ES2303958T3 - Combinaciones de valsartan, amilorida o triantereno y un diuretico. - Google Patents

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ES2303958T3 ES04797529T ES04797529T ES2303958T3 ES 2303958 T3 ES2303958 T3 ES 2303958T3 ES 04797529 T ES04797529 T ES 04797529T ES 04797529 T ES04797529 T ES 04797529T ES 2303958 T3 ES2303958 T3 ES 2303958T3
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Abstract

Una combinación, tal como una preparación o composición farmacéutica combinada, respectivamente, que comprende (i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) el diurético amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y (iii) otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Combinaciones de valsartán, amilorida o triantereno y un diurético.
La invención se refiere a una combinación, tal como una preparación o composición farmacéutica combinada, respectivamente, que comprende
(i)
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
(iii)
un diurético adicional, tal como un diurético de tiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los antagonistas del AT_{1}-receptor (llamados también antagonistas del receptor de la angiotensina II) se entienden como los ingredientes activos que se unen al subtipo del AT_{1} -receptor del receptor de la angiotensina II pero no conducen a la activación del receptor. Como consecuencia de la inhibición del AT_{1} -receptor, estos antagonistas pueden emplearse, por ejemplo, como antihipertensivos o para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.
La clase de antagonistas del AT_{1}-receptor comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales, aunque esencialmente se prefieren los compuestos no-peptídicos. Como ejemplo, pueden ser mencionados los compuestos seleccionados del grupo que consiste en valsartán (cf. EP 443983), losartán (cf. EP 253310), candesartán (cf. 459136), eprosartán (cf. EP 403159). irbesartán (cf. EP454511), olmesartán (cf. EP 503785), tasosartán (cf. EP 539086), telmisartán (cf. EP 522314), el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula,
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
y el compuesto con la designación de compuesto ZD-8731 de la siguiente fórmula
3
o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los antagonistas del AT_{1}-receptor preferidos son aquellos agentes que se encuentran ya en el mercado, con suma preferencia valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una sal farmacéuticamente aceptable preferida de amilorida es el hidrocloruro. El hidrocloruro de amilorida es el componente (ii) sumamente preferido.
El diurético de tiazida se elige, por ejemplo, del grupo consistente en clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida o clorotalidón. Sumamente preferida es la hidroclorotiazida.
Se prefieren las combinaciones, tales como preparaciones o composiciones farmacéuticas combinadas, respectivamente, que comprenden
(i)
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
amilorida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y
(iii)
hidroclorotiazida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Se prefieren las combinaciones, tales como preparaciones o composiciones farmacéuticas, respectivamente, que comprenden
(i)
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(ii)
hidrocloruro de amilorida; y
(iii)
hidroclorotiazida.
La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales puede ser tomada de la edición final del compendio estándar "The Index Merck" o a partir de bases de datos, por ejemplo, Life Cycle Patents Internacional (por ejemplo, IMS World Publications). Cualquier experto en la materia está totalmente capacitada para identificar los agentes activos y, en base a estas referencias, igualmente capacitada para manufacturar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba normalizados, tanto en in vitro como en in vivo.
Los correspondientes ingredientes activos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser usados en forma de solvato, tal como un hidrato; o incluir otros solventes, que se usan en cristalización.
Los compuestos que van a combinarse pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las correspondientes sales de adición de ácido pueden también formarse teniendo, si se desea, otro centro básico presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden también formar sales con bases.
Los diuréticos amilorida o triantereno o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos bloquean los canales de Na+ en los túbulos distales tardíos o conductos de recogida al incrementar la pérdida de iones sodio y cloruro al tiempo que se reduce la excreción de potasio. Se sabe que los diuréticos de tiazida producen la reabsorción de electrolitos a partir de túbulos renales, aumentando con ello la excreción de iones sodio y cloruro y consecuentemente de agua. La excreción de potasio también aumenta al administrar, por ejemplo, hidroclorotiazida. La combinación de amilorida, especialmente su hidrocloruro, o triantereno, respectivamente, y un diurético de tiazida, por ejemplo, hidroclorotiazida, aumenta la excreción de iones sodio y cloruro al tiempo que disminuyen los efectos kaliuréticos.
\newpage
Lo que resulta más sorprendente del todo es el hallazgo experimental de que la administración combinada de la combinación de
(i)
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
(ii)
amilorida o una sal farmacéuticamente aceptable de las misma y
(iii)
otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable se traduce no solo en un efecto terapéutico beneficioso, especialmente potenciación, con preferencia sinérgico, sino también en otros beneficios derivados del tratamiento combinado, así como en otros efectos beneficiosos sorprendentes en comparación con una monoterapia en donde se aplica solo uno de los compuestos farmacéuticamente activos usados en las combinaciones aquí descritas.
En particular, resulta de lo más sorprendente el hallazgo experimental de que la combinación de la presente invención se traduce no solo en un efecto terapéutico beneficioso, especialmente un efecto de potenciación, preferentemente sinérgico, sino también en otros beneficios derivados del tratamiento combinado, tal como una prolongación sorprendente de la eficacia, una variedad más amplia del tratamiento terapéutico y efectos beneficiosos sorprendentes sobre enfermedades y estados como se especifican más adelante.
Por otro lado, un efecto sorprendente de la combinación de la presente invención reside en el hecho de que se consigue una disminución de presiones sanguíneas elevadas con dosis más bajas de cada uno de los componentes de la tri-terapia; se consigue una mejor manipulación y homeostasis del potasio; se consigue una mejor protección del miocardio como consecuencia de los efectos hemodinámicos de los tres componentes y del efecto protector de valsartán y amilorida. De hecho, el valsartán al bloquear las acciones perjudiciales de AT II sobre la perfusión miocardiaca y remodelar la isquemia y necrosis post-miocardiacas, y la amilorida al bloquear el intercambiador de Na+/H+ que juega un papel en el daño por reperfusión isquémica, pueden proteger el miocardio en un alto grado en isquemia repetitiva e infarto de miocardio agudo.
Puede demostrarse por modelos de prueba establecidos y especialmente en los modelos de prueba descritos aquí, que la combinación de los agentes terapéuticos seleccionados del grupo consistente en (i) a (iii) produce una prevención más efectiva o preferiblemente un tratamiento más efectivo de las enfermedades especificadas a continuación. En particular, puede ser demostrado por modelos de prueba establecidos y especialmente por los modelos de prueba descritos aquí, que la combinación de la presente invención produce una prevención más efectiva o preferiblemente un tratamiento más efectivo de las enfermedades que se especificarán más adelante.
Al tomarse de forma simultánea, esto produce no solamente un efecto terapéutico adicional, realzado y beneficioso, en especial un efecto terapéutico sinergístico, sino también beneficios adicionales que resultan del tratamiento simultáneo, tales como una sorprendente prolongación de la eficacia, una más amplia variedad del tratamiento terapéutico y efectos beneficiosos sorprendentes, por ejemplo, menos incremento de peso en enfermedades y condiciones asociadas con diabetes mellitus, para un número de combinaciones como se describen aquí. Además, para un paciente humano, especialmente para gente de edad, es más conveniente y más fácil recordar tomar dos comprimidos al mismo tiempo, por ejemplo antes de la comida, que escalonados en el tiempo, es decir, siguiendo un horario más complicado para el tratamiento. Más preferiblemente, ambos ingredientes activos son administrados como una combinación fija, es decir, en forma de un simple comprimido, en todos los casos descritos aquí. Tomar un solo comprimido es incluso más fácil de manejar que tomar dos comprimidos al mismo tiempo. Además el envasado puede efectuarse con menos esfuerzo.
El término "sinergístico" como se usa aquí significa que el efecto logrado con los métodos y composiciones de la presente invención es mayor que la suma de los efectos que resultan de métodos y composiciones que comprenden los ingredientes activos de esta invención pero por separado. El persona experta en la materia pertinente está totalmente capacitada para seleccionar un modelo de prueba en animales relevante y estándar para demostrar las indicaciones terapéuticas que se han señalado aquí y las que se describirán posteriormente, así como sus efectos beneficiosos.
Las actividades farmacéuticas como las efectuadas mediante la administración de representantes de la clase de los antagonistas del AT_{1}-receptor o diuréticos, respectivamente, o de la combinación de agentes activos empleados de acuerdo con la presente invención, pueden ser demostradas, por ejemplo, usando los correspondientes modelos farmacológicos conocidos en el campo relevante. La persona experta en la materia está totalmente capacitada para seleccionar un modelo relevante de prueba en animales para demostrar las indicaciones terapéuticas y los beneficios adicionales que se han indicado aquí anteriormente y que se señalarán más adelante así como sus efectos beneficiosos.
Los efectos beneficiosos sobre la presión sanguínea pueden ser demostrados, por ejemplo, en el modelo de prueba como el indicado por R.L Webb et al., en J. Hypertension, 16:843-852, 1998.
Métodos
La composición de acuerdo con la presente invención que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable puede ser administrada por varias vías de administración, pero son probadas en este ejemplo mediante el uso de una infusión continua con minibombas osmóticas implantadas por vía subcutánea. Para obtener la máxima respuesta, cada agente puede ser probado sobre un amplio rango de dosis con el fin de determinar el nivel de medicamento óptimo para cada agente en combinación. Para estos estudios, se prefiere usar grupos de tratamiento compuestos de al menos 6 animales por grupo. Cada estudio se ejecuta mejor cuando los efectos del grupo de combinación del tratamiento se determinan al mismo tiempo en el que se evalúan los componentes individuales. Aunque los efectos del medicamento pueden ser observados bajo administración aguda (tal como 1 día), se prefiere observar las respuestas en un marco crónico, como se muestra posteriormente, en el cual los experimentos se realizaron sobre un período de observación de dos a tres semanas. El estudio a largo plazo es de una duración suficiente para permitir que se produzca un completo desarrollo de respuestas compensatorias y por lo tanto, el efecto observado describirá muy probablemente las respuestas reales del sistema de ensayo que representan efectos sostenidos o persistentes. Los efectos sobre la presión sanguínea que se describirán posteriormente representan un efecto antihipertensivo sinergístico cuando los dos agentes se usan en combinación.
Análisis estadístico
La terapia de combinación puede compararse a la de los grupos de monoterapia mediante la determinación del cambio máximo en la presión sanguínea o el área bajo la curva (ABC) para el cambio en la presión sanguínea a través del tiempo en cada uno de los grupos de tratamiento. Todos los valores se representan como la media del grupo más/menos la SEM. El significado estadístico se obtiene cuando p< 0,05. Los valores ABC para cada uno de los grupos de tratamiento pueden compararse estadísticamente usando un ANOVA de una vía seguido por el apropiado análisis post-hoc, por ejemplo, realizando una prueba de Tukey.
Resultados
La presión sanguínea puede reducirse a un grado similar usando dosificaciones más bajas de cada uno de los componentes cuando se administran en combinación que cuando se administran en monoterapias individuales. Un hallazgo adicional inesperado es que la presión sanguínea puede ser reducida en un grado mayor cuando se emplea la combinación que cuando el compuesto individual de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra solo en una dosificación más elevada.
Estos efectos beneficiosos pueden demostrarse, por ejemplo, en el modelo de prueba, como es revelado por G. Jeremic et al en J.Cardovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996.
Por ejemplo, el potencial valorable de la combinación de la presente invención para la prevención y el tratamiento de infarto del miocardio (que incluye la indicación post-infarto del miocardio para demorar la progresión de la insuficiencia cardiaca congestiva), puede encontrarse usando el siguiente modelo de prueba.
Diseño del estudio
En el estudio que va a realizarse, la oclusión permanente de la arteria coronaria (OAC) en ratas se usa como un modelo de infarto agudo del miocardio. Los experimentos son llevados a cabo con 5 grupos de tratamiento que se distinguen por las siguientes características:
animales operados de forma falseada
\bullet
OAC + vehículo
\bullet
OAC + valsartán (val) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
\bullet
OAC + amilorida (ami) OAC + hidroclorotiazida (HCTZ)
\bullet
OAC + valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo + amilorida + hidroclorotiazida.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante el estudio se miden las siguientes variables:
\bullet
Tamaño del infarto.
\bullet
Volumen de la cámara del LV
\bullet
Densidad del colágeno perivascular e intersticial en el miocardio LV salvado
\bullet
Contenido de proteína COL-I y COL-III en el miocardio LV salvado por el método de transferencia Western
\bullet
Área en sección transversal de los cardiomiocitos y longitud en secciones del miocardio del LV
\bullet
Concentraciones en plasma de renina y aldosterona
\bullet
Concentración de sodio, potasio y aldosterona en la orina.
\bullet
Presión sanguínea en animales conscientes.
\bullet
Presión sanguínea LV y presión carótida en animales anestesiados.
Metodología
Tamaño del infarto: Seis secciones histológicas transversales de 6 \mum de espesor del ventrículo izquierdo se tiñeron con tetrazolio nitroazul, adquiridas por una video cámara (Sony) B/W XC-77CE CCD. El resultado de la imagen se procesa sobre un sistema de análisis de imágenes KS300 (Carl Zeiss LVsion), usando un software específicamente desarrollado para esto (Porzio et al., 1995). Un operador simple, ignorante del tratamiento, define interactivamente los límites del septum interventricular, y el área infartada en cada sección se identifica semiautomáticamente como el área de tejido ventricular no teñido. El software calcula automáticamente para cada componente de la sección ventricular un conjunto de parámetros geométricos (Porzio et al., 1995), definidos como cámara, septum, área infartada, pared LV infartada y pared LV viable.
Histología: Los corazones se fijan in situ, por medio de una perfusión retrógrada con solución reguladora al 4% de formaldehído después del paro cardiaco en diástole por inyección intravenosa de KCl 0,5 M. Después de la fijación, el ventrículo izquierdo (LV) y la pared libre del ventrículo derecho se pesan por separado; el LV de diámetro más largo se mide con un calibrador. Las secciones histológicas del LV se tiñen con hematoxilina & eosina para un examen cualitativo y para cuantificar el área de la sección transversal de los cardiomiocitos con un análisis rutinario de la imagen semi automatizada. La deposición del colágeno intersticial en el LV se evalúa sobre las secciones teñidas de rojo Sirio con un análisis de rutina de imagen automatizada (Masson et al., 198).
Contenido de colágeno en miocardio LV salvado: Se homogeniza el tejido del LV en el miocardio salvado sujeto a electroforesis PAGE-SDS y a electrotransferencia sobre la membrana de nitrocelulosa. Las manchas son expuestas a anticuerpos primarios, i.e. antisuero tipo I o tipo III del colágeno de conejo anti-rata (Chemicon). Los anticuerpos primarios son reconocidos por anticuerpos secundarios conjugados a la fosfatasa alcalina (para el colágeno tipo I) o peroxidasa (colágeno tipo III).
Volumen de la cámara ventricular izquierda: El volumen de la cámara LV se determina en los corazones detenidos en diástole (KCl) que se fijan en formalina bajo una presión hidrostática equivalente a la presión diastólica final del LV. Una regla métrica se inserta en el LV para medir la longitud interna del LV. Los diámetros transversales de la cámara del LV se miden en dos secciones transversales de 1 mm de espesor cerca de la base y en el ápice del ventrículo (Jeremic et al., 1996). El volumen de la cámara se calcula de una ecuación que integra los diámetros transversales y la longitud interna.
Hidrodinámica ventricular izquierda y sistémica: Un transductor de presión de micropunta (Millar SPC-320) conectado a un registrador (Windograf, Gould Electronics) se inserta en la arteria carótida derecha para registrar la presión sanguínea sistólica y diastólica. El transductor de presión se pasa al LV para medir la presión sistólica del LV (PSLV) y la presión final diastólica del LV (PFDLV), la primera derivada de la presión del LV sobre el tiempo (+dP/dt) y la frecuencia cardiaca.
Presión sanguínea no invasiva. La presión sistólica de la sangre y la frecuencia cardiaca se miden por el método del manguito en el rabo (Letica LE 5002) en ratas conscientes.
Electrolitos de orina, hormonas: Las ratas se colocan individualmente en jaulas metabólicas y se recolecta la orina producida en 24 horas sobre 1 ml de HCl 6N. Se mide la ingesta de agua. Se extraen las catecolaminas de la orina en columnas de Bondelut C_{18} (Varian), se separan por HPLC (columna analítica Apex -II C18, 3 \mum, 50x4.5 mm, Jones Chromatography) y se cuantifican con un detector electroquímico (Coulochem II, ESA) (Goldstein et al., 1981). El plasma y la aldosterona de la orina, y la angiotensina II del plasma se determinan con radioinmunoensayos específicos (Aldoctk-2, DiaSorin y Angiotensina II, Nichols Diagnostics). El sodio y el potasio de la orina se miden por fotometría a la llama.
Tamaño de la muestra
Diez animales analizables en cada uno de los grupos de tratamiento son suficientes para detectar diferencias significativas biológicamente. Únicamente las ratas con un tamaño de infarto de al menos 10% del área de la sección del LV se incluyen en el análisis final.
La disfunción endotelial se ha reconocido como un factor crítico en las enfermedades vasculares. El endotelio juega un papel bimodal como fuente de varias hormonas o subproductos con efectos opuestos: vasodilatación y vasoconstricción, inhibición o promoción del crecimiento, fibrinólisis o trombogénesis, producción de antioxidantes o agentes oxidantes. Los animales hipertensivos predispuestos genéticamente con disfunción endotelial constituyen un modelo válido para probar la eficacia de la terapia cardiovascular.
La disfunción endotelial se caracteriza por ejemplo, por el incremento en el estrés oxidativo, produciendo una disminución del óxido nítrico, factores en aumento involucrados en la coagulación o fibrinólisis tales como el inhibidor-1 de activación del plasminógeno (PAI-1), factor del tejido (FT), activador del plasminógeno del tejido (APT), aumento en las moléculas de adhesión tales como ICAM y VCAM, incremento en los factores de crecimiento tales como bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, todos los factores causan inflamación en el crecimiento celular y fibrosis.
El tratamiento por ejemplo, de la disfunción endotelial puede ser demostrado en la siguiente prueba farmacológica.
Materiales y métodos
SHR machos de 20-24 semanas, comprados en RCC Ldt (Fullingsdort, Suiza) se mantuvieron en una sala en condiciones de luz y temperaturas controladas con acceso libre a comida para ratas (Nafag 9331, Gossau, Suiza) y agua corriente. El experimento se desarrolló de acuerdo con las guías NIH y aprobadas por la oficina veterinaria del Cantón (Bew 161, Cantónales Veterindramt, Liestal, Suiza). Todas las ratas fueron tratadas con el inhibidor L-NAME de síntesis NO (Sigma Chemicals) administrado en el agua para beber (50 mg/l) durante 12 semanas. La dosis diaria media de L-NAME calculada a partir del agua consumida fue de 2.5 mg/kg/d (rango 2.1-2.7)
Las ratas pueden dividirse en 5 grupos: grupo 1, control (n = 40); grupo 2, valsartán (val; n = 40); Grupo 3, amilorida (ami; n = 30); Grupo 4, hidroclorotiazida (HCTZ; n = 30); Grupo 5, una combinación (val-ami-HCTZ; n = 30). Los medicamentos son administrados en el fluido de bebida. Las dosis de emplear se seleccionan a partir del trabajo de Sweet et al. (1987) indicando de forma significativa la supervivencia aumentada en ratas en curación de infarto del miocardio. El efecto de presión de Ang II a 1 mg/kg obtenido en controles de ratas normotensivas puede ser reducido después del tratamiento con el compuesto de fórmula (I) en forma de hemifurato (Gervais et al. 1999).
El peso corporal se mide cada semana. La presión sistólica de la sangre y el ritmo cardiaco se registran por pletismografía con manguito en el rabo, 3 y 2 semanas antes de iniciar el estudio y a las 2 semanas después de la administración del medicamento. La orina de las ratas, que se mantienen en jaulas (metabólicas) individuales, se recolecta las 24 horas, antes de comenzar el tratamiento y en la semanas 4 y 12 para la medición del volumen y determinación de proteína, creatinina, sodio y potasio usando métodos de laboratorio normalizados. En los mismos espacios de tiempo se extraen del plexo retro-orbital muestras de sangre (máximo 1 ml) para las pruebas de creatinina, Na^{+} y K^{+}.
Diez ratas de cada grupo se sacrifican a las 4 semanas y se retira el riñón y el corazón para análisis morfológico. Las ratas que quedan se sacrifican a las 12 semanas. Se registra el peso del corazón y del riñón. Se lleva a cabo un muestreo terminal de la sangre, en EDTA al 5% a la semana 4 (estudio de morfometría) y a la semana 12 (final del estudio) para la determinación de aldosterona por radioinmunoensayo, empleando un kit DPC de aldosterona-RIA Coat-a-Count (Bühlmann, Suiza).
Análisis estadístico
Todos los datos se expresan como media \pm SEM. El análisis estadístico se ejecuta empleando un ANOVA de una vía, seguido de la prueba de Duncan de rango múltiple y por la prueba de Newman-Keuls, para establecer comparaciones entre los diferentes grupos. Los resultados con un valor de probabilidad menores que 0.05 se consideran estadísticamente significativos.
Resultados
Aún a dosis no reductoras de la presión sanguínea, la administración de la combinación de la presente invención condujo a mejoras significativas en las tasas de supervivencia.
Puede demostrarse una mejora en la regresión de la arterosclerosis sin que se produzca un efecto en los niveles de lípidos en suero, mediante el empleo del modelo en animales como es revelado por H. Kano et al en Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414-419 (1999).
Puede demostrarse que los compuestos o combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden ser empleados para la regresión de una aterosclerosis por colesterol inducida por la dieta, empleando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por C. Jiang et al. En Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037.
Cuando se aplica la composición de la presente invención se registran beneficios adicionales como es por ejemplo, la administración de dosis más bajas de los medicamentos individuales que van a ser combinados conforme a la presente invención, los cuales pueden ser empleados para reducir la dosis. A menudo las dosis necesitan no solamente ser más pequeñas sino también tomadas de forma menos frecuente, o pueden ser usadas con el fin de disminuir la incidencia de efectos colaterales. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar.
Diseño de programas clínicos
Se inicia un estudio de diseño factorial en pacientes hipertensivos ingenuos o previamente tratados, con el fin de seleccionar la dosis o las dosis más adecuadas para su posterior uso. El resultado positivo de la dosificación seleccionada está basado en sinergia en la disminución de la presión sanguínea, baja incidencia de efectos secundarios y mejor manipulación del potasio de la combinación. Este estudio incluye hasta 120 pacientes en todos los grupos de dosis exploradas de monoterapia y/o combinación comercializada de dos de los tres componentes de la combinación triple.
Además, se efectúa un estudio de no respondedores para demostrar que la adición de un tercer agente de la combinación puede suponer una disminución adicional de la presión sanguínea y más pacientes bajo control sin el incremento de los efectos secundarios. Este o estos estudios demuestran que esta combinación triple proporciona una protección miocardiaca adicional en pacientes que tienen infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, enfermedad isquémica del corazón, revascularización miocardiaca en fase aguda o crónica de oclusión coronaria. Esta reivindicación está soportada por estudios clínicos que miden los marcadores de isquemia y daños miocardiacos tales como fracción de eyección, dimensiones ventriculares izquierdas y capacidad de contracción, medidas por MRI, ecografía, escintigrafía, etc. Por otro lado, medición del salvamento miocardiaco por escintigrafía con tecnecio u otra medida adecuada de salvamento miocardiaco.
Preferentemente, las cantidades terapéuticamente eficaces de manera conjunta de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención, se pueden administrar de manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por separado o en una combinación fija.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, tal y como ha sido descrita anteriormente y como se describirá a continuación, se puede emplear para su uso simultáneo o secuencial en cualquier orden, para su uso por separado o para su uso como una combinación fija.
Además, la presente invención se refiere al uso de una combinación que comprende
(i)
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
(iii)
otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la preparación de un medicamento para la prevención de, retardo del progreso de, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo consistente en:
(a)
hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, restenosis posterior a una angioplastia transluminal percutánea, y restenosis posterior a una cirugía por bypass de la arteria coronaria;
(b)
aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, hipotiroidismo, supervincia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en las personas de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación posterior a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas o no a la hipertensión;
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión;
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
(e)
glaucoma; además de esto,
(f)
hipertensión sistólica aislada (ISA),
(g)
retinopatía diabética y
(h)
enfermedad vascular periférica.
La invención se relaciona además a una composición farmacéutica para la prevención, demora en la progresión, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo consistente en
(a)
hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, restenosis posterior a una angioplastia transluminal percutánea, y restenosis posterior a una cirugía por bypass de la arteria coronaria;
(b)
aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, hipotiroidismo, supervincia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en las personas de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación posterior a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas o no a la hipertensión;
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión;
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
(e)
glaucoma; además de esto,
(f)
hipertensión sistólica aislada (ISA),
(g)
retinopatía diabética y
(h)
enfermedad vascular periférica;
que comprende
(i)
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
(iii)
otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Cuando se aplica la composición de la presente invención se registran beneficios adicionales como es por ejemplo, la administración de dosis más bajas de los medicamentos individuales que van a ser combinados conforme a la presente invención, los cuales pueden ser empleados para reducir la dosis. A menudo las dosis necesitan no solamente ser más pequeñas sino también tomadas de forma menos frecuente, o pueden ser usadas con el fin de disminuir la incidencia de efectos colaterales. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar.
Preferiblemente, las cantidades efectivas terapéuticamente de forma mancomunada de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención pueden ser administradas simultánea o secuencialmente en cualquier orden; de forma separada o en una combinación establecida.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención como se ha descrito anteriormente y como se describirá de aquí en adelante puede ser empleada para su uso simultáneo o secuencial en cualquier orden, para su uso separado o como una combinación establecida.
Estas preparaciones farmacéuticas son destinadas a administración por vía enteral, tal como vía oral, y también por vía rectal o parenteral, a homeotermos, con las preparaciones que comprenden el compuesto farmacológico activo ya sea solo o acompañado con las sustancias farmacéuticas auxiliares acostumbradas. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten de aproximadamente 0.1% a 90%, preferiblemente alrededor de 1% a 80% aproximadamente, del componente activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral, y también ocular, están por ejemplo bajo forma de dosis unitarias, tales como comprimidos recubiertos, comprimidos, cápsulas o supositorios y también ampollas. Estos se preparan de la forma que es conocida per se, por ejemplo, usando procedimientos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, solubilización o liofilización. De esta forma, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea granular una mezcla que ha sido obtenida y si es necesario o se requiere, produciendo la mezcla o granulado en forma de comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos, después de haber adicionado las sustancias auxiliares adecuadas.
La dosis del componente activo puede depender de una variedad de factores, tales como forma de administración, especies homeotérmicas, edad y/o estado individual.
Las dosis que se prefieren para los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son las dosis efectivas terapéuticamente, especialmente aquellas que están comercialmente disponibles.
Usualmente, en el caso de administración oral, se estima una dosis diaria aproximada de alrededor de 1 mg a 360 mg aproximadamente, para un paciente de por ejemplo 75 kilos de peso aproximadamente.
La dosis del componente activo puede depender de una variedad de factores, tales como modo de administración, especies homeotérmicas, edad y/o estado individual.
La preparación farmacéutica será suplida en forma de dosificaciones unitarias apropiadas, por ejemplo, una cápsula o comprimido, para administración oral.
El valsartán, como representante de los antagonistas del tipo AT1-receptor, será suplido en la forma de dosificaciones unitarias apropiadas, por ejemplo, una cápsula o comprimidoa, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo de aproximadamente 20 a aproximadamente 320 mg de valsartán que puede ser administrado a los pacientes. La aplicación del ingrediente activo puede realizarse hasta tres veces al día, comenzando por ejemplo con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsartán, incrementándola a 80 mg al día y más adelante a 160 mg al día hasta 320 mg al día. Preferiblemente el valsartán se administra dos veces al día, con una dosis de 80 mg o 160 mg respectivamente, cada una. Las correspondientes dosis pueden ser tomadas, por ejemplo, en la mañana, al mediodía o en la noche. La administración preferida es la b.i.d.
La hidroclorotiazida se suministrará en una forma de dosificación unitaria adecuada, por ejemplo, una cápsula o comprimido, y que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz, por ejemplo de 5 mg a 50 mg, que pueda aplicarse a los pacientes. Las dosis preferidas por forma de dosificación unitaria son de 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg. La aplicación del ingrediente activo se puede efectuar hasta tres veces al día. La dosificación de amilorida o triantereno, respectivamente, es aquella que normalmente se utiliza en mono-terapia, con suma preferencia en el intervalo más bajo de las dosis prescritas. La aplicación del ingrediente activo se puede efectuar hasta tres veces al día.
Se prefieren especialmente las combinaciones de dosis bajas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención anteriormente descrita: hidrocloruro de amilorida y (iii) una dosis de hidroclorotiazida seleccionada entre 12,5 y 25 mg de hidroclorotiazida.
Se prefieren las formas de dosificación unitarias o bien una sola forma de dosificación unitaria que comprende (i) una dosis de valsartán seleccionada entre 40 mg, 80 mg, 160 mg y 320 mg de valsartán, (ii) 5 mg de hidrocloruro de amilorida y (iii) una dosis de hidroclorotiazida seleccionada entre 12,5 y 25 mg de hidroclorotiazida.
Se prefieren especialmente las combinaciones de bajas dosis.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención anteriormente descrita.
Ejemplo de Formulación 1
Comprimidos recubiertos con película:
4 
\hskip0.4cm
* Separada durante el procesado.
El comprimiendo recubierto con película se prepata, por ejemplo, como sigue:
Una mezcla de valsartán, celulosa microcristalina, crospovidona, parte de la sílice coloidal anhidra/dióxido de silicio coloidal/Aerosile 200, dióxido de silicio y estearato de magnesio se premezcla en un mezclador de difusión y luego se tamiza a través de un molino tamizador. La mezcla resultante se premezcla nuevamente en un mezclador de difusión, se compacta en un compactador de rodillo y luego se tamiza a través de un molino tamizador. A la mezcla resultante, se agrega el resto de sílice coloidal ahnidra/dióxido de silicio coloidal/ Aerosile 200 y la mezcla final se dispone en un mezclador de difusión. La mezcla total se comprime en una máquina de comprimidos giratoria y los comprimidos se recubren con una película usando Diolack rojo pálido en un recipiente perforado.
\newpage
Ejemplo de Formulación 2
Comprimidos recubiertas con película
5
El comprimido recubierto con película se prepara, por ejemplo, como se describe en el ejemplo de formulación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación 3
Comprimidos recubiertos con película
6
Composición Opadry®
8
El comprimido recubierto con película se prepara, por ejemplo, como se describe en el ejemplo de formulación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación 4
Cápsulas
9
El comprimido se prepara, por ejemplo, como sigue:
Granulación/Secado
El valsartán y la celulosa microcristalina se granulan por aspersión en un granulador de lecho fluido con una solución granuladora compuesta de povidona y lauril sulfato de sodio disueltos en agua purificada. El granulado obtenido se seca en un secador de lecho fluido.
Molienda/Mezcla
El granulado seco se muele junto con la crospovidona y el estearato de magnesio. Posteriormente la masa se mezcla en un mezclador cónico de tipo tornillo durante un tiempo aproximado de 10 minutos.
Encapsulación
Las cápsulas vacías de gelatina dura se llenan con la masa de gránulos mezclados bajo condiciones de temperatura y humedad controladas. Las cápsulas llenas son desempolvadas, se inspeccionan visualmente, se revisa su peso, y se mantienen en observación por el Departamento de Control de Calidad.
\newpage
Ejemplo de Formulación 5
Cápsulas
10
La formulación se prepara, por ejemplo, como se describe en el ejemplo de formulación 4.
Ejemplo de Formulación 6
Cápsula de gelatina dura
11
Ejemplos 7 a 11
12

Claims (6)

1. Una combinación, tal como una preparación o composición farmacéutica combinada, respectivamente, que comprende
(i)
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
el diurético amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
(iii)
otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una combinación según la reivindicación 1, que comprende
(i)
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
amilorida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y
(iii)
hidroclorotiazida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Una combinación según la reivindicación 1, que comprende (i) valsartán; y
(ii)
hidrocloruro de amilorida; y
(iii)
hidroclorotiazida.
4. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una composición farmacéutica para la prevención de, retardo del progreso de, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada entre:
(a)
hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, restenosis posterior a una angioplastia transluminal percutánea, y restenosis posterior a una cirugía por bypass de la arteria coronaria;
(b)
aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, hipotiroidismo, supervincia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en las personas de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación posterior a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas o no a la hipertensión;
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión;
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
(e)
glaucoma; además de esto,
(f)
hipertensión sistólica aislada (ISA),
(g)
retinopatía diabética y
(h)
enfermedad vascular periférica;
que comprende
(i)
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
el diurético amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
(iii)
otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(iv)
una sustancia auxiliar.
6. Uso de una combinación que comprende
(i)
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
el diurético amilorida o triantereno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y
(iii)
otro diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la preparación de un medicamento para la prevención de, retardo del progreso de, o tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada entre:
(a)
hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, restenosis posterior a una angioplastia transluminal percutánea, y restenosis posterior a una cirugía por bypass de la arteria coronaria;
(b)
aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, hipotiroidismo, supervincia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en las personas de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación posterior a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas o no a la hipertensión;
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión;
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hipercolesterolemia,
(e)
glaucoma; además de esto,
(f)
hipertensión sistólica aislada (ISA),
(g)
retinopatía diabética y
(h)
enfermedad vascular periférica.
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