PL227576B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor reniny, zestaw oraz zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor reniny, zestaw oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL227576B1 PL227576B1 PL361404A PL36140401A PL227576B1 PL 227576 B1 PL227576 B1 PL 227576B1 PL 361404 A PL361404 A PL 361404A PL 36140401 A PL36140401 A PL 36140401A PL 227576 B1 PL227576 B1 PL 227576B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hypertension
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- group
- renal failure
- Prior art date
Links
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 16
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 15
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 14
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 12
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 9
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 7
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 6
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 6
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 6
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 3
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- -1 3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl Chemical group 0.000 description 2
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest kombinacja zawierająca inhibitor reniny o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowana sól.
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor reniny lub farmaceutycznie akceptowalną sól inhibitora i diuretyk, który stanowi hydrochlorotiazyd Iub jego farmaceutycznie akceptowalna sól, zastosowanie kompozycji, zestaw zawierający, między innymi, wymienione związki, jak również zastosowanie kombinacji wymienionych związków. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera inhibitor reniny o wzorze (I)
Iub jego farmaceutycznie akceptowaną sól i co najmniej jeden środek leczniczy wybrany z grupy składającej się z diuretyku, który stanowi hydrochlorotiazyd lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól, oraz nośnik.
Renina hamuje aktywność naturalnego enzymu reniny. Ta ostatnia przechodzi z nerek do krwi, gdzie powoduje rozszczepienie angiotensynogenu uwalniając dekapeptyd angiotensynę I, która jest następnie rozszczepiana w płucach, nerkach i innych narządach tworząc oktapeptyd angiotensynogen II. Oktapeptyd zwiększa ciśnienie krwi bezpośrednio poprzez kurczenie naczyń i pośrednio poprzez uwalnianie z nadnerczy zatrzymującego jon sodu hormonu - aldosteronu, czemu towarzyszy zwiększenie objętości płynów pozakomórkowych. Ten wzrost może być wynikiem działania angiotensyny II. Inhibitory enzymatycznej aktywności reniny powodują redukcję tworzenia angiotensyny I. W wyniku tego wytwarzana jest mniejsza ilość angiotensyny II. Zmniejszone stężenie tego aktywnego hormonu peptydowego jest np. bezpośrednią przyczyną obniżającego ciśnienie działania inhibitorów reniny.
Inhibitor reniny o wzorze (I) i nazwie chemicznej 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetylo-3-oksopropylo)-2,7-di(1-metyloetyIo)-4-hydroksy-5-amino-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropoksy)fenylo]oktanamid jest szczegółowo ujawniony w EP 678503 A. Szczególnie korzystna jest jego sól półfumaranowa.
Diuretykiem jest, na przykład, pochodna tiazydowa wybrana z grupy składającej się z leków chlorotiazydu, hydrochlorotiazydu, metyloklotiazydu i chlorotalidonu. Diuretyk w kompozycji według wynalazku to hydrochlorotiazyd.
Korzystne są kombinacje takie, jak preparaty złożone lub kompozycje farmaceutyczne, odpowiednio, zawierające inhibitor reniny o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowaną sól i, jako drugą substancję czynną, substancję czynną wybraną z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor reniny o wzorze (I)
PL 227 576 B1 lub jego farmaceutycznie akceptowaną sól i co najmniej jeden środek terapeutyczny wybrany z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu i jego farmaceutycznie akceptowanej soli, i nośnik.
Preferowana jest kompozycja według wynalazku, w której inhibitor reniny występuje w formie pół-fumaranu.
Kompozycja według wynalazku ma zastosowanie w zapobieganiu, opóźnianiu rozwoju, leczeniu choroby lub stanu wybranego z grupy składającej się z:
a) nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, szczególnie przewlekłej niewydolności nerek, restenozy po zabiegu przezskórnej angioplastyki transluminalnej i restenozy po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;
b) miażdżycy tętnic, oporności na insulinę i zespołu X, cukrzycy typu 2, otyłości, nefropatii, niewydolności nerek, np. przewlekłej niewydolności nerek, niedoczynności tarczycy, stanu po zawale serca (MI), chorób naczyń wieńcowych serca, nadciśnienia u osób w podeszłym wieku, rodzinnego nadciśnienia dyslipidemicznego, zwiększonego formowania kolagenu, zwłóknienia i przebudowy na skutek nadciśnienia, wszystkich tych chorób lub stanów związanych z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia i:
c) dysfunkcji śródbłonka z nadciśnieniem lub bez,
d) hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii, miażdżycy tętnic i hipercholesterolemii oraz
e) jaskry.
Kompozycja według wynalazku ma również zastosowania w zapobieganiu, opóźnianiu rozwoju, leczeniu choroby lub stanu wybranego z grupy składającej się z:
a) izolowanego nadciśnienia skurczowego (ISH),
b) retinopatii cukrzycowej i
c) choroby naczyń obwodowych.
Kompozycja według wynalazku korzystnie przeznaczona jest do stosowania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego.
Przedmiotem wynalazku jest również zestaw do zapobiegania, opóźniania rozwoju lub leczenia chorób lub stanów wskazanych wcześniej, który zawiera
a) dawkę inhibitora reniny o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli w pierwszej jednostkowej formie dawkowania;
b) dawkę co najmniej jednego środka terapeutycznego wybranego z grupy składającej się hydrochlorotiazydu i jego farmaceutycznie akceptowanej soli w drugiej jednostkowej formie dawkowania, i
c) pojemnik do przechowywania wymienionej pierwszej i drugiej jednostkowej formy dawkowania.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kombinacji inhibitora reniny o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli z co najmniej jednym środkiem terapeutycznym wybranym z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu i jego farmaceutycznie akceptowanej soli do wytwarzania leku do zapobiegania, opóźniania rozwoju lub leczenia choroby lub stanu wybranego z grupy składającej się z
a) nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, szczególnie przewlekłej niewydolności nerek, restenozy po zabiegu przezskómej angioplastyki transluminalnej i restenozy po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;
b) miażdżycy tętnic, oporności na insulinę i zespołu X, cukrzycy typu 2, otyłości, nefropatii, niewydolności nerek, np. przewlekłej niewydolności nerek, niedoczynności tarczycy, stanu po zawale serca (MI), chorób wieńcowych serca, nadciśnienia u osób w podeszłym wieku, rodzinnego nadciśnienia dyslipidemicznego, zwiększonego formowania kolagenu, zwłóknienia, i przebudowy na skutek nadciśnienia, wszystkich tych chorób lub stanów związanych z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia;
c) dysfunkcji śródbłonka z nadciśnieniem lub bez,
d) hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii, miażdżycy tętnic i hipercholesterolemii oraz
e) jaskry.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kombinacji inhibitora reniny o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli z co najmniej jednym środkiem terapeutycznym wybranym z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu i jego farmaceutycznie akceptowanej soli, do wytwarzania leku do zapobiegania, opóźniania rozwoju lub leczenia choroby lub stanu wybranego z grupy składającej się z
a) izolowanego nadciśnienia skurczowego (ISH),
b) retinopatii cukrzycowej i
c) choroby naczyń obwodowych.
PL 227 576 B1
Wzory substancji czynnych zidentyfikowanych na podstawie nazw międzynarodowych lub handlowych mogą się znajdować w standardowym kompendium „The Merck Index” lub w bazach danych np. Patents International (np. IMS World Publications). Każda osoba biegła w dziedzinie jest całkowicie zdolna do zidentyfikowania substancji czynnych w oparciu o te referencje oraz do wytworzenia i zbadania wskazań i właściwości farmaceutycznych w standardowych modelach testów, zarówno in vitro, jak in vivo.
Odpowiednie substancje czynne lub ich farmaceutycznie akceptowane sole mogą być również stosowane w formie solwatów takich, jak wodzian lub zawierać inne rozpuszczalniki stosowane do krystalizacji.
Związki, które mają być połączone mogą występować w formie farmaceutycznie akceptowanych soli. Jeżeli te związki posiadają na przykład jedno centrum zasadowe, mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami. Odpowiednie sole addycyjne z kwasami mogą być również tworzone, jeżeli to pożądane, w taki sposób, że posiadają dodatkowo występujące centrum zasadowe. Związki posiadające grupę kwasową (na przykład COOH) mogą również tworzyć sole z zasadami.
Zaskakujące jest odkrycie eksperymentalne, że łączne zastosowanie inhibitora reniny o wzorze (I) lub jego soli ze środkiem terapeutycznym wybranym z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu i jego farmaceutycznie akceptowanej soli powoduje nie tylko korzystne, szczególnie synergiczne, działanie terapeutyczne, lecz także dodatkowe korzyści wynikające z leczenia skojarzonego i dalsze zaskakujące korzystne działanie w porównaniu z monoterapią przy użyciu tylko jednej z farmaceutycznie czynnych substancji stosowanych w ujawnionej tutaj kombinacji.
W szczególności, bardziej zaskakującym odkryciem eksperymentalnym jest to, że kombinacja według wynalazku wywiera nie tylko korzystne, szczególnie synergiczne, działanie terapeutyczne, lecz także dodatkowe korzystne działanie wynikające z leczenia skojarzonego takie, jak zaskakujące przedłużenie skuteczności, szerszy zakres działania leczniczego i zaskakujące korzystne działanie w chorobach i stanach opisanych tutaj.
Można wykazać poprzez ustalone modele testowe, szczególnie poprzez opisane tutaj modele testowe, że kombinacja inhibitora reniny o wzorze (I) ze środkiem terapeutycznym wybranym z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu i jego farmaceutycznie akceptowanej soli powoduje skuteczniejsze zapobieganie lub korzystnie, leczenie opisanych poniżej chorób.
W szczególności, można wykazać poprzez ustalone modele testowe, szczególnie modele testowe opisane tutaj, że kombinacja według wynalazku powoduje skuteczniejsze zapobieganie lub korzystnie, leczenie chorób opisanych tutaj.
Wszystko to razem powoduje nie tylko dalsze, szczególnie synergiczne, wzmocnienie działania terapeutycznego, lecz także dodatkowe korzyści wynikające z jednoczesnego leczenia, jak zaskakujące przedłużenie skuteczności, szerszy zakres działania terapeutycznego i zaskakujące korzystne działanie np. mniejszy przyrost wagi, w chorobach i stanach związanych z cukrzycą w wielu kombinacjach opisanych tutaj. Co więcej, w przypadku ludzi, szczególnie ludzi w podeszłym wieku, znacznie łatwiej jest pamiętać o przyjęciu dwóch tabletek w tym samym czasie, np. przed posiłkiem niż w różnym czasie według bardziej skomplikowanego schematu leczenia. Korzystniej, obie substancje czynne są stosowane razem jako łączona kombinacja tzn. jako pojedyncza tabletka we wszystkich opisanych tutaj przypadkach. Przyjęcie pojedynczej tabletki jest nawet łatwiejsze niż dwóch tabletek w tym samym czasie. Co więcej, pakowanie może być łatwiej przeprowadzone.
Określenie „synergiczne” w używanym tu znaczeniu oznacza, że efekt osiągany za pomocą sposobów i kompozycji według wynalazku jest większy niż suma efektów osiąganych za pomocą sposobów i kompozycji zawierających substancje aktywne według wynalazku stosowanych oddzielnie.
Osoba biegła w odnośnej dziedzinie jest całkowicie zdolna do wyboru odpowiedniego i standardowego modelu testu na zwierzętach w celu udowodnienia wymienionych powyżej i poniżej wskazań terapeutycznych i korzystnych efektów.
Działanie farmaceutyczne wywierane poprzez zastosowanie kombinacji substancji czynnych używanych według wynalazku może być zademonstrowane np. poprzez użycie odpowiednich modeli znanych w odpowiedniej dziedzinie. Osoba biegła w odnośnej dziedzinie jest całkowicie zdolna do wyboru odpowiedniego modelu testu na zwierzętach w celu udowodnienia wymienionych powyżej i poniżej wskazań terapeutycznych i korzystnych efektów.
Korzystny wpływ na ciśnienie krwi może na przykład być zademonstrowany w modelu testu jak ujawniono przez R.L. Webb i wsp. w J. Hypertension, 16: 843-852, 1998.
PL 227 576 B1
Metody:
Kombinacja według wynalazku zawierająca związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowaną sól może być podawana różnymi drogami, lecz w tym przykładzie jest testowana przy użyciu ciągłej infuzji przez implantowane pod skórę minipompy osmotyczne. Każdy środek może być testowany w szerokim zakresie dawek w celu określenia optymalnego poziomu leku dla każdego środka w kombinacji dla wywołania maksymalnej reakcji. W tych badaniach korzystne jest użycie grup badanych składających się z co najmniej 6 zwierząt. Najlepiej jest przeprowadzać każde badanie efektów działania kombinacji w tym samym czasie, co badanie pojedynczych komponentów. Mimo, że efekty działania leku mogą być obserwowane po krótkotrwałym stosowaniu (jak np. 1 dzień), korzystna jest obserwacja reakcji po długotrwałym stosowaniu, jak ukazano poniżej, gdy eksperymenty trwały przez dwa do trzech tygodni. Długotrwałe badanie jest wystarczające do umożliwienia wystąpienia reakcji kompensacyjnych i dlatego obserwowany efekt będzie prawdopodobnie najlepiej obrazował rzeczywiste reakcje układu testowego reprezentując efekt przedłużony lub trwały. Wpływ na ciśnienie krwi ukazany poniżej reprezentuje synergiczny efekt obniżający ciśnienie krwi, gdy dwa środki są stosowane w kombinacji.
Analiza statystyczna:
Leczenie skojarzone może być porównane z grupami, w których zastosowano monoterapię przez określenie maksymalnej zmiany ciśnienia krwi lub powierzchnię pola pod krzywą (AUC) dla zmiany ciśnienia krwi w czasie w każdej z badanych grup. Wszystkie wartości są przedstawione jako średnia grupy ± SEM. Istotność statystyczna jest uzyskiwana przy p < 0.05. Wartości AUC dla każdej grupy badanej mogą być porównane statystycznie przy użyciu jednostronnego testu ANOVA z następującą analizą „post-hoc”, na przykład przez przeprowadzenie testu Tukey'a.
Wyniki:
Ciśnienie krwi może być obniżone w podobnym stopniu przy użyciu mniejszych dawek każdego z komponentów, gdy są stosowane w kombinacji niż gdy stosowane są indywidualne monoterapie. Dodatkowym nieoczekiwanym stwierdzeniem jest to, że ciśnienie krwi może być obniżone w większym stopniu za pomocą kombinacji niż gdy pojedynczy związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowana sól jest zastosowana pojedynczo w wyższej dawce.
Te korzystne efekty mogą na przykład być zademonstrowane za pomocą modelu testu ujawnionego przez G. Jeremic i wsp. w J. Cardiovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996.
Na przykład w następującym modelu testu, który nie jest częścią wynalazku, może być zademonstrowany wartościowy potencjał kombinacji według wynalazku w zapobieganiu i leczeniu zawału serca (włącznie ze wskazaniem do stosowanie po zawale serca w celu opóźnienia rozwoju zastoinowej niewydolności serca).
Plan badania:
W tym badaniu używane jest stałe zamknięcie tętnicy wieńcowej u szczurów jako model ostrego zawału serca. Eksperymenty są przeprowadzane w grupach badanych charakteryzowanych następująco:
• grupa zwierząt kontrolnych, • CAO + podłoże, • CAO + związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowana sól, szczególnie półfumaran, • CAO + inhibitor syntazy aldosteronu, • CAO + związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowana sól, szczególnie półfumaran + inhibitor syntazy aldosteronu.
Można zastosować następujące dawki i drogi podania:
Dla enancjomeru (+) chlorowodorku fadrozolu
Osmotyczne minipompy Alza 0.4 mg/kg dziennie.
W czasie badania mierzone są następujące zmienne:
• wielkość zawału, • objętość lewej komory (LV), • śródmiąższowa i okołonaczyniowa gęstość kolagenu w zdrowym mięśniu LV, • zawartość białka COL-I i COL-III w zdrowym mięśniu LV przez Western blot, • powierzchnia przekroju i długość kadiomiocytów na przekrojach mięśnia LV, • stężenie reniny i aldosteronu w osoczu, • stężenie sodu, potasu i aldosteronu w moczu, • ciśnienie krwi u przytomnych zwierząt, • LV i ciśnienie krwi w tętnicy szyjnej u zwierząt poddanych narkozie.
PL 227 576 B1
Metodologia
Wielkość zawału; sześć poprzecznych przekrojów lewej komory o grubości μm barwionych jest nitrobłękitem tetrazolowym i filmowanych kamerą video B/W XC-77CE 20 CCD (Sony). Powstały obraz jest przetwarzany za pomocą systemu analizy obrazu KS 300 (Carl Zeiss Vision) przy użyciu specjalnie opracowanego oprogramowania (Porzio i wsp., 1995). Jeden operator nie znający zastosowanej metody leczenia interaktywnie określa granice przegrody międzykomorowej, a obszar zawału na każdym przekroju jest półautomatycznie identyfikowany jako obszar nie zabarwionej tkanki komory. Oprogramowanie automatycznie oblicza dla każdego komponentu przekroju komory zdefiniowanego jako komora, przegroda, obszar zawału, ściana LV z zawałem i ściana LV bez zawału zestaw parametrów geometrycznych (Porzio i wsp., 1995).
Histologia: serca są utrwalone przez wsteczną perfuzję zbuforowanym 4% formaldehydem po zatrzymaniu w rozkurczu przez dożylne podanie 0,5 M KCl. Po utrwaleniu lewa komora (LV) i wolna ściana prawej komory są oddzielnie ważone: dłuższa średnica LV jest mierzona suwmiarką. Przekroje histologiczne LV są barwione hematoksyliną i eozyną w celu oceny jakościowej i obliczenia powierzchni przekroju kardiomiocytów za pomocą półautomatycznej analizy obrazu. Śródmiąższowe depozyty kolagenu w LV są oceniane na przekrojach barwionych Sirius red za pomocą półautomatycznej analizy obrazu (Masson i wsp., 1998).
Zawartość kolagenu w zdrowym mięśniu sercowym: tkanka LV w zdrowym mięśniu sercowym jest homogenizowana, poddawana elektroforezie PAGE-SDS i nanoszona na membranę nitrocelulozową. Plamy są poddawane działaniu pierwotnych przeciwciał tzn. przeciwciał królika przeciwko kolagenowi szczurów typu I lub antyserum typu IlI (Chemicon). Pierwotne przeciwciała są rozpoznawane przez wtórne przeciwciała skoniugowane z alkaliczną fosfatazą (dla kolagenu typu 1) lub peroksydazą (kolagen typu III).
Objętość lewej komory: objętość lewej komory jest określana na sercach zatrzymanych w rozkurczu (KCl) i utrwalonych formaliną pod ciśnieniem hydrostatycznym równym ciśnieniu LV zmierzonemu przy końcu rozkurczu. Pręt metryczny jest umieszczany w LV w celu zmierzenia wewnętrznej długości LV. Poprzeczne średnice komory LV są mierzone na dwóch przekrojach poprzecznych o grubości 1 mm w pobliżu podstawy i wierzchołka komory (Jeremic i wsp. 1996). Objętość komory jest obliczana z równania całkującego poprzeczne średnice i wewnętrzną długość.
Hemodynamika systemowa i hemodynamika lewej komory: przetwornik ciśnieniowy z mikrokońcówką (Millar SPC-320) połączony z przyrządem rejestrującym (Windograf, Gould Electronics) jest umieszczany w prawej tętnicy szyjnej w celu rejestrowania skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Przetwornik ciśnieniowy jest przemieszczany do LV w celu zmierzenia skurczowego ciśnienia w LV (LVSP) i końcowego rozkurczowego ciśnienia w LV (LVEDP), pierwszej pochodnej ciśnienia LV w czasie (+dP/dt) i akcji serca.
Nie-inwazyjne mierzenie ciśnienia krwi: skurczowe ciśnienie krwi i akcja serca są mierzone metodą rękawa ogonowego (Letica LE 5002) u przytomnych szczurów.
Elektrolity w moczu, hormony: szczury są umieszczane indywidualnie w klatkach metabolicznych i mocz z 24 godzin zbierany jest w 1 ml 6N HCl. Mierzone jest pobieranie wody. Katecholaminy z moczu są ekstrahowane na kolumnach Bondelut C18 (Varian), rozdzielane metodą HPLC (kolumna analityczna Apex-Il Cis, 3 μm, 50 x 4,5 mm, Jones Chromatography) i mierzone za pomocą detektora elektrochemicznego (Coulochem II, ESA) (Goldstein i wsp., 1981). Mierzony jest poziom aldosteronu i w osoczu i moczu oraz poziom angiotensyny Il w osoczu za pomocą specyficznych testów radioimmunologicznych (Aldoctk-2, DiaSorin i Angiotensin-ll, Nichols Diagnostics). Poziom sodu i potasu w moczu mierzony jest metodą fotometrii płomieniowej.
Wielkość próby
Analiza 10 zwierząt w każdej grupie badanej jest wystarczająca do wykrycia znaczących biologicznie różnic. Do ostatecznej analizy zaliczane są tylko szczury z zawałem o wielkości co najmniej 10% powierzchni przekroju LV.
Dysfunkcja śródbłonka jest znanym czynnikiem krytycznym w chorobach naczyniowych. Śródblonek odgrywa podwójną rolę jako źródło różnych hormonów lub produktów ubocznych o przeciwstawnym działaniu: rozkurczanie i kurczenie naczyń, hamowanie lub nasilanie wzrostu, fibrynoliza lub trombogeneza, wytwarzanie przeciwutleniaczy lub środków utleniających. Predysponowane genetycznie zwierzęta z nadciśnieniem i dysfunkcją śródblonka stanowią istotny model badania skuteczności terapii chorób krążenia.
PL 227 576 B1
Dysfunkcja śródbłonka charakteryzuje się na przykład zwiększonym stresem oksydacyjnym powodującym obniżenie poziomu tlenku azotu, zwiększeniem poziomu czynników zaangażowanych w koagulację lub fibrynolizę takich, jak inhibitor aktywacji plazminogenu-1 (PAI-1), czynnik tkankowy (TF), tkankowy aktywator plazminogenu (tPA), zwiększeniem poziomu cząsteczek adhezyjnych, jak ICAM i VCAM, zwiększeniem poziomu czynników wzrostu, jak bFGF, TGFb, VEGF, wszystkie te czynniki powodują zapalenie rosnących komórek i zwłóknienie.
Leczenie np. dysfunkcji śródbłonka może być zademonstrowane w następującym teście farmakologicznym, który nie jest częścią wynalazku:
Materiał i metody
Szczury SHR samce w wieku 20-24 tygodni zakupione w RCCC Ltd (Fullingsdorf, Szwajcaria) utrzymywane są w pomieszczeniu z kontrolowaną temperaturą i światłem i mają swobodny dostęp do karmy (Nafag 9331, Gossau, Szwjacaria) i wody. Eksperyment jest przeprowadzany zgodnie z wytycznymi NIH i zatwierdzony przez Canton Veterinary Office (Bew 161, Kantonales Veterinaramt, Liestal, Szwajcaria). Wszystkie szczury otrzymują inhibitor syntezy NO L-NAME (Sigma Chemicals) w wodzie do picia (50 mg/l) przez 12 tygodni. Średnia dzienna dawka L-NAME obliczana na podstawie ilości wypitej wody wynosi 2,5 mg/kg dziennie (zakres 2,1-2,7).
Szczury mogą być podzielone na 5 grup: grupa 1, kontrolna (n = 40); grupa 2, związek o wzorze (I) w formie półfumaranu (ren1; n = 40); grupa 3, enalapril (ena1; n = 30); grupa 4, kombinacja (ena1ren1) enalaprilu i związku o wzorze (1) w formie półfumaranu; (n = 30) i grupa 5, związek o wzorze (I) w formie półfumaranu (ren2 - wyższa dawka; n = 30). Leki są podawane w płynie do picia. Dawka enalaprilu jest wybrana z pracy Sweeta i wsp. (1987) wskazującej na znacząco zwiększoną przeżywalność szczurów z wyleczonym zawałem serca. Efekt presyjny Ang II w dawce 1 mg/kg uzyskiwany u szczurów kontrolnych, mających prawidłowe ciśnienie, może być zmniejszony po leczeniu związkiem o wzorze (I) w formie półfumaranu (Gervais i wsp., 1999).
Masa ciała jest mierzona co tydzień. Skurczowe ciśnienie krwi i akcja serca są mierzone za pomocą pletyzmografii (rękaw ogonowy) na 3 i 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania i po 2 tygodniach od podania leku. Mocz jest zbierany przez 24 godziny od szczurów trzymanych w indywidualnych (metabolicznych) klatkach przez tydzień przed rozpoczęciem badania i w tygodniach 4 i 12 w celu zbadania objętości i poziomu białka, kreatyniny, sodu i potasu przy użyciu standardowych metod laboratoryjnych. W tych samych punktach czasowych pobierane są próbki krwi ze splotu zagałkowego (maksymalnie 1 ml) dla zbadania poziomu kreatyniny, Na+ i K+.
szczurów z każdej grupy jest uśmiercanych po 4 tygodniach w celu pobrania nerki i serca do analizy morfologicznej. Pozostałe szczury są uśmiercane po 12 tygodniach. Badana jest waga serca i nerek. Ostateczne pobieranie próbek krwi do 5% EDTA jest dokonywane po 4 (badanie morfometryczne) i 12 tygodniach (zakończenie badania) w celu zbadania poziomu aldosteronu za pomocą testu radioimmunologicznego przy użyciu zestawu DPC-coat-a-count aldosterone-RIA (Buhlmann, Szwajcaria).
Analiza statystyczna
Wszystkie dane wyrażane są w formie średniej ± SEM. Analiza statystyczna jest dokonywana przy użyciu jednostronnego testu ANOVA, następnie testu rozstępu wielokrotnego Duncana i testu Newmana-Keulsa, 7 dla porównania między różnymi grupami. Wyniki z wartością prawdopodobieństwa poniżej 0,05 są uznawane za statystycznie istotne.
Wyniki:
Nawet w dawkach nieobniżających ciśnienia, zarówno leczenie związkiem o wzorze (I) w formie półfumaranu, jak enalaprilem prowadziło do znaczącego zwiększenia przeżywalności.
Zaskakującą obserwacją jest to, że w tym modelu blokada RAS małymi dawkami inhibitora reniny o wzorze (I) i, na przykład, enalaprilu zwiększała przeżywalność mimo utrzymującej się dysfunkcji nerek i wysokiego ciśnienia krwi. Nie było obniżenia poziomu białkomoczu i redukcji uszkodzenia nerek. Przekroje nerek i serca wykazują stwardnienie kłębków nerkowych, martwicę włóknikowa tą i zwłóknienie. Te wyniki jasno ukazują, że przeżywaln ość SHR z dysfunkcją śródbłonka jest niezależna od efektu obniżania ciśnienia krwi przez terapię i może być związana z bezpośrednim działaniem na śródbłonek.
Poprawa w zakresie regresji miażdżycy bez wpływu na poziom lipidów w osoczu może, na przykład, być wykazana przez użycie modelu zwierzęcego, jak ujawniono przez H. Kano i wsp. w Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414-419 (1999).
PL 227 576 B1
To, że związki lub kombinacje według wynalazku mogą być stosowane do regresji miażdżycy wywołanej dietą zawierającą cholesterol może być wykazane przy użyciu opisanego modelu testu, np. przez C. Jiang i wsp. w Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037.
To, że związki lub kombinacje według wynalazku mogą być zastosowane do leczenia niewydolności nerek, szczególnie przewlekłej niewydolności nerek, może być wykazane przy użyciu opisanego modelu testu, np. przez D. Cohen i wsp. w Journal od Cardiovascular Pharmacology, 32: 97-95 (1998).
Dalsze korzyści ze stosowania kompozycji według wynalazku polegają na tym, że mniejsze dawki poszczególnych leków stosowanych w kombinacji według wynalazku mogą być zastosowane w celu zmniejszenia poziomu dawkowania, to znaczy na przykład, że dawki nie tylko mogą być mniejsze, ale również być podawane rzadziej lub mogą być stosowane w celu zmniejszenia częstotliwości występowania działań niepożądanych. Jest to zgodne z życzeniami i wymaganiami leczonych pacjentów.
Korzystnie, połączone skuteczne terapeutycznie ilości substancji czynnych kombinacji według wynalazku mogą być stosowane jednocześnie lub po sobie w dowolnej kolejności, osobno lub w stałej kombinacji.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, jak opisano powyżej i poniżej może być stosowana jednocześnie lub kolejno w dowolnej kolejności, osobno lub jako ustalona kombinacja.
Zgodnie z tym, w niniejszym dokumencie ujawniono sposób zapobiegania, opóźniania progresji, leczenia choroby lub stanu wybranego z grupy składającej się z
a) nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, szczególnie przewlekłej niewydolności nerek, nawrotu zwężenia po zabiegu przezskómej angioplastyki transluminalnej i nawrotu zwężenia po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;
b) miażdżycy, oporności na insulinę i zespołu X, cukrzycy typu 2, otyłości, nefropatii, niewydolności nerek np. przewlekłej niewydolności nerek, niedoczynności tarczycy, stanu po zawale serca (MI), chorób naczyń wieńcowych serca, nadciśnienia u osób w podeszłym wieku, rodzinnego nadciśnienia dyslipidemicznego, zwiększonego tworzenia kolagenu, zwłóknienia i przebudowy na skutek nadciśnienia (antyproliferacyjne działanie kombinacji), wszystkich tych chorób lub stanów związanych z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia;
c) dysfunkcji śródbłonka z nadciśnieniem lub bez,
d) hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii, miażdżycy i hipercholesterolemii,
e) jaskry, a ponadto
f) izolowanego nadciśnienia skurczowego (ISH),
g) retinopatii cukrzycowej, i
h) choroby naczyń obwodowych;
polegający na podawaniu zwierzęciu stałocieplnemu, włącznie z człowiekiem potrzebującym takiej terapii łącznie skutecznej ilości kombinacji inhibitora reniny o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli i co najmniej jednego środka terapeutycznego wybranego z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli.
Dalej, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kombinacji inhibitora reniny o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli razem z co najmniej jednym środkiem terapeutycznym wybranym z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli; do produkcji leku do zapobiegania, opóźniania progresji lub leczenia choroby lub stanu wybranego z grupy składającej się z
a) nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, szczególnie przewlekłej niewydolności nerek, nawrotu zwężenia po zabiegu przezskómej angioplastyki transluminalnej i nawrotu zwężenia po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;
b) miażdżycy, oporności na insulinę i zespołu X, cukrzycy typu 2, otyłości, nefropatii, niewydolności nerek np. przewlekłej niewydolności nerek, niedoczynności tarczycy, stanu po zawale serca (Ml), chorób naczyń wieńcowych, nadciśnienia u osób w podeszłym wieku, rodzinnego nadciśnienia dyslipidemicznego, zwiększonego tworzenia kolagenu, zwłóknienia i przebudowy na skutek nadciśnienia (antyproliferacyjne działanie kombinacji), wszystkich tych chorób lub stanów związanych z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia;
c) dysfunkcji śródbłonka z nadciśnieniem lub bez, obejmujący podanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku;
d) hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii. miażdżycy i hipercholesterolemii;
e) jaskry, a ponadto
f) izolowanego nadciśnienia skurczowego (ISH),
PL 227 576 B1
g) retinopatii cukrzycowej i
h) choroby naczyń obwodowych.
Przedmiotem wynalazku jest dalej kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania, opóźniania progresji, leczenia choroby lub stanu wybranego z grupy składającej się z
a) nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, szczególnie przewlekłej niewydolności nerek, nawrotu zwężenia po zabiegu przezskómej angioplastyki transluminalnej i nawrotu zwężenia po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;
b) miażdżycy, oporności na insulinę i zespołu X, cukrzycy typu 2, otyłości, nefropatii, niewydolności nerek np. przewlekłej niewydolności nerek, niedoczynności tarczycy, stanu po zawale serca (MI), chorób naczyń wieńcowych, nadciśnienia u osób w podeszłym wieku, rodzinnego nadciśnienia dyslipidemicznego, zwiększonego tworzenia kolagenu, zwłóknienia i przebudowy na skutek nadciśnienia (antyproliferacyjne działanie kombinacji), wszystkich tych chorób lub stanów związanych z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia;
c) dysfunkcji śródbłonka z nadciśnieniem lub bez, obejmującego podanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku;
d) hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii, miażdżycy i hipercholesterolemii;
e) jaskry, a ponadto
f) izolowanego nadciśnienia skurczowego (ISH),
g) retinopatii cukrzycowej, i
h) choroby naczyń obwodowych;
zawierająca kombinację inhibitora reniny o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli z co najmniej jednym środkiem terapeutycznym wybranym z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli i farmaceutycznie akceptowanego nośnika.
Dalsze korzyści z zastosowania kompozycji według wynalazku polegają na tym, że mniejsze dawki poszczególnych leków stosowanych w kombinacji według wynalazku mogą być używane w celu obniżenia poziomu dawkowania, na przykład, że dawki nie tylko często są mniejsze, lecz również są stosowane rzadziej lub mogą być stosowane w celu obniżenia częstotliwości występowania działań niepożądanych. Jest to zgodne z życzeniami i wymaganiami leczonych pacjentów.
Korzystnie, połączone terapeutycznie skuteczne ilości substancji aktywnych kombinacji według wynalazku mogą być stosowane jednocześnie lub kolejno w dowolnej kolejności, pojedynczo lub w stałej kombinacji.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, jak opisano powyżej i poniżej może być stosowana jednocześnie lub kolejno w dowolnej kolejności, pojedynczo lub jako ustalona kombinacja.
Dalszym aspektem wynalazku jest zestaw do zapobiegania, opóźniania progresji, leczenia choroby lub stanu według wynalazku, zawierający
a) dawkę inhibitora reniny o wzorze (1) lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli w pierwszej jednostkowej formie dawkowania;
b) dawkę co najmniej jednego środka terapeutycznego wybranego z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu lub, w każdym przypadku, gdy to właściwe, jego farmaceutycznie akceptowaną sól w drugiej, etc. jednostkowej formie dawkowania i
c) pojemnik zawierający pierwszą, drugą, etc. jednostkową formę dawkowania.
W jednej odmianie, przedmiotem wynalazku jest podobnie „zestaw części składowych”, na przykład w tym sensie, że komponenty mające być połączone według wynalazku mogą być dawkowane oddzielnie lub przez użycie różnych ustalonych kombinacji z różnymi ilościami komponentów tzn. jednocześnie lub w różnych punktach czasowych. Części zestawu części składowych mogą być np. stosowane jednocześnie lub w różnym czasie, to znaczy w różnych punktach czasowych i w równych lub różnych przedziałach czasowych dla każdej części zestawu części składowych. Korzystnie, przedziały czasowe są tak wybierane, że wpływ na leczoną chorobę lub stan przy stosowaniu kombinowanym części składowych jest większy niż wpływ, który byłby wywierany przy użyciu tylko któregokolwiek z komponentów.
Przedmiotem wynalazku jest dalej handlowe opakowanie zawierające kombinacje według wynalazku razem z instrukcją jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania.
Te preparaty farmaceutyczne są przeznaczone do podawania dojelitowego, takiego, jak doustne, jak również doodbytniczego lub pozajelitowego osobnikom stałocieplnym i zawierają substancję farmakologicznie czynną samą lub razem ze zwyczajowymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi. Na przykład preparaty farmaceutyczne mogą składać się z około 0,1% do 90%, korzystnie
PL 227 576 B1 z około 1% do około 80% substancji czynnej. Preparaty farmaceutyczne do podawania dojelitowego lub pozajelitowego, jak również do podawania do oczu, występują na przykład w jednostkowych formach dawkowania, jak tabletki powlekane, tabletki, kapsułki lub czopki i ampułki. Przygotowywane są w sposób znany per se, na przykład przy użyciu konwencjonalnych procesów mieszania, granulacji, powlekania, rozpuszczania lub liofilizacji. I tak, preparaty farmaceutyczne do stosowania doustnego mogą być otrzymywane przez połączenie substancji czynnej ze stałymi składnikami pomocniczymi, granulację otrzymanej mieszaniny (jeżeli to pożądane) i, jeżeli to wymagane lub konieczne, wytwarzanie z mieszaniny lub granulatu tabletek lub rdzeni tabletek powlekanych po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych.
Dawka substancji aktywnej może zależeć od wielu czynników, jak sposób stosowania, gatunku stałocieplnych, wieku i/lub indywidualnego stanu.
Korzystne dawki dla substancji czynnej kombinacji farmaceutycznej według wynalazku są dawkami terapeutycznie skutecznymi, szczególnie tymi, które są dostępne na rynku.
Normalnie, w przypadku stosowania doustnego, dla pacjenta o wadze około 75 kg zalecana jest przybliżona dzienna dawka wielkości od około 1 mg do około 360 mg.
Dawka substancji czynnej może zależeć od wielu czynników, jak sposób podawania, gatunek stałocieplny, wiek i/lub indywidualny stan.
Preparat farmaceutyczny będzie występował w formie odpowiedniej jednostkowej formy dawkowania, na przykład kapsułki lub tabletki razem z innym skutecznym komponentem (komponentami), np.:
Dawki inhibitora reniny o wzorze (I) do stosowania u stałocieplnych zwierząt, np. człowieka o wadze np. około 70 kg, szczególnie dawki skuteczne w hamowaniu enzymu reniny np. w celu obniżenia ciśnienia krwi i/lub poprawy w zakresie objawów jaskry, wynoszą około 3 mg do około 3 g, korzystnie od około 10 mg do około 1 g, na przykład od około 20 mg do 200 mg na osobę dziennie, podzielone korzystnie na od 1 do 4 pojedynczych dawek, które mogą na przykład być tej samej wielkości. Zazwyczaj dzieci otrzymują około połowy dawki dla dorosłych. Wielkość dawki dla każdej osoby może być monitorowana, na przykład przez mierzenie stężenia substancji aktywnej w osoczu i dostosowywana do optymalnego poziomu. Pojedyncze dawki zawierają na przykład 10, 40 lub 100 mg dla dorosłego pacjenta.
Szczególnie korzystne są kombinacje zawierające małe dawki.
Następujący przykład ilustruje opisany wyżej wynalazek, jednak nie ogranicza w żaden sposób jego zakresu.
Przykład:
Tabletki powlekane
Następujące składniki są przetwarzane w celu wytworzenia 10 000 tabletek, z których każda zawiera 100 mg substancji czynnej:
półfumaran związku o wzorze (I) 1000 g skrobia kukurydziana 680 g kwas krzemowy koloidalny 200 g stearynian magnezu 20 g kwas stearynowy 50 g sól sodowa karboksymetyloskrobi 250 g woda ilość wystarczająca
Mieszanina związku o wzorze I wymienionego jako substancja czynna, 50 g skrobi kukurydzianej i koloidalnego kwasu krzemowego jest przetwarzana w wilgotną masę z pastą skrobiową, przygotowaną z 250 g skrobi kukurydzianej i 2,2 kg zdemineralizowanej wody. Masa jest przepuszczana przez sito o średnicy oczek 3 mm i suszona w 45°C przez 30 minut w suszarce ze złożem fluidalnym. Suche granulki są przepuszczane przez sito o wielkości oczek 1 mm, mieszane z wcześniej przesianą mieszaniną (średnica oczek 1 mm) 330 g skrobi kukurydzianej, stearynianu magnezu, kwasu stearynowego i karboksymetyloskrobi i prasowane do uzyskania formy lekko dwuwypukłych tabletek.
Claims (8)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor reniny o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowaną sól i co najmniej jeden środek terapeutyczny wybrany z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu i jego farmaceutycznie akceptowanej soli, i nośnik.
2. Kompozycja według zastrz, 1 znamienna tym, że inhibitor reniny występuje w formie półfumaranu.
3. Kompozycja określona w dowolnym z zastrz. 1-2 do zastosowania w zapobieganiu, opóźnianiu rozwoju, leczeniu choroby lub stanu wybranego z grupy składającej się z
a) nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, szczególnie przewlekłej niewydolności nerek, restenozy po zabiegu przezskórnej angioplastyki transluminalnej i restenozy po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;
b) miażdżycy tętnic, oporności na insulinę i zespołu X, cukrzycy typu 2, otyłości, nefropatii, niewydolności nerek, np. przewlekłej niewydolności nerek, niedoczynności tarczycy, stanu po zawale serca (MI), chorób naczyń wieńcowych serca, nadciśnienia u osób w podeszłym wieku, rodzinnego nadciśnienia dyslipidemicznego, zwiększonego formowania kolagenu, zwłóknienia i przebudowy na skutek nadciśnienia, wszystkich tych chorób lub stanów związanych z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia i
c) dysfunkcji śródbłonka z nadciśnieniem lub bez,
d) hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii, miażdżycy tętnic i Inipercholesterolemii oraz
e) jaskry.
4. Kompozycja określona w dowolnym z zastrz. 1-2 do zastosowania w zapobieganiu, opóźnianiu rozwoju, leczeniu choroby lub stanu wybranego z grupy składającej się z
a) izolowanego nadciśnienia skurczowego (ISH),
b) retinopatii cukrzycowej i
c) choroby naczyń obwodowych.
5. Kompozycja określona w dowolnym z zastrz. 1-4 przeznaczona do stosowania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego.
6. Zestaw do zapobiegania, opóźniania rozwoju lub leczenia chorób lub stanów wskazanych w zastrz. 3 albo 4 znamienny tym, że zawiera
a) dawkę inhibitora reniny o wzorze (I) Iub jego farmaceutycznie akceptowanej soli w pierwszej jednostkowej formie dawkowania;
b) dawkę co najmniej jednego środka terapeutycznego wybranego z grupy składającej się hydrochlorotiazydu i jego farmaceutycznie akceptowanej soli w drugiej jednostkowej formie dawkowania, i
c) pojemnik do przechowywania wymienionej pierwszej i drugiej jednostkowej formy dawkowania.
7. Zastosowanie kombinacji inhibitora reniny o wzorze (I) Iub jego farmaceutycznie akceptowanej soli z co najmniej jednym środkiem terapeutycznym wybranym z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu i jego farmaceutycznie akceptowanej soli do wytwarzania leku do zapobiegania, opóźniania rozwoju lub leczenia choroby lub stanu wybranego z grupy składającej się z
PL 227 576 B1
a) nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek, szczególnie przewlekłej niewydolności nerek, restenozy po zabiegu przezskórnej angioplastyki transluminalnej i restenozy po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;
b) miażdżycy tętnic, oporności na insulinę i zespołu X, cukrzycy typu 2, otyłości, nefropatii, niewydolności nerek, np. przewlekłej niewydolności nerek, niedoczynności tarczycy, stanu po zawale serca (MI), chorób wieńcowych serca, nadciśnienia u osób w podeszłym wieku, rodzinnego nadciśnienia dyslipidemicznego, zwiększonego formowania kolagenu, zwłóknienia, i przebudowy na skutek nadciśnienia, wszystkich tych chorób lub stanów związanych z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia;
c) dysfunkcji śródbłonka z nadciśnieniem lub bez,
d) hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii, miażdżycy tętnic i hipercholesterolemii oraz
e) jaskry.
8. Zastosowanie kombinacji inhibitora reniny o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli z co najmniej jednym środkiem terapeutycznym wybranym z grupy składającej się z hydrochlorotiazydu i jego farmaceutycznie akceptowanej soli, do wytwarzania leku do zapobiegania, opóźniania rozwoju lub leczenia choroby lub stanu wybranego z grupy składającej się z
a) izolowanego nadciśnienia skurczowego (ISH),
b) retinopatii cukrzycowej i
c) choroby naczyń obwodowych.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0028151A GB0028151D0 (en) | 2000-11-17 | 2000-11-17 | Combination of organic compounds |
| GB0028151.9 | 2000-11-17 | ||
| PCT/EP2001/013241 WO2002040007A1 (en) | 2000-11-17 | 2001-11-15 | Synergistic combinations comprising a renin inhibitor for cardiovascular diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361404A1 PL361404A1 (pl) | 2004-10-04 |
| PL227576B1 true PL227576B1 (pl) | 2017-12-29 |
Family
ID=9903412
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL40091501A PL400915A1 (pl) | 2000-11-17 | 2001-11-15 | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca inhibitor reniny, jej zastosowania, zestaw zawierajacy inhibitor reniny oraz, zastosowanie kombinacji zawierajacej inhibitor reniny |
| PL361404A PL227576B1 (pl) | 2000-11-17 | 2001-11-15 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor reniny, zestaw oraz zastosowanie |
| PL40091401A PL400914A1 (pl) | 2000-11-17 | 2001-11-15 | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca inhibitor reniny, jej zastosowania, zestaw zawierajacy inhibitor reniny oraz, zastosowanie kombinacji zawierajacej inhibitor reniny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL40091501A PL400915A1 (pl) | 2000-11-17 | 2001-11-15 | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca inhibitor reniny, jej zastosowania, zestaw zawierajacy inhibitor reniny oraz, zastosowanie kombinacji zawierajacej inhibitor reniny |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL40091401A PL400914A1 (pl) | 2000-11-17 | 2001-11-15 | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca inhibitor reniny, jej zastosowania, zestaw zawierajacy inhibitor reniny oraz, zastosowanie kombinacji zawierajacej inhibitor reniny |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8168616B1 (pl) |
| EP (7) | EP1341533B1 (pl) |
| JP (6) | JP2004513920A (pl) |
| KR (6) | KR20080011355A (pl) |
| CN (4) | CN101264073A (pl) |
| AT (2) | ATE317692T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002223680B2 (pl) |
| BR (1) | BR0115411A (pl) |
| CA (2) | CA2428647A1 (pl) |
| CY (5) | CY1105603T1 (pl) |
| CZ (2) | CZ299749B6 (pl) |
| DE (3) | DE60117295T2 (pl) |
| DK (3) | DK1341533T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP034603A (pl) |
| ES (4) | ES2256335T3 (pl) |
| GB (1) | GB0028151D0 (pl) |
| HK (3) | HK1089356A1 (pl) |
| HU (2) | HU230882B1 (pl) |
| IL (3) | IL155707A (pl) |
| LU (2) | LU91563I2 (pl) |
| MX (1) | MXPA03004358A (pl) |
| NL (2) | NL300385I1 (pl) |
| NO (2) | NO334002B1 (pl) |
| NZ (6) | NZ525795A (pl) |
| PL (3) | PL400915A1 (pl) |
| PT (3) | PT1602370E (pl) |
| RU (2) | RU2310443C2 (pl) |
| SG (1) | SG135969A1 (pl) |
| SI (3) | SI1915993T1 (pl) |
| SK (1) | SK287881B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002040007A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200303497B (pl) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1448190A2 (en) * | 2001-10-18 | 2004-08-25 | Novartis AG | Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent |
| RU2316318C2 (ru) | 2002-05-17 | 2008-02-10 | Новартис Аг | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ренина, блокатор кальциевых каналов и диуретик |
| GB0212410D0 (en) | 2002-05-29 | 2002-07-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20060013852A1 (en) * | 2002-06-28 | 2006-01-19 | Prescott Margaret F | Use of organic compounds |
| JP4519640B2 (ja) * | 2002-06-28 | 2010-08-04 | シュペーデル・ファルマ・アーゲー | 非ペプチドレニン阻害薬及び界面活性剤を含有する医薬製剤 |
| SE0300988D0 (sv) * | 2003-04-03 | 2003-04-03 | Astrazeneca Ab | New use |
| TW200513461A (en) | 2003-10-01 | 2005-04-16 | Speedel Experimenta Ag | Organische verbindungen |
| GB0325605D0 (en) * | 2003-11-03 | 2003-12-10 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| US7582782B2 (en) * | 2003-11-26 | 2009-09-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0327839D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2007518777A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-12 | シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー | アミノアルコール誘導体およびレニン阻害剤としてのその使用 |
| WO2005070871A2 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Speedel Experimenta Ag | Amino alcohol derivatives and their activity as renin inhibitors |
| DE602005022060D1 (de) * | 2004-01-23 | 2010-08-12 | Novartis Ag | Diaminoalkohole und deren verwendung als renininhibitoren |
| PE20110121A1 (es) | 2004-03-17 | 2011-02-28 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas de aliskiren |
| US20080161321A1 (en) * | 2004-03-17 | 2008-07-03 | David Louis Feldman | Use of Renin Inhibitors in Therapy |
| TW200609215A (en) * | 2004-03-19 | 2006-03-16 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
| WO2005099695A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-27 | Novartis Ag | Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases |
| KR20130048281A (ko) * | 2004-10-08 | 2013-05-09 | 노파르티스 아게 | 확장기 기능장애 또는 확장기 심부전의 예방 또는 치료를 위한 레닌 억제제의 용도 |
| GB0428250D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MY146830A (en) * | 2005-02-11 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| TW200722424A (en) | 2005-03-31 | 2007-06-16 | Speedel Experimenta Ag | Substituted piperidines |
| EP1897879A3 (en) | 2005-03-31 | 2008-06-11 | Speedel Experimenta AG | 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors |
| BRPI0609915A2 (pt) * | 2005-04-27 | 2010-05-25 | Novartis Ag | métodos para tratar aterosclerose |
| GB0511686D0 (en) * | 2005-06-08 | 2005-07-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1732952B (zh) * | 2005-09-02 | 2010-04-07 | 姚俊华 | 一种治疗高血压的复方分散片 |
| US8158146B2 (en) | 2005-09-28 | 2012-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| EP1932528A1 (en) * | 2005-09-28 | 2008-06-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stable composition of amlodipine besylate |
| JP2009514961A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アンギオテンシンｉｉ受容体ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカーおよび他の活性剤の組合せ |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| WO2007106494A2 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of diastolic heart failure |
| US20070260203A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-08 | Allergan, Inc. | Vasoactive agent intraocular implant |
| GB0612540D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Novartis Ag | Galenical formulations of organic compounds |
| TW200831463A (en) * | 2006-09-12 | 2008-08-01 | Speedel Experimenta Ag | Nitrate esters of aminoalcohols |
| KR100888131B1 (ko) * | 2006-10-10 | 2009-03-11 | 한올제약주식회사 | 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제 |
| RU2009126741A (ru) * | 2006-12-15 | 2011-01-20 | Новартис АГ (CH) | Ингибиторы ренина, предназначенные для профилактики и лечения гипертензии у пациентов, страдающих от ожирения |
| EP2120899A1 (en) * | 2007-02-14 | 2009-11-25 | Gilead Colorado, Inc. | Antihypertensive drug combination |
| MX2010003441A (es) * | 2007-09-28 | 2010-04-21 | Novartis Ag | Formulaciones galenicas de alisquireno y valsartan. |
| EP2062874B1 (en) | 2007-11-20 | 2014-12-17 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process and intermediates for the preparation of aliskiren |
| KR101164300B1 (ko) | 2008-02-22 | 2012-07-09 | 한올바이오파마주식회사 | 약제학적 제제 |
| US20110111022A1 (en) | 2008-04-10 | 2011-05-12 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation |
| WO2009127251A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Novartis Ag | Combinations comprising a renin inhibitor |
| US20110117194A1 (en) | 2008-04-29 | 2011-05-19 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation containing angiotensin-ii receptor blocker |
| WO2010024772A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Medivir Ab | Aspartyl protease inhibitors |
| EP2189442B1 (en) | 2008-11-20 | 2014-10-01 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process and intermediates for the preparation of aliskiren |
| US20120009257A1 (en) | 2009-03-20 | 2012-01-12 | Indrajit Ghosh | Galenical Formulations of a Fixed Dose Combination of Valsartan and Aliskiren |
| CN101926793B (zh) * | 2010-08-05 | 2012-08-15 | 成都自豪药业有限公司 | 一种含替米沙坦和阿利吉伦的联合用药物及其制备方法 |
| WO2012152718A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Farmicom Pharmaceutical Company D.O.O. | Composition comprising angiotensin ii receptor antagonist and antioxidant for maintaining and/or improving skin properties |
| RU2483750C1 (ru) * | 2012-03-19 | 2013-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "СупраГен" | Способ лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента st |
| JP2015516441A (ja) * | 2012-05-18 | 2015-06-11 | ルオダ ファーマ ピーティーワイ リミテッド | 液体配合剤 |
| RU2554815C1 (ru) * | 2014-06-18 | 2015-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек" | Гипотензивное средство |
| EP3174530B1 (de) | 2014-07-30 | 2018-08-29 | Merck Patent GmbH | Direkt verpressbare polyvinylalkohole |
Family Cites Families (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4617307A (en) | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US4889861A (en) | 1982-12-21 | 1989-12-26 | Ciba-Geigy Corp. | Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors |
| FI77669C (fi) | 1983-04-13 | 1989-04-10 | Ciba Geigy Ag | 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
| US4782043A (en) | 1983-06-15 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal amide cycle |
| US4898729A (en) | 1983-12-09 | 1990-02-06 | Euroceltique, S.A. | Treatment of hypertension, compounds and compositions for antihypertension and diuresis |
| US4812442A (en) | 1984-05-29 | 1989-03-14 | Merck & Co., Inc. | Tripeptide renin inhibitors |
| CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US5594021A (en) | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US4927807A (en) | 1987-10-06 | 1990-05-22 | Abbott Laboratories | Glaucoma treatment |
| SE8802428D0 (sv) * | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Haessle Ab | New compounds |
| US5268374A (en) | 1988-10-04 | 1993-12-07 | Abbott Laboratories | Non-peptide renin inhibitors |
| US5164388A (en) | 1988-10-19 | 1992-11-17 | Abbott Laboratories | Heterocyclic peptide renin inhibitors |
| DE69034103T2 (de) | 1989-06-14 | 2004-07-15 | Smithkline Beecham Corp. | Imidazoalkensäure |
| EP0438311A3 (en) * | 1990-01-19 | 1992-07-01 | Merck & Co. Inc. | Di- and tripeptide renin inhibitors |
| US5182266A (en) * | 1990-01-31 | 1993-01-26 | Abbott Laboratories | Method for treating renal disease |
| PH30484A (en) | 1990-02-19 | 1997-05-28 | Ciba Geigy | Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof |
| NZ237476A (en) | 1990-03-20 | 1994-01-26 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions. |
| US5196444A (en) | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| ATE148632T1 (de) * | 1990-05-11 | 1997-02-15 | Pfizer | Synergistische therapeutische zusammensetzungen und verfahren |
| US5821232A (en) | 1990-05-11 | 1998-10-13 | Pfizer Inc. | Synergistic therapeutic compositions and methods |
| IE68045B1 (en) | 1990-05-11 | 1996-05-15 | Abbott Lab | Renin inhibitors |
| WO1992000972A1 (en) | 1990-07-11 | 1992-01-23 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| JPH06500111A (ja) * | 1990-08-15 | 1994-01-06 | アボツト・ラボラトリーズ | レニン阻害剤 |
| DE69131021T2 (de) | 1990-12-14 | 1999-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen |
| US5656650A (en) * | 1990-12-14 | 1997-08-12 | Smithkline Beecham Corp. | Angiotensin II receptor blocking compositions |
| EP0498361A3 (en) | 1991-02-06 | 1992-09-02 | Schering Corporation | Combination of an angiotensin ii antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor |
| CA2229000C (en) | 1991-02-21 | 2002-04-09 | Sankyo Company, Limited | 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| DE4121975A1 (de) | 1991-07-03 | 1993-01-07 | Basf Ag | Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen |
| US5256667A (en) * | 1991-09-25 | 1993-10-26 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones and pyridopyrimidinones |
| TW226375B (pl) | 1991-10-24 | 1994-07-11 | American Home Prod | |
| US6057344A (en) | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
| KR100331667B1 (ko) | 1993-04-27 | 2002-11-08 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 엔도텔린수용체길항제 |
| US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| DK0634175T3 (da) * | 1993-07-15 | 2001-04-30 | Hoffmann La Roche | Farmaceutisk kombination, der indeholder en hæmmer af renin-angiotensin-systemet og en endothelin-antagonist |
| PT714897E (pt) | 1993-08-18 | 2001-05-31 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivado ciclopenteno heteroaromatico fundido possuindo actividade de antagonista de endotelinas |
| US5606078A (en) | 1994-04-18 | 1997-02-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones |
| US5659065A (en) | 1994-04-18 | 1997-08-19 | Novartis Corporation | Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products |
| MY119161A (en) | 1994-04-18 | 2005-04-30 | Novartis Ag | Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities |
| US5562921A (en) | 1994-07-15 | 1996-10-08 | Sherman; Bernard C. | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
| WO1996006095A1 (en) | 1994-08-19 | 1996-02-29 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
| US5612359A (en) | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| DE19533023B4 (de) | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| TW313568B (pl) | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| KR19980701690A (ko) | 1995-01-27 | 1998-06-25 | 리 카핀 | 엔도텔린 길항제로서의 치환 페닐 화합물 |
| US5846990A (en) | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| JPH0971586A (ja) * | 1995-09-07 | 1997-03-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体 |
| US5696166A (en) | 1995-10-31 | 1997-12-09 | Yanni; John M. | Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders |
| AU703386B2 (en) | 1995-12-20 | 1999-03-25 | Astellas Pharma Inc. | Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same |
| IT1277737B1 (it) | 1995-12-28 | 1997-11-12 | Zambon Spa | Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi |
| AU1319697A (en) | 1996-01-23 | 1997-08-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing oleanolic acid analogs by culturing hairy root |
| BR9708525A (pt) | 1996-04-04 | 1999-08-03 | Banyu Pharma Co Ltd | Método de tratamento de insuficência cardíaca com antagonistas de endotelina |
| GB9613470D0 (en) | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| WO1999065500A1 (en) * | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination |
| IL140905A0 (en) | 1998-07-20 | 2002-02-10 | Smithkline Beecham Corp | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form |
| UA74141C2 (uk) * | 1998-12-09 | 2005-11-15 | Дж.Д. Сірл Енд Ко. | Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) |
| WO2000056403A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UPREGULATION OF TYPE III ENDOTHELIAL CELL NITRIC OXIDE SYNTHASE BY HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS |
| DE60036122T2 (de) | 1999-11-09 | 2008-05-15 | Pharmacia Corp. | Verwendung von eplerenon zur behandlung von restenose |
| US20030114389A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-06-19 | Webb Randy Lee | Combination of organic compounds |
| RU2316318C2 (ru) * | 2002-05-17 | 2008-02-10 | Новартис Аг | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ренина, блокатор кальциевых каналов и диуретик |
| EP1581729B1 (de) | 2002-12-31 | 2008-05-28 | Volkswagen Aktiengesellschaft | Verfahren zur steuerung einer verbrennungskraftmaschine sowie magerlauffahige verbrennungskraftmaschine |
-
2000
- 2000-11-15 US US10/416,039 patent/US8168616B1/en active Active
- 2000-11-17 GB GB0028151A patent/GB0028151D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-15 ES ES01996377T patent/ES2256335T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 NZ NZ525795A patent/NZ525795A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 CN CNA2008100985065A patent/CN101264073A/zh active Pending
- 2001-11-15 AU AU2002223680A patent/AU2002223680B2/en active Active
- 2001-11-15 SI SI200131026T patent/SI1915993T1/sl unknown
- 2001-11-15 KR KR1020087001407A patent/KR20080011355A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 RU RU2003116896A patent/RU2310443C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 EP EP20010996377 patent/EP1341533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 PT PT05015603T patent/PT1602370E/pt unknown
- 2001-11-15 WO PCT/EP2001/013241 patent/WO2002040007A1/en active Application Filing
- 2001-11-15 EP EP20100179116 patent/EP2305233A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-15 NZ NZ550898A patent/NZ550898A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 EP EP10179109.3A patent/EP2305232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 AT AT01996377T patent/ATE317692T1/de active
- 2001-11-15 DK DK01996377T patent/DK1341533T3/da active
- 2001-11-15 SI SI200130530T patent/SI1341533T1/sl unknown
- 2001-11-15 MX MXPA03004358A patent/MXPA03004358A/es active IP Right Grant
- 2001-11-15 SG SG200504685-9A patent/SG135969A1/en unknown
- 2001-11-15 NZ NZ568764A patent/NZ568764A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 JP JP2002542381A patent/JP2004513920A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-15 NZ NZ537691A patent/NZ537691A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 CA CA 2428647 patent/CA2428647A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-15 ES ES08002401T patent/ES2429292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 SK SK584-2003A patent/SK287881B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 EP EP20080002604 patent/EP1930000A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-15 KR KR1020117012347A patent/KR101258365B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 SI SI200130850T patent/SI1602370T1/sl unknown
- 2001-11-15 DE DE2001617295 patent/DE60117295T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 BR BR0115411A patent/BR0115411A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 KR KR1020087024051A patent/KR20080096715A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 KR KR1020087024052A patent/KR101008752B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 PT PT08002401T patent/PT1915993E/pt unknown
- 2001-11-15 DE DE200912000021 patent/DE122009000021I1/de active Pending
- 2001-11-15 CZ CZ20031341A patent/CZ299749B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 DK DK08002401T patent/DK1915993T3/da active
- 2001-11-15 CN CNB018190685A patent/CN100404024C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-15 CN CNA2008100985050A patent/CN101264072A/zh active Pending
- 2001-11-15 CZ CZ2011-614A patent/CZ305341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 NZ NZ550896A patent/NZ550896A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 PL PL40091501A patent/PL400915A1/pl unknown
- 2001-11-15 HU HU1400409A patent/HU230882B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 PT PT01996377T patent/PT1341533E/pt unknown
- 2001-11-15 AT AT05015603T patent/ATE397445T1/de active
- 2001-11-15 CN CNA200710140212XA patent/CN101091703A/zh active Pending
- 2001-11-15 KR KR10-2003-7005901A patent/KR20030051753A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 HU HU0301841A patent/HUP0301841A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 NZ NZ550897A patent/NZ550897A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 EP EP20100179101 patent/EP2305231A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-15 ES ES10179109T patent/ES2734523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 PL PL361404A patent/PL227576B1/pl unknown
- 2001-11-15 DK DK05015603T patent/DK1602370T3/da active
- 2001-11-15 IL IL155707A patent/IL155707A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-15 KR KR1020107018819A patent/KR20100114904A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 DE DE60134349T patent/DE60134349D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 EP EP20080002401 patent/EP1915993B1/en not_active Revoked
- 2001-11-15 AU AU2368002A patent/AU2368002A/xx active Pending
- 2001-11-15 PL PL40091401A patent/PL400914A1/pl unknown
- 2001-11-15 EP EP20050015603 patent/EP1602370B1/en not_active Revoked
- 2001-11-15 ES ES05015603T patent/ES2308347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-15 CA CA 2763223 patent/CA2763223A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-05-07 ZA ZA200303497A patent/ZA200303497B/en unknown
- 2003-05-13 EC ECSP034603 patent/ECSP034603A/es unknown
- 2003-05-16 NO NO20032233A patent/NO334002B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-11 HK HK06106355A patent/HK1089356A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-02-11 HK HK04100924A patent/HK1059212A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-02-11 HK HK08107208A patent/HK1115544A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-13 CY CY20061100519T patent/CY1105603T1/el unknown
- 2006-09-12 RU RU2006132668A patent/RU2346703C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-02 CY CY20081100932T patent/CY1108305T1/el unknown
-
2009
- 2009-04-24 NL NL300385C patent/NL300385I1/nl unknown
- 2009-05-06 LU LU91563C patent/LU91563I2/fr unknown
- 2009-05-11 CY CY2009005C patent/CY2009005I2/el unknown
- 2009-07-22 JP JP2009171142A patent/JP2009235107A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-03-31 IL IL212075A patent/IL212075A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-09-19 US US13/235,758 patent/US9023894B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-19 US US13/235,787 patent/US8618174B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-19 US US13/235,659 patent/US9023893B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-30 IL IL217847A patent/IL217847A0/en unknown
-
2013
- 2013-07-17 JP JP2013148269A patent/JP6089278B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2013-10-10 CY CY20131100889T patent/CY1114829T1/el unknown
- 2013-11-27 LU LU92315C patent/LU92315I2/fr unknown
- 2013-12-13 CY CY2013045C patent/CY2013045I2/el unknown
- 2013-12-17 NO NO2013019C patent/NO2013019I1/no unknown
-
2016
- 2016-11-01 JP JP2016214552A patent/JP6373931B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-12-04 JP JP2017232474A patent/JP6577994B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2018
- 2018-05-30 JP JP2018103151A patent/JP6603757B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2019
- 2019-09-06 NL NL301005C patent/NL301005I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL227576B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor reniny, zestaw oraz zastosowanie | |
| KR20020089437A (ko) | 유기 화합물의 배합 | |
| WO2005077418A1 (en) | Combination of renin inhibitor and diuretics | |
| US20090036432A1 (en) | Combinations of AT1-antagonists, amiloride or triamterine, and a diuretic | |
| US20060122217A1 (en) | Combination of organic compounds | |
| NZ534086A (en) | Use of an aldosterone synthase inhibitor in combination with an angiotensin I receptor antagonist or an angiotensin I receptor antagonist plus a diuretic to treat various conditions | |
| MXPA06004933A (en) | Combinations of at1-antagonists, amiloride or triamterine, and a diuretic |