DE602004012593T2 - Kombinationen aus valsartan, amilorid oder triamterin und einem diuretikum - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf eine Kombination, die ein Kombinationspräparat oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
    • (i) Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und
    • (ii) Amilorid oder Triameterin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und
    • (iii) ein weiteres Diuretikum, wie ein Thiaziddiuretikum, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • AT1-Rezeptorantagonisten (die auch als Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder ARBs bezeichnet werden) werden als die Wirkstoffe verstanden, die den AT1-Rezeptor-Subtyp von Angiotensin-II-Rezeptor binden, aber nicht zu einer Aktivierung des Rezeptors führen. Infolge der Inhibition des AT1-Rezeptors können diese Antagonisten beispielsweise als Antihypertensiva oder zur Behandlung von kongestivem Herzversagen verwendet werden.
  • Die Klasse von AT1-Rezeptorantagonisten umfasst Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturmerkmalen, wobei die nicht peptidischen Verbindungen im Wesentlichen bevorzugt sind. Hinzuweisen ist beispielsweise auf die Verbindungen, die ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Valsartan ( EP 0 443 983 A ), Losartan ( EP 0 253 310 A ), Candesartan ( EP 0 459 136 A ), Eprosartan ( EP 0 403 159 A ), Irbesartan ( EP 0 454 511 A ), Olemsartan ( EP 0 503 785 A ), Tasosartan ( EP 0 539 086 A ), Telmisartan ( EP 0 522 314 A ), die Verbindung mit der Bezeichnung E-1477 der folgenden Formel
    Figure 00010001
    die Verbindung mit der Bezeichnung SC-52458 der folgenden Formel
    Figure 00010002
    und die Verbindung mit der Bezeichnung ZD-8731 der folgenden Formel
    Figure 00020001
    oder jeweils ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Bevorzugte AT1-Rezeptorantagonisten sind die Mittel, die im Handel erhältlich sind, wobei Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon am meisten bevorzugt ist.
  • Ein bevorzugtes pharmazeutisch akzeptables Salz von Amilorid ist das Hydrochlorid. Amiloridhydrochlorid ist die am meisten bevorzugte Komponente (ii).
  • Ein Thiaziddiuretikum ist beispielsweise aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Methylclothiazid und Chlorthalidon. Am meisten bevorzugt ist Hydrochlorthiazid.
  • Bevorzugte Kombinationen, wie Kombinationspräparate oder pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassen
    • (i) Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und
    • (ii) Amilorid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und
    • (iii) Hydrochlorthiazid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  • Bevorzugt sind Kombinationen, wie Kombinationspräparate oder pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend
    • (i) Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und
    • (ii) Amiloridhydrochlorid und
    • (iii) Hydrochlorthiazid.
  • Die Struktur der Wirkstoffe, die durch generische Namen oder Markennamen identifiziert ist, kann der aktuellen Auflage des Standardkompendiums The Merck Index oder Datenbanken, beispielsweise Life Cycle Patents International (beispielsweise IMS World Publications) entnommen werden. Jeder Durchschnittsfachmann ist ohne Weiteres in der Lage, die Wirkstoffe auf Basis dieser Referenzen zu identifizieren. Entsprechendes gilt für die Herstellung und die Testung der pharmazeutischen Indikationen und Eigenschaften in Standardtestmodellen, sowohl in vitro als auch in vivo.
  • Die entsprechenden Wirkstoffe oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon können auch in Form eines Solvats verwendet werden, wie eines Hydrats oder einschließlich anderer Lösemittel, die zur Kristallisation angewandt werden.
  • Die zu kombinierenden Verbindungen können als pharmazeutisch akzeptable Salze vorliegen. Haben diese Verbindungen beispielsweise wenigstens ein basisches Zentrum, dann können sie auch Säureadditionssalze bilden. Es können auch entsprechende Säureadditionssalze gebildet werden, die gewünschtenfalls ein zusätzliches basisches Zentrum aufweisen. Die Verbindungen mit einer Säuregruppe (beispielsweise COOH) können auch mit Basen Salze bilden.
  • Die Diuretika Amilorid oder Triametarin oder jeweils ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon blocken die Na+ Kanäle in den späten distalen Tubuli und Ducti durch Erhöhung des Verlusts an Natrium- und Chloridionen, während die Exkretion von Kalium reduziert wird. Bekannt ist, dass die Thiaziddiuretika die Reabsorption von Elektrolyten aus Renaltubuli reduzieren, und hierdurch die Exkretion von Natrium- und Chloridionen und infolgedessen von Wasser erhöhen. Die Exkretion von Kalium wird auch erhöht durch Verabreichung von beispielsweise Hydrochlorthiazid. Die Kombination von Amilorid, speziell dem Hydrochlorid hiervon, oder Triameterin und einem Thiaziddiuretikum, beispielsweise Hydrochlorthiazid, erhöht die Exkretion von Natrium- und Chloridionen, während die kaliuretischen Effekte verringert werden.
  • Umso überraschender ist daher die experimentelle Erkenntnis, dass die kombinierte Verabreichung der Kombination von
    • (i) Valsartan oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, und
    • (ii) Amilorid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, und
    • (iii) einem weiteren Diuretikum oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon, nicht nur zu einem günstigen, speziell potenzierenden und vorzugsweise synergistischen therapeutischen Effekt führt, sondern auch zu weiteren Vorteilen, die aus der kombinierten Behandlung resultieren, und auch zu weiteren überraschenden günstigen Effekten im Vergleich zu einer Monotherapie, bei denen nur eine der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die in den hierin offenbarten Kombinationen verwendet werden, zur Anwendung gelangt.
  • Umso überraschender ist daher besonders die experimentelle Erkenntnis, dass die erfindungsgemäße Kombination nicht nur eine günstige, speziell eine potenzierende und vorzugsweise eine synergistische Wirkung ergibt, sondern auch zu weiteren Vorteilen führt, die von einer kombinierten Behandlung herrühren, wie eine überraschende Verlängerung der Wirksamkeit, eine breitere Varietät einer therapeutischen Behandlung und überraschende günstige Wirkungen bei Erkrankungen und Zuständen, wie sie im Folgenden aufgeführt werden.
  • Ferner ist eine überraschende Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination die Tatsache, dass sich mit einer niedrigen Dosis jeder Komponente der aus drei Komponenten bestehenden Therapie eine stärkere Blutdruckerniedrigung erhalten lässt, wobei auch eine bessere Kaliumhandhabung und Homeostase erzielt werden kann. Weiter ergibt sich hierbei ein besserer Schutz des Myocarbs infolge der hämodynamischen Wirkungen der Bleikomponenten und der protektiven Wirkung von Valsartan und Amilorid. Valsartan blockiert die nachteiligen Wirkungen von AT II auf eine Myocardperfusion und eine Remodellierung nach einer Myocardischemie und einer Nekrose, während Amilorid durch seine Blockierung eines Austausches von Na+/H+, was eine Rolle spielt bei einer Ischämie-Reperfusionsverletzung, das Myocard in einem hohen Ausmaß bei einer repetiven Ischämie und bei einem akuten Myocardinfarkt schützen kann.
  • Durch anerkannte Testmodelle und insbesondere die hierin beschriebenen Testmodelle, kann gezeigt werden, dass die Kombination der Therapeutika, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus (i) bis (iii), eine wirksamere Prävention oder vorzugsweise Behandlung von Erkrankungen ergibt, wie sie im Folgenden erwähnt werden. Insbesondere kann durch anerkannte Testmodelle und vor allem die hierin beschriebenen Testmodelle gezeigt werden, dass die erfindungsgemäße Kombination mit einer effektiveren Prävention oder vorzugsweise Behandlung von Krankheiten verbunden ist, wie sie im Folgenden angegeben werden.
  • Bei simultaner Einnahme ergeben sich dabei nicht nur weiter verbesserte therapeutische Wirkungen, insbesondere synergistische Wirkungen, sondern auch zusätzliche Vorteile, die von der gleichzeitigen Behandlung herrühren, wie eine überraschende Verlängerung der Wirksamkeit, eine breitere Varietät der therapeutischen Behandlung und überraschend verbesserte Wirkungen, beispielsweise eine geringere Gewichtszunahme, bei Erkrankungen und Zuständen, wie sie mit Diabetes mellitus assoziiert sind, und zwar für eine Reihe von Kombinationen, wie sie hierin beschrieben werden. Darüber hinaus ist es für einen erwachsenen Patienten, insbesondere eine ältere Person, bequemer und leichter, sich an die gleichzeitige Einnahme von zwei Tabletten zu erinnern, beispielsweise vor einer Mahlzeit, als an eine zeitversetzte Einnahme, beispielsweise entsprechend einem komplizierteren Behandlungsschema. Bevorzugter werden beide Wirkstoffe als eine feste Kombination verabreicht, nämlich in Form einer einzelnen Tablette, und zwar bei allen hierin beschriebenen Fällen. Die Einnahme einer einzelnen Tablette ist sogar leichter zu handhaben als eine gleichzeitige Einnahme von zwei Tabletten. Darüber hinaus kann die Verpackung leichter gestaltet werden.
  • Unter der Bezeichnung synergistisch wird hierin verstanden, dass der mit den erfindungsgemäßen Methoden und Zusammensetzungen erreichte Effekt größer ist als die Summe der Effekte, die sich mit den Verfahren und Zusammensetzungen erreichen lassen, bei denen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe getrennt angewandt werden.
  • Der mit dem einschlägigen Arbeitsgebiet vertraute Fachmann kann problemlos ein relevantes Tiertestmodell auswählen, um die oben und im Folgenden angegebenen therapeutischen Indikationen und günstigen Wirkungen zu belegen.
  • Die pharmazeutischen Wirkungen, wie sie durch Verabreichung von Vertretern aus der Klasse der AT1-Rezeptorantagonisten oder Diuretika oder durch die Kombination von Wirkstoffen gemäß der vorliegenden Erfindung erzielt werden, können beispielsweise durch Anwendung entsprechender pharmakologischer Modelle gezeigt werden, wie sie in der Technik bekannt sind. Der mit dem einschlägigen Arbeitsgebiet vertraute Fachmann kann problemlos ein relevantes Tiertestmodell auswählen, um die oben und im Folgenden angegebenen therapeutischen Indikationen und günstigen Wirkungen zu belegen.
  • Die günstigen Wirkungen auf den Blutdruck können beispielsweise durch das Testmodell gezeigt werden, das von R. L. Webb et al. beschrieben ist in J. Hypertension, Band 16, Seiten 843 bis 852, 1998.
  • Methoden
  • Die erfindungsgemäße Kombination, welche die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon umfasst, kann nach verschiedenen Verabreichungswegen verabreicht werden, wird bei diesem Beispiel aber durch Anwendung einer kontinuierlichen Infusion mittels subkutan implantierter osmotischer Minipumpen getestet. Dabei kann jedes Mittel über einen breiten Bereich an Dosierungen gestestet werden, um so den optimalen Wirkstoffspiegel für jedes Mittel in der Kombination zu bestimmen, wodurch die maximale Antwort erzielt wird. Für diese Studien werden vorzugsweise Be handlungsgruppen verwendet, die aus wenigstens 6 Tieren pro Gruppe bestehen. Jede Studie wird am besten so durchgeführt, dass die Effekte der Behandlungsgruppe mit der Kombination zur gleichen Zeit bestimmt werden wie die Beurteilung der einzelnen Komponenten. Wirkstoffeffekte lassen sich zwar auch mit einer akuten Verabreichung, wie einer einmal täglichen Verabreichung feststellen, doch werden die Antworten vorzugsweise durch einen chronischen Einsatz beobachtet, wie dies im Folgenden gezeigt wird, wonach Versuche während einer Beobachtungszeit von zwei bis drei Wochen durchgeführt werden. Diese Langzeitstudie dauert solange, dass sich die kompensatorischen Antworten vollständig entwickeln können, so dass der beobachtete Effekt höchstwahrscheinlich den aktuellen Antworten des Testsystems entsprechen dürfte, die verschobenen oder persistenten Effekten entsprechen. Die im Folgenden gezeigten Effekte auf den Blutdruck entsprechen einem synergistischen antihypertensiven Effekt, wenn die beiden Wirkstoffe in Kombination angewandt werden.
  • Statistische Analyse
  • Die Kombinationstherapie kann mit der Monotherapie verglichen werden durch Bestimmung der maximalen Veränderung des Blutdrucks oder der Fläche unter der Kurve (AUC Wert) zur Veränderung des Blutdrucks über die Zeit bei jeder der Behandlungsgruppen. Alle Werte sind als das Gruppenmittel ± SEM dargestellt. Eine statistische Signifikanz ist dann erhalten, wenn p < 0,05 ist. Die AUC Werte für jede der Behandlungsgruppen können statistisch verglichen werden unter Verwendung einer Einweg ANOVA, gefolgt von der geeigneten post-hoc Analyse, beispielsweise unter Durchführung eines Tukey-Tests.
  • Ergebnisse
  • Der Blutdruck kann auf ein ähnliches Ausmaß erniedrigt werden durch Anwendung niedrigerer Dosen einer jeden Komponente bei Verabreichung in Kombination, als wenn die einzelnen Monotherapien verabreicht werden. Eine weitere unerwartete Erkenntnis besteht darin, dass sich der Blutdruck mit der Kombination in einem stärkeren Ausmaß erniedrigen lässt als wenn die einzelne Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon allein in einer höheren Dosis gegeben wird.
  • Diese günstigen Effekte lassen sich beispielsweise durch das Testmodell zeigen, das von G. Jeremic et al. in J. Cardovasc. Pharmacol. 27, Seiten 347 bis 354, 1996, beschrieben wird.
  • Das wertvolle Vermögen der erfindungsgemäßen Kombination zur Prävention und Behandlung eines Myocardinfarkts, unter Einschluss der post-Indikation eines Myocardinfarkts zwecks Verzögerung der Progression zum kongestiven Herzversagen, kann unter Anwendung des folgenden Testmodells gefunden werden.
  • Studienplan
  • Bei der durchzuführenden Studie wird als Modell für einen akuten Myocardinfarkt eine permanente Koronararterienokklusion (CAO) bei Ratten angewandt. Die Versuche werden mit fünf Behandlungsgruppen durchgeführt, welche durch die folgenden Merkmale gekennzeichnet sind:
    • • scheinoperierte Tiere
    • • CAO + Träger
    • • CAO + Valsartan (val) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon,
    • • CAO + Amilorid (ami),
    • • CAO + Hydrochlorthiazid (HCTZ),
    • • CAO + Valsartan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, + Amilorid + Hydrochlorthiazid
  • Während der Studie werden die folgenden Variablen gemessen:
    • • Infarktgröße
    • • Volumen der LV Kammer
    • • Interstitielle und perivasculare Collagendichte im verschlossenen LV Myokard
    • • COL-I und COL-II Proteingehalt im verschlossenen LV Myokard durch Western Blot
    • • Kardiomyocyten-Querschnittsfläche und Länge in Sektionen des LV Myokards
    • • Plasmakonzentration von Renin und Aldosteron
    • • Harnkonzentration von Natrium, Kalium und Aldosteron
    • • Blutdruck bei Tieren bei Bewusstsein
    • • LV und Karotis Blutdruck bei anästhesierten Tieren.
  • Methodologie
  • Infarktgröße: Es werden sechs μm dicke transverse histologische Sektionen des linken Ventrikels mit Nitroblautetrazolium angefärbt und erhalten durch eine B/W XC-77CE CCD Videokamera (Song). Das dabei erhaltene Abbild wird auf einem KS 300 Abbildanalysesystem (Carl Zeiss Vision) unter Verwendung einer speziell entwickelten Software (Porzio et al., 1995) bearbeitet. Ein Einzeloperator mit einer Blende zur interaktiven Behandlung definiert die Grenzen des intraventrikularen Septums, wobei die vom Infarkt betroffene Fläche auf jeder Sektion halbautomatisch identifiziert wird als die Fläche an nicht angefärbtem Ventrikulargewebe. Die Software berechnet automatisch für jede Komponente der Ventrikularsektion, die definiert ist als die Kammer, das Septum, die vom Infarkt betroffene Fläche, die vom Infarkt betroffene LV Wand und die lebensfähige LV Wand, einen Satz an geometrischen Parametern (Porzio et al., 1995).
  • Histologie: Herzen werden in situ fixiert durch retograde Perfusion mit gepuffertem 4%igem Formaldehyd nach Arrestierung der Diastole durch intravenöse Injektion von 0,5 M KCl. Nach einer Fixation wiegt man den linken Ventrikel (LV) und die freie Wand des rechten Ventrikels getrennt; der längere Durchmesser des LV wird mit einem Kaliber gemessen. LV histologische Sektionen werden mit Hematoxylin und Eosin angefärbt und qualitativ geprüft, und die Querschnittsfläche der Kardiomyocyten wird quantitativ bestimmt durch eine halbautomatische Abbildanalyse. Die interstitielle Kollagenablagerung im LV wird anhand von mit Siriusrot angefärbten Sektionen durch eine halbautomatische Abbildanalyse beurteilt (Masson et al., 1998).
  • Kollagengehalt im verschonten LV Myokard: LV Gewebe im verschonten Myokard wird homogenisiert, einer PAGE-SDS Elektrophorese unterzogen und auf eine Nitrozellulosemembran elektroblottiert. Die Flecken werden primären Antikörpern ausgesetzt, beispielsweise Antirattenkollagen vom Typ I, von Hasen oder Antiserum vom Typ III (Chemicon). Die primären Antikörper werden erkannt durch sekundäre Antikörper, die an alkalische Phosphatase (für Kollagen vom Typ I) oder an Peroxidase (für Kollagen vom Typ III) konjugiert sind.
  • Volumen der linken Ventrikularkammer: Das Volumen der LV Kammer wird an Herzen bestimmt, die in der Diastole (KCl) arrestiert und in Formalin unter einem hydrostatischen Druck fixiert sind, der dem gemessenen LV Enddruck entspricht. In den linken Ventrikel wird ein metrischer Stab eingesetzt, um die LV Innenlänge zu messen. Die Transversaldurchmesser der LV Kammer werden an zwei 1 mm dicken Transversalsektionen in der Nähe der Basis und des Apex des Ventrikels gemessen (Jeremic et al., 1996). Das Kammervolumen wird aus einer Gleichung unter Integration der Transversaldurchmesser und der Innenlänge berechnet.
  • Systemische Hämodynamiken und Hämodynamiken des linken Ventrikels: Ein Mikrotip Drucküberträger (Millar SPC-320), der an einen Rekorder (Windograf, Gould Electronics) angeschlossen ist, wird zwecks Aufzeichnung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks in die rechte Karotisarterie eingesetzt. Der Drucküberträger wird zwecks Messung des LV systolischen Drucks (LVSP) und des LV diastolischen Enddrucks (LVEDP) vorgeschoben, nämlich der ersten Ableitung des LV Drucks über die Zeit (+dP/dt) und der Herzgeschwindigkeit.
  • Nicht invasiver Blutdruck: Der systolische Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit werden durch die sogenannte Schwanzmanschettenmethode (Letica LE 5002) an bei Bewusstsein befindlichen Ratten gemessen.
  • Im Urin befindliche Elektrolyte und Hormone: Ratten werden einzeln in metabolischen Käfigen untergebracht, wobei 24 h lang Urin auf 1 ml HCl 6 N gesammelt wird. Die Wasseraufnahme wird gemessen. Die im Urin befindlichen Catecholamine werden auf Bondelut C18 Säulen (Varian) extrahiert, durch HPLC mittels einer analytischen Säule (Apex-II C1B, 3 μm, 50 × 4,5 mm, Jones Chromatography) aufgetrennt und mit einem elektrochemischen Detektor (Coulochem II, ESA) (Goldstein et al., 1981) quantifiziert. Das im Plasma und Urin befindliche Aldosteron und das im Plasma vorhandene Angiotensin II wird mit spezifischen Radioimmunassays bestimmt (Aldoctk-2, DiaSorin und Angiotensin II, Nichols Diagnostics). Das Natrium und Kalium, welches im Urin vorhanden ist, wird durch Flammenphotometrie gemessen.
  • Probengröße
  • 10 in jeder Behandlungsgruppe analysierbare Tiere sind ausreichend für eine Detektion von biologisch signifikanten Unterschieden. In die Endanalyse sind nur Ratten mit einer Infarktgröße von mindestens 10% der LV Sektionsfläche eingeschlossen.
  • Die Endotheldysfunktion ist als ein kritischer Faktor von Vaskularerkrankungen anerkannt. Das Endothel spielt eine bimodale Rolle als Quelle für verschiedene Hormone oder Nebenprodukte mit gegenläufigen Effekten, nämlich Vasodilation und Vasokonstriktion, Inhibition und Promotion von Wachs turn, Fibrinolyse oder Thrombogenese, Produktion von Antioxidantien oder Oxidationsmitteln. Genetisch prädisponierte hypertensive Tiere mit einer Endotheldysfunktion sind ein aussagekräftiges Modell für die Beurteilung der Wirksamkeit einer Kardiovaskulartherapie.
  • Eine Endotheldysfunktion ist gekennzeichnet durch beispielsweise einen erhöhten oxidativen Stress als Ursache für erniedrigtes Stickoxid, erhöhte Faktoren, die in einer Koagulation oder Fibrinoylse involviert sind, wie Plasminogenaktivierungsinhibitor-1 (PAI-1), Gewebefaktor (TF), Gewebeplasminogenaktivator (tPA), erhöhten Adhäsionsmolekülen, wie ICAM und VCAM, erhöhten Wachstumsfaktoren, wie bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, wobei es sich insgesamt um Faktoren handelt, welche für eine Inflammation des Zellwachstums und eine Fibrose verantwortlich sind.
  • Die Behandlung von beispielsweise einer Endotheldysfunktion kann durch den folgenden pharmakologischen Test gezeigt werden.
  • Materialien und Methoden
  • Männnliche SHR mit einem Alter von 20 bis 24 Wochen, die erworben worden sind von der RCC Ltd. (Fullingsdorf, Schweiz), werden in einem temperatur- und lichtgesteuerten Raum unter freiem Zugang zu Rattenfutter (Nafag 9331, Gossau, Schweiz) und Leitungswasser gehalten. Der Versuch wird entsprechend den NIH Richtlinien, die vom kantonalen Veterinäramt anerkannt sind (BEW 161, Kantonales Veterinäramt, Liestal, Schweiz). Alle Ratten werden mit dem NO Syntheseinhibitor L-NAME (Sigma Chemicals) behandelt, der zusammen mit dem Trinkwasser (50 mg/l) während 12 Wochen verabreicht wird. Die mittlere Tagesdosis an L-NAME, welche aus dem Wasserverbrauch berechnet wird, beträgt 2,5 mg/kg/Tag (Bereich von 2,1 bis 2,7).
  • Die Ratten können in fünf Gruppen unterteilt werden: Gruppe 1, Kontrolle (n = 40), Gruppe 2, Valsartan (Val; n = 40), Gruppe 3, Amilorid (Ami; n = 30); Gruppe 4, Hydrochlorthiazid (HCTZ; n = 30) und die Gruppe 5, eine Kombination (Val-Ami-HCTZ; n = 30). Die Wirkstoffe werden mit Trinkflüssigkeit verabreicht. Die anzuwendenden Dosen werden gemäß der Veröffentlichung von Sweet et al. (1987) ausgewählt, wobei sich eine signifikant erhöhte Überlebensrate der Ratten mit geheiltem Myokardinfarkt zeigt. Der Druckeffekt von Ang II bei 1 mg/kg, welcher bei Kontrollen mit normotensiven Ratten erhalten wird, lässt sich nach einer Behandlung mit der Verbindung der Formel (I) in Form des Hemifumarats erniedrigen (Gervais et al. 1999).
  • Das Körpergewicht wird jede Woche gemessen. Systolischer Blutdruck und Herzgeschwindigkeit werden durch Plethysmographie an der Schwanzmanschette 3 und 2 Wochen vor Beginn der Studie und 2 Wochen nach der Wirkstoffverabreichung aufgezeichnet. Urin wird von Ratten während einer Zeitdauer von 24 h gesammelt, die in einzelnen (metabolischen) Käfigen gehalten werden, und zwar in der Woche vor Beginn der Behandlung und zu den Wochen 4 und 12, zwecks Volumenmessung und zwecks Bestimmung von Protein, Creatinin, Natrium und Kalium, und zwar unter Anwendung standardisierter Labormethoden. Zu den gleichen Zeitpunkten werden aus dem Retroorbitalplexus Blutproben entnommen (maximal 1 ml) für Creatinin, Na+ und K+ Assays.
  • Nach jeweils 4 Wochen werden 10 Ratten einer jeden Gruppe getötet, denen dann die Nieren und Herzen für morphologische Analysen entnommen werden. Die verbleibenden Ratten werden nach 12 Wochen getötet. Die Gewichte der Herzen und Nieren werden aufgezeichnet. Eine terminale Blutsammlung erfolgt in 5% EDTA bei 4 Wochen (morphometrische Studie) und bei 12 Wochen (Ende der Studie) im Zusammenhang mit Aldosteron, unter Bestimmung durch einen Radioimmunassay mittels eines DPC Coat-a-Count Aldosteron-RIA Kits (Bühlmann, Schweiz).
  • Statistische Analyse:
  • Alle Daten sind ausgedrückt als Mittelwerte ± SEM. Die statistischen Analysen werden unter Verwendung einer Einweg ANOVA gefolgt von einem multiplen Bereichstest nach Duncan und einem Test nach Newman-Keuls zwecks eines Vergleichs zwischen den verschiedenen Gruppen durchgeführt. Ergebnisse mit einem Wahrscheinlichkeitswert von weniger als 0,05 werden als statistisch signifikant angesehen.
  • Ergebnisse:
  • Sogar bei den den Blutdruck nicht erniedrigenden Dosen ergeben sich bei einer Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen signifikante Verbesserungen der Überlebensraten.
  • Eine Verbesserung der Regression von Atherosklerose ohne Beeinflussung der Serumlipidspiegel kann beispielsweise gezeigt werden durch Anwendung des Tiermodells, das von H. Kano et al. in Biochemical and Biophysical Research Communications 259, Seiten 414 bis 419 (1999) beschrieben ist.
  • Dass die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kombinationen zur Regression einer durch eine Cholesterindiät induzierte Atherosklerose verwendet werden können, kann durch Anwendung des Testmodells demonstriert werden, wie es beispielsweise von C. Jiang et al. in Br. J. Pharmacol., 104, Seiten 1033 bis 1037 (1991) beschrieben wird.
  • Weitere Vorteile einer Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bestehen darin, dass niedrigere Dosen der einzelnen Wirkstoffe, die erfindungsgemäß kombiniert werden können, angewandt werden können, um die Dosierung beispielsweise so herabzusetzen, dass die Wirkstoffdosen häufig nicht nur geringer sein müssen, sondern auch weniger häufig angewandt werden können, oder dass diese Dosen zur Verringerung der Inzidenz an Nebeneffekten angewandt werden können. Dies entspricht somit den Wünschen und Erfordernissen der zu behandelnden Patienten.
  • Design klinischer Programme
  • Eine faktorielle Designstudie an naiven oder vorher behandelten hypertensiven Patienten wird initiiert zwecks Selektion, was die geeigneteren Dosen für eine anschließende Anwendung sein sollten. Das positive Ergebnis der selektierten Dosis basiert auf einer Synergie einer Blutdruckerniedrigung, einer niedrigen Inzidenz von Nebeneffekten und einer besseren Kaliumhandhabung durch die Kombination. Zu dieser Studie gehören bis zu 120 Patienten in jeder Zelle der explorierten Dosen einer Monotherapie und/oder einer im Handel befindlichen Kombination von zwei von den drei Komponenten einer Dreifachkombination.
  • Weiter wird eine nicht-Antworter-Studie durchgeführt, um zu zeigen, dass die Addition eines dritten Mittels der Kombination zu einer weiteren Blutdruckerniedrigung führt und zu mehr Patienten unter Kon trolle ohne Erhöhung der Nebeneffekte. Diese Studie zeigt, dass diese Dreifachkombination für einen zusätzlichen Myokardschutz bei Patienten mit einem Myokardinfarkt, einem akuten Koronarsyndrom, einer ischämischen Herzkrankheit, einer Myokardrevaskularisation an der akuten oder chronischen Phase einer Koronarokklusion führen. Dies wird durch klinische Studien gestützt, bei denen Marker einer Myokardischämie und einer Schädigung gemessen werden, wie eine Ejektionsfraktion, wobei linksventrikulare Dimensionen und eine Kontraktilität, durch MRI, Echographie, Szintigraphie und dergleichen gemessen werden. Zusätzlich erfolgen Messungen einer Myokardrettung durch eine Szintigraphie mit Technetium oder sonstige geeignete Maßnahmen einer Myokardrettung.
  • Die zusammen therapeutisch wirksamen Mengen an Wirkstoffen, die der erfindungsgemäßen Kombination entsprechen, können vorzugsweise simultan oder sequentiell in jeder Reihenfolge, separat oder in einer fixen Kombination verabreicht werden.
  • Die oben und im Folgenden beschriebene erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann simultan oder sequentiell in irgendeiner Reihenfolge zur separaten Anwendung oder als eine fixe Kombination eingesetzt werden.
  • Weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Kombination, umfassend
    • (i) Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und
    • (ii) Amilorid oder Triameterin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und
    • (iii) ein weiteres Diuretikum oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands, die oder der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus
    • (a) Hypertension, kongestivem Herzversagen, Restenose nach einer perkutanen transluminalen Angioplastie und Restenose nach einer koronaren Arterienbypassoperation,
    • (b) Atherosklerose, Insulinresistenz und Syndrom X, Diabetes mellitus Typ 2, Obesität, Nephropathie, Hypothyroidismus, Überleben nach einem Myokardinfarkt (MI), koronaren Herzerkrankungen, Hypertension bei älteren Menschen, familiärer dyslipidämischer Hypertension, Zunahme der Bildung von Collagen, Fibrose und Remodellierung nach Hypertension (antiproliferativer Effekt der Kombination), wobei all diese Krankheiten oder Zustände assoziiert sind mit oder ohne Hypertension,
    • (c) Endotheldysfunktion mit oder ohne Hypertension,
    • (d) Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Atherosklerose und Hypercholesterolämie
    • (e) Glaukom und ferner
    • (f) einer isolierten systolischen Hypertension (ISH),
    • (g) diabetische Retinopathie und
    • (h) periphere Gefäßerkrankung.
  • Weiter bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands, die oder der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus
    • (a) Hypertension, kongestivem Herzversagen, Restenose nach einer perkutanen transluminalen Angioplastie und Restinose nach einer koronaren Arterienbypassoperation,
    • (b) Atherosklerose, Insulinresistenz und Syndrom X, Diabetes mellitus Typ 2, Obesität, Nephropathie, Hypothyroidismus, Überleben nach einem Myokardinfarkt (MI), koronaren Herzerkrankungen, Hypertension bei älteren Menschen, familiärer dyslipidämischer Hypertension, Zunahme der Bildung von Collagen, Fibrose und Remodellierung nach Hypertension (antiproliferativer Effekt der Kombination), wobei all diese Krankheiten oder Zustände mit oder ohne Hypertension assoziiert sind,
    • (c) Endotheldysfunktion mit oder ohne Hypertension,
    • (d) Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Atherosklerose und Hypercholesterolämie,
    • (e) Glaukom und ferner
    • (f) isolierter systolischer Hypertension (ISH),
    • (g) diabetischer Retinopathie und
    • (h) peripherer Gefäßerkrankung,
    umfassend
    • (i) Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und
    • (ii) Amilorid oder Triameterin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und
    • (iii) ein weiteres Diuretikum oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  • Weitere Vorteile einer Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bestehen darin, dass niedrigere Dosen der einzelnen Wirkstoffe, die erfindungsgemäß kombiniert werden können, angewandt werden können, um die Dosierung beispielsweise so herabzusetzen, dass die Wirkstoffdosen häufig nicht nur geringer sein müssen, sondern auch weniger häufig angewandt werden können, oder dass diese Dosen zur Verringerung der Inzidenz an Nebeneffekten angewandt werden können. Dies entspricht somit den Wünschen und Erfordernissen der zu behandelnden Patienten.
  • Die zusammen therapeutisch wirksamen Mengen an Wirkstoffen, die der erfindungsgemäßen Kombination entsprechen, können vorzugsweise gleichzeitig oder sequentiell in jeder Reihenfolge getrennt oder in einer fixen Kombination verabreicht werden.
  • Die oben oder im Folgenden beschriebene erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann gleichzeitig oder der Reihe nach zur separaten Anwendung oder Anwendung als eine fixe Kombination eingesetzt werden.
  • Diese pharmazeutischen Zubereitungen sind zur enteralen, wie oralen, und auch zur rektalen oder parenteralen Verabreichung an Warmblüter mit den Zubereitungen, die den pharmakologischen Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen beispielsweise aus etwa 0,1 bis 90%, vorzugsweise etwa 1 bis 80%, des Wirkstoffs. Pharmazeutische Zubereitungen zur enteralen oder parenteralen oder auch zur okularen Verabreichung sind beispielsweise Einheitsdosierungsformen, wie beschichtete Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien oder auch Ampullen. Ihre Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Beschichtungs-, Solubilisierungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Die pharmazeutischen Präparationen zur oralen Anwendung können beispielsweise erhalten werden durch Kombination des Wirkstoffs mit festen Exzipientien, gewünschtenfalls Granulation eines erhaltenen Gemisches und, falls erforderlich oder notwendig, Verarbeitung des Gemisches oder Granulat zu Tabletten oder beschichteten Tablettenkernen nach Zusatz geeigneter Hilfsstoffe.
  • Die Dosis des Wirkstoffs kann von einer Reihe an Faktoren abhängen, wie der Art der Verabreichung, der Art des Warmblüters, dem Alter und/oder dem individuellen Zustand.
  • Bevorzugte Dosen für die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombination sind therapeutisch wirksame Dosen, insbesondere Dosen, wie sie handelsüblich sind.
  • Im Fall einer oralen Verabreichung beträgt die ungefähre Tagesdosis normalerweise etwa 1 mg bis etwa 360 mg für beispielsweise einen Patienten mit einem geschätzten Gewicht von etwa 75 kg.
  • Die Dosis des Wirkstoffs kann von einer Reihe an Faktoren abhängen, wie der Art der Verabreichung, der Art des Warmblüters, dem Alter und/oder dem individuellen Zustand.
  • Die pharmazeutische Zubereitung wird in Form einer geeigneten Einheitsdosierungsform bereitgestellt, beispielsweise als Kapsel oder Tablette zur oralen Verabreichung.
  • Valsartan als ein Vertreter aus der Klasse der AT1-Rezeptorantagonisten wird bereitgestellt in Form einer geeigneten Dosierungseinheit, beispielsweise als Kapsel oder Tablette, und umfasst eine therapeutisch wirksame Menge, beispielsweise etwa 20 bis etwa 320 mg, an Valsartan, welche an Patienten verabreicht werden kann. Die Verabreichung des Wirkstoffs kann bis zu dreimal täglich erfolgen, und zwar beginnend mit beispielsweise einer Tagesdosis von 20 mg oder 40 mg an Valsartan, die über 80 mg pro Tag und weiter auf 160 mg pro Tag bis hinauf zu 320 mg pro Tag erhöht wird. Valsartan wird vorzugsweise zweimal täglich jeweils in einer Dosis von 80 mg oder von 160 mg verabreicht. Entsprechende Dosen können beispielsweise morgens, mittags oder abends genommen werden. Bevorzugt ist eine B. I. D. Verabreichung.
  • Hydrochlorthiazid gibt es in einer geeigneten Einheitsdosierungsform, beispielsweise als Kapsel oder Tablette, und umfasst eine therapeutisch wirksame Menge, beispielsweise 5 mg bis 50 mg, womit Patienten behandelt werden können. Bevorzugte Dosen pro Einheitsdosierungsform betragen 6,25 mg, 12,5 mg oder 25 mg dieses Wirkstoffs. Die Anwendung dieses Wirkstoffs kann bis zu dreimal täglich erfolgen.
  • Die Dosis von Amilorid oder Triameterin entspricht der, wie sie normal für eine Monotherapie zur Anwendung gelangt und am meisten bevorzugt dem niedrigeren Bereich der vorgeschriebenen Dosen. Die Anwendung des Wirkstoffs kann bis zu dreimal täglich erfolgen.
  • Besonders bevorzugt sind Kombinationen mit niedrigen Dosen.
  • Die oben beschriebene Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele weiter illustriert.
  • Amiloridhydrochlorid, und (iii) eine Dosis von Hydrochlorthiazid, die ausgewählt ist aus 12,5 und 25 mg Hydrochlorthiazid.
  • Bevorzugt sind Einheitsdosierungsformen oder Einzeldosierungsformen, umfassend (i) eine Dosis von Valsartan, die ausgewählt ist aus 40 mg, 80 mg, 160 mg und 320 mg Valsartan, (ii) 5 mg Amiloridhydrochlorid, und (iii) eine Dosis von Hydrochlorthiazid, die ausgewählt ist aus 12,5 und 25 mg Hydrochlorthiazid.
  • Besonders bevorzugt sind Kombinationen mit niedrigen Dosen.
  • Die oben beschriebene Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele weiter illustriert.
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Filmbeschichtete Tabletten
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg) Standard
    Granulation
    Valsartan [= Wirkstoff] 80,00
    Mikrokristalline Cellulose/Avicel PH 102 54,00 NF, Ph. Eur
    Crospovidon 20,00 NF, Ph. Eur
    Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid/Kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF
    Magnesiumstearat 2,5 NF, Ph. Eur
    Vermischung
    Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid/Kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil 200 0,75 Ph. Eur/NF
    Magnesiumstearat 2,00 NF, Ph. Eur
    Beschichtung
    Gereinigtes Wasser*) -
    DIOLACK Fahlrot 00F34899 7,00
    Gesamte Tablettenmasse 167,00
    • *) Entfernung während der Verarbeitung
  • Die filmbeschichtete Tablette wird beispielsweise wie folgt hergestellt:
    Ein Gemisch aus Valsartan, mikrokristalliner Cellulose, Crospovidon, einem Teil an kolloidalem wasserfreiem Siliciumdioxid, kolloidalem Silliciumdioxid/Aerosil 200, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat vermischt man in einem Diffusionsmischer und siebt dieses Vorgemisch dann durch eine Siebmühle. Das erhaltene Gemisch wird erneut in einem Diffusionsmischer vorvermischt, worauf es auf einem Walzenkompaktor kompaktiert und anschließend durch eine Siebmühle gesiebt wird. Hierauf wird das erhaltene Gemisch mit dem Rest an kolloidalem wasserfreiem Siliciumdioxid/kolloidalem Siliciumdioxid/Aerosil 200 versetzt und das fertige Gemisch in einem Diffusionsmischer hergestellt. Hierauf wird das ganze Gemisch auf einer Rotationstablettenmaschine komprimiert, worauf die Tabletten in einer perforierten Pfanne mit einem Film unter Verwendung von DIOLACK Fahlrot beschichtet werden.
  • Formulierungsbeispiel 2
  • Filmbeschichtete Tabletten:
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg) Standard
    Granulation
    Valsartan [= Wirkstoff] 160,00
    Mikrokristalline Cellulose/Avicel PH 102 108,00 NF, Ph. Eur
    Crospovidon 40,00 NF, Ph. Eur
    Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid/Kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/NF
    Magnesiumstearat 5,00 NF, Ph. Eur
    Vermischung
    Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid/Kolloidales Siliciumdioxid/Aerosil 200 1,50 Ph. Eur/NF
    Magnesiumstearat 4,00 NF, Ph. Eur
    Beschichtung
    Opadry® Hellbraun 00F33172 10,00
    Gesamte Tablettenmasse 330,00
  • Die filmbeschichtete Tablette wird beispielsweise gemäß der Beschreibung des Formulierungsbeispiels 1 hergestellt.
  • Formulierungsbeispiel 3
  • Filmbeschichtete Tabletten:
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg) Standard
    Kern: Innenphase
    Valsartan [= Wirkstoff] 40,00
    Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid (Kolloidales Siliciumdioxid) [= Gleitmittel] 1,00 Ph. Eur, USP/NF
    Magnesiumstearat [= Schmiermittel] 2,00 USP/NF
    Crospovidon [= Zerfallhilfsmittel] 20,00 Ph, Eur
    Mikrokristalline Cellulose [= Bindemittel] 124,00 USP/NF
    Außenphase
    Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid (Kolloidales Siliciumdioxid) [= Gleitmittel] 1,00 Ph. Eur, USP/NF
    Magnesiumstearat [= Schmiermittel] 54,00 USP/NF
    Filmbeschichtung 20,00
    Opadry® Braun 00F16711) 9,40
    Gereinigtes Wasser) -
    Gesamte Tablettenmasse 199,44
    • *) Die Zusammensetzung des Färbemittels Opadry® Braun 00F16711 ergibt sich aus der folgenden Tabelle
    • **) Entfernung während der Verarbeitung
    Opadry® Zusammensetzung:
    Bestandteil Ungefähre prozentuale Zusammensetzung
    Schwarzes Eisenoxid (C. I. Nr. 77499, E 172) 0,50
    Braunes Eisenoxid (C. I. Nr. 77499, E 172) 0,50
    Rotes Eisenoxid (C. I. Nr. 77491, E 172) 0,50
    Gelbes Eisenoxid (C. I. Nr. 77492, E 172) 0,50
    Makrogol (Ph. Eur) 4,00
    Titandioxid (C. I. Nr. 77891, E 171) 14,00
    Hypromellose (Ph. Eur) 80,00
  • Die filmbeschichtete Tablette wird beispielsweise gemäß der Beschreibung des Formulierungsbeispiels 1 hergestellt.
  • Formulierungsbeispiel 4
  • Kapseln:
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg)
    Valsartan [= Wirkstoff] 80,00
    Mikrokristalline Cellulose 25,10
    Crospovidon 13,00
    Povidon 12,50
    Magnesiumstearat 1,30
    Natriumlaurylsulfat 0,60
    Hülle
    Rotes Eisenoxid (C. I. Nr. 77491, EC Nr. E 172) 0,123
    Gelbes Eisenoxid (C. I. Nr. 77492, EC Nr. E 172) 0,123
    Schwarzes Eisenoxid (C. I. Nr. 77499, EC Nr. E 172) 0,245
    Titandioxid 1,540
    Gelatine 74,969
    Gesamte Tablettenmasse 209,50
  • Die Tablette wird beispielsweise wie folgt hergestellt:
  • Granulation/Trocknung
  • Valsartan und mikrokristalline Cellulose werden in einem Fileßbettgranulator mit einer Granulierlösung sprühgranuliert, die besteht aus Povidon und Natriumlaurylsulfat, in gereinigtem Wasser gelöst. Das dabei erhaltene Granulat wird in einem Fließbetttrockner getrocknet.
  • Vermahlung/Mischung
  • Das getrocknete Granulat wird dann mit Crospovidon und Magnesiumstearat vermahlen. Die erhaltene Masse wird dann in einem konischen Schraubenmischer während etwa 10 min vermischt.
  • Einkapselung
  • Die leeren Hartgelatinekapseln werden mit dem vermischten Bulkgranulat unter gesteuerten Bedingungen von Temperatur und Feuchtigkeit gefüllt. Die abgefüllten Kapseln werden vom Staub befreit, visuell betrachtet, auf ihr Gewicht hin geprüft und bis zur Qualitätssicherheitsabteilung unter Quarantäne gehalten.
  • Formulierungsbeispiel 5
  • Kapseln
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg)
    Valsartan [= Wirkstoff] 160,00
    Mikrokristalline Cellulose 50,20
    Crospovidon 26,00
    Povidon 25,00
    Magnesiumstearat 2,60
    Natriumlaurylsulfat 1,20
    Hülle
    Rotes Eisenoxid (C. I. Nr. 77491, EC Nr. E 172) 0,123
    Gelbes Eisenoxid (C. I. Nr. 77492, EC Nr. E 172) 0,123
    Schwarzes Eisenoxid (C. I. Nr. 77499, EC Nr. E 172) 0,245
    Titandioxid 1,540
    Gelatine 74,969
    Gesamte Tablettenmasse 342,00
  • Die Formulierung wird beispielsweise gemäß der Beschreibung des Formulierungsbeispiels 4 hergestellt.
  • Formulierungsbeispiel 6
  • Hartgelatinekapsel:
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg)
    Valsartan [= Wirkstoff] 80,00
    Natriumlaurylsulfat 0,60
    Magnesiumstearat 1,30
    Povidon 12,50
    Crospovidon 13,00
    Mikrokristalline Cellulose 21,10
    Gesamte Tablettenmasse 130,00
    Beispiele 7 bis 11:
    Beispiel 7 8 9 10 11
    Komponenten Zusammensetzung pro Einheit (mg) Zusammensetzung pro Einheit (mg) Zusammensetzung pro Einheit (mg) Zusammensetzung pro Einheit (mg) Zusammensetzung pro Einheit (mg)
    Granulation
    Valsartan als Wirkstoff 80,000 160,000 40,000 320,000 320,000
    Mikrokristalline Cellulose (NF, Ph. Eur)/Avicel PH 102 54,000 108,000 27,000 216,000 216,000
    Crospovidon (NF, Ph. Eur) 15,000 30,000 7,500 80,000 60,000
    Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid (Ph. Eur)/kolloidales Siliciumdioxid (NF)/Aerosil 200 1,500 3,000 0,750 3,000 6,000
    Magnesiumstearat (NF, Ph. Eur) 3,000 6,000 1,500 10,000 12,000
    Vermischung
    Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid (Ph. Eur)/kolloidales Siliciumdioxid (NF)/Aerosil 200 - - - 3,000 -
    Magnesiumstearat (NF, Ph. Eur) 1,500 3,000 0,750 8,000 6,000
    Kerngewicht pro mg 155,000 310,000 77,500 640,000 620,000
    Beschichtung - - 3,800 15,000 16,000

Claims (6)

  1. Kombination, wie ein Kombinationspräparat oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (i) Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und (ii) das Diuretikum Amilorid oder Triameterin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und (iii) ein weiteres Diuretikum oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  2. Kombination nach Anspruch 1, umfassend (i) Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und (ii) Amilorid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und (iii) Hydrochlorthiazid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  3. Kombination nach Anspruch 1, umfassend (i) Valsartan, und (ii) Amiloridhydrochlorid und (iii) Hydrochlorthiazid.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands, ausgewählt aus (a) Hypertension, kongestivem Herzversagen, Restenose nach einer perkutanen transluminalen Angioplastie und Restenose nach einer koronaren Arterienbypassoperation, (b) Atherosklerose, Insulinresistenz und Syndrom X, Diabetes mellitus Typ 2, Obesität, Nephropathie, Hypothyroidismus, Überleben nach einem Myokardinfarkt (MI), koronaren Herzkrankheiten, Hypertension bei älteren Menschen, familiärer dyslipidämischer Hypertension, Erhöhung der Bildung von Collagen, Fibrose und Remodellierung nach Hypertension (antiproliferativer Effekt der Kombination), wobei all diese Krankheiten oder Zustände assoziiert sind mit oder ohne Hypertension, (c) Endotheldysfunktion mit oder ohne Hypertension, (d) Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Atherosklerose und Hypercholesterolämie, (e) Glaukom, ferner (f) isolierter systolischer Hypertension (ISH), (g) diabetischer Retinopathie und (h) peripherer Vaskularkrankheit, umfassend (i) Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und (ii) das Diuretikum Amilorid oder Triameterin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und (iii) ein weiteres Diuretikum oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und (iv) einen Hilfsstoff.
  6. Verwendung einer Kombination, umfassend (i) Valsartan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und (ii) das Diuretikum Amilorid oder Triameterin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, und (iii) ein weiteres Diuretikum oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Prävention, Progressionsverzögerung oder Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands, ausgewählt aus (a) Hypertension, kongestivem Herzversagen, Restenose nach einer perkutanen transluminalen Angioplastie und Restenose nach einer koronaren Arterienbypassoperation, (b) Atherosklerose, Insulinresistenz und Syndrom X, Diabetes mellitus Typ 2, Obesität, Nephropathie, Hypothyroidismus, Überleben nach einem Myokardinfarkt (MI), koronaren Herzkrankheiten, Hypertension bei älteren Menschen, familiärer dyslipidämischer Hypertension, Erhöhung der Bildung von Collagen, Fibrose und Remodellierung nach Hypertension (antiproliferativer Effekt der Kombination), wobei all diese Krankheiten oder Zustände assoziiert sind mit oder ohne Hypertension, (c) Endotheldysfunktion mit oder ohne Hypertension, (d) Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Atherosklerose und Hypercholesterolämie, (e) Glaukom, ferner (f) isolierter systolischer Hypertension (ISH), (g) diabetischer Retinopathie und (h) peripherer Vaskularkrankheit,
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