ES2256335T3 - Combinacines sinergisticas que comprenden un inhibidor de la renina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Combinacines sinergisticas que comprenden un inhibidor de la renina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

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ES2256335T3
ES2256335T3 ES01996377T ES01996377T ES2256335T3 ES 2256335 T3 ES2256335 T3 ES 2256335T3 ES 01996377 T ES01996377 T ES 01996377T ES 01996377 T ES01996377 T ES 01996377T ES 2256335 T3 ES2256335 T3 ES 2256335T3
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de la renina de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto de (i) un antagonista del AT1-receptor o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y (ii) Un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente.

Description

Combinaciones sinergísticas que comprenden un inhibidor de la renina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La invención se refiere a una combinación, como puede ser una preparación combinada o una composición farmacéutica, respectivamente, que comprende el inhibidor de la renina de fórmula (I)
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto de:
(i) un antagonista AT_{1}-receptor o una de su sales farmacéuticamente aceptables, y
(ii) un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente.
De conformidad con la presente invención, el término "al menos un agente terapéutico" significará que además del compuesto de fórmula (I) pueden combinarse uno o más, por ejemplo dos, o además de esto tres, ingredientes activos como se ha especificado.
La renina inhibe la acción de la renina natural de la enzima. Esta última pasa de los riñones a la sangre, en donde efectúa el clivaje del angiotensinógeno, liberando el decapéptido angiotensina I, el cual luego se parte a su paso por los pulmones, los riñones y otros órganos para formar el octapéptido angiotensinógeno II. El octapéptido incrementa la presión sanguínea directamente por vasoconstricción arterial y de forma indirecta liberando de las glándulas adrenales el ión sodio que retiene la hormona aldosterona, acompañado por un incremento en el volumen del fluido extracelular. Este incremento puede ser atribuido a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina conllevan una reducción en la formación de angiotensina I. Como resultado se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esa hormona peptídica activa es la causa directa de, por ejemplo, el efecto hipotensivo de los inhibidores de la renina.
El inhibidor de la renina de fórmula (I), definido químicamente como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)fenil]-octanamida, se revela de forma específica en la EP 678503 A. De esto, se prefiere especialmente la sal hemifumarato.
Los antagonistas del AT_{1}-receptor (llamados también antagonistas del receptor de la angiotensina II) se entienden como los ingredientes activos que se unen al subtipo del AT_{1}-receptor del receptor de la angiotensina II pero no conducen a la activación del receptor. Como consecuencia de la inhibición del AT_{1}-receptor, estos antagonistas pueden emplearse, por ejemplo, como antihipertensivos o para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.
La clase de antagonistas del AT_{1}-receptor comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales, aunque esencialmente se prefieren los compuestos no-peptídicos. Como ejemplo, pueden ser mencionados los compuestos seleccionados del grupo que consiste en valsartán (cf. EP 443983), losartán (cf. EP 253310), candesartán (cf. 459136), eprosartán (cf. EP 403159). irbesartán (cf. EP454511), olmesartán (cf. EP 503785), tasosartán (cf. EP 539086), telmisartán (cf. EP 522314), el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula,
2
el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmula
3
y el compuesto con la designación de compuesto ZD-8731 de la siguiente fórmula
4
o, en cada caso, una sal de los mismos compuestos farmacéuticamente aceptables.
Los antagonistas preferidos AT_{1}-receptor son los agentes que han sido comercializados, pero el que más se prefiere es el valsartán o una de sus sales aceptables farmacéuticamente.
La interrupción de la degradación enzimática de la angiotensina I a la angiotensina II con los así llamados ECA-inhibidores (también llamados inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina) es una variante exitosa en la regulación de la presión sanguínea y de esta manera se hace disponible un método terapéutico para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
La clase de ECA-inhibidores comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, puede hacerse una mención de los compuestos que son seleccionados del grupo que consiste en alacepril, benazeprit, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril y trandolapril, o en cada caso una de sus sales aceptables farmacéuticamente.
Los ECA-inhibidores preferidos son los agentes que han sido comercializados, pero los que más se prefieren son el benazepril y el enalapril.
\newpage
Las combinaciones preferidas, son por ejemplo preparaciones combinadas o composiciones farmacéuticas, que comprenden respectivamente el inhibidor de la renina de fórmula (I) o una de las sales de este inhibidor farmacéuticamente aceptables y como segundo agente activo uno seleccionado del grupo compuesto de valsartán, benazepril y enalapril.
La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales puede ser tomada de la edición final del compendio estándar "El Index Merck" o a partir de bases de datos, por ejemplo, Patents Internacional (por ejemplo IMS World Publications). Cualquier persona diestra en el oficio está totalmente capacitada para identificar los agentes activos y, con base en estas referencias, igualmente capacitada para manufacturar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba normalizados, tanto en in vitro como en in vivo.
Los correspondientes ingredientes activos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser usados en forma de solvato, tal como un hidrato; o incluir otros solventes, que se usan en cristalización.
Los compuestos que van a combinarse pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición ácidas. Las correspondientes sales de adición ácidas pueden también formarse teniendo, si se desea, un centro básico presente adicionalmente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden también formar sales con bases.
De todo, lo más sorprendente es el resultado experimental en el que la administración combinada del inhibidor de la renina de fórmula (I) o una sal de éste con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de (i) a (ii) produce no solamente un efecto beneficioso, en especial un efecto sinergístico y terapéutico, sino también beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado y adicionalmente efectos beneficiosos sorprendentes comparados con una monoterapia que aplique solamente uno de los compuestos activos farmacéuticamente empleados en las combinaciones aquí reveladas.
En particular, lo más sorprendente es el hallazgo experimental en el cual, la combinación de la presente invención conduce no solamente a un efecto beneficioso, en especial un efecto sinergístico y terapéutico sino también en beneficios adicionales que resultan del tratamiento combinado tal como una sorprendente prolongación de la eficacia, una más amplia variedad del tratamiento terapéutico y efectos benéficos sorprendentes sobre las enfermedades y condiciones como se especifica más adelante.
Puede demostrarse por modelos de prueba establecidos y especialmente en los modelos de prueba descritos aquí, que la combinación del inhibidor de la renina de fórmula (I) con un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto de (i) a (ii) produce una más efectiva prevención o preferiblemente un más efectivo tratamiento de las enfermedades especificadas a continuación. En particular, puede ser demostrado por modelos de prueba establecidos y especialmente por los modelos de prueba descritos aquí, que la combinación de la presente invención produce una más efectiva prevención o preferiblemente un más efectivo tratamiento de las enfermedades que se especificarán más adelante.
Al tomarse de forma simultánea, esto produce no solamente un efecto terapéutico adicional, realzado y beneficioso, en especial un efecto terapéutico sinergístico, sino también beneficios adicionales que resultan del tratamiento simultáneo, tales como una sorprendente prolongación de la eficacia, una más amplia variedad del tratamiento terapéutico y efectos beneficiosos sorprendentes, por ejemplo, menos incremento de peso en enfermedades y condiciones asociadas con diabetes mellitus, para un número de combinaciones como se describen aquí. Además, para un paciente humano, especialmente para gente de edad, es más conveniente y más fácil recordar tomar dos tabletas al mismo tiempo, por ejemplo antes de la comida, que escalonadas en el tiempo, es decir, siguiendo un horario más complicado para el tratamiento. Más preferiblemente, ambos ingredientes activos son administrados como una combinación fija, es decir, en forma de una tableta sencilla en todos los casos descritos aquí. Tomar una tableta sencilla es aun más fácil de manejar que tomar dos tabletas al mismo tiempo. Además el embalaje puede efectuarse con menos esfuerzo.
El término "sinergístico" como se usa aquí significa que el efecto logrado con los métodos y composiciones de la presente invención es mayor que la suma de los efectos que resultan de métodos y composiciones que comprenden los ingredientes activos de esta invención pero por separado.
La persona experimentada en el oficio pertinente está totalmente capacitada para seleccionar un modelo de prueba en animales relevante y estándar para demostrar las indicaciones terapéuticas que se han señalado aquí y las que se describirán posteriormente, así como sus efectos beneficiosos.
Las actividades farmacéuticas como las efectuadas mediante la administración de representantes de la clase de los antagonistas del AT_{1}-receptor o inhibidores ECA, respectivamente, o de la combinación de agentes activos empleados de acuerdo con la presente invención puede ser demostrada, por ejemplo, usando los correspondientes modelos farmacológicos conocidos en el oficio pertinente. La persona diestra en el oficio está totalmente capacitada para seleccionar un modelo relevante de prueba en animales para demostrar los indicios terapéuticos y los beneficios adicionales que se han indicado aquí anteriormente y que se señalarán más adelante así como sus efectos beneficiosos.
Los efectos beneficiosos sobre la presión sanguínea pueden ser demostrados, por ejemplo, en el modelo de prueba como se revela en R.L Webb et al., in J. Hypertension, 16:_843-852, 1998.
Métodos
La composición de acuerdo con la presente invención que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable puede ser administrada por varias rutas de administración, pero son probadas en este ejemplo mediante el uso de una infusión continua con minibombas osmóticas implantadas por vía subcutánea. Para obtener la máxima respuesta, cada agente puede ser probado sobre un amplio rango de dosis con el fin de determinar el nivel de medicamento óptimo para cada agente en combinación. Para estos estudios, se prefiere usar grupos de tratamiento compuestos de al menos 6 animales por grupo. Cada estudio se ejecuta mejor cuando los efectos del grupo de combinación del tratamiento se determinan al mismo tiempo en el que se evalúan los componentes individuales. Aunque los efectos del medicamento pueden ser observados bajo administración aguda (tal como 1 día), se prefiere observar las respuestas en un marco crónico, como se muestra posteriormente, en el cual los experimentos se realizaron sobre un período de observación de dos a tres semanas. El estudio a largo plazo es de una duración suficiente para permitir que se produzca un completo desarrollo de respuestas compensatorias y por lo tanto, el efecto observado describirá muy probablemente las respuestas reales del sistema de ensayo que representan efectos sostenidos o persistentes. Los efectos sobre la presión sanguínea que se describirán posteriormente representan un efecto antihipertensivo sinergístico cuando los dos agentes se usan en combinación.
Análisis estadístico
La terapia de combinación puede compararse a la de los grupos de monoterapia mediante la determinación del cambio máximo en la presión sanguínea o el área bajo la curva (ABC) para el cambio en la presión sanguínea a través del tiempo en cada uno de los grupos de tratamiento. Todos los valores se representan como la media del grupo _ SEM. El significado estadístico se obtiene cuando p< 0.05. Los valores ABC para cada uno de los grupos de tratamiento pueden compararse estadísticamente usando un ANOVA de una vía seguido por el apropiado análisis post-hoc, por ejemplo, realizando una prueba de Tukey.
Resultados
La presión sanguínea puede reducirse a un grado similar usando dosificaciones más bajas de cada uno de los componentes cuando se administran en combinación que cuando se administran en monoterapias individuales. Un hallazgo adicional inesperado es que la presión sanguínea puede ser reducida a un valor aún mayor cuando se emplea la combinación que cuando el compuesto individual de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra solo en una dosificación más elevada.
Estos efectos beneficiosos pueden demostrarse, por ejemplo, en el modelo de prueba, como es revelado por G. Jeremic et al in J.Cardovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996.
Por ejemplo, el potencial valorable de la combinación de la presente invención para la prevención y el tratamiento de infarto del miocardio (que incluye la indicación post-infarto del miocardio para demorar la progresión de la insuficiencia cardiaca congestiva) puede encontrarse, usando el siguiente modelo de prueba.
Diseño del estudio
En el estudio que va a realizarse, la oclusión permanente de la arteria coronaria (OAC) en ratas se usa como un modelo de infarto agudo del miocardio. Los experimentos son llevados a cabo con 5 grupos de tratamiento que se distinguen por las siguientes características:
\sqbullet
animales operados de forma falseada sham-operated animals
\sqbullet
OAC + vehículo
\sqbullet
OAC + compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el hemifumarato de este compuesto.
\sqbullet
OAC + inhibidor sintasa de la aldosterona.
\sqbullet
OAC + compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el hemifumarato de este compuesto + inhibidor sintasa de la aldosterona.
Pueden ser aplicadas las siguientes dosis y vías de administración:
Para el (+)-enantiómero del clorhidrato de fadrozola,
minibombas osmóticas Alza de 0.4 mg/kg/d.
Durante el estudio se miden las siguientes variables:
\sqbullet
Tamaño del infarto.
\sqbullet
Volumen de la cámara del VI
\sqbullet
Densidad del colágeno perivascular e intersticial en el miocardio LV salvado, el GASTO CARDIACO DEL VI miocardio VI salvado.
\sqbullet
Contenido de proteína COL-I y COL-III en el miocardio VI salvado por el método de Western blot.
\sqbullet
Área de la sección transversal de los cardiomiocitos y longitud en secciones del miocardio del VI.
\sqbullet
Concentraciones de plasma de la renina y aldosterona.
\sqbullet
Concentración de sodio, potasio y aldosterona en la orina.
\sqbullet
Presión sanguínea en animales conscientes.
\sqbullet
Presión sanguínea del VI y presión carótida en animales anestesiados.
Metodología
Tamaño del infarto: Seis secciones histológicas transversales de 6 \mum de espesor del ventrículo izquierdo se tiñeron con tetrazolio nitroazul, adquiridas por una vídeo cámara (Sony) B/W XC-_77CE CCD. El resultado de la imagen se procesa sobre un sistema de análisis de imágenes KS300 (Carl Zeiss Vision), usando un software específicamente desarrollado para esto (Porzio et al., 1995). Un operador simple, ignorante del tratamiento, define interactivamente los límites del interventricular y el área infartada en cada sección se identifica semiautomáticamente como el área de tejido ventricular no teñida. El software calcula automáticamente para cada componente de la sección ventricular un conjunto de parámetros geométricos (Porzio et al., 1995), definidos como cámara, septum, área infartada, pared del VI infartada y pared viable del VI.
Histología: Los corazones se fijan in situ, por medio de una perfusión retrógrada con solución reguladora al 4% de formaldehído después del paro cardiaco en diástole por inyección intravenosa de KCl 0.5 M. Después de la fijación, el ventrículo izquierdo (VI) y la pared libre del ventrículo derecho se pesan por separado; el VI de diámetro más largo se mide con un calibrador. Las secciones histológicas del VI se tiñen con hematoxilina & eosina para un examen cualitativo y para cuantificar el área de la sección transversal de los cardiomiocitos con un análisis rutinario de la imagen semi automatizada. La deposición del colágeno intersticial en el VI se evalúa sobre las secciones teñidas de rojo Sirio con un análisis de rutina de imagen automatizada (Masson et al., 198).
Contenido de colágeno en miocardio LV salvado: Se homogeniza el tejido del VI en el miocardio salvado sujeto a electroforesis PAGE-SDS y a electrotransferencia de electropunteado sobre la membrana de nitrocelulosa. Las manchas son expuestas a anticuerpos primarios, i.e. antisuero tipo I o tipo III del colágeno de conejo anti-rata (Chemicon). Los anticuerpos primarios son reconocidos por anticuerpos secundarios conjugados a la fosfatasa alcalina (para el colágeno tipo I) o peroxidasa (colágeno tipo III).
Volumen de la cámara ventricular izquierda: El volumen de la cámara VI se determina en los corazones detenidos en diástole (KCl) que se fijan en formalina bajo una presión hidrostática equivalente a la presión diastólica final del VI. Una regla métrica se inserta en el VI para medir la longitud interna del VI. Los diámetros transversales de la cámara del VI se miden en dos secciones transversales de 1 mm de espesor cerca de la base y en el ápice del ventrículo (Jeremic et al., 1996). El volumen de la cámara se calcula de una ecuación que integra los diámetros transversales y la longitud interna.
Hidrodinámica ventricular izquierda y sistémica: Un transductor de presión de micropunta (Millar SPC-320) conectado a un registrador (Windograf, Gould Electronics) se inserta en la arteria carótida derecha para registrar la presión sanguínea sistólica y diastólica. El transductor de presión se pasa al VI para medir la presión sistólica del VI (PSVI) y la presión final diastólica del VI (PFDVI), la primera derivada de la presión del VI sobre el tiempo (+dP/dt) y la frecuencia cardiaca.
Presión sanguínea no invasiva. La presión sistólica de la sangre y la frecuencia cardiaca se miden por el método de manguito de cola (Letica LE 5002) en ratas conscientes.
Electrolitos de orina, hormonas: Las ratas se colocan individualmente en jaulas metabólicas y se recolecta la orina producida en 24 horas sobre 1 ml de HCl 6N. Se mide la ingesta de agua. Se extraen las catecolaminas de la orina en columnas de Bondelut C_{18} (Varian), se separan por HPLC (columna analítica Apex -II C18, 3\mum, 50x4.5 mm, Jones Chromatography) y se cuantifican con un detector electroquímico (Coulochem II, ESA) (Goldstein et al., 1981). El plasma y la aldosterona de la orina, y la angiotensina II del plasma se determinan con radioinmunoensayos específicos (Aldoctk-2, DiaSorin y Angiotensina II, Nichols Diagnostics). El sodio y el potasio de la orina se miden por fotometría de llama.
Tamaño de la muestra
Diez animales analizables en cada uno de los grupos de tratamiento son suficientes para detectar diferencias significativas biológicamente. Únicamente las ratas con un tamaño de infarto de al menos 10% del área de la sección del VI se incluyen en el análisis final.
La disfunción endotelial se ha reconocido como un factor crítico en las enfermedades vasculares. El endotelio juega un papel bimodal como fuente de varias hormonas o subproductos con efectos opuestos: vasodilatación y vasoconstricción, inhibición o promoción del crecimiento, fibrinólisis o trombogénesis, producción de antioxidantes o agentes oxidantes. Los animales hipertensivos predispuestos genéticamente con disfunción endotelial constituyen un modelo válido para probar la eficacia de la terapia cardiovascular.
La disfunción endotelial se caracteriza por ejemplo, por el incremento en el estrés oxidativo, produciendo una disminución del óxido nítrico, factores en aumento involucrados en la coagulación o fibrinólisis tales como el inhibidor-1 de activación del plasminógeno (PAI-1), factor del tejido (FT), activador del plasminógeno del tejido (APT), aumento en las moléculas de adhesión tales como ICAM y VCAM, incremento en los factores de crecimiento tales como bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, todos los factores causan inflamación en el crecimiento celular y fibrosis.
El tratamiento por ejemplo, de la disfunción endotelial puede ser demostrado en la siguiente prueba farmacológica.
Materiales y métodos
Machos de 20-24 semanas SHR, comprados de RCC Ldt (Fullingsdort, Suiza) se mantuvieron en una sala en condiciones de luz y temperaturas controladas con acceso libre a comida para ratas (Nafag 9331, Gossau, Suiza) y agua corriente. El experimento se desarrolló de acuerdo con las guías NIH y aprobadas por la oficina veterinaria del Cantón (Bew 161, Cantónales Veterindramt, Liestal, Suiza). Todas las ratas fueron tratadas con el inhibidor L-NAME de síntesis NO (Sigma Chemicals) administrado en el agua para beber (50 mg/l) durante 12 semanas. La dosis diaria media de L-NAME calculada a partir del agua consumida fue de 2.5 mg/kg/d (rango 2.1-2.7)
Las ratas pueden dividirse en 5 grupos: grupo 1, control (n=40); grupo 2, el compuesto de fórmula (I) en forma de hemifumarato (ren1; n=40); Grupo 3, enalapril (ena1; n = 30); Grupo 4, una combinación (ena1ren1) de enalapril y el compuesto de fórmula (I) en la forma de hemifumarato;_(n = 30) y el grupo 5, el compuesto de fórmula (I) en la forma de hemi-fumarato (ren2 – dosis más alta; n = 30). Los medicamentos son administrados en el fluido de bebida. La dosis de enalapril se selecciona a partir del trabajo de Sweet et al. (1987) indicando de forma significativa la supervivencia aumentada en ratas en curación de infarto del miocardio. El efecto de presión de Ang II a 1 mg/kg obtenido en controles de ratas normotensivas puede ser reducido después del tratamiento con el compuesto de fórmula (I) en forma de hemifurato (Gervais et al. 1999).
El peso corporal se mide cada semana. La presión sistólica de la sangre y el ritmo cardiaco se registran por pletismografía de manguito de cola, 3 y 2 semanas antes de iniciar el estudio y a las 2 semanas después de la administración del medicamento. La orina de las ratas, que se mantienen en jaulas (metabólicas), se recolecta las 24 horas, antes de comenzar el tratamiento y en la semanas 4 y 12 para medir el volumen y la proteína, creatinina, y para determinar la presencia de sodio y potasio usando métodos de laboratorio normalizados. En los mismos espacios de tiempo se extraen del plexo retro-orbital muestras de sangre (máximo 1 ml) para las pruebas de creatinina, Na^{+} y K^{+}.
Diez ratas de cada grupo se sacrifican a las 4 semanas y se retira el riñón y el corazón para análisis morfológico. Las ratas que quedan se sacrifican a las 12 semanas. Se registra el peso del corazón y del riñón. Se lleva a cabo un muestreo terminal de la sangre, en EDTA al 5% a la semana 4 (estudio de morfometría) y a la semana 12 (final del estudio) para la determinación de aldosterona por radioinmunoensayo, empleando un kit DPC de aldosterona-RIA Coat-a-Count (Bühlmann, Suiza).
Análisis estadístico
Todos los datos se expresan como media \pm SEM. El análisis estadístico se ejecuta empleando un ANOVA de una vía, seguido de la prueba de Duncan de rango múltiple y por la prueba de Newman-Keuls, para establecer comparaciones entre los diferentes grupos. Los resultados con un valor de probabilidad menores que 0.05 se consideran estadísticamente significativos.
Resultados
Aún a dosis no reductoras de presión sanguínea, tanto el compuesto de fórmula (I) en forma de hemifumarato y el tratamiento con enalapril condujeron a mejoras significativas en las tasas de supervivencia.
Lo sorprendente es que, en este modelo, a pesar de la disfunción persistente del riñón y alta presión sanguínea se observa el bloqueo del RAS a dosis bajas del inhibidor de la renina de fórmula (I) y por ejemplo, la supervivencia mejorada con el enalapril. No se registra disminución en la proteinuria ni reducción en las lesiones del riñón. Secciones del riñón y corazón muestran glomeruloslerosis, necrosis fibrinoide y fibrosis. Estos resultados demuestran claramente que la supervivencia de SHR con disfunción endotelial es independiente del efecto de bajada en la presión sanguínea del tratamiento y puede estar relacionada a un efecto directo sobre el endotelio.
Puede demostrarse un mejoramiento en la regresión de la arterosclerosis sin que se produzca un efecto en los niveles de lípidos del suero, mediante el empleo del modelo en animales como es revelado por H. Kano et al en Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414-419 (1999).
Puede demostrarse que los compuestos o combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden ser empleados para la regresión de una aterosclerosis por colesterol inducida por la dieta, empleando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por C. Jiang et al. En Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037.
Puede demostrarse que los compuestos o combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden ser empleados para el tratamiento de insuficiencia renal crónica, empleando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por D. Cohen et al. In Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998).
Cuando se aplica la composición de la presente invención se registran beneficios adicionales como es por ejemplo, la administración de dosis más bajas de los medicamentos individuales que van a ser combinados conforme a la presente invención, los cuales pueden ser empleados para reducir la dosis. A menudo las dosis necesitan no solamente ser más pequeñas sino también tomadas de forma menos frecuente, o pueden ser usadas con el fin de disminuir la incidencia de efectos colaterales. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar.
Preferiblemente, las cantidades efectivas terapéuticamente de forma mancomunada de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención pueden ser administradas simultánea o secuencialmente en cualquier orden; de forma separada o en una combinación establecida.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención como se ha descrito anteriormente y como se describirá de aquí en adelante puede ser empleada para su uso simultáneo o secuencial en cualquier orden, para su uso separado o como una combinación establecida.
A más de esto, la presente invención se refiere al uso de una combinación del inhibidor de la renina de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con al menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo compuesto de
(i)
un antagonista del AT_{1}-receptor o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y
(ii)
un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (ECA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
para la fabricación de un medicamento útil en la prevención, demora en la progresión, o tratamiento de una enfermedad o estado, seleccionado del grupo compuesto de
(a)
hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis posterior a una angioplastia transluminal percutánea, y restenosis posterior a una cirugía por bypass de la arteria coronaria;
(b)
aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en las personas de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación posterior a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o estados asociados o no a la hipertensión;
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión, que comprende la administración de la composición farmacéutica de la presente invención,
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hiperchofesterotemia,
(e)
glaucoma; además de esto,
(f)
hipertensión sistólica aislada (ISA),
(g)
retinopatía diabética y
(h)
enfermedad vascular periferal.
La invención se relaciona además a una composición farmacéutica para la prevención, demora en la progresión, o tratamiento de una enfermedad o estado, seleccionado del grupo compuesto de
(a)
hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis posterior a una angioplastia transluminal percutánea, y restenosis posterior a una cirugía por bypass de la arteria coronaria;
(b)
aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en las personas de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación posterior a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o estados asociados o no a la hipertensión;
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión, que comprende la administración de la composición farmacéutica de la presente invención,
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis e hiperchofesterotemia,
(e)
glaucoma; además de esto,
(f)
hipertensión sistólica aislada (ISA),
(g)
retinopatía diabética y
(h)
enfermedad vascular periferal
que comprende una combinación del inhibidor de la renina de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto de
(i)
un antagonista del AT_{1}-receptor o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y
(ii)
un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (ECA), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Cuando se aplica la composición de la presente invención se registran beneficios adicionales como es por ejemplo, la administración de dosis más bajas de los medicamentos individuales que van a ser combinados conforme a la presente invención, los cuales pueden ser empleados para reducir la dosis. A menudo las dosis necesitan no solamente ser más pequeñas sino también tomadas de forma menos frecuente, o pueden ser usadas con el fin de disminuir la incidencia de efectos colaterales. Esto está de acuerdo con los deseos y requerimientos de los pacientes que se van a tratar.
Preferiblemente, las cantidades efectivas terapéuticamente de forma mancomunada de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención pueden ser administradas simultánea o secuencialmente en cualquier orden; de forma separada o en una combinación establecida.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención como se ha descrito anteriormente y como se describirá de aquí en adelante puede ser empleada para su uso simultáneo o secuencial en cualquier orden, para su uso separado o como una combinación establecida.
Un aspecto adicional de la presente invención es un kit para la prevención, demora en la progresión, o tratamiento de una enfermedad o estado, de acuerdo con la presente invención que comprende
(a)
una cantidad del inhibidor de la renina de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una primera forma de dosis unitarias;
(b)
una cantidad de al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto de los componentes (i) a (ii), o en cada caso, cuando sea apropiado, una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una segunda forma de dosis unitarias y
(c)
un contenedor para contener dichas primera y segunda formas de dosis unitarias.
Igualmente, en una de sus variaciones, la presente invención se refiere por ejemplo, a un "kit de partes", en el sentido en que los componentes que se van a combinar de acuerdo con la presente invención pueden ser dosificados independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones establecidas con distintas cantidades de componentes, i.e. simultáneamente o en tiempos diferentes. Posteriormente las porciones del kit de partes pueden administrarse, por ejemplo de forma simultánea o escalonadas cronológicamente, es decir a diferentes tiempos y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier porción del kit de partes. Preferiblemente los intervalos de tiempo se seleccionan de tal forma que el efecto sobre la enfermedad o estado tratados, en el uso combinado de las partes, es mayor que el efecto que se obtendría por el uso de cualquiera de los componentes únicamente.
La invención se refiere además a un paquete comercial que comprende la combinación, de acuerdo con la presente invención, acompañada de instrucciones para su uso simultáneo, separado o secuencial.
Estas preparaciones farmacéuticas son destinadas a administración por vía enteral, tal como vía oral, y también por vía rectal o parenteral, a homeotermos, con las preparaciones que comprenden el compuesto farmacológico activo ya sea solo o acompañado con las sustancias farmacéuticas auxiliares acostumbradas. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas consisten de aproximadamente 0.1% a 90%, preferiblemente alrededor de 1% a 80% aproximadamente, del componente activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral, y también ocular, están por ejemplo bajo forma de dosis unitarias, tales como tabletas recubiertas, tabletas, cápsulas o supositorios y también ampollas. Estos se preparan de la forma que es conocida per se, por ejemplo, usando un mezclado convencional, granulación, recubrimiento, o procesos de solubilización o liofilización. De esta forma, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el compuesto activo con excipientes sólidos, si se desea granular una mezcla que ha sido obtenida y si es necesario o se requiere, produciendo la mezcla o granulado en forma de tabletas o núcleos de tabletas recubiertas, después de haber adicionado las sustancias auxiliares
adecuadas.
La dosis del componente activo puede depender de una variedad de factores, tales como forma de administración, especies homeotérmicas, edad y/o estado individual.
Las dosis que se prefieren para los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de acuerdo con la presente invención son las dosis efectivas terapéuticamente, especialmente aquellas que están comercialmente disponibles.
Usualmente, en el caso de administración oral, se estima una dosis diaria aproximada de alrededor de 1 mg a 360 mg aproximadamente, para un paciente de por ejemplo 75 kilos de peso aproximadamente.
La dosis del componente activo puede depender de una variedad de factores, tales como modo de administración, especies homeotérmicas, edad y/o estado individual.
La preparación farmacéutica será suplida en forma de dosificaciones unitarias apropiadas, por ejemplo, una cápsula o tableta, y que comprende una cantidad, que está acompañada con el componente (s) adicional mancomunadamente efectivas, por ejemplo.
Las dosis del inhibidor de la renina de fórmula (I) que se administran en animales de sangre caliente, por ejemplo, seres humanos, de aproximadamente 70 kilos de peso corporal, por ejemplo, especialmente las dosis efectivas en la inhibición de la enzima renina, y en la reducción de la presión sanguínea y/o mejoramiento de los síntomas del glaucoma, por ejemplo, son de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 3 g, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1 g, por ejemplo aproximadamente de 20 mg a 200 mg, por persona al día, dividido preferiblemente en 1 a 4 dosis simples las cuales pueden, por ejemplo, ser del mismo tamaño. Normalmente los niños reciben aproximadamente la mitad de la dosis para adultos. La dosis necesaria para cada individuo puede ser monitoreada, por ejemplo midiendo la concentración de suero del ingrediente activo y ajustada a un nivel óptimo. Las dosis simples comprenden, por ejemplo, 10, 40 o 100 mg por paciente adulto.
El valsartán, como representante de los antagonistas del tipo AT_{1}-receptor, será suplido en la forma de dosificaciones unitarias apropiadas, por ejemplo, una cápsula o tableta, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo de aproximadamente 20 a aproximadamente 320 mg de valsartán que puede ser administrado a los pacientes. La aplicación del ingrediente activo puede realizarse hasta tres veces al día, comenzando por ejemplo con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsartán, incrementándola a 80 mg al día y más adelante a 160 mg al día hasta 320 mg al día. Preferiblemente el valsartán se administra dos veces al día, con una dosis de 80 mg o 160 mg respectivamente, cada una. Las correspondientes dosis pueden ser tomadas, por ejemplo, en la mañana, al medio día o en la noche. La administración preferida es la bi.d.
En el caso de los inhibidores ECA, las dosificaciones unitarias preferidas de los inhibidores ECA, son por ejemplo, tabletas o cápsulas que comprenden por ejemplo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, preferiblemente 5 mg, 10 mg, 20 mg o 40 mg de benazepril; de aproximadamente 6.5 mg a 100 mg, preferiblemente 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, o 100 mg de captopril; de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 20 mg, preferiblemente 2,5 mg, 5 mg, 10 mg o 20 mg, de enalapril; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, preferiblemente 10 mg o 20 mg de fosinopril; de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 4 mg, preferiblemente 2 mg o 4 mg de perindopril; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, preferiblemente 5 mg, 10 mg o 20 mg de quinapril; o de aproximadamente 1,25 mg a aproximadamente 5 mg, preferiblemente 1,25 mg, 2,5 mg o 5 mg de ramipril. La preferida es la administración t.i.d.
Se prefieren especialmente las combinaciones de dosis bajas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente; sin embargo de ninguna manera se intenta restringir el alcance de esta invención.
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Formulación del Ejemplo 1
Tabletas recubiertas con película
Componentes Composición por unidad Normas
(mg)
Granulación
\hskip0.5cm Valsartán (=ingrediente activo) 80.00
\hskip0.5cm Celulosa microcristalina/Avicel PH 102 54.00 NF, Ph. Eur
\hskip0.5cm Crospovidona 20.00 NF, Ph. Eur
\hskip0.5cm Sílica anhidra coloidal/Dióxido de silicona coloidal/Aerosil 200 0.75 Ph. Eur / NF
\hskip0.5cm Estearato de magnesio 2.50 NF, Ph. Eur
Mezcla
\hskip0.5cm Sílica anhidra coloidal/Dióxido de silicona coloidal/Aerosil 200 0.75 Ph. Eur / NF
\hskip0.5cm Estearato de magnesio 2.00 NF, Ph. Eur
Recubrimiento
\hskip0.5cm Agua purificada * -
\hskip0.5cm DIOLACK Rojo pálido 00F34899 7.00
Masa total de la tableta 167.00
* Removida durante el proceso 
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La tableta recubierta con película se fabrica, por ejemplo, como sigue:
Una mezcla de valsartán, celulosa microcristalina, crospovidona, parte de sílica anhidra coloidal/dióxido de silicona coloidal/Aerosile 200, dióxido de silicona y estearato de magnesio se premezcla en un mezclador de difusión y luego se tamiza a través de un molino con cribas. La mezcla resultante se premezcla nuevamente en un mezclador de difusión, compactada en un rodillo compactador y luego se criba a través de un molino tamizador. A la mezcla resultante, se agregan el resto de sílica anhidra coloidal/_dióxido de silicona coloidal/ Aerosile 200 y la mezcla final se dispone en un mezclador de difusión. La mezcla total se comprime en una máquina de tabletas giratoria y las tabletas se recubren con una película usando Diolack rojo pálido en un recipiente perforado.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Formulación Ejemplo 2
Tabletas recubiertas con película
Componentes Composición por unidad (mg) Normas
Granulación
\hskip0.5cm Valsartán (=ingrediente activo) 160.00
\hskip0.5cm Celulosa microcristalina/Avicel PH 102 108.00 NF, Ph. Eur
\hskip0.5cm Crospovidona 40.00 NF, Ph. Eur
\hskip0.5cm Sílica anhidra coloidal/Dióxido de silicona coloidal/Aerosil 200 1.50 Ph. Eur / NF
\hskip0.5cm Estearato de magnesio 5.00 NF, Ph. Eur
Mezcla
\hskip0.5cm Sílica anhidra coloidal/Dióxido de silicona coloidal/Aerosil 200 1.50 Ph. Eur / NF
\hskip0.5cm Estearato de magnesio 4.00 NF, Ph. Eur
Recubrimiento
\hskip0.5cm Opadry Marrón claro 00F33172 10.00
Masa total de la tableta 330.00
La tableta recubierta con película se fabrica, por ejemplo, como se describe en la formulación del ejemplo 1.
Formulación Ejemplo 3
Tabletas recubiertas con película
Componentes Composición por unidad (mg) Normas
CORE: Fase interna
\hskip0.5cm Valsartán (= ingrediente activo) 40.00
\hskip0.5cm Sílica anhidra coloidal/Dióxido de silicona coloidal (= deslizante) 1.00 Ph. Eur, USP/NF
\hskip0.5cm Estearato de magnesio (= lubricante) 2.00 USP/NF
\hskip0.5cm Crospovidona (= desintegrante) 20.00 Ph. Eur
\hskip0.5cm Celulosa microcristalina (= agente de ligado) 124.00 USP/NF
Fase externa
\hskip0.5cm Sílica anhidra coloidal/Dióxido de silicona coloidal (= deslizante) 1.00 Ph. Eur, USP/NF
\hskip0.5cm Estearato de magnesio (= lubricante) 2.00 USP/NF
Recubrimiento de la película
\hskip0.5cm Opadry ® Marrón 00F16711* 9.40
\hskip0.5cm Agua purificada ** -
Masa total de la tableta 199.44
* La composición del agente colorante Opadry ® Brown 00F16711 se tabula más adelante
** Removida durante el proceso
Composición Opadry®
Ingrediente Composición aproximada en %
Óxido de hierro, negro (C.I. No. 77499, E 172) 0.50
Óxido de hierro, marrón (C.I. No. 77499, E 172) 0.50
Óxido de hierro, rojo (C.I. No. 77491, E 172) 0.50
Óxido de hierro, amarillo (C.I. No. 77492, E 172) 0.50
Macrogolum (Ph. Eur) 4.00
Dióxido de titanio (C.I. 77891, E 171) 14.00
Hipromellosa (Ph. Eur) 80.00
La tableta recubierta con película se fabrica por ejemplo como se describe en la formulación del ejemplo 1.
Formulación Ejemplo 4
Cápsulas
Componentes Composición por unidad (mg)
Valsartán (= ingrediente activo) 80.000
Celulosa microcristalina 25.100
Crospovidona 13.000
Povidona 12.500
Estearato de magnesio 1.300
Lauril sulfato de sodio 0.500
Concha
Óxido de hierro, rojo (C.I. No. 77491, E 172) 0.123
Óxido de hierro, amarillo (C.I. No. 77492, E 172) 0.123
Óxido de hierro, negro (C.I. No. 77499, E 172) 0.245
Dióxido de titanio 1.540
Gelatina 74.969
Masa total de la tableta 209.500
La tableta se fabrica por ejemplo, como sigue:
Granulación/Secado
El valsartán y la celulosa microcristalina son granulizadas por atomización en un granulador de lecho fluido con una solución granuladora compuesta de povidona y lauril sulfato de sodio disueltos en agua purificada. El granulado obtenido se seca en un secador de lecho fluido.
Molienda/Mezcla
El granulado seco se muele junto con la crospovidona y el estearato de magnesio. Posteriormente la masa se mezcla en un mezclador cónico de tipo tornillo durante un tiempo aproximado de 10 minutos.
Encapsulación
Las cápsulas vacías de gelatina dura se llenan con la masa de gránulos mezclados bajo condiciones de temperatura y humedad controladas. Las cápsulas llenas son desempolvadas, se inspeccionan visualmente, se revisa su peso, y se mantienen en cuarentena por el Departamento de Aseguramiento de Calidad.
Formulación Ejemplo 5
Cápsulas
Componentes Composición por unidad (mg)
Valsartán (= ingrediente activo) 160.000
Celulosa microcristalina 50.200
Crospovidona 26.000
Povidona 25.000
Estearato de magnesio 2.600
Lauril sulfato de sodio 1.200
Concha
Óxido de hierro, rojo (C.I. No. 77491, E 172) 0.123
Óxido de hierro, amarillo (C.I. No. 77492, E 172) 0.123
Óxido de hierro, negro (C.I. No. 77499, E 172) 0.245
Dióxido de titanio 1.540
Gelatina 74.969
Masa total de la tableta 342.000
La formulación se fabrica, por ejemplo, como se describe en la formulación del Ejemplo 4.
Formulación Ejemplo 6
Cápsula de gelatina dura
Componentes Composición por unidad (mg)
Valsartán (= ingrediente activo) 80.00
Lauril sulfato de sodio 0.60
Estearato de magnesio 1.30
Povidona 12.50
Crospovidona 13.00
Celulosa microcristalina 21.10
Masa total de la tableta 130.00
Ejemplos 7 a 11
Ejemplo 7 8 9 10 11
Componentes Cantidad/ Cantidad/ Cantidad/ Cantidad/ Cantidad/
unidad mg unidad mg unidad mg unidad mg unidad mg
Granulación
\; Sustancia del medicamento Valsartán 80000 160000 40000 320000 320000
\; Celulosa microcristalina (NF, Ph. Eur/ 54000 108000 27000 216000 216000
\; Avicel PH 102
\; Crospovidona (NF, Ph. Eur) 15000 30000 7500 80000 60000
\; Sílica anhidra coloidad (Ph.Eur)/Dióxido 1500 3000 0.750 3000 6000
\; de silicona coloidal (NF)/Aerosil 200
\; Estearato de magnesio (NF, Ph. Eur) 3000 6000 1500 10000 12000
Mezcla
\; Sílica anhidra coloidad Ph.Eur)/Dióxido - - - 3000 -
\; de silicona coloidal (NF)/Aerosil 200
\; Estearato de magnesio (NF, Ph. Eur) 1500 3000 0.750 8000 6000
\; Núcleo CORE Peso/(mg) 155000 310000 77500 640000 620000
\; Recubrimiento - - 3800 15000 16000 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
(No forma parte de la invención)
Cápsula de gelatina dura
Componente Cantidad por unidad (mg)
Cápsula
\hskip0.5cm Fluvastatina de sodio ^{1)} 21481 ^{2)}
\hskip0.5cm Carbonato de calcio 62840
\hskip0.5cm Bicarbonato de sodio 2000
\hskip0.5cm Celulosa microcristalina 57220
\hskip0.5cm Almidón pregelatinizado 41900
\hskip0.5cm Agua purificada ^{3)} Q.S.
\hskip0.5cm Estearato de magnesio 1050
\hskip0.5cm Calcio 9430
\hskip0.5cm Peso de llenado de la cápsula objetivo 195.92
(Continuación)
Componente Cantidad por unidad (mg)
Concha de la cápsula
\hskip0.5cm Concha de la cápsula en gelatina dura 48500
Tinta de marca (pre-impresa)
\hskip0.5cm Tinta blanca Trazas
\hskip0.5cm Tinta roja Trazas
Peso de la cápsula objetivo 244.42
^{1)} Incluye un 2% promedio de humedad.
^{2)} 20 mg de equivalente de ácido libre a 21.06 mg de sal de sodio.
^{3)} Parcialmente removida durante el proceso. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
(No forma parte de la invención)
Cápsula de gelatina dura
Componente Cantidad por unidad (mg)
Fluvastatina de sodio 42962 ^{1)2)}
Carbonato de calico 125680
Bicarbonato de sodio 4000
Celulosa microcristalina 114440
Almidón pregelatinizado 83800
Agua purificada ^{3)} Q.S.
Estearato de magnesio 2100
Calcio 18860
Peso de llenado de la cápsula objetivo 391840
Concha de la cápsula
Concha de la cápsula en gelatina dura 76500
Tinta de marca (pre-impresa)
Tinta blanca Trazas
Tinta roja Trazas
Peso de la cápsula objetivo 468,34
^{1)} Incluye un 2% promedio de humedad.
^{2)} 20 mg de equivalente de ácido libre a 21.06 mg de sal de sodio.
^{3)} Parcialmente removida durante el proceso.
Ejemplo 14
(No forma parte de la invención)
Tabletas redondas, ligeramente biconvexas, con recubrimiento de película y con bordes biselados
Componente Cantidad por unidad (mg)
CORE Núcleo de la tableta
\hskip0.5cm Fluvastatina de sodio ^{1)} 84.24 ^{2)}
\hskip0.5cm Celulosa microcristalina/fino polvo de celulosa microcristalina 111.27
\hskip0.5cm Hipromellosa/Hidroxipropil metil celulosa (Methocel K 100LVP 97.50
\hskip0.5cm CR; HPMC 100 cps)
\hskip0.5cm Hidroxipropil celulosa (Klucel HXF) 16.25
\hskip0.5cm Carbonato hidrógeno de potasio/Bicarbonato de potasio 8.42
\hskip0.5cm Povidona 4.88
\hskip0.5cm Estearato de magnesio 2.44
\hskip0.5cm Peso del núcleo de la tableta 325.00
Recubrimiento
\hskip0.5cm Recubrimiento premix - Opadry Amarillo (00F22737) 9.75
Peso total 334.75
Agua purificada Q.S.
^{1)} 84.24 mg de la fluvastatina de sodio es equivalente a 80 mg de ácido libre de fluvastatina.
^{2)} A ser ajustadas para la humedad (LOD)
^{3)} Removido durante el proceso. 
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página siguiente)
Ejemplo 15 Tabletas redondas, biconvexas, con borde biselado y recubiertas con película
Componente Peso/volumen de Peso/volumen de Peso/volumen de Peso/volumen de
la unidad (mg) la unidad (mg) la unidad (mg) la unidad (mg)
Clorhidrato de benazepril 5.00 10.00 20.00 40.00
Monohidrato de lactosa, NF 142.00 132.00 117.00 97.00
Almidón pregelatinizado, NF 8.00 8.00 8.00 8.00
Dióxido de silicona coloidal, 1.00 1.00 1.00 1.00
NF (Cab-O-Sil M-5)
Crospovidona, NF 3.00 3.00 3.00 3.00
Celulosa microcristalina, NF 18.00 18.00 18.00 24.25
Aceite de castor hidrogenado 8.00 8.00
Estearato de magnesio, NF 8.00 1.75
Color Amarillo-marrón - 0.50
(suspensión) 2.00
Rojo-marrón 0.50
(suspensión)
Agua purificada, USP Trazas Trazas Trazas Trazas
Color Opadri
Amarillo 8.38 8.38
Rosa 8.38 8.38
Total 193.38 190.38 183.38 183.38
Ejemplo 16 Tabletas recubiertas con película
Los siguientes constituyentes se procesan para la preparación de 10000 tabletas cada una con un contenido de 100 mg de ingrediente activo:
hemifumarato del compuesto de formula (I) 1000 g
almidón de maíz 680 g
ácido silícico coloidal 200 g
estearato de magnesio 20 g
ácido esteárico 50 g
almidón de carboximetil de sodio 250 g
agua quantum satis
Como ingrediente activo una mezcla de uno de los compuestos de fórmula I mencionado en los ejemplos precedentes, 50 g de almidón de maíz y el ácido silícico coloidal se procesa en una masa húmeda con pasta de almidón preparada de 250 g de almidón de maíz y 2.2 kg de agua desmineralizada. La masa se fuerza a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 3 mm y se seca a 45º durante 30 minutos en un secador de lecho fluido. Los gránulos secos se presionan a través de un tamiz que tiene un tamaño de abertura de 1 mm, mezclado con una mezcla previamente tamizada (tamiz de 1 mm) de 330 g de almidón de maíz, estearato de magnesio, ácido esteárico y el almidón de carboximetil de sodio, y se comprimen para formar tabletas biconvexas flojas.

Claims (12)

1. Una composición farmacéutica que comprende el inhibidor de la renina de fórmula (I)
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto de
(i)
un antagonista del AT_{1}-receptor o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y
(ii)
Un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente.
2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el inhibidor de la renina está presente en forma de hemi-fumarato
3. Una composición conforme a las reivindicaciones 1 o 2 en donde, independientemente uno del otro,
-
dicho antagonista del AT_{1}-receptor es el valsartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
-
dicho inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) es el benazepril o enalapril o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la prevención, demora en la progresión y tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo compuesto de
(a)
hipertensión, falla cardiaca congestiva, insuficiencia renal, especialmente la insuficiencia renal crónica, restenosis posterior a una angioplastia transluminal percutánea y restenosis posterior a una cirugía de bypass de la arteria coronaria;
(b)
arterioesclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en personas de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis y remodelación posterior a una hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o estados asociados o no a la hipertensión y
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión,
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, arterioesclerosis e hipercolesterolemia y
(e)
glaucoma
5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la prevención, la demora en la progresión y el tratamiento de una enfermedad o de un estado seleccionado del grupo compuesto de
(f)
hipertensión sistólica aislada (HSA).
(g)
retinopatía diabética y
(h)
enfermedad vascular periférica
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que comprenden el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el valsartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6 que comprende el compuesto de fórmula (I) en su forma de sal de hemifurato y el valsartán.
8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su empleo de forma simultánea, separada o secuencial.
9. Un kit para la prevención, demora en la progresión o tratamiento, de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5 que comprende
(a)
una cantidad del inhibidor de la renina de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una primera forma de dosis unitarias.
(b)
una cantidad de al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto de los componentes (i) a (ii), o en cada caso, cuando sea apropiado, una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una segunda forma de dosis unitarias.
(c)
un contenedor para contener dichas primera y segunda formas de dosis unitarias.
10. Empleo de una combinación del inhibidor de la renina de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto de
(i)
un antagonista del AT_{1}-receptor o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y
(ii)
un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para la prevención, la demora en la progresión o el tratamiento de una enfermedad o un estado seleccionado del grupo que consiste de
(a)
hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, en especial insuficiencia renal crónica, restenosis posterior a angioplastia transluminal percutánea y restenosis posterior a cirugía por bypass de la arteria coronaria;
(b)
arterioesclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, supervivencia posterior a un infarto del miocardio (IM), enfermedades cardiacas coronarias, hipertensión en la gente de edad, hipertensión dislipidémica familiar, incremento en la formación de colágeno, fibrosis, y remodelación posterior a la hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o estados asociados o no a la hipertensión,
(c)
disfunción endotelial con o sin hipertensión que comprende la administración de la composición farmacéutica de la presente invención y
(d)
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, arteroesclerosis e hipercolesterolemia y
(e)
glaucoma.
11. Empleo de una combinación del inhibidor de la renina de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo compuesto de
(i)
un antagonista del AT_{1}-receptor o una de sus sales aceptable farmacéuticamente y
(ii)
un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (ECA) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención, demora en la progresión o tratamiento de una enfermedad o estado seleccionado del grupo compuesto de
(f)
hipertensión sistólica aislada (HSA)
(g)
retinopatía diabética y
(h)
enfermedad vascular periférica.
12. El empleo conforme a la reivindicación 10 u 11, en donde el compuesto de fórmula (I) es la sal hemifumarato y en donde el antagonista del AT_{1}-receptor es el valsartán.
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