JP3131845B2 - 慢性心不全治療剤 - Google Patents
慢性心不全治療剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は６−（４−アセチルアミ
ノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２
Ｈ）−ピリダジノン（以下「化合物Ａ」という）又はそ
の塩を有効成分として含有する慢性心不全治療剤に関す
る。
ノフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２
Ｈ）−ピリダジノン（以下「化合物Ａ」という）又はそ
の塩を有効成分として含有する慢性心不全治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】心不全とは、心臓のポンプ機能低下によ
り、組織代謝に必要な血液が十分に供給されなくなった
状態をいう。心不全により心室の駆出能力が低下する
と、一方では心拍出量が減少し、他方では駆出されない
で心室内に残る血液が増すため、心室容積は増大（心拡
大）し、また拡張期に心房からの流入が阻害され静脈系
のうっ血が起こる。これに種々の代償機構の活動が加わ
り、心不全の病像は形成されている。心拍出量は、前負
荷、後負荷、心筋収縮性、心拍数等によって規定される
が、心不全はこれらの障害に伴って生じるので、心不全
治療剤として、これらの障害を取り除く作用を有するい
くつかの薬剤が、開発され、使用されてきている。
り、組織代謝に必要な血液が十分に供給されなくなった
状態をいう。心不全により心室の駆出能力が低下する
と、一方では心拍出量が減少し、他方では駆出されない
で心室内に残る血液が増すため、心室容積は増大（心拡
大）し、また拡張期に心房からの流入が阻害され静脈系
のうっ血が起こる。これに種々の代償機構の活動が加わ
り、心不全の病像は形成されている。心拍出量は、前負
荷、後負荷、心筋収縮性、心拍数等によって規定される
が、心不全はこれらの障害に伴って生じるので、心不全
治療剤として、これらの障害を取り除く作用を有するい
くつかの薬剤が、開発され、使用されてきている。
【０００３】一方、本発明において用いられる化合物Ａ
は、血圧降下作用（特開昭４７−１１８２９号公報参
照）、陽性変力作用（ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー、２９巻、１８３２頁、１９８６年、参
照）、ホスホジエステラーゼ阻害作用（ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー、３３巻、１７３５
頁、１９９０年、参照）を示すことが知られている。
は、血圧降下作用（特開昭４７−１１８２９号公報参
照）、陽性変力作用（ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー、２９巻、１８３２頁、１９８６年、参
照）、ホスホジエステラーゼ阻害作用（ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー、３３巻、１７３５
頁、１９９０年、参照）を示すことが知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】心不全は出現の仕方に
より急性心不全と慢性心不全にわけることができ、この
うち急性心不全は心臓収縮機能の急激な障害であるの
で、この治療には心筋収縮力を増強する薬剤が主に用い
られ、一方、慢性心不全は心臓収縮機能が徐々に低下し
循環不全を呈するようになるので、この治療には上記心
拍出量を規定する要因すべてを改善するような薬剤が望
ましい。
より急性心不全と慢性心不全にわけることができ、この
うち急性心不全は心臓収縮機能の急激な障害であるの
で、この治療には心筋収縮力を増強する薬剤が主に用い
られ、一方、慢性心不全は心臓収縮機能が徐々に低下し
循環不全を呈するようになるので、この治療には上記心
拍出量を規定する要因すべてを改善するような薬剤が望
ましい。
【０００５】かかる心不全の治療において、例えば、前
負荷及び／又は後負荷を軽減させるためにはニトログリ
セリン、プラゾシン、ヒドララジン等の静脈及び／又は
動脈の血管拡張剤が使用され、また、心筋収縮性を増強
するためにはジギタリス、ミルリノン、デノパミン等の
強心剤が、特に急性心不全治療剤として使用されている
が、これらの薬剤は、作用時間が短い、中毒を起こしや
すい、耐性が出現する、心筋に過度の負担をかけるなど
何等かの問題があり、且つ、前記種々の要因すべてを改
善する作用を併せ持っているわけではないので、慢性心
不全治療剤としては未だ満足のいくものではない。
負荷及び／又は後負荷を軽減させるためにはニトログリ
セリン、プラゾシン、ヒドララジン等の静脈及び／又は
動脈の血管拡張剤が使用され、また、心筋収縮性を増強
するためにはジギタリス、ミルリノン、デノパミン等の
強心剤が、特に急性心不全治療剤として使用されている
が、これらの薬剤は、作用時間が短い、中毒を起こしや
すい、耐性が出現する、心筋に過度の負担をかけるなど
何等かの問題があり、且つ、前記種々の要因すべてを改
善する作用を併せ持っているわけではないので、慢性心
不全治療剤としては未だ満足のいくものではない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、化合物Ａ
の薬理作用について鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａ
は、非常に優れた心筋収縮力増強作用を示すにもかかわ
らず心筋酸素消費量を増加させないこと、また、優れた
末梢血管拡張作用を示し後負荷を軽減させるのみならず
静脈還流量をも減少させるので前負荷軽減作用も併有し
ていること、を見出した。従って、本発明によれば化合
物Ａ又はその塩を有効成分として含有する慢性心不全治
療剤が提供される。
の薬理作用について鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａ
は、非常に優れた心筋収縮力増強作用を示すにもかかわ
らず心筋酸素消費量を増加させないこと、また、優れた
末梢血管拡張作用を示し後負荷を軽減させるのみならず
静脈還流量をも減少させるので前負荷軽減作用も併有し
ていること、を見出した。従って、本発明によれば化合
物Ａ又はその塩を有効成分として含有する慢性心不全治
療剤が提供される。
【０００７】化合物Ａは、例えば前記特開昭４７ - １１
８２９号公報の実施例９に記載の方法に従って製造する
ことができる。
８２９号公報の実施例９に記載の方法に従って製造する
ことができる。
【０００８】また、化合物Ａの塩としては、薬理学的に
許容される酸との塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の無機酸；コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸等の有機酸との塩を挙げることができる。
許容される酸との塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の無機酸；コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸等の有機酸との塩を挙げることができる。
【０００９】本発明の化合物Ａは、経口投与、非経口投
与又は局所投与に適した種々の形態に製剤することがで
きる。例えば、本発明の化合物Ａは、この種薬剤に通常
使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、
防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着
色剤、香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤するこ
とができる。
与又は局所投与に適した種々の形態に製剤することがで
きる。例えば、本発明の化合物Ａは、この種薬剤に通常
使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、
防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着
色剤、香味剤、緩衝剤等の添加物を使用して製剤するこ
とができる。
【００１０】かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形
態（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒
剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形
態（例えば坐剤、軟膏など）及び液体形態（注射剤、、
乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれか
の製剤形態に調製することができる。しかして、使用し
得る無毒性の上記添加物としては、例えばでん粉、ゼラ
チン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネ
シウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、ア
ラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プ
ロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリ
セリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリ
ウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
態（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒
剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形
態（例えば坐剤、軟膏など）及び液体形態（注射剤、、
乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれか
の製剤形態に調製することができる。しかして、使用し
得る無毒性の上記添加物としては、例えばでん粉、ゼラ
チン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネ
シウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、ア
ラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プ
ロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリ
セリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリ
ウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００１１】該薬剤中における本発明の化合物Ａの含有
量はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には０．１〜１００重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には０．０１〜１０重量％の濃度で化合
物Ａを含有していることが望ましい。
量はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には０．１〜１００重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には０．０１〜１０重量％の濃度で化合
物Ａを含有していることが望ましい。
【００１２】本発明の化合物Ａの投与量は、対象とする
人間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることができる
が、一般に１日当たり、０．００１〜０．２ｍｇ／ｋｇ
程度とすることができる。しかし、上記の如く患者の症
状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少
ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん
可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投
与することができる。
人間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることができる
が、一般に１日当たり、０．００１〜０．２ｍｇ／ｋｇ
程度とすることができる。しかし、上記の如く患者の症
状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少
ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん
可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投
与することができる。
【００１３】化合物Ａは、前述したように、慢性心不全
治療剤として望ましい種々の薬理作用を併有している。
その薬理作用の実験例を以下に示す。
治療剤として望ましい種々の薬理作用を併有している。
その薬理作用の実験例を以下に示す。
【００１４】実験例１心筋酸素消費量に対する作用 体重１０〜２２ｋｇの雌雄雑イヌをペントバルビタール
ナトリウム３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．で麻酔後、気管チ
ューブを挿入し、人工呼吸下に実験を行った。人工呼吸
には１００％酸素ガスあるいは混合ガス（９５％酸素＋
５％二酸化炭素）を適宜添加し、動脈血の酸素分圧及び
ｐＨを調整した。血液凝固阻止のためヘパリンナトリウ
ム５００Ｕ／ｋｇ，ｉ．ｖ．を投与した。左心室内圧及
びその一次微分値は左総頸動脈を介して左心室内にカテ
ーテル先端型圧力センサー（ＭＰＣ−５００、ミラー社
製）を挿入して測定した。これらの測定値及び後述の冠
静脈洞からの流出血流量はポリグラフ（ＲＭ−６００８
Ｍ、日本光電社製）に記録した。
ナトリウム３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．で麻酔後、気管チ
ューブを挿入し、人工呼吸下に実験を行った。人工呼吸
には１００％酸素ガスあるいは混合ガス（９５％酸素＋
５％二酸化炭素）を適宜添加し、動脈血の酸素分圧及び
ｐＨを調整した。血液凝固阻止のためヘパリンナトリウ
ム５００Ｕ／ｋｇ，ｉ．ｖ．を投与した。左心室内圧及
びその一次微分値は左総頸動脈を介して左心室内にカテ
ーテル先端型圧力センサー（ＭＰＣ−５００、ミラー社
製）を挿入して測定した。これらの測定値及び後述の冠
静脈洞からの流出血流量はポリグラフ（ＲＭ−６００８
Ｍ、日本光電社製）に記録した。
【００１５】胸部正中切開後、右心耳よりモラビッツの
カニューレを冠静脈洞まで挿入する。冠静脈洞からの流
出血液は、観血型電磁血流プローブを経由させた後上大
静脈に還した。この血流プローブを電磁血流計（ＭＦＶ
−３１００、日本光電社製）に接続して冠静脈洞からの
流出血流量（ＣＳＯＦ）を測定した。この回路中で冠静
脈洞血を右総頸動脈より動脈血をそれぞれ採取し、血液
ガス分析装置で酸素分圧、二酸化炭素分圧、ｐＨ及びヘ
モグロビン値を測定して、血中酸素濃度を算出した。心
筋酸素消費量（ＭＶＯ2）はＣＳＯＦに動脈血と冠静脈
洞血の酸素濃度較差（Ａ−ＶＤＯ2）を乗じて心筋重量
１００ｇ当たりの値で表した。薬物は０．１Ｎ塩酸とエ
タノールの等量混合液に溶解し、適宜希釈して用いた。
左心室内圧最大上昇速度（ＬＶ ｄＰ／ｄｔ ｍａｘ）
が中等度（約５０％を目安にした）増加する用量でのＭ
ＶＯ2に対する作用を調べる目的で投与量として、化合
物Ａは１０μｇ／ｋｇ、対照化合物であるミルリノンは
３０μｇ／ｋｇを採用した。薬物は右大腿静脈に挿入し
たカテーテルより投与し、投与後３０分間測定した。
カニューレを冠静脈洞まで挿入する。冠静脈洞からの流
出血液は、観血型電磁血流プローブを経由させた後上大
静脈に還した。この血流プローブを電磁血流計（ＭＦＶ
−３１００、日本光電社製）に接続して冠静脈洞からの
流出血流量（ＣＳＯＦ）を測定した。この回路中で冠静
脈洞血を右総頸動脈より動脈血をそれぞれ採取し、血液
ガス分析装置で酸素分圧、二酸化炭素分圧、ｐＨ及びヘ
モグロビン値を測定して、血中酸素濃度を算出した。心
筋酸素消費量（ＭＶＯ2）はＣＳＯＦに動脈血と冠静脈
洞血の酸素濃度較差（Ａ−ＶＤＯ2）を乗じて心筋重量
１００ｇ当たりの値で表した。薬物は０．１Ｎ塩酸とエ
タノールの等量混合液に溶解し、適宜希釈して用いた。
左心室内圧最大上昇速度（ＬＶ ｄＰ／ｄｔ ｍａｘ）
が中等度（約５０％を目安にした）増加する用量でのＭ
ＶＯ2に対する作用を調べる目的で投与量として、化合
物Ａは１０μｇ／ｋｇ、対照化合物であるミルリノンは
３０μｇ／ｋｇを採用した。薬物は右大腿静脈に挿入し
たカテーテルより投与し、投与後３０分間測定した。
【００１６】本実験の結果、化合物Ａ（１０μｇ／ｋ
ｇ，ｉ．ｖ．）及びミルリノン（３０μｇ／ｋｇ，ｉ．
ｖ．）は共に、投与１分後にＬＶ ｄＰ／ｄｔ ｍａｘ
を最大に増加させ、その増加の程度は共に約３５％と同
等であった。このとき、化合物Ａは心筋酸素消費量にほ
とんど影響を及ぼさなかったが、ミルリノンは心筋酸素
消費量を１６％増加させた。
ｇ，ｉ．ｖ．）及びミルリノン（３０μｇ／ｋｇ，ｉ．
ｖ．）は共に、投与１分後にＬＶ ｄＰ／ｄｔ ｍａｘ
を最大に増加させ、その増加の程度は共に約３５％と同
等であった。このとき、化合物Ａは心筋酸素消費量にほ
とんど影響を及ぼさなかったが、ミルリノンは心筋酸素
消費量を１６％増加させた。
【００１７】実験例２ホスホジエステラーゼ阻害作用 イヌ左心室心筋１５ｇを１５０ｍｌの氷冷バッファーＡ
（０．２５Ｍ 蔗糖、１０ｍＭ トリス塩酸、５ｍＭ
塩化マグネシウム、０．２ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｎＭ
ロイペプチン、１００ｎＭ ペプスタチンＡ、１００
ｎＭ ＰＭＳＦ、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、
ｐＨ８．０）中でホモジナイズした。ホモジネートを５
０，０００ｘｇ、３０分の遠心後、その上清を４重ガー
ゼで濾過し、５ｌのバッファーＢ（７０ｍＭ 酢酸ナト
リウム、１００ｎＭ ロイペプチン、１００ｎＭ ペプ
スタチンＡ、１００ｎＭ ＰＭＳＦ、５ｍＭ ２−メル
カプトエタノール、ｐＨ６．５）に対し５時間の透析を
行った後、バッファーＢで平衡化したＤＥＡＥ−セルロ
ースカラム（ワットマン社製、ＤＥ−５２）にチャージ
した。未吸着タンパクをバッファーＢ３００ｍｌで除去
した後、酢酸ナトリウムバッファー７０−１０００ｍＭ
のリニアグラジエント（総量４００ｍｌ）を行い、ホス
ホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を溶出させた。各フラクシ
ョンはｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを基質としてＰＤＥ活性を
測定し、ＰＤＥ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶに相当する画
分を各々集め、１ｍｇ／ｍｌとなるようウシ血清アルブ
ミンを加え、−７０℃に保存した。
（０．２５Ｍ 蔗糖、１０ｍＭ トリス塩酸、５ｍＭ
塩化マグネシウム、０．２ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｎＭ
ロイペプチン、１００ｎＭ ペプスタチンＡ、１００
ｎＭ ＰＭＳＦ、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、
ｐＨ８．０）中でホモジナイズした。ホモジネートを５
０，０００ｘｇ、３０分の遠心後、その上清を４重ガー
ゼで濾過し、５ｌのバッファーＢ（７０ｍＭ 酢酸ナト
リウム、１００ｎＭ ロイペプチン、１００ｎＭ ペプ
スタチンＡ、１００ｎＭ ＰＭＳＦ、５ｍＭ ２−メル
カプトエタノール、ｐＨ６．５）に対し５時間の透析を
行った後、バッファーＢで平衡化したＤＥＡＥ−セルロ
ースカラム（ワットマン社製、ＤＥ−５２）にチャージ
した。未吸着タンパクをバッファーＢ３００ｍｌで除去
した後、酢酸ナトリウムバッファー７０−１０００ｍＭ
のリニアグラジエント（総量４００ｍｌ）を行い、ホス
ホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を溶出させた。各フラクシ
ョンはｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを基質としてＰＤＥ活性を
測定し、ＰＤＥ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶに相当する画
分を各々集め、１ｍｇ／ｍｌとなるようウシ血清アルブ
ミンを加え、−７０℃に保存した。
【００１８】ＰＤＥ活性は、反応時濃度４０ｍＭ トリ
ス塩酸（ｐＨ８．０）、５ｍＭ 塩化マグネシウム、１
ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ２−メルカプトエタノールを
含む反応液を用い、基質（［3Ｈ］−ｃＡＭＰ）濃度を
１μＭとして測定した。反応は３０℃、３０分間で行
い、酵素液を反応液に添加することにより開始し、沸騰
水中に９０秒間浸すことにより反応を停止させた。基質
分解量が全基質の１０％以下となるように酵素量を設定
した。反応生成物である［3Ｈ］−５′−ＡＭＰは、
５′−ヌクレオチダーゼ（クロタラス アトロックス、
シグマ社製、Ｖ−７０００）０．１ｍｇ／１００μｌと
のインキュベーションにより、［3Ｈ］−アデノシンに
変換し、陽イオン交換樹脂（バイオラッド社製、ＡＧ５
０−Ｘ４、１ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーにより
未反応基質と分離後、３Ｍアンモニア水３ｍｌにて溶出
させ、シンチレーションカクテルを加えて放射活性を測
定した。薬物はすべてジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）に溶解して用いた。反応液中のＤＭＳＯ最終濃度は
２％とした。ＩＣ50値は濃度阻害曲線よりコンピュータ
ーで算出した。なお、本実験での酵素の分離条件ではＰ
ＤＥ ＩＩＩ、ＰＤＥ ＩＶが互いにコンタミネートす
るため、ＰＤＥ ＩＩＩ測定の際にはロリプラムをＰＤ
Ｅ ＩＶの際にはｃＧＭＰを各々３０μＭの濃度で添加
して夾雑酵素の活性を阻害して測定を行った。
ス塩酸（ｐＨ８．０）、５ｍＭ 塩化マグネシウム、１
ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ２−メルカプトエタノールを
含む反応液を用い、基質（［3Ｈ］−ｃＡＭＰ）濃度を
１μＭとして測定した。反応は３０℃、３０分間で行
い、酵素液を反応液に添加することにより開始し、沸騰
水中に９０秒間浸すことにより反応を停止させた。基質
分解量が全基質の１０％以下となるように酵素量を設定
した。反応生成物である［3Ｈ］−５′−ＡＭＰは、
５′−ヌクレオチダーゼ（クロタラス アトロックス、
シグマ社製、Ｖ−７０００）０．１ｍｇ／１００μｌと
のインキュベーションにより、［3Ｈ］−アデノシンに
変換し、陽イオン交換樹脂（バイオラッド社製、ＡＧ５
０−Ｘ４、１ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーにより
未反応基質と分離後、３Ｍアンモニア水３ｍｌにて溶出
させ、シンチレーションカクテルを加えて放射活性を測
定した。薬物はすべてジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）に溶解して用いた。反応液中のＤＭＳＯ最終濃度は
２％とした。ＩＣ50値は濃度阻害曲線よりコンピュータ
ーで算出した。なお、本実験での酵素の分離条件ではＰ
ＤＥ ＩＩＩ、ＰＤＥ ＩＶが互いにコンタミネートす
るため、ＰＤＥ ＩＩＩ測定の際にはロリプラムをＰＤ
Ｅ ＩＶの際にはｃＧＭＰを各々３０μＭの濃度で添加
して夾雑酵素の活性を阻害して測定を行った。
【００１９】本実験の結果、化合物ＡはＰＤＥ ＩＩＩ
を特異的に阻害し、その効力は対照化合物であるミルリ
ノンの１．７倍であった。
を特異的に阻害し、その効力は対照化合物であるミルリ
ノンの１．７倍であった。
【００２０】実験例３モルモット心房標本での陽性変力作用と陽性変時作用 体重３００〜６５０ｇのハートレー系雄性モルモットの
頭部を強打放血致死せしめた後、心臓を摘出し左右心房
を単離した。各々の心房を９５％酸素＋５％二酸化酸素
の混合ガスを通気し、３２℃に保温したクレブス−ヘン
セライト溶液を満たしたマグヌス管内に懸垂し、発生張
力をＦＤピックアップを介して等尺性に測定記録した。
静止張力は左心房１．０ｇ、右心房０．５ｇとし、左心
房は白金電極に装着し、１Ｈｚ、ｌｍｓｅｃ、閾値の２
倍の電圧で刺激して駆動した。１時間静置して標本が安
定した後、薬物を累積的に適用し、左心房標本では発生
張力の変化を、右心房標本では拍動頻度の変化を測定記
録した。薬物は０．２％ツイーン８０−生理食塩溶液に
懸濁して使用した。各薬物群について収縮力を３０％増
加させる濃度（ＥＣ30）及びＥＣ30での拍動数の増加率
を求め、それぞれ陽性変力作用及び陽性変時作用の指標
とした。
頭部を強打放血致死せしめた後、心臓を摘出し左右心房
を単離した。各々の心房を９５％酸素＋５％二酸化酸素
の混合ガスを通気し、３２℃に保温したクレブス−ヘン
セライト溶液を満たしたマグヌス管内に懸垂し、発生張
力をＦＤピックアップを介して等尺性に測定記録した。
静止張力は左心房１．０ｇ、右心房０．５ｇとし、左心
房は白金電極に装着し、１Ｈｚ、ｌｍｓｅｃ、閾値の２
倍の電圧で刺激して駆動した。１時間静置して標本が安
定した後、薬物を累積的に適用し、左心房標本では発生
張力の変化を、右心房標本では拍動頻度の変化を測定記
録した。薬物は０．２％ツイーン８０−生理食塩溶液に
懸濁して使用した。各薬物群について収縮力を３０％増
加させる濃度（ＥＣ30）及びＥＣ30での拍動数の増加率
を求め、それぞれ陽性変力作用及び陽性変時作用の指標
とした。
【００２１】本実験の結果、化合物Ａの陽性変力作用は
対照化合物であるミルリノンの７．８倍、一方、化合物
Ａの陽性変時作用（心拍数の増加率）はミルリノンの
０．２１倍の効力であった。
対照化合物であるミルリノンの７．８倍、一方、化合物
Ａの陽性変時作用（心拍数の増加率）はミルリノンの
０．２１倍の効力であった。
【００２２】実験例４麻酔イヌにおける心収縮力増強作用 体重１０〜１７ｋｇの雌雄雑イヌをペントバルビタール
ナトリウム３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．で麻酔後、気管チ
ューブを挿入し、人工呼吸下にて実験を行った。血圧は
右大腿動脈に挿入したカテーテルを圧トランスデューサ
ー（ＴＮＦ−Ｒ、日本光電社製）に接続して測定し、ま
た得られた血圧脈波を瞬時心拍計（ＡＴ−６０１Ｇ、日
本光電社製）に導き心拍数を測定した。左心室内圧は左
総頸動脈よりカテーテル先端型圧力センサー（ＭＰＣ−
５００、ミラー社製）を左心室内に挿入して、さらにこ
の出力を微分アンプ（ＥＱ−６００Ｇ、日本光電社製）
で微分し、左心室内圧一次微分値（ＬＶ ｄＰ／ｄｔ）
を求め、その最大値（ＬＶｄＰ／ｄｔ ｍａｘ）を心収
縮性の指標として使用した。薬物は０．１Ｎ塩酸とエタ
ノールの等量混合液に各々１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解
し、生理食塩液で希釈した。各薬物群の効果は薬物投与
前値に対する薬物投与後の変化率（％）で表した。
ナトリウム３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．で麻酔後、気管チ
ューブを挿入し、人工呼吸下にて実験を行った。血圧は
右大腿動脈に挿入したカテーテルを圧トランスデューサ
ー（ＴＮＦ−Ｒ、日本光電社製）に接続して測定し、ま
た得られた血圧脈波を瞬時心拍計（ＡＴ−６０１Ｇ、日
本光電社製）に導き心拍数を測定した。左心室内圧は左
総頸動脈よりカテーテル先端型圧力センサー（ＭＰＣ−
５００、ミラー社製）を左心室内に挿入して、さらにこ
の出力を微分アンプ（ＥＱ−６００Ｇ、日本光電社製）
で微分し、左心室内圧一次微分値（ＬＶ ｄＰ／ｄｔ）
を求め、その最大値（ＬＶｄＰ／ｄｔ ｍａｘ）を心収
縮性の指標として使用した。薬物は０．１Ｎ塩酸とエタ
ノールの等量混合液に各々１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解
し、生理食塩液で希釈した。各薬物群の効果は薬物投与
前値に対する薬物投与後の変化率（％）で表した。
【００２３】本実験の結果、化合物Ａの心収縮増強作用
は対照化合物であるミルリノンの約３倍強力であった。
は対照化合物であるミルリノンの約３倍強力であった。
【００２４】実験例５プロプラノロール誘発心不全改善作用 体重７ 〜２２ｋｇの雌雄雑イヌをペントバルビタール
ナトリウム３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．で麻酔後、気管チ
ューブを挿入し、人工呼吸下にて実験を行った。右総頸
静脈を介して肺動脈内に熱希釈カテーテル（ＳＰ５１０
５、スペクトラメッド社製）を挿入して心拍出量（熱希
釈法）を、左総頸動脈を介して左心室内にカテーテル先
端型圧力センサー（ＭＰＣ−５００、ミラー社製）を挿
入して左心室内圧及びその一次微分値を、そして右大腿
動脈に血圧測定用のカテーテルを挿入して全身血圧及び
心拍数を測定した。各パラメーターが安定した後、ミヤ
ケ等の方法（ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー、４７巻、２７３頁、１９８８年）に準じて
心不全を作成した。即ち、プロプラノロール（ＰＲＯ）
を４ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．投与５分後からさらにＰＲＯ
の０．１３ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎを静脈内持続注入した。
被験薬物あるいは対照群には溶媒（後述）をＰＲＯ持続
注入開始３０分後から、１０分間隔で累積的に３用量を
静脈内に投与し、最大用量投与後４０分間観察した。薬
物は０．１Ｎ塩酸とエタノールの等量混合液に溶解し、
適宜希釈して用いた。心不全改善効果はＬＶ ｄＰ／ｄ
ｔ ｍａｘ及び心拍出量の増加を指標とし、プロプラノ
ロール心不全状態からの増加率（％）で表した。
ナトリウム３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．で麻酔後、気管チ
ューブを挿入し、人工呼吸下にて実験を行った。右総頸
静脈を介して肺動脈内に熱希釈カテーテル（ＳＰ５１０
５、スペクトラメッド社製）を挿入して心拍出量（熱希
釈法）を、左総頸動脈を介して左心室内にカテーテル先
端型圧力センサー（ＭＰＣ−５００、ミラー社製）を挿
入して左心室内圧及びその一次微分値を、そして右大腿
動脈に血圧測定用のカテーテルを挿入して全身血圧及び
心拍数を測定した。各パラメーターが安定した後、ミヤ
ケ等の方法（ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー、４７巻、２７３頁、１９８８年）に準じて
心不全を作成した。即ち、プロプラノロール（ＰＲＯ）
を４ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．投与５分後からさらにＰＲＯ
の０．１３ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎを静脈内持続注入した。
被験薬物あるいは対照群には溶媒（後述）をＰＲＯ持続
注入開始３０分後から、１０分間隔で累積的に３用量を
静脈内に投与し、最大用量投与後４０分間観察した。薬
物は０．１Ｎ塩酸とエタノールの等量混合液に溶解し、
適宜希釈して用いた。心不全改善効果はＬＶ ｄＰ／ｄ
ｔ ｍａｘ及び心拍出量の増加を指標とし、プロプラノ
ロール心不全状態からの増加率（％）で表した。
【００２５】本実験の結果、化合物Ａの心不全改善効果
はＬＶ ｄＰ／ｄｔ ｍａｘの増加を指標とした場合、
対照化合物であるミルリノンの約４倍強力であり、心拍
出量の増加を指標とした場合、ミルリノンの１０倍以上
強力であった。
はＬＶ ｄＰ／ｄｔ ｍａｘの増加を指標とした場合、
対照化合物であるミルリノンの約４倍強力であり、心拍
出量の増加を指標とした場合、ミルリノンの１０倍以上
強力であった。
【００２６】実験例６静脈系に対する作用 体重８〜１４ｋｇの雌雄雑イヌをペントバルビタールナ
トリウム３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．で麻酔後、気管チュ
ーブを挿入し、人工呼吸下に実験を行った。胸部正中切
開後、肺動脈、上大静脈及び下大静脈を注意深く剥離
し、各血管に非観血型電磁血流プローブを装着し電磁血
流計（ＭＦ−２７、ＭＦＶ−１２００及びＭＦＶ−３１
００、日本光電社製）に接続して各血管の血流量を測定
した。血圧は右大腿動脈に挿入したカテーテルを圧トラ
ンスデューサー（ＴＮＦ−Ｒ、日本光電社製）に接続し
て測定した。これらの測定値はポリグラフ（ＲＭ−６０
０８Ｍ、日本光電社製）に記録した。静脈還流量として
上大静脈血流量と下大静脈血流量の合計した値を用い
た。薬物は右大腿静脈に挿入したカテーテルより注入し
た。なお、化合物Ａ及び対照化合物であるミルリノンは
０．１Ｎ塩酸とエタノールの等量混合液に溶解して用い
た。
トリウム３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．で麻酔後、気管チュ
ーブを挿入し、人工呼吸下に実験を行った。胸部正中切
開後、肺動脈、上大静脈及び下大静脈を注意深く剥離
し、各血管に非観血型電磁血流プローブを装着し電磁血
流計（ＭＦ−２７、ＭＦＶ−１２００及びＭＦＶ−３１
００、日本光電社製）に接続して各血管の血流量を測定
した。血圧は右大腿動脈に挿入したカテーテルを圧トラ
ンスデューサー（ＴＮＦ−Ｒ、日本光電社製）に接続し
て測定した。これらの測定値はポリグラフ（ＲＭ−６０
０８Ｍ、日本光電社製）に記録した。静脈還流量として
上大静脈血流量と下大静脈血流量の合計した値を用い
た。薬物は右大腿静脈に挿入したカテーテルより注入し
た。なお、化合物Ａ及び対照化合物であるミルリノンは
０．１Ｎ塩酸とエタノールの等量混合液に溶解して用い
た。
【００２７】本実験の結果、化合物Ａは３〜１００μｇ
／ｋｇ，ｉ．ｖ．で用量依存的に静脈還流量を減少させ
たが、一方、ミルリノンは静脈還流量を減少させなかっ
た。
／ｋｇ，ｉ．ｖ．で用量依存的に静脈還流量を減少させ
たが、一方、ミルリノンは静脈還流量を減少させなかっ
た。
【００２８】実験例７マウスにおける急性毒性 ＣＤ−１（ＩＣＲ）系雌雄マウス１群５匹を用い、化合
物Ａをｉ．ｐ．投与して１４日後の死亡率を求め、ＬＤ
50値を算出した。薬物は４０％ポリエチレングリコール
＃４００に溶解して使用した。本実験の結果、化合物Ａ
のＬＤ50値は雌、雄共に４２０〜５５０ｍｇ／ｋｇであ
った。
物Ａをｉ．ｐ．投与して１４日後の死亡率を求め、ＬＤ
50値を算出した。薬物は４０％ポリエチレングリコール
＃４００に溶解して使用した。本実験の結果、化合物Ａ
のＬＤ50値は雌、雄共に４２０〜５５０ｍｇ／ｋｇであ
った。
【００２９】
【実施例】化合物Ａを含有する製剤の例を示すと次のと
おりである。
おりである。
【００３０】実施例１ １ｍｇ錠 化合物Ａ １．０ 澱 粉 ８．０ 乳 糖 ６７．０ カルボキシメチルセルロースカルシウム ２．５ タルク １．０ ステアリン酸マグネシウム ０．５ ８０．０ｍｇ ２ｍｇ錠 化合物Ａ ２．０ 澱 粉 １２．７ 乳 糖 ８１．３ カルボキシメチルセルロースカルシウム ２．５ タルク １．０ ステアリン酸マグネシウム ０．５ １００．０ｍｇ
【００３１】化合物Ａの結晶を７０ミクロン以下の粒
度に粉砕し、それに澱粉、乳糖及びカルボキシメチルセ
ルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％の澱
粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、顆粒を製造
する。乾燥後粒径１０００ミクロン前後に整粒し、これ
にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠
する。
度に粉砕し、それに澱粉、乳糖及びカルボキシメチルセ
ルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％の澱
粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、顆粒を製造
する。乾燥後粒径１０００ミクロン前後に整粒し、これ
にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠
する。
【００３２】
【発明の効果】化合物Ａは、強力な心収縮力増強作用及
び心不全改善作用を示すにもかかわらず心筋酸素消費量
を増加させない。その上静脈還流量減少作用及び末梢血
管拡張作用をも有しており、心臓に対する前負荷及び後
負荷を軽減させる。従って、化合物Ａは慢性心不全治療
剤として非常に優れたものであるといえる。
び心不全改善作用を示すにもかかわらず心筋酸素消費量
を増加させない。その上静脈還流量減少作用及び末梢血
管拡張作用をも有しており、心臓に対する前負荷及び後
負荷を軽減させる。従って、化合物Ａは慢性心不全治療
剤として非常に優れたものであるといえる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−141563（ＪＰ，Ａ) Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ；ｖｏｌ．25（Ｎｏ．９）ｐ 765−774（1990) ＪＯｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 33（Ｎｏ．６）ｐ1735−1741（1990) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/50 C07D 237/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ６−（４−アセチルアミノフェニル）−
４，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン又はその塩を有効成分として含有する慢性心不全治
療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16616291A JP3131845B2 (ja) | 1991-06-12 | 1991-06-12 | 慢性心不全治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16616291A JP3131845B2 (ja) | 1991-06-12 | 1991-06-12 | 慢性心不全治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04368328A JPH04368328A (ja) | 1992-12-21 |
| JP3131845B2 true JP3131845B2 (ja) | 2001-02-05 |
Family
ID=15826226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16616291A Expired - Lifetime JP3131845B2 (ja) | 1991-06-12 | 1991-06-12 | 慢性心不全治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3131845B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5905078A (en) * | 1998-06-19 | 1999-05-18 | Orion Corporation | Use of a pyridazinone derivative |
| FI20011465A0 (fi) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Pyridatsinonijohdannaisen uusi käyttö |
| FI20030015A0 (fi) * | 2003-01-03 | 2003-01-03 | Orion Corp | Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi |
-
1991
- 1991-06-12 JP JP16616291A patent/JP3131845B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ．２５（Ｎｏ．９）ｐ７６５−７７４（１９９０） |
| ＪＯｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ．３３（Ｎｏ．６）ｐ１７３５−１７４１（１９９０） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04368328A (ja) | 1992-12-21 |
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