CS239923B2

CS239923B2 - Processing of maftidrophurilcitrate

Info

Publication number: CS239923B2
Application number: CS823459A
Authority: CS
Inventors: Carlo Blasioli; Jacques A Chick; Alain Heymes
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1981-05-14
Filing date: 1982-05-12
Publication date: 1986-01-16
Also published as: PT74893B; YU103082A; NZ200594A; SU1082323A3; ES8304559A1; IL65774A; ATE9342T1; JPS57203078A; CA1184562A; ES512819A0; DD202432A5; DK210982A; IL65774A0; FI821664L; US4439442A; EP0065446A1; AU8373282A; FR2505836B1; EP0065446B1; HU187701B

Description

(54) Způsob výroby naftidrofurylcitrátu

Způsob výroby naftidrofurylci.trátu reakcí naftidrofurylu a kyseliny citrónové, vyznačující se tím, Že se uvede v reakci stechiometricky shodné množství monohydrátu kyseliny citrónové a volného naftidrofurylu ve směsi acetonu s ethylacetátem v objemovém poměru 1 : 1 jako rozpouštědlo při teplotě varu rozpouštědla nod zoětným chladičem, načež se získaný produkt izoluje.

Vynález se týká ίώο.Ηί ί . výroby uaftidrofurylcitrátu. Tato látka má velmi výhodné farmakologické_? tox lků.i agické s klinické vlastnoti a je možno ji užít к léčebným účelům.

Ve francouř.akýeh patentech jsou obecná nopsány soli volného naftidrofurylu, uveden je zejména fosfát, ťumarát a oxalát, který je rovněž možno využít v lékařství, orotože aktivuje metabolismus a nůsobí na oběhový systém. Mimoto má 8Dasmolytické a symoakolytické účinky.

Další soli a způsoby jejich výroby byly Dopsány v US patentovém spisu č. 4 139 631, DE-OS č. 2 743 993, V britských patentových soisech č. 1 589 010 a 1 400 51 1 i ve švýcarském patentovém 3pisu Č. 625 515. Použití těchto solí v lékařství až na oxalát je omezeno jejich toxicitou, melou biologickou dostuuností, a tím i nevhodným therapeutickým indexem.

Nyní bylo orokázáno, že všech těchto neýýhqd je prostá nová sůl naftidrofurylu, a to naftidrofurylcitrát.

Předmětem vynálezu je 2půeob výroby naftidrofurylcitrátu reakcí naftidrofurylu vzore®

a kyseliny citrenové, vyznačující se tím, že se uvede v reakci stechiometricky shodné množ,ství monohydrátu kyseliny citrónové a volného naftidrofurylu ve směsi acetonu s ethylacetátem ^objemovém poměru 1 : 1 jako rozpouštědlo při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, načež se získaný produkt izoluje.

Dále bude uveden způsob výroby naftidrofurylcitrátu. Bude uvedeno také srovnání vlastností oxalátu a citrátu, zejména pokud jde o stanovení DL^q u myši a u krysy, stanovení účinku na oběhový a dýchací systém při perfuzi u psa a stanovení biologické dostupnosti soli u člověka. <

Z výsledků těchto testů, které budou dále uvedeny, je zřejmé, že nová sůl má nižší toxicitu, lepší biologickou dostupnost, výhodný therapeutický index a navíc prodloužený účinek.

Naftidrofurylcitrát je možno získat následujícím způsobem:

Volná látka se uvede ve styk s monohydrétem kyseliny citrónové.

Smísí se 2,5 litru acetonu, 2,5 litru ethylacetátu, 500 g (1,30 molu) volného naftidrofurylu a 2,74 g (1,30 molu) monohydrátu kyseliny citrónové, směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí na 5 °C. Vzniklá sraženina se odfiltruje a usuší. Tímto způsobem se ve výtěžku 85 % získá 640 g výsledného produktu o teolotě tání 84 °C.

Túto sloučeninu je možno nechat překrystalovat ze 4 litrů směsi acetonu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1. Ve výtěžku 92 % se po přektystalování získá 590 g výsledné látky o tepletě 'tání 86 °C.

Analýza pro ^C24^H33^M°3’ W>7 vypočteno: 62,59 C, 7,18 H, 2,43 % N, nalezeno: 62,01 C, 7,13 H, 2,48 % N.

Následující toxikelogické, raraakologické a klinické výsledky prokazují zajímavé vlastnosti seli, vyrobené způsobem podle vynálezu.

I - Toxikologické zkoušky

Tyto zkoušky byly provedeny na dvou druzích zvířat, na myších a na krysách při dvojím způsobu podání, a to žaludeční sondou a nitrožilně.

Každá dávka byla zkoumána na skupinš 10 myších samic kmene Swiss o hmotnosti 22 až 25 g. Bylo užito dvou svrchu uvedených solí, při perorálním podání šlo o suspenzi ve vodném roztoku arabské gumy (až 5 dílů na 100 v objemu 20 ml/kg) a při nitrožilním podání ve vodném roztoku chloridu sodného (až 9 dílů na 1 000 v objemu 10 ml/kg) DL^q byla vypočítána Probitovou metodou·

Podáním žaludeční sondou se stanovilo DL^q/24 h/kg je 668,40 mg v ořipádě naftidrofurylcitrátu.

Nitrožilním podáním se stanovilo DL^q/24 h/kg je 18,40 mg v případě naftidrofuryloxalátu a 22,28 mg v případě jnaftidrofurylcitrátu.

Zkoušky na krysách byly prováděny stejným způsobem jako svrchu popsané zkoušky na myších. Bylo užito krysích samců kmene Wistar o průměrné hmotnosti 180 až 210 g. Při perorálním podání bylo užito objemu 15 ml/kg, při injekčním podání objemu 2 ml/kg.

Podáním žaludeční sondou se stanovila DL^₀/24 h/kg je 2 293,44 mg v případě naftidrofuryloxalátu a 3 394,44 mg v případě naftidrofurylcitrátu.

Z výsledků je zřejmý jasný rozdíl v tom smyslu, že lépe je snášen naftidrofurylcitrát. Stejné výsledky je možno získat například při perorálním podání, při němž DL^/24 h/kg je vyšší (než 83,2 dílů na 100 u myši a 48 dílů na 100 u krysy) ve srovnání s naftidrofuryloxalátem.

II - Farmakologické zkoušky

Zkoušky 8 účinkem na srdeční a dýchací systém po perfuzi byly prováděny na 10 psích samcích kmene Beagle o hmotnoti 13 až 16 kg.

Zvířatům byl podán perfuzi buJ naftidrofuryloxalát, nebo náftidrofurylcitrát v koncentraci 1,5 mg/kg/min' rychlostí 5 ml/min až do uhynutí zvířete. Zkoumané látky byly předem rozpuštěny ve vodném roztoku chloridu sodného o koncetraci 9 dílů na 1 000. Po nembutalové a chloralosové narkóze byl měřen tlak v úrovni krkavice a stehenní tepny (bylo užito přístroje typu Statham).

Elektrokardiogramy byly sledovány standardním způsobem DII a bylo stanoveno trvání úseku PR a srdeční frekvence (biotachometrem typu Marco).

Silní tlak byl sledován na véna jugularis (bylo užito přístroje typu Statham).

Změny amplitudy síly srdečního stahu byly měřeny v levé srdeční komoře i na srdeční přepážce.

Současně byl měřen krevní přítok elektromagnetickým způsobem v následujících místech:

- příkon ve stehenní tepně a v krkavici,

- příkon v blízkosti srdce v úrovni hrudní aorty, a to v její vzestupné části.

Z takto získaných údajů, bylo možno vypoočtat celkovou srdeční práci, systolický srdeční objem a celkový periferní odpor. ·

Zařízením, uloženým u výstupu tracheální byla současně měřena dechová frekvence a amooituda.

Všechny tyto parametry byly současně zaznamenávány (na polygrafu Beckmann.

Za popsaných pokusných podmínek bylo možno stanoolt minimminí smrtné dávky sodných naftidrofurylů.

Zástavu dechu bylo možno pozorovat v dávce 28 + 5 m^kg při použiií naftidrofuryloxalátu a v dávce 4+4 m//kg při poožiií naftidrofurylcitrátu.

Kardiovaskulární kolaps, který se do^avU po zástavě dechu bylo možno pozorovat v dávce 33 + 4 mg/kg při poouiií naffcidrrflryloχalátl a v dávce 45 + 3 m^kg při pot^ití naatidrofuuylcitrátu.

Je zřejmé, že výsledky ukazuj jasný rozdíl ve prospěch naatidroflrylcitrátl, pokud:; jde o zástavu dechu a o srdeční kolaps. Jde zřejmě o lepší toleranci a o mírnější účinek na srdeční a dýchací činnost ve srovnání s nafi^i'dгofuгyOoxaláeθí, jak je možno měřit i v průběhu perfuze.

Je nutno se zrnínnt o tom, že pro případ, že výsledky by mohly být ovlivněny i ^Blátovým nebo citátůsvým iontem, byly provedeny také konnrolní pokusy na psech, kterým byl za svrchu uvedených podmínek podán oxalát sodný nebo citrát sodný. Perfuze byla v obou případech prováděna 50 minut, aniž by došlo k jakýaaoril změnám v srdeční nebo dýchací činno^i, zatímco jediný pes, kterému byl podán naftidroflrlloxalrt nebo naatidrofulylcitrrt snesl pouze 25 minut trvání perfuze.

III - Klinické zkoušky

Pokusy byly prováděny s cílem stanout u člověka biologickou přístupnost neftidrofuryloxalátu a raftidrofu^,ylcitrrtl, tyto hodnoty byly stanoveny zejména jako koncentrace v plazmě a jako účinek na žíly.

Pokus byl proveden na 12 pokusných osobách, a to 9 ženách a 3 muuích s průměrným věkem 52,5 let.

Každé osobě bylo paro^lně podáváno xalátu nebo 300 mg po do^bu ales^pon ^{8 d}ní buč ³⁰⁰ mg naft^ro^ry^přičemž 10 hodin před aplikací a 4 hodiny po apli kaci nebyla podána osobám žádná potrava. Vzorky krve ze žíly byly odebírány s přísadou fluoridu heparinu, obsah v krevní plazmě byl měřen způsobem, popsaným v puHikaci Fontaine a další (EJui, Chim. Thér. 1069, 1, 44 až 49) v době O (těsně před podáním), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8a 12 hodin oo podání některé z uvedených sooí. Mimoto byla měřena po půl hodinách od Dodání zkoumané látky vasoodlatace po latoroortrikcC, která byla předem vyvolána opakovaným podáním dihydroergotaminu způsobem, popsaným v puHikaci Thébauld a další (Comm. Woo>ld Conférence on Clinical Pharmacology and Therapleúict, Londýn 1980), tento způsob bude dále popsán:

Jde o optické stanovení průsvitu povrchové žíly na ruce při standardním tlaku. Místo měření na hřbetu ruky se označí křížkem čínskou tužkou. Pokusná osoba se musí?nacházet při

239923 stálé teplotě a její horní končetina se uloží ' na pevně podložce v úhlu 30 ⁰ vzhledem к horizontální poloze tak, aby povrchové žíly byly úplně zkolabovány. Binokulární mikroskop se uloží tak, aby jeho optická osa tvořila s povrchem kůže pravý úhel v místě označeném křížkem. Jednu až dvě minuty po uložení svorky se dostaví úplná vasodialatace povrchové žíly, která se pokusně označí hodnotou 100. Pak se podá v čase 0 dávka 2 mg dihydroergotaminu (DHE) a pak po 90 minutách v čase 1,5 se po dobu každých 30 minut a pak po celou dobu trvání pokusu (6 hodin) podá dávka 0,5 mg. Tato dávka byla zvolena na záxladě předběžných pokusů, při nichž bylo nutno dosáhnout stálé vasokoontrikce, aniž by pokusná osoba pocitovala vedle jáí příznaky. V Čase 1,5 se pokusné osobě podá jako jediná dávka nejednou 300 mg naat.i— iroforyloχaláto nebo 300 mg nařtidrofurylcitrátu. Průměr povrchové žíly se měří každé 1/2 hodiny po dobu 6 hodin. '

Výsledky jsou uvedeny v následnících tabulkách. V tabulce I je uvedena hladina v plazmě a plocha pod křivkou a v tabulce II vasoddalatace v % původní hodnoty.

Tabulka I

Hladiny v plazmě v jug/ml

Plocha

Sloučenina ^čas v hodinách pod křivkou

	0.5	1 1,5	2	3	4	6	8	12
Naatidrofuryloxalát	1,22	1,11’ 0,69	0,58	0,24	0,13	0,05	0,02	0,01	2,56
NaftiirodfloylcCtrát	2,90	2,47 1,68	1,05	0,60	0,42	0,24	0,08	0,02	6,30

Tabulka II Vasoodlatace po podání Sloučenina	naftiirdfurlloχaláto a naftidrofuylcitrátu	Plocha pod křivkou
Sas v hodin^ác^h	e _
	0	0,5 .1 1,5 2 '2,	5 3	3,5 4 4,5	5	5,5 6
Naftidrofuryloxalát	0	69 87 61 35 22	13	4 0 0	0	0 0	145,5
Naf 1^оЛюу1с c trát	0	28 35 48 65 83	91	78 56 39	22	4 0	260,5

Na základě dosažených výsledků je možno dospět k následujícím závěrům: hladiny sloučenin v krevní ^plazm^ě z vys].e^dků uve^dených v tabulce ^I je možno seznat, ^že biologická přístupnost naf tidrofurrl citrátu je nejen lepší, než je tomu v případě nařtidrofuryloxalátu, avšak je pravidelněji rozložena v čase, v němž je lepší po celou dobu pozorovčáií. To je možno prokázat také velikostí plochy pod '.křivkou, která má velikost . průměrně 146 % ve srovnání s oxalátem.

i

Podle vasoddalatace je možno souudt, že biologická přístupnost je vždy vyšSX v případě naatidrofurylcitrátu, mimoto však je výsledný účinek poněkud opožděn, kde maximáání vasoddlatace se dosáhne v době 0,5 až 1 hodina v případě naftidrofuryloxalátu, y případě naatidrofiurrl-citrátu je tato hodnota 2,5 až 3. Mimoto jsou plochy pod vai^c^o^di.aita&^j^i^jikřivkami, vyjádřené v % vasoodlatace z x hodin v průměru 145,5 pro naft:CddoOuorloлlát a 260,5 pro naftiirofuoylcCtrát.

Celkové výsledky pokusů je tedy možno shrnout tímto způsobem: naftidrofurylcitrát se snáSÍ o něco lépe než naftidrofuryloxalát, DL^q má výhodnější hodnotu v případě naftidrofurylcitrátu.

Tolerance a účinnost na srdeční i dýahací systém mají příznivější hodnoty v případě naftidrofurylcitrátu.

Biologická přístupnost, která je lepší u naftidrofurylcitrátu je potvrzena velikostí ploohy pod křivkou, průkaz byl prováděn testem podle Thébaulta a dalších, tak jak byl svrchu popsán. Zvláštností je zpoždění maximální vasodilatace v případě naftidrofurylcitrátu ve srovnání 8 naftidrofuryloxalátem, takže jde o účinek, mírně zpožděný v průběhu češu·

Toxikologieká, farmakologické a klinické vlastnosti naftidrofurylcitrátu, který se vyznačuje ve srovnání s naftidrofuryloxalátem lepBÍ snášenlivostí, lepším účinkem, lepSí biologickou dostupností a poněkud zpožděným účinkem v čase potvrzují přednosti naftidrofurylcitrátu při jeho léčebném použití, například v případě zánětu končetinových tepen, Raynaudovy choroby a oběhová nedostatečnosti v mozkové oblasti.

Prostředek s obsahem svrchu uvedené látky může mít v případě perorálního podání formu tablety, dražé nebo želatinové kapsle. V případě parenterálního podání může jít o injekční roztok pro použití nitrosvalové, nitrožilní nebo ve formě infuze.

Každá jednotlivá dávka s výhodou obsahuje 0,010 až 0,500 g účinné látky, denní dávky se pohybují v rozmezí 0,040 až 1,00 g v závislosti na věku nemocného a na závažnosti jeho onemocnění.

Dále budou uvedeny příklady vhodného složení farmaceutických pnostředků s obsahem účinné látky vyrobené způsobem podle vynálezu·

1· Tablety

Naftidrofurylcitrát 0,200 g

Pomocné látky: kukuřičný Škrob, alginová kyselina, polyvidon, steanát hořečnatý, mastek.

2. Dražé

Naftidrofurylcitrát 0,150 g

Pomocné látky: mastek, polyvinylpyrrolidon, stearát hořečnatý, arabská guma, glukóza, bílý vosk, karnaubský vosk, mléčný cukr, kysličník titaničitý.

3· želatinové kapsle

Naftidrofurylcitrát 0,050 g

Pomocné látky: mastek, stearát hořečnatý·

4. Injekční roztok

Naftidrofurylcitrát 0,040 g

Pomocná látka: izotonická rozpouštědlo do 5 ml·

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob výroby nafridrofurylcitrátu reakcí naftidrofurylu vzorce a ^Ιβθϋηΐ citrónové, vi^znnčující se tím, Že se uvede v reakci stechiometricky shodné množství monnhylrétu kyseliny citrónové a volného naftidrofurylu ve směsi acetonu s ethylacetátem v objemovém poměru 1 : 1 jako rozpouštědlo při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, načež se získaný produkt izoluje.