FI79526C - Foerfarande foer framstaellning av de optiska antipoderna av ( )-1,7-difenyl-3-metylaza-7-cyan-8-metyl- nonan, vilka aer terapeutiskt anvaendbara. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av de optiska antipoderna av ( )-1,7-difenyl-3-metylaza-7-cyan-8-metyl- nonan, vilka aer terapeutiskt anvaendbara. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79526C FI79526C FI844645A FI844645A FI79526C FI 79526 C FI79526 C FI 79526C FI 844645 A FI844645 A FI 844645A FI 844645 A FI844645 A FI 844645A FI 79526 C FI79526 C FI 79526C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diphenyl
- methylaza
- methyl
- acid
- dose
- Prior art date
Links
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 15
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GAKKDLWKSVJSJH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methyl-n-(2-phenylethyl)propan-1-amine Chemical compound ClCCCN(C)CCC1=CC=CC=C1 GAKKDLWKSVJSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZOLAFPWWQXGU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=CC=CC=C1 IAZOLAFPWWQXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVAOLRRBHXRBIA-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3,9-diphenylnonan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(C)CCCC(C(C)N)C1=CC=CC=C1 VVAOLRRBHXRBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- -1 aminopropyl silica gel Chemical compound 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl)oxyacetic acid Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OCC(O)=O CILPHQCEVYJUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANCPCSCDRUDXMG-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dinitrobenzoyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)NC(C2=CC=CC=C2)C(=O)O)C=CC(=C1)[N+](=O)[O-] ANCPCSCDRUDXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002669 organ and tissue protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000009923 sugaring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026152 thiobutabarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
1 79526
Menetelmä (+)-1,7-difenyyli-3-metyyliatsa-7-syaani-8-me-tyyli-nonaanin optisten antipodien valmistamiseksi, jotka ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia 5 Fenyyliasetonitriilit ovat ennestään tunnettuja (DE-PS 1 154 810); Verapamil'ia ja Gallopamil'ia käytetään rytmihäiriölääkkeinä tai sepelvaltimolääkkeinä.
Julkaisusta Arzneimittel-Forschung 21» 773 (1981) on tunnettua, että rasemaattiselle 1,7-difenyyli-3-metyy-10 liatsa-7-syaani-7-metyylinonaanilla on negatiivinen ino- trooppinen vaikutus kissan nystyrälihakseen. Lisäksi rase-maatti vaikuttaa 10 kertaa heikommin kuin Verapamil ja 40 kertaa heikommin kuin Gallopamil. Näin ollen mainittu ra-semaatti ei tule kysymykseen lääkeaineena.
15 Nyt on yllättäen todettu, että (+)-1,7-difenyyli- 3-metyyliatsa-7-syaani-7-metyylinonaanin antipodit, ja varsinkin (-)-antipodi, sopivat erittäin hyvin hypoksisten kudosvaurioiden hoitoon. Tämä vaikutus on selvästi parempi kuin Verapamil'in vastaava vaikutus kuten jäljempänä 20 esitetyistä taulukoista 3 ja 4 ilmenee. Rasemaattisella 1,7-difenyyli-3-metyyliatsa-7-syaani-7-metyylinonaalilla ei ole tällaista vaikutusta.
(+)-1,7-difenyyli-3-metyyliatsa-7-syaani-8-metyyli-nonaanin optisia antipodeja saadaan siten, että rasemaat-25 ti saatetaan reagoimaan kiraalisen hapon kanssa, näin saatujen suolojen seoksesta erotetaan kulloinkin saostettu diastereomerinen suola, emäs vapautetaan näin saadusta suolasta ja mahdollisesti muutetaan suolakseen fysiologisesti siedettävän hapon kanssa.
30 Esimerkkejä kiraalisista hapoista ovat kamferi-10- sulfonihapon, alfa-bromikamferi-pi-sulfonihapon, kamferi-hapon,mentoksietikkahapon, viinihapon, mantelihapon, alfa-metoksi-alfa-trifluorimetyylifenyylietikkahapon, 0,0-di-asetyyli-, 0,0-dibentsoyyli- ja 0,0-di-4-toluoyyliviiniha-35 pon optisesti aktiiviset muodot.
Diasteromeeristen suolojen erottaminen voi tapahtua tavalliseen tapaan, esim. jakokiteyttämällä tai pyl-väskromatografoimalla.
2 79526
Rasemaatin jakaminen voi tapahtua myös pylväskroma-tografisesti. Kiraalisina kantoaineina tulevat tätä varten kysymykseen esimerkiksi: optisesti aktiiviset polymetyyli-akrylaatit; 2,4-dinitrobentsoyylifenyyliglysiini sidottu-5 na aminopropyylipiihappogeeliin; asetyloitu ja/tai bentso- yloitu ristisidottu selluloosa; selluloosa-tribentsyyli-eetteri ja/tai selluloosafenyyli-karbamaatti. Tässä tapauksessa saadaan suoraan puhtaat antipodit, viemällä rasemaat-ti pylvään läpi, jossa on mainittuja kantoaineita.
10 Fysiologisesti siedettävinä happoina, jotka sopivat suolanmuodostukseen 1,7-difenyyli-3-metyyliatsa-7-syaani-8-metyyli-nonaanin ja sen antipodien kanssa, mainittakoot erityisesti rikkihappo, fosforihappo, viinihappo, etikka-happo, meripihkahappo, maitohappo, sitruunahappo, amido-15 sulfonihappo ja erityisesti kloorivetyhappo.
1.7- difenyyli-3-metyyliatsa-8-metyyli-nonaanin valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. saattamalla alfa-isopropyylibentsyylisyanidi reagoimaan N-(3-klooripropyyli)-N-metyylifenetyyliamiinin kanssa.
20 Kuten jo minittiin sopii 1,7-difenyyli-3-metyyliat- sa-8-metyylinonaani erittäin hyvin niukkahappisten kudosvaurioiden suojaavaan hoitoon. Tällaisia vaurioita syntyy nopeasti hapen niukkuudesta erityisesti sydämessä, aivoissa ja munuaisissa verettömyys- tai shokkitiloissa, ne ai-25 heuttavat usein pysyviä puutoksia tai johtavat jopa kuolemaan. Myös elinten verenkierron kuristamisessa, johon täytyy ryhtyä esim. leikkaustoimenpiteiden takia, pelätään hap-piniukkuus-vaurioita.
1.7- difenyyli-3-metyyliatsa-8-metyyli-8-oktyylino-30 naanin (jota jatkossa merkitään "A":11a) hyvä vaikutus voitiin osoittaa seuraavissa kokeissa:
Urospuolisia Wistar-rottia, joiden kehon paino oli 250-300 g, saatettiin tiobutabarbitaalinarkoosissa (100 mg/kg kehon painoa vatsaontelon sisäisesti) hengittämään 35 niukkahappista seosta standardoidusti (2 % 02» 98 % 7 min). Jäähdytettiin mekaanisen hienontamisen jälkeen 0,6 N perkloorihappoa lisäämällä liukenevaksi. Linkoamisen 3 79526 jälkeen määritettiin päällä olevasta nesteestä kreatiini-fosfaatti (Bergmeyer1 in, H.U.: Methoden der enzymatischen Analyse, Verlag Chemie, Weinhem, 2, 1825 (1974) mukaisesti), adenosiinitrifosfaatti (Biochem. Biophys. Acta (Amst.) 1, 5 292 (1947) nojautuen) ja glykogeeni (Biochem. J. 56, 1825 (1954) mukaisesti).
Testiaineet annettiin eri ajankohtina ennen nukutusta ja ennen seuraavaa niukkahappisen seoksen sisäänhen-gittämistä valveilla oleville eläimille. Määritettiin ade-10 nodiinitrifosfaatin (ATP), kreatiinifosfaatin (CP) ja gly-kogeenin sydänlihasväkevyyksien prosentuaalinen ero testi-aineella esikäsitellyillä eläimillä verrattuna käsittelemättömiin niukkahappisiin vertailueläimiin.
Taulukko 1 osoittaa, että jo pienin testattu annos 15 5 mg/kg A suun kautta estää sydänlihaksen niukkahappisuu- desta aiheutuvan kreatiinifosfaatin, adenosiinitrifosfaa-tin ja glykolien vähentymisen selvästi. Annoksen suurentaminen lisää suojavaikutusta.
Taulukko 1 20 Sydänlihassuojaus 6 h A:n suun kautta antamisen jälkeen rotalla
Annettu Määrän prosentuaalinen ero seuraavilla määrä A:ta mg/kg CP ATP Glykogeeni 25 5 29 24 10 ;; 10 47 37 27 ; 20 80 63 50
Taulukko 2 osoittaa A:n pitkäaikaisen suojausvaiku-30 tuksen, joka on selvästi osoitettavissa jo 2 h hyvin siedettävän annoksen 20 mg/kg antamisen jälkeen, parametreille CP ja ATP ja joka kestää 24 tuntiin asti.
4 79526
Taulukko 2 A:n kardioprotektiivinen pitkäaikaisvaikutus rotalla Annos: 20 mg/kg suun kautta 5
Tuntia aineen antamisen Määrän prosentuaalinen ero seuraavilla jälkeen_.__CP_ATP_Glykogeeni 2 41 31 -1 10 6 80 63 50 12 42 42 19 18 32 40 16 24 22 11 26 15 Taulukko 3 todistaa, että A on kardioprotektiivisessa (sydänlihasta suojaavassa) vaikutuksessa selvästi parempi Verapamil'ia. Erona A:sta ei Verapamil1 ilia samalla annostuksella ja jopa neljä kertaa suuremmalla annoksella 6 h suun kautta antamisen jälkeen ole mainittavaa suojavaikutusta hap-20 piniukkuuden vaikutuksesta lauennutta CP:n, ATP:n ja glykogee-nin sydänlihaskuvan alentumista vastaan.
Taulukko 3 A:11a ja Verapamil'ilia saadun sydänlihassuojauksen vertailu 6 tuntia suun kautta antamisen jälkeen rotalla 25 : Aine Annos Määrän prosentuaalinen ero seuraavilla _mg/kg__CP_ATP_Glykogeeni A 20 80 63 50 30 --
Verapamil 20 -9 0 9 "40 9 9 -5 " 80 21 20 2 5 79526
Taulukko 4 sisältää vaikutusvertailun A:n rasemaatille ja optisille isomeereille. Kumpikin enantiomeeri vaikuttaa erillisessä testissä annoksesta riippuvasti sydänlihasta suojaavasti. Vasemmalle kiertävän muodon vaikutusannos on huo-5 mattavasti oikealle kiertävän antipodin vaikutusannosta pienempi. Rasemaattiin verrattuna on (-) A n. kaksi kertaa niin tehokas, kun taas (+) A:n vaikutus on n. neljännes rasemaa-tin vaikutuksesta.
Taulukko 4 10 Sydänlihassuojaus rotalla 6 h suun kautta antamisen jälkeen. ED^-g on testiaineen esikäsittelyannos, joka aikaansaa 50 % korkeamman ATP-kuvan kuin niukkahappisella vertailuryhmällä.
Aine ED50 m<?/kg Suhteellinen vaikutusvoima 15 _ (+) A 13,6 1 (-) A 6,6 2,06 (+) A 50,3 0,27 .·. 20
Yllättäen havaittiin edelleen,että A:lla ei vieläpä 20 mg/kg annoksessa suun kautta, jolla rotalle on maksimaalinen sydänlihasta suojaava vaikutus, ole mainittavaa vaikutusta spontaanisti hypertensiivisten rottien verenpaineeseen (mi-25 tattuna pietso-syketuntoelimellä) ja sydämen lyöntitaajuuteen (taulukko 5); muutokset eivät ole merkitseviä. Siten on A:lla yllättäen hyviä sydänlihasta suojaavia vaikutuksia (vrt. taulukko 2 - taulukko 4) verenkierto-opillisesti neutraaleissa annoksissa. Verapamil johtaa sensijaan verrattavissa olevis-:\ 30 sa annoksissa tunnettuihin vaikutuksiin sydämeen ja verenkiertoon, kuten verenpaineen alenemiseen ja A.v.-johtoestoon.
6 79526
Taulukko 5 A:n vaikutus valveillaolevien spontaanisti hyperten-siivisten rottien verenpaineeseen ja sydämen lyöntitaajuuteen
Annos: 20 mg/kg suun kautta 5 _lähtöarvo 6 h aineen antamisen jälkeen Muutos % reissä verenpaine 229 217 -5 sydämen lyön- 10 titaajuus 398 378 -5
Siten on A:11a myös kiihdytysjohtohäiriöiden alullepa-nemisen vaara huomattavasti vähäisempi kuin Verapamil'ilia. Vaikutus AV-johtoon testattiin tätä varten sopivalla lajilla, koi-15 ralla. Jopa 5-kertaiset sellaiset annokset, jotka Verapamil'ilia (0,4 mg/kg, laskimonsisäisesti) kaikilla koe-eläimillä johtavat II. asteen AV-tuloksiin sekä voimakkaaseen PQ-kestoajan pitenemiseen, ovat A:n tapauksessa täysin vapaat AV-johdon haitoista. Siten on A:11a, ottaen huomioon selvästi parempi sy-20 dänlihasta suojaava vaikutus, huomattavasti suurempi terapeuttinen laajuus kuin Verapamil'ilia.
Myös eräässä muussa koejärjestelyssä voidaan A:n hyvä siedettävyys Verapamil'iin verrattuna osoittaa: Verapamil aikaansaa nukutetulla sialla laskimonsisiäisenä annoksena '25 0,2 mg/kg PQ-kestoajan odotetun voimakkaan pitenemisen sekä sy dämen supistuvuuden vähentymisen (maksimaalisen systolisen paineen nousunopeuden vasemmassa kammiossa). Sitävastoin ei 20 kertaa suuremman annoksen A:ta (4 mg/kg laskimonsisäisesti) injektiosta ole seurauksena näiden parametrien mainittavia 30 muutoksia.
Verapamil'iin verrattuna selvästi parempi suojavaikutus aivo-hapenniukkuutta vastaan voitiin osoittaa myös hiirellä: naaraspuolisia hiiriä (NMRI-Ivanovas, paino 24-26 g) pantiin hapenniukkuuskestokyvyn testaamiseksi yksittäin la-‘35 siputkeen, jonka läpi saatettiin käyräinmittarin kautta vir taamaan kaasuseos, jossa oli 96,5 % Nj ja 3,5 % 02# virtaus- 7 79526 nopeudella 4 1/min. Ajan mittaus kuolemaan asti alkoi kaasu-seoksen läpivirtauksen aloittamisesta. Vastakohtana tässä koejärjestelyssä tehottomalle vertailuyhdisteelle Verapamil aikaansaavat A ja sen antipodit (erityisesti (-) A) annokses-5 ta riippuvasti koe-eläinten, jotka ovat hengissä 3 minuutin jälkeen, lukumäärän kasvun. Kaikki vertailueläimet ovat - samoin kuin Verapamil'lila esikäsitellyt eläimet - kuolleita 3 minuutin kuluttua.
Taulukko 6 10 Hapenniukkuuden sietokyky hiirellä, testaus 1 h koeai- neiden antamisen jälkeen suun kautta.
EDcn tarkoittaa, että annetulla annoksella 50 % eläi- 50 mistä oli hengissä 3 minuuttia niukkahappisen hengityksen jälkeen.
15
Aine ED50 mg/kg A 88 20 (-) A 48 (+) A 100 : : A:lie on siten ominaista suuri käytettävyys suun kaut ta ja pitkä vaikutusaika. Lisäksi se on erityisen hyvin siedet-25 tävä eikä johda verenpaineen alenemiseen. A:n elimiä suojaa-van vaikutuksen selektiivisyys käsittää suuremman terapeuttisen varmuuden edun, koska ainetta voidaan käyttää vaarattomasti myös potilailla, joilla on aikaisemmin vahingoittunut AV-johto tai epävakaa verenpaine.
30 Erityisesti sopivat A ja sen antipodit seuraavien hoi don aiheiden hoitoon:
Elinvoimaisten elinten, kuten sydämen, aivojen ja munuaisten hapen niukkuustilat seurauksena verenkiertohäiriöistä tai veren hukasta (verenvuotoshokki), alipaineiset ja funk-35 tionaaliset hapen niukkuustilat (korkeussairaus, epilepsia ja 8 79526 sydämen rytmihäiriöt); myrkytykset; traumaattiset elinvauriot; elinsuojaus (sydän-, aivo- ja munuaisleikkauksissa) sekä elinten siirroissa.
Keksinnön mukaista yhdistettä ja sen antipodeja voi-5 daan antaa tavalliseen tapaan suun kautta tai ruoansulatuska navan ulkopuolisesta (laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti, vatsaontelonsisäisesti).
Annostus riippuu potilaan iästä, tilasta ja painosta sekä antotavasta. Yleensä on päivittäinen vaikutusaineannos 10 väliltä n. 1-10 mg/kg kehon painoa suun kautta annettaessa ja väliltä n. 0,1 - 1 mg/kg kehon painoa ruoansulatuskanavan ul-kopuolisesti annettaessa.
Keksinnön mukaista yhdistettä ja sen antipodeja voidaan käyttää tavallisissa galeenisissa antomuodoissa kiinteänä tai 15 nestemäisenä, esim. tabletteina, kalvotabletteina, kapseleina, jauheina, rakeina, sokerirakeina tai liuoksina. Nämä valmistetaan tavalliseen tapaan. Vaikutusaineet voidaan tällöin muokata tavallisten galeenisten apuaineiden, kuten tablettiside-aineiden, täyteaineiden, säilöntäaineiden, tablettienhajotus-20 aineiden, juoksevuutta säätelevien aineiden, pehmittimien, kos-tutusaineiden, dispergoimisaineiden, emulgaattorien, liuottimien, hidastusaineiden ja/tai hapettumisenestoaineiden kanssa (vrt. H. Sucker et ai: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Näin saadut antomuodot sisältävät 25 vaikutusainetta normaalisti määrässä 0,1 - 99 paino-%.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 (jh) -1,7-difenyyli-3-metyyliatsa-7-syaani-8-metyyli-nonaani-hydrokloridi 30 Kolmikaulapullossa, joka oli varustettu sekoittimella, tiputussuppilolla ja palautusjäähdyttimellä, liuotettiin 15,9 g (0,1 moolia) alfa-isopropyylibentsyylisyanidia 20 ml:aan tolueenia. Tähän liuokseen lisättiin 29,5 g 85 %-sta teknistä kaliumhydroksidi-jauhetta ja 0,3 g tet-35 rabutyyliammoniumjodidia. Voimakkaasti sekoittaen reaktio- seos kuumennettiin 80°C:seen ja tässä lämpötilassa aloit- 9 79526 taen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 21,2 g (0,1 moolia) N-(3-klooripropyyli)-N-metyylifenetyvliamiinia 20 ml:ssa tolueenia, sillä tavalla, että 85°C:n reaktiolämpötilaa ei ylitetty. Lisäämisen päätyttyä sekoitettiin vielä 3 h 85-5 90°C:ssa. Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisättiin 100 ml vettä ja 100 ml tolueenia, tolueenifaasi erotettiin ja pestiin useita kertoja vedellä. Kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 30 g jäännöstä, joka liuotettiin 200 ml:aan etikkaesteriä ja sekoitettiin senjälkeen etanoli-10 sen kloorivetyhapon kanssa. 15 tunnin kuluttua eristettiin 32 g (85 %) hydrokloridia, sp. 166-168°C.
Esimerkki 2 (+)-1,7-difenyyli-3-metyyliatsa-7-syaani-8-metyyli- nonaani 15 40,4 g (0,12 moolia) raseemista 1,7-difenyyli-3-me- tyyliatsa-7-syaani-8-metyyli-nonaania ja 48,5 g (0,12 moolia) (-)-0,0'-di-4-toluoyyli-L-viinihappoa liuotettiin lämmittäen 400 ml:aan isopropanolia. Yön aikana saostuneet kiteet imusuodatettiin ja kiteytettiin kahdesti uudelleen 2 0 20 etanoli/vesi-seoksesta (4:1). Havaittu kiertymisarvo £k\iaj^ = -70,5 (metanoli, c = 10 mg/ml) ei muuttunut enää uudelleenko teyttämi sen vaikutuksesta. Suolasta vapautuneen emäksen kiertymisarvo on /älfa7p^= +20,4° (bentseeni, c = 10 mg/ml).
Emäs liuotettiin 100 ml:aan etikkahappoetyyliesteriä 25 ja lisättiin etanolista kloorivetyhappoa kunnes pH-arvo oli 3. Kiteyttämisen jälkeen etikkahappoetyyliesteri/etanolista (4:1) ja kuivaamisen jälkeen saatiin 15,6 g (70 %) hydrokloridia, sp. = 184-185°C, /alfa7p°= +11,3° (etanoli, c = 10 mg/ml).
30 Esimerkki 3 (-)-1,7-difenyyli-3-metyyliatsa-7-syaani-8-metyyli- nonaani
Esimerkin 2 mukaisesti (-)-0,0'-di-4-toluoyyli-L-viinihapolla saostamisesta saatu emäliuos haihdutettiin tyh-35 jössä, jäännös koottiin veteen ja siitä vapautettiin emäs ίο 79526 lisäämällä kaliumkarbonaattia. Uuttamisen n-heksaanilla, magnesiumsulfaatilla kuivaamisen ja liuottimen poistislaamisen jälkeen eristettiin 20,4 g öljyä.
Tämä jäämäöljy ja 24,2 g (0,06 moolia) (+)-0,0'-di-4-5 toluoyyli-D-viinihappoa liuotettiin lämmittäen 200 ml:aan iso propanolia. Kolmen tunnin kuluttua saostuneet kiteet imusuo-datettiin ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etanoli/vesi-seok-sesta (4:1). Suolan kiertymisarvo /alfa7^= +70,4° (metanoli, c = 10 mg/ml) ei muuttunut uuden kiteyttämisen vaikutuksesta.
10 Suolasta vapautetun emäksen kiertymisarvo oli -20,4° (bentseeni, c = 10 mg/ml).
Emäksestä saatiin, kuten esimerkissä 2 selostettiin, hydrokloridi. Saanto oli 16,8 g (75 %), sp. = 184-185°C, /älfa7p°= -11,3° (etanoli, c = 10 mg/ml).
15 Esimerkki 4
Tablettipuristimella puristetaan tavalliseen tapaan tabletteja, joilla on seuraava koostumus: 40 mg esimerkin 1 ainetta 20 120 mg maissitärkkelystä 13,5 mg gelatiinia 45 mg maitosokeria (R) 2,25 mg Aerosil (kemiallisesti puhdas piihappo sub- mikroskooppisen hienojakoisena) 25 6,75 mg perunatärkkelystä (6-%:sena liisterinä)
Esimerkki 5
Tavalliseen tapaan valmistetaan sokerirakeita, joilla on seuraava koostumus: 20 mg esimerkin 3 ainetta 30 60 mg ydinmassaa 60 mg sokeroimismassaa
Ydinmassa käsittää 9 osaa maissitärkkelystä, 3 osaa (R) maitosokeria ja 1 osan Luviskol VA 64 (vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-sekapolymeraattia 60:40, vrt. Pharm. Ind.
35 1962, 586). Sokeroimismassa koostuu 5 osasta ruokosokeria, 2 osasta maissitärkkelystä, 2 osasta kalsiumkarbonaattia ja
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3344755 | 1983-12-10 | ||
| DE19833344755 DE3344755A1 (de) | 1983-12-10 | 1983-12-10 | 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844645A0 FI844645A0 (fi) | 1984-11-27 |
| FI844645L FI844645L (fi) | 1985-06-11 |
| FI79526B FI79526B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79526C true FI79526C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=6216628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844645A FI79526C (fi) | 1983-12-10 | 1984-11-27 | Foerfarande foer framstaellning av de optiska antipoderna av ( )-1,7-difenyl-3-metylaza-7-cyan-8-metyl- nonan, vilka aer terapeutiskt anvaendbara. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4596820A (fi) |
| EP (1) | EP0147707B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60202855A (fi) |
| AT (1) | ATE25969T1 (fi) |
| AU (1) | AU569354B2 (fi) |
| CA (1) | CA1229348A (fi) |
| DE (2) | DE3344755A1 (fi) |
| DK (1) | DK585984A (fi) |
| ES (1) | ES8601112A1 (fi) |
| FI (1) | FI79526C (fi) |
| HU (1) | HU192631B (fi) |
| IE (1) | IE57649B1 (fi) |
| ZA (1) | ZA849576B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3635930A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Basf Ag | Wirkstoffe zur anwendung bei der behandlung von tumoren |
| DE3603660C2 (de) * | 1986-02-06 | 1994-09-15 | Fresenius Ag | Verbesserte Peritonealdialyse |
| DE3634389A1 (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-21 | Knoll Ag | Verwendung von anipamil |
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3805225A1 (de) * | 1988-02-19 | 1989-08-31 | Basf Ag | Noremopamil, seine herstellung und verwendung |
| DE3823378A1 (de) * | 1988-07-09 | 1990-01-11 | Knoll Ag | (s)-emopamil zur anwendung bei der behandlung von migraene |
| US5030656A (en) * | 1990-03-30 | 1991-07-09 | Basf K&F Corporation | Methods of using compositions comprising (s)-emopamil for use in treating spinal cord trauma |
| US6013653A (en) * | 1995-09-22 | 2000-01-11 | Fujisawa Pharmaceuticals Co., Ltd. | Processes for producing pyridoindole derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1154810B (de) * | 1961-04-01 | 1963-09-26 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
| DE2059923C3 (de) * | 1970-12-05 | 1979-01-25 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | l-a-Isopropyl-o-[(N-methyl-N-homoveratryl)v-aminopropyl] -3,4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
| DE2059985C3 (de) * | 1970-12-05 | 1979-10-04 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | Rechtsdrehende, basisch substituierte Phenylacetonitrile, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2946545A1 (de) * | 1979-11-17 | 1981-05-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur gewinnung der enantiomeren formen von 4-cyan-1-(n-methyl-n-(2'-((3'',4'',-dimethoxyphenyl))-aethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen salzen |
| DE3144150A1 (de) * | 1981-04-10 | 1982-12-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | (omega)-cyan-1,(omega)-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3121766A1 (de) * | 1981-06-02 | 1982-12-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung basisch substituierter phenylacetonitrile |
-
1983
- 1983-12-10 DE DE19833344755 patent/DE3344755A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-11-27 FI FI844645A patent/FI79526C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-07 DK DK585984A patent/DK585984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-07 ES ES538403A patent/ES8601112A1/es not_active Expired
- 1984-12-10 JP JP59259404A patent/JPS60202855A/ja active Granted
- 1984-12-10 IE IE3163/84A patent/IE57649B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-10 DE DE8484115038T patent/DE3462688D1/de not_active Expired
- 1984-12-10 AU AU36602/84A patent/AU569354B2/en not_active Ceased
- 1984-12-10 AT AT84115038T patent/ATE25969T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-10 US US06/680,059 patent/US4596820A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-10 EP EP84115038A patent/EP0147707B1/de not_active Expired
- 1984-12-10 ZA ZA849576A patent/ZA849576B/xx unknown
- 1984-12-10 HU HU844592A patent/HU192631B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-10 CA CA000469732A patent/CA1229348A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0147707A2 (de) | 1985-07-10 |
| EP0147707B1 (de) | 1987-03-18 |
| AU569354B2 (en) | 1988-01-28 |
| US4596820A (en) | 1986-06-24 |
| JPS60202855A (ja) | 1985-10-14 |
| EP0147707A3 (en) | 1985-08-07 |
| DE3344755A1 (de) | 1985-06-20 |
| JPH0466477B2 (fi) | 1992-10-23 |
| IE57649B1 (en) | 1993-02-10 |
| FI79526B (fi) | 1989-09-29 |
| AU3660284A (en) | 1985-06-13 |
| ZA849576B (en) | 1985-08-28 |
| FI844645L (fi) | 1985-06-11 |
| ATE25969T1 (de) | 1987-04-15 |
| FI844645A0 (fi) | 1984-11-27 |
| ES538403A0 (es) | 1985-11-01 |
| HUT36783A (en) | 1985-10-28 |
| DK585984A (da) | 1985-06-11 |
| IE843163L (en) | 1986-06-10 |
| ES8601112A1 (es) | 1985-11-01 |
| HU192631B (en) | 1987-06-29 |
| DK585984D0 (da) | 1984-12-07 |
| DE3462688D1 (en) | 1987-04-23 |
| CA1229348A (en) | 1987-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1294955B (de) | 1-(o-Allylphenoxy)- und 1-(p-Allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1695772A1 (de) | 2-Piperidino-alkan-1-o1-derivate | |
| BE897403A (fr) | Adminiculum pour des agents antitumoraux | |
| FI79526C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av de optiska antipoderna av ( )-1,7-difenyl-3-metylaza-7-cyan-8-metyl- nonan, vilka aer terapeutiskt anvaendbara. | |
| JPH09110700A (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH0469377A (ja) | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 | |
| CS202036B2 (en) | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines | |
| EP4114408A1 (fr) | Dérivés de nicotinamide mononucléotide et de bis-nicotinamide dinucléotide pour le traitement de l'arythmie | |
| JP7748558B2 (ja) | マグノロール及び／又はホノキオールの芳香環アミノ置換誘導体の抗低酸素／酸素欠乏損傷における使用及び医薬組成物 | |
| WO1998013036A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising s-alkylisothiouronium derivatives | |
| FR2551975A1 (fr) | Medicament a action antiarythmique a base de lappaconitine | |
| US3701829A (en) | Treatment of parkinson's disease | |
| US9624254B2 (en) | Hydroxysafflor yellow pharmaceutical salts | |
| JP2710633B2 (ja) | 心臓疾患治療剤 | |
| US6475520B1 (en) | Pharmaceutical composition with low toxicity for anti-inflammation and anti-exudation | |
| KR20170071431A (ko) | 오로트산 l-카르니틴의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도 | |
| RU2663836C1 (ru) | L-Энантиомер 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридиния гидроксибутандиоата, обладающий церебропротекторной активностью | |
| EP2899186A1 (en) | New hydroxysafflor yellow pharmaceutical salts | |
| RU2849642C2 (ru) | Применение аминозамещенного производного магнололового и/или хонокиолового ароматического кольца против гипоксического/аноксического повреждения и фармацевтическая композиция | |
| NZ200594A (en) | Naftidrofuryl citrate and pharmaceutical compositions | |
| EP1150680B1 (de) | Verwendung von moxonidin zur behandlung nach herzinfarkt | |
| JPH0859494A (ja) | 抗肥満症剤および食品 | |
| KR970001702B1 (ko) | 심장질환 치료용 조성물 | |
| JP3881061B2 (ja) | 腎臓疾患予防・治療剤 | |
| CN1733733A (zh) | 红毛新碱b化合物及其用于制备抗心肌缺血药物的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT |