ES2303958T3 - Combinaciones de valsartan, amilorida o triantereno y un diuretico. - Google Patents
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Abstract
Una combinación, tal como una preparación o composición farmacéutica combinada, respectivamente, que comprende (i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) el diurético amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y (iii) otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Combinaciones de valsartán, amilorida o
triantereno y un diurético.
La invención se refiere a una combinación, tal
como una preparación o composición farmacéutica combinada,
respectivamente, que comprende
- (i)
- valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- (ii)
- amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
- (iii)
- un diurético adicional, tal como un diurético de tiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antagonistas del
AT_{1}-receptor (llamados también antagonistas
del receptor de la angiotensina II) se entienden como los
ingredientes activos que se unen al subtipo del AT_{1} -receptor
del receptor de la angiotensina II pero no conducen a la
activación del receptor. Como consecuencia de la inhibición del
AT_{1} -receptor, estos antagonistas pueden emplearse, por
ejemplo, como antihipertensivos o para el tratamiento de
insuficiencia cardiaca congestiva.
La clase de antagonistas del
AT_{1}-receptor comprende compuestos que tienen
diferentes características estructurales, aunque esencialmente se
prefieren los compuestos no-peptídicos. Como
ejemplo, pueden ser mencionados los compuestos seleccionados del
grupo que consiste en valsartán (cf. EP 443983), losartán (cf. EP
253310), candesartán (cf. 459136), eprosartán (cf. EP 403159).
irbesartán (cf. EP454511), olmesartán (cf. EP 503785), tasosartán
(cf. EP 539086), telmisartán (cf. EP 522314), el compuesto con la
designación E-1477 de la siguiente fórmula,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el compuesto con la designación
SC-52458 de la siguiente
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y el compuesto con la designación
de compuesto ZD-8731 de la siguiente
fórmula
o, en cada caso, una sal
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Los antagonistas del
AT_{1}-receptor preferidos son aquellos agentes
que se encuentran ya en el mercado, con suma preferencia valsartán
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable preferida
de amilorida es el hidrocloruro. El hidrocloruro de amilorida es el
componente (ii) sumamente preferido.
El diurético de tiazida se elige, por ejemplo,
del grupo consistente en clorotiazida, hidroclorotiazida,
metilclotiazida o clorotalidón. Sumamente preferida es la
hidroclorotiazida.
Se prefieren las combinaciones, tales como
preparaciones o composiciones farmacéuticas combinadas,
respectivamente, que comprenden
- (i)
- valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- (ii)
- amilorida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y
- (iii)
- hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Se prefieren las combinaciones, tales como
preparaciones o composiciones farmacéuticas, respectivamente, que
comprenden
- (i)
- valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- (ii)
- hidrocloruro de amilorida; y
- (iii)
- hidroclorotiazida.
La estructura de los agentes activos
identificados por nombres genéricos o comerciales puede ser tomada
de la edición final del compendio estándar "The Index Merck"
o a partir de bases de datos, por ejemplo, Life Cycle Patents
Internacional (por ejemplo, IMS World Publications). Cualquier
experto en la materia está totalmente capacitada para identificar
los agentes activos y, en base a estas referencias, igualmente
capacitada para manufacturar y probar las indicaciones y
propiedades farmacéuticas en modelos de prueba normalizados, tanto
en in vitro como en in vivo.
Los correspondientes ingredientes activos o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser
usados en forma de solvato, tal como un hidrato; o incluir otros
solventes, que se usan en cristalización.
Los compuestos que van a combinarse pueden estar
presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos
compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden
formar sales de adición de ácido. Las correspondientes sales de
adición de ácido pueden también formarse teniendo, si se desea, otro
centro básico presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido
(por ejemplo COOH) pueden también formar sales con bases.
Los diuréticos amilorida o triantereno o, en
cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
bloquean los canales de Na+ en los túbulos distales tardíos o
conductos de recogida al incrementar la pérdida de iones sodio y
cloruro al tiempo que se reduce la excreción de potasio. Se sabe que
los diuréticos de tiazida producen la reabsorción de electrolitos a
partir de túbulos renales, aumentando con ello la excreción de
iones sodio y cloruro y consecuentemente de agua. La excreción de
potasio también aumenta al administrar, por ejemplo,
hidroclorotiazida. La combinación de amilorida, especialmente su
hidrocloruro, o triantereno, respectivamente, y un diurético de
tiazida, por ejemplo, hidroclorotiazida, aumenta la excreción de
iones sodio y cloruro al tiempo que disminuyen los efectos
kaliuréticos.
\newpage
Lo que resulta más sorprendente del todo es el
hallazgo experimental de que la administración combinada de la
combinación de
- (i)
- valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
- (ii)
- amilorida o una sal farmacéuticamente aceptable de las misma y
- (iii)
- otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable se traduce no solo en un efecto terapéutico beneficioso, especialmente potenciación, con preferencia sinérgico, sino también en otros beneficios derivados del tratamiento combinado, así como en otros efectos beneficiosos sorprendentes en comparación con una monoterapia en donde se aplica solo uno de los compuestos farmacéuticamente activos usados en las combinaciones aquí descritas.
En particular, resulta de lo más sorprendente el
hallazgo experimental de que la combinación de la presente
invención se traduce no solo en un efecto terapéutico beneficioso,
especialmente un efecto de potenciación, preferentemente sinérgico,
sino también en otros beneficios derivados del tratamiento
combinado, tal como una prolongación sorprendente de la eficacia,
una variedad más amplia del tratamiento terapéutico y efectos
beneficiosos sorprendentes sobre enfermedades y estados como se
especifican más adelante.
Por otro lado, un efecto sorprendente de la
combinación de la presente invención reside en el hecho de que se
consigue una disminución de presiones sanguíneas elevadas con dosis
más bajas de cada uno de los componentes de la
tri-terapia; se consigue una mejor manipulación y
homeostasis del potasio; se consigue una mejor protección del
miocardio como consecuencia de los efectos hemodinámicos de los
tres componentes y del efecto protector de valsartán y amilorida.
De hecho, el valsartán al bloquear las acciones perjudiciales de AT
II sobre la perfusión miocardiaca y remodelar la isquemia y
necrosis post-miocardiacas, y la amilorida al
bloquear el intercambiador de Na+/H+ que juega un papel en el daño
por reperfusión isquémica, pueden proteger el miocardio en un alto
grado en isquemia repetitiva e infarto de miocardio agudo.
Puede demostrarse por modelos de prueba
establecidos y especialmente en los modelos de prueba descritos
aquí, que la combinación de los agentes terapéuticos seleccionados
del grupo consistente en (i) a (iii) produce una prevención más
efectiva o preferiblemente un tratamiento más efectivo de las
enfermedades especificadas a continuación. En particular, puede ser
demostrado por modelos de prueba establecidos y especialmente por
los modelos de prueba descritos aquí, que la combinación de la
presente invención produce una prevención más efectiva o
preferiblemente un tratamiento más efectivo de las enfermedades que
se especificarán más adelante.
Al tomarse de forma simultánea, esto produce no
solamente un efecto terapéutico adicional, realzado y beneficioso,
en especial un efecto terapéutico sinergístico, sino también
beneficios adicionales que resultan del tratamiento simultáneo,
tales como una sorprendente prolongación de la eficacia, una más
amplia variedad del tratamiento terapéutico y efectos beneficiosos
sorprendentes, por ejemplo, menos incremento de peso en
enfermedades y condiciones asociadas con diabetes mellitus, para un
número de combinaciones como se describen aquí. Además, para un
paciente humano, especialmente para gente de edad, es más
conveniente y más fácil recordar tomar dos comprimidos al mismo
tiempo, por ejemplo antes de la comida, que escalonados en el
tiempo, es decir, siguiendo un horario más complicado para el
tratamiento. Más preferiblemente, ambos ingredientes activos son
administrados como una combinación fija, es decir, en forma de un
simple comprimido, en todos los casos descritos aquí. Tomar un solo
comprimido es incluso más fácil de manejar que tomar dos
comprimidos al mismo tiempo. Además el envasado puede efectuarse con
menos esfuerzo.
El término "sinergístico" como se usa aquí
significa que el efecto logrado con los métodos y composiciones de
la presente invención es mayor que la suma de los efectos que
resultan de métodos y composiciones que comprenden los
ingredientes activos de esta invención pero por separado. El persona
experta en la materia pertinente está totalmente capacitada para
seleccionar un modelo de prueba en animales relevante y estándar
para demostrar las indicaciones terapéuticas que se han señalado
aquí y las que se describirán posteriormente, así como sus
efectos beneficiosos.
Las actividades farmacéuticas como las
efectuadas mediante la administración de representantes de la clase
de los antagonistas del AT_{1}-receptor o
diuréticos, respectivamente, o de la combinación de agentes activos
empleados de acuerdo con la presente invención, pueden ser
demostradas, por ejemplo, usando los correspondientes modelos
farmacológicos conocidos en el campo relevante. La persona experta
en la materia está totalmente capacitada para seleccionar un modelo
relevante de prueba en animales para demostrar las indicaciones
terapéuticas y los beneficios adicionales que se han indicado aquí
anteriormente y que se señalarán más adelante así como sus efectos
beneficiosos.
Los efectos beneficiosos sobre la presión
sanguínea pueden ser demostrados, por ejemplo, en el modelo de
prueba como el indicado por R.L Webb et al., en J.
Hypertension, 16:843-852, 1998.
La composición de acuerdo con la presente
invención que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable puede ser administrada por varias
vías de administración, pero son probadas en este ejemplo mediante
el uso de una infusión continua con minibombas osmóticas implantadas
por vía subcutánea. Para obtener la máxima respuesta, cada agente
puede ser probado sobre un amplio rango de dosis con el fin de
determinar el nivel de medicamento óptimo para cada agente en
combinación. Para estos estudios, se prefiere usar grupos de
tratamiento compuestos de al menos 6 animales por grupo. Cada
estudio se ejecuta mejor cuando los efectos del grupo de
combinación del tratamiento se determinan al mismo tiempo en el que
se evalúan los componentes individuales. Aunque los efectos del
medicamento pueden ser observados bajo administración aguda (tal
como 1 día), se prefiere observar las respuestas en un marco
crónico, como se muestra posteriormente, en el cual los
experimentos se realizaron sobre un período de observación de dos a
tres semanas. El estudio a largo plazo es de una duración
suficiente para permitir que se produzca un completo desarrollo de
respuestas compensatorias y por lo tanto, el efecto observado
describirá muy probablemente las respuestas reales del sistema de
ensayo que representan efectos sostenidos o persistentes. Los
efectos sobre la presión sanguínea que se describirán
posteriormente representan un efecto antihipertensivo sinergístico
cuando los dos agentes se usan en combinación.
La terapia de combinación puede compararse a la
de los grupos de monoterapia mediante la determinación del cambio
máximo en la presión sanguínea o el área bajo la curva (ABC) para
el cambio en la presión sanguínea a través del tiempo en cada uno
de los grupos de tratamiento. Todos los valores se representan como
la media del grupo más/menos la SEM. El significado estadístico se
obtiene cuando p< 0,05. Los valores ABC para cada uno de los
grupos de tratamiento pueden compararse estadísticamente usando un
ANOVA de una vía seguido por el apropiado análisis
post-hoc, por ejemplo, realizando una prueba de
Tukey.
La presión sanguínea puede reducirse a un grado
similar usando dosificaciones más bajas de cada uno de los
componentes cuando se administran en combinación que cuando se
administran en monoterapias individuales. Un hallazgo adicional
inesperado es que la presión sanguínea puede ser reducida en un
grado mayor cuando se emplea la combinación que cuando el compuesto
individual de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables se administra solo en una dosificación más elevada.
Estos efectos beneficiosos pueden demostrarse,
por ejemplo, en el modelo de prueba, como es revelado por G.
Jeremic et al en J.Cardovasc. Pharmacol.
27:347-354, 1996.
Por ejemplo, el potencial valorable de la
combinación de la presente invención para la prevención y el
tratamiento de infarto del miocardio (que incluye la indicación
post-infarto del miocardio para demorar la
progresión de la insuficiencia cardiaca congestiva), puede
encontrarse usando el siguiente modelo de prueba.
En el estudio que va a realizarse, la oclusión
permanente de la arteria coronaria (OAC) en ratas se usa como un
modelo de infarto agudo del miocardio. Los experimentos son llevados
a cabo con 5 grupos de tratamiento que se distinguen por las
siguientes características:
animales operados de forma falseada
- \bullet
- OAC + vehículo
- \bullet
- OAC + valsartán (val) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
- \bullet
- OAC + amilorida (ami) OAC + hidroclorotiazida (HCTZ)
- \bullet
- OAC + valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo + amilorida + hidroclorotiazida.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante el estudio se miden las siguientes
variables:
- \bullet
- Tamaño del infarto.
- \bullet
- Volumen de la cámara del LV
- \bullet
- Densidad del colágeno perivascular e intersticial en el miocardio LV salvado
- \bullet
- Contenido de proteína COL-I y COL-III en el miocardio LV salvado por el método de transferencia Western
- \bullet
- Área en sección transversal de los cardiomiocitos y longitud en secciones del miocardio del LV
- \bullet
- Concentraciones en plasma de renina y aldosterona
- \bullet
- Concentración de sodio, potasio y aldosterona en la orina.
- \bullet
- Presión sanguínea en animales conscientes.
- \bullet
- Presión sanguínea LV y presión carótida en animales anestesiados.
Tamaño del infarto: Seis secciones
histológicas transversales de 6 \mum de espesor del ventrículo
izquierdo se tiñeron con tetrazolio nitroazul, adquiridas por una
video cámara (Sony) B/W XC-77CE CCD. El resultado
de la imagen se procesa sobre un sistema de análisis de imágenes
KS300 (Carl Zeiss LVsion), usando un software específicamente
desarrollado para esto (Porzio et al., 1995). Un operador
simple, ignorante del tratamiento, define interactivamente los
límites del septum interventricular, y el área infartada en cada
sección se identifica semiautomáticamente como el área de tejido
ventricular no teñido. El software calcula automáticamente para
cada componente de la sección ventricular un conjunto de parámetros
geométricos (Porzio et al., 1995), definidos como cámara,
septum, área infartada, pared LV infartada y pared LV viable.
Histología: Los corazones se fijan in
situ, por medio de una perfusión retrógrada con solución
reguladora al 4% de formaldehído después del paro cardiaco en
diástole por inyección intravenosa de KCl 0,5 M. Después de la
fijación, el ventrículo izquierdo (LV) y la pared libre del
ventrículo derecho se pesan por separado; el LV de diámetro más
largo se mide con un calibrador. Las secciones histológicas del LV
se tiñen con hematoxilina & eosina para un examen cualitativo y
para cuantificar el área de la sección transversal de los
cardiomiocitos con un análisis rutinario de la imagen semi
automatizada. La deposición del colágeno intersticial en el LV se
evalúa sobre las secciones teñidas de rojo Sirio con un análisis
de rutina de imagen automatizada (Masson et al., 198).
Contenido de colágeno en miocardio LV
salvado: Se homogeniza el tejido del LV en el miocardio
salvado sujeto a electroforesis PAGE-SDS y a
electrotransferencia sobre la membrana de nitrocelulosa. Las
manchas son expuestas a anticuerpos primarios, i.e. antisuero tipo
I o tipo III del colágeno de conejo anti-rata
(Chemicon). Los anticuerpos primarios son reconocidos por
anticuerpos secundarios conjugados a la fosfatasa alcalina (para el
colágeno tipo I) o peroxidasa (colágeno tipo III).
Volumen de la cámara ventricular
izquierda: El volumen de la cámara LV se determina en los
corazones detenidos en diástole (KCl) que se fijan en formalina bajo
una presión hidrostática equivalente a la presión diastólica final
del LV. Una regla métrica se inserta en el LV para medir la longitud
interna del LV. Los diámetros transversales de la cámara del LV se
miden en dos secciones transversales de 1 mm de espesor cerca de la
base y en el ápice del ventrículo (Jeremic et al., 1996). El
volumen de la cámara se calcula de una ecuación que integra los
diámetros transversales y la longitud interna.
Hidrodinámica ventricular izquierda y
sistémica: Un transductor de presión de micropunta (Millar
SPC-320) conectado a un registrador (Windograf,
Gould Electronics) se inserta en la arteria carótida derecha para
registrar la presión sanguínea sistólica y diastólica. El
transductor de presión se pasa al LV para medir la presión sistólica
del LV (PSLV) y la presión final diastólica del LV (PFDLV), la
primera derivada de la presión del LV sobre el tiempo (+dP/dt) y
la frecuencia cardiaca.
Presión sanguínea no invasiva. La presión
sistólica de la sangre y la frecuencia cardiaca se miden por el
método del manguito en el rabo (Letica LE 5002) en ratas
conscientes.
Electrolitos de orina, hormonas: Las
ratas se colocan individualmente en jaulas metabólicas y se
recolecta la orina producida en 24 horas sobre 1 ml de HCl 6N. Se
mide la ingesta de agua. Se extraen las catecolaminas de la orina
en columnas de Bondelut C_{18} (Varian), se separan por HPLC
(columna analítica Apex -II C18, 3 \mum, 50x4.5 mm, Jones
Chromatography) y se cuantifican con un detector electroquímico
(Coulochem II, ESA) (Goldstein et al., 1981). El plasma y la
aldosterona de la orina, y la angiotensina II del plasma se
determinan con radioinmunoensayos específicos
(Aldoctk-2, DiaSorin y Angiotensina II, Nichols
Diagnostics). El sodio y el potasio de la orina se miden por
fotometría a la llama.
Diez animales analizables en cada uno de los
grupos de tratamiento son suficientes para detectar diferencias
significativas biológicamente. Únicamente las ratas con un tamaño de
infarto de al menos 10% del área de la sección del LV se incluyen
en el análisis final.
La disfunción endotelial se ha reconocido como
un factor crítico en las enfermedades vasculares. El endotelio
juega un papel bimodal como fuente de varias hormonas o
subproductos con efectos opuestos: vasodilatación y
vasoconstricción, inhibición o promoción del crecimiento,
fibrinólisis o trombogénesis, producción de antioxidantes o agentes
oxidantes. Los animales hipertensivos predispuestos genéticamente
con disfunción endotelial constituyen un modelo válido para probar
la eficacia de la terapia cardiovascular.
La disfunción endotelial se caracteriza por
ejemplo, por el incremento en el estrés oxidativo, produciendo una
disminución del óxido nítrico, factores en aumento involucrados en
la coagulación o fibrinólisis tales como el
inhibidor-1 de activación del plasminógeno
(PAI-1), factor del tejido (FT), activador del
plasminógeno del tejido (APT), aumento en las moléculas de adhesión
tales como ICAM y VCAM, incremento en los factores de crecimiento
tales como bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, todos los factores causan
inflamación en el crecimiento celular y fibrosis.
El tratamiento por ejemplo, de la disfunción
endotelial puede ser demostrado en la siguiente prueba
farmacológica.
SHR machos de 20-24 semanas,
comprados en RCC Ldt (Fullingsdort, Suiza) se mantuvieron en una
sala en condiciones de luz y temperaturas controladas con acceso
libre a comida para ratas (Nafag 9331, Gossau, Suiza) y agua
corriente. El experimento se desarrolló de acuerdo con las guías NIH
y aprobadas por la oficina veterinaria del Cantón (Bew 161,
Cantónales Veterindramt, Liestal, Suiza). Todas las ratas fueron
tratadas con el inhibidor L-NAME de síntesis NO
(Sigma Chemicals) administrado en el agua para beber (50 mg/l)
durante 12 semanas. La dosis diaria media de L-NAME
calculada a partir del agua consumida fue de 2.5 mg/kg/d (rango
2.1-2.7)
Las ratas pueden dividirse en 5 grupos: grupo
1, control (n = 40); grupo 2, valsartán (val; n = 40); Grupo 3,
amilorida (ami; n = 30); Grupo 4, hidroclorotiazida (HCTZ; n = 30);
Grupo 5, una combinación
(val-ami-HCTZ; n = 30). Los
medicamentos son administrados en el fluido de bebida. Las dosis de
emplear se seleccionan a partir del trabajo de Sweet et
al. (1987) indicando de forma significativa la supervivencia
aumentada en ratas en curación de infarto del miocardio. El
efecto de presión de Ang II a 1 mg/kg obtenido en controles de ratas
normotensivas puede ser reducido después del tratamiento con el
compuesto de fórmula (I) en forma de hemifurato (Gervais et
al. 1999).
El peso corporal se mide cada semana. La
presión sistólica de la sangre y el ritmo cardiaco se registran por
pletismografía con manguito en el rabo, 3 y 2 semanas antes de
iniciar el estudio y a las 2 semanas después de la administración
del medicamento. La orina de las ratas, que se mantienen en jaulas
(metabólicas) individuales, se recolecta las 24 horas, antes de
comenzar el tratamiento y en la semanas 4 y 12 para la medición del
volumen y determinación de proteína, creatinina, sodio y potasio
usando métodos de laboratorio normalizados. En los mismos espacios
de tiempo se extraen del plexo retro-orbital
muestras de sangre (máximo 1 ml) para las pruebas de creatinina,
Na^{+} y K^{+}.
Diez ratas de cada grupo se sacrifican a las 4
semanas y se retira el riñón y el corazón para análisis morfológico.
Las ratas que quedan se sacrifican a las 12 semanas. Se registra el
peso del corazón y del riñón. Se lleva a cabo un muestreo terminal
de la sangre, en EDTA al 5% a la semana 4 (estudio de morfometría) y
a la semana 12 (final del estudio) para la determinación de
aldosterona por radioinmunoensayo, empleando un kit DPC de
aldosterona-RIA
Coat-a-Count (Bühlmann, Suiza).
Todos los datos se expresan como media \pm
SEM. El análisis estadístico se ejecuta empleando un ANOVA de una
vía, seguido de la prueba de Duncan de rango múltiple y por la
prueba de Newman-Keuls, para establecer
comparaciones entre los diferentes grupos. Los resultados con un
valor de probabilidad menores que 0.05 se consideran
estadísticamente significativos.
Aún a dosis no reductoras de la presión
sanguínea, la administración de la combinación de la presente
invención condujo a mejoras significativas en las tasas de
supervivencia.
Puede demostrarse una mejora en la regresión de
la arterosclerosis sin que se produzca un efecto en los niveles de
lípidos en suero, mediante el empleo del modelo en animales como es
revelado por H. Kano et al en Biochemical and Biophysical
Research Communications 259, 414-419 (1999).
Puede demostrarse que los compuestos o
combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden ser
empleados para la regresión de una aterosclerosis por colesterol
inducida por la dieta, empleando el modelo de prueba descrito, por
ejemplo, por C. Jiang et al. En Br. J. Pharmacol. (1991),
104, 1033-1037.
Cuando se aplica la composición de la presente
invención se registran beneficios adicionales como es por ejemplo,
la administración de dosis más bajas de los medicamentos
individuales que van a ser combinados conforme a la presente
invención, los cuales pueden ser empleados para reducir la dosis. A
menudo las dosis necesitan no solamente ser más pequeñas sino
también tomadas de forma menos frecuente, o pueden ser usadas con
el fin de disminuir la incidencia de efectos colaterales. Esto está
de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se
van a tratar.
Se inicia un estudio de diseño factorial en
pacientes hipertensivos ingenuos o previamente tratados, con el fin
de seleccionar la dosis o las dosis más adecuadas para su posterior
uso. El resultado positivo de la dosificación seleccionada está
basado en sinergia en la disminución de la presión sanguínea, baja
incidencia de efectos secundarios y mejor manipulación del potasio
de la combinación. Este estudio incluye hasta 120 pacientes en
todos los grupos de dosis exploradas de monoterapia y/o combinación
comercializada de dos de los tres componentes de la combinación
triple.
Además, se efectúa un estudio de no
respondedores para demostrar que la adición de un tercer agente de
la combinación puede suponer una disminución adicional de la presión
sanguínea y más pacientes bajo control sin el incremento de los
efectos secundarios. Este o estos estudios demuestran que esta
combinación triple proporciona una protección miocardiaca adicional
en pacientes que tienen infarto de miocardio, síndrome coronario
agudo, enfermedad isquémica del corazón, revascularización
miocardiaca en fase aguda o crónica de oclusión coronaria. Esta
reivindicación está soportada por estudios clínicos que miden los
marcadores de isquemia y daños miocardiacos tales como fracción de
eyección, dimensiones ventriculares izquierdas y capacidad de
contracción, medidas por MRI, ecografía, escintigrafía, etc. Por
otro lado, medición del salvamento miocardiaco por escintigrafía
con tecnecio u otra medida adecuada de salvamento miocardiaco.
Preferentemente, las cantidades terapéuticamente
eficaces de manera conjunta de los agentes activos de acuerdo con
la combinación de la presente invención, se pueden administrar de
manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por separado o
en una combinación fija.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención, tal y como ha sido descrita anteriormente y
como se describirá a continuación, se puede emplear para su uso
simultáneo o secuencial en cualquier orden, para su uso por separado
o para su uso como una combinación fija.
Además, la presente invención se refiere al uso
de una combinación que comprende
- (i)
- valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- (ii)
- amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
- (iii)
- otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la preparación de un medicamento para la
prevención de, retardo del progreso de, o tratamiento de una
enfermedad o condición seleccionada del grupo consistente en:
- (a)
- hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, restenosis posterior a una angioplastia transluminal percutánea, y restenosis posterior a una cirugía por bypass de la arteria coronaria;
- (b)
- aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, hipotiroidismo, supervincia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en las personas de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación posterior a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas o no a la hipertensión;
- (c)
- disfunción endotelial con o sin hipertensión;
- (d)
- hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
- (e)
- glaucoma; además de esto,
- (f)
- hipertensión sistólica aislada (ISA),
- (g)
- retinopatía diabética y
- (h)
- enfermedad vascular periférica.
La invención se relaciona además a una
composición farmacéutica para la prevención, demora en la
progresión, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada
del grupo consistente en
- (a)
- hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, restenosis posterior a una angioplastia transluminal percutánea, y restenosis posterior a una cirugía por bypass de la arteria coronaria;
- (b)
- aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, hipotiroidismo, supervincia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en las personas de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación posterior a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas o no a la hipertensión;
- (c)
- disfunción endotelial con o sin hipertensión;
- (d)
- hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
- (e)
- glaucoma; además de esto,
- (f)
- hipertensión sistólica aislada (ISA),
- (g)
- retinopatía diabética y
- (h)
- enfermedad vascular periférica;
que comprende
- (i)
- valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- (ii)
- amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
- (iii)
- otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Cuando se aplica la composición de la presente
invención se registran beneficios adicionales como es por ejemplo,
la administración de dosis más bajas de los medicamentos
individuales que van a ser combinados conforme a la presente
invención, los cuales pueden ser empleados para reducir la dosis. A
menudo las dosis necesitan no solamente ser más pequeñas sino
también tomadas de forma menos frecuente, o pueden ser usadas con
el fin de disminuir la incidencia de efectos colaterales. Esto está
de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se
van a tratar.
Preferiblemente, las cantidades efectivas
terapéuticamente de forma mancomunada de los agentes activos de
acuerdo con la combinación de la presente invención pueden ser
administradas simultánea o secuencialmente en cualquier orden; de
forma separada o en una combinación establecida.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención como se ha descrito anteriormente y como se
describirá de aquí en adelante puede ser empleada para su uso
simultáneo o secuencial en cualquier orden, para su uso separado o
como una combinación establecida.
Estas preparaciones farmacéuticas son destinadas
a administración por vía enteral, tal como vía oral, y también por
vía rectal o parenteral, a homeotermos, con las preparaciones que
comprenden el compuesto farmacológico activo ya sea solo o
acompañado con las sustancias farmacéuticas auxiliares
acostumbradas. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas
consisten de aproximadamente 0.1% a 90%, preferiblemente alrededor
de 1% a 80% aproximadamente, del componente activo. Las
preparaciones farmacéuticas para administración enteral o
parenteral, y también ocular, están por ejemplo bajo forma de dosis
unitarias, tales como comprimidos recubiertos, comprimidos,
cápsulas o supositorios y también ampollas. Estos se preparan de la
forma que es conocida per se, por ejemplo, usando
procedimientos convencionales de mezcla, granulación,
recubrimiento, solubilización o liofilización. De esta forma, las
preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse
combinando el compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea
granular una mezcla que ha sido obtenida y si es necesario o se
requiere, produciendo la mezcla o granulado en forma de comprimidos
o núcleos de comprimidos recubiertos, después de haber adicionado
las sustancias auxiliares adecuadas.
La dosis del componente activo puede depender
de una variedad de factores, tales como forma de administración,
especies homeotérmicas, edad y/o estado individual.
Las dosis que se prefieren para los ingredientes
activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente
invención son las dosis efectivas terapéuticamente, especialmente
aquellas que están comercialmente disponibles.
Usualmente, en el caso de administración oral,
se estima una dosis diaria aproximada de alrededor de 1 mg a 360 mg
aproximadamente, para un paciente de por ejemplo 75 kilos de peso
aproximadamente.
La dosis del componente activo puede depender de
una variedad de factores, tales como modo de administración,
especies homeotérmicas, edad y/o estado individual.
La preparación farmacéutica será suplida en
forma de dosificaciones unitarias apropiadas, por ejemplo, una
cápsula o comprimido, para administración oral.
El valsartán, como representante de los
antagonistas del tipo AT1-receptor, será suplido en
la forma de dosificaciones unitarias apropiadas, por ejemplo, una
cápsula o comprimidoa, que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva, por ejemplo de aproximadamente 20 a aproximadamente 320 mg
de valsartán que puede ser administrado a los pacientes. La
aplicación del ingrediente activo puede realizarse hasta tres veces
al día, comenzando por ejemplo con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg
de valsartán, incrementándola a 80 mg al día y más adelante a 160
mg al día hasta 320 mg al día. Preferiblemente el valsartán se
administra dos veces al día, con una dosis de 80 mg o 160 mg
respectivamente, cada una. Las correspondientes dosis pueden ser
tomadas, por ejemplo, en la mañana, al mediodía o en la noche. La
administración preferida es la b.i.d.
La hidroclorotiazida se suministrará en una
forma de dosificación unitaria adecuada, por ejemplo, una cápsula o
comprimido, y que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz,
por ejemplo de 5 mg a 50 mg, que pueda aplicarse a los pacientes.
Las dosis preferidas por forma de dosificación unitaria son de 6,25
mg, 12,5 mg o 25 mg. La aplicación del ingrediente activo se puede
efectuar hasta tres veces al día. La dosificación de amilorida o
triantereno, respectivamente, es aquella que normalmente se utiliza
en mono-terapia, con suma preferencia en el
intervalo más bajo de las dosis prescritas. La aplicación del
ingrediente activo se puede efectuar hasta tres veces al día.
Se prefieren especialmente las combinaciones de
dosis bajas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
anteriormente descrita: hidrocloruro de amilorida y (iii) una
dosis de hidroclorotiazida seleccionada entre 12,5 y 25 mg de
hidroclorotiazida.
Se prefieren las formas de dosificación
unitarias o bien una sola forma de dosificación unitaria que
comprende (i) una dosis de valsartán seleccionada entre 40 mg, 80
mg, 160 mg y 320 mg de valsartán, (ii) 5 mg de hidrocloruro de
amilorida y (iii) una dosis de hidroclorotiazida seleccionada entre
12,5 y 25 mg de hidroclorotiazida.
Se prefieren especialmente las combinaciones de
bajas dosis.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
anteriormente descrita.
Ejemplo de Formulación
1
\hskip0.4cm* Separada durante el procesado.
El comprimiendo recubierto con película se
prepata, por ejemplo, como sigue:
Una mezcla de valsartán, celulosa
microcristalina, crospovidona, parte de la sílice coloidal
anhidra/dióxido de silicio coloidal/Aerosile 200, dióxido de
silicio y estearato de magnesio se premezcla en un mezclador de
difusión y luego se tamiza a través de un molino tamizador. La
mezcla resultante se premezcla nuevamente en un mezclador de
difusión, se compacta en un compactador de rodillo y luego se
tamiza a través de un molino tamizador. A la mezcla resultante, se
agrega el resto de sílice coloidal ahnidra/dióxido de silicio
coloidal/ Aerosile 200 y la mezcla final se dispone en un mezclador
de difusión. La mezcla total se comprime en una máquina de
comprimidos giratoria y los comprimidos se recubren con una
película usando Diolack rojo pálido en un recipiente perforado.
\newpage
Ejemplo de Formulación
2
El comprimido recubierto con película se
prepara, por ejemplo, como se describe en el ejemplo de formulación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
3
El comprimido recubierto con película se
prepara, por ejemplo, como se describe en el ejemplo de formulación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
4
El comprimido se prepara, por ejemplo, como
sigue:
El valsartán y la celulosa microcristalina se
granulan por aspersión en un granulador de lecho fluido con una
solución granuladora compuesta de povidona y lauril sulfato de sodio
disueltos en agua purificada. El granulado obtenido se seca en un
secador de lecho fluido.
El granulado seco se muele junto con la
crospovidona y el estearato de magnesio. Posteriormente la masa se
mezcla en un mezclador cónico de tipo tornillo durante un tiempo
aproximado de 10 minutos.
Las cápsulas vacías de gelatina dura se llenan
con la masa de gránulos mezclados bajo condiciones de temperatura
y humedad controladas. Las cápsulas llenas son desempolvadas, se
inspeccionan visualmente, se revisa su peso, y se mantienen en
observación por el Departamento de Control de Calidad.
\newpage
Ejemplo de Formulación
5
La formulación se prepara, por ejemplo, como se
describe en el ejemplo de formulación 4.
Ejemplo de Formulación
6
Ejemplos 7 a
11
Claims (6)
1. Una combinación, tal como una preparación o
composición farmacéutica combinada, respectivamente, que
comprende
- (i)
- valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- (ii)
- el diurético amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
- (iii)
- otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende
- (i)
- valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- (ii)
- amilorida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y
- (iii)
- hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Una combinación según la reivindicación 1,
que comprende (i) valsartán; y
- (ii)
- hidrocloruro de amilorida; y
- (iii)
- hidroclorotiazida.
4. Una composición farmacéutica que comprende
una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una composición farmacéutica para la
prevención de, retardo del progreso de, o tratamiento de una
enfermedad o condición seleccionada entre:
- (a)
- hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, restenosis posterior a una angioplastia transluminal percutánea, y restenosis posterior a una cirugía por bypass de la arteria coronaria;
- (b)
- aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, hipotiroidismo, supervincia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en las personas de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación posterior a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas o no a la hipertensión;
- (c)
- disfunción endotelial con o sin hipertensión;
- (d)
- hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
- (e)
- glaucoma; además de esto,
- (f)
- hipertensión sistólica aislada (ISA),
- (g)
- retinopatía diabética y
- (h)
- enfermedad vascular periférica;
que comprende
- (i)
- valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- (ii)
- el diurético amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
- (iii)
- otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- (iv)
- una sustancia auxiliar.
6. Uso de una combinación que comprende
- (i)
- valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- (ii)
- el diurético amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
- (iii)
- otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la preparación de un medicamento para la
prevención de, retardo del progreso de, o tratamiento de una
enfermedad o condición seleccionada entre:
- (a)
- hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, restenosis posterior a una angioplastia transluminal percutánea, y restenosis posterior a una cirugía por bypass de la arteria coronaria;
- (b)
- aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, hipotiroidismo, supervincia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en las personas de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación posterior a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas o no a la hipertensión;
- (c)
- disfunción endotelial con o sin hipertensión;
- (d)
- hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
- (e)
- glaucoma; además de esto,
- (f)
- hipertensión sistólica aislada (ISA),
- (g)
- retinopatía diabética y
- (h)
- enfermedad vascular periférica.
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