DE2104851A1

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Publication number: DE2104851A1
Application number: DE19712104851
Authority: DE
Priority date: 1970-02-05
Filing date: 1971-02-02
Publication date: 1971-08-19
Also published as: FR2077687A1; IL36014A0; NL171661B; FR2077687B1; BE762475A; NL171661C; DE2104851C3; NL7101535A; IL36014A; DE2104851B2; ZA71242B; US3733400A

Description

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Neue pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Grundlage von Polymerisaten mit stickstoffhaltiger Struktur

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Easis von stickstoffhaltigen Polymerisaten.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff mindestens ein Polymerisat von Acrylsäureamid oder Methacrylsäureamid oder ein Mischpolymerisat von Acrylsäureamid und Acrylsäure oder Methacrylsäureamid und Methacrylsäure zusammen mit einem pharmazeutisch inerten Trägermaterial enthalten.

Unter den wichtigsten Repräsentanten dieser Klasse von aktiven Verbindungen kann man insbesondere die folgenden nennen: Acrylfiäureamidpolymerisat, das unter dem Warenzeichen "Separan NP 10" von der Dow Chemical vertrieben wird; Acrylsäureamidpolymerisat, das unter dem Warenzeichen "Separan NP 20" von der Dow Chemical vertrieben wird; Acrylsäureamidpolymerisat, das unter dem Warenzeichen "Purifloc N 12" von der Societe de Conditionnement General des Eaux vertrieben wird;

Acrylsäureamidpolymerisat, das unter dem Warenzeichen "Purifloc N 17" von der Societe de Conditionnement General des Eaux vertrieben wird; 109834/1618

Acrylsaureamid/Acrylsaure-Mischpolymerisat, das unter dem Warenzeichen "Separan AP 30" durch die Dow Chemical vertrieben wird;

Acrylsäureamid-Mischpolymerisat, das unter dem Warenzeichen "Polyteric EN 4-" von der Societe Glo\^rers (Chemical) Limited vertrieben wird;

Acryl säure amid-Mischpolymerisat, das unter dem Warenzeichen "Polyteric AS 3" von der Societe Glovers (Chemical) Limited vertrieben wird.

Diese Polymerisate und Mischpolymerisate besitzen ein Molekulargewicht zwischen 10 000 und 3 000 000; so beträgt das Molekulargewicht von "Separan NP 10" etwa 1 000 000, das von "Separan AP 30" etwa 2 000 000 bis 3 000 000.

Diese Verbindungen mischen sich gut mit Wasser und geben eine Lösung mit sehr hoher Viskosität, zwisehen 1000 und 40 000 Ccntipoise bei einer Konzentration von 1 % und einem pil-V/ert nahe dem Neutralitätspunkt und bei Raumtemperatur.

Ihre monomere Grundstruktur ist die von Acrylsäureamid oder Methacrylsäure amid. Im Fall des Mischpolymerisats, wie "Polyteric AS-3" entsteht die monomere Struktur durch die Addition von Acrylsäure an Acrylsäureamid.

Die Viskosität der Lösungen verändert sich bei der Mehrzahl der Verbindungen mit dem pH-Wert,der Temperatur und der Konzentration.

Die Polymerisate und Mischpolymerisate, die die aktiven Wirkstoffe der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen darstellen, liegen in Form von festen farblosen Produkten vor.

Die Dichte der Verbindungen vom Typ "Separan" beträgt 0,55 g/cem; 95 % der Teilchen, in der diese Verbindungen vorliegen, besitzen einen Durchmesser von weniger als 1 mm.

Die Polyacrylamide vom Typ "Separan" erweichen bei 220 bis 230⁰C und zersetzen sich bei 270⁰C.

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_ 3 —

Diese Polymerisate und Mischpolymerisate lösen sich in Wasser in allen Verhältnissen: Jedoch sind Lösungen mit einer Konzentration o"berhal"b 1 % schwierig herzustellen und besitzen eine hohe Viskosität. Sie sind unlöslich in Äther, Benzol, Chloroform, Hexan und quellen in Glycerin und Äthylenglykol auf.

Sie zeigen die chemischen Reaktionen von Amidgruppierungen; die Hydrolyse durch eine starke Base führt zu einem Alkalicarboxylat unter Freisetzung von Ammoniak; die Hydrolyse durch eine starke Säure führt zu einer Carbonsäure und einem Ammoniumsalz; durch Reduktion mit Hilfe von Alkalihypobromit gemäß der Hofmann-Reaktion erhält man ein primäres Amin unter Freisetzung von Kohlendioxyd; μ schließlich erhält man durch Einwirkung von Formaldehyd in alkalischem Milieu ein N-Methylolderivat.

Die Polymerisate und Mischpolymerisate, die die aktiven Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ausmachen, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen eine Schutzwirkung der Magenschleimhaut gegen sowohl die Hyperchlorhydrie als auch gegen Hyperpepsie als auch gegen die ulcerigene Wirkung antxinflammatorischer Mittel.

Sie können zur Behandlung von organischen oder funktioneilen Syndromen mit Hypersekretion verwendet v/erden, zur Behandlung von Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren, die aufgrund von Hyper- % chlorhydrie oder Hyperpepsie oder durch die Einwirkung von antiinflammatorisehen Mitteln hervorgerufen wurden oder zur Behandlung von durch Hyperchlorhydrie, d.h. Superacidität, hervorgerufenen Magenschleimhautentzündung bzw. Gastritis verwendet werden.

Diese Verbindungen haben den Vorteil, daß sie vollständig atoxisch sind. Sie können auf oralem Weg verabreicht werden und liegen vor in Form von Gelees, von Suspensionen, Granulaten, aromatisierten Pulvern oder in Wasser einzurührenden Sachets vor.

Diese Verbindungen können auch auf rektalem Wege verabreicht werden. Wenn sie in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, können sie alleine verwendet werden oder in-Verbindung mit

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anderen aktiven Wirkstoffen, wie mit Aluminium- oder Wismutsalzen, Kaolin, Anästhetika, Antipeptinmittel oder antispasmodisehen Mitteln.

Sie finden Verwendung sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin.

Die Einheitsdosierung erstreckt sich zwischen 1 g und 5 g pro Verabreichung und zwischen 1 und 10 g pro Tag in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern.

Beispiel für pharmazeutische !Präparate:

1) Granulat:

Polyacrylamid unter dem Handelsnamen "Separan

NP 10" (Dow Ghemical) erhältlich Natriumcyclohexylsulfamat Natriumsaccharinat feste Parfüms \ flüssige Parfüms)

körniger Zucker auf

Man vermischt das Polyacrylamid mit dem festen Produkt in trockenem Zustand, man bringt die flüssige Fraktion der Parfüms in 80 %-igem Alkohol in Lösung und sprüht diese Lösung über die pulverförmige Mischung; man trocknet im Ofen und siebt die Mischung. Dieses Granulat kann, so wie es ist oder in Säckchen von 10 g verteilt, verwendet werden.

2) Komplexes Granulat:

Polyacryl a, ,id unter der Marke "Separan NP 10"

XDow Chemical) vertrieben 20 g

Wisautsubnitrat 20 g

Natriumcyclohexylsulfamat 0,12 g

Natiiiumsacfeharinat 0,06 g

feste Parfüms )

flügge P₄TfU-.) _109834/1618 °·⁷⁰⁶

20	12	E
o,	06	g
o,	7	S
		S
100	6

- 5 - '
körniger Zucker . bis auf 100 g

Die Herstellung des komplexen Granulates ist die gleiche wie die des \^rorhergehenden einfachen Granulates.

5) Komplexes Granulat:

Dieses komplexe Granulat hat dasselbe Rezept wie das vorhergehende, enthält jedoch zusätzlich 0,005 g Atropinsulfat; die Herstellung ist dabei die gleiche·

4-) Aufschäumendes Granulat;

Polyacrylamid unter der Marke "Separan HP 10"

(Dow Chemical) erhältlich 20 g

Natriumsaccharinat 0,06 g

Natriumcyclohexylsulfamat 0,12 g

Zitronensäure 2 g

Natriumbicarbonat 4 g

feste Parfüms 1,20 g

Chinolingelb 0,06 g körniger Zucker auf 100 g

5) Gelee:

Polyacrylamid "unter der Marke "Separan NP 20"

(Dow Chemical) erhältlich 1 65 J

Methyl-Paraben U.S.P. ^Λ -~ - '

Propyl-Paraben U.S.P.

Natrium-meta-bisulfit Parfüm

Wasser

Methyl-Paraben ist ein Warenzeichen für Methyl-para-hydroxybenzoat und Propyl-Paraben ist dasjenige von Propyl-para-hydroxybenzoat.

6) Aromatisiertes Sachet;

Polyacrylamid unter der Marke "Separan NP 10"

(Dow Chemical) erhältlich 1 g

Ananasaroma (Polvaromas ananas) 0,02 g

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1	,12	g	ecm
0	,03	g
0	,10	g
0	g
	nach Bedarf
auf 100

Vanillearoma (Polvaromas vanille) 0,10 g mikrokristalline Cellulose, erhältlich unter

dem Namen AVICEL R.C. 0,15 g

körniger Zucker 4,75 g

Die Herstellung des aromatisieren Pulvers, das in dosierten Sachets "bzw. Säckchen vorliegt, wird durch Vermischen der Bestandteile durchgeführt.

V) Sachetss

Separan HP 10 Pluronic F 68 ' Limonenaroma (Polvaromas "Lemon lime") Zitronenaroaa (Polvarcmas citron) Glacierzueker

Die Herstellung erfolgt- durch. Vermischen der Pulver durch aufein anderfolgendes Verrinnen.

Pharmakologlsche Untersuchung

A) Ali'fciiilcerosö_Viri samke'i.t aes_AcrjlsäureaaidjDoljjrmer^sats_a_äas unter ie-s Ji^mä^lsannen -Separan NP 10" im Haridel vertrieben

2	ε
60	mg
24	mg
44	mg
auf 6	6

Die antiulcerbse Aktivität wurde an der Hatte gemäß dem Verfahren von ö. Bonfils, CR. Soc. Biol. 1956, J^O, 2 124 bestimmt.

Das Tier wird während 2'i Stunden in einem weichen Käfig mit feinen Maschen unbeweglich gehalten; an der Stelle der Pfoten sind vier Löcher vorgesehen; die Pfoten sind jeweils paarweise mit einem Klebeband verbiinäen. Man injiziert 2,5 ecm physiologisches Serum in jede Hinterpfote. Das untersuchte Produkt wird in Suspension in 5 %-igeia, gummiertem Wasser verwendet und auf oralem Weg verabreicht, Am ersten Tag (J1) um 14 Uhr erhält das Tier $00 mg/kg des untersuchten Produktes, direkt bevor man es in den Zwangskäfig bringt. Am zweiten Tag (J2) erhalt es as Morgen erneut 300 mg/kg des untersuchten Produktes. Am Abend des aweiten Tages werden die Tiere getötet und seziert. Man führt eine makroskopische Untersuchung der Mägen durch, was es gestattet, die

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Oberfläche der Schädigung zu bestimmen. Ein Koeffizient wird dem Ausmaß der Schädigung zugeschrieben: Der Geschwürbildungsindex wird in Punktion zu diesen Parametern bestimmt: Oberfläche und Intennität der Schädigung.

Es wurden zwei Untersuchungen vorgenommen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Untersuchte Tiere	Dosen	Geschwürbildungs index	%-Schutz
Vergleichs tiere	0	11,2	-
behandelte Tiere	2 χ 300 mg/kg	8,8	21
Vergleichs tiere	0	11,6	-
behandelte Tiere	2 χ 300 mg/kg	8,3	28

Bei einer zweiten Untersuchung verabreicht man den Tieren am ersten Tag um 14 Uhr 30Θ mg/kg des untersuchten Produktes, direkt bevor man sie in den Zwangskäfig steckt.Am zweiten Tag erhalten

am Jörgen
die Tiere/eine zweite Dosis von 300 mg/kg. Am gleichen Tag um 14 Uhr werden die Tiere freigesetzt und erhalten am Abend eine dritte Dosis von 300 mg/kg. Am dritten Tag in der Prüh werden sie getötet und einer Autopsie unterworfen. Man bestimmt dann in gleicher Weise, wie bei der ersten Untersuchung, den Geschwürbildungsindex. Es wurden zwei Untersuchungen durchgeführt.

Dabei ergaben sich die folgenden Ergebnisse:

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Untersuchte Tiere	Dosen	Geschwürbildungs index	%-Schutz
Vergleichs- tiere	O	11	-
. behend ρ Lt e liere	j. _x 300 ng/kg	<"\1	81
Vergleichs- ticre	O	17,1	-
behandelte Tiere	3 x 3OO mg/kg	10,4	39

Bei einer dritten Untersuchung ruft man die Bildung des Magengeschwüres durch orale Verabreichung von Phenylbutazon hervor.

1) Präventive und heilende Behandlungen;

An dem ersten und zweiten Tag (J1 und J2), am Morgen und am Abend verabreicht man auf oralem Weg den Tieren 3OO mg/kg des untersuchten Produktes in Suspension in 5 %-iger Gummilösung in V/asser; am dritten Tag (J3) erhalten die Tiere am Morgen 300 mg/kg Phenylbutazon und am Morgen und am Abend 300 mg/kg des untersuchten Produktes. Am vierten Tag (J4-) erhalten die Tiere erneut 300 rag/ kg des untersuchten Produktes; am fünften Tag (J5) am Morgen werden sie getötet und seziert und man bestimmt in gleicher Weise deji. Geschwürbildungsindex. Es wurden zwei Untersuchungen vorgenommen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Untersuchte Tiere	Dosen	Geschwürbildungs index	%-Schutz	kl 161 b
Vergleiehs- tiere	0	5,1	-
behandelte Tiere	6 χ 300 mg/kg	2,8	45
Vergleichs tiere	0	3,5	—
behandelte Tiere	6 χ 300 mg/kg	1,9	45
	1098:

2) Heilbehandlung:

Am-ersten Tag (J1) verabreicht man am Morgen den Batten 300 mg/kg Phenylbutazon und 300 mg/kg des untersuchten Produktes; am Abend erhalten die Tiere 300 mg/kg des untersuchten Produktes; am zweiten Tag (J2) am Morgen und am Abend erhalten sie erneut 300 mg/kg des untersuchten Produktes; am dritten Tag (J3) werden die Tiere am Morgen getötet und seziert. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:

Untersuchte Tiere	Dosen	Geschwürbildungs index	%-Schutz
Yergleichs- tiere	0	13,5	-
behandelte Tiere	4- χ 300 mg/kg	8,0	41

Diese Ergebnisse zeigen, daß das untersuchte Produkt einen beträchtlichen antiulcerösen Effekt aufweist und sowohl gegenüber den Geschwüren, die durch die Unbeweglichkeit hervorgerufen, als auch gegenüber Geschwüren, die durch Phenylbutazon hervorgerufen wurden.

B) Bestimmung der akuten Toxizität:

Die Untersuchungen der akuten Toxizität wurden an Gruppen von 10 männlichen Mäusen, die etwa 20 g wogen, durchgeführt. Das untersuchte Produkt wurde auf oralem Weg in Suspension in 5 %-igem, gummiertem Wasser in wachsenden Dosen verabreicht.

Die mittlere letale Dosis (DL™) wurde gemäß dem Verfahren von Karber nach 8 Tagen Beobachtung bestimmt. Bei diesen experimentellen Bedingungen betrug die 50 %-ige letale Dosis des Acrylsäureamidpolymerisats, das unter dem Namen "Separan NP 10" im Handel erhältlich ist, mehr als 2 g/kg.

Die klinische Untersuchung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wurde an mehr als 50 Patienten durchgeführt. Daraus ließ ei&h schließen, daß sie, wenn sie in einer Menge von 2 bis 3 Saohets

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täglich verabreicht v/erden, gut aufgenommen und vertragen werden und gegen medikamentöse und toxische Magenentzündungen wirksam sindj gegenüber Magen-Zwölffingerdarmgeschwüren und gegen Hiatushernien und gegen Mastdarmentzündungen wirksam sind.

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Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens ein Polymerisat von Acrylsäureamid oder Methacrylsäureamid oder ein Mischpolymerisat von Acrylsäureamid und Acrylsäure oder Methacrylsäureamid und Methacrylsäure zusammen mit einem pharmazeutisch inerten Träger enthalten.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine weitere, die Schleimhaut des Magens schützende Verbindung enthalten.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein antiinflammatorisches Produkt enthalten.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein analgetisches Produkt enthalten.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,' daß sie zusätzlich ein antispasmodisches Produkt enthalten.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein anästhetisches Produkt enthalten.

7. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Verabreichung auf oralem oder rektalem Wege geeignet sind und in Form von Suspensionen, Gelees, Granulaten, Pulver, schäumenden Granulaten oder Sachets vorliegen.

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