HU192631B

HU192631B - Process for producing optical antipodes of 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyano-8-methyl-nonane

Info

Publication number: HU192631B
Application number: HU844592A
Authority: HU
Inventors: Manfred Raschack; Horst Kreiskott; Werner Seitz
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1983-12-10
Filing date: 1984-12-10
Publication date: 1987-06-29
Also published as: DK585984A; IE57649B1; EP0147707A2; IE843163L; ATE25969T1; AU3660284A; FI79526B; JPH0466477B2; ES538403A0; FI844645A0; EP0147707A3; HUT36783A; ES8601112A1; ZA849576B; DK585984D0; JPS60202855A; AU569354B2; FI79526C; US4596820A; DE3462688D1

Description

A találmány tárgya eljárás a l,7-difenil-3-(metilaza)-7-cián-8-metil-nonán optikai antipódjainak, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.

Ismeretesek fenil-acetonitril-származékok (1 154 810 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás). A verapamilt és a gallopamilt antiarritmiás, illetve koszorúér tágítóként alkalmazzák (Rote Liste 1983).

Az is leírták, hogy ezekben a vegyületekben a fenilgyűrű metoxi-csoportjainak hidrogénatomokra való kicserélése használhatatlan vegyületeket eredményez [Arzneim.—Forsch. 31 773 (1981).]

Megállapíthattuk, hogy az l,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonán optikai antipódjai és fiziológiásán elviselhető savakkal alkotott sóik nagyon jól alkalmazhatók oxigénhiányos szövetkárosodások megelőző kezelésére.

Az 1,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonán optikailag aktív antipódjait úgy állítjuk elő, hogy a racemátot optikailag aktív 0,0-diacil-borkősawal vagy kámfor-10-szulfonsawal reagáltatjuk, a diasztereomer sók így kapott elegyét szétválasztjuk, az így kapott sóból a bázist felszabadítjuk és kívánt esetben fiziológiásán elviselhető savakkal alkotott sóvá átalakítjuk.

Az 0,0-diacil-borkősav például az 0,0-diacetil-, 0,0-diabenzoil- és 0,0-di-4-toluol-borkősav optikailag aktív formája.

A diasztereomer sók elválasztását szokásos módon, frakcionált kristályosítással végezhetjük.

Az 1,7-difenií-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonán antipódjai sóképzéséhez alkalmas fiziológiásán elviselhető sav elsősorban kénsav, foszforsav, borkősav, ecetsav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, amidoszulfonsav és - különösen - sósav lehet.

Az 1,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonánt önmagában ismert módon, például alfa-izopropil-benzil-cianidnak N-(3-klór-propil)-N-metil-fenetil-aminnal való reagáltatásával állíthatjuk elő.

Mint mát említettük, az l,7-difenil-3-(metil-aza)-7<iano-8-metil-nonán különösen alkalmas oxigénhiányos szövetkárosodások megelőző kezelésére. Ilyen károsodások oxigénhiány esetén elsősorban a szíven, az agyban és a vesén jelentkeznek iszkémiás és sokkos állapotoknál, gyakran visszamaradó károsodásokat okoznak vagy halálhoz is vezethetnek. A szervek vérellátásának akadályoztatása, például amely művi beavatkozások következtében jelentkezhet, szintén oxigénhiányos állapotokhoz vezethet.

Az 1,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonán (a következőkben A hatóanyagként jelöljük) kedvező hatása a következő kísérletekkel mutatható ki.

250—300 g-os hím Wistar-patkányokat tiobutabarbitál-narkózisban (100 mg/kg i.p.) oxigénhiányos levegővel (2% oxigén, 98% nitrogén, 7 perc) lélegeztettünk. Fagyasztást technika alkalmazásával a szívcsúcsot eltávolítottuk és mechanikus aprítása után 0,6 n perklórsav hozzáadásával feltártuk. Centrifugálás után a kreatinfoszfát [Bergmeyer H.U.: Methoden dér enzymatischen Analyse, Verlag Cheniie, Weinheim, 2, 1825 (1974)], az adenozintrifoszfát [Biochem. Biophys. Acta (Amst.) 1, 292 (1947)] és a glikogén tartalmat [Biochem. J. 56. 1825 (1954)] meghatároztuk a maradékban.

A vizsgálandó anyagot különböző időpontokban a narkózis előtt és a következő oxigénhiányos lélegeztetés előtt az éber állatoknak adtuk be. Meghatároztuk a vizsgálandó anyaggal kezelt állatoknál az adeno5 zintrifoszfát (ATP), a kreatinfoszfát (CP) és a glikogén miokardiális koncentrációjának százalékos eltérését a kezeletlen oxigénhiányos kontroll állatokhoz viszonyítva.

Az 1. táblázat eredményeiből megállapítható, hogy az A hatóanyag 5 mg/kg p.o. legkisebb vizsgált adagja a szívizom kreatinfoszfát, adenozitrifoszfát és glikogén oxigénhiányos elszegényedését jelentősen gátolja. Az adag növelésével fozozódik a védőhatás.

1. Táblázat

Az A hatóanyag szívizom-védő hatása patkányokon perorális beadás után 6 órával

Adag Mg/kg	%-os eltérés CP	ATP	glikogén
25
5	29	24	10
10	47	37	27
30 20	80	63	50

A 2. táblázat mutatja az A hatóanyag tartós védőhatásást, amely már a jól elviselhető 20 mg/kg adag beadása után 2 órával a CP és az ATP vonatkozásában

35	kimutatható és 24 óra hosszat tart.
			2. Táblázat
40	Az A hatóanyag tartós szívvédő hatása patkányokon
	Adag: 20 mg/kg p.o.
45	Óra beadás után	%-os mennyiségi eltérés CP ATP	glikogén
	2	41	31	-1
50	6	80	63	50
	12	42	42	19
55	18	32	40	16
	24		11	26

A 3. táblázat adatai azt bizonyítják, hogy az A 60 hatóanyag verapamil szívvédő hatását jelentősen felülmúlja. Az A hatóanyagtól eltérően a verapamilnak azonos adagban és négyszer nagyobb adagban perorális beadás után hat órával nincs említésre méltó védőhatása az CPT, ATP és glikogén miokardiális szint65 jenek oxigénhiánnyal kiváltott esésével szemben.

192 631

3. Táblázat

Az A hatóanyag és a verapamil szívizom-védő hatásának összehasonlítása patkányokon perorális beadás után 6 órával

Hatóanyag	Adag mg/kg	%-os mennyiségi eltérés
CP	ATP	glikogén
A	20	80	63	50
- _	--	—	—	—- —
verapamil	20	—9	0	9
varapamil	40	9	9	-5
verapamil	80	21	20	2

A 4. táblázat a racemát és az A hatóanyag optikai izomerjének hatás-összehasonlítására szolgál. Mindkét enantiomer egyedi vizsgálat esetén az adagtól függően szív-védő hatást mutatott. A balra forgató forma hatásos adagja lényegesen alatta van a jobbra forgató antipódénak. A recamáthoz viszonyítva a (—) A hatóanyag körülbelül kétszer hatásosabb, míg a (+) A hatóanyag hatása körülbelül a racemát hatásának negyede.

4. Táblázat

Szívizom védő hatás patkányokon perorális beadás után 6 órával

Az ED₅₀ érték az a vizsgálati anyag előkezelési adagja, amely 50%-kal nagyobb ATP-szintet hoz létre, mint az oxigénhiányos kontroll csoport.

amely verapamil esetében (0,4 mg/kg i.v.) az összes kísérleti állatnál az II-fokú A.V. blokád kiváltásához, valamint a P. Q.-időtartam erős meghosszabbodásához vezetett, az A hatóanyag esetében teljesen mentes az

A.V. vezetés befolyásolásától. Ennélfogva az A hatóanyag a kiváló szíwédő hatás figyelembevételével lényegesen nagyobb terápiás szélességet mutat, mint a verapamil.

5. Táblázat

Az A hatóanyag befolyása a vérnyomásra és a szívfrekvenciára éber, spontán magas vérnyomású pat15 leányokon

Adag: 20 mg/kg p.o.

Kiindulási érték	Adagolás után 6 órával	Változás, %
Vérnyomás 229	217	-5
Szívfrekvencia 398	378	-5

További kísérletben is kimutatható az A ható30 anyagnak a verapamilhoz képest jó elviselhetősége. A verapamil altatott sertésen 0,2 mg/kg i.v. adagban a P.Q.-időtartam várt erős növekedését, valamint a szivkontraktilitás csökkenését idézte elő (maximális szisztolés növekedési sebesség a balventrikulusban.) Az A hatóanyagnak húszszorosán nagyobb adagú injekciója (4 mg/kg i.v.) nem eredményezte ennek a paraméternek jelentős változását.

Hagóanyag	ED₅₀ mg/kg	Relatív hatékonyság
(+)A	13,6	l
(-) A	6,6	2,06
(+)A	50,3	0,27

6. Táblázat

Meglepő módon azt is megállapítottuk, hogy az A hatóanyag 20 mg/kg perorális adagban is a patkányon maximális szíwédő hatást fejt ki, nem befolyásolja jelentősen a vérnyomást (piezo pulzus-felvevővel mérve) és a szívfrekvenciát spontán magas vérnyomású patkányokon (5. táblázat); a változások nem szignifikánsak. Tehát az A hatóanyag meglepően jó szíwédő tulajdonságokkal bír (2-4. táblázatok) heniodinamikusan közömbös adagokban. Ezzel szemben a verapamil összehasonlítható adagokban az ismert szív és keringési rendszeri hatásokat fejti ki, így vérnyomás θθ esést és A.V. vezetési gátlást idéz elő.

Az A hatóanyag esetén az izgalmi vezetési zavarok kiváltása is lényegesen csekélyebb, mint a verapamilnál. Az. A.V. vezetésre gyakorolt hatást egy erre alkalmas fajon-kutyán vizsgáltuk. Még az az ötszörös adag, 65

Oxigénhiány tűrőképessége egéren, a vizsgálati anyagok perorális beadása után 1 órával

45	ED_SO azt jelenti, hogy a megadott adagnál az állatok 50%-a a 3 perces hiánylélegzést túlélte
50	Hatóanyag	ED₅₀ mg/kg
	A	88
	(-)A	48
55	(+)A	100

Az agyi oxigénhiánnyal szembeni védőhatásnak a verapamilhoz képest felülmúló volta egereken is kimutatható. Nőstény egereket (NMRI-Ivanovas, 24-26 g) az oxigénhiány tűrőképességének vizsgálatához egyenként üvegcsőbe helyeztük, amelyen keresztül rotaméterrel 96,5% nitrogént és 3,5% oxigént tartalmazó gázeleevet 4 1 /perc áramlási sebességgel áramoltattunk, A halálig eltelt időt a gázelegy be-31 vezetésétől számítottuk. A kísérletben hatástalannak bizonyult verapamil összehasonlító hatóanyaggal ellentétben az A hatóanyag és antipódjai (elsősorban a -A hatóanyag) az adagtól függően növelték azoknak az állatoknak a számát, amelyek 3 perc után is életben maradtak. Az összes kontroll állat - hasonlóan a verapamillal előkezelt állatokhoz — 3 perc után elpusztult.

Az A hatóanyag tehát orálisan jól értékesül és hatása hosszú ideig tart. A hatóanyag nagyon jól elviselhető és nem csökkenti a vérnyomást. Az A hatóanyag szervvédő hatásának szelektivitása a nagyobb terápiás biztonság előnyével jár, mivel a hatóanyag károsodott A.V. vezetésben vagy labilis vérnyomásban szenvedő betegeknek is veszély nélkül adható.

Az A hatóanyag antipódjai elsősorban a következő kórtünetek kezelésére alkalmazhatók:

létfontos szerveknek, így a szívnek, agynak és vesének véráramlási zavarok vagy vérveszteség (haemorrhagiás sokk) következtében kialakult oxigénhiányos állapota, magassági és funkcionális oxigénhiányos állapotok (hegyi betegség, epilepszia és szivarritmia), mérgezés, traumatikus szervkárosodások, szervvédelem (szív-, agy- és veseoperációnál), valamint átültetések.

A találmány szerinti vegyület antipódjai szokásos módon orálisan vagy parenterálisan (intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan) adagolhatok.

Az adagolás a beteg korától, állapotától és súlyától, valamint a beadási módtól függ. Általában a napi adag körülbelül I — 10 mg/kg testsúly perorális beadás esetén és körülbelül 0,1-1 mg/kg testsúly parenterális beadás esetén.

A találmány szerinti vegyület antipódjait a szokásos szilárd vagy folyékony galenikus készítményekké dolgozhatjuk fel, például tablettákká, film tablettákká, kapszulákká, porokká, granulátumokká, drazsékká vagy oldatokká. Ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő. A hatóanyagokat a szokásos galenikus segédanyagokkal, így tabletta-kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, tartósítószerekkel, tabletta szétesést elősegítő adalékokkal, folyást szabályozókkal, lágyítókkal, nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeátorokkal, oldószerekkel, késleltetőszerekkel, és/vagy antioxidánsokkal dolgozhatjuk fel (H. Sucker és munkatársai: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1987).

Az így előállított adagolási formák a hatóanyagot rendszerint 0,1-99 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.

A következő példák a találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak.

1. példa (±)-l, 7-Difenil-3-(metil-a:a)-7-ciatu)-8-metil-nonánhidro-klorid

Keverővei, csepegtető tölcsérrel és visszafolyató hűtővel felszerelt háromnyakú lombikban 15,9 g (0,1 mól) alfa-izopropil-benzil-cianidot 20 nil toluolban oldunk. Ehhez az oldathoz 29,5 g 85%-os ipari kálium-hidroxid port és 0,3 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk. Erőteljes keverés közben a reakcióelegyet

631 2 ΐ-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 21,2 g (0,1 mól) N-(3-klór-propil)-N-metilfenetil-aminnak 20 ml toluollal készült oldatát olyan mértékben, hogy a reakcióhőmérséklet a 85 °C-t ’ ne haladja túl. A hozzáadás után 3 óra hosszat 85—90 °C-on keverjük. A lehűlt reakcióelegyhez 100 ml vizet és 100 ml toluolt adunk, a toluolos fázist elválasztjuk és vízzel többször mossuk. Szárítás és az oldószer elpárologtatása után 30 g maradékot kapunk, amelyet 200 ml etil-acetátban oldunk és ezt követően etanolos sósavat adunk hozzá. 15 óra elteltével 32 g (85%) cím szerinti hidrokloridot különítünk el. Olvadáspontja: 166-168 °C.

2. példa (+)-I,7-Difenil-3-( metil-aza)- 7-ciano-8-metil-nonán

40,4 g (0,12 mól) racém l,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonánt és 48,5 g (0,12 mól) (-)-0,0-di4-toluoil-L-borkősavat melegítés közben 400 ml izopropanolban oldunk. Éjszakán át való állás után kivált kristályos anyagot leszivatjuk és két ízben 4:1 arányú etanol és víz elegyböl átkristályosítjuk. Az [alfa] p° = -70,5° (metanol, c = 10 mg/ml) talált forgatókepesség ismételt átkristályosítás után sem változott. A sóból felszabadított bázis forgatási értéke: [alfa] p° - +20,4° (benzol, c = 10 mg/ml).

A bázist 100 ml etil-acetátban oldjuk és 3 pH-értékig etanolos sósavat adunk hozzá. 4:1 arányú etilacetát és etanol elegyböl való kristályosítás és szárítás után 15,6 g (70%) hidrokloridot kapunk, amely 184—185 °C-on olvad.

[alfa] θ° = + 11,3° (etanol, c = lOmgiml).

3. példa (-fi, 7-difenil-3-{metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonán

A (-)-0,0’-di4-toluoil-L-borkősavval végzett leválasztáskor a 2. példában kapott anyaglúgot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és kálium-karbonát hozzáadásával a bázist felszabadítjuk. Hexánnal való extrahálás, magnézium-szulfáton való szárítás és az oldószer ledesztillálása után 20,4 g olajat különítünk el.

A maradékként kapott olajat és 24,2 g (0,06 mól) (+)-0,0’-di4-toluoil-D-borkősavat melegítés közben 200 ml izopropanolban oldunk. 3 óra elteltével a kivált kristályos anyagot leszivatjuk és két ízben 4:1 arányú etanol és víz elegyböl átkristályosítjuk. A só [alfa] θ⁰ - +70,4° (metanol, c = 10 mg/ml) forgatási értéke ismételt kristályosítás után sem változott. A sóból felszabadított bázis forgatási értéke [alfa] θ° = -20,4° (benzol, c = 10 mg/ml).

A 2. példában leírt módon a bázisból előállítjuk a hidrokloridot. A kitermelés 16,8 g (75%). Olvadás60 pontja 184-185 °C.

[alfa] ²“ = -11,3° (etanol, c = 10 mg/ml).

-4192 631

7. példa

4. példa

Tablettákat állítunk elő szokásos módon tablettaprésen a következő alkotórészekből:

mg 3. példa szerinti hatóanyag 5

120 mg kukoricakeményítő

13,5 mg zselatin mg tejcukor

2,25 mg Aerosil (^R) (szubmikroszkópikusan finom eloszlású, kémiailag tiszta kovasav j 10

6,75 mg burgonyakeményítő (6%-os)

5. példa

A következő összetételű drazsékat állítjuk elő:

mg 3. példa szerinti hatóanyag 60 mg maganyag mg édesítőanyag

A maganyag 9 tömegrész kukoricakeményítőböl, 3 20 tömegrész tejcukorból és 1 tömegrész Luvjskol (^R)

VA 64-ből áll. (Vinil-pirrolidon és vinil-acetát elegypolimerizátuma 60:40 arányban; Pharm. Ind. 1962, 586). Az édesítőanyag 5 tömegrész nádcukorból, 2 tömegrész kukoricakeményítőből, 2 tömegrész kálci- 25 um-karbonátból és 1 tömegrész talkumból áll. Az így előállított drazsékat gyomornedvnek ellenálló bevonattal látjuk el.

6. példa 30 g 3. példa szerinti hatóanyagot nátrium-kloríd hozzáadása mellett feloldunk 5000 ml vízben és 0,1 n nátrium-hidroxid oldattal 6,0 pH-értékre állítjuk, így vérizotóniás oldatot kapunk. 5-5 ml oldatot ampul- 35 Iákba töltünk és sterilizálunk.

A 2. példában leírt módon járunk el, de (-)-Ο,Ο’di-4-toluoil-L-borkősav helyett (— )-(4)-kámfor-10szulfonsavat használunk.

A diasztereomer sókat a következő állandókkal kapjuk:

^a) (ά]η° ⁼ +11,5° (metanol, c=10 mg/ml); op.

145-146

5) ²⁰ = +20,3° (metanol, c=10 mg/ml); op.

140-141 °C.

Az a) sóból a (-)-vegyületet, a b) sóból a (+)-vegyületet kapjuk.

Claims

1. Eljárás a (±)-l,7-difenil-3-(metil-aza)-7-ciano-8-metil-nonán optikai antipódjai, valamint ezeknek fiziológiásán elviselhető savakkal alkotott sói előállítására azzal jellemezve, hogy a racem vegyületet optikailag aktív 0,0-diacil-borkősawal vagy kámfor-10szulfonsavval reagáltatjuk, a diasztereomer sók így kapott elegyét frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, a kapott sóból a bázist felszabadítjuk és kívánt esetben fiziológiásán elviselhető savval alkotott sóvá átalakítjuk.

2. Eljárás hatóanyagként a (±)-l,7-difenil-3-metilaza-7-ciano-8-metil-nonán optikai antipódjait vagy ezeknek fiziológiásán elviselhető savakkal alkotott sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógy szer készitmé nynyé feldolgozzuk.

ábra nélkül