NO334002B1 - Farmasøytisk sammensetning som omfatter renininhibitoren aliskiren, og minst ett ytterligere terapeutisk middel, anvendelse derav, samt kitt - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk sammensetning som omfatter renininhibitoren med formel (I)

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og minst et terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av

(i) en AT]-reseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(ii) en angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(iii) en kalsiumkanalblokker eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og

(iv) et vanndrivende middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;

og en bærer.

Betegnelsen "minst et terapeutisk middel" skal bety at i tillegg til forbindelsen med formel (I) kan et eller flere, f.eks. to, tre, aktive ingredienser som er spesifisert ifølge den foreliggende oppfinnelsen forenes.

Renin hemmer virkningen av det nøytrale enzymet renin. Det sistnevnte går fra nyrene inn i blodet der det bevirker spaltning av angiotensinogen, frigir dekapeptidangiotensin I som deretter spaltes i lungene, nyrene og andre organer for å danne oktapeptid-angiotensinogenet II. Oktapeptidet øker blodtrykket både direkte ved arteriell innsnevring av blodkarene og inndirekte ved å frigi natrium-ion-tilbakeholdt hormon aldosteron fra binyrene, fulgt av en økning i ekstracellulært fluidvolum. Denne økningen kan tilskrives virkningen av angiotensin II. Inhibitorer av den enzymatiske aktiviteten av renin forårsaker en reduksjon i dannelsen av angiotensin I. Som et resulatet produseres en mindre mengde av angiotensin II. Den reduserte konsentrasjo- nen av dette aktive peptidhormonet er den direkte årsaken til f.eks. den hypotensive effekten av renininhibitorer.

Renininhibitoren med formel (I), kjemisk definert som 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetyl-3-oksopropyl)-2,7-di(l-metyletyl)-4-hydroksy-5-amino-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propoksy)fenyl]-oktanamid, er spesielt beskrevet i EP 678503 A. Særlig foretrukket er hemi-fumaratsaltet av dette.

ATi-reseptorantagonistene (også kalt angiotensin II resptor antagonister) forstås som å være de som er aktive ingredienser som binder seg til ATi-reseptorundertypen av angiotensin II i reseptoren men som ikke resulterer i aktivering av reseptoren. Som en konsekvens av inhibisjonen av AT]reseptoren kan disse antagonistene f.eks. benyttes som antihypertensiva (blodtrykksnedsettende midler) eller for å behandle kongestiv hjertesvikt.

Klassen av AT]reseptorantagonistene omfatter forbindelser med forskjellige strukturelle trekk, og spesielt foretrukket er de som er ikke-peptidiske. F.eks. kan det nevnes at forbindelsene som er valgt fra gruppen bestående av valsartan (konf. EP 443983), losartan (konf. EP253310), candesartan (konf. EP459136), eprosartan (konf. EP 403159), irbesartan (konf. EP 454511), olmesartan (konf. EP 503785), tososartan (konf. EP 539086), telmisartan (konf. EP 522314), forbindelsen med betegnelsen E-1477 med den følgende formelen forbindelsen med betegnelsen SC-52458 med den følgende formelen og forbindelsen med betegnelsen ZD-8731 med den følgende formelen

eller, i hvert tilfellet, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foretrukne ATi-reseptorantagonister er de midlene som er kommet på markedet, mest foretrukket er valsartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Avbrytelsen av den enzymatiske nedbrytningen av angiotensin I til angiotensin II med såkalte ACE-inhibitorer (også kalt angiotensin omdannende enzyminhibitorer) er en vellykket variant for regulering av blodtrykk og gjør således også at en terapeutisk fremgangsmåte for behandling av kongestiv hjertesvikt blir tilgjengelig.

Klassen av ACE inhibitorer omfatter forbindelser med forskjellige strukturelle trekk. F.eks. kan forbindelsene som er valgt fra gruppen bestående av alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, ternocapril og trandolapril, eller i hvert tilfellet et farmasøytisk akseptabelt salt derav nevnes.

Foretrukne ACE inhibitorer er de midlene som er blitt markedsført, mest foretrukket er benazepril og enalapril.

Klassene av kalsiumkanalblokkere (CCBer) omfatter hovedsakelig dihydropyridiner (DHPer) og ikke-DHPer slik som diltiazem-type- og verpamil-type CCBer.

En CCB som er nyttig i den nevnte foreningen er fortrinnsvis en DHP representant valgt fra gruppen bestående av amlodipine, felodipine, ryosidine, isradipine, lacidipine, nicardipine, nifedipine, niguldipine, niludipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine og nivaldipine, og foretrukket er en ikke-DHP representant valgt fra gruppen bestående av flunarizine, prenylamine, diltiazem, fendiline, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil og varapamil, og i hvert tilfellet et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Alle disse CCBer er terapeutisk nyttige, f.eks. som anti-hypertensive, anti-angina pecotris eller anti-arrytmetiske legemidler. Foretrukne CCBer omfatter amlodipine, diltiazem, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimidipine, nisoldipine, nitrendipine og verapamil, eller f.eks. avhengig av den spesifikke CCB, et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Særlig foretrukket som DHP er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt, særlig besylatet derav. En særlig foretrukken representant av ikke-DHP er verapamil eller et farmasøytisk akseptabelt salt, spesielt hydrokloridet, derav.

Et vanndrivende middel er f.eks. et tiazidderivat valgt fra gruppen bestående av klortiazid, hydroklortiazid, metylklotiazid og klortalidon. Det mest foretrukne er hydroklortiazid.

Foretrukne foreninger (kombinasjoner) er slike som kombinerer preparater eller farma-søytiske sammensetninger som henholdsvis omfatter renininhibitoren med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og som et andre aktivt middel, et aktivt middel valgt fra gruppen bestående av valsartan, benzepril, enalapril, amlodipin, spesielt besylatet derav, og hydroklortiazid.

Ytterligere foretrukne foreninger er slike som kombinerer preparater eller farmasøytiske sammensetninger som henholdsvis omfatter renininhibitoren med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et aktivt middel valgt fra gruppen bestående av valsartan, benzepril, enalapril, amlodipin, spesielt besylatet derav, som videre omfatter som et tredje aktivt middel hydroklortiazid.

Strukturen av de aktive midlene som identifiseres ved generiske navn eller handelsnavn kan tas fra den nåværende utgaven av standard kompendiet "The Merck Index" eller fra databaser, f.eks. Patents International (f.eks. IMS World Publications). Det tilsvarende innholdet derav er herved innarbeidet som referanse. En fagmann på området er fullt i stand til å identifisere de aktive midlene og, basert på disse referansene, er også i stand til å fremstille og teste de farmasøytiske indikasjonene og egenskapene ved standard forsøksmodeller, både in vitro og in vivo.

De tilsvarende aktive ingrediensene eller farmasøytiske akseptable salter derav kan også benyttes på form av et solvat, slik som et hydrat eller inkludere andre løsningsmidler som benyttes ved krystallisering.

Forbindelsene som skal forenes kan foreligge som farmasøytisk akseptable salter. Dersom disse forbindelsene f.eks. har minst et basisk senter, kan de danne syreaddisjonssalter. Tilsvarende syreaddisjonssalter kan også dannes om ønskelig, og i tilleg gi basisk senter. Disse forbindelsene har en syregruppe (f.eks. COOH) kan også danne salter med baser.

Enda mer overraskende er det eksperimentelle funnet at den forenede administreringen av renininhibitoren med formel (I) eller et salt derav med terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av (i) til (iv) resulterer ikke bare en fordelaktig, spesielt en synergistisk, terapeutisk effekt, men også i tillegg oppnås ytterligere fordeler fra den forenede behandlingen og ytterligere overraskende fordelaktig effekter sammenlignet med en monoterapi ved å benytte kun en av de farmasøytisk aktive forbindelsene som benyttes i foreningen som her er beskrevet.

I særdeleshet er det eksperimentelle funnet at kombinasjonen av den foreliggende oppfinnelsen ikke kun resulterer i en fordelaktig, særlig en synergistisk, terapeutisk effekt, men også i ytterligere fordeler som oppstår fra den forende behandlingen slik som en overraskende forlenging av virkeevne, et bredere mangfold av terapeutisk behandling og overraskende fordelaktige effekter på sykdommer og tilstander som spesifisert nedenfor, enda mer overraskende.

Det kan vises ved etablerte forsøksmodeller og spesielt de forsøksmodellene som er beskrevet her at foreningen av renininhibitoren av formel (I) med terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av (i) til (iv) resulterer i en mer effektiv forebygging eller fortrukken behandling av sykdommer som er spesifisert i det følgende. I særdeleshet kan det vises med etablerte forsøksmodeller og spesielt ved de forsøksmodellene som er beskrevet her at foreningen i den foreliggende oppfinnelsen resulterer i en mer effektiv forebygging eller foretrukken behandling av sykdommer spesifisert i det etterfølgende.

Dersom det tas på samme tid resulterer dette ikke kun i en ytterligere forbedret fordel, spesielt en synergistisk, terapeutisk effekt, men også i tilleggsfordeler som er et resultat av den samtidig behandlingen slik som en overraskende forlengelse av virkeevne, et bredere mangfold av terapeutisk behandling og overraskende fordelaktige effekter, eksempel mindre vektøkning, sykdommer og tilstander forbundet med diabetes mellitus, for et antall kombinasjoner som her er beskrevet. Videre er det for et menneske, spesielt eldre mennesker, mer behaglig og lettere å huske å ta to tabletter samtidig, f.eks. før et måltid, en forskøvet i tid, dvs. i henhold til en mer komplisert behandlingsplan. Mer foretrukket administreres begge aktive ingredienser som en fiksert forening, dvs. som en enkelt tablett, i alle tilfeller som her er beskrevet. Å ta en enkelt tablett er enda enklere å håndtere enn å ta to tabletter samtidig. Videre kan innpakningen oppnås med mindre anstrengelser.

Betegnelsen "synergistisk" slik den her er benyttet betyr at effekten som oppnås med fremgangsmåtene og foreningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er høyere enn summen av effektene som fremkommer fra metoder og sammensetninger som omfatter de aktive ingrediensene ifølge denne oppfinnelsen separat.

Fagmannen på området er fult i stand til å velge en relevant og standardisert dyreforsøksmodell for å bevise de forannevnte og etterfølgende indikerte terapeutiske indikasjonene og fordelaktige effekter.

De farmasøytiske aktivitetene som bevirkes ved administrering av representanter fra klassen av henholdsvis ATi-reseptorantagonister eller ACE inhibitorer, eller foreningen av aktive midler som benyttes ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan demonstreres f.eks. ved å benytte tilsvarende farmakologiske modeller som er kjente innenfor fag- området. En fagmann på området er fult i stand til å velge en relevant dyreforsøks-modell for å bevise de forannevnte og etterfølgende indikerte terapeutiske indikasjonene og fordelaktige effektene.

De fordelaktige effektene for blodtrykk kan f.eks. demonstreres i forsøksmodellen som er beskrevet i R.L. Webb et al, in J. Hypertension, 16:843-852, 1998.

Metoder:

Kombinasjon ifølge den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres ved forskjellige administreringsruter men er ved dette eksemplet testet ved å benytte en kontinuerlig infusjon via subkutane-implanterte osmotiske minipumper. Hvert middel kan testes for et hvitt område av doseringer for å bestemme det optimale legemiddelnivået for hvert middel i kombinasjon for å fremkalle den maksimale responsen. For disse studiene er det foretrukket å anvende behandlingsgrupper bestående av minst seks dyr per gruppe. Hvert studie utføres best der effektene av kombinasjonsbehandlingsgruppen bestemmes samtidig som de individuelle komponentene evalueres. Selv om legemiddeleffekter kan observeres med akutt administrering (slik som 1 dag) er det foretrukket å observere responser i en kronisk situasjon som vist nedenfor der eksperimentene ble utført i løpet av en to til tre ukers observasjonsperiode. Langtidsstudiet er av tilstrekkelig varighet tilatt fullstendig utvikling av kombinasjonsresponser oppnås og derfor, vil den observerte effekten mest sannsynlig avbilde de reelle responsene i testsystemet som representerer vedvarende eller utholdene effekter. Effektene på blodtrykk som er skildret nedenfor representerer en synergistisk antihypertensiv effekt når de to midlene benyttes i kombinasjon.

Statistisk analyse:

Kombinasjonsterapien kan sammenlignes med den for monoterapigrupper ved å bestemme den maksimale endringen i blodtrykk eller arialet under kurven (AUC) for forandringer i blodtrykk over tid i hver av behandlingsgruppene. Alle verdiene representeres som gruppe gjennomsnittet ± SEM. Statistisk signifikans oppnås når p < 0,05. AUC verdiene for hver av behandlingsgruppene kan sammenlignes statistisk ved å benytte en enveis ANOVA etterfulgt av den passende post-hoc analysen, f.eks. ved å utføre Tukey's test.

Resultater:

Blodtrykket kan reduseres til en lignende grad ved å benytte lavere doseringer av hver av komponentene når de gis i en forening enn når de individuelle monoterapiene administreres. Et ytterligere uventet funn er at blodtrykket kan senkes i større grad med kombinasjonen enn når den individuelle forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk salt derav gis alene ved en høyere dosering.

Disse fordelaktige effektene kan f.eks. demonstreres i forsøksmodellen som er beskrevet av G. Jeremic et al. i J. Cardovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996.

F.eks. kan det verdifulle potensialet av kombinasjonen ifølge den foreliggende oppfinnelsen for forebyggelse og behandling av myokardialt infarkt (inkludert med post-myokardiale infarktindikasjon for å forsinke progressjonen til kongestive hjertesvikt) finnes ved å benytte den følgende forsøksmodellen.

Studiedesign

I studie som utføres benyttes permanent hjertepulsårelukking (CAO) hos rotter som en modell for akutt myokardialt infarkt. Eksperimentene utføres med 5 behandlingsgrupperkarakterisert vedde følgende trekkene:

• fingert operererte dyr

• CAO + bindemiddel

• CAO + forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, spesielt hemi-fumarat, derav,

• CAO + aldosteron syntaseinhibitor

• CAO + forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, spesielt hemi-fumarat, derav, + aldosteron syntaseinhibitor.

Følgende doser og administreringsruter kan benyttes:

For (+)-enantiomeren av hydrokloridet av fadrozol

Alzaosmotiske minipumper 0,4 mg/kg/d.

Under studiet måles følgende variabler:

• infarktstørrelse

• LV kammervolum

• interstitial og perivaskulær kollagentetthet ved "spared" LV myokardium

• COL-I og COL-III proteininnhold i "spared" LV myokardium ved vestflekken

• kardiomyocytter tverrsnittsområde og lengde i seksjoner av LV myokardium

• plasmakonsentrasjoner av renin og aldosteron

• urinkonsentrasjon av natrium, kalium og aldosteron

• blodtrykk hos beviste dyr

• LV og karotidblodtrykk hos bedøvede dyr.

Metoderlære:

Infarktstørrelse: Seks um-tykke tverrgående histologiske seksjoner av den venstre ventrikkel er farget med nitroblå tetrazolium og ervervet ved et B/W XC-77CE CCD videokamera (Sony). De oppnådde bildene bearbeides på et KS 300 bildeanalyse-system (Carl Zeiss Vision) ved å benytte en software som er spesielt utviklet (Porzio et al., 1995). En enkelt operatør som ikke er kjent med behandlingen definerer interaktivt grensene av det interventrikulære septum, og infarktområdet på hver seksjon defineres semiautomatisk som arealet av ikke farget ventrikulært vev. Softwaren beregner auto-matisk for hver komponent av den ventrikulære seksjonen som er definert som kammere, septum, infarktområdet, infarkt LV vegg og levedyktig LV vegg, et sett av geometriske parametre (Porzio et al, 1995).

Histologi: Hjerter fikseres in situ med tilbakegående perfusjon med bufferet 4% formaldehyd etter stans i diastol ved i.v. injeksjon av 0,5 M KC1. Etter fiksering veies den venstre ventrikkelen (LV) og den frie veggen av den høyre ventrikkelen separat; LV lengre diameter måles med et klavemål. LV histologiske seksjoner farges med hema-tosylin & eosin for kvalitativ undersøkelse og for å kvantifisere karidiomyocytter tverrgående områder med en halvautomatisert bildeanalyserutine. Interstitial kollagen-avsetning i LV evalueres på sirium rødfargede seksjoner med en halvautomatisert bildeanalyserutine (Masson et al., 1998).

Kollageninnhold i LV "spared" myokardium: LV vev i "spared" myokardio homo-geniseres, underkastes PAGE-SDS elektroforese og elektrostrykes på nitrocellulose-membran. Flekkene eksponeres for primære antistoffer, f.eks. kanin anti-rotte kollagen-type I eller type III antiserum (Chemicon). De primære antistoffene gjenkjennes ved sekundære antistoffer som er konjugert til alkalisk fosfatase (for kollagen type I) eller peroksidase (kollagen type III).

Venstre ventrikulære kammervolum: LV kammervolum bestemmes i hjerter stanset i diastol (KC1) og som er fiksert i formalin under en hydrostatisk trykkekvivalent til det målte LV slutt-diastoliske trykk. En metrisk stand innføres i LV for å måle LV indre lengde. De tverrgående diametrene av LV kammere måles i to 1 -mm tykke tverrgående seksjoner nær bunnen og toppen av ventrikkelen (Jeremic et al., 1996). Kammervolumet beregnes ut fra en ligning ved å integrere tverrgående diametere og indre lengde.

Systemisk og venstre ventrikulær hemodynamikk: En mikrotopp trykktransformator (Millar SPC-320) bundet til en registrator (Windograf, Gould Electronics) innføres i den høyre halspulsåren for å registrere sistoliske og diastoliske blodtrykk. Trykktransfor-matoren fremføres i LV for å måle LV systolisk (LVSP) og slutt-diastolisk (LVEDP) trykk, det første avledes fra LV trykk over tid (+dP/dt) og hjertehastighet.

Ikke-invasivt blodtrykk: Systolisk blodtrykk og hjertehastighet måles ved halseslag-metoden (Letica LE 5002) hos beviste rotter.

Urinelektrolytter, hormoner: Rotter holdes individuelt i metaboliske bur og 241 urin oppsamles på 1 ml HC16N. Vanninntak måles. Urinkatekolaminer ekstraheres på Bondelut Cig kolonner (Varian), separeres ved HPLC (Apex-II Cl8, 3 um, 50x4,5 mm analyttisk kolonne, Jones Chromatography) og kvantifiseres med en elektrokjemisk detektor (Coulochem II, ESA) (Goldstein et al., 1981). Plasma og urinaldosteron, og plasma angiotensin II bestammes med spesifikke radioimmunanalyser (Aldoctk-2, DiaSorin og Angiotensin II, Nichols Diagnostics). Urinnatrium og kalium måles ved flammefotometri.

Prøvestørrelse

10 dyr som analyseres i hver behandlingsgruppe er tilstrekkelig for å bestemme biologisk signifikante differanser. Kun rotter med en infarktstørrelse på minst 10% av LV seksjon området inkluderes i den endelige analysen.

Endotelial dysfunksjon bekreftes som en kritisk faktor i vakulære sykdommer. Endotelium spiller en bimodal rolle som kilden for forskjellige hormoner eller bi-produkter med motsatte effekter: utvidelse av blodkar og innsnevring av blodkar, inhibisjon eller promosjon av vekst, fibrinolyse og trombogenese, produksjon av anti-oksidanter eller oksidasjonsmidler. Genetisk predispernerte hypertensive dyr med endotelial dysfunksjon utgjør en god modell for å vurdere virkeevnen av en kardio-vaskulær terapi.

Endotelial dysfunksjon karakteriseres f.eks. ved økt oksidativt stress, hvilket forårsaker redusret nitrogenoksid, økte faktorer som er involvert i koagulering eller fibrinolyse slik som plasminogenaktiverende inhibitor-1 (PAI-1), vevsfaktor (TF), vevsplaminogen aktivator (tPA), økte addisjonsmolekyler slik som ICAM og VCAM, økte vekstfaktorer slik som bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, der alle faktorene forårsaker cellevekstinnflam-masjon og fibrose.

Behandlingen av f.eks. endotelial dysfunksjon kan demonstreres i den følgende farmakologiske testen:

Materialer og metoder:

Hann 20-24 uker gamle SHR, anskaffet fra RCC Ldt (Fullingsdorf, Sveits), holdes i et temperatur- og lyskontrolert rom med fri tilgang til rottemat (Nafag 9331, Gossau, Sveits) og vann. Eksperimentet utføres ifølge NIH retningslinjer og er godkjent av distriktsveterinærkontoret (Bew 161, Kantonales Veterinåramt, Liestal, Sveits). Alle rotter behandles med NO synteseinhibitoren L-NAME (Sigma Chemicals) som administreres i drikkevann (50 mg/l) i 12 uker. Den gjennomsnittlige daglige dosen av L-NAME beregnet fra vannforbruket var 2,5 mg/kg/d (området 2,1-2,7).

Rottene kan oppdeles i 5 grupper: gruppe 1, kontroll (n = 40); gruppe 2, forbindelsen med formel (I) på form av hemi-fumaratet (renl; n = 40); gruppe 3, enalapril (ena 1; n = 30); gruppe 4, en kombinasjon (enalrenl) av enalapril og forbindelsen med formel (I) på formen av hemi-fumaratet; (n = 30) og gruppe 5, forbindelsen med formel (I) på formen av hemi-fumaratet (ren2 - høyere dose; n = 30). Legemidlene administreres i drikkefluidet. Dosen av enalapril velges fra arbeidet til Sweet et al. (1987) som indikerer signifikant økt overlevelse hos rotter med helbredet myokardialt infarkt. Trykkeffekten av Ang II ved 1 mg/kg oppnådd hos kontroll normotensive rotter kan reduseres etter behandling med forbindelsen med formel (I) på formen av hemi-fumaratet (Gervais et al. 1999).

Kroppsvekt måles hver uke. Systolisk blodtrykk og hjertehastighet registreres ved haleslagpletysmografi 3 og 2 uker før start av studiet og ved 2 uker etter legemiddel-administrering. Urin samles opp i løpet av en 24 timers periode fra rottene holdes i individuelle (metaboliske) bur til uken før behandlingen starter og ved uke 4 og 12 for volummåling og protein, kreatinin, natrium og kaliumbestemmelse ved å benytte standardlaboratoriemetoder. På de samme tidspunktene tas blodprøver fra det retro-orbitale pleksus (maksimum 1 ml) for kreatinin, Na<+>og K<+>analyser.

Ti rotter fra hver gruppe avlives ved 4 uker for å ta ut nyre og hjerte for morfologisk analyse. De gjenværende rottene avlives ved 12 uker. Hjerte og nyrevekt registreres. Terminal blodprøvetaking utføres i 5% EDTA ved 4 (morfometristudie) og 12 (slutten av studiet) uker for aldosteron, bestemmelse ved radioimmunoanalyse ved å benytte et DPC "coat-a-count" aldosteron-RIA kitt (Buhlmann, Sveits).

Statistisk analyse:

Alle data er uttrykt som gjennomsnitt ±SEM. Statistisk analyse er utført ved å benytte et enveis ANOVA, etterfulgt av en Duncan's multippel områdetest og en Newman-Keuls test, 7 for sammenligning mellom de forskjellige gruppene. Resultater med en sannsyn-lighetsverdi på mindre enn 0,05 angis som statistisk signifikant.

Resulater:

Selv ved ikke-blodtrykksreduserende doser fører både forbindelsen med formel (I) på formen av hemi-fumaratet og enalaprilbehandling til signifikante forbedringer ved over-levelsesrater.

Den overraskende observasjonen er at i denne modellen forbedret blokkade av RAS med lave doser av renin inhibitoren med formel (I) og f.eks. enalapril overlevelsen til tross for hårdnakket nyredysfunksjon og høyt blodtrykk. Det er ingen reduksjon i proteinuri og ingen reduksjon i nyrelesjoner. Nyre og hjerteseksjoner viser glomerulo-sklerose, fibrinoid nekrose og fibrose. Disse resultatene demonstrerer klart at overlevelse av SHR med endoteliadysfunksjon er uavhengig av den blodtrykkssenkende effekten ved behandlingen og kan relateres til en direkte effekt på endotelium.

En forbedring av tilbakegang av arteriosklerose uten å bevirke serum lipidnivåene kan f.eks. demonstreres ved å benytte dyremodellen som er beskrevet av H. Kano et al. i Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414-419 (1999).

At de forbindelsene eller kombinasjonene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes for tilbakegang av en kolesterol diett-indusert atherosklerose kan demonstreres ved å benytte forsøksmodellen beskrevet f.eks. av C. Jiang et al. i Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037.

At forbindelsene eller kombinasjonene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan benyttes for behandling av nyresvikt, f.eks. kronisk nyresvikt, kan demonstreres ved å benytte forsøksmodellen beskrevet f.eks. av D. Cohen et al. i Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998).

Ytterligere fordeler når sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen benyttes er at lavere doser av de individuelle legemidlene som forenes ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan benyttes for å redusere doseringen, f.eks. at doseringene ikke ofte kun kan være mindre men kan også benyttes mindre hyppig, eller kan benyttes for å minske forekomsten av bivirkninger. Dette er i henhold til ønskene og kravene hos pasientene som behandles.

Fortrinnsvis kan de samlede terapeutiske effektive mengdene av de aktive midlene ifølge foreningen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen administreres samtidig eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, separat eller i en fiksert kombinasjon.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen som beskrevet i det forangående og i det etterfølgende kan benyttes for samtidig bruk eller sekvensiell bruk i en hvilken som helst rekkefølge, for separat bruk eller som en fiksert kombinasjon.

Oppfinnelsen vedrører videre en farmasøytisk sammensetning som beskrevet i det forangående for forebyggelse av, forsinkelse av progressjon av, behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående av

(a) hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, spesielt kronisk nyresvikt, restenose etter perkutan transluminal angioplasti, og restenose etter hjertepulsåre bypasskirurgi; (b) aterosklerose, insulinresistens og syndrom X, diabetes mellitus type 2, fedme, nefropati, nyresvikt, f.eks. kronisk nyresvikt, hypotyroidisme, overlevelse etter myokardialt infarkt (MI), hjertepulsåresykdommer, hypertensjon hos eldre, familiær dyslipidemi hypertensjon, økning av dannelse av kollagen, fibrose, og ombygning etter hypertensjon (antiproliferativ effekt av kombinasjonen), alle disse sykdommer eller tilstander forbundet med eller uten hypertensjon; (c) endotelial dysfunksjon med eller uten hypertensjon, som omfatter å administrere den farmasøytisk sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen;

(d) hyperlipidemi, hyperlipoproteinami, aterosklerose og hyperkolesterolemi,

(e) glaukom; videre

(f) isolert systolisk hypertensjon (ISH),

(g) diabetisk retinopati, og

(h) perifere vaskulære sykdommer.

Videre vedrører den foreliggende oppfinnelsen anvendelsen av en forening av renininhibitoren med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med minst et terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av

(i) en ATi-reseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(ii) en angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(iii) en kalsiumkanalblokker eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og

(iv) et vanndrivende middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; til fremstilling av et medikament for forebyggelse av, forsinkelse av progressjon av, eller behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående av (a) hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, spesielt kronisk nyresvikt, restenose etter perkutan transluminal angioplasti, og restenose etter hjertepulsåre bypasskirurgi; (b) aterosklerose, insulinresistens og syndrom X, diabetes mellitus type 2, fedme, nefropati, nyresvikt, f.eks. kronisk nyresvikt, hypotyroidisme, overlevelse etter myokardialt infarkt (MI), hjertepulsåresykdommer, hypertensjon hos eldre, familiær

dyslipidemi hypertensjon, økning av dannelse av kollagen, fibrose, og ombygning etter hypertensjon (antiproliferativ effekt av kombinasjonen), alle disse sykdommer eller tilstander forbundet med eller uten hypertensjon; (c) endotelial dysfunksjon med eller uten hypertensjon;

(d) hyperlipidemi, hyperlipoproteinami, aterosklerose og hyperkolesterolemi,

(e) glaukom; videre

(f) isolert systolisk hypertensjon (ISH),

(g) diabetisk retinopati, og

(h) perifere vaskulære sykdommer.

Ytterligere fordeler når foreningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen benyttes er at lavere doser av de individuelle legemidlene som forenes ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan benyttes for å redusere doseringen, f.eks. at doseringene ofte ikke kun trenger å være mindre men også kan benyttes mindre hyppig, eller kan benyttes for å minske forekomsten av bivirkninger. Dette er i henhold til ønskene og kravene hos pasientene som behandles.

Fortrinnsvis kan de samlede terapeutisk effektive mengdene av de aktive midlene ifølge foreningen i henhold til den foreliggende oppfinnelsen administreres samtidig eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, separat eller i en fiksert forening.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen som er beskrevet i det foregående og i det etterfølgende kan benyttes for samtidig anvendelse eller sekvensiell anvendelse i en hvilken som helst rekkefølge, eller for separat anvendelse eller som en fiksert forening.

Et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er et kitt for forebyggelsen av, forsinkelsen av progressjon av, behandlingen av en sykdom eller tilstand ifølge den foreliggende oppfinnelsen som omfatter (a) en mengde av renininhibitoren med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en første enhetsdoseringsform; (b) en mengde av minst et terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av komponenter (i) til (iv), eller ved hvert tilfellet, der det er passende, et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en andre etc. doseringsform; og

(c) en beholder for å romme de nevnte første, andre, etc. enhetsformene.

Ved en variasjon derav vedrører den foreliggende oppfinnelsen på lignende måte et "kit-of-parts", f.eks. i betydingen av at komponentene som skal forenes ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan doseres uavhengig eller ved bruk av forskjellige fikserte kombinasjoner med særskilte mengder av komponentene, dvs. samtidig eller ved forskjellige tidspunkter. Delene i "kit of parts" kan så f.eks. administreres samtidig eller kronologisk forskøvet, dvs. ved forskjellige tidspunkter og med like eller forskjellige tidsintervaller for en hver del i "kit of parts". Fortrinnsvis velges tidsintervallene slik at effekten av den behandlede sykdommen eller tilstanden ved den kombinerte anvendelsen av delene er større enn effekten som ville oppnås ved bruk av kun noen av komponentenen.

Oppfinnelsen vedrører videre en kommersiell innpakning som omfatter foreningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen sammen med instruksjoner for samtidig, separat eller sekvensiell bruk.

Disse farmasøytiske preparatene er for enteral, slik som oral, også rektal eller parenteral, administrering til homeoterms, der preparatene omfatter den farmakologisk aktive forbindelsen enten alene eller sammen med vanlige farmasøytiske hjelpesubstanser. F.eks. består de farmasøytiske preparatene av fra omtrent 0,1 % til 90 %, fortrinnsvis fra omtrent 1 % til omtrent 80 %, av den aktive forbindelsen. Farmasøytiske preparater for enteral eller parenteral, og også for okulær, administrering er f.eks. på enhetsdoseirngsformer slik som belagte tabletter, tabletter, kapsler eller stikkpiller og også ampuller. Disse fremstilles på en måte som er kjent per se, f.eks. ved å benytte konvensjonelle blande-, granulerings-, beleggings-, oppløsnings- eller lyofilisering-prosesser. Således kan farmasøytiske preparater for oral bruk oppnås ved å forene den aktive forbindelsen med faste eksipienter, om ønskelig å granulere en blaning som er oppnådd, og om påkrevd eller nødvendig, å bearbeide blandingen eller granulatet til

tabletter eller belagte tablettkjerner etter å ha tilsatt egnede hjelpesubstanser.

Doseringen av den aktive forbindelsen kan avhenge av forskjellige faktorer slik som administreringsmåte, hometermisk art, alder og/eller individuell tilstand.

Foretrukne doseringer for de aktive ingrediensene av den farmasøytiske foreningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen er terapeutisk effektive doseringer, spesielt de som er kommersielt tilgjengelige.

Normalt esitmeres, ved tilfellet av oral administrering, en omtrentlig daglig dose på fra omtrent 1 mg til omtrent 360 mg for en pasient som f.eks. veier tilnærmet 75 kg.

Doseringen av den aktive forbindelsen kan avhenge av en mengde faktorer, slik som administreringsmåte, homeotermisk art, alder og/eller individuell tilstand.

Det farmasøytiske preparatet vil fremskaffes på formen av egnede doseringsenhetsformer, f.eks. en kapsel eller tablett, og omfatter en mengde, som sammen med den ytterligere komponent(ene) sammen er effektiv.

Dosene av renininhibitor med formel (I) som skal administreres til varmblodige dyr, f.eks. mennesker, på f.eks. tilnærmet 75 kg kroppsvekt, spesielt dosene som er effektiv inhibering av enzymet renin, f.eks. ved senking av blodtrykk og/eller ved å forbedre symptomene på glaukom, er fra omtrent 3 mg til omtrent 3 g, foretrukket fra tilnærmet 10 mg til tilnærmet 1 g, f.eks. tilnærmet fra 20 mg til 200 mg, per person per dag, oppdelt fortrinnsvis i 1 til 4 enkle doser som kan f.eks. være av samme størrelse. Vanligvis for barn omtrent halvparten av en vosken dose. Dosen som er nødvendig for hvert individ kan registreres f.eks. ved å måle serumkonsentrasjonen av den aktive ingrediensen, og å regulere til et optimalt nivå. Enkle doseringer omfatter f.eks. 10, 40 eller 100 mg per voksen pasient.

Valsartan, som en representant av klassen ATi-reseptorantagonister, vil fremskaffes på formen av egnede doseringsenhetsformer, f.eks. en kapsel eller tablett, omfatter en terapeutisk effektiv mengde, f.eks. fra omtrent 20 til omtrent 320 mg, av valsartan som kan tilføres til pasienter. Bruk av den aktive ingrediensen kan forekomme opptil tre ganger per dag, ved å starte f.eks. med en daglig dose på 20 mg eller 40 mg av valsartan, og øke via 80 mg daglig og videre til 160 mg daglig opptil 320 mg daglig. Fortrinnsvis anvendes valsartan to ganger per dag med en dose på henholdsvis 80 mg eller 160 mg hver. Tilsvarende doser kan tas f.eks. om morgenen, midt på dagen og på kvelden. Foretrukket er b.i.d. administrering.

Ved tilfellet av ACE inhibitorer er foretrukne doseringsenhetsformer av ACE inhibitorer f.eks. tabletter eller kapsler som omfatter f.eks. fra omtrent 5 mg til omtrent 20 mg, fortrinnsvis 5 mg, 10 mg, 20 mg eller 40 mg, av benazepril; fra omtrent 6,5 mg til 100 mg, fortrinnsvis 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg eller 100 mg av captopril; fra omtrent 2,5 mg til omtrent 20 mg, fortrinnsvis 2,5 mg, 5 mg, 10 mg eller 20 mg av enalapril; fra omtrent 10 mg til omtrent 20 mg, fortrinnsvis 10 mg eller 20 mg av fosinopril; fra omtrent 2,5 mg til omtrent 4 mg, fortrinnsvis 2 mg eller 4 mg av periondopril; fra omtrent 5 mg til omtrent 20 mg, fortrinnsvis 5 mg, 10 mg eller 20 mg, av quinapril; eller fra omtrent 1,25 mg til omtrent 5 mg, fortrinnsvis 1,25 mg, 2,5 mg eller 5 mg av ramipril. t.i.d. administrering er foretrukket.

Spesielt foretrukket er lavdosekombinasjoner.

De følgende eksemplene illustrerer den ovenfor beskrevne oppfinnelsen, imidlertid er det ikke ment å begrense omfanget av denne oppfinnelsen på noen måte.

Formuleringseksempel 1:

Filmbelagte tabletter:

Den filmbelagte tabletten fremstilles f.eks. som følger:

En blanding av valsartan, mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, deler av den kolloidale vannfrie silika/kolloidal silikondioksid/Aerosil 200, silikondioksid og magnesiumstearat forblandes i en diffusjonsblander og siktes deretter gjennom en siktemølle. Den oppnådde blandingen forblandes igjen i en diffusjonsblander, sammen-presses i en valsekomprimerer og siktes deretter gjennom en siktemølle. Til den oppnådde blandingen tilsettes resten av den kolloidale vannfrie silika/kolloidal silikondioksid/Aerosil 200 og den ferdige blandingen fremstilles i en diffusjonsblander. Hele blandingen komprimeres i en roterende tabletteirngsmaskin og tablettene belegges med en film ved å benytte Diolack blekrød i en perforert kjele.

Formuleringseksempel 2

Filmbelagte tabletter:

Den filmbelagte tabletten fremstilles f.eks. som beskrevet i formuleringseksempel 1.

Formuleringseksempel 3:

Filmbelagte tabletter:

Den filmbelagte tabletten fremstilles som f.eks. som beskrevet i formuleringseksempel 1.

Formuleringseksempel 4:

Kapsler

Kapslen fremstilles som følger:

Granulering/tørking

Valsartan og mikrokrystallinsk cellulose spraygranuleres i en fluidisert sjiktgranulator med en granuleringsløsning bestående av povidon og natriumlaurylsulfat oppløst i renset vann. Granulatet som er oppnådd tørkes i en fluidisert sjikttørker.

Maling/blanding

Det tørkede granulatet males sammen med krospovidon og magnesiumstearat. Massen blandes deretter i en konisk skrutypemikser i tilnærmet 10 minutter.

Innkapsling

De tomme harde gelatinkapslene fylles med de blandede bulkgranulene under kontrollerte temperatur- og fuktighetsbetingelser. De fylte kapslene avstøves, undersøkes visuelt, veies og stilles i karantene hos kvalitetsikringsavdelingen.

Formuleringseksempel 5:

Kapsler:

Formuleringen fremstilles f.eks. som beskrevet i formuleringseksempel 4.

Formuleringseksempel 6:

Hardgelatinkapsel:

Eksempel 7 til 11:

Eksempel 12:

Runde, bikonvekse, buekantede, filmbelagte tabletter

Eksempel 13:

Filmbelagte tabletter

De følgende bestanddelene bearbeides for fremstilling av 10 000 tabletter som hver inneholder 100 mg av aktiv ingrediens:

En blanding av en av forbindelsene med formel I som er nevnt i de foregående eksemplene som aktiv ingrediens, 50 g maisstivelse og den kolloidale kiselsyren bearbeides til en fuktig masse med stivelsesmasse fremstilt fra 250 g stivelsesmasse og 2,5 kg demineralisert vann. Massen tvinges gjennom en sikt med en maskestørrelse på 3 mm og tørkes ved 45°C i 30 minutter i en fluidisert sjikttørke. De tørkede granulene trykkes gjennom en sikt med en maskestørrelse på 1 mm, blandes med en tidligere siktet blanding (1 mm sikt) av 330 g maisstivelse, magnesiumstearat, stearinsyre og natrium-karboksymetylstivelse, og komprimeres til å danne svakt bikonvekse tabletter.

Claims (13)

1. Farmasøytisk sammensetning som omfatter renininhibitoren med formel (I)

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og minst et terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av (i) en ATi-reseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (ii) en angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (iii) en kalsiumkanalblokker eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (iv) et vanndrivende middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; og en bærer.

2. Sammensetning ifølge krav 1, der renininhibitoren foreligger på formen av hemi-fumaratet.

3. Sammensetning ifølge krav 1 eller 2, der den nevnte angiotensin-omdannende enzym (ACE) inhibitoren er benazepril eller enalapril, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Sammensetning ifølge krav 1 eller 2, der den nevnte ATi-reseptorantagonisten er valsartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Sammensetning ifølge krav 1 eller 2, der den nevnte kalsiumkanalblokkeren er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Sammensetning ifølge krav 1 eller 2, der det nevnte vanndrivende midlet er hydroklortiazid.

7. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 3 til 5, der sammensetningen omfatter et tredje aktivt middel som er hydroklortiazid.

8. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, for forebyggelse av, forlengelse av progressjon av, behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående av (a) hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, spesielt kronisk nyresvikt, restenose etter perkutan transluminal angioplasti, og restenose etter hjertepulsåre bypasskirurgi; (b) aterosklerose, insulinresistens og syndrom X, diabetes mellitus type 2, fedme, nefropati, nyresvikt, f.eks. kronisk nyresvikt, hypertyroidisme, overlevelse etter myokardialt infarkt (MI), hjertesykdommer, hypertensjon hos eldre, familiær dyslipidemisk hypertensjon, økt dannelse av kollagen, fibrose, og ombygning etter hypertensjon (antiproliferativ effekt av foreningen), alle disse sykdommene eller tilstandene forbundet med eller uten hypertensjon; (c) endotelial dysfunksjon med eller uten hypertensjon, (d) hyperlipidemi, hyperlipoproteinemi, aterosklerose og hyperkolesterolemi; og (e) glaukom.

9. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for forebyggelse av, forsinkelse av progressjon av, behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående av (f) isolert systolisk hypertensjon (ISH), (g) diabetisk retinopati, og (h) perifer vaskulær sykdom.

10. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9 for samtidig, separat eller sekvensiell bruk.

11. Et kitt for forebyggelse, forsinkelse av progressjon, eller behandling ifølge krav 8 eller 9 som omfatter (a) en mengde av renininhibitoren med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en første enhetsdoseringsform; (b) en mengde av minst ett terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av komponentene (i) til (iv), eller, i hvert tilfelle, der det er passende, et farmasøytisk akseptabelt salt derav i en andre etc. enhetsdoseringsform; (c) en beholder for å romme de nevnte første, andre etc. enhetsformene.

12. Anvendelse av en forening av renininhibitoren med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med minst et terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av (i) en AT]-reseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (ii) en angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (iii) en kalsiumkanalblokker eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (iv) et vanndrivende middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; til fremstilling av et medikament for forebyggelse av, forsinkelse av progressjon av, eller behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående av (a) hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, nyresvikt, spesielt kronisk nyresvikt, restenose etter perkutan transluminal angioplasti, og restenose etter hjertepulsåre bypasskirurgi; (b) aterosklerose, insulinresistens og syndrom X, diabetes mellitus type 2, fedme, nefropati, nyresvikt, f.eks. kronisk nyresvikt, hypertyroidisme, overlevelse etter myokardialt infarkt (MI), hjertesykdommer, hypertensjon hos eldre, familiær dyslipidemisk hypertensjon, økt dannelse av kollagen, fibrose, og ombygning etter hypertensjon (antiproliferativ effekt av foreningen), alle disse sykdommene eller tilstandene forbundet med eller uten hypertensjon; og (c) endotelial dysfunksjon med eller uten hypertensjon, (d) hyperlipidemi, hyperlipoproteinemi, aterosklerose og hyperkolesterolemi; og (e) glaukom.

13. Anvendelse av en forening av renininhibtoren med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med minst et terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av (i) en ATi-reseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (ii) en angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (iii) en kalsiumkanalblokker eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og (iv) et vanndrivende middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; til fremstilling av et medikament for forebyggelse av, forsinkelse av progressjon av, eller behandling av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen bestående av (f) isolert systolisk hypertensjon (ISH), (g) diabetisk retinopati, og (h) perifer vaskulær sykdom.