CZ296098A3 - Způsob léčby srdečního selhání antagonisty endothelinu - Google Patents
Způsob léčby srdečního selhání antagonisty endothelinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296098A3 CZ296098A3 CZ982960A CZ296098A CZ296098A3 CZ 296098 A3 CZ296098 A3 CZ 296098A3 CZ 982960 A CZ982960 A CZ 982960A CZ 296098 A CZ296098 A CZ 296098A CZ 296098 A3 CZ296098 A3 CZ 296098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- pyridine
- carboxy
- cyclopenteno
- methylenedioxyphenyl
- Prior art date
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 title abstract description 35
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 title abstract description 34
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 title abstract description 34
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 463
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 418
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 208
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 19
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 11
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 claims description 8
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 claims 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 29
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 32
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 28
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 17
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 17
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 17
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 16
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 15
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 14
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 11
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 9
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 3
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 2
- 102000003965 Endothelin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N chembl1790180 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CCC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)[C@H](C)O)=O)NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N chloroethene;ethenyl acetate Chemical compound ClC=C.CC(=O)OC=C HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 2
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N endothelin 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQWWHFNDOUAGY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-4-imine Chemical compound ON1C=CC(=N)C=C1 SJQWWHFNDOUAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanone Chemical group OC[C]=O JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KUTWDQZZOHMFJH-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-ylmethyl)-1,4-dioxo-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC3C(=O)N4C(C(N3)=O)CCC4C(=O)O)=CNC2=C1 KUTWDQZZOHMFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyphenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000274911 Myrica cerifera Species 0.000 description 1
- 235000009134 Myrica cerifera Nutrition 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000985553 Penicillium citreonigrum Species 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000005182 hydroxyalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005248 left atrial appendage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- KPWVGGNPTKQPST-UHFFFAOYSA-N n-pyrimidin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=NC=N1 KPWVGGNPTKQPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 125000005289 uranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Photosensitive Polymer And Photoresist Processing (AREA)
Description
(54) Název přihlášky vynálezu:
Způsob léčby srdečního selhání antagonisty endothelinu (57) Anotace:
Sloučeniny, jež jsou antagonisty endothielinu, jsou vhodné pro prevenci a/nebo léčbu srdečního selhání.
CZ 2960-98 A3 <?«· “V V/ 9 ct6 o .·*. .·*.·“· • i : . ·· *· *··· · ·
Způsob léčby srdečního selhání antagonisty endothelinu
Oblast techniky
Tento vynález se týká prevence a/nebo léčby srdečního selhání pomocí léků, které jsou antagonisty endothelinu. Dosavadní stav techniky
Endothelin je peptid obsahující 21 aminokyselin, produkovaný endothelovými buňkami. Tento peptid je vylučován nejen vaskulárními endothelovými buňkami, ale také tracheálními epithelovými buňkami nebo buňkami ledvin. Endothelin ÍET-l) má vysokou vazokonstrikční účinnost. Tento vazokonstrikční efekt je způsoben vazbou endothelinu na jeho receptor na buňkách hladkého vaskulárního svalstva.1’3
Endothelin-1 (ET-1) je jeden ze tří nově identifikovaných peptidů se silným vazokonstrikčním účinkem, k nimž patří i endothelin-2 (ET-2) a endothelin-3 (ET-3), jehož sekvence se od sekvence ET-1 liší dvěma, respektive šesti aminokyselinami.4
Zvýšené hladiny endothelinu ve srovnání s normálními hladinami se nacházejí v krvi pacientů s esenciální hypertenzí, akutním infarktem myokardu, plicní hypertenzí, Raynaudovou chorobou a atherosklerózou, nebo v promývacích tekutinách dýchacího ústrojí pacientů trpících astmatem.5'8
Experimentální model cerebrálního angiospasmu a druhý model akutního ledvinového selhání vedly k závěru, že endothelin je jedním z mediátorů, které způsobují cerebrální angíospasmus, jenž následuje po subarachnoidální hemoragii a ledvinovém selhání.9’10
Bylo též zjištěno, že endothelin kontroluje uvolňování mnoha fysiologicky účinných látek jako je renin, atriální natriuretický peptid, spouštěcí faktor odvozený od endothelinu (EDRE) , thromboxan A2 14, prostacyklin, norepinefrin, angiotensin II a látku P11’16. Kromě toho endothelin způsobuje kontrakci hladkého svalstva gastrointestinálního traktu a hladkých svalů dělohy 17-19.
Bylo též prokázáno, že endothelin podporuje růst buněk vaskulárniho hladkého svalstva, což naznačuje možnou souvislost s arteriální hypertrofií.20
Receptory endothelinu jsou ve značném množství ohsaženy v obvodových tkáních a také v centrálním nervovém systému a bylo prokázáno, že cerebrální podávání endothelinu navozuje změny v chování živočichů, z čehož lze usuzovat, že endothelin může hrát důležitou roli při řízení neurálních funkcí21.
Bylo prokázáno, že endotoxin podporuje uvolňování endothelinu. Toto zjištění naznačilo, že endothelin je důležitý mediátor chorob vyvolaných endotoxinem.22-23
Výzkum ukázal, že cyklosporin přidaný k renální . (ledvinové) buněčné kultuře zvyšoval vylučování endothelinu.4 Jiný výzkum prokázal, že podávání cyklosporinu krysám vedl ke snížení rychlosti jejich glomerulární filtrace a zvýšení krevního tlaku, přičemž zároveň došlo ke značnému zvýšení hladiny cirkulujícího endothelinu. Toto selhání ledvin vyvolané cyklosporinem lze potlačit podáváním antiendothelinové protilátky.25 Tyto výzkumy ukazují, že endothelin se významně účastní patogeneze ledvinových onemocnění vyvolaných cyklosporinem.
Nejnovější poznatky s pacienty trpícími kongestivním srdečním selháním (v důsledku městnání) prokázaly dobrou korelaci mezi zvýšenými hladinami endothelinu v plazmě a závažností onemocnění.26
Endothelin je endogenní látka, která přímo nebo nepřímo (prostřednictvím řízeného uvolňování různých dalších endogenních látek) vyvolává trvalou kontrakci (stah) vaskulárních nebo nevaskulárních hladkých svalů. Soudí se, • ·
• ·
še jeho nadbytečná produkce nebo sekrece je jedním z faktorů odpovědných za hypertenzi, plicní hypertenzi, Raynaudovu chorobu, bronchiální astma, akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, angínu pektoris, arteriosklerózu, cerebrální angiospasmus a cerebrální infarkt. Viz A.M.Dohertv: Endothelin: A New Challange, J.Med. Chem., sv. 35, s. 14931508 (1992).
Soudí se, že látky, jež specificky brání vazbě endothelinu na jeho receptor, blokují fysiologické účinky endothelinu a jsou účinné při léčbě pacientů s potížemi vyvolanými endothelinem.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné jako nepeptidické antagonisty endothelinu a nebyly popsány v žádném vydaném patentu ani zveřejněny v patentové přihlášce. Mezi publikovanými patentovými přihláškami popisujícími lineární nebo cyklické péptidické sloučeniny s funkcí antagonistů endothelinu jsou tyto.: Fujisawa v Evropské patentové přihlášce EP-457,195 a PCT (Patent Cooperation Treaty) Mezinárodní přihlášce č. WO 93/10144, Banyu v EP436,189 a 460,679, Immunopharmaceutics lne. v WO 93/225580, Warner Lambert Co. WO 92/20706 a Takeda Chemical Ind. v EP528,312, EP-543-425, EP-547,317 a WO 91/13089.
Fujisawa též popsal dvě nepeptidické sloučeniny s funkcí endothelinového antagonisty: deriváty antrachinonů připravené fermentačně s použitím Streptomyces sp.č. 89009 v EP-405,421 a.Patent USA č. 5,187.195; a derivát 4fenoxyfenolu připravený fermentací s použitím Penicillium citreonigrum F-12880 v UK Patentové přihlášce GB 2259450. Shionogi a další popsali nepeptidického antagonistů endothelinu na bázi sloučenin triterpenu připravených fermentačním procesem z Myrica cerifera v WO 92/12991.
Mezi nepeptidickými sloučeninami s funkcí • · • · • ·
4 »9 9 endothelinového antagonisty známými z patentové literatury jsouil.) řada substituovaných (1,4-chinolinoxy)methyibifenylkarboxylových kyselin popsaná v EP-498.723 (Roussel-Uclaf; 2.) řada
N-(4-pyrimidinyl)benzensulfonamidů různě substituovaných od firmy Hoffmann-LaRoche zveřejněných v EP-510.526, EP-526.708 a EP-601.386; 3.)řada naftalensulfonamidů a benzensulfonamidů popsaných v EP-558.258 a EP-569.193 (E.R.Squibb and Sons); 4.) řada sloučenin reprezentovaných
3-(3-indolylmethyl)-1,4-diaza-2,5-dioxobicyklo[4,3,0]nonan9-karboxylovou kyselinou v WO 93/23404 (Immuno-Pharmaceutics lne.; 5.) řada kondenzovaných [1,2,4] thiadiazolů substituovaných iminosulfonyiem od firmy Takeda Chemical Ind. byla popsána v EP-562.599; a 6.) řada derivátů indanu a indenu firmy SmithKline Beecham Corp. popsaných v WO 93/08779; a řada příbuzných fenylalkýlových derivátů od firmy SmithKline Beecham popsaných v patentu WO 94/02474. ODKAZY
Nátuře, sv. 332, s. 411-415 (1988) .
EEBS Letters, sv. 231, s. 440-444 (1988).
Biochem. Biophys. Res. Commun., sv. 154, s 868-875 (1988).
TiPS, sv. 13, s. 103-108, březen 1992.
Japan J. Hypertension, sv. 12, s. 79 (1989).
J. Vasc.ular Medicine Biology, sv. 2, s. 207, (1990) .
J. Am. Med. Association, sv. 264, s. 2868 (1990).
The Lancet, ii, s. 207, (1990); The Lancet, ii, s. 747-748 (1989) .
Japan. Soc. Cereb. Blood Flow and Metabol, sv. 1, s. 73 (1989).
J. Clin. Invest., sv. 83, s. 1762-1767 (1989).
Biochem. Biophys. Res. Comm., sv. 157, s. 1164-1168 (1988).
• · • · • · • · · · ·« • · · · * • · « ·♦ ··
Biochem. Biophys. Res. Comm., sv. 155, s. 167-172 (1989).
Proč. Nati. Acad. Sci. USA, sv. 89, s. 9797-9800 (1989).
J. Cardiovasc. Pharmacol., sv. 13, s. 589-592 (1989).
Japan J. Hypertension., sv. 12, s. 76 (1989).
Neuroscience Letters, sv. 102, s. 179-184 (1989).
FEBS Letters, sv. 247, s. 337-340 (1989).
Eur. J. Pharmacol., sv. 154, s. 227-228 (1988).
Biochem. Biophys. Res. Commun., sv. 159, s. 317-323 (1989).
Atherosclerosis, sv. 78, s. 225-228 (1989).
Neuroscience Letters, sv. 97, s. 276-279 (1989).
Biochem. Biophys. Res. commun., sv. 161, s. 1220-1227 (1989).
Acta. Physiol. Scand., sv. 137, s. 317-318 (1989).
Eur. J. Pharmacol., sv. 180, s. 191-192 (1990).
Kidney Int., sv. 37, s. 1487-1491 (1990).
Mayo Clinic Proč., sv. 67, s. 719-724 (1992).
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká způsobu prevence a/nebo léčby srdečního selhání a ventrikulární (komorové) dysfunkce u teplokrevných živočichů, který zahrnuje podávání teplokrevným živočichům, jež takovou léčbu potřebují, terapeuticky účinného množství antagonisty endothelinu
• · • · • ·· · ·· vzorce I
A
Y
R: nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém: každý Ar1 a Ar2 je nezávisle fenylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina nebo dihydrobenzofuranylová skupina, přičemž případný vodíkový atom (nebo vodíkové atomy) na aromatickém kruhu mohou být nahrazeny jednou až čtyřmi skupinami vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, aminoskupiny a karboxylové skupiny,
Ci-C6 alkoxykarbonylové skupiny, mono- nebo di- Ci-C6 alkylaminokarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, tetrazol-5-ylové skupiny, methylendioxyskupiny, Ci-C6 alkoxyskupiny, C2-C6 alkenyloxyskupiny, mono- nebo di-Ci~C6 alkylaminoskupiny, Ci~C6 alkylskupiny, C2-C6 alkenylskupiny a C2-C6 alkinylskupiny (za předpokladu, že Ci~C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, mono- nebo di-Ci-C6 alkylaminoskupina, Cx-C6 alkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a C2-C6 alkinylová skupina mohou být substituovány jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny sestávající z fenylové skupiny, pyridylové skupiny, imidazolylové skupiny, hydroxylové skupiny, Ci~C6 alkoxylové skupiny, aminoskupiny, mono- nebo di- C1-C6 alkylaminoskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkylkarbonylové skupiny, C1-C6 acyloxy (Ci-Cg) alkylkarbonylové skupiny, karboxy (Οχ-Οβ) alkoxykarbonylové skupiny, karboxy (Cj-Ce) alkoxykarbonyl (Ci-C6) alkoxykarbonylové skupiny, C1-C6 alkoxykarbonylové skupiny, mono- nebo di(C1-C6) alkylaminokarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny,
• ·
4 4
4 4
Ci~C6 alkylsulfonylaminokarbonylové skupiny, tetrazol-5ylaminokarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, SO3H, PO3H2, tetrazol-5-ylové skupiny, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4ylové skupiny a 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ylové skupiny (za předpokladu, že když jsou vybrány jako substituenty hydroxylové skupina a karboxylové skupina, mohou spolu tvořit laktonový kruh);
každý R1, R2a R3 je nezávisle vodíkový atom, hydroxylové skupina nebo Οχ-Όβ alkylová skupina, nebo R1 a R2, nebo R2 a R3 spolu tvoří jednoduchou vazbu;
Y je skupina -CO-R4 (kde R4 je hydroxylové skupina, aminoskupina, Ci-Cg alkoxyskupina, mono- nebo diCj-C6 alkylaminoskupina, Ci~C6 alkylsulfonylaminoskupina, nebo arylsulfonylaminoskupina nebo aryl (Ci-C6) alkylsulfonylaminoskupina, kde případný vodíkový atom (nebo atomy) na arylovém kruhu mohou být nahrazeny Ci-C6 alkylovou skupinou, SO3H, PO3H2, tetrazol-5-ylovou skupinou,
2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-ylovou skupinou nebo 5-oxo4H-1,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinou; a
A je skupina, jež spolu se sousední dvojnou vazbou uhlíkuhlík tvoří pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh zahrnující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry (za předpokladu, že případný 1 nebo 2 vodíkové atomy na heteroaromatickém kruhu mohou být nahrazeny hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, Ci-Cg alkoxyskupinou, Ci~C6 alkylthioskupinou, halogenovým atomem, kyanovou skupinou, nitroskupinou, mononebo di-Ci-Cg alkylaminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylu, C3-C8 cykloalkylaminoskupinou, jež může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině, C3-C8 cykloalkyl (C1-C6) alkylaminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině, N-(Ci-C6 alkyl)-N-(C3-C8 • · ·♦ » · · · • · φ «· φφ ► Φ Φ 4 • Φ ·Φ ··· · '
Φ Φ « ·· Φ· cykloalkyl)aminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině, N-(Ci-C6 alkyl)-N-(aroyl)aminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové skupině, C4C7 cyklickou iminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylenové skupině, karboxylovou skupinou, C1-C6 alkoxykarbonylovou skupinou, formylovou skupinou, C2-C6 alkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, nebo Ci-Cé alkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkyl (Ch-Cg) alkylovou skupinou, C2-C5 alkenylovou skupinou nebo C2-Cg alkinylovou skupinou, které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny složené z hydroxylové skupiny, aminoskupiny, Ci-C6 alkoxyskupiny a mono- nebo di-( Ci-Cg) alkýlamiňoskupiny a když heteroaroatický kruh obsahuje jeden nebo více dusíkových atomů, může být dusíkový atom (nebo atomy) oxidován za vzniku N-oxidové skupiny), nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Nyní bude tento vynález popsán podrobněji s odkazem na specifické příklady pro různé symboly použité ve vzorci (I).
Každý Ar1 a Ar2 je nezávisle fenylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina nebo dihydrobenzofuranylová skupina, kde případný vodíkový atom (nebo vodíkové atomy) na aromatickém kruhu mohou být nahrazeny jednou až čtyřmi skupinami vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, aminoskupiny a karboxylové skupiny, Ci-C6 alkoxykarbonylové skupiny, mono- nebo di- C1-C6 alkylaminokarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, tetrazol-5-ylové skupiny, methylendioxyskupiny, Ci-C6 alkoxyskupiny, C2-C6 alkenyloxyskupiny, mono- nebo di-Ci-C6 alkýlamiňoskupiny,' C1-C6 alkylskupiny, C2-C6 alkenylskupiny a C2-C6 alkinylskupiny (za předpokladu, že C1-C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, mono- nebo di-Ci-C6
0 • 0 • 0
0000 ·· • 0 00 ♦ 0 0 ·
0 00
00*0 ·
0 0 alkylaminoskupina, Ci-C6 alkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a C2-C6 alkinylová skupina mohou být substituovány jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny sestávající z fenylové skupiny, pyridylové skupiny, imidazolylové skupiny, hydroxylové skupiny, Ci-C6 alkoxylové skupiny, aminoskupiny, mono- nebo di-Ci-C6 alkylaminoskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkylkarbonylové skupiny, Ci-C6 acyloxy (Ci-C6) alkylkarbonylové skupiny, karboxy(Ci~C6)alkoxykarbonylové skupiny, karboxy (Ci-C6) alkoxykarbonyl (Ci~C6) alkoxykarbonylové skupiny, Ci~C6 alkoxykarbonylové skupiny, mono- nebo di(Ci-C6) alkylaminokarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, Ci-Cg alkylsulfonylaminokarbonylové skupiny, tetrazol-5ylaminokarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, SO3H, PO3H2, tetrazol-5-ylové skupiny, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4yl skupiny a 5-OXO-4H-1,2,4-oxadiazol-3-ylové skupiny (za předpokladu, že když jsou vybrány jako substituenty hydroxylová skupina a karboxylová skupina, mohou spolu tvořit laktonový kruh));
Halogenový atom znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Ci-C6 alkoxykarbonylové skupina znamená alkoxykarbonylovou skupinu s lineární nebo rozvětvenou Ci~C6 alkoxyskupinou jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butyloxykarbonyl, isobutyloxykarbonyl, terč.butyloxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, isopentyloxykarbonyl nebo hexyloxykarbonyl.
ο
Mono- nebo di(Ci-C6)alkylaminokarbonylová skupina znamená alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 nebo 2 lineárními nebo rozvětvenými Ci~C6 alkýlovými skupinami na atomu dusíku jako je methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, propylarninokarbonyl, isopropyl aminokarbonyl, butylaminokarbonyl, isobutylaminokarbonyl, terč.butylaminokarbonyl, pentylaminokarbonyl, i šopen ty lamino karbonyl, hexyl. aminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, ethylmethylaminokarbonyl, diethylaminokarbonyl, isopropylmethylaminokarbonyl, dipropylaminokarbonyl, ethylisopropylaminokarbonyl, dlisopropylaminokarbonyl, dibutylaminokarbonyl, diisobutylarninokarbonyl, di-terc.butylaminokarbonyl, dipentylaminokarbonyl, ethylpentylaminokarbonyl, diisopentylaminokarbonyl nebo ethylhexylaminokarbonylová skupina.
Cl-C6 alkoxyskupiňa znamená lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jako je methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec.but.oxy-, terč. butoxy-, pentyl oxy- nebo hexyl oxyskupina.
C2-C6 alkenyloxyskupina znamená alkenyloxyskupinu obsahující lineární nebo rozvětvenou C2-C6 alkenylovou skupinu jako je vinyloxy-, allyloxy-, 1-propenyloxy-, isopropenyloxy-, 2-butenyloxy-, 3-butenyloxy-,
2-pentenyloxy-, 3-methyl-3-butenyloxy- nebo 2hexenyloxyskupinu.
Mono- nebo dí-(Ci-Ce) alkylaminoskupina znamená alkylaminoskupinu obsahující 1 nebo 2 lineární nebo rozvětvené Ci~C6 alkylové skupiny na dusíkovém atomu jako je methylamino-, ethylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, terc.butylamino-, pentylamino-, isopentylamino-, hexylamino-, dimethylamino-,
99
9 9 9 • · ·· ··· 9 *
9 9
9 9 9 ethylmethylamino-, diethylamino-, dipropylamiηο-, propylmethyiamino-, ethylpropylamino-, diisopropylamino-, diisobutylamíno-, ethylisobutylamino-, di-terc- butylamino-, diperitylamino-, diisopentylamino-, isopentylmethylaminonebo dihexyiaminoskupína.
Ci-Cg alkylová skupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terč.pentyl, 1-methylbuty.l, 2-methylbutyl,
1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl,
1-methylpentyl, 2-met.hylpentyl, 3-methylpentyl,
1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl,
1-ethylbutyl, 1, 1, 2-tri.methylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl,
1- ethyl-2-methylpropyl nebo 1-ethyl-l-methylpropylová skupina.
C2-C6 aikenylová skupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahujíc! 2 až 6 uhlíkových atomů jako je vinyl, allyl, 2-propenyl, isopropenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, l-methyl-2propenyl, 1-methyl-l-propenyl, 1-ethyl-l-ethenyl, 2-methyl2- propenyl, 2-methyl-l-propenyl nebo 4-pe.ntenylová skupina.
Cý-Cg alkinylová skupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů jako je ethinyl, 1-propiny.L, 2-propinyl,
1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, l-methyl-2-propinyl nebo 1-pentinylová skupina.
Hydroxy-(Cx-C6) alkylkarbonylová skupina znamená lineární nebo rozvětvenou hydroxyalkylkarbonylovou skupinu obsahuj lei. 2 až 7 uhlíkových atomů jako je hydroxymethylkarbonyl, 1-hyd.roxyethyl karbonyl,
1-hydroxypropylkarbonyl, 1-hydroxybutylkarbonyl, ·* • · · · • · 4
4 4 · • · · ···· *» • 44 · 4 • 4 · • 4 4 • 4 »
94« 4« ** ♦ · • 4 4 4 · ·· • «944 4 • · · «4 ♦ ·
1- hydroxypentylkarbonyl, 1-hydroxyhexylkarbonyl,
2- hydroxyethylkarbonyl, 3-hydroxypropylkarbonyl,
2- hydroxybutylkarbonyl, 4-hydroxypentylkarbonyl,
3- hydroxyhexylkarbonyl nebo
2-hydroxy-2-methylpropylkarbonylová skupina.
Οχ-Cg acyloxy (Οχ-Cg) alkylkarbonylová skupina znamená acyloxy (Cx-C6) alkylkarbonylovou skupinu obsahující alifatickou nebo aromatickou acyloxyskupinu jako je acetyloxymethylkarbonyl, 1-acetyloxyethylkarbonyl, 2-acetyloxyethylkarbonyl, 1-acetyloxypropylkarbonyl, 1-acetyloxybutylkarbonyl, 1-acetyloxypentylkarbonyl, 1-acetyloxyhexylkarbonyl, 2-aeetyloxypropylkarbonyl, propionyloxymethylkarbonyl, 1-propionyloxyethylkarbonyl, butylyloxymethylkarbonyl, pentanoyloxymethylkarbonyl, hexanoyloxymethylkarbonyl, benzoyloxymethylkarbonyl, 1-benzoyloxyethylkarbonyl, 2-benzoyloxyethylkarbonyl thienylkarbonyloxymethylkarbonyl, furfuryloxymethylkarbonyl, pyridylkarbonyloxymethylkarbonyl nebo imidazolylkarbonyloxymethylkarbonylová skupina.
Karboxy (Οχ-Cg) alkoxykarbonylová skupina znamená lineární nebo rozvětvenou karboxy (Cx-Cg) alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů jako je karboxymethoxykarbonyl, 1-karboxyethoxykarbonyl,
1- karboxypropoxykarbonyl, 1-karboxybutoxykarbonyl,
2- karboxyethoxykarbonyl, 2-karboxybutoxykarbonyl,
2- karboxypentoxykarbonyl, 3-karboxypropoxykarbonyl,
3- karboxybutoxykarbonyl, 4-karboxypentoxykarbonyl,
3-karboxyhexyloxykarbonyl nebo 2-karboxy-2methylpropyloxykarbonylová skupina.
Karboxy (Cj-Cg) álkoxykarbonyl (Cj-Cg) alkoxykarbonylová skupina znamená lineární nebo rozvětvenou karboxy (Οχ-Cg) álkoxykarbonyl (Οχ-Cg) alkoxykarbonylovou skupinu ·· ·· · ·· *· ·· • ·· · · · · · · · · · ··· ··· · · · · ζ. Λ · · · e ««····«·« /! 1 · · · ··· · · · ’^Ζ ···· ·· ··· ·· ·· ·♦ obsahující 3 až 16 uhlíkových atomů jako je karboxymethoxykarbonylmethoxykarbonyl, í-karboxyethoxykarbonyImethoxykarbonyl,
1-karboxypropoxykarbonylmethoxykarbonyl,
1- karboxybutoxykarbonyImethoxykarbonyl,
2- karboxyethoxykarbonyImethoxykarbonyl,
2-karboxybutoxykarbonylethoxykarbonyl,
2- karboxypentoxykarbonylethoxykarbonyl,
3- karboxypropoxykarbonylethoxykarbonyi,
3- karboxybu t oxykarbony1et hoxyka rbony1,
4- karboxypentoxykarbonylethoxykarbonyl,
3-karboxyhexyloxykarbonyImethoxykarbonyl nebo
2-karboxy-2-methylp.ropyloxykarbony Imethoxy karbonylová skupina.
Ci-C6 alkylsulfonylaminokarbonylová skupina znamená alkylsulfonylaminokarbonylovou skupinu s lineární nebo rozvětvenou Ci-C6 alkylovou skupinou jako je methylsulfonylaminokarbonyl, ethylsulfonylaminokarbonyl, propylsulfonylaminokarbonyl, isopropylsulfonylaminokarbonyl, butylsulfonylaminokarbonyl, isobutylsulfonyiaminokarbonyl, terč.butylsulfonylaminokarbonyl, pentylsulfonylaminokarbonyl, isopentylsulfonylaminokarbonyl nebo hexylsulfonylaminokarbonylová skupina. Výhodné sloučeniny použitelné v tomto patentu jsou takové, kde Ar1 a Ar2jsou nezávisle fenvlová skupina, thienylová skupina nebo dihydrobertzof uranylová skupina, v níž opční (volitelný) uhlíkový atom (nebo uhlíkové atomy) na aromatickém kruhu lze nahradit 1 až 4 skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogenový atom, hydroxylové skupina, aminoskupina, methylendioxyskupina, Ci-C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, mono- nebo di-(Ci~Cg) alkylaminoskupina,
Ci-Cg alkylová skupina, C2-Ce alkenylová skupina a C2-C6
IT • ·
• · 9 9 alkínylová skupina (za předpokladu, že uvedená Ci~C6 alkoxyskupina, C2-CĚ alkenyloxyskupina, mono- nebo di-(Ci-C6) alkylammoskupina, Ci-Cg alkylová skupina, C2-Cg alkenylová skupina a C2-C6 alkínylová skupina mohou být substituovány 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, hydroxylová skupina, Ch-Cg alkoxyskupina, aminoskupina, mononebo di-(Ci~C6) alkylaminová skupina, hydroxy (ΟχC6) alkylkarbonylová skupina, Ci~C6 acyloxy(Ci~
C6) alkylkarbonylová skupina, karboxy (CT-C6) alkoxykarbonylová skupina, karboxy (0χ-06) alkoxykarbonyl (Ci~C6) alkoxykarbonylová skupina, Ci~C6 alkoxykarbonylová skupina, mono- nebo di(Ci-Cg)alkylaminokarbonylová skupina, karbamoylová skupina, Cx-C6 alkylsulfonylaminokarbonylová skupina, tetrazol-5ylaminokarbonylová skupina, karboxylové skupina, tetrazol-5ylová skupina, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-ylová skupina a 5-oxo-4H-l, 2, 4-oxadiazol-3-ylová skupina (za předpokladu, že když hydroxylová skupina a karboxylové skupina jsou zvoleny za substituenty, mohou společně vytvořit laktonový kruh)).
R1 , R2 a R3 mohou být nezávisle bud’ vodíkový atom, nebo hydroxylová skupina nebo Cx~C6 alkylová skupina, nebo R1 a R2 nebo R2 a R3 společně tvoří jednoduchou vazbu.
Cx-Cg alkylová skupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyi, butyl, isobutyl, sec.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terč.pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl,
1,2-dímethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl,
1,1-dimethyibutyl, . 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, • · • · l-ethyl-2-methylpropyl nebo 1-ethyl-l-methylpropylová skupina.
Když R1 a R2 nebo R2 a R3 spolu tvoří jednoduchou vazbu, potom sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce Ia nebo Ib.
• ·· • · · • · ·
Ar1, Ar2, A, R1 a R3 odpovídají výše uvedeným definicím.
Y je skupina -CO-R4 (kde R4 je hydroxylové skupina, aminová skupina, Ci-Cg alkoxyskupina, mono- nebo di(C1-C6)alkylaminoskupina, C1-C6 alkylsulfonylaminoskupina nebo arylsulfonylaminoskupina nebo aryl (C3.-C6) alkylsulfonylaminoskupina, v níž případný vodíkový atom (nebo atomy vodíku) na arylovém kruhu mohou být nahraženy Ci-C6 alkylovou skupinou), SO3H, PO3H2, tetrazol-5ylovou skupinou, 2-oxo-3H-l,2,3,5roxathiadiazol-4-ylovou skupinou nebo 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinou.
C1-C6 alkoxyskupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jako je methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec.butoxy-, terč.butoxy-, pentyloxy- nebo hexyloxyskupina.
Mono- nebo di-(Οχ-Οβ) alkylaminoskupina znamená alkylaminoskupinu obsahující 1 nebo 2 lineární nebo rozvětvené Ci-C6 alkylové skupiny na dusíkovém atomu jako je methylamino-, ethylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, terc.butylamino-, pentylamino-, isopentylamino-, hexylamino-, dimethylamino-, ethylmethylamino-, diethylamino-, dipropylamino-, • · • · · · • · · · · ·
propylmethylamino-, ethylpropylamino-, diisopropylamino-, diisobutylamino-, ethylisobutylamino-, di-terc.butylamino-, dipentylamino-, diisopentylamino-, isopentylmethylaminonebo dihexylaminoskupina.
Ci-C6 alkylsulfonylaminová skupina znamená alkylsulfonylaminovou skupinu s lineární nebo rozvětvenou Cx-C6 alkylovou skupinou jako je methylsulfonylamino-, ethylsulfonylamino-, propylsulfonylamino-, isopropylsulfonylamino-, butylsulfonylamino-, isobutylsulfonylamino-, terč.butylsulfonylamino-, pentylsulfonylamino-, isopentylsulfonylamino- nebo hexylsulfonylaminoskupina.
Arylsulfonylaminová skupina, v níž případný vodíkový atom (nebo atomy) na arylovém kruhu může být nahražen Ci-C6 alkylovou skupinou, znamená arylsulfonylaminovou skupinu s Cg—Ci4 aromatickým uhlovodíkovým kruhem nebo heteroaromatickým kruhem zahrnujícím 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří kyslíkový atom, dusíkový atom a atom síry, v němž případný atom (nebo atomy) vodíku na arylovém kruhu může být nahražen Ci-Cg alkylovou skupinou jako je fenylsulfonylaminová, naftylsulfonylaminová, thienylsulfonylaminová, pyridylsulfonylaminová nebo furylsulfonylaminová skupina, nebo uvedené skupiny s Ci-C6 alkylovou skupinou na aromatickém kruhu.
Aryl Ci-C6 alkylsulfonylaminoskupina, v níž případný vodíkový atom (nebo atomy) může být nahražen Ci-Cg alkylovou skupinou, znamená arylalkylsulfonylaminovou skupinu obsahující na alkylu výše definované Cx-C6 alkylsulfonylaminoskupiny Cg-Ci4 aromatický uhlovodíkový kruh nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíkového atomu, dusíkového atomu a atomu síry, v němž případný vodíkový atom (nebo atomy) na arylovém kruhu může být nahražen Ci-Cg alkylovou skupinou, jako je benzylsulfonylamino-, ♦ ♦ « · · ·· · · • · · · · · · · · · ♦ • · · · · · · · · · • · · · · · 99 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 99 99 fenylethylsulfonylamino-, fenylpropylsulfonylamino-, 1methyl-2-fenylethylsulfonylamino-, fenylbutylsulfonylamino-, fenylpentylsulfonylamino-, fenylhexylsulfonylami.no-, naftylmethylsulfonylamino-, naftylethylsulfonylamino-, naftylpropylsulfonylami.no-, thienylmethylsulfonylamino-, pyridylmethylsulfonylamino-, furylmethylsulfonylamino-, thienylethylsulfonylami.no-, pyridylethylsulfonylamino-, furylethylsulfonylamino-, thienylpropylsulfonylamino-, pyridylbutylsulfonylamino-, furylpentylsulfonylamino- nebo thienylhexylsulfonylaminoskupina, nebo uvedené skupiny s Ci-C6 alkylovou skupinou na aromatickém kruhu.
A je skupina, jež spolu se sousední dvojnou vazbou C=C tvoří pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh zahrnující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry (za předpokladu, že případný 1 nebo 2 vodíkové atomy na heteroaromatickém kruhu mohou být nahrazeny hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, C1-C6 alkylthioskupinou, halogenovým atomem, kyanovou skupinou, nitroskupinou, raononebo di-(C1-C6) alkylaminoskupinou, jež mohou být substituovány hydroxylovou skupinou na alkylové skupině, C3Cg cykloalkylaminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylu nebo alkylenové skupině, C3Cg cykloalkyl (Ci-C6) alkylaminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině, N- (Ci~C6 alkyl)-N-(C3Cg)cykloalkylaminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině, N-(Ci-C6 alkyl)-N-(aroyl)aminoskupinou, která může být substituovat hydroxylovou skupinou na alkylové skupině, C4-C7 cyklickou iminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylenové skupině, karboxylovou skupinou, Ci-Οβ alkoxykarbonylovou skupinou, formylovou skupinou, C2-C6 alkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, • · • · · · · ·· · · ·· · · · · · · ·· · • · · ··· · · ·· • · · · · · ·· · · · · · • · · ··· ··· ···· «· ··· ·· ·· ·· nebo Ci-Cg alkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkyl (Ci~C6) alkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou nebo C2-C6 alkinylovou skupinou, jež mohou být substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny složené z hydroxylové skupiny, aminoskupiny,
Ci-C6 alkoxyskupiny a mono- nebo di- (Ci-C6) alkýlamiňoskupiny a když heteroaroatický kruh obsahuje jeden nebo více dusíkových atomů, může být dusíkový atom (nebo atomy) oxidován za vzniku N-oxidové skupiny.
Ci-C6 alkoxyskupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jako je methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec.butoxy-, terč.butoxy-, pentyloxy- nebo hexyloxyskupina.
Ci-C6 alkylthioskupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy jako je methylthio-, ethylthio-, propylthio-, isopropylthio-, butylthio-, isobutylthio-, sec.isobutylthio-, terc.butylthio-, pentylthio- nebo hexylthioskupina.
Atom halogenu znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Mono- nebo di- alkylaminoskupina, v níž případný vodíkový atom (nebo atomy) na alkylové skupině může být nahrazen hydroxylovou skupinou, znamená lineární nebo rozvětvenou alkylaminovou skupinu mající na atomu • ·
dusíku 1 nebo 2 lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny, jež mohou být nahrazeny hydroxylovou skupinou, jako je methylamino-, ethylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, isobutylamino-, terc.butylamino-, pentylamino-, isopentylamino-, hexylamino-, dimethylamino-, ethylmethylamino-, diethylamino-, dipropylamino-, propylmethylamino-, ethylpropylamino-, diisopropylamino-, diisobutylamino-, ethylisobutylamino-, di-terc.butylamino-, dipentylamino-, di-isopentylamino-, isopentylmethylaminonebo dihexylaminoskupina.
C3-C8 cykloalkylaminoskupina, v níž případný (volitelný) vodíkový atom (nebo atomy) na alkylové nebo alkylenové skupině může být nahrazen hydroxylovou skupinou, znamená C3-C8 cykloalkylaminoskupinu, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině, jako je cykopropylamino-, cyklobutylamino-, cyklopentylamino-, cyklohexylamino-, cyklooktylamino-,
2-methylcyklopropylamino-, 1-methylcyklobutylamino-,
2- methylcyklopentylamino- nebo
2,2-dimethylcyklohexylaminoskupina.
C3-C8 cykloalkyl (Οχ-Οε) alkylaminoskupina, v níž volitelný atom (nebo atomy) vodíku na alkylové nebo alkylenové skupině může být nahražen hydroxylovou skupinou, znamená C3-C8 cykloalkyl (Οχ-Οε) alkylaminoskupinu, jež má 4 až 14 uhlíkových atomů a může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylovém nebo alkylenovém substituentu jako je cyklopropylmethylamino-, cyklobutylmethylaminocyklopentylmethylamino-, cyklohexylmethylamino-, cykloheptylmethylamino-, cyklooktylmethylamino-,
1- cyklopropylethylamino-, 2-cyklopropylethylamino-,
3- cyklopropylpropylamino-, 2-cyklobutylethylamino- nebo
2- cyklopentylethylaminoskupina.
O/} ···· 44 κγ.
UO• · 4 4 > 4 4 « > 4 44
4 4 «
4 «
4 4 4
N~ y...i~arkyl) -r<— cyXj?
volicelny atom (atomy) vodí ku na alkylové neoo alkylenové SKupmě muže oýt nahrazen nydroxyiovou skupinou, znamená N— (C'i~C6 alkyl)-N-(C3-C8 cykloalkyl)aminoskupinu, jež má 4 až 15 uhlíkových atomů a může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině jako je N-methyl-N-cyklopropy lamino-, N-methyi-N-cykl obutylami.no-, N-methyl-N-cyklopentylamino-, N-methyl-N-cyklohexylamino-, N-methyl-N-cyklooktylamino-, N-ethyl-M-cyklopropylami no-, N-buty1-N-cyklopropylamino-, N-pentyl-N-cyklopropylamino-, N-hexyl-N-cyklopropylamino-, N-ethyl-N-cyklobutylamino-, N-ethyl-N-cvklopentylamino-, N-propy1-N-cykiobutylamino-, N-pentyl-N-cyklopentylaminoskupina.
N-(Ci-Cg alkyl)-N-(aroyl)aminoskupina, v níž volitelný vodíkový atom (nebo atomy) na alkylovém substituentu může být nahrazen hydroxylovou skupinou, znamená N-(Ci-C6 alkyi)N-(aroyl)aminoskupinu, která má 6 až 12 uhlíkových atomů a může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové skupině, jako je Ν-methyl-N-benzoylamino-, N- (1-ethyl) -líben zoylamino-, Ν-(1-propyl)-N-benzoylamino-, Ν-(1-butyl)-Nbenzoylamino-, N-(1-pentyl)-N-benzoylamíηο-, N-(2-ethyl)-Nbenzoylami.no-, N- (2-propyl) -Ν-benzoylamino-, N- (3-butyl) -Nbenzoylamino-, N-(4-pentyl)-Ν-benzoylamino-, N-methyl-Nn a f t oy1ami ηo-, N-methyl-N-thienylkarbony!amino-, N-me t hy1-Nfurylami.no-, xN-methyl-N-pyridylamino- nebo N-methyi-Nimidazoylaminoskupina.
C4-C7 cyklická iminoskupina, v niž volitelný vodíkový atom (nebo atomy) může být nahrazen hydroxylovou skupinou, znamená cyklickou iminoskupinu, která má 4 až 7 uhlíkových atomů a může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylenové skupině jako je 1-pyrrolidinylová, 2methylpyrrolidino-, 2,5—dimethyloyrroiidino-, piperidino-, ·« ·« • · · • ♦ · ··· · · • · · • · · ·
2-methylpiperidino-, 2,6-dimethylpiperidino-, morfolino-, thiomorfolino-, piperazino-, 4-methylpiperazino- nebo hexaniethylenirninoskupina.
Ci~C6 alkoxykarbonylová skupina znamená alkoxykarbonylovou skupinu s lineární nebo rozvětvenou Ci~C6 alkoxyskupinou jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butyloxykarbonyl, isobutyloxykarbonyl, terč.butyloxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, isopentyloxykarbonyl nebo hexyloxykarbonylová skupina.
C2-Ce alkanoylová skupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkanoylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy jako je acetylová, propanoylová, isopropanoylová, butylylová, isobutylylová, isopropanoylová, pentanoylová nebo hexanoyiová skupina.
Aroylová skupina znamená aroylovou skupinu,,jež má mono-, bi- nebo tricyklický aromatický uhlovodíkový kruh nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, dusíku a síry, jako je benzoylová, naftoylová, pyridylkarbonylová, thienylkarbonylová, furylkarbonylové, thiazolylkarbonylová, oxazolylkarbonylová, imidazolylkarbonylová nebo chinolylkarbonyiová skupina.
Ci-C6 alkylová skupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyi, neopentyl, terč.pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl,
1,2-dimethylpropy1, 1-ethylpropyi, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl,
1,1-dimethylbutyl,. 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1, 1, 2-trirnet.hylpropyl, 1, 2, 2-trimethylpropyl, • · .11 l-ethyl-2 -m e t h y .1 p r o py 1 n ebo 1-e thyl-1-methylpropylová ·* ·· tt • · · · » · • φ ♦ φ »· • · · ···· · • · · · ·
9 9 9 9 9 skupina.
C3-C8 cykloalkýlová skupina znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy jako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina.
C2-C6 alkenylová skupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů jako je vinylová, allylová, 2-propenylová, isopropenylová, 3-butenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, l-methyl-2propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-l-ethenyl, 2-methyl2-propenyl, 2-methyl-l-propenyl nebo 4-pentenylová skupina.
C3-Cá cykloalkyl (Ci-C6) alkylskupina znamená Ci~C6 alkylovou skupinu substituovanou C3-Cs cykloalkylovou skupinou jako je cyklopropyImethyl, 1-cyklopropylethyl,
2-cyklopropylethyl, 2-cyklopropylpropyl,
3-cyklopropylpropyl, 4-cyklopropylbutyl,
5-cyklopropylpentyl, 6-cyklopropylhexyl, cyklobutylmethyl, 1-cyklobutylethyl, 2-cyklobutylethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cykloheptylmethyl nebo cyklooktylmethylová skupina.
C2-Cg alkinylová skupina znamená lineární nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů jako je ethinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 1-butínyl, 2-butinyl, 3-butinyl, l-methyl-2-propinyl nebo 1-pentinylová skupina.
A je skupina, jež spolu se sousední dvojnou vazbou C=C tvoří pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh zahrnující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry a příklady pětinebo šestičlenného, heteroaromatického kruhu představuje furanový kruh, pyrrolový kruh, thiofenový kruh, diazolový • 9
2-3 • · · · • 9 9 • ·
9
9 9 • 99 9 99
99 99
9 9 9 9 9 • 9 · · *« • · 9 9·9 9 9
9 9 9 9
9 9 · · ·· kruh, thrazolový kruh, oxazolový kruh, pyridinový kruh, diazinový kruh, triazinový kruh aj.
Výhodné sloučeniny použitelné v tomto vynálezu jsou ty sloučeniny, v nichž A je skupina, jež tvoří společně se sousední C=C dvojnou vazbou pěti- až šestičlenný aromatický kruh obsahující dusík nebo odpovídající N-oxidový kruh (za předpokladu že volitelný 1 nebo 2 vodíkové atomy na heteroaromatickém kruhu mohou být nahrazeny hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, Cx~Cs alkoxyskupinou, Cx-C6 alkylthioskupinou, mono- nebo di-(Ci-C6)alkylaminoskupinou, jež mohou být substituovány na alkylové skupině hydroxylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylaminovou skupinou, jež může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině, C3-C8 cykloalkyl (Cx-C6)alkylaminoskupinou, jež může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině,
N-(Cx-Cg alkyl)-N-(C3-C8 cykloalkyl) aminoskupinou, jež může být substituována hydroxylem na alkylové nebo alkylenové skupině, N-(Οχ-Cg alkyl)-N-(aroyl)aminoskupinou, jež může být substituována hydroxylem na alkylové skupině, C4-C7 cyklickou iminoskupinou, jež může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylenové skupině, nebo Cx~Cs alkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkyl (Οχ-Cg) alkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou nebo C2-C6 alkinylovou skupinou, jež mohou být substituovány jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, aminoskupina, Cx-C6 alkoxyskupina, a mono- nebo di- (Cx~C6) alkylaminoskupina.
Specifické příklady antagonistů endothelinu použitelných v tomto patentu zahrnují:
6-Ethoxyka.rbony.l-5- (3, 4-methyledioxyfenyl) -7(4-methoxyfenyl) cyklopente.no [ 1,2-b] pyridin, φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ
φφ
φφ φφ φ φ φ φ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-5,7-difenylcyklopenteno[1,2-b] pyridin, (5RS,6SR,7SR)-b-Karboxy-5,7-difenylcyklopenteno [1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-5,7-di(4-methoxyfenyl) cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5R5,6SR,7SR)-6-Karboxy-5,7-di(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, b-Ethoxykarbonyl-5,7-di(3,4-methylendioxyfenyl) cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5,7-di(3,4-methylendioxyfenyl) cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-7-(3,4-methylendioxyfenyl)-5(4-methoxyfenyl)-7-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-(3,4-methylendioxyfenyl)-5(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, β-Ethoxykarbonyl-5-fenyl-7-(4-methoxyfenyl) cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR,7SR)-6-Karboxy-5-fenyl-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, β-Ethoxy karbonyl-7-f enyl-5- (/f-meth oxy fenyl) cyklopenteno-] 1,2-b] pyridin, (5RS, 6SR, 75R)-6-Karboxy-7-fenyl-5(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-5-fenyl-7-(3,4-methylendioxyfenyl) cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,bSR,7SR)-6-I<arboxy-5-řeny1-7(3,4-methyiendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-7-fenyl-5-(3,4-methylendioxyfenyl) cyklopenteno f1,2-b]pyridin, • · • · ···· «4 ·* ·· • « · · · • · · ·· • · ···« · • · · · • · ·· • ·· (5RS,6SR,7SR)-6-I<arboxy-7-fenyl-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6~Karboxy-7-(3,4-methylendioxvfenyl)-5(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-o]pyridin, (5RS,bSR,7SR)-6-Karboxy-5~(3,4-methylendioxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-c]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6~Karboxy-2-propoxy-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-methyl-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-2-butyl-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-ethyiaminomethyl-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, N-oxid (5RS,6SR,7SR)-6-Karbamoyl-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Methansulfonylaminokarbonyl-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6(4-Isopropyibenzensuifonylaminokarbonyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin,
6-Karboxy-5-hydroxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7(4-methoxyf enyl) cykl.opent-1, 4-dieno [1,2-b] pyridin, (5RS,6SR,7SR)-b-Karboxy-7-(2-karboxymethoxy-4• 0 00 • 0 0 00 0 0000
00 0 0000
0···
0000 methoxyfenyl)-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(2-karboxymethoxy-4methoxyfenyl)-7-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-c]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-hydroxy-4-methoxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-hydroxyethoxy) -4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-methylaminoethoxy)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-ethoxymethyl-7(4-methoxyfenyl)-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(4-methoxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)-2-propylcyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-isobutyl-7-(4-methoxyfenyl)5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Karboxy-7-hydroxy-7-(4-methoxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopent-1,3-dieno[1,2-b]pyridin,
6-Karboxy-5-hydroxy-7-(4-methoxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)-2-propylcyklopent-l,3-dieno [2,1-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-hydroxy-7-(4-methoxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(4-hydroxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7» A ·· AAAA • · AAAA
A A * * A* • A A AA* A *
A * · * * * A* A* A* [4- (2-methylaminoetho.xy) fenyl·] -5(3,4-methylendioxyf eny.] )cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(4-hydroxymethylfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7(3-thienyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)- -7-(4-methoxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)-6-(2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol4-yl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-(5-0xo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Tetrazo.l-5-yl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [ '1,2-b] pyridin, (5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-6methoxykarbonyl-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-7-(2-Ethoxykarbonylmethoxy-4methoxyfenyl)-6-karboxy-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(tertrazol-5ylaminokarbonylmethoxy)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-7-(2-karbamoylmethoxy-4-methoxyfenyl)-6karboxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyri di η, (5RS, bSR, 7SR)-6-Karboxy-7(2-methansulfonylamínokarbonylmethoxy-4-methoxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-b-Karboxy-7-[2-(tertrazol-5-ylmethoxy)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno ·· 9«
I 9 · « • 9 4
MS
99 • 9 9 ·
9·· • ···· 9 • 9 v • · »· [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7[2-(1-methoxykarbonylpropoxy)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-bJ pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7[2-(1-methoxykarbonylpropoxy)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-Γ2-(1-karboxypropoxy)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(1-karboxypropoxy)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(1-Ethoxykarbonylethoxy)-4methoxyfenyl]-6-karboxy-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(1-karboxyethoxy)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7~[2-(2-karboxyethoxy)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1, 2-b]pyridin, (5RS, 6SR,7SR)-6-Karboxy-7[2- [2- (2-karboxyethoxyka.rbonyl) ethoxy] -4-methoxyfenyl] -5(3, 4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7[2-[2-[2-(2-karboxyethoxykarbonyl]ethoxykarbony]]ethoxy]-4methoxyferiyl) -5- (3, 4-methylendioxyfenyl·) cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-benzyloxy-1methoxykarbonyiethoxy)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
AA AA AA
A A AAAA
A A A A AA
A A A AAA A A
A A A « A
AA AA AA
AA »A A • · · A AA • A A A
AAAA A A A · A • AAA AA AAA (5RS, 6SR, 7SR) -6-Karboxy-7- [2- (1-methoxykarbonylethoxy) 4-methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7[2-(2-hydroxy-l-methoxykarbonylethoxy]-4-methoxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7[2-(l-karboxy-2-hydroxyethoxy]-4-methoxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(1-karboxyethenyloxy)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno f1,2-b] pyr i. di η, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-2-hydroxymethyl-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-2-Ethoxymethyl-6-karboxy-7(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2~b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Ethylaminokarbonylmethoxy-4methoxyfenyl)-2~ethylaminomethyl-6-karboxy-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-2-Ethylaminomethyl-6-karboxy-7(2-karboxymethoxy-4-methoxyfenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymethoxy-4methoxyfenyl)-2-propoxy-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-bJpyridin, (5RS,6SR,7SR)-2-Ethyl-6-karboxy-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno fl,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-cyklopropyl-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno ·· ···« ·« ··«* • · · « • · · • t · · · • · · · · ·· ·* «« ·β • · · · • · · 9 · · · » ·
9 • · · · [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-pentyl-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin,
6-Karboxy-5-hydroxy-2-(3-butenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopent-1,3dieno[2,1-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-(3-butenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-propylthio-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-propylamíno-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-piperidino-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-2-Butyl-6-karboxy-7-(2-karboxymethoxy-4 methoxyfenyl)-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymethoxy-4methoxyfenyl)-2-propylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymethylamino-4methoxyfenyl)-5-(3,4-methylendioxyfenyl) cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,7SR)-6-Ethoxykarbonyl-7-(2-karboxymethylamino-4methoxyfenyl)-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-pyridyl)-5• · · · · • · · (3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-fluorofenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1, 2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-5-(3-methoxyřenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(4-fluorofenyl)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b] pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-5-(2-methoxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-7-[2-(5-Oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3ylmethoxy]-4-methoxyfenyl)-6-karboxy-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Karboxy-5-hydroxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopent-1,3-dieno[1,2-b]pyrimidin,
6-Karboxy-5-hydroxy-2-butyl-5-(3,4-methylendioxyfenyl)7-(methoxyfenyl)cykíopent-1,3-dieno[1,2-b]pyrimidin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(1-karboxypentyloxy)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,63R,7SR)-6-Karboxy-7-[2-[(E)-2-karboxyethenyl]-4methoxyfenyl]-5-(3,4-raethylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7[2-(2-methoxykarbonylethyl)-4-methoxyfenv1]cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyethyl)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7[2-(2-methoxykarbonylpropyl)-4methoxyfenyl]cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4• · ··· 9 ·
• · «
2 methoxyfenyl]-5 [1,2-b]pyridin,
3,4-methylendioxyfenyl)cyklopěnteno (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-methyiendioxyfenyl)-7[2-(2-karboxy-2-propenyl)-4-methoxyfenyi]cyklopenteno l1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-2-propenyl)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno f1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(1,2-dihydroxy-2methoxykarbonylethyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7[2- (2-karboxy-l, 2-dihydroxyethyl) -4-methoxyfenyl] -5(3, 4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy~7-[2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-((Z)(3-hydroxy-lpropenyl]-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-[(E) (3-hydroxy-lpropeny1)]-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-hydroxypropyl)-4rnethoxyfenyl] -5- (3, 4-methylendioxyfenyl) cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(1,2-dihydroxyethyl)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(1,3-dihydroxypropyl)-4rnethoxyfenyl]-5- (3, 4-methylendioxyfenyl) cyklopenteno [1,2-b]pyridin, • 0 • ·
0» 0000 0 0 0 0 0
0 0 0 0
0000 0 0 0 0 0
0· 00 (5RS, 65R,7SR) -b-Karboxy-7- [2- (2,3-dihydroxypropyl) -4methoxyfenyi]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-b-Karboxy-7-[2-(1,2,3-trihydroxypropyl)4-methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-Γ2-(1,2,3-trihydroxypropyl)4-methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxy-2hydroxyethoxy)-4-methoxyfenyl]-2-propylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1, 2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-b-Karboxy-7-[2-(1-karboxyethenyloxy)-4m e t h o x y f e ny i ] - 2 - p r o p y 1 a m i n o - 5 (3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1, 2-b]pyridin, (5RS, SSR,7SR)-7-(2-ethoxykarbonyImethoxy-4methoxyfenyl)-b-karboxy-2-(N-propyl-N-methylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, SSR, 7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymethoxy-4methoxyfenyl)-2-(N-propyl-N-methylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, SSR, 7SR) -6-Karboxy-7- (2-karboxymethoxy-4methoxyfenyl)-2-methylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1, 2-b]pyridin, (5RS,SSR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymethoxy-4methoxyfenyl)-2-(N,N-dimethylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1, 2-b]pyridin, (5RS,bSR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymethoxy-5terc.butyl-4-methoxyfenyl)-2-methylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1, 2-b]pyridin, (5RS,SSR,7SR)-2-Amino-6-karboxy-7-(2-karboxymethoxy-4methoxyfenyl)-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno .3¼ ·· • ·· · · · · · · ·· · ··· 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 (5RS, tSR, 7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymethoxy-4methoxyfenyi) -2- [M-benzoyl) -3-hydroxypropylaminoj -5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymethoxy-4methoxyfenyl)-2-(3-hydroxypropylamino)-5(3, 4-methylendioxyfenyl) cyklopenteno [ 1,2-b] pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymethoxy-4methoxyfenvl)-2-(2-hydroxyethylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-5-(3, 5-dimethoxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,£3R,7SR)-6-Karboxy-5-(3-propoxy-5-methoxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno(1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-methylendioxy-5methoxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 63R, 7SR) -6-K'arboxy-5- (3-benzyloxy-4-methoxyfenyl) 7- (4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-5-(4-Indolyl)-6-karboxy-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-7-(5-Indolyl)-6-karboxy-S(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,63R,7SR)-7-(4-Ethoxyfenyl)-6-karboxy-5(3,4-methyiendioxyfenyl5 cyklopenteno[1, 2-b]pyridin, (5RS,63R,7SR)-7-[2-(4-Imidazolylmethoxy)-4methoxyfenyi]-6-karboxy-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1, 2-b]pyridin, (5RS,63R, 7SR)-7-(2-(2-Oxo-4,5-dihydrofuryloxy)4methoxyfenyi)-6-karboxy-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, • · «· ftft · ftftftft • ft ftft ftft • ftft ftftftft · • · · · · • « · ·· ftft • · · ft ft ♦ · · ftft · · • ftft
.... ..
(5RS, 6SR,75R) -f-Karboxy-7- (2- (l-karboxy-3hydroxypropoxy)-4-me t noxyfeny1)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,bSR,7SR)-7-(2-Acetoxymethylkarbonylmethoxy-4methoxyfenyl)-6-karboxy-5(3, 4-methylendi.oxyfenyl) cyklopenteno [1, 2-b] pyridin, (5RS,6SR,7SR)-2-Isopropylamino-6-karboxy-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin,
6-Karboxy-S-(3,4-methylendioxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopent-1,2-dieno[1,2-b]pyridin,
6-Karboxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7(4-methoxyf eny .1) cyklopent-1,2-dieno [ 1,2-b] pyridin, (5RS, 6SR, 7SR) -6-í<arboxy-2, 7 - dimethyl-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [i,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR) -6-i<arboxy-2-pyrrolidino-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,bSR, 7SR)-6-Karboxy-7-(2,3-dihydro~5-benzofuranyl)5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-(2-(2-hydroxyethoxy)-4methoxyfenyl)-2-(N-methyl-3-hydroxypropylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-2-cyklopropylamino-5(3,4-methylendioxyfenvl·)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-b-Karboxy-2-(N-methylisopropylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR).-6-Karboxy-2- (N-methylcyklopropylamino) -5(3,4-methylendioxyfenyl)-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno • · • ·
3ύ • « · · [i,2-b]pyridin,
(5RS, 6SR, '7SR) -6-Karboxy-7- [2- (2-karboxy-2-propenyl) -4methoxyfenyl]-2-propylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy -propyl)-4methoxyfenyl]-2-propylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7(2-(3-methoxypropyl)-4-methoxyfenyl)cyklopenteno
methoxyfenyl]-6-karboxy-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7[2-(2-hydroxymethylkarbonylethyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR) -6-Ka.rboxy-7- [2- (3-karboxypropyl) -4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-karboxy-2propylmethyl·) -4-methoxyfenyl] -5(3, 4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR) -6-Karboxy-7- [2- (2-karboxypropyl) -4methoxyfenyl]-2-isopropylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-I<arboxy-7-[2-(2-karboxy-3hydroxypropyl)-4-methoxyfenyl]-2-propylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1, 2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-2-Ethylamino-6-karboxy-7-
9 • 9
3Ψ [2- (2-karboxypropyl) -4-methoxyfenyl] -5(3, 4-methyleridioxyfenyl) cyklopenteno [1,2-b] pyridin, (5RS, 63R, 7SR) -2-Isobut.ylamino-6-karboxy-7[2-(2-karboxypropyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6~Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4tnethoxy fenyl] -2-cyklopentylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-b-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4methoxyfenyl]-2-(N-(methyl)propylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-b-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4methoxyfenyl]-2-(N-(methyl)isopropylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4methoxyfenyl]-2-(N-(methyl)ethylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR,7SR)-6-Karboxy-7[2-(2-karboxy-2-hydroxypropyl)-4-methoxyfenyl]-2-(N(methyl)propylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,63R, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyethyl)-4methoxyfenyl]-2-(N,N-diethylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,73R)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyethyl)-4methoxyfenyl}-2-(M-(ethyl)propylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1, 2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-b-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4methoxyfenyl]-2-(N,N-diethylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4methoxyfenyl]-2-(N-(ethyl)propylamino)-5• · 9 9
9 9 9
9 ·
9 9
9 9
9·· 9·
99
9 9 • 9 (3, 4-methyiendioxyfenyl) cyklopenteno [1,2-b] pyridin, (5rS, bSR, 7SR)-6-Karboxy-7~(2-(2-karboxypropyl)-4m e t h o x y f e n y 1 ] - 2 - p y r r o 1 i d i n o - 5 (3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-2-(4-Hydroxybutylamino)-5(3,4-methylendioxyfenyl)-6-methoxykarbonyl-7[2-(2-metboxykarbonylpropyl-4-methoxyfenyl]cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-2-Isobutyl-6-karboxy-7[2- (2-karboxypropyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)2-Butýl-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)4-methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR) -6-Karboxy-7- [2- (2-karboxypropyl) - 4methoxyfenyl]-2-cyklopentyl-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4methoxyřenyl ] -2- [N- (methyl) isopropylamino] -5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4methoxyfenyl]-2-[N-(ethyl)isopropylamino]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Karboxypropyl)-4-methoxyfenyl]-5(3, 4-niethylendioxyfenyl) -6-methoxykarbonylcyklopenteno [1,2-b]pyridin, (BRS,bSR, 7SR)-b-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-3hydroxypropyl) -4-methoxyfenyl] -2-propylam.i.no-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-3hydroxypropyl)-4-methoxyfenyl]-2-[N-(methyl)propylamino]-5(3,4-methylendioxyfenyl) cyklopenteno í1,2-b]pyridin, * · · · ♦ · · • · · · · * * * · 9 9 * · · · · » « * · · • » · <- 9 9 » '» ··* · *
9 9 9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 « · · 9 9 9 9 9 9 (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyethyl)-< methoxyfenyl]-2-(N-(methyl)ethylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS, 6SR, 7SR) -2-Sec. butylam.ino-6-Karboxy-7[2- (2-karboxypropyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-karboxy-2methylpropyl)-4-methoxyfenyl]-2-propylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Terc.butoxykarbonyl-7[2-(2-methoxykarbonyl-2-propenyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b] (5RS, 6SR, 7SR)-2-(1-Ehylpropylamino)-6-karboxy-7[2- (2-karboxypropyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4methoxyfenyl]-2-terč.butylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-2-propenyl)-4rne t hoxy f e ny 1 ] - 2 - i s op r opy 1 am i n o- 5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4met hoxyfenyl]-2-cyklohexylamino-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin a jejich čisté izomery a farmaceuticky přijatelné soli.
Přednost se dává:
(5RS,6SR,7SR)-2-butyl-6-karboxy-7[2-(2-karboxypropyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridinu, (5RS,63R,7SR)-2-isopropylamino-ó-karboxy-7[2- (2-karboxypropy.l) - 4-methoxyfenyl] -5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridinu a jejich »· ···«
0« ···· *
• t 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 · «··· 99 99 99 99 99 čistým izomerům.
Obzvláště výhodné jsou nejúčinnější izoméry antagonistů endothelinu vybrané ze skupiny, kterou tvoří:
(5R,6S,7S)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2b]pyridin, (5R,6S,7S)-2-butyl-6-karboxy-7[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b] pyridin, (5S,6R,7R)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2b]pyridin, (5S,6R,7R)-2-butyl-6-karboxy-7-[(S(-2-(2-karboxypropyl)-4methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b] pyridin, (5R,6S,7S)-2-isopropylamino-6-karboxy-7-[(R)-2-(2karboxypropyl)-4-methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5R,6S,7S)-2-isopropylamino-6-karboxy-7-[(S)-2-(2karboxypropyl)-4-methoxyfenyl-5-(3,4methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5S, 6R,7R)-2-isopropylamino-6-karboxy-7[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin a (5S, 6R, 7R)-2-isopropylamino-6-karboxy-7[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin.
Výše popsané sloučeniny tvoří soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a bázemi á tyto soli jsou rovněž pokryty rozsahem tohoto patentu. Tyto soli zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy jako soli sodné a draselné, soli kovů alkalických zemin jako jsou soli * 9 9 • 9 9 9
9 9
9 9 • 9 » <««99 9 9
«·9 9 ·
9 9 9
9 9 9
9999 9
9 9
99 vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi jako například soli s dicyklohexylaminem, N-methyi-D-glukaminem, soli s aminokyselinami jako je arginin, lysin a podobně. Rovněž lze připravit soli s organickými a anorganickými kyselinami: na přiklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, methansulfonovou, toluensulfonovou, maleinovou, fumarovou, kafrsulfonovou..
Výše uvedené sloučeniny jsou popsány v patentu WO95/05374, přičemž jejich popis je zde plně nahrazen tímto odkazem, a lze je v něm popsanými nethodami připravit.
Jejich čisté izomery lze připravit z odpovídajících izomerních směsí, například chromatograficky za použití chirální kolony.
Výše uvedené sloučeniny vzorce 1 s funkcí antagonisty endothelinu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou účinné při prevenci a/nebo léčbě srdečního selhání (kongestivního srdečního selhání) a ventrikulární dysfunkce symptomatické a asymptomatické. Mesi sloučeninami podle vzorce 1 použitelnými pro léčbu srdečního selhání a ventrikulární dysfunkce je izomerní směs (5RS,6SR,7SR)-2butyl-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridinu. Tato izomerní směs byla chromatograficky zpracována s použitím chirální kolony a nejaktivnější izomér (+)(5S*,6R*,7R*)-2butyl-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-methoxyfenyl]-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, zde uváděný jako sloučenina 1, byl identifikován a izolován. Viz příklad 1.
Předkládaný vynález léčení srdečního selhání teplokrevných živočichů, se týká metody prevence a/nebo a ventrikulární dysfunkce včetně (a.L.e ne výhradně) kongestivního srdečního selhání, zahrnující podávání
44 99 • 9 9 · * • 9 9 9« »9 9999 · · 9 • 9 9 «9 Μ 9 9 teplokrevným živočichům, jež takovou léčbu potřebují, terapeuticky ůcinneno množství sloučeniny vzorce l. Navíc podávání antagonisty endothelinu pro léčbu srdečního selhání a ventrikulární dysfunkce ovšem a) může způsobit regresi srdečního selhání a ventrikulární dysfunkce; b) může bránit histologicko-morfologickým změnám v orgánech jako je srdce, cévní soustava a ledviny, souvisejícím se srdečním selháním a s ventrikulární dysfunkcí; a c) také může sekundárně odstranit obtíže jako selhání ledvin, předsíňový flutter (kmitání), předsíňovou fibrilaci a komorovou arytmii.
Pro potřeby tohoto popisu se teplokrevným živočichem rozumí člen živočišné říše zahrnující též savce a ptáky, vybavený homeostatickým mechanismem. Přednostně se teplokrevným živočichem míní člověk. Terapeuticky účinným množstvím se pro potřeby tohoto popisu rozumí množství účinné pro zlepšení srdeční funkce a/nebo snížení hemodynamické zátěže srdce a/nebo zmenšení ostatních patofysiologických projevů srdečního selhání a ventrikulární dysfunkce.
Látky antagonistické vůči endothelinu popsané výše se mohou použit ve formě lékových formulací vhodných pro parenterální administraci, orální administraci nebo zevní administraci po jejich smíšení s pevnými nebo kapalnými vehikuly známými v oboru. Lékové rormulace jako injekce, mnalacm formulace zahrnují kapalné prostředky, sirupy nebo emulze, pevné formulace jako tablety, tobolky nebo granule a zevně aplikované formulace jako jsou masti nebo čípky. Kromě toho tyto lékové formulace mohou podle potřeby obsahovat běžné přísady jako jsou adjuvanty, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, činidla podporující absorpci nebo povrchově aktivní prostředky. Jako přísady je třeba zmínit destilovanou vodu pro injekce, fysiologickou sůl, Ringerův «« ·♦ * · · » · • · · ·· ·· ·· • · * · · · • · Λ 9 99 « » * 3 · · »· ·« ·# roztok, glukózu, cukerný sirup, želatinu, rostlinný olej, kakaové máslo, ethylenglykol, hydroxypropylcelulózu, laktózu, sacharózu, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý a talek.
Dávka antagonisty endothelinu je různá podle způsobu podávání, věku, tělesné hmotnosti a kondice léčeného pacienta. Typickým způsobem podávání nicméně je u dospělých orální nebo parenterální podávání. Denní dávka je v případě orálního podávání u dospělých pacientů mezi 0,1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti a denní dávka v případě parenterálního podávání je 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přehled obrázků na výkresech
Pro bližší osvětlení vynálezu jsou přiloženy obrázky, které znázorňuj i:
Obrázek 1:
Měření rychlosti změny tlaku v levé komoře (LV dP/dt), střední hodnoty tlaku v levé předsíni, střední hodnoty tepenného tlaku a srdeční (tepové) frekvence provedené na téže skupině vepřů při plném vědomí před a po vzniku srdečního selhání a 60 minut po vstříknutí sloučeniny 1 (0,5 mg/kg intravenózně) ve stádiu srdečního selhání. Hodnoty jsou střední ± SE a v závorkách je počet zkoumaných zvířat.
Obrázek 2:
Měření srdečního indexu, tepového objemu, celkového odporu periferního řečiště a rychlosti zkrácení obvodových vláken levé komory (Vcf) provedené na těchže vepřích při plném vědomí před a po vzniku srdečního selhání a 60 minut po vstříknutí sloučeniny 1 (0,5 mg/kg intravenózně) ve stádiu srdečního selhání. Hodnoty jsou střední ± SE a v závorkách je počet zkoumaných zvířat.
» ·· 00 0«
0 0 · 00 0
0 0 0 0 00
0 0 0 000 0 0
0 0 0 0 0 • 000» 00 00
0* • 0 0 • 0 ♦ · • · ♦··♦ 99
Obrázek 3:
Účinky sloučeniny 1 (0,5 mg/kg, intravenózně) na střední tepenný tlak, střední tlak v levé předsíni, srdeční index a celkový odpor periferního řečiště ve vepřích při plném vědomí po vzniku srdečního selhání. Hodnoty jsou vyjádřeny v procentuálních změnách od základní linie s výjimkou středního tlaku v levé předsíni, kde se uvádí změna od základní linie v mm Hg. Údaje jsou střední ± SE a v závorkách je počet zkoumaných zvířat.
Obrázek 4:
Účinky sloučeniny 1 (0,5 mg/kg intravenózně) na rychlost změny tlaku v levé komoře, rychlost zkrácení obvodových vláken levé komory (Vcf), frakční zkrácení levé komory a srdeční frekvenci vepřů při plném vědomí po vzniku selhání srdce. Hodnoty jsou vyjádřeny v procentuálních změnách od základní linie. Údaje jsou střední ± SE a v závorkách je počet zkoumaných zvířat.
Obrázek 5:
Účinky sloučeniny 1 (0,5 mg/kg inravenózně) a sloučeniny 2 (1 mg/kg a 4 mg/kg intravenózně) na celkový odpor periferního řečiště vepřů při plném vědomí po vzniku srdečního selhání. Hodnoty jsou vyjádřeny v procentuálních změnách od základní linie. Údaje jsou střední ± SE a v závorkách je počet zkoumaných zvířat.
Obrázek 6:
Srovnání změn středního tepenného tlaku (MAP), rychlosti změny tlaku v levé komoře, minutového srdečního objemu a celkového odporu periferního řečiště (TPR) 60 minut po vstříknutí sloučeniny 1 (0,5 mg/kg intravenózně) nebo ♦ · • * ··♦ 4 ·· ·· ·« ♦ ♦ 9 9 9 9 ♦ « · ·· • 9 9 999 9 9
9 9 9 9
99 99 sloučeniny 2 (1 mg/kg intravenózně) u vepřů při plném vědomí po vzniku srdečního selhání. Hodnoty jsou vyjádřeny v procentuálních změnách od základní linie. Údaje jsou střední ± SE a v závorkách je počet zkoumaných zvířat.
Obrázek 7:
Účinek endothelinu-1 (ET-1, 0,1 až 0,5 gg/kg intravenózně) na střední arteriální tlak, střední tlak v levé předsíni, celkový odpor periferního řečiště a srdeční (tepovou) frekvenci vepřů při plném vědomí po vzniku srdečního selhání při použití sloučeniny 1 (0,5 mg/kg intravenózně) a bez tohoto použití. Hodnoty jsou vyjádřeny v procentuálních změnách od základní linie s výjimkou středního tlaku v levé předsíni, kde se uvádí změna od základní linie v mm Hg.
Údaje jsou střední ± SE a v závorkách je počet zkoumaných zvířat.
Obrázek 8:
Model srdečního selhání s vyobrazením trvale instalované přístrojové techniky.
AA AA
A A A A
A AAA
AA A · A
A A A
AA AA
A A A • A
A ·
A · *
A * A
A*
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují tento vynález názorněji. Je však třeba chápat, že tento vynález se na tyto samotné příklady neomezuje.
Příklad 1 ( + )-(5S*,6R*,7R*)-2-butyl-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)4-methoxyfenyl]-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno [1,2-b]pyridin
Separace sloučenin (+) a (-) získaných v příkladu 186 patentu WO 95/05374 byla provedena v koloně pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (Daicel chiralpack AD); retenční doba pro izomér (+) byla 39-58 min. Údaje kolony HPLC:
kolona chiralpack AD (Daicel): průměr 50 mm, délka 500 mm; rozpouštědlo: hexan:isopřopánoi:TFA (90:10:0,1); průtoková rychlost: 100 ml/min.;
injekční dávka: 1,1 g racemátu v isopropanolu;
detekce: UV = 260 nm;
Tato separace se provedla osmkrát a frakce obsahující ·· ·· 0 ·· ♦ · 0 · 00 0 0 · 0 0 0 0
0 0 0 · · · • 0 · 0 * 0 »··· 0· ·00 00 • 0 0 • ·
000 0 • 0 Μ • 0 požadovanou sloučeninu byly spojeny a odpařeny do sucha. Ke zbytku se přidal ethylacetát a voda. U vodné fáze se pH upravilo na 4 pomocí 3N NaOH. Organická fáze se promyla vodou, solankou a sušila nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (Wako Gel® C-300, eluční činidlo: hexan(2)/AcOEt(1) > AcOEt) za vzniku sklovité hmoty (2,91 g). Tato pevná hmota se rozetřela ve vodě za vzniku sloučeniny uvedené v záhlaví jako bílého amorfního prášku (2,24 g) .
^-NMR (300 Mhz, CDC13, δ ppm);
0,84 (3H, t, J=7,3Hz), 1,18-1,35 (2H, m) , 1,31 (3H, d, J=6,3Hz), 1, 40-1, 56 (2H, m) , 2, 55-2,72 (3H, m) , 2,88-3,02 (1H, m) , 3,36 (1H, dd, J-5,6Hz, 13,1Hz), 3,60 (1H, t, J=9,7Hz), 3,75 (3H, s) , 4,58 (1H, d, J=9,7Hz)m, 4,99 (1H, d, J=9,7 Hz), 6,00 (2H, br s), 6,70 (1H, d, J=2,7Hz), 6,775 (1H, d, J=i,4Hz), 6, 785 (1H, dd, J=2,7Hz, 8,6 Hz), 6,81 (1H, dd, J=l,4Hz, 7,9Hz), 6,84 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,6Hz), 7,06 (1H, d, J=7,9Hz), 7,33 (1H, d, J=7,9Hz) (a)D 20 - +46, 1° c = 1, CH3OH
Rf: 0,40 (E.Merck, silikagel 60 F25í/chloroform)
Tato čistá izomerní sloučenina je v dalším označována jako sloučenina 1.
Přiklad 2
Stupeň A:
Implantace přístrojové techniky
Pěti vepřům z farmováno chovu obojího pohlaví hmotnosti
34,5+2,5 kg byla podána sedativa ketaminhydrochlorid (25 mg/kg intramuskulárně) a xylazin (6 mg/kg intramuskulárně).
00 ♦ 0 0 ·
0 0
0 0 • 00 •000 00
0
Po tracheální intubaci se isofluranem (1,5-2,0 % obj. v kyslíku) udržovala celková anestézie (narkóza). V páté mezižeberní krajině se sterilní chirurgickou technikou provedla levá thorakotomie. Do sestupné aorty a levé a pravé předsíně se pro měření tlaků voperovaly katetry z hadiček Tygon firmy Norton Performance Plastics Co., Akron, OH. Do levé srdeční komory se voperoval miniaturní tlakoměr firmy Konigsberg Instruments lne., Pasadena, CA, pro měření tlaku v levé komoře a rychlosti změny tlaku v levé komoře (LV dP/dt) . Kolem hlavní plicní tepny se instaloval registrační průtokoměr firmy Transonic System lne., Ithaca, NY, pro měření krevního průtoku. Na protilehlé přední a zadní endokardiální stěny levé komory se instalovala dvojice piezoelektrických krystalů ultrazvukového rozměrového měřiče pro sledování změn vnitřního průměru na kratší ose levé komory. Správného umístění endokardiáiníoh krystalů se při operační implantaci dosáhlo při takové poloze krystalů, při níž měl dosažený signál největší amplitudu a nej kratší dobu průchodu. Na volnou stěnu pravé komory se připojila stimulační elektroda model 5069, Medtronic lne.,
Minneapolis, MN, a stimulační elektroda z nerezavějící oceli se připojila na ouško levé předsíně. Izolovala se levá ohnutá věnčitá tepna a k první uzavřené marginální větvi se proximálně a-distálně operativně připojily dva hydraulické okluzory z hadiček Tygon. Vodiče a katetry se vyvedly mezi lopatky zvířete, incize byla po vrstvách uzavřena a z hrudní dutiny byl evakuován vzduch. (Viz obrázek 8).
Stupeň B:
Experiment á1ni měření
Hemodynamické. záznamy byly pořízeny pomocí datového magnetofonu (páskového· registračního zařízení pro registraci
A »· ΑΑ ΑΑ
ΑΑ A A AAAA • A A A A «Α
A A A A AAA· «
AAA AAA
AAA A A A A AA
AA
A · • A
A dat) RD-13O7E, TEAC, Montebello, CA) a vícekanálového oscilografu MT95K2, Atro-Med, West Warwick, Rl). Tlaky v aortě a levé předsíni byly měřeny pomocí tenzometrického manometru firmy Statham Instruments, Oxnard, CA, in vitro kalibrovaného pomocí rtuťového manometru připojeného ke katetru naplněnému tekutinou. Polovodičový manometr levé komory byl křížově kalibrován s měřením tlaku v aortě a levé předsíni. Hodnota rychlosti změny tlaku v levé komoře LV dP/dt se získávala elektronickou derivací signálu tlaku v levé komoře. Krevní průtok se měřil objemovým průtokoměrem (T208, Transonic System lne., Ithaca, NY). Střední tepenný tlak, tlaky v levé předsíni a pulmonální průtok krve (minutový srdeční objem) se měřily pomocí zesilovače s filtrem. Tepový objem se vypočítal jako podíl minutového srdečního objemu a srdeční tepové frekvence. Minutový srdeční objem se pomocí tělesné hmotnosti převedl na srdeční index. Rozměry levé komory se měřily ultrazvukovým rozměrovým měřidlem doby průchodu (Model 203, Triton Technology lne., San Diego, CA). Celkový odpor periferního řečiště se vypočítal jako podíl středního arteriálního tlaku a minutového srdečního objemu. EDD - rozměr levé komory na kratší ose na konci diastoly (enddiastolický rozměr) se měřil na vzestupné hraně signálu LV dP/dt. ESD - rozměr levé komory na konci systoly (endsystolický rozměr) se měřil při maximu negativní hodnoty dP/dt. Procentuální zmenšení vnitřního průměru levé komory se vypočítalo jako (EDDESD)/EDD*10C. Střední rychlost zkrácení obvodových vláken levé komory (Vcf) se vypočítala z rozměrových měření pomocí vzorce: (EDD-ESD) /EDD/ejekční doba (sec“1). Ejekční doba se měřila jako interval mezi maximální a minimální LV dP/dt. Kardiotachometr aktivovaný pulsem levé komory zajišťoval okamžitý i kontinuální záznam srdeční frekvence.
Φ· φ ·* Φ· φ* • * φ φφ ♦ · φ · φ φ φ φ φ φ ♦ φ φ φ φφ « φ · · · * · · ·· · φ · • · » t · φ « · »
Stupeň C:
Model srdečního selháni
Pokusy byly zahájeny 10-14 dní po operaci, když se vepři již páně po operaci zotavili. V pooperačním období byli vepři z cvičných důvodů drženi na úvazku. K srdečnímu selhání došlo v důsledku progresivní ischemie myokardu způsobené dvěma okluzerni věnčitých tepen, po kterých následovala přerušovaná ventrikulární stimulace. Brzy po pooperačním hemodynamickém kontrolním monitoringu se uzavřela levá ohnutá věnčitá tepna nafouknutím distálně implantovaného hydraulického okluzoru. Asi 48 hodin po první okluzi se nafoukl proximálně implantovaný okluzor věnčité tepny. Jeden až dva dny po druhém infarktu myokardu se pravá komora stimulovala rychlostí 190-210 úderů/min. pomocí programovatelného zevního kardiostimulátoru (model EV4543, Páce Medicai, Waitham, MA). Stimulováni pokračovalo 1 týden a pak se na 3 dny ukončilo. Tato operace se opakovala dalšími 1-2 cykly, až srdeční selhání bylo zjevné a hemodynamické parametry byly stabilní.
Stupeň D;
Experimentální protokoly
Hemodynamické experimenty se prováděly po 2 cyklech tachykardické stimulace při postižení zkušebního zvířete myokardiálníischemií, jakmile se jeho srdeční selhání stabilizovalo. Při experimentech byli vepři při plném vědomí a v klidu drženi na úvazku. Zkoušená sloučenina rozpuštěná v nasyceném hydrogenuhličitanu sodném (10 % obj.) a 0,9% solance (90 % obj.) se při koncentraci 2 mg/ml studovala na čtyřech vepřích při plném vědomí postižených selháním srdce. Ve dvouminutových periodách jim byla intravenózně vstříknuta '·*
dávka O,5 mg/kg před a 90 minut
vepřů. U dvou z těchto vepřů registrace pokračovala až do 3 hodin po vstříknuti zkušební sloučeniny. Vehikulum bylo testováno v jiných dnech. V oddělených dnech se rovněž zkoušely účinky celkové dávky 0,1 až 0,5 ug/kg endothelinu-! (Peptide Institute, lne., Osaka, Japonsko) podávané před a 90 minut po vstříknuti zkoušené sloučeniny třem vepřům v dávkách 0,1 μιη/kg endothelinu-1 v etapě rozvoje srdečního selhání pro zjištění rozsahu blokováni endothelinu zkoušenou sloučeninou. ET-1 se rozpustil v 0,1 NaHCOš (95 % obj.) a 0, 9 % solanky (95 % obj.) při koncentraci 20 μρ/ΐΐίΐ.
Stupeň E:
Všechny údaje byly ukládány v počítači ASTM 4/d. Údaje před a po vzniku srdečního selhání byly srovnávány za použití Studentova t-testu pro zdvojená data. Údaje na základní křivce (baseline) a údaje po vstříknuti zkoušené sloučeniny byly rovněž srovnávány za použití Studentova ttestu pro zdvojená data a Bonferroniho korekce. Všechny hodnoty jsou vyjádřeny jako střední ± S.E. Statistický význam se přiznává úrovni p<0,05.
Příklad
3:
Experimentální protokol za použití antagonisty endothelinu:
Sloučenina 1
Stupeň A:
Hemodynamická studie s použitím sloučeniny 1
Hemodynamické experimenty se prováděly po 2 cyklech tachykardické stimulace při postižení zkušebního zvířete myokardiální ischemií, jakmile sé jeho srdeční selhání stabilizovalo. Při experimentech byli vepři při plném vědomí ♦ A >··* Α· * ♦ » AA AA • · · A A AAA
AAA A A AA • · A A AAAA A
AAA A A A
AAA AA ·· AA a v klidu drženi na úvazku. Sloučenina 1 rozpuštěná v nasyceném hydrogenuhličitanu sodném (10 % obj.) a 0,9% solance (90 % obj.) se při koncentraci 2 mg/ml studovala na čtyřech vepřích při plném vědomí, postižených selháním srdce. Ve dvouminutových periodách jim byla intravenózně vstříknuta dávka 0,5 mg/kg a hemodynamika se průběžně zaznamenávala před a 90 minut po injekci zkušební látky do všech čtyř vepřů. U dvou z těchto vepřů registrace pokračovala až do 3 hodin po vstříknut.í zkušební sloučeniny. Vehikulum bylo testováno v jiných dnech. V oddělených dnech se rovněž zkoušely účinky celkové dávky 0,1 až 0,5 pg/kg endothelinu-1 (Peptide Institute, lne., Osaka, Japonsko) podávané před a 90 minut po vstříknutí zkoušené sloučeniny třem vepřům v dávkách 0,1 pm/kg endothelinu-1 v etapě rozvoje srdečního selhání pro zjištění rozsahu blokování endothelinu zkoušenou sloučeninou. ET-1 se rozpustil v 0,1 NaHCOž (95 % obj.) a 0,9 % solanky (95 % obj.) při koncentraci 20 pg/ml. Pro srovnávací účely byly v jiných dnech zkoušeny účinky intravenózní injekce sloučeniny 2 (enalaprilat) při dávkách 1 mg/kg a 4 mg/kg na třech vepřích použitých ke zkoušení sloučeniny 2 (?) a jednom dalším vepři. Sloučenina 2 byla rozpuštěna v 0,9% solance.
Stupeň B
Základní hemodynamické hodnoty před a po vzniku srdečního selhání
Tabulky 1 a 2 shrnují základní (baseline) funkce levé komory a systémovou vaskulární dynamiku před (tj. po operativní kontrole) a po selhání srdce vyvolaném opakovanými infarkty myokardu ve spojení s přerušovanou tachykardickou zátěží vepřů při plném vědomí. Srdeční selhání jako následek nejméně 2 cyklů tachykardické
ΦΦ φφ φ · · • φ • · φ · φ ΦΑΦΦ φ* φ ·· φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ·»» φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ ·φ ··· · φ φ φ φ • Φ φφ stimulace při poškození myokardu se projevilo podstatným zvětšením průměru levé komory na konci diastoly (+ 10,7 ±0,4 mm z 40,2 ±3,6 mm) a zvětšením průměru levé komory na konci systoly (+ 14,6 ± 1,1 mm z 31,2 ± 2,7 mm) a vzrůstem středního tlaku v levé přesáni (+ 19 + 3 mm Hg z 4 ± 2 mm Hg). Hodnoty rychlosti změny tlaku v levé komoře, frakčního zkrácení levé komory, Vcf (rychlosti zkrácení obvodových vláken levé komory) a srdečního indexu značně poklesly o 45 ±4, 54 ±6, 46 ± 1 a 29 ± 8 %. Rovněž celkový odpor periferního řečiště podstatně vzrostl (+46 ± 14 %), zatímco střední tepenný tlak a srdeční tepová frekvence se nezměnily. FCromě těchto hemodynamických změn zřejmých z. obrázků 1 a 2 bylo srdeční selhání, zvláště v pokročilých stádiích, zřejmé z anorexie, periferních a plicních otoků a snížené aktivity.
Tabulka 1
Základní (baseline) funkce levé komory kontrolních vepřů a vepřů se selháním srdce při plném vědomí
| Kontrola | Srdeční selhání | |
| PjTUITtdx lsvé korQOJ? V Πα ΚΟΠΟΙ diastoly (mm) | 40,2±3,6 | 50,9±3,5* |
| Průměr levé komory na konci systoly (mm) | 31,2±2,7 | 45, 8±3, 6* |
| Erakční zkrácení levé komory (%) | 22,3±1,5 | 10,3±1,3* |
| Vcf (sec-1) | 1,1+0,1 | 0,6±0,0* |
| LV dP/dt (mm Hg/sec) | 3012±153 | 1681±184* |
*Značně se liší od kontrolních testů, p<0,05.
Údaje jsou střední'± SE, n =- 3, avšak pro LV dP/dt n = 4.
·· • · ·· • · • · ·· rv ···· ·· • · • · • · · • · ft· • ·· ·· · · • · · • · · • · · ··· ft· ·· • · • · • ··· ··
Tabulka 2
Základní (baseline) srdeční a systémová hemodynamika kontrolních vepřů a vepřů se selháním srdce při plném vědomí
| Kontrola | Srdeční selhání | |
| Střední tepenný tlak (mm Hg) | 90+3 | 8815 |
| Střední tlak v levé předsíni (mm Hg) | 4+2 | 2313* |
| Srdeční index (ml/min/kg) | 123111 | 8619* |
| Celkový odpor periferního řečiště (mm Hg/ml/min/kg) | 0,7310,06 | 1,04+0,09* |
| Srdeční (tepová) frekvence (úderů/min) | 139 + 4 | 143+15 |
*Značně se .liší od kontrolních testů, p<0,05. Údaje jsou střední ± SE s n = 4.
Stupeň C
Účinky sloučeniny 1 na hemodynamiku při selhání srdce
Časový průběh hemodynamických změn po intravenózním podávání sloučeniny 1 (0,5 mg/kg) ukazují obrázky 3 a 4. Tabulky 3 a 4 sumarizují funkci levé komory a systémové hemodynamické odezvy na sloučeninu 1 15 minut a 60 minut po podání sloučeniny 1. Obrázky 1 a 2 ukazují výsledky měření srdeční a systémové dynamiky před a po vzniku srdečního selhání stejně jako 60 minut po podání sloučeniny 1 v etapě selhání srdce.
Sloučenina 1 hlavně vyvolávala trvalý vzrůst srdečního indexu a dlouhodobý pokles středního tepenného tlaku a celkového odporu periferního řečiště. Například střední arteriální tlak po 60 minutách po podání sloučeniny 1 významně poklesl o 10 + 2 % a srdeční index se zvýšil o 17 i
%. Proto účinkem sloučeniny 1 celkový odpor periferního • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 99
9 9 999 9 9
9 9 9 9
999 99 99 rr • 9 řečiště významně poklesl o 22 + 3 %, což v zásadě umožnilo navráceni zvýšeného vaskulárního odporu při selhání srdce zpět na hodnoty před selháním (obrázek 1) . I když sloučenina také snižovala tlak v levé předsíni a zvyšovala srdeční tepovou frekvenci, tyto změny nebyly statisticky významné. Vcf (rychlost zkrácení obvodových vláken) se zvýšila o 12 ± %, zatímco LV dP/dt, průměr levé komory na konci diastoly a na konci systoly a frakční zkrácení levé komory sloučenina 1 neovlivnila. Vehikulum nevyvolalo během 180 minut pozorováni žádné významné změny (obrázky 3 a 4).
Příznivé účinky akutního podání sloučeniny 1 v tomto modelu selhání srdce byly především zásluhou zvratu zvýšeného vaskulárního odporu.
Tabulka 3
Účinky intravenózního vstřiknutí sloučeniny 1 (0,5 mg/kg) na funkci levé komory vepřů při plném vědomí postižených selháním srdce
| Základní hodnoty | Změna proti základním (baseline) hodnotám | ||
| (baseline) | 15 min. | 60 min. | |
| Průměr levé komory na konci diastoly (mm) | 50, 9+3,5 ' | +0,110,2 | 10,210, 3 |
| Průměr levé komory na konci systoly (mm) | 4 5,8+3, b | -0,310,3 | -0,210,3 |
| Frakční zkrácení levé komory (%) | 10,3±1,3 | +0,610,2 | 0,710,2 |
| Vcf (sec'1) | 0, 6010,04 | 0,0510,01* | +0,0710,02* |
| Rychlost změny tlaku v levé komoře (mm Hg/sec ) | 16811184 | 12 5140 | 56165 |
4^
Φ Φ 4 • Φ «
Φ « «
ΦΦΦΦ Φ Φ • · · φ · · • φ · · · · φ φ φ ··· · · • · · · φ φ φ r · φ »
Údaje jsou střední ± SE s n = 3, ale pro LVdP/dt n = 4.
Tabulka 4:
Účinky intravenózní injekce sloučeniny 1 (0-5 mg/kg) na srdeční a systémovou hemodypamiku vepřů se selháním srdce při plném vědomí
| Základní hodnoty | Změna proti základním | ||
| hodnotám | (baseline) | ||
| (baseline) | 15 min. | 60 min. | |
| Tlak v levé předsíni (mm Hg) | 23±3 | -4±2 | -2±2 |
| Střední arteriální tlak (mm Hg) | 88±5 | -10±l* | -8±1* |
| Srdeční index (ml/min/kg) | 8 6±9 | +14±2* | +13±2* |
| Celkový odpor periferního řečiště | 1,04±0,09 | -0,25±0,03* | -0,02410,05 |
| Srdeční frekvence (úderů /min) | 143115 | + 5±5 | +715 |
''Značně se liší od kontrolních testů, p<0,025. Údaje jsou střední ± SE s n = 4.
Stupeň D:
Účinky sloučeniny 1 při selhání srdce ve srovnání se sloučeninou 2
Obrázek 5 srovnává účinky intravenózního podávání sloučeniny 1 (0,5 mg/kg) a sloučeniny 2 (enalaprilat) v dávkách 1 mg/kg nebo 4 mg/kg na celkový odpor periferního řečiště vepřů postižených srdečním selháním při plném vědomi. I kcyž účinky nezávisely na použitých dávkách, což svědčí o maximálním dosažitelném účinku, obě dávky sloučeniny 2 významně snižovaly celkový odpor periferního řečiště během 90minutového pozorování na shodnou úroveň. Snížení celkového odporu periferního řečiště při podávání sloučeniny 1 (0,5 mg/kg) bylo větší než snížení vyvolané některou z dávek sloučeniny 2. Obrázek 6 srovnává změny středního tepenného tlaku, rychlosti tlakovýcii změn v levé komoře, minutového srdečního objemu a celkového odporu periferního řečiště 60 minut po podání sloučeniny 1 nebo 2.
Stupeň E:
Účinky ET-1 v přítomnosti a nepřítomnosti sloučeniny 1 při selhání srdce
Obrázek 7 ukazuje účinky kumulativní intravenózně podávané dávky ET-1 (celková dávka 0,5 |ig/kg) v injekcích na střední arteriální tlak, střední tlak v levé předsíni, celkový odpor periferního řečiště a srdeční frekvenci před a po intravenozním podání sloučeniny 1 v dávce 0,5 mg/kg. Et-1 vyvolával značné a na použité dávce závislé zvýšení středního tepenného tlaku, středního tlaku v levé předsíni a celkového odporu periferního řečiště. Srdeční frekvence klesla, ale ne v závislosti na velikosti dávky.
Hemodynamická odezva vůči ET-1 se zřetelně zmírnila po podání sloučeniny 1, což naznačuje, že dávka sloučeniny 1 ve výši 0,5 mg/kg intravenózně je schopna významně blokovat účinky exogenního ET-1.
Sloučenina 1 v dávce 0,5 mg/kg intravenózně snižovala zvýšený vaskulární odpor, ale neovlivnila myokardiální kontraktilitu vepřů při plném vědomí postižených selháním srdce. Tento akutní účinek sloučeniny 1 byl větší než účinek sloučeniny 2 v množství 1 mg/kg nebo 4 mg/kg intravenózně. Tyto příznivé účinky sloučeniny 1 v tomto modelu srdečního selhání byly přisuzovány antagonismu vůči receptoru ET, protože hemcdynamické odezvy na působení ET-1 byly zřetelně • · • · • · · · • · · · • · · · · potlačovány toutéž dávkou sloučeniny 1.
ic o - q e ·· ···· ·· 999* ·· *· »9 9 99 9 999 • 9 9 9 9 999 • 9 9 9 »999 9 4
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Farmaceutická kompozice pro prevenci a/nebo léčbu srdečního selhání a ventrikulární dysfunkce u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že zahrnuje terapeuticky účinné množství antagonisty endothelinu vzorce I (i) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém:
každý Ar1 a Ar2 je nezávisle feňylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina nebo dihydrobenzofuranylová skupina, přičemž případný vodíkový atom nebo atomy na aromatickém kruhu mohou být nahrazeny jednou až čtyřmi skupinami vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, karboxylové skupiny,
Ci-Cgalkoxykarbonylové skupiny, mono- nebo di- Ci~C6 alkylaminokarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, tetrazol-5-ylové skupiny, methylendioxyskupiny, Ci-C6 alkoxyskupiny, C2-C6 alkenyloxyskupiny, mono- nebo di-Ci~C6 alkylaminoskupiny, Cý-Cg alkylskupiny, C2-C6 alkenylskupiny a C2-C6 alkinylskupiny (za předpokladu, že C1-C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, mono- nebo di-Ci-C6 alkylaminoskupina, Ci-Cg alkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a C2~Cg alkinylová skupina mohou být substituovány jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny sestávající • · · · z fenylové skupiny, pyridylové skupiny, imidazolylové skupiny, hydroxylové skupiny, Ci~C6 alkoxylové skupiny, aminoskupiny, mono- nebo di- Ci-C6 alkylaminoskupiny, hydroxy (C].-C6) alkylkarbonylové skupiny, Ci~C6 acyloxy (Ci~C6) alkylkarbonylové skupiny, karboxy (Ci-C6) alkoxykarbonylové skupiny, karboxy(Ci-C6) alkoxykarbonyl(Ci~C6)alkoxykarbonylové skupiny, Ci-Cg alkoxykarbonylové skupiny, mono- nebo di(Ci-C6) alkylaminokarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, C1-C6 alkylsulfonylaminokarbonylové skupiny, tetrazol-5ylaminokarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, SO3H, PO3H2, tetrazol-5-ylové skupiny, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4ylové skupiny a 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ylové skupiny (za předpokladu, že když jsou vybrány jako substituenty hydroxylové skupina a karboxylová skupina, mohou spolu tvořit laktonový kruh));
každý R1, R2 a R3 je nezávisle vodíkový atom, hydroxylové skupina nebo Ci~C6 alkylová skupina, nebo R1 a R2, nebo R2 a R3 spolu tvoří jednoduchou vazbu;
Y je skupina -CO-R4 (kde R4 je hydroxylové skupina, aminoskupina, C3-C6 alkoxyskupina, mono- nebo di(Ci-C6) alkylaminoskupina, Ci~C6 alkylsulfonylaminoskupina, nebo arylsulfonylaminoskupina nebo aryl· (Ci-Cé)alkylsulfonylaminoskupina, kde případný vodíkový atom nebo atomy na arylovém kruhu mohou být nahrazeny Ci-C6 alkylovou skupinou, SO3H, PO3H2, tetrazol-5-ylovou skupinou, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-ylovou skupinou nebo 5-oxo4H-1,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinou; a
A je skupina, jež spolu se sousední dvojnou vazbou uhlík-uhlík tvoří pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh zahrnující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry (za předpokladu, že případný 1 nebo 2 vodíkové atomy na heteroaromatickém kruhu mohou být nahrazeny hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, Ci~C6 alkoxyskupinou, Ci~C6 • · · • · <
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že A je skupina, jež spolu se sousední dvojnou vazbou uhlík-uhlík tvoří pětinebo šestičlenný dusíkatý aromatický kruh nebo odpovídající N-oxidový kruh (za předpokladu, že případný 1 nebo 2 vodíkové atomy na heteroaromatickém kruhu mohou být nahrazeny hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, C1-C6 alkoxyskupinou, Ci~C6 alkylthioskupinou, mono- nebo di-(Ci~ C6)alkylaminoskupinou, které mohou být substituovány hydroxylovou skupinou na alkylové skupině, C3-C8 cykloalkylaminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylu nebo alkylenové skupině, C3C8 cykloalkyl (Ci-C6) alkylaminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině, N-(Ci-C6 alkyl)-N-(C3C8)cykloalkylaminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině, N-(Cx-C6 alkyl)-N-(aroyl)aminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové skupině, C4C7 cyklickou iminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylenové skupině, nebo Ci~C6 alkylovou skupinou, C3-C8 cykíoalkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkyl(Ci~C6)alkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou nebo C2-C6 alkinylovou skupinou, která může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny složené z hydroxylové skupiny, aminoskupiny,
Ci-C6 alkoxyskupiny a mono- nebo di-(Ci~C6) alkylaminoskupiny) .
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že A je skupina, jež spolu se sousední dvojnou vazbou uhlík-uhlík tvoří pyridinový, pyrimidinový, pyridazinový, pyrazinový nebo thiazolový kruh; každý Ar1 a Ar2 je nezávisle fenylová skupina, thienylová skupina nebo dihydrobenzofuranylová skupina, v níž případný vodíkový atom nebo atomy na aromatickém kruhu mohou být nahrazeny jednou až čtyřmi skupinami vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, methylendioxyskupiny, Ci~ Cé alkoxyskupiny, C2-C6 alkenyloxyskupiny, mono- nebo di-Ci-C6 alkylaminoskupiny, Ci~C6 alkylskupiny, C2-C6 alkenylskupiny a C2-C6 alkinylskupiny (za předpokladu, že uvedená Ci~C6 alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, mono- nebo di-Cý-Cg alkylaminoskupina, Ci-C6 alkylskupina, C2-C6 alkenylskupina a
C2-C6 alkinylskupina může být substituována jednou až třemi skupinami vybraným ze skupiny sestávající z fenylové skupiny, pyridylové skupiny, imidazolylové skupiny, hydroxylové skupiny, Ci-C6 alkoxylové skupiny, aminoskupiny, mono- nebo di- Ci-Cg alkylaminoskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkylkarbonylové skupiny, Ci~C6 acyloxy (Cý-Cg) alkylkarbonylové skupiny, karboxy (Ci~Cg) alkoxykarbonylové skupiny, karboxy(Ci-Cg)alkoxykarbonyl(Ci-C6)alkoxykarbonylové skupiny, Ci~Cg alkoxykarbonylové skupiny, mono- nebo di(Ci~C6) alkylaminokarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, Ci-C6 alkylsulfonylaminokarbonylové skupiny, tetrazol-5ylaminokarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, tetrazol-5ylové skupiny, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-ylové skupiny a 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ylové skupiny (za předpokladu, že když jsou vybrány jako substituenty hydroxylová skupina a karboxylová skupina, mohou spolu tvořit laktonový kruh));
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že A je skupina, jež spolu se sousední dvojnou vazbou uhlík-uhlík tvoří pyridinový kruh.
• · · 4 ·· · * alkylthioskupinou, halogenovým atomem, kyanovou skupinou, nitroskupinou, mono- nebo di-(Ci~C6)alkylaminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylu, C3-C8 cykloalkylaminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině, C3-C8 cykloalkyl(Ci-C6)alkylaminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině, N- (Ci-C6 alkyl)-N-(C3-C8 cykloalkyl)aminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové nebo alkylenové skupině,
N- (Ci-Cé alkyl)-N-(aroyl)aminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylové skupině, C4C7 cyklickou iminoskupinou, která může být substituována hydroxylovou skupinou na alkylenové skupině, karboxylovou skupinou, Ci-C6 alkoxykarbonylovou skupinou, formylovou skupinou, C2-C6 alkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, nebo C1-C6 alkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkyl(Ci-C6)alkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou nebo C2-C6 alkinylovou skupinou, které mohou být substituovány 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny složené z hydroxylové skupiny, aminoskupiny, Ci-C6 alkoxyskupiny a mono- nebo di-(Ci-C6)alkylaminoskupiny, a když heteroaroatický kruh obsahuje jeden nebo více dusíkových atomů, může být dusíkový atom (nebo atomy) oxidován za vzniku N-oxidové skupiny), nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že antagonista endothelinu je
6-Ethoxykarbonyl-5-(3,4-methyledioxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-5,7-difenylcyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7 SR)-6-Karboxy-5,7-difenylcyklopenteno64 [1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-5,7-di(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5,7-di(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-5,7-di(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5,7-di(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-7-(3,4-methylendioxyfenyl)-5(4-methoxyfenyl)-7-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(3,4-methylendioxyfenyl)-5(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-5-fenyl-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-fenyl-7-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-7-fenyl-5-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-fenyl-5-(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-5-fenyl-7-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-fenyl-7(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin,
6-Ethoxykarbonyl-7-fenyl-5-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-fenyl-5(3,4-methylendioxyfenyl)cyklopenteno[1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(3,4-methylendioxyfenyl)-5(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-c]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-methylendioxyfenyl)-7(4-methoxyfenyl)cyklopenteno[1,2-c]pyridin, • · · · · · · · · • · · 9 · · ♦ ······ ······· · 9 • 999 ·♦ 9· ·9 ·· ··
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1488296P | 1996-04-04 | 1996-04-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ296098A3 true CZ296098A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=21768326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982960A CZ296098A3 (cs) | 1996-04-04 | 1997-03-19 | Způsob léčby srdečního selhání antagonisty endothelinu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5834483A (cs) |
| EP (1) | EP0906108B1 (cs) |
| JP (2) | JP3345891B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000005178A (cs) |
| CN (1) | CN1215335A (cs) |
| AT (1) | ATE297739T1 (cs) |
| AU (1) | AU723351B2 (cs) |
| BG (1) | BG102716A (cs) |
| BR (1) | BR9708525A (cs) |
| CA (1) | CA2249330C (cs) |
| CZ (1) | CZ296098A3 (cs) |
| DE (1) | DE69733557T2 (cs) |
| EA (1) | EA003587B1 (cs) |
| EE (1) | EE9800315A (cs) |
| ES (1) | ES2241047T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9903893A3 (cs) |
| IL (1) | IL126175A (cs) |
| IS (1) | IS4847A (cs) |
| NO (1) | NO984564L (cs) |
| NZ (1) | NZ331789A (cs) |
| PL (1) | PL329077A1 (cs) |
| SK (1) | SK130098A3 (cs) |
| TR (1) | TR199801988T2 (cs) |
| UA (1) | UA50761C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997037665A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA50761C2 (uk) | 1996-04-04 | 2002-11-15 | Банью Фармасьютікал Ко., Лтд. | Спосіб запобігання та/або лікування серцевих захворювань, фармацевтична композиція та спосіб запобігання та/або лікування серцевої недостатності та дисфункції шлуночків в організмі теплокровної тварини |
| WO1998006700A1 (en) * | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Merck & Co., Inc. | Stereoselective deoxygenation reaction |
| WO1999037639A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted 5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) cyclopentenopyridine derivative |
| US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| EP1577310A1 (en) * | 2002-12-27 | 2005-09-21 | Kaneka Corporation | Processes for producing optically active 2-thiomethyl-3-phenylpropionic acid derivative and for producing intermediate therefor |
| MXPA06005518A (es) | 2003-11-17 | 2006-08-17 | Novartis Ag | Uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv. |
| GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200605867A (en) | 2004-03-17 | 2006-02-16 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| JP4967136B2 (ja) | 2005-06-24 | 2012-07-04 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | 薬剤溶出性ステント |
| TW201136582A (en) | 2010-03-16 | 2011-11-01 | Novartis Ag | Improved pharmaceutical compositions of aliskiren and methods of delivery |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4971959A (en) * | 1987-04-14 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
| GB9007762D0 (en) * | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5565485A (en) * | 1993-03-19 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | Biphenyl compounds useful or endothelin antagonists |
| US5571813A (en) * | 1993-06-10 | 1996-11-05 | Beiersdorf-Lilly Gmbh | Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
| CN1049219C (zh) * | 1993-08-18 | 2000-02-09 | 万有制药株式会社 | 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物 |
| US5389620A (en) * | 1993-08-18 | 1995-02-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives |
| US5658943A (en) * | 1995-01-05 | 1997-08-19 | Warner-Lambert Company | Phenylalanine derivatives as endothelin antagonists |
| UA50761C2 (uk) * | 1996-04-04 | 2002-11-15 | Банью Фармасьютікал Ко., Лтд. | Спосіб запобігання та/або лікування серцевих захворювань, фармацевтична композиція та спосіб запобігання та/або лікування серцевої недостатності та дисфункції шлуночків в організмі теплокровної тварини |
-
1997
- 1997-03-19 UA UA98105222A patent/UA50761C2/uk unknown
- 1997-03-19 AT AT97914955T patent/ATE297739T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 TR TR1998/01988T patent/TR199801988T2/xx unknown
- 1997-03-19 BR BR9708525A patent/BR9708525A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-19 JP JP53619497A patent/JP3345891B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 DE DE69733557T patent/DE69733557T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 EE EE9800315A patent/EE9800315A/xx unknown
- 1997-03-19 AU AU22025/97A patent/AU723351B2/en not_active Ceased
- 1997-03-19 KR KR1019980707850A patent/KR20000005178A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-19 WO PCT/US1997/003737 patent/WO1997037665A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-19 CA CA002249330A patent/CA2249330C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 NZ NZ331789A patent/NZ331789A/xx unknown
- 1997-03-19 CN CN97193645A patent/CN1215335A/zh active Pending
- 1997-03-19 EP EP97914955A patent/EP0906108B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 HU HU9903893A patent/HUP9903893A3/hu unknown
- 1997-03-19 SK SK1300-98A patent/SK130098A3/sk unknown
- 1997-03-19 CZ CZ982960A patent/CZ296098A3/cs unknown
- 1997-03-19 ES ES97914955T patent/ES2241047T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 EA EA199800889A patent/EA003587B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 IL IL12617597A patent/IL126175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 PL PL97329077A patent/PL329077A1/xx unknown
- 1997-03-26 US US08/824,848 patent/US5834483A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-11 US US09/132,514 patent/US6087360A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-21 BG BG102716A patent/BG102716A/xx unknown
- 1998-09-15 IS IS4847A patent/IS4847A/is unknown
- 1998-09-30 NO NO984564A patent/NO984564L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-22 US US09/507,666 patent/US6380195B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-07 JP JP2001374870A patent/JP2002220337A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6660737B2 (en) | Medicinal uses of hydrazones | |
| AU2007220047B2 (en) | Inhibition of JAK2 as a treatment of pulmonary arterial hypertension | |
| KR20080111137A (ko) | 초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제 | |
| CN112716930A (zh) | 贝壳杉烷类化合物在制备抑制组织、器官病理性纤维化和重构的药物应用 | |
| CZ296098A3 (cs) | Způsob léčby srdečního selhání antagonisty endothelinu | |
| WO2002089799A2 (en) | Use of dihydropyrazoles to increase erythropoietin and vasculari zation | |
| TW201035091A (en) | 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivatives and pharmaceutical composition using same | |
| EP3906969A1 (en) | Antihypertensive polyol compound and derivative thereof | |
| EP3395344B1 (en) | Medicine for treating heart failure | |
| AU2020363865A1 (en) | Androstane derivatives with activity as pure or predominantly pure stimulators of SERCA2a for the treatment of heart failure | |
| AU757071B2 (en) | Method of treating heart failure with endothelin antagonists | |
| CN109928959A (zh) | 抗心肌肥厚的药物、制备方法和用途 | |
| WO2002083142A1 (fr) | Nouvelle utilisation du derive arylethenesulfonamide | |
| CN115991702B (zh) | 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途 | |
| JP3131845B2 (ja) | 慢性心不全治療剤 | |
| MXPA98008175A (en) | Method for treating cardiac insufficiency with endotel antagonists | |
| EP2484675A1 (en) | Novel phenylpyridine derivative and medicinal agent comprising same | |
| CN101684099A (zh) | 取代芳香环、芳香杂环的丙酸衍生物、其制备方法和用途 | |
| HU228761B1 (en) | Novel polyhydroxypyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and their producing | |
| JP2003238408A (ja) | 組織線維症の治療剤または予防剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |