SU1082323A3 - Способ получени нафтидрофурилцитрата - Google Patents

Abstract

1. СПОСОБПОЛУЧЕНИЯ НАФТНДРОФУР1ШЦИТРАТА , отличающийс  тем, что нафтидрофурил подвергают взаимодействию с лимонной кислотой в среде органического растворител  при кип чении. 2. Способ по п. 1, отличаю щ и и с   тем, что лимонную кислоту используют в виде многогидрата.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  нового соединени  - нафти дрофурилцитрата, который обладает фармакологическим и токсикологическ дейстбием и может быть использован в медицине. Известен оксалат нафтидрофурила, который получают взаимодействием нафтидрофурила 2-тетрагидрофурил-З-нафтил- (2-диэтиламиноэтил)-пропион та формулы I I I1OjHs CHf сн-с-о-снг- CHj-w Ч с щавелевой кислотой в среде органического растворител  при кип чении, Это соединение используетс  в медицине как метаболический и циркул тор ный активатор и обладает активными в отношении (кровеносных) сосудов свойствами за счет спазмолитического и симатолитического эффектов С13. Целью изобретени   вл етс  получе ние нового соединени  - нафтидрофурилцитрата , обладающего ценными биологическими активными свойствами. Цель достигаетс  тем, что согласн способу нафтидрофурил подвергают Е;заимодействию с лимонной кислотой в среде органического растворител  гфи кип чении. Причем лимонную кислоту используют в виде моногидрата. В качестве органического растворител  предпочтительно используют смесь ацетона с этилацетатом. Ниже Привод тс  данные биологиче ких сравнительных испытаний оксалат и цитрата нафтидрофурила в отношении определени  ЬГ) 50 мьтшей и крыс, кар диореспираторных эффектов после перфузии собаке и биорезервов, реализуе мых у человека. Пример. 2,5л ацетона смеши вают с 2,5 л зтилацетата, 500 г (1,30 моль) очищенного нафтидрофурилового основани  и 2,74 г (1,30 моль моногидратированнои лимонной кислоты затем довод т до температуры кипеНИН с обратным холодильником и охлаж дают до 5°С. Осадок отфильтровывают и высушивают. Вес: 640 г (выход 85%) т,пл, около 84с. Пто соединение перекристаллизуют из 4 л смеси ацетона с зтилацетатом в cooTHonieuHV 1 : 1 (по объему) . 232 Вес: 590 г (выход после перекристаллизации 92%), т.пл. около . Найдено: С 62,01; Н 7,13; N 2,48. NOj С(, Вычислено: С62,59; Н 7,18; N2,48. Результаты токсикологических, фармакологических и клинических испытаний „ I. Токсикологическое испытание. Опыты осуществлены на мышах и крысах ,, двум  пут ми введени  - катетеризмом желудка и внутривенно. 1.1.Испытание на мышах. Кажда  исI пытываема  доза вводилась партии из 10 самок мьш1ек вида Swiss весом по 22-25 г. Ввводились две соли нафтидрофурила: перорально - в виде суспензии в одном растворе гуммиарабика с 5 р. 100 и в объеме 20 мл/кг; внутривенно - в виде водного раствора хлористого натри  с 9 р. 1000 и в объеме ГО мг/кг. LDjQ рассчитьшалась по методу пробы (profits). 1.1.1.Введение кататеризмом желудка . LDJO/24 ч/кг составл ла 668,40 кг нафтидрофурилоксалата и 1224,79 мг дл  нафтидрофурилцитрата. 1.1.2.Введение внутривенно, LDjQ/24 ч/кг составл ла 18,40 мг дл  нафтидрофурилоксалата и 22,28 мг дл  нафтидрофурилцитрата. 1.2.Испытание на крысе. Используемый метод тот же, что дл  мьш1и. Самцы крыс вида Wistar имели вес по 180-210 г. Ввводимый объем перорально составл л 15 мл/кг, а внутривенно 2 мл/кг. 1.2.1 Введение кататеризмом желука . LDgp/24 ч/кг составила 11,08 мг дл  нафтидрофурилоксалата и 13,56 мг дл  нафтидрофурилцитрата. Полученные результаты показывают четкое различие, лучшую толерантность в пользу нафтидрофурилцитрата. Так, например, LD /24 ч/кг перорально более 83,2 р. 100 у мьщ1и в 48 р. 100 у крысы по отношению к нафтидрофурилоксалату . II. Фармакологическое испытание. Кардиореспираторные испытани  после перфузии были осуществлены на 10 самцах собак породы Blagle весом по 13-16 кг. Животных помещали под перфузию либо нафтидрофурилоксалата, либо нафтидрофурилцитрата при концентрации 1,5 мг/кг минсо скоростью 5 m/мин вплоть до гибели животного. Испытуемые продукты предварительно раствор ли в водном растворе хлористого натри  с 9 р. 1000. Эксперимент. После анестезии нембуталом и хлор азолом, а.ртериальное давление поднималось в уровень с сонной и феморапь ной артери ми через посредство элементов давлени  (de cellules de pres sim) типа Statham. Электрокардиограмма регистрировалась согласно стандартному отклонению Вл и позволила рассчитать продолжительность интервала PR и чистоту сокращений сердца после обработки биотахометром типа Narco. Венозное давление контролировалось на уровне  ремной вены за счет  чейки давлени  типа Statham. Изменени  амплитуды си лы сокращени  сердца измер лись с помощью измерител  воздействи  на левом желудочке параллельно межжелудочковой борозде. Одним и тем же методом электромаг нитной дебитометрии (с помощью магнитного расходометра) измер ли три объема крови: артериальный, феморал ный и каротидньш Дебит; дебит сердц на уровне восход щей аорты грудной клетки. Из этого параметра рассчиты вают работу сердца, объем систоличе кого выбрасывани  и общие периферические сопротивлени . Термопарный зонд, помещенный на выходе трахеото мической канюли, позвол ет определ ть частоту и амлитуду дыхани , Вс эти параметры регистрируютс  одновр менно на полиграфе Бекмана. Результаты в описанных экспериментальных услови х, которые позвол ют определ ть минимальные сь ертел ные дозы солей нафтидрофурила. 11.2.1.Остановка дыхани  обнаружена при мг/кг дл  нафтидрофурилоксалата и при 41+4 мг/кг дл  нaфtидpoфypилцитpaтa. 11.2.2.Сердечно-сосудистый коллапс возникает вследствие введени  доз 33+4 мг/кг дл  нафтидрофурилокса лата и 45+3 мг/кг дл  нафтидрофурилцитрата . Таким образом, про вл етс  четкое различие в пользу нафтидрофурилцитра та в отношении достижени  остановки дыхани  и сердечного коллапса. Следовательно , лучшую толерантность и лучшую сердечную и респираторную активность имеет нафтидрофурилцитрат по сравнению с нафтидрофурилоксалатом точно также, как и в случае сердечно-сосудисных параметров, измеренных в процессе осуществл ющейс  перфузии. Необходимо отметить, что дл  устранени  возможного действи , свойственного оксалатной или цитратной части испытуемых молекул, проведены контрольные испытани  на собаках, которые получали в тех же экспериментальных -услови х либо оксалат натри , либо цитрат натри . Перфузи  продолжалась в течение 50 мин, причем наблюдаемые параметры не имели ни малейшего изменени , (если одна собака получала либо нафтидрофурилоксалат , либо нафт1адрофурилцитрат, она не переносила больше 25 мин перфузии III. Клиническое испытание. 111.1.Цель испытани  - сравнение на человеке биорезерва нафтидрофурилоксалата и нафтидрофурилцитрата, биозапас , который оцениваетс  путем измерени  плазматических процентных содержаний и путем определени  изменений объема вен. 111.2.Материал и метод. III.2. Опыт проводилс  на 12 пациентах (9 женщин и 3 мужчин) сред-. НИИ возраст 52,5 г. III.2.2. Описание исследовани . Каждый пациент получал перорапьно, по меньшей мере с интервалом в 8 дн., либо 300 мг нафтидрофурилоксалата , либо 300 мг нафтидрофурилцитрата . За 10 ч до приема лекарства и до 4 ч спуст  приема пациенты не принимали пищевых продуктов. Пробы венозной крови собирали на гепаринфторид , процентное содержание в плазме нафтидрофурила определ ли по методу Fon taine etal во врем  О (до введени ); 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; о; 8 и 12 ч спуст  после введени  той или другой соли нафтидрофурила. Кроме того, каждые полчаса нар ду с введением испытуемых продуктов . измер ли расширение сосудов, получаемое за счет той или другой соли н;1фтидрофу- рила, после предварительного расширени  сосудов благодар  повтор емому введению дигидроэрготамина согласно методуThefault etal, краткое описание которого дано ниже. Способ основан на оптическом определении калибра поверхностной вены руки при стандартном, вызывающем прилив крови, давлении. Кульминационный пункт соответствующей вены тыльной поверхности руки отмечалс  крестом, написанным китайской тушью. Пациент находитс  в услови х поддерживаемой посто нной температуры, его верхн   конечность находитс  на жесткой шине под углом ЗО по отношению к горизон тали таким образом, чтобы поверхностные вены бьти целиком коллабированы . Бинокул рный микроскоп, оптиче ка  ось которого точно расположена на перпендикул ре к поверхности кожи , отретулирован на образующий метку крест. Спуст  1-2 мин после HaHe- сени  жгута дл  за отмани  артерии конечности осуществл  пт точную установку и рассматриваот соответствующую поверхностную вепу как полностью сосудорасшире шую, тогда произвольно задают значение 100 диаметру рассмат риваемой вены. Затем (врем  0) пациенту ввод т дозу 2 мг дигидроэрго тамина (ДГЭ) и спуст  90 мин ввод т 10 36 через каждые 30 мин в течен 5е всей продолжительности опыта (6 ч) по 0,5 мг ДТЭ. Эти дозы бьити выбраны во врем  предварительных испытаний, которые позволили получить непрерывное расширение сосудов без в-торичных симптомов дл  пациента, о врем  1,5 ч пациенту ввод т в одну дозу и за один раз.либо 300 мг нафтидрофурилоксалата , либо 300 мг нафтидрофурилцитрата . Диаметр поверхностной вены измер етс  каж;;ые полчаса в течение 6ч, 111,3. Результаты. Усредненные полученные результаты представленр в табл. I и 2. В табл. 1 представлены процентные плазматические содержани , мкг/мл; в табл. 2 - процентные значени  остаточного расширени  сосудов после введени  иафти дрофурилоксалата и нафтидрофурилпитрата , Таблица

Нафтидрофурилоксалат 1,22 1,11 0,69 0,58 Нафтидрофурилцитрат2 ,90 2,47 ,68 1,05 НафтидрофурилоксалитО 69 87 6 35 22 Нафтилрофурилцитрат О 28 35 48 65 83

Результатьг исследовани  следующие.ково бы не было наблюдаемое врем ,

111.3.1 Плазматические процентныеколичество нафтидрофу1)ила всегуда в

содержани . Из табл. 1 видно, что пользу цитрата, что иодчверждабиозапас нитрата нафти.дрофурила более 55етс  площадью под кривой, козначительиыГ , чпм нафтидрофурилокса- .тора  претерпевает увеличение до

лата, кромр того пи распростран етс 146 р. 100, всегда и шлпьчу

(раст гиг,ч(:1с т) (. 1.р«;ме)И1, ибо ка-цитрата.

Таблица 2

260,5 0,2А. 0,13 0,05 0,02 0,01 2,56 0,60 0,42 0,24 0,08 0,02 6,30 13 4 О О 00 О 145,5 91 78 56 39 22 4 71 HI.3.2. Сосудорасширение (табл.2 Подтвержден повышенный и всегда в пользу нафтидрофурилцитрата биозапас но, кроме того, и довольно удивитель но четко (замедленный) пролонгирован ный во времени эффект (максимальное) Сосудорасширение. наблюдаетс  за 0,5I ч дл  нафтидрофурилоксалата, дл  нафтидрофурилцитрата - за 2,5-3 ч Кроме того, площади под кривыми сосу дорасширени , % сосудорасширени /ч, соответственно получаютс  в среднем 145,5 дл  нафтидрофурилоксалата и 260,5 дл  нафтидрофурилцитрата. Таким образом, в токсикологическом плане нафтидрофурилцитрат  вно лучше переноситс  чем нафтидрофурилоксалат , причем наблюдаемые LD в значительном объеме в пользу нафтидр фурилцитрата. В фармакологическом плане толерантность, сердечна  и рес пираторна  активность также подверждают пользу нафтидрофурилцитрата. В клиническом плане биозапас подтверждает пользу нафтидрофурилцитрата, по сн етс  площадью под кривой,,, то же самое имеет значение дл  теста Dhe boult и др., но минимальное сосудорасширение про вл етс  дл  нафтидрофурилцитрата , а дл  нафтидрофурилоксалата не про вл етс -наблюдаетс  четко запаздывающий эффект во времени. Токсикологические, фармакологические и клинические характеристики нафтидрофурилцитрата, который по сравнению с нафтидрофурилоксалатом приводит к лучшей толерантности, луч шей активности, лучшему биозапасу и зффекту пролонгированному во времени 3 подтверждают лучшую адекватность нафтидрофурилцитрата, его терапевтической функции, например, при лечении артериита конечностей, заболевани  Raynaud и циркул торной церебраль ной недостаточности. Лечебное средство -может быть дл  орального введени  в виДе таблеток, дражированных таблеток или желатинозных капсул с лекарством. Оно также может быть дл  парентерального введени  в виде растворов, вводимых путем инъекции внутримьшечно кпи внутривенно или за счет венозной перфузии . Кажда  разова  доза содержит пред- почтительно 0,010-0,500 г действующего начала, причем вводимые в день дозы могут измен тьс  от 0,04 до 1 г действующего начала в зависимости от возраста пациента и серьезности заболевани . Ниже дано несколько фармацевтических составов лекарства. Таблетки. Нафтидрофурилцитрат 0,200 г, эксципиент: кукурузный крахмал , альгининова  кислота, перистон, стеарат магни , тальк, Дражированные таблетки. Нафтидрофурилцитрат 0,150 г., эксципиент; тальк, поливинилпирролидон, стеарат магни , гуммиарабик, глюкоза, белый воск, карнаубский воск, лактоза. окись титана. Желатинозные капсулы с лекарством Нафтидрофурилцитрат 0,050 г. Эксципиент: тальк, стеарат магни . Раствор дл  инъекции. Нафтидрофурилцитрат 0,040 г, эксципиент: изотонический растворитель до объема 5 мл.

Claims (2)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАФТИДРОФУРИЛЦИТРАТА, отличаю щи йся тем, что нафтидрофурил подвергают взаимодействию с лимонной кислотой в среде органического растворителя при кипячении.

2. Способ поп. 1, отличают и й с я тем, что лимонную кислоту используют в виде многогидрата.