DE2615694A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2615694A1 DE19762615694 DE2615694A DE2615694A1 DE 2615694 A1 DE2615694 A1 DE 2615694A1 DE 19762615694 DE19762615694 DE 19762615694 DE 2615694 A DE2615694 A DE 2615694A DE 2615694 A1 DE2615694 A1 DE 2615694A1
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    • A61K31/63Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Cr. E. Assmann · Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys-. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
β MÜNCHEN 2,
BRÄUHAUSSTRASSE Λ TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 52997Θ
PA Or. Zurneteln et al, 8 München 2, Briuheueetrnße Λ
Cas 1674 D 97/90/DE
ROUSSEL-UCIAF, Paris / !Frankreich
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine neue Assoziation bzw. Kombination von zwei bekannten Wirkstoffen, nämlich Triamterene und Cyclothiazid enthalten.
Iriamterene oder 2,4»6-Triamino-6-phenylpteridin, seine Eigenschaften sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung sind in der französischen BSM-Patentschrift M 1014 beschrieben.
Cyclothiazid oder 6-Chlor-3,4-dihydro-3-(2-norbornen-5-yl)-2H-1,2,4~benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid, das Verfahren zu seiner Herstellung und seine Eigenschaften sind in der französischen BSM-Patentschrift M 1367 beschrieben.
6 0 9 8 4 3/1187
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-8Ο9, BLZ 70010080 ■ BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997. BLZ 7O03O6C
!Driamterene und öyclothiazid werden bei der Humanmedizin seit vielen Jahren aufgrund ihrer diuretischen und antihypertensiven Eigenschaften verwendet.
Es ist ebenfalls bekannt, ein Derivat des O!riamterene-!Dyps mit einem Derivat des Thiazid-Iyps zu vereinigen.
So befindet sich beispielsweise in Frankreich eine Vereinigung bzw. Kombination aus !Driamterene und Benzothiazid unter dem Hamen Diteriam als diuretisches und antihypertensives Arzneimittel im Handel. Jedoch wurde eine Vereinigung von bzw. eine Kombination aus !Driamterene und Cyclothiazid bis jetzt niemals realisiert.
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe !Driamterene und Cyclothiazid enthalten.
Diese Zusammensetzungen können insbesondere als diuretisches und antihypertensives Arzneimittel verwendet werden.
Es wurde in der Tat gefunden, daß die neue Kombination aus !Driamterene und Cyclothiazid j auch im Hinblick auf die bekannten Eigenschaften der Einzelbestandteile } sehr interessante pharmakologische Eigenschaften aufweist.
Cyclothiazid ist ein Saluretikum von starker und lang andauernder Wirkung, das eine andauernde und regelmäßige Elektrolytausscheidung mit sich bringt.
Seine isolierte Verwendung führtjwie diejenige aller Saluretika, zu einer Hypokaliämie, was ein Grund von Müdigkeit und verschiedenen Beschwerden ist.
!Driamterene ist ein Diuretikum, das die Hatriurese bzw. Hatriumausscheidung und die wässrige Diärese erhöht, jedoch die Kaliurese bzw. Kaliumausscheidung verringert·
609843/1 187
Aufgrund seines antikaliuretischen Effektes erlaubt es somit Triamterene, den kaliuretischen Effekt des Cyclothiazids aufzuwägen. Die Verwendung einer Zusammensetzung, die Triamterene und Cyclothiazid enthält, in der Therapie erlaubt es somit eine wirksame diuretische und antihypertensive Behandlung durchzuführen, die von langer Dauer sein kann, während während der Behandlung ein zufriedenstellendes hydroelektrisches Gleichgewicht des Blutes aufrecht erhalten wird.
Es wurde gefunden, daß die Aktivität der Kombination,insbesondere in den Anteilen von 25 bis 75 Teilen Triamterene pro 1 Teil Cyclothiazid und ganz besonders von 50 Teilen Triamterene pro 1 Teil Cyclothiazid, in unerwarteter Weise besonders bemerkenswert war, in dem Sinne, daß unter Gewährleistung eines wässrigen diuretischen Effektes und einer Uatriurese von sehr wesentlichem Ausmaß die Zusammensetzung eine sehr wertvolle Ealiumeinsparung ermöglichte, dank einer TJrinausscheidung, die auf ein, physiologisches Ausmaß gebracht wurde. So konnte der vorteilhafte Effekt dieser Kombination festgestellt werden.
Diese Aktivität ist um so interessanter als man festgestellt daß die Toxizität der Mischung geringer war als diejenige, die man aufgrund der Toxizität eines der Bestandteile erwarten könnte«
Es wurde in der Tat festgestellt, daß bei der oralen Verabreichung an der Maus die Toxizität einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung geringer ist als die Toxizität eines ihrer Bestandteile, des Triamterenes, wobei der andere Bestandteil, das Cyclothiazid, nicht toxisch ist.
Dies ist ein weiterer unerwarteter Torteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Die vorstehend angegebenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden anhand der nachstehenden pharmakologischen Untersuchung von Triamterene, Cyclothiazid
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and der Zusammensetzung, die sie beide enthält, veranschaulicht.
Diese interessanten Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der erfindungsgemaßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Triamterene und Cyclothiazid enthalten, in der Humanmedizin, insbesondere für die Ödemtherapie oder die Behandlung der wässrigen Hatriumre tension, der Herzinsuffizienzen, der Gravi dt oxämie (vom 4· Monat an), von bestimmten Fettleibigkeiten,von Cirrhosen^bei der Behandlung von schweren und Refraktär-Ödemen, insbesondere derjenigen der kongestiven Herzinsuffizienz und bei der Langzeitbehandlung der Arterienhypertension.
Die relativen Anteile der Wirkstoffe der erfindungsgemaßen Zu— Bammensetzungen sind variierbar. Sie können beispielsweise 10 bis 200 Seile Triamterene pro 1 Teil Cyelothiazid betragen. Die Anteile betragen iEit Vorteil etwa 25 bis 75 Teile Triamterene pro Teil Gyclothiazid.
Ein Anteil von 50 Teilen Triamterene pro 1 Teil Cyelothiazid ist ganz besonders bevorzugt.
Beim Erwachsenen verabreicht, kann die Tagesdosis der oral verabreichten Wirkstoffe beispielsweise etwa 75 bis 300 mg Triamterene und 1,5 bis 6 mg Cyelothiazid und vorzugsweise etwa 75 bis 150 mg Triamterene und 1,5 bis 3 mg Cyelothiazid betragen.
ELe srfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können parenteral oder über den Yerdauungstrakt verabreicht werden, •wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den bei der Humanmedizin üblicherweise verwendeten pharmazeutischen, itormen vorliegen, wie beispielsweise die einfachen Tabletten oder Dragees, die Gelkügelehen, die Granulate, die trinkbaren Suspensionen, die Supposi— torien, die injizierbaren Lösungen, welche nach den üblichen
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Verfahren hergestellt werden. In den Wirkstoffen können die bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Exzipientien eingearbeitet werden, wie beispielsweise Talkum, kolloidales Siliciumdioxid, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wässrigen oder nicht wässrigen Vehikel, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel, die Konservierungsmittel.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1 - Pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
Triamterene 150 mg
Cyclothiazid 3 mg
Exzipient q.s. (auf) 350 mg
(Exzipient: Aerosil, Maisstärke, behandelte Stärke, lactose, Magnesiumstearat, Talkum).
Beispiel 2 - Pharmazeutische Zusammensetzung
Man stellt Gelkügelchen her, die der folgenden Formulierung entsprechen:
Triamterene 200 mg
Cyclothiazid 4 mg
Exzipient q..s. für ein Gelkügelchen von 500 mg
(Exzipient: Talkum, Magnesiumstearat, Aerosil).
Pharmakologische Untersuchung 1. Siuretische Aktivität:
Es wurde die diuretische Aktivität der neuen erfindungsgemäßen Kombination und eines jeden ihrer Bestandteile auf die wässrige
H H η \i k a I 1 1 8 7
Diurese bzw. Wasserdiurese, die ITatriurese und die Kaliurese an der normalen Ratte untersucht, die einer Aufladung mit Salzwasser unterworfen wurde.
Männliche Ratten des Stammes Spraque Dawley SPP (Specific Pathogen Pree) von 180 bis 200 g v/erden 17 Stunden vor der Behandlung (Std.-18) nicht mehr gefüttert und der Wasserdiät eine Stunde vor der Behandlung (Std.-2) unterzogen. Man verwendet Gruppen von 10 Tieren pro Produkt und 10 Vergleichstiere. Die Tiere erhalten das Mittel oder das wässrige Dispersionsmittel allein zur Stunde - 1 oral verabreicht. Zur Stunde 0 erhalten die behandelten Ratten und Yergleichsratten eine Salswasseraufladung (wässrige
9 foo Natriumchloridlösung) intraperitoneal in einer Menge von
5 ml pro 100 g Körpergewicht verabreicht. Sie werden anschließend in Gruppen von zwei in Metabolismuskäfigen eingebracht.
Der Urin wird während 4 Stunden gesammelt (erzwungenes Harnlassen zu Beginn vor dem Einbringen in den Käfig und am Ende des Versuchs). Die Urinvolumina werden gemessen und nach dem Spülen des gesammelten Materials mit destilliertem Wasser werden natrium und Kalium flammenphotometrisch bestimmt.
Die zu untersuchenden Produkte werden oral,suspendiert in einer wässrigen lösung von 0,25 $> Carboxymethylcellulose; unter einem Volumen von 0,5 ml pro 100 g Körpergewicht verabreicht. Die Aktivität des Cyclothiazids allein bei einer Dosis von 0,2 mg pro kg und diejenige des Triamterenes allein bei einer Dosis von
10 mg pro kg wurden mit derjenigen ihrer Kombination in denselben Dosen verglichen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend angegeben.
H 09 843/118 7
orale Behand
lung Std. - 1
Urinausscheidung Std. Yerände
rung in
io gegen
über Ver
gleichs-
tieren
Hull bis mg/Ratte Verände
rung in
io gegen
über Yer-
gleichs-
tieren
3td. 4 K mg/Ratte Verände
rung in
io gegen
über Yer-
gleichs-
tieren
Na/E
Yolumen ITa 6,6+0,7 531tQ*3 1*3+0,1
CD
OO
4>·
Vergleich ml/Ratte +78 15,7+1,0 ■f138 7,3+0,6 +43 2,3+0,2
U>
■-ν.
Cyclothiazid
0,2 mg/kg
1,8+0,3 +166 20,3*1»3 +208 3,2^0g5 -37 7,6+1,2
00 Iriamterene
10 mg/kg
3,2+0,3 +244 24,1£190 ΐ-265 3,0+0,3 -41 8,8+0,8
Kombination
aus 0,2 mg/kg
Cyclothiazid
2nd 10 mg/kg
Driamterene
4,8+0,4
6,2+0,4
7 6 1 5 6 9 4
Aus der vorstehenden Tabelle folgt, daß die neue erfindungsgemäße Kombination auf dem Gebiet der Diurese und der Hatriurese eine ausgezeichnete V7irksamkeit eines jeden der Bestandteile sicherstellt, wobei im übrigen sehr bemerkenswert ist, daß diese Diurese und diese Uatriurese von einer großen Einsparung der Ealiumausscheidung begleitet sind, da diese Ausscheidung in unerwarteter Weise viel geringer ist als sie aufgrund der Bestandteile erwartet werden könnte.
2. Bestimmung der akuten Toxizität bei oraler Verabreichung an der Maus
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von 10 weiblichen Swiss-Mäusen von etwa 20 g bestimmt.
Die Yerbindungen werden oral in wässriger Suspension mittels Ösophagussonde verabreicht.
Triamterene und Qyclothiazid werden getrennt und in Mischung in Anteilen von 50 !eilen.Triamterene pro 1 Teil Cyclothiazid verabreicht.
Die Ergebnisse sind wie folgt:
Iriamterene: DL 50: 285 mg/kg
Qyclothiazid: keine Mortalität bei einer
Dosis von 6000 mg/kg
Triamterene + Cyclothiazid: Dl 50 440 mg/kg Triamterene +8,8 mg/kg Cyclothiazid
Die Toxizität ist für die Zusammensetzung aus Triamterene und Cyclothiazid kleiner als für das Triamterene allein (Cyclothiazid selbst weist keine akute Toxizität auf). Somit bringt die Zugabe von Cyclothiazid zu Triamterene eine klare Toxizitätsverringerung des letzteren Produktes mit sich.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    (fj, Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe Triamterene und Cyclothiazid enthalten.
  2. 2. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 25 bis 75 Teile Triamterene pro Teil CyclotMazid enthalten.
  3. 3. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50 Teile Triamterene pro Teil CyclotMazid enthalten.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche
    1 bis 3 in einer für die orale Terabreichung geeigneten Form.
  5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 4 in Form von einfachen Tabletten oder Dragees der folgenden Zusammensetzung:
    Triamterene 150 mg
    CyclotMazid 3 mg
    Exzipient q..s. (auf) 350 mg
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine medikamentöse Kombination von Triamterene und Cyclothiazid in eine für die therapeutische Anwendung geeignete Form überführt.
  7. 7- Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, .daß man pharmazeutische Zusammensetzungen herstellt, die 25 bis 75 Teile Triamterene pro Teil Cyclothiazid enthalten.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man pharmazeutische Zusammensetzungen herstellt, die 50 Teile Triamterene pro Teil Cyclothiazid enthalten.
    H () 9 B A 3 / 1 1 8 7
  9. 9. Verfahren gemäß einem der Patentansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man pharmazeutische Zusammensetzungen herstellt, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
    10· Verfahren gemäß .Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man pharmazeutische Zusammensetzungen in Porm von einfachen Tabletten oder Dragees herstellt, die der folgenden Zusammensetzung entsprechen:
    Iriamterene 150 mg
    Qyclothiazid 3 mg
    Exzipient C[.s. (auf) 350 mg.
    609843/1187
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