HU230882B1 - Renin inhibitort tartalmazó kombinációs készítmények - Google Patents

Renin inhibitort tartalmazó kombinációs készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU230882B1
HU230882B1 HU1400409A HUP1400409A HU230882B1 HU 230882 B1 HU230882 B1 HU 230882B1 HU 1400409 A HU1400409 A HU 1400409A HU P1400409 A HUP1400409 A HU P1400409A HU 230882 B1 HU230882 B1 HU 230882B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hypertension
inhibitor
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
renal failure
Prior art date
Application number
HU1400409A
Other languages
English (en)
Inventor
Hewitt William
Lucius Vasell Daniel
Lee Webb Randy
Original Assignee
Noden Pharma Dac
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9903412&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230882(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Noden Pharma Dac filed Critical Noden Pharma Dac
Publication of HU1400409D0 publication Critical patent/HU1400409D0/hu
Publication of HU230882B1 publication Critical patent/HU230882B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A .legalább egy terápiás szer kifejezés jelentése az, hogy az (I) képletü vegyület mellett egy vagy több, például két, három további hatóanyagot tartalmaz a kombináció.
A renin gátolja a természetes renin enzim hatását. A természetes renin enzim a vesén át jut a vérbe, ahol az angiotenzinogént hasítja, felszabadítva az angíotenzin I dekapeptidet, amely ezután megmaradva a tüdőkben, a vesében és egyéb szervekben az angiotenzinogén (II) oktapeptiddé alakul Az oktapeptid megnöveli a vérnyomást, részint közvetlenül artériás érszükítés által, részint közvetetten, felszabadítva a mellékvesékből a nátrium ion visszatartó aldoszteron hormont, az extraoellulátis folyadék térfogat megnövekedésével együtt. Ez a növekedés az angíotenzin II hatásának tulajdonítható. A renin enzimatikus hatásának inhibitorai az angíotenzin II képződés csökkenését idézik elő. Ennek eredményeképpen kisebb mennyiségben termelődik angíotenzin II Ennek az aktív peptid hormonnak a csökkent koncentrációja a közvetlen oka például a renin inhibitorok hipotenzív (vérnyomáscsökkentő) hatásának.
Az (I) képletü renin inhibitort, kémiai nevén 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3~amino-2,20ΐΓπο1ίΙ-3~οχο-ρΓόρίΙ)-2,7-<ίΙ(1-Γη6ίίΙ-δίΗΜ-ηΐ0^χΙ-5-3ηιΙηο-8-(4-Γηβ1οχί-3-(3·’ηιβ1οχίpropoxi)~fonil]Oktán~amidot az EP 678503 A számú szabadalmi leírás ismerteti. Különösen előnyös a vegyület hemifumarát sója.
Van dér Vring et al. (Current Therapeutíc Research, 59,1998, 754-761) dokumentum leírja az (!) képletü renin inhibitor hatását. Aliskiren.
Az ATs-roceptor antagorfsták (más néven angíotenzin II receptor antagonisták) olyan ismert aktív anyagok, amelyek kötődnek az angiotenzm ll receptor AT<-receptor altípusához, de ez nem eredményezi a receptor aktívációját. Az AT·, receptor gátlásának következményeként ezek az antagonisták például vérnyomáscsökkentő, antíhipertenzív szerekként, vagy a pangásos szívelégtelenség kezelésében alkalmazhatók.
Az AT-i receptor antagonisták osztálya különböző szerkezeti jellemzőkkel bíró vegyületeket tartalmaz. ezek közűi alapvetően előnyösek a nem-pepiid vegyületek. Például, említhetjük a kővetkező vegyületeket, ahol zárójelben a vegyületeket ismertető európai szabadalmi leírások számát találjuk: valsartan (EP 443983), losartan (EP253310), candesartan (EP459136), eprosartan (EP 403159), irbesartan (ΕΡ454511), olmesartan (EP 503785). tasosartan (EP539086), telmisartan (EP 522314), az alábbi képietü. E-1477 jelű vegyület í r
COGH az alábbi képietü. SC-52458 jelű vegyület:
NN .*®N valamint az alábbi képietü. ZD-8731 jelű vegyület:
vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Előnyös AT.-receptor antagonisták ezek közűi a forgalomban lévő szerek, legelőnyösebb a valsartan vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.
A HMG-Co-A reduktáz inhibitorok (más néven β-ΡΐόΓθχΙ-β~^οϋΙ~ρΙυ1οπΙ~Κο~οηζΐΓηA reduktáz inhibitorok) olyan ismert aktív szerek, amelyek alkalmazhatók a lipid szintek, így a vér koleszterin szintjének csökkentésére.
A HMG-Co-A reduktáz inhibitorok osztálya különféle szerkezeti jellemzőkkel rendelkező vegyieteket tartalmaz. Például, ide tartoznak az alábbi vegyületek: atorvastatin, cerívastatln, compactin, dalvastatin, díhídrocompactin, fluindostatin, fluvastatin, lovastatín, pítavastatin, mevastatin, pravastatin, rivastatin, símvastatin, és veiostatin. vagy, minden esetben ezek gyógyászatilag: alkalmazható sója
Előnyös HMG-Co-A reduktáz inhibitorok ezek közül a forgalomban lévő szerek, legelőnyösebbek a fluvastatin és pitavastatin, valamint az atorvastatim vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sója.
Az angíotenzin I -» angíotenzin H enzimatikus lebomlás megszakítása úgynevezett ACE-inhibitomkkal (más néven angíotenzin átalakító enzim inhibitorok) sikeres tehetősége a vérnyomás szabályozásának és így a pangásos szívelégtelenség kezelésében is sikeres terápiás módszer lehet.
Az ACE inhibitorok osztálya különféle szerkezeti jellemzőkkel bíró vegyületeket tartalmaz. Például, itt említhetjük az alábbi csoportba tartozó vegyületeket: alaoepnl, benazepríl, benazeprilat, captoprit ceronapril, cilazapríl, delapril, enalapril, enaprilat, fösinopril, imidaprií, lisínopríl, moveltopril, perindopnl, quinapril, ramipril, spírapril, temocapril és trandolapril, vagy, mindegyik esetben, ezek gyógyászatilag alkalmazható sója
Előnyös ACE inhibitorok ezek közül a forgalomban lévő szerek, legelőnyösebbek a benazeprii és enalapril.
A CCB-k osztályába lényegében a dihidropiddinek (DHP-k) és a nem-DHP-k, így a diitiazem-típusú és verapamil-típusú
CCB-k tartoznak.
Az ebben a kombinációban használatos CCB előnyösen egy DHP csoportba tartozó vegyület tehet, a következők közük amlodipin, felcdipin, riosidln, isradipin, lacidipin, nicardipin, nifedipin, niguldipín, niludipin, nimodípin, nisoldipln, nitrendipin és nivaldipín, és előnyösen egy nem-DHP csoportba tartozó vegyület ilyen a flunarizín, prenilamín, diitiazem, fendilin, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamii és verapamil, valamint ezek gyógyászatiig alkalmazható sója. Ezek a CCB-k terápiásán használt szerek, így például, mint anti-hipertenziv szerek, angina pectoris elleni szerek, vagy anti-aritmíás szerek használatosak. Előnyös CCB-k az amlodipin, diitiazem, isradipin, nicardipin, nifedipine, nímodipin, nisoldipln, nitrendipin, és verapamíl, vagy a speciális CCB-tő! függően ezek valamilyen gyógyászatilag alkalmazható sója. Különösen előnyös DHP az amlodipin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, főként bezilát sója. A nemDHP-k egy különösen előnyős képviselője a verapamil vagy valamilyen gyógyászatilag alkalmazható sója, foként hidroklofid sója.
Az aldoszteron szxviáz inhibitor egy enzim, amely a kortikoszteront aldoszteronná aíakitja a kortikoszteron 18-OH~kortikoszteronná való hldroxilezésével és a 18-OH-kortikoszteron aldoszteronná való átalakításával. Az aldoszteron szintáz inhibitorok osztálya ismert szereket tartalmaz, amelyeket a magas vérnyomás és a primer aldoszteronémia kezelésében alkalmaznak, ide tartoznak a szteroid és nem· szteroid aldoszteron szintáz inhibitorok, ez utóbbiak a legelőnyösebbek.
Ezek közül a vegyületek közül előnyösek a forgalomban lévő aldoszteron szintáz inhibitorok, vagy az egészségügyi hatóságok által jóváhagyott aldoszteron szintáz inhibitorok.
Az aldoszteron szintáz inhibitorok osztályába különféle szerkezeti jellemzőkkel bíró vegyületek tartoznak. Például, említhetjük a nem-szteroid aromatáz inhibitorokat ilyen az anastrozol, fadrozol (ide értve ezek (^)-enantÍomerjeit is), valamint a sztoro'd aromatáz inhibitor exemestan, vagy minden esetben ezek gyógyászatilag alkalmazható sója.
A legelőnyösebb nem-szteroid aldoszteron szintáz inhibitor az alábbi képletű fadrozol hidroklorid (+)~enantiomer, amelyet a 4 617307 és 4 889861 számú USA-belí szabadalmi leírások ismertetnek:
Előnyös szteroid aldoszteron antagonista az alábbi képletű eplerenon (irodalom: EP 122232 A szabadalmi leírás):
vagy spirenolakton.
Az angiotenzín átalakító enzimmel valamint a neutrális endopetidázzal szemben inhibitor hatással rendelkező vegyöietek az úgy nevezett kettős ACE/NEP inhibitoroks a kardiovaszküláris patológiában hatásos szerként alkalmazhatók,
Előnyős kettős angiotenzín átalakító enzim/neutráiis endopetidáz (ACE/NEP) inhibitorok például az cmapatnlát (EP 629627 sz, szabadalmi leírás), fasidotril vagy fasidotriíát, vagy Z 13752A jelű vegyület (WO 97/24342 sz, szabadalmi leírás) vagy adott esetben ezek gyógyászatilag alkalmazható sója.
Az endothelln (ET) erőteljes hatású érszűkítő pepiid, amelyet a vaszkulárls endothélium szintetizál és szabadít fel. Az endothelln három izomer formában létezik (ET-1, ET-2 és ET-3), (az ET rövidítés bármelyik és minden izomer formát magában fogial). A megnövekedőit plazmái ET szintek olyan pácienseket jellemeznek, akik például esszenciális hípertenziótól szenvednek. Az endothelln receptor antagonisía segítségével az ET által indukált érszűkítő hatások gátolhatok.
Előnyös endothelln antagonisía például a bosentan (EP 526708 A), enrasentan (WO 94/25013), atrasentan (WO 96/06095), különösen az atrasentan hidrokíorid, darusentan (EP 785926 A), BMS 193884 (EP 702012 A), sitaxentan (US 5594021). különösen a sitaxsentan nátrium, Yfo 598 (EP 882719 A), S 0139 jelű vegyület (WO 97/27314), J 104132 jelű vegyület (EP 714897 A vagy WO 97/37665 sz. szabadalmi leírások), továbbá, tezosentan (WO 96/19459), vagy mindegyik esetben ezek valamilyen gyógyászatilag alkalmazható sója,
Diuretikumok például az alábbi tiazid-származékok: klór-thiazid, hídroklor-thiazld, metil-clothiazld, és klőr-thalidon. Ezek közül legelőnyösebb a hidrcklóHhiazid.
Előnyösek a kombinációk, vagyis a kombinált készítmények vagy gyógyszerkészítmények, amelyek az (I) képletü renín inhibitort vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és második aktív szerként egy, az alábbi csoportból választott, aktív szert tartalmaznak: valsartan, fíuvastatin, atorvastatin, pitavastatín, benzepril, enalapril, amlodipin, főként ennek beziíát sója, fadrozoí (*) enantíomer, epierenon, omapatrilát, Z 13752A, sitaxsentan, főként sitaxsentan nátrium, darusentan vagy hidrokiór-thiazld.
További előnyös kombinációk, így kombinált készítmények vagy gyógyszerkészítmények, amelyek az (I) képletü renín inhibitort vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és második aktív szerként egy. az alábbi csoportból választott aktív szert, mint amilyen a valsartan. fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin, benzeprii, énalaphl, amlodípin, főként ennek bezilát sója, a fodrozol (+) enantionw. eplerenon, omapatrilát, Z 13752A, sltexsentan, főként sitaxsentan nátrium, vagy darusentan, továbbít harmadik aktív szerként hídroklór-thíazidot tartalmaznak.
A genenc névvel vagy márkanévvel jelzett aktív anyagok szerkezete a The Merek Index aktuális érvényes kiadásából vagy adatbázisokból (például Patents Intemational IMS World Publications) kikeresve azonosítható. A szakember köteles tudásához tartozik ezeknek az aktív anyagoknak az azonosítása és ezen referenciák alapján elvárható a hatóanyagok előállítása és a farmakoíógiaí indikációk és tulajdonságok ín vivő és in vitro vizsgálata standard teszt modellek alkalmazásával.
A megfelelő aktív anyagok vagy gyógyászatilag alkalmazható sójuk használhatók szolvát, igy hidrát, vagy a kristályosításhoz használt oldószertől függően egyéb más szoivát formában is.
A kombinálni kívánt anyagok jelen lehetnek gyógyászatilag alkalmazható só formájában is. Ha a vegyüietek rendelkeznek például legalább egy bázísos centrummal, savaddíciós sókat képezhetnek. Megfelelő savaddíclós sok képezhetők egy további jelen lévő bázisos centrum esetén is. A sav csoporttal rendelkező vegyüietek (például CQOH csoport) is képezhetnek sókat bázisokkal.
A kísérleti munkák során meglepődéssel tapasztaltuk, hogy az (I) képletü renin inhibitor vagy annak sója egy. az (I) ··> (ix) csoportból választott terápiás szerrel kombináltan beadva nem csak előnyős, nevezetesen szinergetíkus terápiás hatást eredményez, hanem további előnyt jelent a kombinált kezelés, és további meglepő előny mutatkozik, ha összehasonlítjuk a kezelést egy olyan monoterápiával, amelyet egy, a kombinációkban használt csoportból választott gyógyászatilag aktív anyaggal végeznek.
A kísérleti munkák során meglepődéssel tapasztaltuk azt, hogy a találmány szerinti kombináció nem csak előnyős, nevezetesen szinergetíkus hatást eredményez, de emellett további előnyök jelentkeznek a kombinált kezelésből, ilyenek a hatás meglepő prolongációja, a terápiás kezelés szélesebb változatossága és a leírásban bemutatott betegségekre és állapotokra gyakorolt meglepő hatás.
ismert teszt modellek, és főként a leírásban ismertetett teszt modellek segítségévei látható, hogy az (!) képletü renin inhibitor és egy, az (í) --> (ix) csoportból választott terápiás szer kombinációja az alábbiakban bemutatott betegségek megelőzésében és előnyösen gyógyításában hatásosabb eredményt ad. Közelebbről az ismert teszt modellek, és főként a leírásban ismertetett teszt modellek alapján látható, hogy a találmány szerinti kombináció még előnyösebb megelőzést vagy előnyösen kezelést biztosít a későbbiekben bemutatott betegségek esetében.
Számos találmány szerinti kombináció esetében ezek az eredmények nem csak jobb, előnyös, nevezetesen szinergetíkus terápiás hatásban nyilvánulnak meg, hanem még további előnyök jelentkeznek a szimultán kezelésből, így a hatás meglepő prolongálása, a terápiás kezelés szélesebb változatossága, és olyan meglepő előnyös hatások is mutatkoznak, mint a diabétesz mellitusszal kapcsolatos betegségek és állapotok esetén a súlynövekedés csökkenése. Emellett, humán páciensek esetén, főként idősebb betegeknél egyszerűbb és könnyebb arra emlékezni, hogy két tablettát kell bevenni egyszerre, például étkezés előtt, mint tenni azt eltolva az időben, egy komplikáltabb kezelési tervet követve. Még előnyösebben a leírásban Ismertetettek szerint mindkét aktív anyagot, egy fix kombinációban, tabletta formájában adjuk be. Egy tablettát bevenni még könnyebb, mint két tablettát. Emellett a csomagolás is egyszerűbbé válik.
A leírásban használt színergetíkus” kifejezés azt jelenti, hogy a találmány szerinti módszerekkel és készítményekkel elért hatás nagyobb, mint a módszereket és kombinációkat külön-külön alkalmazva elért hatások összege.
A szakember feladata azoknak a releváns és standard állati taszt modelleknek a kiválasztása, amelyek alkalmasak az itt ismertetett terápiás indikációk és előnyös hatások kipróbálására és bizonyítására.
Az AT ι-receptor antagonísták vagy ACE inhibitorok beadásával, vagy a találmány szerinti aktív szerekből készült kombinációk beadásával elért gyógyászati hatás például megfelelő, az Irodalomban ismert farmakológia! modellek segítségével igazolható. A szakember feladata egy releváns állati modell kiválasztása, amelynek a segítségével a leírásban ismertetett terápiás módszerek és előnyös hatásuk bemutathatok
A vérnyomásra gyakorolt előnyös hatást például R.L. Webb és társai (J. Magas vérnyomás, 16:843-852, 1998) teszt modeli-jével mutathatjuk be.
Módszerek:
Az (!) képletü vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazó találmány szerinti kombinációs készítmények különféle beadási módon adhatók be, ebben a példában szubkután implantáli ozmotikus mínipumpa segítségével beadva történik a vizsgálat. Mindegyik szert széles dózistartományban vizsgálhatjuk az egyes, a kombinációban maximális választ biztosító optimális drug szint meghatározasa céljából. Ezeknél a vizsgálatoknál előnyösen legalább 6 állatot tartalmazó kísérleti csoportokat alkalmazunk. Mindegyik vizsgálat úgy végezhető el a legjobban, hogy a kombinációval kezeit csoport eredményét egyidejűleg határozzuk meg a külön komponensekkel kezelt csoportoknál kapott eredményekkel. Bár a szer hatások akut (1 napos) beadással megfigyelhetők, előnyös a krónikus kezelés után kapott válaszok értékelése, amint az az alábbiakban látható, ahol 2 vagy 3 hetes kezelési periódus után kapott eredményeket értékelünk. A kellően hosszú időtartamú vizsgálat lehetővé teszi a kiegyenlítő válaszok teljes kifejlődését és ezért a megfigyelt hatás legvalószínöbben a feszt rendszer késleltetett hatásokat reprezentáló aktuális válaszait fogja jelenteni. Az alábbiakban ismertetett vérnyomásra gyakorolt hatások a két. szer kombinációban való alkalmazásakor szinergetikus ántihipertenzív hatást bizonyítanak.
Statisztikai analízis:
A kombinációs terápiát összehasonlíthatjuk a monoterápiás csoportok terápiájával, olyan módon, hogy meghatározzuk a maximális vérnyomásváltozást vagy a vérnyomásnak az idő függvényében felvett változását bemutató görbe (AUC) alatti területet minden kezelt csoport esetében. Minden érték * SEM -csoport átlagban van kifejezve. A statisztikai szígnifikanciát p < 0,05-nél kaptuk meg. A kezelt csoportok mindegyikére kapott AUC értékeket statisztikailag összehasonlíthatjuk egy egy-pályás ANOVA. majd a megfelelő post-hoc analízis alkalmazásával, például egy Tukey féle teszt végrehajtásával.
Eredmények:
A kombinációban beadott komponensek mindegyikénél alacsonyabb dózist alkalmazva a vérnyomás hasonló szintre csökkenthető, mint amikor az egyedi monoterápiákat alkalmazzuk. Egy további, előre nem várt eredmény az, hogy a vérnyomás nagyobb mértékben csökkenthető a kombinációs készítmény beadásával, mint amikor az (I) képletű vegyű tetet vagy egy gyógyászatilag alkalmazható sóját egymagában adjuk be nagyobb dózisban..
Ezek az előnyös hatások például G. Jeremic és társai (J. Cardovasc. Pharmacol, 27:347-354, 1996) teszt modelljével mutathatók be.
Például, a találmány szerinti kombinációs készítmények értékes hatását a míokardiáiís infarktus (ide értve a poszt-miokardiális infarktus indikációt a pangásos szívelégtelenséggé való kifejlődés késleltetése céljából) megelőzésében vagy kezelésében a következő teszt modell segítségével mutathatjuk be.
Vizsgálat
A végrehajtandó vizsgálatban patkányokban permanens koronáriás artériái elzáródást (CAO) alkalmaztunk az akut miokardiális infarktus modelljeként. A kísérleteket 5 kezelt csoporttal hajtottuk végre, ezek a következő jellemzőkkel rendelkeztek:
* ál-operáit állatok * CAO 4· vehikulum * CAO 4 (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, főként hemifumarátja, * CAO 4 aldoszteron szintez inhibitor * CAO 4 (l) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, főként hemifumarátja, 4 aldoszteron szintáz inhibitor.
Az alkalmazott dózisok és beadási utak:
Afadrazol hidmklorid (4)-enantíoner esetén
Alza ozmotikus minipumpák 0,4 mg/kg/dózis.
A vizsgálat folyamán a következő paramétereket mértük:
* infarktus méret *IV kamra térfogat «interstítíális és perivaszkulárís kollagén sűrűség egészséges LV miocardiumban * COL-I and COL-HI protein tartalom egészséges LV miocardiumban Western Biot teszt alapján »cardiomiocitás keresztmetszeti terület és hosszúság LV miooardium szekciókban * renin és aldoszteron plazma koncentrációk * nátrium, kálium és aldoszteron úrin koncentrációk * vérnyomás öntudatnál lévő állatokban * LV és oarotid vérnyomás elaltatott állatokban.
Módszertan
Infarktus méret: 6 pm vastagságú bal kamrai szövettani metszeteket nítroblu tetrazollummal megfestettünk és egy B/W XC-77CE CCD videokamerával (Sony) felvettük a képet. A kapott képet egy KS 300 képanalízáló rendszerrel (Cári Zeiss Visíon) dolgoztuk fel, egy erre a célra specifikusan kifejlesztett szoftver (Porzio és társai, 1995) segítségével. Egy külön operátor interaktívan definiálta az interventrikulárís septum határvonalait, és az infarktus által megtámadott terület minden metszet esetén félautomatikusan volt azonosítva nem festődött ventríkuiáris szöveti területként. A szoftver automatikusan számolt a ventríkuiáris metszet minden komponensére, így geometrikus paraméterekként a kamrára, septumra, infarktusos területre, infarktusos LV falra és élő LV falra vonatkozóan (Porzio és társai, 1995}.
Szövettan: A szíveket ín situ fixáltuk pufféról 4%-cs formaldehid oldattal végzett retrográd perfúzioval, miután diasztoléban 0,5 M KCÍ oldatos intravénás injekcióval megállítottuk azokat. Fixálás után a bal kamrát (LV) és a jobb kamra szabad falát elkülönítetten lemértük; az LV hosszabb átmérőjét egy tolómércével lemértük. Az LV szövettani metszeteket hematoxllín & eozln eleggyel megfestettük minőségi vizsgálat céljára és a cardiomiocites keresztmetszeti területnek egy félautomata képanalizáló módszerrel való számítása céljából. Az LV-ban az Interstitiális kollagén lerakodást Sírius vörössel festett metszeteken értékeltük egy félautomata képanalizáló módszer segítségével (Masson és fáma/, 1998).
Az LV egészséges miocarteum kollagéntartalma: az egészséges miocardium LV szövetét homogenizáltuk, PAGE-SDS elektroforézist végeztünk nitrocellulóz membránra. A kapott foltokat primer antitestek, így nyúl anti-patkány kollagén I vagy Ili típusú antiszérum (Chemicon) hatásának tettük ki. A primer antitesteket alkaiikus foszfatázhoz (kollagén I típus esetén) vagy peroxidázhoz (kollagén III típus esetén) konjugált szekunder antitestekkel felismertettük.
Bal kamrai kamratérfogat: a bal kamrai kamratérfogatot díasztoléban (KCl) megállított és formaldehidben fixált szívekben határoztuk meg, a mért LV vég-cíasztoés nyomással ekvivalens hidrosztatikus nyomáson. Egy metrikus pálcát illesztettünk az LVbe az LV belső hossz mérése céljából. Az LV kamra átlós átmérőit két 1 mm vastag átlós szekcióban mértük az alaphoz és a kamra csúcsához közel (Jeremic és társai 1996). A kamra térfogatot computerrel számoltuk egy, az átlós átmérőket és belső hosszat magában foglaló egyenlet felhasználásával.
Szisztémás és bal kamrai hemodinamíka: Regisztrálóhoz (Windograf, Gouid Electronics) csatlakoztatott mikro nyomásátalakítót (Miller SPC-320) illesztettünk a jobb carotid artériába a szisztolés és diasztolés vérnyomások regisztrálása céljából. A nyomásátalakítót előretoltuk az LV-be, az IV szisztolés (LVSP) és vég-diasztoiés (LVEDP) nyomások, az LV nyomás- idő első deriváltja (+dP/dt) és a szlvfrekvencía mérése céljából.
Nem-invazi'v vérnyomás: A szisztolés vérnyomást és szívfrekvenciát tsii-cuff módszerrel (Letica LE 5002) mértük öntudatnál lévő patkányokban.
Vizelet elektrolitok, hormonok: A patkányokat külön-külön metabolikus ketrecekben helyeztük el és 1 ml 6 molos sósav oldaton összegyűjtöttük a 24 órán át ürített vizeleteket. A vizelet! katecholamínokat Bondelut Ctg oszlopokon Varian) extraháltak, nagynyomású folyadékkromatográfiával (Apex-H C18, 3 pm; 50x4,5 mm analitikai oszlop, Jones Chromatography) elválasztottuk és egy elektrokémiai detektor (Coulochem H, ESA) (Goldsteln és társai, 1981) segítségével számoltuk. A plazma és vízeletl aldoszteront, és plazma angiotenzin ll-t specifikus radfoímmun vizsgálattal (Aldoctk-2, DiaSorin and Angíotenzin II, Níchols Díagnostics) határoztuk meg. A vizelet! nátriumot és káliumot láng fotometriával mértük.
Minta méret
Minden csoportból 10 analizálható állat elegendő volt a biológiailag szignifikáns különbségek megállapításához. Csak az LVC szekció területének legalább 10%-át elérő infarktus mérettel rendelkező patkányokat vettük be a végső analízisbe.
Az endoteliális díszfunkciót kritikus faktornak tekintik a vaszkuláris betegségek területén. Az endothelíum kettős szerepet játszik, különféle hormonok forrásaként, vagy ellentétes hatások ~ értágítás és érszűkítés, növekedés gátlás vagy serkentés, fibrinoiízis vagy thrombogenézis, anti-oxidánsok vagy oxidáló szerek képzése » melléktermékeinek forrásaként. Endotheíiálls diszfunkcióval bíró genetikailag hajlamossá tett hipertenzív állatok szolgáltak a kardiovaszkuláris terápia hatásosságát bizonyító vizsgálatok érvényes modeiliéül.
Az. endothelíális díszfunkciót például megnövekedett oxidativ stressz jellemzi, ami N(ll)O csökkenést, a koagulációban vagy fibrinollzísben részt vevő faktorok, így píazminogén aktiválás 1-ínhibítor (PAl-1), szövet faktor (TF), szöveti píazminogén aktívátor (tPA) növekedést, adhéziós molekulák, így ICÁM és VCAM növekedést, a sejt szaporodásos gyulladásban és fibrózisban részt vevő növekedési faktorok, így bFGF, TGFb, PDGF, VEGF növekedését okozza.
.Az endotheliális diszfunkoió kezelését a kővetkező farmakológíaí teszttel demonstrálhattuk:
*
Anyag és módszerek
A vizsgálatban részt vevő hím 20-24 hetes SHR patkányokat (beszerzési forrás: RCC Ldt (Fullingsdorf, Swítzerland)) egy szabályozott hőmérséklettel és fényviszonyokkal ellátott helyiségben tartottuk. Az állatok szabadon kaptak patkányeleséget (Nafag 9331, Gossau, Swítzerland) és vizet. A. kísérletet a NIH előírások szerint hajtottuk végre, a Canton Veterinary iroda (Bew 161, Kantonales Veterináramt, Líestal, Swítzerland) jóváhagyásával. Minden patkányt az L-NAME (Sígma Chemicals) NO szintézis snh-bítorral kezeltünk, amelyet ivóvízben (60 mg/l) adtunk be 12 héten keresztül. A megívoit víz alapján számított átlagos napi L-NAME dózis 2,5 mg/kg/dózis (tartomány: 2,1-2,7) volt.
A patkányokat 5 csoportra osztottuk: 1. csoport, kontrol (n=40), 2. csoport, az (I) képletű vegyület hemi-fumarátja (renl; n = 40); 3. csoport, enalapnl (ena1: n « 30); 4. csoport, enalapnl (enalrenl) és (I) képletű vegyület hemifumarát kombinációja; (n = 30) és 5. csoport 5, (I) általános képletű vegyület hemifumarátja (ren2 - nagyobb dózis; n » 30). A szereket itató folyadékban adtuk be. Az.enalapfíl dózist Sweet és társai (1987) munkája alapján választottuk, amely munka patkányok szignifikáns túléléséről számolt be gyógyult miokardiális infarktus után. Az Ang II kontroll normcíenzív patkányokban 0 mg/kg dózisban mutatott vérnyomás-fokczó hatását az (I) képletű vegyület hemifumarátjaval való kezelés iecsökkentheti (Gervaís és társai 1999).
A testtömeget minden héten mértük. A szisztolés vérnyomást és szívfrekvenciát tail cuff plethismográffal regisztráltuk 3 és 2 héttel a vizsgálat indulása előtt és 2 héttel a szer beadása után. A vizeletet 24 órás periódusban összegyűjtöttük a külön (metabolikus) ketrecekben tartott patkányoktól egy héttel a vizsgálat indulása előtt és a 4. és 12. héten, térfogatmérés, és a fehérje, kreatinin, nátrium és kálium standard laboratóriumi módszerekkel való meghatározása céljából Ugyanezekben az időpontokban vérmintákat vettünk a retra-orbitáiis plexusból (maximum 1 ml) kreatinin, Na'' és K' vizsgálatok cél iára.
Mindegyik csoportból 10 patkányt leöltünk a 4, héten a vese és szív morfológiai analízis céljára való összegyűjtése céljából A megmaradt patkányokat a 12. héten öltük le, A szív és vese tömegeket megmértük. Terminális vérmintákat vettünk 5 %-os EDTAban a 4, (mcrfometriás vizsgálat) és a 12. héten (vizsgálat vége) aldoszteron meghatározás céljából, amelyet radioímmun méréssel, egy DPC coat-a-count aldoszteron-RlA készlet segítségével (Bűhlmann, Swítzerland) hajtottunk végre.
Statisztikai analízis:
Minden adatot ± SEM átlagban fejeztünk ki, A statisztikai analízist egy egypályás ΑΝΟΜΑ segítségével, majd egy Duncan féle multiple rangé teszt és egy Newman-Keuls teszt segítségévei hajtottuk végre, összehasonlítva a különböző csoportokat. A 0,05 -nél kisebb valószínűségi értékkel bíró eredményeket ítéltük statisztikailag szignifikánsnak.
Eredmények:
•Az (l) képietű vegyidet hemifumaráfjával és az enalapnllal végzett kezelés egyaránt szignifikáns túlélési arány javulást eredményezett még nemvérnyomáscsökkentő dózisokban is.
A meglepő megfigyelés az volt, hogy ebben a modellben, az alacsony dózísú (I) képietű renin inhibitorral és például enaiaprillai elért RAS blokád javítja a túlélést az állandósult vese díszfunkció és magas vérnyomás ellenére is. A fehérjevízelés nem csökkent és nem csökkentek a veseléziók sem. A vese és szív szekciók glomeruloszklerózist, fibrincid nekrózist és fibrózist mutattak. Ezek az eredmények világosan mutatják, hegy az endotheliálís díszfunkció melletti SHR túlélés független a kezelés vérnyomáscsökkentő hatásától és oka valamilyen, az endotheliumra gyakorolt direkt hatás lehet.
Az arteroszklerózis regressziójának a szérum ílpld szintekre gyakorolt hatás nélküli javulását demonstrálhatjuk a H. Kané és társai (Bíochemical and Biophisical Research Communications 259. 414-419 (1999)) által ismertetett állati modell szerinti vizsgálattalAzt a tényt, hogy a találmány szerinti vegyüíetek vagy kombinációk alkalmazhatók a koleszterines étrend indukálta ateroszklerózls regressziójára, például a G. Jiang és társai (Br. J. Pharmaool. (1901). 104,1033-1037) által ismertetett teszt modell segítségével demonstrálhatjuk.
A találmány szerinti vegyüíetek vagy kombinációk alkalmazhatók veseeiégtelenség, tóként krónikus veseelégtelenség kezelésére is, ezt például a D. Céhén és társai (Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998)) által kidolgozott teszt modell segítségével bizonyíthatjuk.
A találmány szerinti kombinációk alkalmazásánál további előnyt jelent az, hogy a kombinálni kívánt egyes szerek alacsonyabb dózisokban alkalmazhatók, a szükséges dózisok nemcsak kisebbek, de kisebb gyakorisággal is kell adni azokat, ilyen módon a mellékhatások előfordulásának valószínűségét is csökkentve. Mindezek nagyon előnyösek a kezelni kívánt beteg szempontjából.
Előnyösen eljárva a találmány szerinti kombinációk aktív hatóanyagainak együttesen terápiásán hatásos mennyiségeit egyidejűleg, vagy egymást kővetően bármilyen sorrendben, külön-külön vagy egy fix kombinációban adhatjuk be.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmas egyidejűleg vagy bármilyen sorrendben egymást követő felhasználásra, a hatóanyagukat külön-külön, vagy egy fix kombinációban beadva.
Ennek megfelelően vizsgálataink során kidolgoztunk egy eljárást a következő csoportból választott betegség vagy állapot megelőzésére, kezelésére, a progresszió késleltetésére:
(a) magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség, főként krónikus veseelégtelenség, perkután transzluminálls érplasztika utáni resztenözis. és szívkoszorúverőér bypass műtét utáni resztenözis;
(b) ateroszklerózls, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2 típusú diebetes meilitus, elhízás, nefropátia, veseeiégtelenség, például krónikus veseeiégtelenség, hipotíreózís, miokardiális infarktus (Ml) utáni túlélés, koronáríás szívelégtelenség, időskori magas vérnyomás, családi eredetű disziípídémiás magas vérnyomás, a köllagénképződés megnövekedése, fibrózís, és magas vérnyomás utáni remodeling (a kombináció antiproliferativ hatása), mindezek a betegségek vágy állapotok adott esetben magas vérnyomással társulva;
(c> endotheliális d iszf uhkció adott esetbén magas vérnyomással, (d) hipedipidémia, hiperlipoproteínémia, ateroszklerózis és túl nagy mennyiségű koleszterin a vérben, (e) g la u koma; to vá bbá (f) izolált szisztolés magas vérnyomás (ISH), (g) diabetikus retínopátia, és (h) perifériás érbetegség;
melynek során egy ilyen kezelésre szoruló melegvérű állatnak, beleértve az embert., beadjuk az (l) képletű renin inhibitort vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, és legalább egy, az alábbi csoportból választott terápiás szer kombinációjának együttesen hatásos mennyiségét:
(I) egy ATrreceptor antagonista vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, (iü egy HMG-Co~A reduktáz inhibitor vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, (iii) egy angiotenzín átalakító enzim (ACE) inhibitor vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, (Iv) egy kalcium csatorna blokkoló vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, (v) egy aldoszteron szintez inhibitor vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, (vi) egy aldoszteron antagonista vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, (víi) egy kettős angietenzin átalakító enzim/neutrális endopetidáz (ACE/NEP) inhibitor vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, (vili) egy endothelin antagonista vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, és (ix) egy diuretikum, vagy gyógyászatilag alkalmazható sója.
A jelen találmány tárgya még az (I) képletű renin inhibitor vagy gyógyászatilag alkalmazható sója és egy terápiás szer a kalcium-csatorna blokkoló amlodipin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója kombinációjának alkalmazása egy. az alábbi csoportból választott betegség vagy állapot megelőzésére, kezelésére, a progresszió késleltetésére szolgáló gyógyszer előállításában:
(a) magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség, főként krónikus veseelégtelenség, perkután transzluminális érplasztika utáni resztenózia, és szívkoszorúverőér bypass műtét utáni resztenózis;
(b) ateroszklemzss, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2 típusú diabetes mellítus, elhízás, nefropátia. veseelégtelenség, például krónikus veseelégtelenség, hipotireózis, miokardiális infarktus (Ml), koronáriás szívelégtelenség, időskori magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, a kollagénképződés növekedése, fibrőzis, és magas vérnyomást követő remodeling (a kombináció antíproliferatív hatása), mindezen betegségek vagy állapotok adott esetben magas vérnyomással együtt;
(c) endotheliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomással kombinálva;
(d) hiperlipidemia, hiperh'poproteinemia, ateroszklerózis és tói nagy mennyiségű koleszterin a vérben;
(e) glancomé; továbbá (f) izolált szisztolés magas vérnyomás (ISH), (g) diabetikus réti no p áti a , és (h) perifériás érbetegség.
A találmány tárgya még az alábbi csoooítbó választott betegség és állapot megelőzésére, kezelésére, a progresszió késleltetésére szolgáló gyógyszerkészítmény alkalmazására;
(a) magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség, főként krónikus veseelégtelenség, érplasztika utáni resztenózis, és szívkoszorúveröér bypass műtét utáni resztenózis;
(b) ateroszklerózis, inzulin rezisztencia és X szindróma, 2 típusú diabetes meliitus, elhízás, nefropátia, veseelégtelenség, például krónikus veseelégtelenség, hipotireózis, miokardiáiis infarktus (Ml) utáni túlélés, koronáriás szívelégtelenség, időskori magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, kollagénképzödés megnövekedése, fibrózis, és magas vérnyomást követő remodeh'ng (a kombináció antíproliferatív hatása), mindezen betegségek vagy állapotok adott esetben magas vérnyomással együtt;
(c) endotheliális diszfunkció adott esetben magas vérnyomással együtt;
(d) híperlípídémía, hiperlípoproteinémia, ateroszklerózis és túl nagy mennyiségű koleszterin a vérben;
(e) glaukoma; továbbá (f) izolált szisztolés magas vérnyomás (ISH).
(g) diabetikus retínopátia, és (h) perifériás érbetegség:
mely gyógyszerkészítmény az (I) képletü renin inhibitor vagy gyógyászatilag elfogadható sója és a kalcium-csatorna blokkoló amlodípin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója terápiás szer kombinációját tartalmazza, egy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag mellett.
A találmány szerinti készítmény alkalmazásának további előnye, hogy a találmány értelmében kombinálandó szereket alacsonyabb dózisban alkalmazhatjuk a dózis csökkentése céljából, így például a szükséges dózisokat nem csak kisebb mennyiségekben, de kisebb gyakorisággal adhatjuk be, ilyen módon is csökkentve a mellékhatások előfordulásának valószínűségét. Mindez a kezelendő páciensek érdekeit szolgálja.
A találmány szerinti kombinációban alkalmazott aktív szerek együttesen terápiás hatékonyságú mennyiségét előnyösen egyidejűleg vagy bármilyen sorrendben egymás után külön-külön, vagy egy fix kombinációban adhatjuk be.
A találmány szerinti, fentiekben ismertetett gyógyszerkészítmény egyidejűleg vagy bármilyen sorrendben egymás után külön-külön, vagy egy fix kombinációban alkalmazható.
A találmány oltalmi körébe tartozik még a leírásban felsorolt valamely betegség vagy állapot megelőzésére, késleltetésére, kezelésére szolgáló készlet is, ami tartalmazza (a) az (I) képletü renin inhibitor vagy gyógyászatilag alkalmazható sója valamilyen mennyiségét egy első egységdózis formában;
Φ) az amlodípin terápiás szert, vagy mindegyik esetben, ha megfelelő, valamilyen gyógyászatilag alkalmazható sója valamilyen mennyiségét egy második, stb. egység dózis formában; és tartalmaz még (c) egy, a fenti első, második, stb. egység formát tartalmazó tartályt.
Ennek egy változata szerint a találmány oltalmi körébe tartozik az olyan készlet (“kit-of-parts) is, amelynek segítségével a találmány szerint kombinálandó komponensek egymástól függetlenül dozírozhatók vagy ahol a komponensek megkülönböztetett mennyiségeit tartalmazó különböző fix kombinációk segítségével egyidejűleg vagy különböző időpontokban alkalmazhatók. A ‘'kit-of-parts* készlet részei így például szimultán adhatók be vagy időben eltolva, különböző időpontokban, vagyis a beadás különböző időpontokban és egyenlő vagy különböző időintervallumokban történhet a készlet bármelyik részére vonatkozóan. Előnyösen az időintervallumokat ügy választjuk meg, hogy a kezelendő betegségre vagy állapotra gyakorolt hatás a részek kombinált alkalmazásával nagyobb, mtntna csak a komponensek egyikét alkalmaztuk volna.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a kereskedelmi csomagolás amely a találmány szerinti kombinációt tartalmazza a szimultán, elkülönített, vagy egymást követő alkalmazásra vonatkozó instrukciókkal együtt.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények beadhatók enterális, így orális, valamint rektáiis vagy parenteráíis úton emlősöknek. A készítmények a gyógyászatiig aktív vegyületet akár egymagában, akár a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott segédanyagok mellett tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények ennek megfelelően például 0,1 % - 90 % közötti, előnyösen például 1 % - például 80 % közötti aktív vegyületet tartalmaznak. Enterális vagy parenteráíis, valamint szemészeti célra szolgáló gyógyszerkészítmények készülhetnek például egységdózis formákban, így bevonatos tabletták, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák formájában. Ezeket a készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, például közönséges keverési, granulálási, bevonási, szolubiiízációs vagy licfiiízálási módszereket alkalmazva. Ennek megfelelően az orális felhasználásra való gyógyszerkészítményeket ügy állíthatjuk elő, hogy aktív vegyületet szilárd adalékanyagokkal keverjük, és kívánt esetben a kapott keveréket granuláljuk, és, kívánt esetben vagy szükséges esetben a keveréket vagy granulátumot tabletták vagy bevonatos tabletta magok formájában dolgozzuk fel, a megfelelő segédanyagok hozzáadása után.
Az aktív vegyület dózisa számos faktortól függhet, ilyenek a beadás módja, a az emlős fajtája, életkor és/vagy az egyed állapota.
A találmány szerinti gyógyszer-kombináció aktív alkotórészeinek előnyös dózisai a terápiásán hatásos dózisok, főként a kereskedelemben rendelkezésre álló dózisok.
Általánosságban, orális beadás esetén a közelítő napi dózis körülbelül 1 mg körülbelül 360 mg között van egy körülbelül 75 kg testtömegű páciens esetében.
Az aktív vegyület dózisa számos faktortól függhet, ilyenek a beadás módja, az emlős fajtája, életkor és/vagy az egyed állapota.
A gyógyszerkészítmény megfelelő dózis egység formában, például, kapszula vagy tabletta formájában áll rendelkezésre és a további komponens(ek)el együttesén hatékony hatóanyag mennyiséget tartalmaz,
A melegvérű állatoknak, például humán betegeknek, például 70 kg testtömeg esetén beadandó (i) képletü renin inhibitor dózisai, főként a renin enzim gátlása szempontjából hatékony, így például vérnyomás csökkentő és/vagy a galukoma tüneteit javító dózisai körülbelül a 3 mg - 3 g közötti, előnyösen a körülbelül 10 mg - körülbelül i g közötti, például körülbelül a 20 mg - 200 mg közötti tartományban vannak , személyenként, naponta, előnyösen 1-4 egyedi dózisra szétosztva, amelyek ugyanolyan méretűek lehetnek. A gyerekek rendszerint a felnőtt dózis felét kapják. A személyenként szükséges dózis például a hatóanyag szérum koncentrációjának mérésével mérhető és egy optimális szintre beállítható. Az egyedi dózisok például 10, 40 vagy 100 mg tehetnek egy felnőtt páciensre számítva.
A valsartan, amely az AT^-receptor antagonisták osztályának képviselője, megfelelő dózis egység formában, például, kapszula vagy tabletta formájában éli rendelkezésre és terápiásán hatásos mennyiségű,, például 20 - például 320 mg közötti valsartant tartalmaz. Az aktív anyag beadása legfeljebb háromszor egy nap történhet, indulva például egy 20 mg vagy 40 mg-os valsartan dózissal, amely 80 mg-os napi dózison keresztül további 160 mg-ig, legfeljebb 320 mg napi dózisig emelkedhet. A valsartant előnyösen kétszer egy nap, 80 mg vagy 160 mg dózisban adjuk be. A megfelelő dózisok például reggel, délben vagy este adhatók be. Előnyös a naponta kétszeri beadás.
HMG-Cö-A reduktáz inhibitorok esetében a HMG-Co-A réduktáz inhibitorok előnyös dózis egység formái például tabletták vagy kapszulák lehetnek, amelyek körülbelül 5 mg - körülbelül 120 mg, előnyösen, fluvastatte alkalmazása esetén például 20 mg, 40 mg vagy 80 mg (a szabad savval ekvivalens) fluvastatint tartalmaznak egyszer egy nap beadva.
ACE inhibitorok esetében előnyös dózis egység formák például a tabletták vagy kapszulák, amelyek körülbelül 5 mg - körülbelül 20 mg közötti, előnyösen 5 mg, 10 mg, 20 mg vagy 40 mg benazepnlt; körülbelül 6,5 mg -100 mg közötti, előnyösen 6,25 mg
12,5 mg, 25 mg, 50 mg. 75 mg vagy 100 mg captopriit; körülbelül 2,5 mg - körülbelül 20 mg közötti, előnyösen 2,5 mg. 5 mg, 10 mg vagy 20 mg enaiapnlt; körülbelül 10 mg körülbelül 20 mg közötti, előnyösen 10 mg vagy 20 mg fosinoprilt; körülbelül 2,5 mg -4 mg közötti, előnyösen 2 mg vagy 4 mg períndoprilt; körülbelül 5 mg - körülbelül 20 mg közötti előnyösen 5 mg, 10 mg vagy 20 mg quínapnlt vagy körülbelül 1,25 mg körülbelül 5 mg közötti, előnyösen 1,25 mg, 2,5 mg. vagy 5 mg ramiprilt tartalmaznak. Előnyös a naponta háromszori beadás.
Különösen előnyösek az alacsony dózisa kombinációk.
Az alább következők összehasonlító példák, azonban ezek nem korlátozzák találmányunk oltalmi körét.
1, Készítmény példa:
Filmbevonatos tabletták:
Komponensek Granulálóé Valsartan aktív alkotórész) ' Összetétel/egység (mg) lo’oö ............... Szabványok**
Mikrokristályos cellulóz/ 54.00 NF, Ph. Eur
Avicei PH 102
Crospovídon 20,00 NF. Ph. Eur
Kolloid vízmentes szilicium-dioxíd/ 0,75 Ph. Eur/
kolloid szílicium-dioxid/ Aerosii 200 NF
Magnézíum-stearát 2.5 NF, Ph. Eur
Keverés
Kolloid vízmentes szilioium-dioxid/ 0,75 Ph. Eur/........................]
kolloid szüíciurn-dloxid/ Aerosii 200 NF
Magnézium-stearát NFrphrÉur
Bevonás
Tisztított víz
DIOLACK halvány vörös 00F34S99 7,00
Összes tabletta tömeg 'Tofoo ~Ί
A feldolgozás alatt eltávolítva.
** NF: Hivatalos Receptgyűjtemény (brit)
Ph. Eur.: Európai Gyógyszerkönyv
A fümbevonatos tablettát a következők szerint állítjuk elő:
A valsartan, mikrokristályos cellulóz, crospovidon, egy rész kolloid vízmentes szilidum-dioxid/kohoíd szílioium-dioxid/Aerosíl 200. szilicium-dioxid és magnéziumstearát keverékét diffúziós keverőben eiökeverjük majd szűrő keverőben átszűrjük. A kapott keveréket diffúziós keverőben újra keverjük, hengeres tömörítő berendezésben tömörítjük majd szűrő keverőben átszűrjük. A kapott keverékhez hozzáadjuk a kolloid vízmentes szilioium-dioxid/kolloid szílicium-dioxid/Aerosil 200 maradékát, és a keveréket egy diffúziós keverőben készre keverjük. Végül a keveréket forgó tablettázó gépben tablettákká sajtoljuk és a tablettákat perforált edényben filmmel vonjuk be Dioiack halvány vörös felhasználásával.
2. Készítmény példa:
Filmbevonatos tabletták:
Granulálás
Granulálás
160.00
108.00
Ph. Euí kolloid szilicium-dioxid/ Aerosil 200
5,00
Keverss
Kolloid vízmentes szilicium-dioxid/ kosloid szilicium-dioxid/ Aerosil 200
Maanézium-stearát
4.0u
NF. Ph. Eur
Bevonat
Opadry világosbarna 00F33172
Összes tabletta massza
330.00 összetétel/egység (mg) I Szabványok
Avlcel PH 102
Lásd mint az 1, Készítmény példánál
Vaisartan aktív alkotórészi
Mikrokristályos cellulóz/
Crospovidon
Komponensek
Kolloid vízmentes szilicium-dioxid/
Magnezium-stearát
40.00
NF. Ph. Eur
NF, Ph. Eur
Összetétel/egység (mg) Szabványok**
A filmbevonatos tablettát például az 1. Készítmény példa szerint állítjuk elő.
Fiknbevonatos tabletták:
l Komponensek I Összetétel/egy'ség (mg) | Szabványok j | í
| Mag: Belső fázis | | |
| Valsartan 40,00
[- aktív alkotórészi
I Szilicium-dioxíd, kolloid 11,00 ..................................................... ''Γ^ ...............1
vízmentes (Kolloid szilioíum-díoxid) Glidáns] USP/NF
| Magnézium-stearát ’Tto ............................................ pSP/HF
Lubrikáns]
| Crospovidon |20ŐÖ ~~ Pb. Eur
[öazintegráns]
Mikrokristályos cellulóz 'Ϊ24Ό0 ™~ ~
Kötőanyagi
Belső fázis
| Silikagél, kolloid 1.00 1 Ph. Eur,
vízmentes. (Kolloid USP/NF
{- Glidáns]
ÍMagnézium-stearát 2,00 1 ÜSP/NF
[Lubrikáns]
1 Filmbevonat , 1 .................................................|
1 Opadry*’ barna OOF 1671P ÍTiszÜtött víz 1 9,40
| Összes tabletta massza 199,44 .
Az Opadry'- barna OOF16711 színező szer összetétele az alábbi táblázatban látható.
*Χ·ν ' Feldolgozás alatt eltávolítva
*'* Mint az előző Készítmény példáknál. USP:US.A Gyógyszerkönyv Opadry® összetétel:
Alkotórész Vas-oxid, fekete (C,l. 77499, E 172) j Vas-oxid, barna (Cd. 77499, E 172 rVas^őxídTvörös (C l ' 77491, E 172) összetétel kb. % I 0,50 .......................... oacT ” —4 Γα’δο............:.....::: |
Vas-oxíd, sárga (C.l. 77492, E 172) ] 0,50
| Macrogolum (Ph. Eur) í 4,00
Titán-dioxid (C 1 77891, E l 71) 14.00...........
| Hipromellóz (Ph. Eur) 80,00
A fílmbevonatos tablettát például az 1. Készítmény példa szerint állítjuk elő.
4. Készítmény példa: Kapszulák:
Komponensek Összetétel/egys^(rng)|
Valsartan aktív alkotórész] 80.00
Mikrokristályos cellulóz 25.10
Crospovidon Povsdon 13,00
Mag néziu m-stea rát 1.30
Sód ium Nátrium-la u rí l-szu itat o.oo .................. |
Héj
Vas-oxid, vörös (CJ.77491, EC E 172) 0,123
Vas-oxid, sárga (C.L 77492, EC E 172) 0,123 |
Vas-oxid, fekete (C.l. 77499, EC E 172) 0,245
Titán-dioxid 1,540
Zselatin 74,969 ............
Összes tabletta massza __ ............
A tablettát például a következők szerint állítjuk elő:
Granulálás/Szárltás
A valsartant és mikrokristályos cellulózt porfasztva-granuláíjuk egy fíuídágyas granuláló berendezésben tisztított vízben feloldott povídont és nátnum-launl-szuifátot tartalmazó granuláló oldat segítségévet A kapott granulátumot fluídágyas szárítóban szárítjuk.
Őrlés/Kéverés
A szárított granulátumot orospovidonnal és magnézium-stearáttal együtt megörüljük. Ezt az őrleményt azután kúpos osigamalomban körülbelül 10 percen át keverjük.
Rapszulázás
Az üres kemény zselatin kapszulákat szabályozott hőmérséklet és nedvességtartalom mellett megtöltjük az összekevert granulátummal. A megtöltött kapszulákat portalanitjuk, vizuálisan megvizsgáljuk, mérjük és minősítjük a minőségvizsgáló részleg kívánalmainak megfelelően.
ί
5- Készítmény példa:
Kapszulák:
Komponensek Összetétel/egység (mg)
Valsartan aktív alkotórész] 160,00
Mikrokristályos cellulóz 50,20 ...... ‘ .......Ί
l Crospovidon Povídon | M ag nézi m-stea rát 2600 25,00 ...... _] —.............-.....
SodiumNátrium-lauríl-szulfát 1.20................ ;
|HéJ
Vas-oxid, vörös 0.123.........................
(C.l. 77491, EC E 172)
I Vas-oxídTsárga
(Cd. 77492, EC E 172)
Vas-oxid s fekete 0.245
(C.l. 77499, E.C.E 172)
Titán-dioxíd 1540 ........—
Zselatin 74,969
| Összes tabletta massza 342,00
A készítményt például a 4. Készítmény példában ismertetettek szerint állítjuk elé.
Kemény zselatin kapszula:
7-11 Példák:
Ν3
Ni
12, Példa:
Kemény zselatin kapszula:
Komponens
Kapszula
Fluvastatín nátrium [ 21,481
Kalcium-karbonát SodiumNáthum- | 62,840 j 2,000
hidrogénkarbonát Mikrokristályos cellulóz 57220
Előzselatinezett keményítő Tisztított víz;i! Mag nézi u m-stea rét Keményítő Kapszula töltet tömeg I 41.900 [ Szükség szerint [ 1.050 1 9,430 [195,92 ’
Kemény zselatin kapszula héj i 48,500
Bélyegző tinta (előnyomott)
Fehér tinta i Nyomokban
Vörös tinta
[Kapszula tömeg
Nyomokban
244,42
^ 2% többlettel a n^v^ség™mIatt 2Í 20 mg szabad sav ekvivalens 21,06 mg Na sóval 3) részlegesen eltávolítva a feldolgozás alatt
13. Példa:
Komponens' Mennyiség
/egységfmg]
Fluvastatin nátrium 42,962^
Kalcium-karbonát 125,680
Nátrlum-hldrogénkarbonát Zooö
Mikrokristályos cellulóz '114,440
| Előzselatinezett keményítő 83,800
Tisztított VÍZ ! Igény szerint
Magnézium-stearát.
Keményítő
Kapszula töltet tömeg
468,34
Nyomokban
Nyomokban
18,860
391.840
Vörös tinta
Kapszula tömeg i
2%~többletteí a nedvesség miatt 2} 20 mg szabad sav ekvivalens 21,06 mg Na sóval 3í részlegesen eltávolítva a feldolgozás alatt.
14, Példa:
Gömbölyű, enyhén bi-konvex filmbevonatos tabletták:
I Mag
Fluvastatin natnom b i 84,24 *
Cellulóz, Mikrokristályos / Mikrokristályos cellulóz finom por Hipromeiíóz / Hidroxi-propil- ; metil-celluloz (Methooei | K100LVP CR: HPMC100 ops.) 111,27 97,50
Hídroxí-propil-oellulóz (Klucel HXFi 16,25
Kálíum-hídrogénkarbonát 1 /Kálium-bikarbónát Povidon 8,42 Ί 4.88
í Magnézíum-stearát 2,44
| Mag tabletta tömeg 325,00
| Bevonat
1 Bevonó premix ~ Őpadry sárga | (00F22737) i 9,75
| Teljes tömeg 334,75
Víz, tisztított 3) Igény szerint
5 84,24 mg nátrium fluvastatin ekvivalens 80 mg szabad fluvastatin savval 2} nedvesség szerint beállítandó (LÖD) 3! feldolgozás alatt eltávcli'tva
18, Példa:
Gömbölyű, bikonvex filmbevonatos tabletták i Komponens
I tömeg/térf.
Egység Egység tömeg/térf. tömeg/térf.
tömeo/térf.
Benazepril hidrektorié
Laktóz monohidrát NF Τ42Ό0
20.00
40,00
97,00
I Elözselaiinezet
Ϊ keményítő, NF í Kolloid szilicíum-dioxid.
8,00
18.00 (Cab-O-Síl, (M-5)
Crospovidon, NF
Mikrokristályos cellulóz,
NF
Hidrogénezett ricinusoiaj, NF Magnézíum-stearát, NF Szín:
Sárgás-barna (szuszpenzíó) vöröses-barna (szuszpenzió) Tisztított víz,ÜSP
Opadry szín:
Sárga Rózsaszín
Összes
1,75
0,50 í nyomokban j nyomokban nyomokban nyomokban
193,38
183,88
16, Példa;
Fílmbevonatos tabletták
A következő alkotórészek feldolgozásával 10 000 tablettát állítunk elő, ezek mindegyike
100 mg aktív anyagot tartalmaz:
az. (I) képletű vegyület hemifumarátja 1000 g kukoncakeményltö680 g kolloid kovasav200 g magnézíum-stearát20 g stearinsav50 g nátrium-karboxí-metn-keményítö250 g víz szükség szerint
Az előző példákban leírt aktív anyag egyikét, 50 g kukoncakeményltőt, és a kohold kovasavai egy nedves masszává dolgozzuk fel 250 g kukoricakeményítőből és
2,2 kg ionmentesíteti vízből készült keményítő paszta segítségével A masszát egy 3 mm-es lyukméretü szitán átnyomjuk és 45°C-on szárítjuk 30 percen át egy fluidágyas szárító segítségével A megszárított granulátumokat átpréseljük egy 1 mm-es iyukbőségű szitán, és 330 g kukorloakeményítő. a magnézíum-stearát, a stearinsav és a nátrium-karboxi-metíl-keményítő előzőleg 1 mm-es lyukbőség mellett szűrt keverékével elkeverjük, majd enyhén bíkonvex tablettákká sajtoljuk.

Claims (9)

Szabadalmi igénypontok
1,25 mg-tól 5 mg-ig terjedő mennyiségű ramiprll.
1, Gyógyszerkészítmény, amely tartalmazza az (I) képletű renín inhibitort
va9y gyógyszerészetileg elfogadható sóját és egy angíotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitort vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és egy hordozóanyagot, ahol készítmény egy dózisegység forma, amely tartalmaz:
i) i .mg-tól 360 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját; és
ü) egy ACE inhibitort, amelyet a következők közül választunk:
2. Az i. igénypont szennti készítmény, ahol a renin inhibitor hemifumarát formában van jelen,
2,5 mg-tól 4 mg-ig terjedő mennyiségű perindopríl:
2.5 mg-tól 20 mg-ig terjedő mennyiségű enalapril;
10 mg-tól 20 mg-ig terjedő mennyiségű fosinopril;
3. Az i. vagy z, igénypont szerinti készítmény, ahol az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitor benazeprii vagy enalapril.
4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti készítmény az alábbi csoportból választott betegség vagy állapot megelőzésére, romlásának késleltetésére vagy kezelésére:
(a) magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség, főként krónikus veseeíégtelenség. perkután transzlumináiís érpíasztika utáni resztenózis és szívkoszorúveröér bypass műtét utáni resztenózis;
(b) ateroszklerózís, ínsulín rezisztencia és X szindróma, 2 típusú diabetes mellitus, elhízás, nefropáfia, veseelégtelenség, például krónikus veseelégtelenség, hipotireózis, miokardiális infarktus (Ml) utáni túlélés, koronária szívelégtelenség, időskori magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémíás magas vérnyomás, a kollagén képződés megemelkedése, fibrózis, és magas vérnyomást követő remodellezés (a kombináció antlproliferatív hatása), mindezek a betegségek vagy állapotok adott esetben magas vérnyomással együtt; és (c) endotheliálís díszfunkció adott esetben magas vérnyomással együtt, (d) hiperiipidémia. híperlipoproteinémia, ateroszklerózis és hiperkoleszterolémia; és (e) glaucoma.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény az alábbi csoportból választott betegség vagy állapot megelőzésére, romlásának késleltetésére vagy kezelésére:
(íj izolált szisztolés magas vérnyomás (ISH).
(g) díabéteszes retínopátía, és (h) perifériás érbetegség.
5 mg-tól 20 mg-íg terjedő mennyiségű guinapril; és
5 mg-tól 40 mg-ig terjedő mennyiségű benazeprii;
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény szimultán, szeparált vagy egymás után történő alkalmazásra.
6.5 mg-tól 100 mg-ig terjedő mennyiségű oapfopril;
7. Kit az 4. vagy 5. igénypont szerinti megelőzésre, romlás késleltetésre vagy kezelésre, amely tartalmaz:
(a) 1 mg-tól 360 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű renin inhibitort vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy első dózísegység formában, (b) angíotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitort, amelyet az 5 mg-tól 40 mg-ig terjedő mennyiségű benazepril, 6,5 mg-tól 100 mg-ig terjedő mennyiségű captopril, 2.5 mg-tól 20 mg-ig terjedő mennyiségű enalapril, 10 mg-tól 20 mg-ig terjedő mennyiségű fosrnopril, 2,5 mg-tól 4 mg-ig terjedő mennyiségű perindopril, 5 mg-tól 20 mgig terjedő mennyiségű quinapril és 1,25 mg-tól 5 mg-ig terjedő mennyiségű ramipnl közül választunk egy második dózisegység formában és (u) egy. az első és a második dózisegység formákat tartalmazó konténert.
8. 1 mg-tól 360 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű renin inhibitornak vagy gyogyszereszetileg elfogadható sójának 5 mg-tól 40 mg-ig terjedő mennyiségű benazeprií. 6,5 mg-tól 100 mg-ig terjedő mennyiségű captopril, 2,5 mg-tól 20 mg-ig terjedő mennyiségű enalapril, 10 mg-tól 20 mg-íg terjedő mennyiségű fosinopril, 2,5 mg-tól 4 mg-ig teneoő .mennyiségű perindopril, 5 mg-tól 20 mg-ig terjedő mennyiségű quinapril és 1,25 mg-tól 5 mg-ig terjedő mennyiségű ramipril közül választott angíotenzin konvertáló enzim (ACE) innibítorral vett kombinációjának az alkalmazása gyógyszer előállítá-
71238$, sára az alábbi csoportból választott betegség vagy állapot megelőzésére, romlásának késleltetésére vagy kezelésére:
(a) magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség, főként krónikus veseeiégtelenség, perkután transzíuminálís érplasztika utáni resztenózis, és szívkoszorűverőér bypass műtét utáni resztenózis:
(b) ateroszklerózis, insuiin rezisztencia és X szindróma, 2-típusú diabetes mellitus, elhízás, nefropátia, veseelégtelenség, például krónikus veseeiégtelenség, hipotireózís, msokardláhs infarktus:Ml) utáni túlélés, koronába szívelégtelenség, idöskon magas vérnyomás, családi eredetű diszlipidémiás magas vérnyomás, a kollagén képződés megemelkedése, fibrózis, és magas vérnyomást követő remodellezés (a kombináció antiproliferat.lv hatása), mindezek a betegségek vagy állapotok adott esetben magas vérnyomással együtt;
(c) endotheliális diszfunkcíó adott esetben magas vérnyomással együtt;
(d) hiperíipidémia, hiperlipoproteinémia, ateroszklerézis és hiperkoleszterolémia; és (e) glaucorna.
9. 1 mg-tól 360 mg-íg terjedő mennyiségű (I) képietü renin inhibitornak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának 5 mg-tól 40 mg-ig terjedő mennyiségű bénazepril, 6,5 mg-tól 100 mg-ig terjedő mennyiségű captoprll, 2.5 mg-tól 20 mg-ig terjedő mennyiségű enalapríl, 10 mg-tól 20 mg-ig terjedő mennyiségű fosinopril, 2,5 mg-tól 4 mg-íg terjedő mennyiségű períndopril, 5 mg-tól 20 mg-íg terjedő mennyiségű quinapríl és 1,2o mg-tól 5 mg-ig terjedő mennyiségű ramipril közül választott angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorral vett kombinációjának az alkalmazása gyógyszer előállítására az alábbi csoportból választott betegség vagy állapot megelőzésére, romlásának késleltetésére vagy kezelésére:
(0 izolált szisztolés magas vérnyomás (ISH), (g) diabéteszes retinopátia, és (h) perifériás érbetegség.
A meghatalmazott:
HU1400409A 2000-11-17 2001-11-15 Renin inhibitort tartalmazó kombinációs készítmények HU230882B1 (hu)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0028151.9 2000-11-17
GB0028151A GB0028151D0 (en) 2000-11-17 2000-11-17 Combination of organic compounds
HU0301841A HUP0301841A3 (en) 2000-11-17 2001-11-15 Synergistic combinations comprising a renin inhibitor for cardiovascular diseases and their use
PCT/EP2001/013241 WO2002040007A1 (en) 2000-11-17 2001-11-15 Synergistic combinations comprising a renin inhibitor for cardiovascular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU1400409D0 HU1400409D0 (hu) 2003-09-29
HU230882B1 true HU230882B1 (hu) 2018-11-29

Family

ID=9903412

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1400409A HU230882B1 (hu) 2000-11-17 2001-11-15 Renin inhibitort tartalmazó kombinációs készítmények
HU0301841A HUP0301841A3 (en) 2000-11-17 2001-11-15 Synergistic combinations comprising a renin inhibitor for cardiovascular diseases and their use

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301841A HUP0301841A3 (en) 2000-11-17 2001-11-15 Synergistic combinations comprising a renin inhibitor for cardiovascular diseases and their use

Country Status (32)

Country Link
US (4) US8168616B1 (hu)
EP (7) EP1930000A1 (hu)
JP (6) JP2004513920A (hu)
KR (6) KR101008752B1 (hu)
CN (4) CN100404024C (hu)
AT (2) ATE397445T1 (hu)
AU (2) AU2368002A (hu)
BR (1) BR0115411A (hu)
CA (2) CA2428647A1 (hu)
CY (5) CY1105603T1 (hu)
CZ (2) CZ305341B6 (hu)
DE (3) DE60117295T2 (hu)
DK (3) DK1602370T3 (hu)
EC (1) ECSP034603A (hu)
ES (4) ES2308347T3 (hu)
GB (1) GB0028151D0 (hu)
HK (3) HK1115544A1 (hu)
HU (2) HU230882B1 (hu)
IL (3) IL155707A (hu)
LU (2) LU91563I2 (hu)
MX (1) MXPA03004358A (hu)
NL (2) NL300385I1 (hu)
NO (2) NO334002B1 (hu)
NZ (6) NZ550896A (hu)
PL (3) PL400914A1 (hu)
PT (3) PT1341533E (hu)
RU (2) RU2310443C2 (hu)
SG (1) SG135969A1 (hu)
SI (3) SI1602370T1 (hu)
SK (1) SK287881B6 (hu)
WO (1) WO2002040007A1 (hu)
ZA (1) ZA200303497B (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0213357A (pt) * 2001-10-18 2004-10-26 Novartis Ag Compostos orgânicos
ES2369216T3 (es) * 2002-05-17 2011-11-28 Novartis Pharma Ag Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de renina, un bloqueador del canal de calcio y un diurético.
GB0212410D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
PT1517682E (pt) * 2002-06-28 2007-02-28 Speedel Pharma Ag Formulação farmacêutica compreendendo inibidor da renina não-peptídico e tensioactivo
US20060013852A1 (en) * 2002-06-28 2006-01-19 Prescott Margaret F Use of organic compounds
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
TW200900399A (en) 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
GB0325605D0 (en) * 2003-11-03 2003-12-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
BRPI0417017A (pt) * 2003-11-26 2007-02-21 Novartis Ag compostos orgánicos
GB0327839D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
TW200535131A (en) * 2004-01-23 2005-11-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
DE602005025344D1 (de) 2004-01-23 2011-01-27 Novartis Ag Aminoalkoholderivate und deren wirkung als renininhibitoren
TW200530214A (en) * 2004-01-23 2005-09-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
PE20142101A1 (es) 2004-03-17 2014-12-27 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de aliskiren
BRPI0508880A (pt) * 2004-03-17 2007-09-04 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
EP1725530A1 (en) 2004-03-19 2006-11-29 Speedel Experimenta AG Organic compounds
WO2005099695A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-27 Novartis Ag Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases
PL1799199T3 (pl) * 2004-10-08 2012-09-28 Novartis Ag Zastosowanie inhibitorów reniny do zapobiegania lub leczenia dysfunkcji rozkurczowej albo rozkurczowej niewydolności serca
GB0428250D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
TW200722424A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
EP1897879A3 (en) 2005-03-31 2008-06-11 Speedel Experimenta AG 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
KR20080000624A (ko) * 2005-04-27 2008-01-02 노파르티스 아게 아테롬성동맥경화증의 치료 방법
GB0511686D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
CN1732952B (zh) * 2005-09-02 2010-04-07 姚俊华 一种治疗高血压的复方分散片
ES2303198T3 (es) * 2005-09-28 2008-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combinaciones estables de besilato de amlodipina e hidrocloruro de benazeprilo.
US8158146B2 (en) 2005-09-28 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
KR20080066776A (ko) * 2005-11-08 2008-07-16 노파르티스 아게 안지오텐신 ⅱ 수용체 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄제 및 다른활성 약제의 조합물
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
RU2008136317A (ru) * 2006-03-13 2010-04-20 Инсайсив Фармасьютикалз, Инк. (US) Способы и композиции для лечения диагностикой сердечной недостаточности
US20070260203A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-08 Allergan, Inc. Vasoactive agent intraocular implant
GB0612540D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
TW200831463A (en) * 2006-09-12 2008-08-01 Speedel Experimenta Ag Nitrate esters of aminoalcohols
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
BRPI0721167A2 (pt) * 2006-12-15 2014-03-18 Novartis Ag Inibidores de renina para prevenção e tratamento de hipertensão em pacientes obesos.
EP2120899A1 (en) * 2007-02-14 2009-11-25 Gilead Colorado, Inc. Antihypertensive drug combination
AU2008309058B2 (en) * 2007-09-28 2012-08-09 Novartis Ag Galenical formulations of Aliskiren and Valsartan
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
CN102014881A (zh) 2008-02-22 2011-04-13 韩兀生物制药株式会社 药物制剂
EP2275093A2 (en) 2008-04-10 2011-01-19 HanAll Biopharma Co., Ltd. Pharmaceutical formulation
WO2009127251A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Novartis Ag Combinations comprising a renin inhibitor
US20110117194A1 (en) 2008-04-29 2011-05-19 Hanall Biopharma Co., Ltd. Pharmaceutical formulation containing angiotensin-ii receptor blocker
WO2010024772A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
SI2189442T1 (sl) 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
CN102348452A (zh) 2009-03-20 2012-02-08 诺瓦提斯公司 缬沙坦和阿利吉仑的固定剂量组合的盖仑制剂
CN101926793B (zh) * 2010-08-05 2012-08-15 成都自豪药业有限公司 一种含替米沙坦和阿利吉伦的联合用药物及其制备方法
WO2012152718A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Farmicom Pharmaceutical Company D.O.O. Composition comprising angiotensin ii receptor antagonist and antioxidant for maintaining and/or improving skin properties
RU2483750C1 (ru) * 2012-03-19 2013-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "СупраГен" Способ лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента st
BR112014028602B1 (pt) * 2012-05-18 2023-10-24 Luoda Pharma Limited Formulação líquida não aquosa oralmente biodisponível para administração oral
RU2554815C1 (ru) * 2014-06-18 2015-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек" Гипотензивное средство
PT3174530T (pt) 2014-07-30 2018-12-05 Merck Patent Gmbh Álcoois polivinílicos diretamente compressíveis
KR20230037680A (ko) * 2016-10-27 2023-03-16 다미안 파르마 에이쥐 알도스테론 합성효소 저해제

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889861A (en) 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4617307A (en) 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4559332A (en) 1983-04-13 1985-12-17 Ciba Geigy Corporation 20-Spiroxanes and analogues having an open ring E, processes for their manufacture, and pharmaceutical preparations thereof
US4782043A (en) 1983-06-15 1988-11-01 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal amide cycle
US4898729A (en) 1983-12-09 1990-02-06 Euroceltique, S.A. Treatment of hypertension, compounds and compositions for antihypertension and diuresis
US4812442A (en) 1984-05-29 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Tripeptide renin inhibitors
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5594021A (en) 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US4927807A (en) 1987-10-06 1990-05-22 Abbott Laboratories Glaucoma treatment
SE8802428D0 (sv) * 1988-06-28 1988-06-28 Haessle Ab New compounds
US5268374A (en) 1988-10-04 1993-12-07 Abbott Laboratories Non-peptide renin inhibitors
US5164388A (en) 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
SG52330A1 (en) 1989-06-14 1998-09-28 Smithkline Beecham Corp Imidazolyl-alkenoic acids
EP0438311A3 (en) * 1990-01-19 1992-07-01 Merck & Co. Inc. Di- and tripeptide renin inhibitors
US5182266A (en) * 1990-01-31 1993-01-26 Abbott Laboratories Method for treating renal disease
ATE134624T1 (de) 1990-02-19 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Acylverbindungen
IE910913A1 (en) 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
HU227346B1 (en) * 1990-05-11 2011-04-28 Pfizer Process for producing synergetic pharmaceutical composition
US5821232A (en) 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
IE68045B1 (en) 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
WO1992000972A1 (en) 1990-07-11 1992-01-23 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
EP0543936A4 (en) * 1990-08-15 1993-06-30 Abbott Laboratories Renin inhibitors
US5656650A (en) * 1990-12-14 1997-08-12 Smithkline Beecham Corp. Angiotensin II receptor blocking compositions
KR100222252B1 (ko) 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
WO1992013564A1 (en) 1991-02-06 1992-08-20 Schering Corporation Combination of an angiotensin ii antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
FI112942B3 (fi) 1991-02-21 2012-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
DE4121975A1 (de) 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag Thermoplastische formmassen auf der basis von polycarbonaten, styrol/acrylnitril-polymerisaten und polyolefinen
US5256667A (en) 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
TW226375B (hu) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
US6057344A (en) 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
EP0699069B9 (en) 1993-04-27 2003-10-22 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
DE59409631D1 (de) * 1993-07-15 2001-02-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
EP0714897B1 (en) 1993-08-18 2001-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaromatic cyclopentene derivative having endothelin-antagonist activity
US5659065A (en) 1994-04-18 1997-08-19 Novartis Corporation Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products
MY119161A (en) 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
US5606078A (en) 1994-04-18 1997-02-25 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones
CA2128199C (en) 1994-07-15 1997-02-04 Bernard Charles Sherman Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
WO1996006095A1 (en) 1994-08-19 1996-02-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
TW313568B (hu) 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
AU706940B2 (en) 1995-01-27 1999-07-01 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted phenyl compounds as endothelin antagonists
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH0971586A (ja) * 1995-09-07 1997-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な二環性縮合イミダゾール誘導体
US5696166A (en) 1995-10-31 1997-12-09 Yanni; John M. Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders
EP0882719B1 (en) 1995-12-20 2001-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same
IT1277737B1 (it) 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
WO1997027314A1 (fr) 1996-01-23 1997-07-31 Shionogi & Co., Ltd. Processus de production d'analogues d'acide oleanolique par la culture de racine pileuse
CZ296098A3 (cs) 1996-04-04 1999-06-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Způsob léčby srdečního selhání antagonisty endothelinu
GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
PT1087775E (pt) * 1998-06-17 2005-11-30 Bristol Myers Squibb Co Prevencao de enfarte cerebral por administracao de uma combinacao de farmacos antiplaquetarios bloqueadores de receptores de adp e anti-hipertensivos
WO2000004862A2 (en) 1998-07-20 2000-02-03 Smithkline Beecham Corporation Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
UA74141C2 (uk) * 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
AU3760300A (en) * 1999-03-19 2000-10-09 Brigham And Women's Hospital Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by hmg-coa reductase inhibitors
JP2003513913A (ja) 1999-11-09 2003-04-15 ファルマシア コーポレイション 血管傷害に起因する病的変化をアルドステロンアンタゴニストで治療、阻害または予防する方法
US20030114389A1 (en) * 2001-11-13 2003-06-19 Webb Randy Lee Combination of organic compounds
ES2369216T3 (es) 2002-05-17 2011-11-28 Novartis Pharma Ag Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de renina, un bloqueador del canal de calcio y un diurético.
EP1581729B1 (de) 2002-12-31 2008-05-28 Volkswagen Aktiengesellschaft Verfahren zur steuerung einer verbrennungskraftmaschine sowie magerlauffahige verbrennungskraftmaschine

Also Published As

Publication number Publication date
CY2009005I1 (el) 2012-01-25
KR20030051753A (ko) 2003-06-25
CN101264073A (zh) 2008-09-17
PT1602370E (pt) 2008-09-10
SI1915993T1 (sl) 2013-10-30
EP1930000A1 (en) 2008-06-11
WO2002040007A1 (en) 2002-05-23
IL217847A0 (en) 2012-03-29
DE60117295T2 (de) 2006-08-17
CZ305341B6 (cs) 2015-08-05
HK1059212A1 (en) 2004-06-25
EP1915993B1 (en) 2013-07-10
US8168616B1 (en) 2012-05-01
NO334002B1 (no) 2013-11-11
AU2002223680B2 (en) 2005-04-07
KR20080097488A (ko) 2008-11-05
IL155707A (en) 2012-02-29
PL361404A1 (en) 2004-10-04
NZ550897A (en) 2008-03-28
JP6603757B2 (ja) 2019-11-06
NZ525795A (en) 2005-03-24
NL301005I1 (hu) 2019-09-10
ZA200303497B (en) 2004-04-28
US9023894B2 (en) 2015-05-05
KR20100114904A (ko) 2010-10-26
KR101258365B1 (ko) 2013-04-30
HUP0301841A2 (hu) 2003-09-29
NZ550896A (en) 2008-06-30
PT1915993E (pt) 2013-10-14
KR20110063596A (ko) 2011-06-10
DK1915993T3 (da) 2013-10-14
EP1602370A3 (en) 2005-12-14
US9023893B2 (en) 2015-05-05
ECSP034603A (es) 2003-06-25
CY1108305T1 (el) 2012-01-25
EP1341533A1 (en) 2003-09-10
US20120004312A1 (en) 2012-01-05
JP6373931B2 (ja) 2018-08-15
NZ550898A (en) 2008-07-31
IL155707A0 (en) 2003-11-23
EP1341533B1 (en) 2006-02-15
CY1114829T1 (el) 2015-11-04
CN101091703A (zh) 2007-12-26
CY2013045I1 (el) 2015-11-04
EP2305233A1 (en) 2011-04-06
JP2017019876A (ja) 2017-01-26
CN100404024C (zh) 2008-07-23
DE122009000021I1 (de) 2009-08-06
EP2305231A1 (en) 2011-04-06
DE60134349D1 (de) 2008-07-17
ATE397445T1 (de) 2008-06-15
NL300385I1 (nl) 2009-07-01
EP1602370A2 (en) 2005-12-07
PL227576B1 (pl) 2017-12-29
CN101264072A (zh) 2008-09-17
RU2310443C2 (ru) 2007-11-20
CZ299749B6 (cs) 2008-11-12
RU2006132668A (ru) 2008-03-20
SK287881B6 (sk) 2012-02-03
US8618174B2 (en) 2013-12-31
NO2013019I2 (no) 2013-12-17
RU2346703C2 (ru) 2009-02-20
JP6089278B2 (ja) 2017-03-08
US20120010295A1 (en) 2012-01-12
ATE317692T1 (de) 2006-03-15
CN1474690A (zh) 2004-02-11
EP2305232B1 (en) 2019-07-17
IL212075A (en) 2013-08-29
JP6577994B2 (ja) 2019-09-18
ES2308347T3 (es) 2008-12-01
CY2009005I2 (el) 2012-01-25
HK1115544A1 (en) 2008-12-05
DK1341533T3 (da) 2006-05-08
IL212075A0 (en) 2011-06-30
US20120016035A1 (en) 2012-01-19
JP2004513920A (ja) 2004-05-13
HK1089356A1 (en) 2006-12-01
PL400915A1 (pl) 2012-12-17
NZ537691A (en) 2007-01-26
JP2018030894A (ja) 2018-03-01
JP2013213061A (ja) 2013-10-17
CA2428647A1 (en) 2002-05-23
CY1105603T1 (el) 2010-07-28
SG135969A1 (en) 2007-10-29
BR0115411A (pt) 2004-08-17
GB0028151D0 (en) 2001-01-03
CY2013045I2 (el) 2015-11-04
KR20080096715A (ko) 2008-10-31
DE60117295D1 (de) 2006-04-20
CA2763223A1 (en) 2002-05-23
PL400914A1 (pl) 2012-12-17
MXPA03004358A (es) 2003-08-19
HUP0301841A3 (en) 2010-07-28
ES2734523T3 (es) 2019-12-10
ES2429292T3 (es) 2013-11-14
HU1400409D0 (hu) 2003-09-29
AU2368002A (en) 2002-05-27
NZ568764A (en) 2009-11-27
SI1341533T1 (sl) 2006-08-31
EP1602370B1 (en) 2008-06-04
DK1602370T3 (da) 2008-09-22
EP1915993A1 (en) 2008-04-30
NO2013019I1 (no) 2014-06-02
KR101008752B1 (ko) 2011-01-14
NO20032233L (no) 2003-05-16
ES2256335T3 (es) 2006-07-16
LU91563I2 (fr) 2009-07-06
EP2305232A1 (en) 2011-04-06
PT1341533E (pt) 2006-06-30
JP2018131465A (ja) 2018-08-23
LU92315I2 (fr) 2014-01-27
KR20080011355A (ko) 2008-02-01
SK5842003A3 (en) 2003-11-04
SI1602370T1 (sl) 2008-10-31
JP2009235107A (ja) 2009-10-15
NO20032233D0 (no) 2003-05-16
NL301005I2 (nl) 2019-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230882B1 (hu) Renin inhibitort tartalmazó kombinációs készítmények
AU2002223680A1 (en) Synergistic combinations comprising a renin inhibitor for cardiovascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished
GB9A Succession in title

Owner name: NODEN PHARMA DAC, IE

Free format text: FORMER OWNER(S): NOVARTIS AG,, CH

NF4A Restoration of patent protection
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees