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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf eine Zusammensetzung umfassend einen Adenosin-A1-Antagonisten
und ein Adenosin nicht modifizierendes Diuretikum und deren Verwendung
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Auslösen einer
diuretischen Wirkung.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Adenosin ist ein extrazellulärer Botenstoff,
der von allen Zellen im Körper
erzeugt wird. Adenosin selbst, Substanzen, die die Wirkungen von
Adenosin nachahmen, und Substanzen, die seine Wirkungen antagonisieren,
besitzen klinisch bedeutsame Anwendungen. Adenosinrezeptoren werden
in zum Beispiel A1, A2 usw. bezeichnete Untertypen eingeteilt.
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In den meisten Organsystemen (z.
B. das Herz) liegt Adenosin ausschließlich während Zeiten metabolischen
Stresses vor, um die adaptiven Reaktionen auf den Insult, der seine
Erzeugung und Freisetzung verursacht, zu vermitteln. Die Nieren
setzen ebenfalls überschüssiges Adenosin
als Reaktion auf ischämische und
toxische Stimuli frei. Außerdem
jedoch produzieren die Nieren konstitutiv Adenosin zum Regulieren
der Glomerulusfiltration und der durch das Adenosin-A1-Rezeptorsystem
vermittelten Elektrolytreabsorption. Adenosinrezeptoren vermögen, wenn
sie aktiviert werden, entweder Vasokonstriktion (A1) oder Vasodilation
(A2) hervorzurufen.
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Von dem A1-Adenosinrezeptor ist gefunden
worden, daß er
die Gefäßverengungsreaktion
der abgehenden (präglomerulären) Nierenarteriole
steuert. Adenosin und andere Adenosinagonisten verursachen einer
Verringerung des Blutstroms zu den Nieren und damit eine Verringerung
der Glomerulus-Filtrationsrate. Auf diese Weise erzeugt das Blockieren
der Wirkungen von Adenosin einen Anstieg der Glomerulus-Filtrationsrate
und eine entsprechende Zunahme der Urinbildungsrate. In den letzten
Jahren sind selektivere und wirksamere Adenosinrezeptorantagonisten
ermittelt worden und mit diuretischen Wirkungen in Zusammenhang
gebracht worden.
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Stauungsinsuffizienz befällt jedes
Jahr Millionen Patienten. Die meisten dieser Patienten werden gegenwärtig mit
Diuretika behandelt, um die Retention von Salz und Wasser in der
Lunge und dem peripheren Gewebe auszuschließen oder zu verringern. Dieses
pulmonäre
und periphere Ödem
verursacht die Atemnot und das unangenehme Anschwellen des Knöchels, die übliche Symptome
bei Patienten mit Herzversagen sind. Wenn die Krankheit fortschreitet,
vermindert sich die Ansprechbarkeit gegenüber derzeit verfügbaren Diuretika
und das Ödem
wird zunehmend schwierig zu behandeln.
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Eine problematische Flüssigkeitsretention
wird auch durch andere Zustände
wie etwa zum Beispiel chronische Lebererkrankungen wie Zirrhose
verursacht, die wiederum damit zusammenhängende Abnormalitäten bei
der Nierenfunktion erzeugen. Bei diesen Patienten sammeln sich große Volumina
an intraabdominaler Flüssigkeit
oder Aszites an. Die Aszitesflüssigkeit
widersetzt sich bekanntermaßen
einer Mobilisierung mit verfügbaren
Diuretika. In der geläufigen
Praxis werden daher Patienten alle 1–2 Monate zur Drainage der
Aszitesflüssigkeit
durch einen direkt in die Bauchhöhle
eingeführten
Katheter, d. h. Parazentese, stationär behandelt.
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Bei Zuständen wie den vorstehend erörterten
entwickelt sich oft ein diuretischer Widerstand, da sich der Anteil
des filtrierten Natriums, das am proximalen Tubulus des Nephrons
reabsorbiert wird, bei diesen Patienten dramatisch erhöht. Folglich
können
Diuretika, die beim Unterbrechen der Natriumausscheidung nur an den
distaleren Abschnitten des Nephrons wirksam sind, eine geringe oder
keine diuretische Wirkung aufweisen.
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Es bleibt daher ein Bedürfnis nach
Zusammensetzungen und Verfahren zum Behandeln von Patienten, die
an einem diuretischen Widerstand und an einer damit zusammenhängenden,
verringerten Nierenfunktion leiden, durch Regeln ihrer Körperflüssigkeit
und Nierenfunktion.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegend beanspruchte Erfindung
bezieht sich auf
- (1) eine Zusammensetzung umfassend
einen Adenosin-A1-Antagonisten der Formel 1 Formel
1 seine Isomeren, Salze, Ester und ein Adenosin
nicht modifizierendes Diuretikum, das aus der aus Hydrochlorthiaziden,
Furosemid, Torsumid, Bumetanid, Thacrynsäure, Piretanid, Norsemid, Spironolacton,
Triamteren und Amiloridethiaziden bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
- (2) die Zusammensetzung aus (1), die eine pharmazeutische Zusammensetzung
ist;
- (3) Verwendung eines Adenosin-A1-Antagonisten der Formel 1 Formel
1
seiner Isomeren, Salze, Ester in Kombination mit
einer zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine diuretische
Wirkung auslösen
kann, ausgewählt
aus der aus Hydrochlorthiaziden, Furosemid, Torsumid, Bumetanid,
Thacrynsäure,
Piretanid, Norsemid, Spironolacton, Triamteren und Amiloridethiaziden
bestehenden Gruppe, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zum Auslösen
einer diuretischen Wirkung bei einem auf ein Diuretikum nicht ansprechenden
Tier;
- (4) die Verwendung aus (3), wobei das Diuretikum auf die Verabreichung
des Adenosin-A1-Antagonisten folgend verabreicht wird;
- (5) die Verwendung aus (3), wobei das Diuretikum im wesentlichen
gleichzeitig mit dem Adenosin-A1-Antagonisten verabreicht wird;
- (6) die Verwendung aus (3), wobei das Diuretikum vor dem Adenosin-A1-Antagonisten verabreicht
wird;
- (7) Verwendung eines Adenosin-A1-Antagonisten der Formel 1 Formel
1 seiner Isomeren, Salze, Ester in Kombination mit
einem Adenosin nicht modifizierenden Diuretikum, ausgewählt aus
der aus Hydrochlorthiaziden, Furosemid, Torsumid, Bumetanid, Thacrynsäure, Piretanid,
Norsemid, Spironolacton, Triamteren und Amiloridethiaziden bestehenden
Gruppe, zur Herstellung einer pharmazeuti schen Zusammensetzung zum
Aufrechterhalten oder Wiederherstellen der diuretischen Wirkung des
Adenosin nicht modifizierenden Diuretikums bei einem Patienten;
- (8) Verwendung eines Adenosin-A1-Antagonisten der Formel 1 Formel
1 seiner Isomeren, Salze, Ester in Kombination mit
einer zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine diuretische
Wirkung auslösen
kann, ausgewählt
aus der aus Hydrochlorthiaziden, Furosemid, Torsumid, Bumetanid,
Thacrynsäure,
Piretanid, Norsemid, Spironolacton, Triamteren und Amiloridethiaziden
bestehenden Gruppe, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zum Aufrechterhalten oder Wiederherstellen der Nierenfunktion bei
einem Patienten;
- (9) die Verwendung unter einem der Punkte (3) bis (8), wobei
die zweite pharmazeutische Zusammensetzung oder das Adenosin nicht
modifizierende Diuretikum ein Schleifendiuretikum und/oder distales
Diuretikum umfaßt.
- (10) Verwendung eines Adenosin-A1-Antagonisten der Formel 1 Formel
1 seiner Isomeren, Salze und Ester zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Aufrechterhalten oder
Wiederherstellen der Nierenfunktion bei einem Patienten, wobei die
pharmazeutische Zusammensetzung an den Patienten verabreicht wird,
falls die Glomerulus-Filtrationsrate des Patienten 20% oder mehr
unter die normale Glomerulus-Filtrationsrate fällt, wobei das Überwachen
der Glomerulus-Filtrationsrate die Schritte des
- (a) Verabreichens einer therapeutisch wirksamen Menge eines
Adenosin nicht modifizierenden Diuretikums, ausgewählt aus
der aus Hydrochlorthiaziden, Furosemid, Torsumid, Bumetanid, Thacrynsäure, Piretanid,
Norsemid, Spironolacton, Triamteren und Amiloridethiaziden bestehenden
Gruppe, an den Patienten und
- (b) Überwachens
der Glomerulus-Filtrationsrate des Patienten umfaßt;
- (11) Verwendung der Zusammensetzung des Anspruchs 1 zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln eines auf eine
Diurese nicht ansprechenden Patienten.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine grafische Darstellung der Beziehung zwischen der BG9719-Dosis
und dem Urinstrom;
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2A, 2B und 2C sind graphische Darstellungen, die
den Urinstrom, die Natriumausscheidung beziehungsweise Kaliumausscheidung
bezogen auf die BG9719-, Furosemid- und HCTZ-Verabfolgungen vergleichen;
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3A, 3B und 3C sind Balkengraphiken der Wirkung der
BG9719-, Furosemid- und
HCTZ-Verabfolgungen und Kombinationen davon auf die Änderung
des Urinausstoßes,
die Änderung
des Urin-Natriumgehalts und die Änderung
des Urin-Kaliumgehalts;
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4A und 4B sind graphische Darstellungen
der Wirkung von BG9719, Furosemid und des inerten Trägers auf
die GFR und RBF;
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5A und 5B sind graphische Darstellungen
der fraktionellen Ausscheidung von Natrium und Kalium nach der Verabreichung
des inerten Trägers,
BG9719 oder Furosemid;
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6:
Unbelasteten Ratten (n = 6 je Gruppe) wurde entweder Furosemid (100
mg/kg – nahezu
die Höchstdosis),
BG9719 (1 mg/kg – Höchstdosis)
oder die Kombination von Furosemid und BG9719 verabfolgt. Urin wurde
4 Stunden nach der Verabfolgung gesammelt und die natriuretische
Reaktion bestimmt. Die Daten werden als uÄq/h ausgedrückt. Wie gezeigt erhöhte Furosemid
die Natriumausscheidung auf ~400 uÄq/h, während BG9719 eine geringere
Wirkung, ~175 uÄq/h,
verursacht. Die Verabreichung beider Verbindungen lieferte eine
additive Wirkung, wogegen sich die Natriumausscheidung auf ~525
uÄq/h erhöhte.
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7:
Ratten (n = 6 je Gruppe) wurde einmal täglich entweder Furosemid (100
mg/kg) oder BG9719 (1 mg/kg) 8 Tage lang verabfolgt. Die Ratten
wurden vor jeder täglichen
Verabfolgung gewogen und die Ergebnisse sind in dieser Darstellung
aufgetragen.
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8:
Bei denselben Ratten aus 7 wurde
Urin über
4 Stunden nach der Verabfolgung gesammelt. Die Natriumausscheidungsdaten
aus den ersten 5 Tagen werden in dieser graphischen Darstellung
dargestellt.
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9:
Dies ist eine erneute graphische Darstellung der Furosemiddaten
in 8 unter Zusatz der letzten
Behandlung. Nach 8 Tagen Furosemidbehandlung erhielten die Ratten
eine Kombination aus Furosemid und BG9719. Die natriuretische Reaktion
auf die Kombination scheint eine additive Wirkung der beiden Wirkstoffe
zu zeigen.
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10:
Die Furosemidverabfolgung löst
eine bedeutende Körpergewichtsabnahme
nach einem oder zwei Tagen Verabfolgung aus.
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11:
Ratten wurde 100 mg/kg Furosemid oral entweder 1, 2 oder 3 Tage
verabfolgt. Vierundzwanzig Stunden nach ihrer letzten Verabfolgung
wurden sie betäubt
und zum Messen der Nierenfunktion und Hämodynamik mit Instrumenten
versehen. Ihre Basalglomerulus-Filtrationsrate wird auf dieser Folie
dargestellt. Wie gezeigt ist die GFR nach einem Tag Furosemidverabfolgung
ziemlich normal (1–1,2
ml/ml/100 ist normal). Die GFR ist nach zwei Tagen Verabfolgung
verringert und nach 3 Tagen Verabfolgung weiter verringert. Nach 3
Tagen ist die GFR auf ~50–60%
des Normalwerts verringert.
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12:
Diese Daten sind von denselben Ratten wie in 11. Wir sammelten über eine Grundlinie von 30
Minuten Urin und bestimmten bei diesen Ratten die Basalnatriumausscheidung.
Normalerweise (Tag-0-Ratten) scheiden die Ratten etwa 0,6 uÄq/min aus.
Nach 1 Tag Furosemid ist diese auf etwa 0,5 uÄq/min verringert. Nach 2 und
3 Tagen Furosemid erfolgt eine weitere Abnahme auf einen Punkt,
an dem die Ratten im Wesentlichen keinen Natrium ausscheiden.
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13:
Diese ist eine erneute graphische Darstellung der 11 als Grundlinien GFR (gefüllte Balken).
Außerdem
wurde die GFR aus den Urinsammlungen über 30 Minuten nach BG9719
hinzugefügt. BG9719
wurde diesen Tieren als 0,1 mg/kg i.v. (nahezu Höchstdosis) nach dem Sammeln
des Grundlinienurins verabfolgt.
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14:
zeigt die natriuretische Antwort auf BG9719 (0,1 mg/kg i.v.) bei
normalen Ratten (Kontrollratten) und Ratten, die 3 Tage eine Furosemidbehandlung
erhalten hatten. 'E1' ist der Zeitraum
der ersten fünfzehn
Minuten nach der Ver abfolgung, 'E2' ist der nächste Zeitraum
von 15 Minuten, während 'E3' und 'E4' auf E2 folgende,
fortlaufende Zeiträume
von 30 Minuten sind.
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15:
ist eine graphische Darstellung der natriuretischen Antwort, die
als in den 90 Minuten nach der Verabfolgung ausgeschiedenes Gesamtnatrium
ausgedrückt
ist, gegenüber
der Änderung
der Glomerulus-Filtrationsrate, die als prozentuale Änderung
der Grundlinie ausgedrückt
ist.
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GENAUE BESCHREIBUNG
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Die Anmelden haben überraschenderweise
gefunden, daß bestimmte
Verbindungen, die mit hoher Affinität und Selektivität an Adenosin-A1-Rezeptoren
binden können,
an Patienten, die an Stauungsinsuffizienz oder anderen Erkrankungen
oder Zuständen
leiden, die mit Ödem
verbunden sind, in Kombination mit einem Adenosin nicht modulierenden
Diuretikum (hierin als „NAM-Diuretikum" bezeichnet) verabreicht
werden können,
ohne die Glomerulus-Filtrationsrate nachteilig zu beeinflussen.
Obschon von Adenosin-A1-antagonistische Verbindungen bekannt ist,
daß sie
die biologische Aktivität
von Adenosin modulieren und von ihnen gezeigt wurde, daß sie in
bestimmten Nierenverletzungsmodellen nierenschützend sind, gibt es bis heute
keine Lehre der beanspruchten Verfahren der Behandlung, des Verringerns
oder Verhinderns der CHF-Symptome durch Verabreichen einer Kombination
aus einem hochselektiven und wirkungsstarken Adenosin-A1-Antagonisten
und einem NAM-Diuretikum.
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Verschiedenen Diuretikakombinationen
sind in der Vergangenheit in der Hoffnung in Betracht gezogen worden,
daß derartige
Kombinationen eine bessere Diurese liefern oder die Nierenfunktion
bei Patienten erhöhen,
die eine derartige Behandlung benötigen. Obschon einige Kombinationen
für Patienten
von Vorteil sind (zum Beispiel kann die Kombination eines Schleifendiuretikums
mit Thiazid die Diurese erhöhen),
führt sie
jedoch oft zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Ältere Adenosin-A1-Antagonisten,
zum Beispiel Theophyllin weisen nicht die Selektivität oder Wirksamkeit
auf, die zum Erhalten der überraschenden
Vorteile der vorliegend beanspruchten Erfindung notwendig sind.
Außerdem
waren frühere
Kombinationen in einer klinischen Umgebung wegen der toxischen Wirkungen
der bekannten Adenosininhibitoren nicht besonders wirkungsvoll.
Von Theophyllin ist zum Beispiel bekannt, daß es ein sehr enges therapeutisches
Fenster auf weist, da das Molekül
die Blut-Gehirn-Schranke durchbricht und toxische Nebenwirkungen
hervorruft. Die Nebenwirkungen der weniger wirkungsvollen und weniger
selektiven Adenosinantagonisten haben den Fachmann am Verfolgen
einer derartigen Kombination in klinischer Umgebung im Hinblick
auf die negativen Wirkungen abgehalten.
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Insbesondere haben die Anmelder gefunden,
daß die
kombinierte Verabreichung eines hochselektiven und wirkungsvollen
Adenosin-A1-Antagonisten und eines NAM-Diuretikums tatsächlich die
Glomerulus-Filtrationsrate auffrischen oder verbessern kann, während die
diuretische Ansprechbarkeit erhalten, erhöht oder wiederhergestellt wird.
Die Verfahren sind besonders bei den ödematösen Zuständen anwendbar, die mit einer Änderung
der Nierenfunktion, wie etwa Stauungsinsuffizienz oder Aszites,
verbunden sind. Außerdem sind
die beanspruchten Kombinationen und Verwendungen beim Behandeln
einer Nierendysfunktion, insbesondere auf einen kardiopulmonären Bypass
folgend gleichermaßen
nützlich.
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Der Antagonismus von A1-Rezeptoren
im proximalen und distalen Tubulus kann wichtige Stellen der Natriumreabsorption
im Nephron zum Ziel haben. Weiterhin kann durch Gefäßerweiterung
der zuführenden Arteriole
die Nierenfunktion während
der Natriurese durch Hemmung der tubuloglomerulären Rückkopplung aufrecht erhalten
werden.
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Die Hemmung der Natriumreabsorption
im proximalen Tubulus kann bei Krankheiten wie etwa Stauungsinsuffizienz,
chronischer Nierenerkrankung und anderen, mit einer Flüssigkeitsretention
verbundenen Erkrankungen nützlich
sein. Die Blockade des Adenosin-A1-Rezeptors stellt einen Mechanismus
zum Auslösen der
Diurese bei sonst diuretikaresistenten Patienten dar, da dieser
Rezeptor die Adenosinwirkungen sowohl auf die Reabsorption im proximalen
Tubulus als auch die tubulär-glomeruläre Rückkopplung
vermittelt. Traditionelle Behandlungen von CHF, die hierin durch
Furosemid veranschaulicht werden, weisen typischerweise sowohl zahlreiche
negative Nebenwirkungen, zum Beispiel Kaliumverlust, als auch kritische
Abnahmen der Glomerulus-Filtrationsraten auf. Patienten mit Stauungsinsuffizienz
(CHF) benötigen
oft bedeutende Dosen Furosemid oder anderer Schleifendiuretika,
um die Flüssigkeitslast
im Herz zu verringern. Die Nierenfunktion dieser Patienten fällt jedoch
bei fortgesetzter Diurese oft ab, was ein besonders schwieriges
klinisches Szenario darstellt. Die mit CHF verbundene Verringerung
des Nierenblutstroms führt
bei diesen Patienten zu einer verschlechterten Glomerulus-Filtrationsrate.
Bei Patienten mit CHF kann eine erhöhte Aktivität des Nephrons zu einer Reabsorption
von über
80% der filtrierten Natriumlast im proximalen Tubulus führen. Somit
erreicht die Henle-Schleife oder den distalen Tubulus, die Stellen,
an denen Schleifen- und distal wirksame Diuretika wirksam sind,
wenig Natrium. Häufig
werden CHF-Patienten gegenüber
den verabreichten Diuretika unempfänglich. Oft wird diesen Patienten
ein weiteres Diuretikum mit einer Wirkungsstelle verabreicht, die
von der, an die ursprünglich
verabreicht wurde, verschieden ist, in der Hoffnung, die Urinabgabe
zu erhöhen.
Dies führt jedoch üblicherweise
zu einer weiteren Abnahme der Nierenfunktion.
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Chronische Natriumretention und Ödem sind
Kennzeichen von Patienten mit fortgeschrittener Stauungsinsuffizienz,
chronischer Nierenerkrankung und dekompensierter Zirrhose. Sowohl
große
Diuretikadosen als auch Kombinationen von Diuretika wie etwa Thiazide
und Schleifendiuretika sind oft bei diesen Patienten erforderlich;
ihre Wirksamkeit ist jedoch häufig
begrenzt. Diese Resistenz gegenüber
einer Diuretikatherapie ist auf die verringerte distale Fluidlieferung
als Folge einer erhöhten
Reabsorption im proximalen Tubulus zurückzuführen. Außerdem kann ein Versagen des
Diuretikums, den Wirkort zu erreichen, vorliegen. Zum Beispiel ist
die Verschlechterung des Furosemidtransports zum Tubuluslumen bei
Azotämie
gut dokumentiert.
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Die vorliegende Erfindung ist beim
Behandeln sowohl jedes Zustands, bei dem ein Patient für NAM-Diuretika
unempfänglich
geworden ist oder darauf nicht anspricht, als auch Zuständen, bei
denen die Patienten ein verringertes Ansprechen auf Diuretika erleben,
nützlich.
Die beanspruchte Erfindung kann zum Beispiel außer CHF zum Behandeln von Patienten
mit zirrhotischem Aszites oder einer auf einen kardiopulmonären Bypass
folgenden Nierendysfunktion nützlich
sein.
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Eine Anzahl der Pathogenese von Aszites
zugrundeliegender Mechanismen ist vorgeschlagen worden. Eine veränderte,
intrarenale Hämodynamik
ist ein kennzeichnendes Merkmal der Pathophysiologie dieser Störung. Es
gibt ein Anzeichen einer ausgeprägten
Gefäßverengung
der zuführenden
Arteriole, die durch intrarenale Reaktionen oder hepatorenale Reflexe
vermittelt werden kann. Eine Nie rendysfunktion bei Patienten mit
Zirrhose und Flüssigkeitsrückhalt ist
ebenfalls durch eine starke Natriumreabsorption im proximalen Tubulus
gekennzeichnet, was zu einer verminderten, oft bis zu 10 mmol niedrigen
täglichen
Natriumabgabe im Urin führt.
Der genaue Mechanismus für
diese Reabsorption im proximalen Tubus ist ungewiß.
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Die gegenwärtige Aszitesbehandlung ist
vorherrschend auf die Verwendung von Aldosteronantagonisten beschränkt, die
durch Verringern der im distalen Tubulus reabsorbierten Natriummenge
als Folge einer erhöhten
Plasmarenin-Angiotensin-Aktivität (PRA)
wirksam sind. Mit der Zeit scheint die Verwendung distaltubulärer Diuretika
(z. B. Thiazide) durch die Reabsorption im proximalen Tubulus eingeschränkt zu sein,
was zu einer minimalen distalen Natriumzufuhr führt und auf diese Weise die
Wirksamkeit dieser Wirkstoffe einschränkt. Schleifendiuretika können anfangs
wirksam sein, sie können
jedoch zu Komplikationen führen,
die mit einem Abfallen der Nierenfunktion verbunden sind und gelegentlich
zu einem hepatorenalen Symptom führen.
Im Lauf der Zeit wird die Verwendung von Schleifendiuretika erneut
durch die Natriumreabsorption im proximalen Tubulus und den Ausfall
der Zufuhr an die Henle-Schleife eingeschränkt.
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Patienten, die eine Resistenz gegenüber einer
Diuretikabehandlung entwickeln, können derzeit einer Parazentese
und/oder Lebertransplantation bedürfen. So können die beanspruchten Zusammensetzungen, die
die Adenosin-A1-Rezeptoren sowohl im proximalen als auch distalen
Tubus antagonisieren, für
die Natriumreabsorption wichtige Stellen ins Ziel nehmen und die
Ansprechbarkeit auf Diuretika bei unempfänglichen oder resistenten Patienten
bei der Gabe in Kombination mit einem NAM-Diuretikum wieder herstellen.
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Die Verfahren in bestimmten Ausführungsformen
umfassen die Verabreichung an für
NAM-Diuretika unempfängliche
Patienten, wie etwa die an Aszites oder CHF leidenden, eines Adenosin-A1-Antagonisten, während die
Diuretikatherapie aufrecht erhalten wird. Überraschenderweise führt dies
nicht nur zu einer vollständigen
Erneuerung der diuretischen Funktion der NAM-Diuretikakomponenten,
sondern führt
auch zu einer Erneuerung oder Erhöhung der Glomerulus-Filtrationsrate ohne
negative Nebenwirkungen. Die überschüssige Flüssigkeit
kann daher rascher und wirkungsvoller ohne die mit dem Verabreichen
eines NAM-Diuretikums allein verbundenen Nebenwirkungen entfernt
werden. Außerdem
führt die
Kombination eines Adenosin-A1-Antagonisten und eines NAM-Diuretikums beim
Verabreichen an einen ödematösen Patienten
zu einem synergistischen Gewichtsverlust (siehe 14).
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In der vorliegenden Erfindung kann
jeder hochwirksame, hochselektive Adenosin-A1-Antagonist verwendet werden. Von
vielen dieser Antagonisten ist früher gezeigt worden, daß sie diuretische
Wirkungen aufweisen. Bis heute gibt es jedoch keine Lehre oder Anregung
zu einer Kombination aus NAM-Diuretika mit einem hochwirksamen und
selektiven Adenosin-A1-Antagonisten zum Wiederherstellen der Ansprechbarkeit auf
Diuretika und Verbessern der Glomerulus-Filtrationsrate. Es gibt
auch keine Lehre oder Anregung zu dem synergistischen Gewichtsverlust,
der sich aus den beanspruchten Verfahren und Zusammensetzungen ergibt.
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Der Adenosin-A1-Antagonist der Erfindung
ist das in Formel 1 dargestellte und hierin BG9719 bezeichnete 1,3-Dipropyl-8-[5,6-exo-epoxy)-2(S)-norbornyl]-xanthin; siehe zum
Beispiel US-Patent Nr. 5 446 046, 5 631 260 und 5 668 139, die sowohl
die bevorzugten Adenosinantagonisten der beanspruchten Erfindung
als auch Verfahren ihrer Herstellung beschreiben.
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Die Adenosin-A1-Antagonisten der
Erfindung umfassen auch Isomere von BG9719, Salze, Ester oder Derivate.
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BG9719 besitzt einzigartige diuretische
Eigenschaften, die sowohl zu einer kaliumsparenden, diuretischen
Aktivität
als auch dem Verstärken
der natriuretischen und diuretischen Aktivität eines Schleifendiuretikums
ohne weiteres Erhöhen
der Kaliumausscheidung führen.
Außerdem
leidet es als hydrophile Verbindung nicht an den negativen Wirkungen
des Durchbrechens der Blut-Gehirnschranke wie andere lipophile Adenosin-A1-Antagonisten
wie etwa Theophyllin. Somit stellt BG9719 in Kombination mit einem
NAM-Diuretikum eine neue Therapie für Patienten mit Flüssigkeitsretentionsstörungen dar.
BG9719 ist ein hochselektiver Adenosin-A1-Rezeptorantagonist, der
durch Verringern der durch Adenosin A1 vermittelten Natriumreabsorption in
sowohl den proximalen als auch distalen Nephrontubuli eine Natriurese
mit nur geringem Kaliumverlust bewirkt. Außerdem unterbricht der Antagonismus
der durch Adenosin A1 vermittelten Verengung der zuführenden
Arteriole durch BG9719 die tubuloglumeroläre Rückkopplung. Auf diese Weise
greift es in die Fähigkeit der
Nieren ein, die GFR als Antwort auf die hohe Salzlast im distalen
Nephron herunterzuregeln, ohne negative Nebenwirkungen hervorzurufen.
Der sich daraus ergebende Erhalt der GFR trägt weiter zu der natriuretischen Wirkung
von BG9719 bei und verhindert den Abfall der Nierenfunktion, der
oft mit der Behandlung der Volumenüberlastung bei Stauungsinsuffizienz
verbunden ist.
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Außer dem Wiederherstellen oder
Erhalten der diuretischen Reaktion auf ihre eher proximalen Wirkungen
verhindert die Hemmung des Na+/K+-Austausches in dem distalen Tubulus durch
Adenosin-A1-Antagonisten den mit einer verstärkten Natriumzufuhr an den
distalen Tubulus verbundenen Kaliumverlust. Schleifendiuretika sind
zum Beispiel oft mit einem wesentlichen Kaliumverlust verbunden,
wenn sich der Na+/K+-Austausch
in dem distalen Tubulus erhöht,
um die durch diese Wirkstoffe in der Henle-Schleife verursachte
Hemmung der Chlorid- und Natriumreabsorption zu kompensieren. Durch
Hemmen der distalen Na+-Reabsorption mit
einer folgenden Hemmung der K+-Ausscheidung,
bietet die Verwendung von Adenosin-A1-Antagonisten in Kombination
mit herkömmlichen
Diuretika die Wirksamkeit von Schleifendiuretika, während der
Kaliumverlust auf ein Mindestmaß zurückgeführt wird.
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Die in der vorliegenden Erfindung
brauchbaren Diuretika sind zum Beispiel Thiaziddiuretika und schließen Hydrochlorothiazide,
Benthiazid, Chlorothiazid und dergleichen, Acetazolamid und seine
Analoga und Ethacrynsäure
ein. Andere Diuretika schließen
schleifenwirksame Diuretika wie etwa Furosemid, Bumetanid, Amilorid,
Thacrynsäure,
Piretanid und Norsemid, kaliumspeichernde Diuretika wie etwa Spironolacton,
Triamteren und Amilorid ein.
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Zum Beispiel kann der Patient in
einigen Fällen
zuerst mit einem herkömmlichen
Diuretikum über
einen Zeitraum von Tagen, Stunden oder Wochen behandelt werden.
Wenn der Patient auf das Diuretikum nicht länger ausreichend anspricht,
kann dem Patienten dann der Adenosin-A1-Antagonist der Erfindung
verabreicht werden. Diese kombinierte Verabreichung stellt darauf
sowohl die Ansprechbarkeit auf das ursprünglich verabreichte Diuretikum
wieder her, als es auch die GFR des Patienten wiederherstellt oder
erhöht.
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In anderen Ausführungsformen werden sowohl
der Adenosinantagonist als auch das Diuretikum im wesentlichen gleichzeitig
entweder in getrennten Dosierungsformen oder durch Verabreichung
einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung, die beide aktiven
Bestandteile enthält,
verabreicht.
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Der bevorzugte Zeitpunkt und das
Verfahren der Verabreichung hängen
sowohl von der Schwere des Zustandes des Patienten als auch anderen,
dem Fachmann bekannten Faktoren ab.
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In akuten Situationen kann es bevorzugt
sein, die beanspruchten Zusammensetzungen intravenös zu verabreichen,
obschon andere Verabreichungswege gleichermaßen annehmbar sind. In einigen
Ausführungsformen
kann es nützlich
sein, in die beanspruchten pharmazeutischen Zusammensetzungen nach
Wunsch weitere therapeutische Zusammensetzungen einzuarbeiten.
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Die Verbindungen der Erfindung können mit
pharmazeutisch wirkungsvollen Trägern
zu Zusammensetzungen formuliert werden, die einem Patienten verabreicht
werden können.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral
in jeder oral annehmbaren Dosierungsform einschließlich Kapseln,
Tabletten, magensaftresistent beschichteter Tabletten, wäßriger Suspensionen
oder Lösungen,
ohne darauf beschränkt
zu sein, verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung
schließen
Träger,
die gemeinhin verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein.
Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat werden ebenfalls typischerweise
zugefügt.
Zur oralen Verabreichung in Kapselform schließen brauchbare Verdünnungsmittel
Lactose und getrocknete Maisstärke
ein. Wenn wäßrige Suspensionen
zur oralen Verwendung erforderlich sind, wird der aktive Bestandteil
mit Emulgatoren und Suspendiermitteln kombiniert. Gewünschtenfalls
können
ferner bestimmte Süß-, Aroma-
oder Farbstoffe zugesetzt werden.
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Die Menge des aktiven Bestandteils,
der mit den Trägermaterialien
zum Herstellen einer Einzeldosisform kombiniert werden kann, schwankt
in Abhängigkeit
von dem behandelten Wirt und der jeweiligen Verabreichungsweise.
Es versteht sich jedoch, daß eine
besondere Dosierungs- und Behandlungsvorschrift für irgendeinen
Patienten von einer Vielfalt von Faktoren einschließlich der
Aktivität
der eingesetzten speziellen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht,
allgemeinen Gesundheit, Geschlecht, Diät, Verabreichungszeit, Ausscheidungsrate,
Wirkstoffkombination und der Beurteilung des behandelnden Arztes
und der Schwere der jeweiligen behandelten Krankheit abhängt. Die
Menge des aktiven Bestandteils kann auch von dem therapeutischen
oder prophylaktischen Mittel abhängen,
falls vorhanden, mit dem der Bestandteil zusammen verabreicht wird.
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Standardverfahren zur Verabreichung
von Adenosinantagonisten wie etwa Theophyllin und Aminophyllin und
Diuretika wie etwa Furosemid oder Spironolacton in wirksamer Dosierung
sind gut eingeführt
und dem Fachmann wohlbekannt.
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Bevorzugt sind Verabreichungsverfahren
wie etwa eine intravenöse
Injektion, die den raschen Zugang zu dem behandelten Gewebe oder
Organ erlauben.
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Den aktiven Bestandteil enthaltende
pharmazeutische Zusammensetzungen können in jeder für das beabsichtigte
Verabreichungsverfahren geeigneten Form vorliegen. Beim Verwenden
zum oralen Gebrauch können
zum Beispiel Tabletten, Pastillen, wäßrige oder orale Zusammensetzungen,
Pulver, Sirupe oder Elixiere hergestellt werden. Zur oralen Verwendung
vorgesehene Zusammensetzungen können
gemäß jedem
im Stand der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen
bekannten Verfahren hergestellt werden und derartige Zusammensetzungen
können
ein oder mehr Mittel einschließlich
Süßstoffe,
Aroma stoffe, Farbmittel und Konservierungsmittel enthalten, um eine
wohlschmeckende Zusammensetzung zu liefern. Den aktiven Bestandteil
im Gemisch mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern enthaltende
Tabletten sind ebenfalls annehmbar. Diese Arzneimittelträger können zum
Beispiel inerte Verdünnungsmittel
wie etwa Calcium- oder Natriumcarbonat, Lactose, Calcium- oder Natriumphosphat,
Granulier- und Zerfallshilfsmittel, Bindemittel und Gleitmittel
sein. Tabletten können
unbeschichtet sein oder können
durch bekannte Techniken beschichtet sein.
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Außerdem können die pharmazeutischen Zusammensetzungen
als Lösungen
oder Suspensionen gemäß in der
Technik bekannten Verfahren formuliert werden.
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Beispiel 1:
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Bei 12 59,3 ± 10,5 Jahre alten Patienten
auf ACE-Hemmern mit CHF NYHA-Klasse
II oder III wurden die Wirkungen von BG9719 auf die Nierenfunktion
mit einem Placebo und Furosemid verglichen. Die Patienten erhielten
eine einzelne intravenöse
Dosis BG9719 (1,0 mg/kg) oder Plazebo auf randomisierte, doppelblinde, überkreuzte
Weise an jeweils 2 Verabfolgungstagen, gefolgt von einer offen gekennzeichneten
Dosis Furosemid i.v. (entsprechend der üblichen oralen Tagesdosis des
Patienten) am dritten Verabfolgungstag. Die GFR wurde mittels Plasmaradionuklidmessungen
bestimmt. Verglichen mit dem Placebo änderte sich die GFR mit BG9719
nicht. Im Gegensatz dazu fiel die GFR bei Furosemid erhaltenden
Patienten. Die Natrium- und Urinausscheidung erhöhte sich entweder bei BG9719
oder Furosemid, obschon die Behandlungen nicht äquinatriuretisch waren. Es
bestand keine Wirkung auf den Nierenplasmastrom.
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Wirkungen
von BG9719 und Furosemid gegenüber
einem Placebo, 0–2
Stunden (Mittel ± SD
[N])
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p-Werte sind Wirkstoff-Placebo aus
einem Patienten: *20,05, **20,01,
***20,001
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Beispiel 2:
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Verfahren
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Tiere
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Alle Verfahren waren vom Institutional
Animal Care and Use Committee genehmigt und befanden sich im Einklang
mit den NIH-Richtlinien für
die Pflege und Verwendung von Tieren.
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Männliche
Sprague-Dawley-Ratten wurden von Charles River Labs (Wilmington,
DE) erhalten. Sie wurden in einem Raum mit Lichtregelung bei einem
Hell/Dunkel-Zyklus von 12 h gehalten und man gewährte ihnen ad libitum Zugang
zu Futter und Wasser.
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Chirurgische Vorbereitung
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Katheter wurden in die Bauchaorta
und Schwanzvene über
die linke Hüftarterie
und -vene unter Betäubung
mit einem Gemisch von Ketaminhydrochlorid (50 mg/kg) und Acepromazin
(0,2 mg/kg, i.m.) implantiert. Ein zusätzlicher Tygon-Schlauch in medizinischer
Qualität
wurde in den Magen an das linke Ende der großen Krümmung verlegt. Eine mit Silastic
abgedeckte Edelstahlkanüle
wurde in die Blase implantiert. Einzelheiten des Eingriffs, die
Versorgung vor und nach dem Eingriff und die Versuchsanordnungen
sind früher
genau beschrieben worden (87). Die Versuche wurden 4–5 Tage
auf den Eingriff folgend ausgeführt,
nach welcher Zeit sich die Ratten vollständig erholt hatten und an Gewicht
zunahmen. Während
dieser Erholung wurden die Ratten einzeln gehalten und wur den an
einen Kunststoffkäfig
gewöhnt
(Modell ECU, Braintree Scientific, Inc., Braintree, MA).
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Versuchsverfahren
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Zwischen 8:00–9:00 Uhr wurden die Ratten
gewogen und in den Käfig
gesetzt. Die arterielle Leitung wurde über einen Gould-Druckmeßwertaufnehmer
zum Aufzeichnen des Blutdrucks (MAP) und der Herzfrequenz (HR) an
einen Gilson-Polygraph,
die venöse
Leitung zur Infusion von Träger
und Testmitteln an Infusionspumpen und der Magenschlauch an eine
10- oder 20-cc-Spritze angeschlossen, um den Ersatz für den Verlust überschüssigen Urins
zu gestatten. Die Blasenkanüle
wurde mit einem kurzen Stück
PE-Schlauch verlängert,
um das Sammeln von Urin in vorgewogene Röhrchen zu erlauben.
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Zum Ersetzen des normalen Flüssigkeits-
und Elektrolytverlusts wurde heparinisierte (50 E/ml) Ringer-Lösung während des
Versuchs über
die arterielle Leitung und 5% Dextrose während des Äquilibrierungs- und Kontrollzeitraums über die
venöse
Leitung zu jeweils 10 μl/min
infundiert. Wenn der Verlust überschüssiger Flüssigkeit
2 ml erreichte, wurde er über
den Magenschlauch mit Ringer-Lösung
mit Raumtemperatur ersetzt. Zur Äquilibrierung
gewährte
man bei allen Untersuchungen 45–60
min, an deren Ende eine Blutprobe von 0,5 ml zur Messung des Hämatokrit,
der Plasmaelektrolyte und Kreatinin genommen wurde. Dies wurde von
den verschiedenen, nachstehend beschriebenen experimentellen Verfahren
gefolgt.
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Gruppe 1. Verzögerte i.v.-Infusion diuretischer
Mittel. Urin wurde während
des Versuchszeitraums in Zeiträumen
von 5 min gesammelt. Nach der Äquilibrierung
wurden 3 Sammlungen durchgeführt,
um die Grundlinie aufzustellen. Urinsammlungen von dreißig Minuten
wurden vor und während
der Infusion des Testmittels durchgeführt. Die Infusionsraten für jedes
diuretische Mittel wurden in Vorversuchen bestimmt und waren (μg/kg/min):
0,3, 1, 3 und 10 für
BG9719 (n = 5); 10, 30, 100 und 300 für FUR (n = 5), und 3, 10, 30
und 100 für
HCTZ (n = 7). Am Ende der Versuche wurden die Ratten erneut gewogen
und in ihre Heimatkäfige zurückgebracht.
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Gruppe 2. Verzögerte i.v.-Infusion von Kombinationsdiuretika.
Auf die Äquilibrierung,
Kontrollsammlungen und die Infusion geeigneter Träger folgend
wurde eine Kombination aus FUR und BG9719 (10 beziehungsweise 1 μg/kg/min)
oder FUR und HCTZ (10 beziehungsweise 30 ug/kg/min) 30 min mit einer
Rate von 10 μl/min
infundiert. Nach dem Beenden der Infusion ließ man den Urinstrom zur Grundlinie
zurückkehren;
ungefähr
15–20
min. Die Ratten wurden anschließend
gewogen und in ihre Heimatkäfige
zurückgebracht.
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Gruppe 3. Nieren-Clearance-Untersuchungen
BG9719 und Furosemid. Insulin (10%) und PAH (2%) wurden von Beginn
i.v. zu 20 μl/min
infundiert. Zum Aufstellen der Grundlinienwerte wurden auf die Äquilibrierung
folgend zwei 20-min-Urinsammlungen
ausgeführt.
Eine Blutprobe (500 μl)
wurde in der Mitte der zweiten Sammlung genommen. Nachfolgend wurden
der Träger,
BG9719 (1 μg/kg/min)
oder FUR (10 μg/kg/min)
90 min infundiert, während
in dieser Zeit drei 30-min-Urinsammlungen ausgeführt wurden und eine weitere
Blutprobe zwischen dem zweiten und dritten Zeitraum genommen wurde.
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Analytik und Datenanalyse
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Die Urin- und Plasmakonzentrationen
von Insulin und PAH wurden durch Spektrophotometrie bestimmt, die
Elektrolytkonzentrationen wurden mittels des Synchron ASB Clinical
Systems (Beckman Instr. Inc., Brea, CA) und die Osmolarität durch
ein automatisches Osmometer (Model 2430, Precision Systems, Inc., Natick,
MA) gemessen. Die Nieren-Clearance-Werte wurden mittels Standard-Clearance-Formeln
berechnet und je 100 g Körpergewicht
ausgedrückt.
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Alle Werte stellen die als Absolutwerte
ausgedrückten
maximalen Änderungen
dar und werden durchgängig
als Gruppenmittel ± SEM
ausgewiesen. Daten aus den Dosis-Reaktion-Untersuchungen (Gruppen 1–5) wurden
mittels einer Varianzanalyse für
wiederholte Messungen analysiert, post-hoc-Vergleiche wurden mit
dem Schette-f-Test durchgeführt.
Eine Varianzanalyse (ANOVA) wurde zum Analysieren von Unterschieden
zwischen den Wirkungen verschiedener Diuretika und ihren Kombinationen
(Gruppe 6) und den Nieren-Clearance-Daten (Gruppe 7) verwendet.
Ein Wert von P < 0,05
wurde als statistisch bedeutsam angesehen.
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Wirkstoffe und Lösungen
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BG9719, Furosemid und Hydrochlorothiazid
(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) wurden täglich in einem 20% Ethanol,
30% PEG 200 und 50% steriles Wasser enthaltenden Gemisch zubereitet.
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Ergebnisse
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Der sorgfältige Ersatz des Flüssigkeits-
und Elektrolytverlusts sicherte den Erhalt der Flüssigkeits-
und Elektrolythomöostase
mit der Ausnahme einer kleinen Abnahme bei den Plasmakaliumwerten
in einer Tiergruppe (Tabelle 1). Der Flüssigkeitsersatz verhinderte
eine ernste Volumenkontraktion und gestattete auf diese Weise die
Ermittlung der Dosis-Reaktion-Wirkungen und der Wirkungsdauer der
diuretischen Mittel. Der mittlere Basalblutdruck (112 ± 4 mmHg)
und die Herzfrequenz (368 ± 14
Schläge/min)
waren zwischen den beiden Gruppen nicht verschieden und es gab keine Änderung
bei einem Parameter während
einer der Untersuchungen.
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Dosis-Reaktion-Untersuchungen.
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Die Infusion von BG9719 führte zu
einer dosisabhängigen
Zunahme des Urinstroms wie in einem repräsentativen Versuch (1) gezeigt wurde. Die Infusion
in einem Träger
wies keine bedeutende Wirkung auf den Urinstrom und die Natriumausscheidung
auf (1). Die höchsten diuretischen
Wirkungen von BG9719, FUR und HCTZ wurden mit Dosen von 3, 100 beziehungsweise
20 μg/kg/min
(2) erreicht. Furosemid
war ein zweimal so starkes Diuretikum wie BG9719, wogegen HCTZ nur
geringe Wirkungen aufwies (2 & Tabelle 2). Die
Kaliumausscheidung war mit FUR und HCTZ, nicht aber mit BG9719 bedeutend
verstärkt.
Die Urinausscheidung erhöhte
sich bei den niedrigsten Dosen etwas (Daten nicht dargestellt),
kehrte aber während
der Infusion höherer
Dosen wieder zur Grundlinie zurück
(Tabelle 2). Sowohl bei diesen als auch bei den folgenden Untersuchungen
(Gruppe 2 & 3)
war die Zunahme des Urinstroms einzig der Zunahme der Ausscheidung
gelöster
Substanzen zuzuschreiben (Cosm). Die Clearance freien Wassers, CH2O, war nicht verändert (Tabelle 2).
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Kombinationsuntersuchungen. Äquidiuretische
Dosen von BG9719, FUR und HCTZ waren 1, 10 beziehungsweise 30 μg/kg/min.
Kombinationen von FUR + BG9719 oder FUR + HCTZ zeigten beide eine
additive diuretische Wirkung wie durch die 30-min-Urinabgabe (3) veranschaulicht wird.
BG9719 und HCTZ beeinflußten
jedoch die Wirkung von FUR auf die Elektrolytausscheidung unterschiedlich
(3). BG9719 verstärkte die
natriuretische Wirkung von FUR bedeutend in additiver Weise, ohne
seine kaliuretische Wirkung weiter zu erhöhen. Im Gegensatz dazu erhöhte HCTZ
(Hydrochlorothiazid) die kaliuretische Wirkung von Furosemid bedeutend
und erhöhte
seine natriuretische Wirkung nur mäßig (3).
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Wirkung von BG9719 und Furosemid
auf die Nierenhämodynamik.
Verzögerte
Trägerinfusionen
wiesen keine Wirkung auf GFR und RBF oder auf die fraktionelle Ausscheidung
von Elektrolyten (4 & 5) auf. BG9719 erhöhte die GFR mäßig (13%),
die Änderung
war jedoch statistisch unbedeutend. Im Gegensatz dazu erniedrigte
eine FUR-Infusion die GFR und RBF bedeutend (4). Beide Verbindungen erhöhten die
absoluten und fraktionellen Ausscheidungen von Natrium, aber nur
FUR erhöhte
die fraktionelle Kaliumausscheidung (5).
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Der selektive Adenosin-A1-Rezeptorantagonist
BG9719 besitzt eine bemerkenswerte diuretische Aktivität. Allein
verabreicht erhöhte
BG9719 den Urinstrom und die Natriumausscheidung, ohne entweder
die Kaliumausscheidung oder die Nierenhämodynamik zu beeinflussen.
Seine größten Wirkungen
waren größer als die
mit HCTZ beobachteten, das mit einer bedeutenden Kaliurese verbunden
ist. Die Wirkung von BG9719 war nicht so groß wie Furosemid. Die Furosemidverabreichung
war jedoch mit starken Zunahmen bei der Kaliumausscheidung verbunden.
Dies stand im Gegensatz zu HCTZ, das bei der Gabe in Kombination
mit FUR zu einer 3fachen Zunahme der Kaliumausscheidung führte. Diese
Fähigkeit
von BG9719, die Wirkung von FUR zu verstärken, ohne die Kaliumausscheidung
weiter zu erhöhen,
ist eine wichtige Beobachtung, da es einen Überfluß an Daten gibt, die zeigen,
daß die
kombinierte Verwendung von Schleifen- und Thiaziddiuretika zu Hypokalämie und
möglicherweise
ernsten Nebenwirkungen führt.
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Diese Daten legen nahe, daß BG9719
bei der Gabe allein oder in Kombination mit einem Schleifendiuretikum
ein wichtiges therapeutisches Werkzeug bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz,
chronischer Nierenerkrankung oder Zirrhose liefert. Außerdem legt
sein einzigartiger Wirkungsmechanismus nahe, daß BG9719 bei sonst diuretikaresistenten
Patienten wirksam ist. Außer
dem Stimulieren der Na triumreabsorption im proximalen Tubulus aktiviert
Adenosin den tubulär-glomerulären Rückkopplungsmechanismus
und hemmt den Chloridtransport in den Sammelgang. Sowohl diese Aktivierung
des tubulär-glomerulären Rückkopplungsmechanismus
als auch die distale Natriumchloridreabsorption machen die proximal-tubulären Wirkungen
von BG9719 nicht zunichte. Mikropunktionsuntersuchungen, die erhöhte Durchflußraten sowohl
in den proximalen als auch distalen Tubuli auf die Verabreichung
von BG9719 folgend zeigen, stützen
dies. Außerdem
könnte die
durch Adenosin ausgelöste
Hemmung des Na/K-Austausches im distalen Tubulus den Mechanismus
für die
beobachtete kaliumschonende Aktivität von BG9719 liefern.
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Die diuretischen und natriuretischen
Wirkungen einer Adenosin-A1-Rezeptorblockade sind früher mitgeteilt
worden. Tatsächlich
ist von Adenosinantagonisten gezeigt worden, daß sie die Natriumausscheidung sowohl
bei Tieren als auch Bluthochdruckpatienten und normalen Freiwilligen
erhöhen.
Die erfolgreiche Entwicklung von Adenosinrezeptorantagonisten wird
jedoch durch die Rezeptorkomplexität kompliziert. So besitzen
viele Adenosin-A1-Rezeptorantagonisten auch ein gewisses Maß an A2-Rezeptor-antagonistischer
Aktivität.
Jede derartige Aktivität
führt zu
Herzbeschwerden, da sich der Antagonismus der A2-Rezeptoren im Herz der
adenosinvermittelten, koronaren Gefäßerweiterung entgegenstellen
würde.
BG9719 ist einer der wirkungsstärksten
und selektivsten, bisher identifizierten Adenosin-A1-Rezeptorantagonisten.
Seine IC50
S für die A1- und
A2-Rezeptoren ist 1,15 beziehungsweise 9000 nM, was eine 7800fache
Selektivität
für den
A1-Rezeptor darstellt. Das Selektivitätsprofil von BG9719 ist dem
einiger anderer Adenosin-A1-Rezeptorantagonisten wie etwa KW3902
und CPX überlegen,
die eine A1- gegenüber
A2-Selektivität
von 150- beziehungsweise 60fach zeigen.
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Beispiel 3:
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Vierundzwanzig männliche Sprague-Dawley-Ratten
wurden zum Sammeln von Urin in Stoffwechselkäfige verbracht, um die natriuretische
Reaktion auf oral verabreichte Verbindungen zu bestimmen. Acht Ratten
erhielten Furosemid zu 100 mg/kg durch Zwangsernährung, acht Ratten erhielten
BG9719 zu 1 mg/kg durch Zwangsernährung und acht Ratten erhielten
beide Verbindungen in einer Kombinationsdosis. Urin wurde 4 Stunden
nach der Verabfolgung gesammelt. Das Urinvolumen wurde gravimetrisch
bestimmt und die Urin-Natriumkonzentration wur de durch Flammenphotometrie
bestimmt. Die Natriumausscheidung (UNaV; uÄq/h) wurde aus diesen Werten
berechnet. Wie in 6 dargestellt
löst Furosemid
(100 mg/kg IG) eine kräftige
Natriurese aus, während
die Reaktion auf BG9719 geringer ist. Beim gemeinsamen Verabfolgen
zeigen die Ergebnisse eine additive natriuretische Reaktion.
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Beispiel 4:
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Sechzehn männliche Sprague-Dawley-Ratten
erhielten sieben Tage lang einmal täglich Dosen von entweder Furosemid
oder BG9719. Eine Hälfte
der Ratten erhielt Furosemid durch Zwangsernährung zu 100 mg/kg. Die andere
Hälfte
erhielt BG9719 durch Zwangsernährung
zu 1 mg/kg. Das Körpergewicht
wurde jeden Tag vor der Verabfolgung bestimmt.
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Wie in 7 dargestellt
löst Furosemid
einen Körpergewichtsverlust
nach der ersten und zweiten Dosis aus, aber diese Wirkung wurde
bei der nachfolgenden Verabfolgung nicht aufrechterhalten. Sobald
die Ratten eine „Toleranz" gegenüber dem
Schleifendiuretikum entwickeln, löst deshalb diese Verabfolgungsstrategie mit
Furosemid keinen Körpergewichtsverlust
aus. Das Verabfolgen von BG9719 löste keinen Körpergewichtsverlust
aus.
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Beispiel 5:
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Die in Beispiel 4 dargestellten Ratten
wurden an Tag 1 bis 5 des Verabfolgens in Stoffwechselkäfige verbracht
und Urin wurde über
4 Tage nach der Verabfolgung gesammelt. Das Urinvolumen wurde gravimetrisch
bestimmt und die Urin-Natriumkonzentration
wurde durch Flammenphotometrie bestimmt. Die Natriumausscheidung
(UNaV; uÄq/h)
wurde aus diesen Werten berechnet.
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Wie in 8 dargestellt
wird die natriuretische Reaktion auf Furosemid beim wiederholten
Verabfolgen vermindert, so daß die
Reaktion an Tag 3 bis 5 von der durch Verabfolgen von BG9719 erzielten
nicht verschieden ist. Die natriuretische Reaktion auf BG9719 wird über mehrere
Verabfolgungstage aufrechterhalten.
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Beispiel 6:
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Den Ratten in Beispiel 4 und 5, die
einmal täglich
Furosemid erhielten, wurde eine Kombination von Furosemid (100 mg/kg
durch Zwangsernährung)
und BG9719 (1 mg/kg durch Zwangsernährung) an Tag 8 (Furo + BG9719)
verabfolgt. Sie wurden in Stoffwechselkäfige verbracht und vier Tage
lang nach der Verabfolgung wurde Urin gesammelt. Das Urinvolumen
wurde gravimetrisch bestimmt und die Urin-Natriumkonzentration wurde
durch Flammenphotometrie bestimmt. Die Natriumausscheidung (UNaV;
uÄq/h)
wurde aus diesen Werten berechnet.
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Wie in 9 dargestellt
führt eine
Kombinationsverabfolgung von Furosemid und BG9719 nach dem Auslösen einer
Furosemid-„Toleranz" zu einer erhöhten Natriurese
gegenüber
der mit Furosemid allein an Tag 5 beobachteten.
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Beispiel 7:
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Männlichen
Sprague-Dawley-Ratten wurde durch Zwangsernährung Furosemid zu 100 mg/kg
entweder 1, 2 oder 3 Tage verabfolgt. Einer weiteren Gruppe (0 Tage)
wurde kein Furosemid verabfolgt. Vierundzwanzig Stunden nachdem
die letzte Dosis verabreicht worden war, wurden die Ratten betäubt und
mit Instrumenten zum Messen der Nierenfunktion versehen. Insulin
wurde intravenös
infundiert und die Insulinkonzentration im Plasma und Urin wurde
durch einen biochemischen Test bestimmt. Die Urin-Clearance von
Insulin wurde als Maß für die Glomerulus-Filtrationsrate
verwendet. Urin wurde über
einen implantierten Blasenkatheter gesammelt. Die Urinvolumina wurden
gravimetrisch bestimmt und die Urin-Natriumkonzentration wurde durch
Flammenphotometrie gemessen. Die Natriumausscheidung (UNaV; uÄq/h) wurde
aus diesen Werten berechnet. Auf einen Grundliniensammelzeitraum
folgend erhielt jede Ratte eine einzelne intravenöse Bolusdosis
von BG9719 (0,1 mg/kg i.v.). In 11 ist
die Glomerulus-Filtrationsrate
(GFR) dargestellt. Die GFR ist nach 1 und 2 Tagen Furosemidverabfolgung
verhältnismäßig normal,
nimmt aber auf etwa 60% des Normalwerts nach 3 Tagen Furosemidverabfolgung
ab.
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12 zeigt
die Grundlinien-Urin-Natriumausscheidung (UNaV). Die normale Grundlinien-Natriumausscheidung
ist etwa 1 uÄq/min
bei diesen Ratten (Tag 0). Diese nimmt auf 1 Tag Verabfolgung von
Furosemid folgend wesentlich ab und nimmt 2 und 3 Tage nach der
Verabfolgung weiter ab. Somit befinden sich diese Ratten in einem
Zustand der stabilen Natriumretention.
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13 – Die Glomerulus-Filtrationsrate
(GFR) ist an der Grundlinie und nach der Verabfolgung von BG9719
dargestellt. Nach dem Erhalten von BG9719 erhöht sich die GFR bei allen Gruppen.
Bemerkenswerterweise erholt sich die GFR bei den Tag-3-Ratten, die
auf die Grundlinie abgefallen sind, auf einen Wert, der von dem
normaler Ratten nicht verschieden ist. In 14 ist die Urin-Natriumausscheidung (UNaV) für Ratten, die
kein Furosemid erhalten (Kontrollratten), und mit Furosemid (3-Tage-Furo-Ratten)
behandelte Ratten dargestellt. „E1" stellt die ersten 15 Minuten nach der
Verabfolgung dar, „E2" ist der zweite Zeitraum
von fünfzehn Minuten, „E3" und „E4" sind die nachfolgenden
Zeiträume
von 30 Minuten. Wie gezeigt löst
die intravenöse Verabreichung
von BG9719 eine Natriurese aus, die innerhalb der ersten fünfzehn Minuten
ein Maximum erreicht und anschließend zurück zur Grundlinie abfällt. Die
Reaktion ist dieselbe zwischen den Kontrollratten und durch 3 Tage
Furosemid-Verabfolgung behandelten Ratten.
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Beispiel 8:
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Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten
erhielten sieben Tage lang einmal täglich eine Verabfolgung von
Furosemid (100 mg/kg durch Zwangsernährung). Am achten Tag erhielten
sie durch Zwangsernährung eine
Kombinationsdosis von Furosemid (100 mg/kg) und BG9719 (1 mg/kg).
Das Körpergewicht
wurde vor jeder täglichen
Verabfolgung und vierundzwanzig Stunden nach der Kombinationsdosis
gemessen. Wie in 10 dargestellt
löst die
Furosemidverabfolgung eine bedeutende Körpergewichtsverringerung nach
einem Tag und zwei Tagen Verabfolgung aus. Danach erfolgt keine
weitere Gewichtsverringerung. Falls BG9719 jedoch zusammen mit Furosemid
verabreicht wird, wird eine weitere, bedeutende Körpergewichtsabnahme
beobachtet.
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Beispiel 9:
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Männliche
Sprague-Dawley-Ratten wurden betäubt
und zum Messen der Nierenfunktion mit Instrumenten versehen. Insulin
wurde intravenös
infundiert und die Insulinkonzentration im Plasma und Urin wurde durch
einen biochemischen Test bestimmt. Die Urin-Clearance von Insulin
wurde als ein Maß für die Glomerulus-Filtrationsrate verwendet.
Urin wurde über
einen implantierten Blasenkatheter gesammelt. Die Urinvolumina wurden
gravimetrisch bestimmt und die Urin-Natriumkonzentration wurde durch Flammenphotometrie gemessen.
Die Natri umausscheidung (UNaV; uÄq/h)
wurde aus diesen Werten berechnet. Auf einen Grundliniensammelzeitraum
folgend erhielten Ratten eine intravenöse Boluseinzeldosis entweder
von BG9719 (0,03 mg/kg oder 0,1 mg/kg), Furosemid (10 mg/kg oder
100 mg/kg) oder einer Kombination von Furosemid (10 mg/kg oder 100
mg/kg) und BG9719 (0,1 mg/kg). In 15 wird
eine graphische Darstellung der natriuretischen Reaktion, die als
in den 90 Minuten nach der Verabfolgung ausgeschiedenes Gesamtnatrium
ausgedrückt
ist, gegenüber
der Änderung
der Glomerulus-Filtrationsrate gezeigt, die als prozentuale Änderung
von der Grundlinie ausgedrückt
ist. Wie gezeigt erhöhten
die beiden Dosen BG9719 die Natriumausscheidung auf ähnliche
Werte und erhöhten
die GFR. Furosemid erhöhte
die Natriurese in dosisabhängiger
Weise. Wie durch eine Verringerung der GFR festgestellt wurde, erfolgte
die erhöhte
Natriurese auf Kosten einer verringerten Nierenfunktion. Als BG9719
zusammen mit Furosemid verabreicht wurde, erhöhte sich die natriuretische
Reaktion und die Verringerung der GFR wurde abgeschwächt.
