DE2412090A1

DE2412090A1 - Antipeptisches mittel gegen gastroduodenalgeschwuere

Info

Publication number: DE2412090A1
Application number: DE19742412090
Authority: DE
Inventors: Koji Hasegawa; Toyoaki Hayama; Eiichi Kokue; Koji Sakamoto; Kanemichi Sasaki
Original assignee: Pat-Anw 8000 Muenchen
Current assignee: Pat-Anw 8000 Muenchen
Priority date: 1973-03-13
Filing date: 1974-03-13
Publication date: 1974-09-26
Also published as: FR2221139B1; GB1435630A; FR2221139A1; DE2412090C2

Description

Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha, Tokyo, Japan

Antipeptisches Mittel gegen ■ Gastro-Duodenal-

geschwiire

Die Erfindung betrifft ein antipeptisches Mittel zur Bekämpfung von Gastro-Duodenalgeschwüren. Das erfindungsgemäße Mittel ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an Natriumpolyacrylat als Wirkstoff.

Vorzugsweise werden pro Tag 1,0 bis 10 g Natriumpolyacrylat pro erwachsene Person verabreicht. Vorzugsweise hat das verwendete Natriumpolyacrylat eine Intrxnsikviskosität von mehr als 0,3 und insbesondere von 0,3 bis 0,96. Der Wirkstoff kannin einer Konzentration von 1 bis 100 Gewichtsprozent vorliegen und vorzugsweise in einer Konzentration bis von 1 bis 50 Gewichtsprozent. Es kann ein inertes Trägermaterial vorgesehen sein. Vorzugsweise enthält das Mittel als einzigen Wirkstoff Natriumpolyacrylat.

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2 4 ϊ 2 O 9 O

Bei Verabreichung einer relativ großen Menge des Hatriumpolyacrylats eignet sich dieses hervorragend als antipeptisches Mittel zur Bekämpfung von Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren.

Im folgenden wird die pharmakologische Wirksamkeit verschiedener Natriumpolyacrylate anhand"von Versuchen gezeigt. Zum Vergleich wird das beste bekannte antipeptische Mittel zur Bekämpfung von Gastro-Duodenalgeschwüren verwendet, nämlich Amylopektinsulfat.
Versuch 1

Anti-Shay Geschwüreffekt

Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 350 g erhielten während 48 Stunden kein Putter. Sodann wurde unter Ätheranästhesie eine Polyorusligatur vorgenommen. Ein Teil des Duodenums unterhalb des Polyorus wurde geöffnet und eine Kapsel mit einem Gehalt an Natriumpolyacrylat (Intrinsikviskosität: 0,68) wurde vom Polyorus her in den Magen knapp vor die Polyorusligatur eingesetzt. 19 Stunden nach der Polyorus ligatur wurden die Ratten mit Chloroform getötet und die Magenschleimhat wurde untersucht (10-fache Vergrößerung). Es wurde dann jeweils der Geschwürindex gemäß nachstehenden Kriterien festgestellt.

0: Kein Symptom im Vormagen.

1: 1 bis 5 Geschwürpunkte mit einem Durchmesser von weniger als 1 mm.

2: Mehr als 6 Geschwürpunkte mit einem Durchmesser von weniger als 1 mm oder 1 bis 2 Geschwürpunkte mit einem Durchmesser von 1 bis 3 mm.

3: Mehr als 3 Geschwürpunkte mit einem Durchmesser von 1 bis 3 mm oder 1 bis 2 Geschwürpunkte mit einem Durchmesser von mehr als 3 mm.

4: Mehr als 3 Geschwürpunkte mit einem Durchmesser von mehr 3 mm.

5: Perforiertes Geschwür.

Anhand der Beobachtungen wurden die Zahlen ermittelt und aus den ermittelten Zahlen wurde eine Durchschnittszahl errechnet. Diese Durchschnittszahl wurde mit der Geschwürer-

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krankungsziffer multipliziert, wodurch der Geschwürindex erhalten wurde. Es wurden sowohl Natriumpolyacrylat als auch Amylopektinsulfat verabreicht und zwar mit je einer Dosis von 25 mg, 50 mg oder 100 mg an eine Gruppe von zehn Ratten. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

	Anti-Shay Geschwüreffekt	Zahl der Ratten mit Geschwüren	Geschwürer krankungs ziffer	Bewertungs- zahl	Geschwür index
Dosis	Zahl der unter suchten Ratten	15	B3	54/13=3,0	249
Blindprobe	18
Natrium poly acrylat		-j	90	29/l/=2,9	261
10 mg	10	6	öü	l^/y=-,2	176
ib m-	-j	4	40	'J ι J -1 s 0	44
50 mg	9	3	30	5/10=0,5	15
1Ou mg	10
Amylopektin sulfat		4		9/7=1,3	74
25 mg	7	3	37	4/8=0,5	19
50 mg	8	1	10	1/1=0,1	1
100 mg	10

Wie Tabelle Ί zeigt, wird bei einer Dosis von 10 mg Natriumpolyacrylat kein Antigeschwüreffekt beobachtet. Bei einer Dosis von mehr als 25 mg beobachtet man jedoch einen deutlichen Effekt,

Versuch 2

Antireserpin-Geschwüreffekt

Männliche Ratten (Fischer) mit einem Gewicht von 150 bis 200 g werden während 48 Stunden nicht gefüttert. Natriumpolyacrylat mit einer Intrinsikvxskosität von 0,68 oder Amylopektinsulfat

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werden mit granuliertem Zucker in einer Konzentration von 8 % vermischt und das Ganze wird 12 Stunden vor der Behandlung mit Reserpin durch intraperitoneale Injektion (5 mg/kg) verfüttert. Die Ratten werden 8 Stunden nach der Behandlung mit Reserpin untersucht. Die Schwere der Geschwürerkrankung wird nach Kriterien bewertet, welche durch Pauls, Wick & Mackay "Gastronentrology £, 774-782 (1947) veröffentlicht wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

TABELLE II Antireserpineffekt

Dosis (Durchschnitt)

Zahl der Zahl der Geschwür- Schwere Zahl d. Geunter- Ratten mit erkran- der Ge- der Ge- schwur Geschwüren kungsziffer

suchten Ratten

schwur- schwüre index

erkrankung

Ratte

Blindprobe O mg 15

12

80

35/15=2,3 45/15=3,0 13,3

Natriumpolyacrylat * etwa 500 mg

Amylopektinsulfat * etwa 500 mg

15

20 7/15=0,5 8/15=0,5 3,0**

81 33/15=2,2 41/15=2,8 13,1

Geschwürindex = Erkrankungsziffer (?) τ 10 + Schwere der Erkrankung/

Ratte + Geschwüre/Ratte

* Dosis pro Ratte

** statistisch signifikant bei ρ = 0,05

Der Versuch zeigt, daß 8 Stunden nach der Reserpxnbehandlung bei Verabreichung von Natriumpolyacrylat aus 15 Ratten nur 3 Geschwüre zeigen, während bei Verabreichung von Amylopektinsulfat aus 15 Ratten 13 Geschwüre zeigen. Demgegenüber weisen bei der Blindprobe aus 15 Ratten 12 Geschwüre auf. Dieser Versuch zeigt, daß der Antigeschwüreffekt des Natriumpolyacrylats demjenigen des Amylopektinsulfats wesentlich überlegen ist.

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Versuch 3
Magensekretion

Eine Kapsel mit einem Gehalt an Natriurnpolyacrylat (Intrinsikviskosität: 0,68) wird vom Polyorus her in den Magen von männlichen V/istar-Ratten mit einen Gewicht von 200 bis 250 g eingesetzt, welche eine Polyorusligatur erhielten. Der Magensaft wird gesammelt und es wird das Volumen des Magensaftes, der pH, die freie Acidität, die Gesamtacidität und die Pepsinaktivität 6
Stunden nach der Polyorusligatur gemessen.

Die freie Acidität und die Gesamtacidität werden durch Titration mit 0,1N-NaOH mit Hilfe eines pH-Meters ermittelt. Man erhält
die Werte pH 2,9 bzw.. 8,3.

Die Pepsinaktivität wird nach Form der Methode beistimmt. Der
Magensaft wird auf das 20-fache verdünnt und 1 ml des verdünnten Magensaftes wird mit 1 ml einer i$-igen Kaseinlösung (pH 1 bis 2) vermischt und die Mischung wird bei 37°C während 30 Minuten stehengelassen und darauf mit 3 ml einer 10^-igen Trichloressigsäure zur Abstoppung der Reaktion versetzt. Die überstehende
Flüssigkeit wird abgetrennt und die Absorption dieser Flüssigkeit wird bei 275m,u gemessen. Die Pepsinaktivität ergibt sich aus der optischen Dichte (O.D.) der Absorption.

Die Ergebnisse sind in Tabelle l·! zusammengestellt:

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	Tabelle	7	III	0,87 °·	pH (Durch schnitt)	Freie Acidität (Durch schnitt)	Gesamt- schnitt	t )
\	Jnterdrückung der	8 8		0,72	^D· 1,2	5,2^ml	7,6
		9 8	Magensekretion	0,34* 0,34*	1,5 1,8	4,6 -1,9*	7,5	•
	Zahl der Dosis Ratten				1,0 1,3	5,5 3,5*	7,5 5,9
Blindprobe	Volumen _pepsin. Magensaftes^j^^ät schnitt) schnitt)
Natriumpoly acrylat 25 mg 100 mg	7,9^ml
Amylopektin- aulfat 25 mg 100 mg	8,3 9,0
8,5 9,7

* statistisch signifikant bei ρ = 0,05 (t - Test)

Diese Ergebnisse zeigen, daß die Proteaseaktivität durch eine Dosis von 100 mg Natriumpolyacrylat sowie durch eine Dosis von 25 mg und 100 mg Amylopektinsulfat herabgesetzt oder unterdrückt wird. Hinsichtlich des pH und des Volumens des Magensaftes ergeben sich bei den drei Versuchen kein Unterschied. Bei 100 mg Natriumpolyacrylat und 100 mg Amylopektinsulfat wird jedoch die freie Acidität und die Gesamtacidität herabgesetzt.

Versuch 4

Antikoagulationswirkung bei Blut

Die Wirkung des Natriumpolyacrylats auf die Blutkoagulation wird in vitro getestet und zwar nach der Methode von Lee & White, berichtet in "Improved Laboratory tecnic, Seite 111, (I951), erschienen bei Appleton Century Crofts Inc. Dieser Test wird im Vergleich mit Amylopektinsulfat und Heparin durchgeführt. Bei Verabreichung von Amylopektinsulfat oder Heparin in einer Menge

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von 0,1 mg/ml wird bei 5 Versuchen noch nach 180 Minuten keine Blutkoagulation des Blutes im Gewebe beobachtet. Andererseits wird bei Verabreichung von 0,1 mg/ml Natriumpolyacrylat (Intrinsikviskosität: 0,68) in 5 Versuchen eine Blutkoagulation schon innerhalb 6 Minuten beobachtet.

Versuch 5

Anti-Shay Geschwüreffekt bei verschiedenen Natriumpolyacrylaten

mit verschiedenen Intrinsikviskositätswerten.

Der Versuch 1 wird wiederholt, wobei männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g anstelle der männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 350 g verwendet werden. Es werden 100 mg Natriumpolyacrylat mit einer Intrinsikviskosität von 0,3 oder 0,7 verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV Anti-Shay Geschwürwirkung

Zahl der Zahl der Geschwürer- Geschwür- Geschwür¹ Dosis untersuchten Ratten mit krankungs- bewertungs- index Ratten Geschwüren ziffer {%) zahl

Blindprobe 7 5 71 16/7=2,3 16"3

Natriumpolyacrylat 8 3 38 5/8=0,6 Intrinsikviskosität

0,3

Natriumpolyacrylat

Intrinsik- 6 1 13 2/6=0,3 ¹J

biskosität
■0,7

Ein Natriumpolyacrylat mit einer Intrinsikviskosität von 0,7 zeigt einen besseren Effekt als Natriumpolyacrylat mit einer Intrinsikviskosität von 0,3. Beide sind jedoch der Blindprobe erheblich überlegen.

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Versuch 6

Antireserpingeschwüreffekt bei verschiedenen Natriumpolyacrylaten

mit verschiedenen Intrinsikviskositäten

Der Versuch 2 wird wiederholt, wobei die Beziehung zwischen den
verschiedenen Intrinsikviskositäten des Natriumpolyacrylats einerseits und dem Antireserpingeschwüreffekt andererseits untersucht
wird. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengestellt.

Tabelle V

Dosis (Durch schnitt etwa 500 mg » )	Zahl der unter suchten Ratten	Zahl der Ratten mit Geschwüren	Geschwür- erkran- kungs- ziffer (*)	Schwere der Ge schwüre	Geschwüre Ge-	schwür- index
Blindprobe (0 mg)	15	13		Ratte	Ratte
Natriumpoly- acrylat Intrinsik- viskosität 0,96	15	2		32-40/15	57-64/15	14,6-15,7
U 0,68	15	5	33	3-4/15 =0,2-0,3	5-7/15 =0,3-0,5	1,8-2,1
Il 0,42	15	7		10-13/15 =0,7-0,9	16-20/15 =1,03-1,3	5,0-5,5 5,0-5,5
11-13/15 =0,7-0,9	13-16/16 =0,9-1,0	6,3-6,6

* Dosis pro eine Ratte

Natriumpolyacrylate mit einer höheren Intrinsikviskosität ergeben somit einen besseren Effekt als solche mit geringer Intrinsikviskosität. Dennoch sind alle der Blindprobe hoch überlegen.

Alle diese Tests zeigen, daß das erfindungsgemäße Mittel mit einem Gehalt an Natriumpolyacrylat herkömmlichen Mitteln mit einem Gehalt an Amylopektinsulfat. wesentlich überlegen sind.

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Gemäß Pig. 1 zur Untersuchung des Anti-Shay Geschwüreffekts ergibt sich eine effektive Dosis des Natriumpolyaerylats, welche zweimal so groß ist wie diejenige des Amylopektinsulfats. Der Antireserpingeschwüreffekt (Wirkung gegen eine Aufrechterhaltung des Geschwürs) des Natriumpolyacrylats ist jedoch demjenigen des Amylopektinsulfats wesentlich überlegen (Versuch 2). Demgemäß ist das Natriumpolyacrylat dem Amylopektinsulfat wesentlich überlegen. Natriumpolyacrylat (Intrinsikviskosität: 0,68) wird mit einer Dosis von 0,1, 0,5, 3,0 und 10 g/kg an Mäuse verfüttert. Man beobachtet keinerlei Symptom einer Vergiftung oder einer erhöhten Sterblichkeit und auch hinsichtlich des Verhaltens, des Appetits und des Stuhlgangs ergibt sich kein unnormales Symptom.

Das Natriumpolyacrylat wird im Magen-Darm-Trakt nicht absorbiert und zeigt keine Innenwirkung. Daher kann das Natriumpolyacrylat ohne Schwierigkeiten in der Humanmedizin angewandt werden. Bei der Herstellung von antipeptischen Geschwürmitteln, mit einem Gehalt an Natriumpolyacrylat, sollte das Natriumpolyacrylat eine Intrinsikviskosität von vorzugsweise mehr als 3 aufweisen. Dieses wird mit einer Konzentration von 1 bis 100 Gewichtsprozent und vorzugsweise 1 bis 50 Gewichtsprozent zusammen mit einem inerten Trägermaterial zu einer Tablette oder zu Granulat, zu Pulver, zu einer Kapsel oder zu einer kolloidalen Flüssigkeit,einer Pille oder dergleichen verarbeitet. Typische Trägermaterialien sind Lactose, Zucker, Maisstärke, Kartoffelstärke, mikrokristalline Cellulose, Talkum oder dergl. Es ist möglich auch andere Stoffe zuzusetzen, wie z.B. Geschmacksstoffe.

Je nach Erhöhung der Intrinsikviskosität des Natriumpolyacrylats kann die Dosis an Natriumpolyacrylat herabgesetzt werden. Es ist daher schwer, einen einzigen Dosisbereich für alle infragekommenden Natriumpolyacrylate anzugeben. Gewöhnlich wird das Mittel jedoch in vier Dosen von 100 bis 2500 mg und vorzugsweise 500 bis 1000mg Natriumpolyacrylat bei einer Intrinsikviskosität von 0,3 bis 1,0 pro Tag verabreicht, das heißt in einer Dosis von 0,4 bis 10 g, vorzugsweise 2 bis 4 g pro Tag für eine erwachsene Person. Die Dosis kann je nach der Intrinsikviskosität und je nach den verschiedenen anderen Bedingungen modifiziert werden.

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Im folgenden wird die Herstellung verschiedener Zubereitungen des erfindungsgemäßen Mittels anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1

98 Gewichtsteile Natrxumpolyacrylat und 2 Gewichtsteile Talkum werden in einem V-förmigen Mischer gemischt und in einer Menge von je 250 mg in Kapseln gefüllt.

Beispiel 2

10 Gewichtsteile Natriumpolyacrylat und 1 Gewichtsteil Talkum werden durchmischt und mit 39 Gewichtsteilen Mais.stärke und 50 Gewichtsteilen mikrokristalliner Cellulose versetzt und das Ganze wird danach wiederum vermischt und zu Tabletten mit einen Gewicht von 50 mg tablettiert.

Beispiel 3

5 Gewichtsteile Natriumpolyacrylat und 95 Gewichtsteile Maisstärke werden vermischt und durch ein Sieb mit 50 Maschen/2,5 cm gegeben, wobei ein Pulver erhalten wird.

Beispiel H

5 Gewichtsteile Natriumpolyacrylat, 50 Gewichtsteile Zucker und 12 Gewichtsteile Kaliumchlorid sowie 10 Gewichtsteile Wasser werden gleichförmig zu einer kolloidalen Flüssigkeit durchmischt.

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Claims

Patentansprüche

(Γ) Antipeptisches Mittel gegen Gastro-Duodenalgeschwüre: ,gekennzeichnet durch einen Gehalt an Natriumpolyaerylat als aktiven Bestandteil.
2. Mittel nach Anspruch I₉ gekennzeichnet durch einen Gehalt an Natriurapolyacrylat mit einer Intrinsikviskosität von mehr als 0,3 und insbesondere 0,3 bis 0,96.
3. Mittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem inerten Trägermaterial.
4. Mittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte Trägermaterial Lactose oder Zucker ist.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch eine Mischung aus 1 bis 50 Gewichtsprozent Natriumpolyaerylat mit einer Intrinsikviskosität von 0,3 bis 0,96 und

99 bis 50 Gewichtsprozent eines inerten Trägermaterials.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder in Form eines Pulvers oder einer kolloidalen Flüssigkeit vorliegt.

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