PT87987B - Processo para a preparacao de derivados de arilo do acido hidroxamico ou efeito anti-inflamatorio e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção refere—se à preparaçao de certos compostos que sao derivados de arilo do ácido hidroxâ— mico, e de composiçoes farmacêuticas que os contêm, referindo -se ainda à sua aplicaÇao em medicina e em outras aplicações.

Descreve—se nesta invenção uma classe de agen tes definidos na Patente Europeia 55^18 inibidores duplos da enzima lipoxigenase e cicio—oxigenase do metabolismo do ácido araquidánico dos mamíferos e verificou-se que apresentavam ac tividades anti—inflamatárias e semelhantes. Outros compostos que foram descritos como inibidores da lipoxigenase e/ou ciclo—oxigena se incluem certos derivados de naftiloxi, por exem pio os descritos na Patente Norte—americana 3 7^0 437 ou em Proc. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sei. , Royal College of Sur—

N.

geons of England) Outubro 19θ2, pp. 203—274. Os compostos des critos na última referência incluem os compostos conhecidos como nafazatrom.

Descreve-se no Pedido de Patente Europeia N2 86301895 uma classe de compostos que sao inibidores da enzima iipoxigenase e/ou ciclo—oxigenase. Descobriu-se agora que den tro da classe dos compostos descritos no pedido Europeu, exi s te uma sub—classe de compostos cuja actividade excepcional em relaçao à inibição da iipoxigenase e/ou cicio—oxigena se os tor na particularmente úteis em certas aplicações médicas e nao— —mêdi cas.

v»

De acordo com o pedido de Patente Europeia pro porciona—se um composto com a fórmula (I)

Ar-(L-Ar-) -(X).-(Y) -Q q k p (I) na qual k, p e q sao independentemente 0 ou 1, desde que quan do k seja 1» então p seja também l;

Ar representa :

(i) naftiio, tetrahidronaftiio ou piridilo» qualquer destes opcionalmente substituido por um ou dois substituintes in dependentemente escolhidos de alquilo (que pode ser substituido por um ou mais Stomos de halogéneo), alcoxi halogéneo, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo e hidroxi, ou (ii) fenilo opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente escolhidos entre fenilo (opcio— nalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhido entre os especificados acima como substituites opcionais em (i) acima e os especificados acima como substituintes opcionais em (i) acimai

L é —(CH ) - em que r ê 1-4,/-0-, -CHO-, -CHS-, -OCH-, δ Γ £ t-* £ —CONH—, -NHCO-, -CO-, ou -CH^H-J

Ar' é fenileno) tienileno ou piridiieno, qualquer deles opcio nalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente escolhidos entre os especificados como substituintes opcionais na definição (i) de Ari

X ê oxigénio, enxofre ou carbonilo, desde que pelo menos um ótomo separe o referido grupo carbonilo de qualquer grupo carbonilo em Q como definido a seguiri

Vi é aicileno C ou alceniieno C,

Ί—10 — ---------- ~2-±0* é um radical escolhido entre os grupos com a fórmula .1

OR'

-(CO) N n (CO) R' m na qual um de m e n é 0 e o outro é 1, e quando nêlemêO, R eR sao independentemente escolhi dos entre hidrogénio e alquilo C ,, com a possibilidade de

R ser também cicloalquilo C^ ?, ou quando n ê 0 e m ê 1, r/^- é independentemente escolhido entre hidrogénio, alquilo C , » grupos como definidos acima para Ar e grupos de fórmula — COR^J na qual R^J ê escolhido entre alquilo C , (opcionalmente substituido por um grupo carboxi ou alcoxi C . carbonilo) e grupos de fórmula —N(R )R^ na qual _z 5

R ê hidrogénio ou alquilo C^ e R representa hidrogénio, alquilo C^ ou fenilo opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente escolhidos entre os espe cificados como substituintes opcionais na definição (i) de Ar, a 1— quiiC^ amino , di— alquiIC^amino , cicloalquilC^ ^amino, ci— cioalquilCg—? (alquil C^_^) amino, anilino , N—alquil—C^ ^aniiino e grupos como definidos acima para Arj e R é escolhido entre hidrogénio, alquilo C^ amino, ou Q ê um radical ciclico escolhido entre 1—hidroxi—1,3—dihi— droimidazol—2—ona e grupos de fórmula

OH na qual Z ê uma cadeia alquileno ^2—5 ^em 9^{ue um s atomos de} carbono pode ser substituido por um heteroétomoj e seus sais, sujeitos a certas condiçoes indicadas no Pedido.

pedido Europeu refere—se a certas técnicas anreriores relacionadas com a matéria constante das reivindicações, nomeadamente:

a ) Patentes:

EP	0	l6l	939 A
GB	1	226	344	GB	1	427	114
GB	1	278	739	GB	1	437	783
GB	1	315	830	GB	1	444	492
GB	1	382	996	GB	2	047	234 A
GB	1	396	726
US	3	600	437	US	3	972	934
US	3	821	289	US	3	978	116
US	3	890	377

jp 57035543 JP 57062239

b) Referências da literatura ·'

Tetrahedron, 1970, 26 (23), 5653-64

Eur. J. Med. Chem. Chimica- Therapeutica, 1975» 10 (2) 125-128

Eur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica, 1970» 13 (2)» 211—13 J. Chem. Eng. Data» 19^5, 3θ > 237—9

Chem. Biol. Hydroxamic Acids /Proc. Int. Symp. 7, 1981, 51-62 Arzneim. Forsch., 1978, 28 (ll), 2087—92

Verificou-se agora que dentro da classe dos compostos descritos no Pedido da Patente Europeia N2 86301895» existe uma sub—classe de compostos e sais possuindo proprieda des farmacológicas vantajosas em relaÇao à inibição da lipoxi genase e/ou ciclo—oxigenase» particularmente no que diz respeito à sua surpreendente longa duraÇao de acçao.

Va

De acordo com a presente invenção, apresenta— —se portanto um composto de fórmula (II)

-c-c

Αγ-(Β-Αγ’) -(X).-(Y) -C-Q q k ρ ι na qual qêl, kêOepélj Ar ê fenilo opcionalmente substituido por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de alquilo C^ (que pode ser substituido por um ou mais átomos de halogéneo) e halogéneo» L ê —0—j Ar'ê 1,3—

1,4—fenilenoi Y ê (E)—CH=CH—; V ê hidrogénio ou alquilo C^

W é alquilo C e Q é um radical de fórmula

OR¹ (CO) R' m na qual m ê 1, R ^Ci-V e seus sais.

ê hidrogénio, e R ê hidrogénio ou alquilo

Os compostos de fórmula (II) na qual V = W po dem existir como uma de duas formas enantioméricas((R) ou (S)) ou como mistura das duas formas em qualquer proporção. Quando as quiralidades absolutas das formas enantioméricas sao desco nhecidas, cada uma pode ser identificada em termos da sua ro—

taçao óptica como forma levorotatótia ou forma dextrorotatSria. A presente invenção inclui qualquer composto de fórmuia (II) na qual V / W em qualquer das formas levorotatória ou dextrorotatótia ou como uma sua mistura em qualquer proporção. A invenção inclui ainda bioprecursores ou pró—medicamentos dos compostos da invenção₅ isto é, compostos que sao converti dos in vivo para compostos de fórmula (II) ou nos seus sais fisioiògicamente aceitáveis.

De acordo com aspectos adicionais da invenção» proporcionam-se processos para a preparaçao de compostos de fórmula (II) » composiçoes farmacêuticas que os contêm»e suas ^utilizações em medicina e em outras aplicações.

Para uso em medicina»os sais dos compostos de fórmula (II) sao os sais que sao fisiologicamente aceitáveis. Contudo» sais nao—fisiològicamente aceitáveis sao incluidos dentro do âmbito da presente invenção» para utilizar em aplicações nao—médicas como se descreve ainda a seguir» ou para utilizar como intermediários na preparaçao de compostos de fór mula (II) e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos preferidos da invenção com propriedades farmacológicas excepcionalmente desejáveis incluem:

Ãcido (Ε)—N—/1—meti1— 3—(3~ fenoxi feni1)prop—2—enil/a cetohidro— xâmico» 9θ—91°C;

Ãcido ( E )—N—4.1—me til-3-/3— ( 4—met i lf enoxi ) fenil/prop—2—eni acetohidroxâmico» pf 9θ—92°C;

Ãcido ( E )—N—-(l-tnetil—3-/3—(A-t-but ilf enoxi ) fenil/prop— 2— eniljacetohidroxâmico» pf 92—94°C>

Ãcido ( Ε )—N— ji—met i 1- 3-/3— ( 4—cloro fenoxi ) f enil/prop— 2— eniljacetohidroxâmico» pf 86—87°C»

Ãcido (E)-N-jl-metil—3—/3-(4-bromofenoxi)fenil/prop—2—enil^— acetohidroxâmico» pf 93-95°^c»

Ãcido (Ε)—N— |l—met i 1—3—/3—(3—trifluorometilfenoxi)fenii/prop— -2-enil|acetohidroxâraico) pf 83-Ô5°C>

Ãci do (Ε)—N— ^1—meti1— 3-/3—(3 »5—di cloro fenoxi)fenil/prop—2— —eniljacetohidroxâmico, pf 93—95°C>

Acido (Ε )—N— ^1— metil— 3-/3— ( 4-fluorofenoxi ) fenil/prop— 2— eniljacetohidroxâmico , pf 8l—83°c; e

Ãcido (Ε)—N— |l—meti1—3-/3—(2,4—difluorofenoxi)fenil7prop—2— -eniljacetohidroxâmico, pf 79—8l°CJ em qualquer das suas formas enantiomêricas (+)ou (—) ou como uma sua mistura em quaisquer proporçoes,

Vi e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Os enentiómeros levorotatôtios dos compostos preferidos sao particularmente preferidos para uso em medicina dada a sua prolongada acçao de duraÇao.

Os sais de adiçao de Acido de acordo com a in vençao incluem o acetato, adipato, aiginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, can— forato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridra to, bromidrato, iodidrato, 2—hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, palmonato, pectinato, persulfato, 3“fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato , tosilato e undeconoato.

Os sais básicos de acordo com a invenção incluem sais de amfinio, sais de metais alcalinos como os de sódio e potássio, sais de metais aIcalino—terrosos como os de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas como diciclohexil amina e N—metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos como arginina e lisina.

Os sais de amónio quaternário de acordo com a invenção podem ser preparados quando um grupo contendo azoto está presente, por exemplo por reacçao com halogenetos de alquilo inferior, como cloretos, brometos e iodetos de metilo , etilo, propilo, e butilo, com sulfatos de dialquilo, com halo genetos de cadeia longa como cloretos, brometos e iodetos de miristilo e estearilo, e com halogenetos de aralquilo como bro ir.etos de benzilo e de fenetilo.

Sujeito a quaisquer limitações aqui expressas ou implicadas, a presente invenção proporciona também qualquer composto de fórmuia (I), ou qualquer seu sal fisiològicamente ^ceitável, para uso como inibidor das enzimas de iipoxigenase e/ou cicio—oxigenase do metabolismo do ácido araiquidónico dos mamíferos, processos de inibição dessas enzimas por administraçao a um mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxi genase e/ou ciclo—oxigena se (como apropriado) de qualquer des te composto ou sal, e o uso de qualquer deste composto ou sal na produção dos agentes inibidores de Iipoxigenase e/ou ciclo -oxigenase (como apropriado).

Além disso, e também sujeito a quaisquer limi taçoes aqui expressas ou implicadas, a presente invenção proporciona também qualquer composto de fórmula (I), ou qualquer seu sal fisiològicamente aceitável, para uso como agente tera pêutico mêdico-e/ou agente profilático, processos de terapia médica e/ou ttatamento profii—atico por administraçao a um mamifero de uma quantidade efectiva do ponto de vista médico terapêutico e/ou profilático (como apropriado) de qualquer des te composto ou sal, e uso de qualquer destes compostos ou sais na produção dos agentes médicos terapêuticos e/ou profiláticos (como apropriado). Os tipos de terapia médica e profilaxia pertinentes para o que atrás foi dito, sao elaborados, co mo exemplos, nos parágrafos seguintes, mas nao se pretende li

Λ ** mitar de qualquer modo o âmbito destes aspectos da invenção.

Em virtude das suas propriedades inibidorasda

lipoxigenase, os referidos compostos e sais encontrara aplica— çao no tratamento e/ou profilaxia de qualquer condição em que um inibidor de lipoxigenase seja indicado, especialmente condições espasmogênicae e alérgicas e tumores.

Em virtude das suas propriedades inibidoras da cicio—oxigena se, os referidos compostos e sais encontram aplicaçao no tratamento e/ou profilaxia de qualquer condição em que o inibidor de ciclo—oxigenase seja indicado, especialmente pirese e dor.

Em virtude das suas propriedades inibidoras ^simultâneas de lipoxigenase e ciclo—oxigena se, os referidos compostos e sais encontram aplicaçao no tratamento e/ou profi Iaxia de qualquer condição em que seja indicado um inibidor si multâneo de iipoxigenase/cicio—oxigena se, especialmente qual quer condição envolvendo agregaçao de plaquetas sanguíneas ou inflamaçao. No caso da inflamaçao, os compostos e sais da invenção sao particularmente adequados ao tratamento e/ou profi iaxia das condiçoes associadas com a infiltração de leucócitos em tecidos inflamados.

Ao determinar se ê indicado um inibidor de li poxigenase, cicio—oxigena se ou inibidor simultâneo de lipoxi— genase/cicio—oxigenase, obviamente inter alia, a condição par ticular em questão e a sua severidade deve ser tomada em consideração e a determinação ê feita em última análise â vontade do médico assistente.

Exemplos das condiçoes espasmogênicas acima mencionadas sao as que envolvem o tecido muscular macio, es— pecialmente a constrição do músculo macio das vias aéreas como por exemplo asma intrínseca (incluindo asma bronquial intrínseca ou idiopática e asma cardíada), bronquite e constrição do músculo arterial macio como por exemplo espasmos da co ronária (incluindo o associado com o infarte do miocárdio,que pode ou nao levar à deficiência do ventrículo esquerdo resul—

tando numa asma cardíaca) Outros exemplos incluem a çao anormal do músculo do designadas como síndroma mico e colite da mucosa e espasmos cerebrais ou doença do baço causada cólún como por exemplo da irritaÇao do baço, trombo se. peia contraas condiçoes cólon espás

Exemplos das condiçoes alérgicas acima meneio nadas sao a asma intiínseca (a partir da qual se notará que os compostos e sais da invenção sao particuiarmente favoráveis como agentes anti—asmáticos), doenças alérgicas da pele com uma origem alérgica total ou parcial, como por exemplo equize ma, doenças alérgicas do baço (incluindo doença coiiaca), con qdiçoes alérgicas do olho, como por exemplo febre dos fenos (que pode adicionalmente ou alternativamente afectar o sistema respiratório superior), e conjuntivite alérgica.

Exemplo s neoplasmas da pele, quer acima mencionada trauma e feridas ma imunológico ( dos tumores acima mencionados sao os benignos quer malignos.

das condiçoes pirêticas e dolorosas a febre associada com infecções, maligna, e doenças afectando o siste doenças auto—imunes).

Exemp io s s incluem , doença incluindo

Exemplos das condiçoes acima mencionadas envolvendo a agregaÇao de plaquetas sanguíneas sao as resultantes de trombose, incluindo tromboses com origem trombótica parcial ou total, trombose das coronárias, flebite e fiebo— trombose (as últimas duas condiçoes sendo também possivelmente associadas com inflamaçao).

Exemplos das condiçoes acima mencionadas envolvendo inflamaçao sao as condiçoes inflamatórias do pulmão, articulações, olho, baço , pele e coraçno.

As condiçoes inflamatórias do pulmão que podem ser tratadas e/ou evitadas incluem a asma e a bronquite

(ver acima) e fibrose cística (que pode adicionalmente ou alterna tivamente envolver o baço ou outro(s) tecido(s)).

As condiçoes inflamatórias das articulações que podem ser tratadas e/ou evitadas incluem artrite reumatoi de, espondilose reumatoide, osteoartrite , artrite da gota e outras condiçoes artríticas.

ser tratadas conjuntivite

As condiçoes inflamatórias do oiho que podem e/ou evitadas incluem uveite (incluindo irite) e (ver acima).

_v As condiçoes inflamatórias do baço que podem ser tratadas e/ou evitadas incluem a doença de Crohn, coiite ulcerativa e protite distai.

As doenças inflamatórias da peie que podem ser tratadas e/ou evitadas incluem as associadas com a prolifera— ' çao de células, como por exemplo psoríase e equizema (ver aci ma) e dermatite (quer seja ou nao de origem alérgica).

As condiçoes inflamatórias do coraçao que podem ser tratadas e/ou evitadas incluem os danos provocados por enfarte das coronárias.

Outras condiçoes inflamatórias que podem ser tratadas e/ou evitadas incluem a necrose de tecidos em inflamações crónicas e rejeição de tecidos após cirurgia de transplante.

Pensa—se também que os compostos com a fórmula (II) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis sao agentes eficazes na profilaxia e/ou tratamento de (i) infecçoes bacterianas e por fungos e (ii) dismenorreia , constituindo e_s tas aplicações es aspectos adicionais da presente invenção.

Sabe—se da literatura que alguns compostos que

sao inibidores da ciclo—oxigena se e/ou lipoxigenase podem atra sar a degradaçao de materiais de plantas cortadas. Pensa—se assim que em virtude dos seus efeitos inibidores de enzimas , os compostos com a fórmula (II) e os seus sais sao também úteis para controlar os processes de crescimento e degradaçao em plantas. Assim a presente invenção também proporciona compostos com a fórmula (II) e os seus sais para uso num processo de regular crescimento dej ou degradaçao por senescência em, matérias vegetais por aplicaÇao a referida matéria de uma quantidade eficaz de um composto com - a fórmula (II) ou de um seu sal.

G termo senescencia refere-se a um processo em que a matéria das plantas se degrada, especialmente após ser recolhida, cortada ou removida por outro processo do seu ambiente de crescimento normal. A matéria vegetal inclui árvores, troncos, flores, vegetais alimentares e outras culturas alimentares.

processo acima referido ê particularmente aplicável a flores destinadas a fins de decoraçao e exposição como por exemplo cravos, crisântemos, margaridas, begónias, etc.. Estas flores incluem flores perenes, anuais e bianuais, por exemplo, as que crescem a partir de bolbos (por exemplo dálias) ou de sementes (por exemplo malmequeres). 0 processo ê também especialmente adequado para os troncos e árvores de decoraçao, por exemplo, para os que sao expostos cortados, co mo por exemplo árvores de Natal.

Os compostos com a fórmula (II ) e os seus sais podem também ser utilizados para a conservaÇao de frutos colhido s.

Para uso em medicina, a quantidade necessária de um composto com a fórmula (II) ou de um seu sal fisiològi— camente aceitável (de ora em diante referido como ingrediente activo) para se conseguir um efeito terapêutico variará, ob— viamente, com o composto particular, via de administraçao, ma lo- I mifero a tratar, e a doença particular a tratar. Uma dose ade quada do composto com a fórmula (II) ou de um seu sal fisiol gicamente aceitável para um mamífero que sofra de, ou seja· susceptível de sofrer de qualquer condição como acima descrita, ê de 0,1 ^g-500 mg de base por quilograma de peso corpóreo. No caso de administraÇao sistémica, a dose está tipicamente na gama de 0,5 a 500 mg de base por quilograma de de pe so corpóreo, a dosagem mais preferida ê de 0,5 a 50 mg/kg de peso corpóreo, por exemplo 5 a 25 mg/kg, administrada duas a três vezes ao dia. No caso de administraÇao tópica, por exemplo à pele ou ao olho, uma dose adequada ê a que está na gama de 0,1 ng a 100 ^ig de base por quilograma, tipicamente cerca _vde 0,1 ^ig/kg.

No caso de dosagem oral para o tratamento ou profilaxia da constrição do músculo aéreo macio, ou asma ou bronquite em gerai, devido a qualquer causa, uma dose adequada de um composto com a fórmula (ll) ou de um seu sal fisiolò gicamente aceitável pode ser como especificado no parágrafo precedente, mas ê mais preferivelmente de 1 mg a 10 mg de base por quilograma de peso corpóreo, sendo a dose mais preferi da de 1 mg a 5 mg/kg de peso corpóreo, por exemplo, de 1 a 2 mg/kg. No caso de administraÇao pulmonar para as últimas indi caçoes, a dose ê tipicamente de 2 Jig a 100 mg/kg, por exemplo de 20 a 0,5 mg/kg, especialmente de 0,1 a 0,5 mg/kg.

Embora seja possível que o ingrediente activo seja administrado isoladamente, ele está preferivelmente presente como formulação farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula (II) ou um seu sal farmacologicamente aceitável e um veículo farmacologicamente aceitável. Essas formulações constituem uma característica adicional da presente invenção. Geralmente, o ingrediente activo compreende 0,1% a 99»9% em peso da formulação. Tipicamente, as doses unitárias de uma com posição de acordo com a invenção contém 0,1 mg a 1 g do ingre diente activo. Para administraÇao tópica, o ingrediente activo constitue preferivelmente de 1% a 2% em peso da formulaÇao,

mas o ingrediente activo pode constituir atê 10% p/p. As formulações adequadas para administraÇao nasal ou bucal (tais co mo as formulações para administração em pó auto-propulsoras descritas a seguir), compreendem tipicamente de 0,1 a 20% p/p, por exemplo, 2% p/p do ingrediente·activo.

As formulações da presente invenção, quer para utilizaÇao veterinária quer humana, compreendem um ingre— diente activo em associaçao com um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente ouxros ingredientes activos. Os veí culos devem ser aceitáveis no sentido de serem compatívels com outros ingredientes da formulação e nao devem ser prejudiciais ao receptor.

'-Λ

Às formulações de acordo com a invenção incluem as que se apresentam numa forma adequada para administra çao oral, pulmonar, oftálmica, rectal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), intra—articular, tó pica, nasal ou bucal.

As formulações da invenção podem convenientemente apresentar—se em formas de unidades de dosagem e podem ser preparadas por qualquer processo bem conhecido da técnica farmacêutica· Todos esses processos incluem a fase de se levar o ingrediente activo a uma associaçao com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral,as for mulaçoes sao preparadas misturando uniformemente e infimamente o ingrediente activo em associaçao com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido, ou ambos, e em segui da, se desejado, conformar—se o produto para a forma pretendi da.

As formulações, de acordo com a presente invenção, que sao adequadas para administraçao oral podem ter a forma de unidades discretas como por exemplo cápsulas, hóstias comprimidos ou pastilhas contendo cada um uma quantidade pré— — determinada do ingrediente activo J na forma de pó ou, grânu—

losj na forma de uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou nao—aquoso; ou na forma de uma emulsão de óleo em água ou de água em ôleo. 0 ingrediente activo pode também ter a forma de um bolo, electuário ou pasta·

Pode preparar—se um comprimido, comprimindo ou moldando o ingrediente activo, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, do ingrediente activo numa forma fluida como por exemplo pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ligante, lubrificante, diluente inerte, e/ou agente tensioactivo ou dispersante. Os comprimidos molda _vdos podem ser obtidos por moldagem, numa máquina adequada, de uma mistura do ingrediente activo em pó e de um veiculo adequado humedecido com um diluente líquido inerte.

As formulações para administraçao rectal podem ter a forma de um supositório incorporando o ingrediente activo e um veiculo como por exemplo manteiga de cacau, ou ter a forma de um clister.

As formulações adequadas para administraçao parentérica compreendem tipicamente uma preparaçao aquosa estéril do ingrediente activo que ê preferivelmente isotónica com o sangue do receptor.

As formulações adequadas para administraçao intra—articular podem apresentar—se na forma de uma prepara— Çao aquosa estéril do ingrediente activo, que pode depois ter a forma microcristaiina, por exemplo, uma suspensão aquosa mi crocristalina. As formulações lipossómicas e sistemas de poli meros biodegradáveis podem também utilizar—se para apresentar o ingrediente activo para administraçao intra—articular e ad— ministraçao oftalmica.

As formulações adequadas para administraçao tópica incluem preparações líquidas e semi—líquidas como por

exemplo linimentos, Ioçoes e aplicações; emulsões de óleo em água e de água em óleo como por exemplo cremes, unguentos e pastas} e soluçoes e suspensões como por exemplo gotas· Por exemplo, para administraçao oftálmica, o ingrediente activo pode apresentar—se como gotas aquosas para o olho, por exemplo na forma de uma solução a 0,1—1,0%.

Às formulações adequadas para administraçao à cavidade nasal ou bucal incluem formulações para pulverizasse em pó e auto—propulsoras como por exemplo aerossóis e atomiza dores. As formulações, quando dispersas, têm preferivelmente um tamanho de partículas na gama de 0,1 a 200 jum.

Uma formulação particularmente desejável da presente invenção para uso na profilaxia ou tratamento da cons triçao do músculo aéreo macio devido a qualquer causa, por exemplo, asma ou bronquite, ê a adequada para administraçao pulmonar através da cavidade bucal. De preferência a formulação é tal que as partículas com um diâmetro entre 0,5 e 0,7 Jim , mais preferivelmente de 1 a 6 pum, que contêm o ingrediente activo sao libertadas directamente nos pulmões do paciente. Essas formulações estão convenientemente na forma de pós secos para administraçao a partir de um dispositivo de administração de pôs ou recipiente de aplicaçao de pós auto—propulso rea, por exemplo, uma formulaÇao de aerossol auto—propulsora num recipiente selado. De preferência os pós compreendem partículas contendo o ingrediente activo em que pelo menos em pêso têm um diâmetro superior a 0»5 um e pelo menos 95% ^em número têm um diâmetro inferior a 7 /im. Mais preferivelmente, pelo menos 95% em peso das partículas têm um diâmetro superior a 1 pma e pelo menos 90% em número têm um diâmetro inferior a 6 ^im.

As formulações, de acordo com a invenção, na forma de um pó seco incluem preferivelmente um pó sólido fino como por exemplo açúcar e apresentam tipicamente numa cápsula penetrável por exemplo de gelatina. As formulações auto—pro—

pulsoras de acordo com a invenção podem ser formulações de li bertaçao de pó ou formulações que libertam o ingrediente acti vo na forma de gotículas de uma solução ou suspensão. As for— mulaçoes de libertação de po auto—propulsoras compreendem tipicamente um propulsor líquido com um ponto de ebulição inferior a l8°C à pressão atmosférica. Geralmente, o propulsor constitui de-5θ a 99»9% p/p da composição e o ingrediente ac— tive constitui 0,1 a 20% p/p» por exemplo, cerca de 2% p/p. 0 veículo nestas formulações pode incluir outros constituintes, por exemplo um líquido nao—iónico ou um sólido aniónico, tensioactivo, ou um diluente sólido (preferivelmente com um tama nho de partícula da mesma ordem das partículas do ingrediente .activo), ou ambos. 0 tensioactivo constitui geralmente 0,01 a 20% p/p da formulação, embora seja preferivelmente inferior a 1% p/p.

As formulações auto—propulsoras da invenção em que o ingrediente activo está presente na solução compreen dem tipicamente um ingrediente activo, um propulsor, co—solventes e com vantagem, um estabilizante antioxidante. Os co— — solventes constituem geralmente 5 a 40% p/p da formulaÇao em bora sejam preferivelmente menos de 20% p/p.

Âs formulações, de acordo com a invenção, podem também ter a forma de uma solução aquosa ou alcoólica diluída estéril do ingrediente activo para uso num nebulizador ou atomizador, em que se utiliza uma corrente de ar acelerada para produzir uma nfivem fina consistindo de pequenas gotí— cuias da solução. Essas formulações contêm tipicamente um agen te aromatizante, como por exemplo sacarina de sódio, e um óleo volétil. Pode também incorporar—se um agente tampao e um agente tensoactivo nessa formulaÇao, que pode ainda conter um conservante como por exemplo hidroxibenzoato de metilo.

Outras formulações da invenção adequadas para administração nasal incluem um pó grosseiro com um tamanho de partícula de 20 a 500 um que ê administrado por aspiraçao, is

to ê, inalaçao rápida através da passagem nasal de um recipiente do po mantido perto do nariz.

Em adiçao aos ingredientes acima mencionados, as formulações da invenção podem incluir um ou mais ingredien tes adicionais como por exemplo diluentes, tampões, agentes aromatizantes, agentes tensoactivos, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo anti—oxidantes, por exemplo hi— droxibenzoato de metilo), agentes emulsificantes e semelhantes. Qualquer outro ingrediente terapêutico pode compreender um ou mais de entre agentes antibióticos (por exemplo anti—ba cterianos), anti-fungos ou anti—vírus, ou um agente anti—his— ^amínico (particularmente um anti—histamínico de actuaÇao periférica. Contudo, de acordo com outro aspecto da invenção, quando estão também presentes estes outros agentes, o composto com a fórmula (II), ou um seu sal fisiologicamente aceitável, e os outros agentes nao estão necessariamente presentes como formulação farmacêutica tal como acima definida, mas podem apenas estar em combinação ou em mistura íntima, isto ê, nao ê necessário estar presente um veículo farmaceuticamente a ceit ável.

A combinação com um anti—histamínico é particularmente favorecida para utilização anti—asmática. Esse an— ti—histaminico pode ser escolhido entre qualquer composto des crito nos Pedidos de Patentes Europeias N^s. 859959 A e 1173θ2 A. A quantidade e regime de dosagem para cada um destes anti— -histamínicos pode ser escolhida de entre as referidas nestas duas patentes. Sao especialmente preferidos os anti—histamíni cos ácido (E)—3—(6—(3—pirrolidino—1—(4—tolil)prop—1E—enil—(2— —piridil)acrílico e ácido (E)—3—(6—(3—pirrolidino—l—(4—toiil)— prop—1E—enil—(2—piridil)propiónico. Outro anti—histamínico pre ferido é o (E)—1—(4—metilfenil)—1—(2—piridil)—3—pirrolidino— prop—1—eno, conhecido também por tripolidina.

Para uma senescência de matéria cortada ou apa nhada, ou para controlar o crescimento de plantas, os compos—

tos com a fórmula (II) e os seus sais apresentam—se preferível mente numa formulação adequada, contendo opcionalmente um ou mais de outros agentes para aumentar a frescura das plantas. Estas composiçoes incluem soluçoes e suspenspoes do composto num meio adequado como por exemplo um meio aquoso.

Âs formulações da invenção podem ser aplicadas mergulhando uma parte (por exemplo a extremidade do corte) ou toda a planta cortada ou apanhada na formulação, pulverizando a planta com a formulação antes e depois do corte ou da recolha, ou aplicando a formulação a estrutura da raiz antes ou depois do corte ou recolha. Assim, a formulação pode ser ^aplicada à estrutura da raiz enquanto a planta está ainda no terreno, espalhando a formulação no solo à volta da planta a partir do qual ê absorvida pelas raizes através da égua da chu va ou outros meios de rega. Quando aplicados em solução aquosa, os compostos da invenção podem estar presentes numa concentração de 1 ^íM a 1 M, por exemplo, 100 pM. a 100 mM. Uma concentração típica e de 1 mM.

Os compostos com a fórmula (II) e os seus sais podem ser preparados por qualquer dos seguintes processos (su jeitos a quaisquer limitações neles expressas) que constituem aspectos adicionais da invenção:

(a) fazer—se reagir um composto de fórmula (III) r⁹n(oz^{1 * * * *})h (III) _v

Q I na qual κ é um grupo de fórmula Ar—(L—AR* ) ^—(X) ( Y )^*C~, , * como atrás definido, e Z ê hidrogénio ou um grupo protec tor adequado) com um agente acilante e, quando ê um grupo protector, submeter—se o produto a essas condiçoes e/ou faze—lo reagir com um ou mais reagentes como adequado para efectuar-se a remoção do referido grupo protector) (b) fazer—se reagir um composto de fórmula (IV)

R⁶ NHOH (IV) com um composto de fórmula (V)

R⁷-R⁸ (V) z 2 z 7 z na qual R e —(CO) R , como atrás definido» R' é um gru— m _y po de fórmula Ar-(L-Ar·)_n-(X)._o-(Y) -C-, como atrás defi 9 12 p | ' nido» e R ê urr. grupo substituível adequado» (c) tratar—se um composto de fórmula (VI) >3

V OR'

I z

Ar-Iz-Âr*-Y-C-N ¹ \ _: W COR (VI) na qual Ar, L, Ar*, Y, V, W e R sao como atrás definidos e R⁸ é um grupo clivável hidroliticamente, como alcoilo ou aroilo, por exemplo benzoilo, com uma base adequada, tal como carbonato de potássioJ ou (d) reduzir—se parcialmente um composto de fórmula (VII)

OH

Ar—L·—Àr' — CJzC—C—N (VII)

COR ** na qual Ar, L, Ar’, V, W e R sao como atras definidos, por exemplo por hidrogEnaÇao quantitativa com um catali— sador adequado tal como o de Lindlar. A hidrogenação catalítica ê particularmente preferida para conseguir uma redução estereoespecífica da tripla ligaçao para dar -a forma—(E) pretendida do grupo Y;

e converter—se opcionalmente o composto de fórmula (II) assim obtido num seu sal correspondente.

•rl | <

No processo opcional (a), podem preparar—se os compostos com a fórmula (III) em que Z¹ ê hidrogénio por oximaçao da cetona correspondente utilizando, por exemplo, h droxilamina num solvente polar adequado tal como o metanol.

cetona pode ser obtida comercialmente ou por reacçao do aldei do correspondente com, por exemplo, NaOH aquoso/acetona o ou acetilmetilfosfonato de dimetil e K^CO^ anidro num solvente adequado tal como THF. Quando o processo opcional (a) ê utili zado para preparar um composto de fórmula (II) (sem atender a se Z^ no composto (III) é hidrogénio ou um grupo protector), o agente acilante ê tipicamente um anidrido adequado ou um áci do activado, tal como um halogeneto de acilo por exemplo cloreto de acetilo.

Quando o grupo Z no composto de fórmula (III) ê um grupo protector, este pode, por exemplo, ser escolhido entre acetilo, benzilo, o—benzilo, tritilo, tetrahidropirani— lo, 0—tetrahidropiranilo, 0—t—butilo e benzoilo. 0 grupo protector pode ser removido por tratamento com ácido ou base ou por hidrogenação por processos facilmente aparentes aos especialistas. . Geralmente , os grupos-protectores adequados e processos para a sua remoção sao encontrados em T.W. Greene, Pro tective groups in Organic Synthesis, Wiley, Nova Iorque 19Ô1· Exemplos particulares de remoção destes grupos substituíveis incluem a remoção do grupo 0—benzilo por hidrogenólise em 5% de paládio em carvao à temperatura ambiente e remoção do grupo 0—tetrahidropiranilo utilizando para—tolueno sulfato de pi ridínio em metanol sob refluxo.

No processo opcional (b), compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por redução de compostos de fórmula (III) em que Z^ ê hidrogénio utilizando, por exemplo,cia noborohidreto de sódio em ácido acético glacial ou na presença de ácido oxálico num solvente polar adequado tal como o me tanol.

Alternativamente, os compostos com a fórmula (IV) podem ser preparados por hidrólise ácida do composto —N(BOC)OBOC correspondente, que também pode ser preparado tra tando o álcool adequado (A) com HN(BDC)OBOC na presença de trifenilfosfina/DEAD ou fazendo reagir um composto com a fór— aa^twaSgSBaS^ss^.yn?=·?-,·-?

mula (XIV) (ver atrás) em que V e W sao como acima definidos

3 - , e R e R sao ambos grupos t—butoxi com um composto com a for mula (XV) (ver atrás) em que Ar, Ar', L e T sao como acima de finidos. 0 composto com a fórmula (XIV) pode ser obtido por tratamento do álcool correspondente (B) com HN(BOC)OBOC na pre sença de trifenilfosfina/DEAD ou por redução parcial do alei— no correspondente. 0 alcino pode ser obtido por tratamento do álcool correspondente (C) com HN(BOC)OBOC na presença de tri— fenilfosfina/DEAD. Os álcoois A, B e C podem ser obtidos comercia lmente ou por redução das cetonas adequadas utilizando, por exemplo, borohidreto de sódio em metanol.

v, Quando se utiliza um processo opcional (b) pa ra preparar um composto com a fórmula (II), o composto com a fórmula (IV) pode ser utilizado na forma de um seu sal e o com posto com a fórmula (V) é tipicamente um anidrido adequado ou um ácido activado, como por-exetnplo um halogeneto de acilo, por exemplo cloreto de acetilo. A reacçao ê, de preferência, efectuada num solvente adequado e, quando o composto com a fór mula (IV) está na forma de um sal, na presença de uma base, tal como uma amina adequada, de modo a que se liberte in situ o composto de hidroxilamina livre.

No processo opcional (c), os compostos com a fórmula (VI) podem ser preparados reduzindo parcialmente o al cino correspondente, por exemplo, por hidrogenação quantitati va num catalisador adequado como por exemplo o de Lindlar. A hidrogenação é particularmente preferida para conseguir a redução estereoespecifica da ligaçao tripla para se pbter a for ma (E)- desejada do grupo Y.

Os alcinos adequados podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (VIII).

V OR³

I / ₍ ,

HG=C—C—N (VIII)

3 ~ na qual Ζ, V, W, R e R^J sao como atrás definidos» com um com posto com a fórmula (IX)

Ar-L-Ar’-T (IX) na qual Ar, L e Ar’ sao como atrás definidos e T é um grupo substituível adequado como bromo ou iodo, tipicamente na presença de dicloreto de bi s—tri fenilfo sfónio paládio e de uma base adequada, como por exemplo a trietilamina, seguido de tra tamento com iodeto de cobre (I).

Os compostos com a fórmula (VIII) podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (X) ϊ ,

HCzC-C-NHOR-, (X)

I

W ~ , na qual V, W e R sao como atras definidos, com um composto com a fórmula (XI)

R²COT (XI) na qual R é como atrás definido e T é um grupo substituível adequado, como por exemplo cloro, tipicamente na presença de uma base adequada, por exemplo piridina.

Os compostos com a fórmula (X) podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (XII).

V

I

HGrC—C—NH (XII)

I ² w na qual V e W sao como atrás definidos, com um composto com a fórmula (XIII)

R^OT (XIII)

O na qual R^J ê como atrás definido e T e um grupo substituível 3 adequado, por exemplo —OR .

Os compostos com as fórmulas (IX), (XI) e (XIII) sao comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos descritos na literatura química.

Alternativamente, os compostos com a fórmula (VI) podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fór mula (XIV)

V OR³

H C=CH—C—N / (XIV)

I \

W COR²

3 ~ z na qual V, W, R e R^ sao como atrás definidos, com um compos /0 com a fórmula (XV)

Ar—L—Ar’—T (XV) na qual Ar, Ar’ e L sao como atras definidos e T e um grupo substituível adequado, como por exemplo bromo, tipicamente a uma temperatura elevada na presença de PdíOAc)^, tri—o—tolil— fosfina e uma base adequada por exemplo trietilamina.

Os compostos com a fórmula (XIV) podem ser pre parados reduzindo parcialmente o alcino correspondente, por exemplo, por hidrogenaçao quantitativa com um catalisador ade quado como por exemplo o de Lindlar. Os alcinos e compostos adequado com a fórmula (XV) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por processos descritos na literatura.

No processo opcional (d), os compostos com a fórmula (VII) podem ser preparados por hidrólise de um éster de alquilo ou de arilo correspondente utilizando, por exemplo, uma base adequada como por exemplo K^CO^ anidro, num solvente polar como por exemplo metanol.

Os ésteres adequados podem ser preparados fazendo reagir os compostos com as fórmulas (VIII) e (IX) como acima descrito.

Os enantiómetros individuais de um composto

com a fórmula (II) em que V / W podem ser obtidos por separaçao dos componentes da mistura racêmica, por exemplo por meio de uma cromatografia de coluna quiral ou preparando e separando os diastereoisómeros adequados, ou por síntese quiral de cada enantiómero.

A síntese quiral dos compostos com a fórmula (II) em que V / W pode ser convenientemente efectuada pelo pro cesso (b) em que o composto com a fórmula (IV) aqui utilizado ê derivado do-composto quiral correspondente —N(BOC)t)BOC. ϋ composto quiral —N(BOC)OBOC pode ser obtido tratando o álcool quiral adequado (A) com HN(BOC)OBOC na presença de trifenil— ^fosfina/DEAD ou tratando o composto quiral correspondente com a fórmula (XIV) em que V e W sao como acima definidos e R e R^J sao ambos grupos t-butoxi, com um composto com a fórmula (XV) em que Ar, Ar’, L e T sao como atrás definidos. 0 compos to quiral com a fórmula (XIV) pode ser obtido tratando o álcool quiral adequado (B) com HN(BOC)OBOC na presença de trife nilfosfina/DEAD ou por redução parcial do alcino quiral correspondente. 0 alcino quiral pode ser obtido por tratamento do álcool quiral correspondente (C) com HN(BOC)OBOC na presen ça trifenilfosfina/DEAD. Os álcoois quirais adequados A, B e C podem ser obtidos comercialmente ou serem preparados a partir das cetonas correspondentes por meio de agentes redutores quirais adequados (JACS 109, 7925 (1987))· Alternativamente , os álcoois quirais podem ser derivados e hidrolisados selecti vamente para os enantiómeros adequados (JCS Chem. Comm. 598 (1988)). 0 composto quiral —N(BOC)OBOC pode ser convertido no composto quiral correspondente com a fórmula (IV) por, por exemplo, hidrólise acida. 0 composto quiral com a fórmula (IV) ê em seguida convertido para o produto quiral (II) pelo processo ( b ) .

A conversão opcional de um composto com a fór mula (II) para um sal correspondente pode ser convenientemente efectuada por reacçao com um ácido orgânico ou mineral, ou com uma base adequada·

Para uma melhor compreensão da invenção, apre sentam—se os seguintes Exemplos como ilustraÇao. Nos Exemplos e noutras partes de descrição, utilizam—se as seguintes abreviatura s:

AIBN Azoisobutironitrilo —BOC _t—butoxicarboni lo

DCC 1,3—Diciclohexilcarbodiimida

DEAD Azodicarboxilato de dietilo

DMAP 4—Dimetilaminopiridina

Vi

NBS N—Bromosuccinimida

TDA—1 Tris(3,6—dioxaheptil)amina

Todos disponíveis da Aldrich Chemical Company Ltd.

EXEMPLOS

Exemplo de síntese 1

Preparaçao do ácido (E)-N-/I-metil-3-(3-fenoxifenil)prop—2—enil7ecetohidroxámico.

(a) (E)-l—(3—Fenoxifenil)buten— 3—ona

Adicionou—se uma solução aquosa a 6,7% p/v de NaOH (12 ml) a uma solução de 3~fenoxibenzaldeído (40 g, Al— drich) em acetona (200 ml). Agitou-se a mistura durante 1/2 hora e em seguida deitou—se numa solução aquosa 2M de HCi e extraiu—se com éter/êter do petróleo (l:l). Lavou—se o extracto com solução aqwosa saturada de NaCl, secou—se em MgSO^ e destilou—se para dar o produto aldol. Retomou—se o produto em tolueno (100 ml), adicionou—se ácido p—toluenossulfónico (1 g) e aqueceu—se a mistura num banho de vapor durante i hora. Arrefeceu—se em seguida a mistura, lavou—se com solução aquosa

saturada de NaHCO^ e solução aquosa

-se em MgSO^, e destilou—se para do (39,0 g).

saturada de NaCl, secou— obter o produto pretendi— j se ( b ) (E)—1—(3—Fenoxifenil)buten— 3—ona oxima

Retomou—se o produto da fase (a) (10,0 g) e cloridrato de hidroxilamina (7 g) em metanol (50 ml), adicionou—se piridina (15 ml) c agitou—se a mistura durante 1 hora. Destilou—se em seguida a mistura, redissolveu—se em éter, lavou—se com solução aquosa 2N de HC1 e solução aquosa saturada de NaCl, secou—se em MgSO^, e destilou—se para dar o produto pretendido (10,2 g).

Vi (c) Ácido (E)—N—/l—metil—3—(fenoxifenil)prop—2—enil/acetohi— droxâmi co

Retomou—se o produto da fase (b) (7,0 g) em ácido acético glacial (50 ml), adicionou—se cianoborohidreto de sódio (2 g) e agitou—se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou—se em seguida uma porção adicionai i de cianoborohidreto de sódio (0,75 g) e agitou—se a mistura à temperatura ambiente durante mais 2 horas. Adicionou—se em se guida anidrido acético (10 ml) e agitou—se a mistura durante 3/4 hora. A mistura foi em seguida destilada e o seu resíduo dissolvido em eter, lavado com agua, com solução aquosa saturada de NaHCO^ e solução aquosa saturada de NaCl, seca com MgSO^ e destilada para se obter o derivado de Ν,N—diacetilo. Retomou—se o último produto em metanol (Ó0 ml), adicionou—se carbonato de potássio anidro (3 g), θ agitou—se a mistura durante 1/2 hora. Adicionou-se em seguida água, seguida de uma solução aquosa a 40% p/v de NaOH (10 ml). Lavou—se a mistura com éter, deitou—se em HC1 2M e extraiu—se com éter. Lavou—se o extracto com solução aquosa saturada de NaCl, secou—se em MgSO^ e destilou—se, e recristalizou—se o resíduo de êter/êter do petróleo (l:l) para se obter o produto pretendido (2,1 g), pf 90—91°C.

(d) Separaçao enantiomérica opcional do ácido (+)—(E)—N—/l— —metil—3—(3-fenoxifenil)prop—2—enil/acetohidroxâmico

Para a separaçao utilizou—se uma coluna de HPLC quiral de Chiracel Tipo OB (Daicel Chemical Industries Ltd) equipada com um detector de UV 254 nm em que a fase má— vel era metanol/água/ácido acético (65^:35*O,l) contendo ácido oxálico a uma concentração de 0,5 mM. Preparou—se uma solução 1 mg/ml do produto da fase (c) na mistura da fase móvel e in— jectou—se uma alíquota de 5 /rl na coluna. Separaram—se os dois enantiómeros com tempos de retenção de 37 minutos (Isómero I, levorotatório) e 43 minutos (Isómero II, dextrorotatôrio).

Vi

Exemplo de Síntese 2

Preparaçao do ácido ( + )—(Ε)—Ν—/Ϊ—meti1-3—(3-fenoxifenil)prop— — 2—enil7acetohidroxâmico e ácido (—)—( Ε )—Ν—/Ϊ—met il—3—( 3—ίθ“ noxi fenil)prop—2—enil7acetohidroxamico (a) (E)—1—(3—Fenoxifenil)buten-3-ona

Pelo processo do Exemplo de Síntese I, fase (a).

(b) (f)-(E) —1—(3—Fenoxi fenil)but—1—en—3—ol

Retomou—se o produto da fase (a) (11,9 g) em metanol (100 ml) e arrefeceu-se para -7θ°0. Adicionou-se boro hidreto de sódio e agitou—se a mistura durante 3 horas. Adicionou—se em seguida mais NaBH^ (2 g) e agitou—se a mistura durante mais 5 horas, e em seguida deixou—se aquecer para a temperatura ambiente. Após repouso durante a noite, destilou— —se a mistura, repartiu—se o resíduo entre éter e água (150 ml de cada), e separou—se a fase organica, lavou—se com solução aquosa saturada de NaCl, secou—se sobre MgSO^, e destilou —se para se obter o produto pretendido (12,01 g).

(c) Cloroacetato de (1)-(E)-l-(3-fenoxifenil)but-l-en-ilo

Retomaram—se o produto da fase (b) (12,01 g) e ácido cloroacético (5 g) em cloreto de metileno, adicionou—se DCC (15 g), e agitou—se a mistura durante 5 minutos. Adicionou—se em seguida DMAP (0,5 g), provocando a ebulição da mistura, e agitando—se a mistura durante 1 hora. Adicionou—se em seguida éter (200 ml) e filtrou—se a mistura, e lavou—se o fil trado com solução aquosa saturada de NaHCO^, solução aquosa 2M de HC1 e solução aquosa saturada de NaCl, secou—se emMgSO^ e em seguida destilou—se. Retomou—se o resíduo em êter/éter de petróleo (líl, 100 ml), filrrou—se e destilou—se para se obter o produto pretendido (15»7 g) (d) ( + )—(E) — 1—(3—Fenoxi fenil)but—1—en—3—o 1 —Fenoxifenil)buti—1—en—3—01

Retomou—se o produto da fase (c) (9j5 g) em solução aquosa 0,1 M de tampao de fosfato (250 ml, pH 7) em azoto e adicionou—se lipase (150 mg, Fluka Cat. NO 62312). λ medida que prosseguia a reacçao, adicionou—se solução aquosa 1 M de NaOH a partir de uma autobureta para manter o pH a 7 (adicionaram—se 14,5 ml durante 27 horas). Após 27 horas, adi cionou—se cloreto de metileno (250 ml), secou—se a mistura em MgSO^ e destilou—se, e eluiu—se o resíduo numa coluna de gel de sílica utilizando éter. Controlou—se o eluato por TLC e com binaram—se as fracções semelhantes e destilou—se para se obter o composto (+)—(E)—l—(3—fenoxifeni1)but—1—en—3—01 (3»7 g, +8,47° (c,2,72, EtOH)) e cloroacetato de (E)-l—(3—fenoxifenil)but—1—en—3—Ho quiral (3,7 g)· Retomou—se o último com posto em metanol (50 ml), adicionou-se carbonato de potássio anidro (1 g) e agitou—se a mistura durante 1/2 hora. Destilou —se em seguida a mistura, repartiu—se o resíduo entre éter e égua, e separou—se a fase organica, lavou—se com solução aquo sa saturada de NaCl, e destilou—se para se obter (—)—(E)—l— — (3—fenoxifenil)but—1—en—3—ol (2,7 g, X—11,0° (c,2,92, EtOH)).

(e) N.0—bis(t—butoxicarbonil)—N—/1—metil—3—(3~ fenoxifeni1) — prop—2—en—1—il7hidroxilamina quiral

Retomaram—se o (—)—(E)—l—(3—Fenoxifenil)but— —1—en—3-ol da fase (d) (2,6 g), Ν,O—bis(x-butoxicarbonil)hi— droxilamina (2,65 g), e trifenilfosfina (4,25 g) em tolueno (30 ml) e arrefeceu—se para —7S°C em atmosfera de azoto. Adicionou—se em seguida uma solução de DEAD (2,9 g) em tolueno (10 ml) e deixou—se a mistura a aquecer para a temperatura am biente. Adicionou—se éter do petróleo 4θ/6θ (6θ ml) para se precipitar o Ph^P=O na forma de uma massa gomosa escura.

Decantaram—se as águas maes e destilou—se para se obter um óleo castanho/laranja que foi eluido através de uma coluna de gel de sílica utilizando cloreto de metileno. Destilou—se o elua— to para se obter um óleo amarelo pálido que foi eluido numa ^segunda coluna de gel de sílica utilizando êter/cloreto de me tileno/éter do petróleo 40—60 (l:i:8) e destilou—se o eluato para se obter o produto pretendido na forma de um óleo incolor que foi seco em alto vazio. Rendimento de 1,97 g· (f) Ãcido ( + )-(E)-N— /l-metil—3-(3~fenoxifeni1)prop—2-enil/acetohidroxámico (Isómero II)

Retomou—se o produto da fase (e) (1,97 g) em cloreto de metileno (12 ml) e adicionou—se ácido trifluoroacé tico (3 ml) em azoto. Agitou—se a mistura durante 1 hora atem peratura ambiente e em seguida destilou—se para se obter a hi droxilamina como um óleo viscoso castanho/vermelho que foi re tomado em cloreto de metileno (5 ml).

Arrefeceu—se uma solução de piridina (5 ml) em cloreto de metileno (10 ml) a —10°C em azoto e adicionou— —se cloreto de acetilo (2 ml) durante 2 minutos. Adicionou—se em seguida a solução do óleo castanho/vermelho e agitou—se a mistura durante 1 hora a 0°C, em seguida deitou—se numa solução aquosa a 20% p/v de ácido cítrico (100 ml) e extraiu—se com êter (3 x 100 ml). Lavaram—se os extractos combinados com solução aquosa saturada de NaHCO^ (50 ml) e com água (2 χ 5θθ ml), secou—se em Na^SO^» e destilou—se para se obter uma goma amarelo—pálido. Retomou—se esta goma em metanol (25 ml), adi—

cionou—se carbonato de potássio anidro (1,19 g) e agitou-se a mistura durante 1/2 hora. Destilou—se en· seguida a mistura, re partiu—se o residuo entre éter (100 ml) e água (100 ml), e se

A. ** parou—se a fase organica e extraiu—se com solução aquosa de NaOH 1 M (100 ml). Acidificou—se a solução básica com ácido citrico em excesso e extraiu—se com éter (2 x 100 ml). Lavaram—se os extractos combinados com água (100 ml), secaram—se com Na^SO^, e destilaram—se para se obter uma goma castanha que foi triturada com EtOAc/êter do petróleo 40—60 (lí2) para se induzir a cristalizaçao parcial e filtrou—se o sólido resultante, recristalizou—se de EtOAc/éter do petróleo 40—60 (1:2), e secou—se em vazio para se obter um sólido de cor cre 20 ^ce—pálido (0,17 g), pf 83-05° C, /Õ<7_D te material racémico).

+1,3 (essencialmenDestilou—se o filtrado da cristalizaçao inicial, eluiu—se o resíduo através de uma coluna de gel de síli ca utilizando éter, e destilou—se o eluato para se obter o pro duto pretendido na forma de uma goma amarelo—páiido que foi seca em alto vazio. Rendimento 0,32 g, / +94,8° (c,l,00,

EtOH). A análise do produto por HPLC quiral utilizando o méto do do Exemplo de Síntese I, fase (d), indicava um excesso enan tiomérico de 9θ% (Isómero II: Isómero I, 95^:5)·

Por fases análogas às fases (e) e (f) de trás, converteu—se o (+)—(E)—1—(3—fenoxifeni1)but—1—en—3—ol da fase (d) no ácido (—)—(Ε)—N— /1—meti1—3—(3—fenoxifenil)prop—2—enil7-97,8° , excesso enantio acetohidroxâmico (Isómero I). Z^7_d mêrico de 96% (Isómero I: Isómero II, 98:2).

Exemplo de Síntese 3

Preparaçao do ácido (E )—N-^l-metil- 3-/3- ( 4— cloro fenoxi ) fenil7· prop—2—enil] acetohidroxâmico (a) (E)-1-/3-(4-clorofenoxi)feniÍ7buten—3-ona

Adicionou—se a soiuçao aquosa de NaOH ION (2 ml) a uma solução de 3—(^—clorofenoxi)benzaldeído (23,3 S> Al drich) em acetona (Ι5θ ml) e agitou—se vigorosamente. Após ai guns minutos de agitaçao, a temperatura subiu para 32°C. Deixou—se a mistura durante 5 minutos e em seguida vazou—se em solução aquosa 2M de HCl ( 600 ml) e extraiu—se com êter/éter do petróleo (l:l, 200 ml). Lavou—se o extracto com água e solução aquosa saturada de NaCl, secou—se em MgSO^, e destilouse para se obter o produto aldol. Retomou—se este óltimo produto em tolueno (3θθ ml), adicionou—se ácido p—toluenossuifó— nico (1 g) e aqueceu—se a mistura durante 1 hora. Arrefeceu— —se em seguida a mistura, lavou—se com solução aquosa satura— ,da de NaHCO^ e solução aquosa saturada de NaCl, secou—se MgSO^ e destilou—se. Eluiu—se o resíduo através de uma coluna de gel de sílica utilizando cloreto de metileno/êter do petróleo 40— — 60 (l:l, seguido por 3-1) e destilou—se o eluato para se obter o produto pretendido (19 g)· (b) (E)—1—/3—(4—clorofenoxi)fenil/buten—3—ona oxima

Retomou—se o produto da fase (a) (19 g) e cio ridrato de hidroxilamina (6,9 g) em metanol (100 ml), adicionou—se piridina (20 ml) e agitou—se a mistura durante 1 hora. Destilou—se em seguida a mistura, redissolveu—se em éter (200 ml), lavou—se com solução aquosa 2N de HCl e solução aquosa saturada de NaCl, secou—se em MgSO^, e destilou—se para obter o produto pretendido (20,3 g)· (c) Ácido (Ε)—N— 1—metil—3-/3—(^—clorofenoxi)fenií7prop—2— —enil acetohidroxámico

Retomou—se o produto da fase (b) (20 g) em ácido acético glacial (100 ml), adicionou—se cianoborohidreto de sódio (22 g) em porçoes em azoto durante 1,5 horas, e agitou—se a mistura durante mais 1,5 horas. Adicionou—se em seguida uma porção adicional de cianoborohidreto de sódio (2 g) e agitou—se a mistura durante mais 1/2 hora. Adicionou—se em

seguida anidrido acético (25 ml) θ agitou-se a mistura durante 1 hora. Desiiiou-se em seguida a mistura e redissolveu—se o resíduo em éter (300 ml), lavou—se com água (2 χ 25θ ml), com solução aquosa saturada de NaHCOy e com solução aquosa saturada de NaCl, secou—se em MgSO^, e destilou—se para se ob ter o derivado de N,N—diacetilo. Retomou—se o último composto em metanol (100 ml), adicionou—se carbonato de potássio anidro (10 g), e agitou—se a mistura durante 1/2 hora. Destilou— —se em seguida a mistura e retomou—se o resíduo em solução aquosa 2 M de NaOH (250 ml) e lavou-se com éter (2 x 250 ml). Arrefeceu—se a solução básica em gelo, ajustou—se o seu pH a 3,0 utilizando HC1 concentrado e extraiu—se com éter (400 ml).

.lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de NaCl, secou—se em KgSOy e destilou-se para se obter o produto preten dido (13 g) que foi recristalizado de éter/éter do petróleo 40/60. Rendimento 7»4 gj pf 86—87° C.

Exemplo de Síntese 4

Preparaçao do ácido ( Ε )—N— (l—met i 1— 3— /3~ ( 4— fl uoro fenoxi ) fe— nil/prop—2—eniljacetohidroxâmico ( a) 3- (4—Fluoro fenoxi)tolueno

Preparou—se uma suspensão de hidreto de sódio (l,80 g) em 3^—bromotolueno (51»3 g» Aldrich) e adicionou—se 4-fluorofenoi (8,40 g Aldrich) durante 1/4 de hora com agitaçao. Aqueceu—se em seguida a mistura a 45°C até a efervescência ter parado (1/2 hora). Após arrefecimento, adicionou—se cloreto de cobre (I) (3 »75 g) seguido de TDÀ—1 (12 g) durante minutos com mais arrefecimento. Aqueceu—se em seguida a mis tura a l80°C em azoto durante 24 horas. Após arrefecimento, tratou—se a mistura con; solução aquosa 2M de HC1 (100 ml) e extraiu—se com éter. Lavou—se o extracto com solução aquosa 2M de HC1 (2 x 100 ml), com solução aquosa 2 M de NaOH e com água (2 x 100 ml), em seguida tratou—se com carvao, filtrou« • —se através de Hyflo e destilou—se. Destilou—se o resíduo a

pressão reduzida para se obter o produto pretendido, pe 13θ— -135° C/ 1,33 kla.

(b) 1-Dibromometi 1— 3— (4— fluoro fenoxi)benzeno

Submeteu—se a refluxo durante 3 horas uma mis tura do produto da fase (a) (9,θ g) e NBS (17,45 g) em tetracloreto de carbono (100 ml) na presença de uma lâmpada de UV. Tratou—se a mistura com AIBN (50 mg) no inicio do refluxo e 3/4 de hora e 1,5 horas em seguida. Arrefeceu—se em seguida a mistura, adicionou—se mais NBS (2,44 g) e AIBN (50 mg), e aque ceu—se a mistura e irradiou—se durante mais 1,5 horas. Arrefe (Ceu-se em seguida a mistura e filtrou—se, lavou—se o resíduo com CCl^, combinaram—se os filtrados e lavagens e destilaram— —se para se obter um óleo cor de laranja/castanho que foi seco em alto vazio para se obter o produto pretendido (17,97 g).

(c) 3—(4—Fluoro fenoxi) benza1deído

Tratou—se uma solução do produto da fase (b) (l6,O4 g) numa mistura de etanol (100 ml) e água (25 ml) com carbonato de cálcio precipitado (±3,37 g) e refluxou-se a mis tura durante 20 horas. Após arrefecimento, filtrou—se a mistu ra, destilou-se o filtrado e retomou—se o resíduo em solução aquosa 2 M de HC1 (100 ml) e extraiu—se com éter (200 ml). La vou—se o extracto com água (100 ml), secou—se em Na^SO^, e des tilou—se para se obter um óleo amarelo pálido que foi destila do a pressão reduzida para se obter o produto pretendido (8,90 g), pf 100-130° C/27P0.

(d) (E)-1-/3-(4—Fluoro fenoxi)fenil7buten—3—ona

Aqueceu—se em azoto a 5θ~55° C durante 20 horas uma mistura do produto da fase (c) (8,9 g), acetilmetil— fosfonato de dimetilo (6,84 g), carbonato de potássio anidro (11,37 g) e THF seco (100 ml). Arrefeceu—se em seguida a mistura e filtrou—se, lavou—se o resíduo com THF, e combinaram—

—se e destilaram—se o filtrado e lavagens para se obter um óleo laranja pálido que foi eluido numa coluna de gel de síli ca utilizando êter/êter do petróleo 4θ/όθ (12) e destilou—se o eluato e secou—se em alto vazio para se obter o produto pre tendido na forma de um óleo amarelo mioto pálido, viscoso (5,59 g).

(e) (E)—/3—(4—Fluorofenoxi)fenil/buten—3—ona oxima

Retomaram—se o produto da fase (d) (5»59 g) e cloridrato de hidroxiiamina (2,28 g) em metanol (75 ml), adicionou—se piridina (5,28 ml) durante l/2 hora e agitou—se a mistura durante mais 3/4 de hora. Destilou—se em seguida a mis fura, redissolveu—se em êter, lavou—se com uma solução aquosa 2 M de HCl (2 x 100 ml) e com água (200 ml), secou—se sobre Na^SO^, destilou—se e secou—se em alto vazio para se obter o produto pretendido na forma de um óleo amarelo muito pálido, viscoso, que cristalizou parciaimente em repouso (5>97 g).

( f) ( Ε)—N— ήΐ-/*3— ( 4—Fluor o fenoxi ) fenií/but—1—en— 3— il^ hidroxi 1— amina

Retomaram—se o produto da fase (e) (5,92 g) e ácido oxálico anidro (9>θ3 g) em metanol (50 ml), adicionou— —se cianoborohidreto de sódio (2,74 g) em azoto durante i hora, e agitou—se a mistura durante mais 3»5 horas. Adicionou— —se mais cianoborohidreto de sódio (1,37 g) θ agitou—se a mis tura durante l8 horas. Adicionou—se ainda mais cianoborohidreto de sódio (1,37 g) e agitou—se a mistura durante mais 3 horas. Destilou—se em seguida a mistura e tratou-se o resíduo com solução aquosa a 10% p/s de NaHCO^ e extraiu-se a mistura com êter (3 ^x 150 ml). Lavaram—se os extractos combinados com solução aquosa a 10% p/v de NaHCO^ e com água (2 x 100 ml), secou—se em Na^SO^, destilou—se e secou—se em alto vazio para se obter o produto pretendido (5»θ3 g)· (g) Acido (E)-N—£l-metil-3-/3-(4-fluorofenoxi)fenil7prop-2— enil^ acetohidroxamico

Retomaram—se o produto da fase (f) (5,83 g) θ piridina (3,71 g) en; diclorometano (75 ml), e adicionou—se cloreto de acetilo (3,69 g) durante 5 minutos, e agitou—se em seguida a mistura durante 2 horas. Diluiu—se em seguida a mis tura com éter (150 ml), lavou—se com solução aquosa 2 M de HC1 (3 x 100 ml), com solução aquosa saturada de NaHCO^ (2 x 200 ml) e com água (200 ml), secou—se em Na^SO^, e destilou—se pa ra se obter o derivado de N,N—diacetilo como óleo amarelo pálido. Retomou—se este último produto em metanol (75 ml), adicionou—se carbonato de potássio anidro (5,91 g), e agitou—se a mistura durante 1/2 hora. Filtrou—se em seguida a mistura e destilou—se o filtrado para se obter um óleo castanho que foi ^retomado em éter (200 ml), lavado com água (150 ml) e extraído com uma solução aquosa de 2 M de NaOH (100 ml). Combinaram —se as lavagens aquosas e combinaram—se os extractos e acidificaram—se com éter (3 ^x 100 ml), e lavaram—se os extractos com água (150 ml), secaram—se sobre Na^SO^, e destilaram—se para se obter um óleo amarelo pálido. Cristalizou—se este último produto em repouso durante a noite a 0° C na presença do éter do petróleo 40/60/acetato de etilo. Separaram—se os cris tais por filtraçao, lavaram—se com éter do petróleo 40—60/ace tato de etilo, recristalizaram—se de éter/êter do petróleo 4θ/6θ e secaram—se ao ar. Rendimento 3,3θ g, pf 81—83° C.

Exemplo de Síntese 5 ni

Preparaçao do ácido N— -(l, 1— dimetil— 3— /3— ( 4— cloro fenoxi ) fel7prop—2—enil^—acetchidroxámico (a) Acido N—(1,1—dimetilpropargil)—0—benzoilacetohidroxámico

Dissolveu—se a 1,1—dimetilpropargilamina (19 g, 10% água, Aldrich) em benzeno (100 ml) e secou—se com WgSO^ anidro. Dissolveu—se peróxido de benzoilo (32,2 g, 25% de %ia) em cloreto de metileno (400 ml), secou—se com MgSO^ anidro e destilou—se. A solução em benzeno da amina foi em seguida fil trada no peróxido de benzoilo residual e a mistura foi aqueci

da a 50 C durante 4 horas. Após arrefecimento, adicionou—se éter do petróleo 40/60 (200 ml) e filtrou—se a mistura, e des tilou-se o filtrado. Retomou—se o resíduo em 5% em éter/éter do petróleo 4θ/6θ, refiltrou—se e destilou—se o filtrado para j

se obter o derivado de N—benzoilo (17,0 g). Dissolveu—se este j último produto em cloreto de metileno (100 ml), e adicionaram i —se piridina (50 ml), cloreto de acetilo (10 ml) e DMAR (l g).j Refluxou—se a mistura durante 4 horas, e em seguida diluiu—se ΐ com éter (200 ml), lavou—se com solução aquosa 2 >í de HCl, coa solução aquosa saturada de NaHCO^, e com água, secou—se em Na^SO^ e destilo u—se. Eluiu-se o resíduo através de uma coluna de gel de sílica uiilizando 2% de êter/cloreto de metileno _ve destilou—se o eluato e triturou—se com éter do petróleo 40— —60 para se obter o produto pretendido. Rendimento de 8,0 g, pf 74-75° C.

(b) Acido N—(1,1—dimet ila iii) — 0—benzoila cetohidroxami co

Retomou—se o ácido N—(1,1—dimetilpropargi1)— —0—benzoilacetohidroxâmico (5 g) em metanol, adicionou—se catalisador de Lindlar (250 mg), e agitou—se a mistura em hidro génio até cessar a absorçao (65O ml). Destilou—se a mistura para se obter o produto desejado.

( c ) Acido N—^1,1—dimetil—3—/3— ( 4—cloro fenoxi ) fenil7prop—2— —eniljacetohidroxamico

Aqueceu—se durante 19»5 horas a l40° C uma mistura do produto da fase (a) (2,5 g)» Rd(0Ac)_o (170 mg) tri —o—tolilfosfina (0,45 g), trietilamina (10 ml), e 3~(4—cloro— fenoxi)bromobenzeno. Após arrefecimento, lavou—se a mistura com solução aquosa 2M de HCl (150 ml) e extraiu—se com éter (200 ml). Lavou—se o extracto com solução aquosa saturada de NaCl, secou—se em MgSO^ e destilou—se. Retomou—se o resíduo em metanol (50 ml), adicionou—se carbonato de potássio anidro (1 g), e agitou—se a mistura durante 1/2 hora. Destilou—se em seguida a mistura, repartiu—se o resíduo entre éter (150 ml) ρ

e água (150 ml), e separou—se a fase orgânica, lavou—se com so luçao aquosa saturada de NaCl, secou—se em MgSO^ e destilou— —se. Eluiu—se o resíduo numa coluna de gel de sílica utilizan do éter e destilou—se o eluato para se obter o produto preten dido como óleo amarelo (0,7 g).

Exemplos de Composiçoes Farmacêuticas

Os seguintes exemplos servem apenas para ilus trar composiçoes adequadas da presente invenção e nao devem ser tomadas como limitações. 0 ingrediente activo nas compo siçoes pode ser qualquer composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a invenção.

Vi

Exemplo A:

Comprimido

Por comprimido

Ingrediente activo

Lactose

Amido

Povidona

Estearato de magnésio

5,0	mg
82,0	mg
10,0	mg
2,0	mg
1,0	mg

Misturam—se em conjunto o ingrediente activo, lactose e amido. Granulam—se os pÓs utilizando uma solução de popidona em água pura. Secam—se os grânulos, adiciona—se o es tearato de magnésio e comprime—se para se obterem comprimidos (100 mg por comprimido).

Exemplo Bi

Unguento

Ingrediente acxivo Parafina branca macia até

1,0 g 100,0 g

Dispersa—se o ingrediente activo num pequeno volume do veiculo. Incorpora—se gradualmente este produto na massa para se obter um produto macio, homogéneo. Introduz—se em tubos metálicos que podem sofrer colapso.

Exemplo C: Creme para uso tópico

Ingrediente activo

Poiawax GP 200

Lanolina Anidra

Cera branca de abelhas

Hidrobenzoato de metilo

Ãgua destilada até

1,0 g 20,0 g

2,0 g

2,5 g

0,1 g 100,0 g

Aquece—se o Palawax, cera de abelhas e lanoli na em conjunto a 60°C. Adiciona—se uina soiuçao de hidroxiben— zoato de metilo, homogeneíza—se utilizando agitaçao de alta velocidade. Deixa—se a temperatura descer para 50°C. Adiciona — se e dispersa—se o ingrediente activo. Deixa—se arrefecer com agitaçao lenta.

Exemplo D: Loção para uso tópico

Ingrediente activo

Monolaurato de sorbitano

Polissorbato 20

Álcool cetoestearrlico

Glicerina

Hidroxibenzoato de metilo Agua pura Β.P.

1,0 g 0,6 g 0,6 g 1,2 g 6,0 g

0,2 g 100,00 ml até

Dissolveram—se o hidroxibenzoato de metilo e a glicerina em 70 ml de água a 75°C. Fundiram—se em conjunto a 75°C o monolaurato de sorbitano, Polissorbato 20 e álcool cetoestearílico e adicionaram—se à soiuçao aquosa. A emulsão resultante foi homogeneizada, deixada a arrefecer com agita— çao contínua e o ingrediente activo foi adicionado como suspensão na parte restante da água. Agitou—se o conjunto até se formar um produto homogéneo.

Exemplo ΕΣ Gotas para Olhos

Ingrediente activo Hidroxibenzoato de Hidroxibenzoato de Âgua pura Β. P.

metilo propilo até

0,5 3

0,01 g

0,04 g 100,00 ml

Dissolveram-se os hidroxibenzoatos de metilo e de propilo em 70 ml de água pura a 75°C e deixou—se arrefecer a solução resultante. Adicionou—se em seguida o ingredien re activo e perfez—se a solução a 100 ml com agua pura. Esterilizou—se a solução por filtraçao através de um filtro de metn brana com tamanho de poros de 0,22 fim e embalou—se asséptica— mente em recipientes esterilizados adequados.

V;

Exemplo FX Solução Injectãvel

Ingrediente activo

Âgua para Injecções Β. P. até

10,0 mg 1,0 ml

Dissolveu—se o ingrediente activo cm metada da Âgua para Injecções e em seguida perfez—se para o volume e esterilizou—se por filtraçao. Distribuiu—se a solução resultante em ampolas em condiçoes assépticas.

Formulações Pulmonares

Nos exemplos G e H a seguir, o ingrediente activo pode ser qualquer composto com a fórmula (l) ou um seu sal fisiològicamente aceitável, por exemplo, os compostos dos Exemplos Sintéticos 1 a 5· xemplo G: Cápsulas em pó para inalaÇi

Ingrediente activo (pó com 0,5-7,0 £.m) Lactose (pó com 3θ~9Ο ymn) mg 46,0 mg

Misturaram—se os pós até se formar uma mistura homogénea e introduziram-se em cápsulas de gelatina dura bad original

adequadas (5θ mg por cápsula).

Exemplo Hi Aerossol para Inalaçao

Ingrediente activo (pó com 0,5-7,0 pm

Trioleato de Sorbitano

Sacarina de sódio (pó com 0,5—7ιθ pm)

Metanol

Tricloro fluorornetano

Diclorodi fluorometano

200	mg
100	mg
5	mg
2	mg
4,2	cr o
10,0	ml

Dissolveram—se o trioleato de sorbitano e o mentol no triclorofluorometano. Dispersaram—se a sacarina de sódio e o ingrediente activo na mistura que foi em seguida transferida para um recipiente de aerossol adequado e injec— tou—se o diclorofluorometano através de um sistema de válvu— «rf las. Esta composição proporciona 2 mg do ingrediente activo em cada dose de 100 pl.

Exemplos Biológicos

Os dados seguintes sao apresentados com vista a indicar a eficiência melhorada dos compostos da presente in vençao sobre os da técnica anterior, em particular o composto análogo ácido (Ε)—N—/3—(3—fenoxifenil)prop—2—enil/acetohidro— xâmico do pedido de patente Europeia anterior em que o carbono do metileno adjacente ao azoto nao ê substituido.

«rf

No que se segue, a secção À demonstra absor— çao dos compostos de acordo com a presente invenção e os seus tempos de duraÇao no plasma. A secção B demonstra a eficiên— ** _z cia dos compostos da invenção para inibirem a sintese estimulada do LTB^ ex vivo e a secção C indica a sua actividade in vitro como inibidores de 5—E0 e C0 (Ν. B. LTB^ (leucotrieno ) e TXB^ (tromboxano B^) que sao produtos derivados da 5— —lipoxigenase e cicio—oxigenase respectivamente).

4l A. Concentração máxima no plasma obtida após administraçao a coelhos de 10 mg/kg PO e tempo para a concentraÇao no pias ma diminuir para ho valor máximo obtido após administraçao

Ácido (E)—N—/1—meti1—3—(3—fenoxifenil)prop—2—enil/acetohidrc— xàmico 0,46 jig/inl (10,7 h)

Acido (Ε)—N— ^metil—2—/3—(4—metilfenoxi)fenil/prop—2—enilJ a cetohidroxamico 0,07 ^ig/ml (4,3 H)

Acido (Ε)—N— |l—metil—3—/3—(4—t—butilfenoxi)f enil7prop—2-enil^ · acetohidroxámico 0,l6 ^íg.ml (>24 h)

Vi

Ácido (E)-N-jl-metil-3-/3-(4—clorofenoxi)fenil7prop-2-eniljacetohidroxámico 0,93 Jig/ml ( >24 h)

Ãcido (Ε )—N— -{l—metil-3-/3-(4-bromof enoxi ) fenil7prop—2-enil|— acetohidroxámico 0,71 yig/mi 024 h)

Ácido (E )-N- ^l-metil-3-/3- ( 3-trif iuorometil) fenil/prop-2— eniij a ce tohidroxámico 0,84 jig/ml (>>24 h)

Acido (E )—N— 1-met i 1-3-/3- ( 3,5-di clorofenoxi ) f enil7prop—2— eniljacetohidroxâmico 1,90 jig/ml (.>24 h)

Ácido (Ε)—N—j1-meti1-3-/3-(4-fluorofenoxi)fenil7prop-2-enilJacetohidroxámico 1,07 Jig/ml (11,3 b)

B. Tempo para a síntese estimulada de LTB^ ex vivo regressar a 50% bo valor original após administraçao a coelhos de mg/kg PO

Ãcido (Ε)—N—/I-metil-3-(3-fenoxifenil)prop-2-enil/acetohidroxámico 22,6 h

Ácido (E)-N-^1-metil-3-/3-(4-metilfenoxi)fenil7prop-2-enil}acetohidroxámico ^5θ% )

Ácido (Ε)—N— ^1—met il—3-/3“(4—butilfenoxi)fenii/prop— 2—enil\ acetohidroxâinico 2,4 n

Ácido (Ê)—N— {l-meti1— 3^—/3^—(4— cloro fenoxi)fenil/prop— 2—enilJ— acetohidroxâmico >24h

Ácido (Ε)—N— j1—met i1— 3—/3^—(4—bromo fenoxi)fenil/prop—2—enil]— acetohidroxâmico ^24h

Ácido (Ε) —N— ^1—met ii— 3^—/3~(3~tri fluoromet ilfenoxi)fenil/prop— -2—enil^acetohidroxâmico >24h

Ácido (E)—N—{1—meti1— 3-/3“(3,5—Hi cloro fenoxi)fenil/prop—2— -enil]acetohidroxâmico ?24h

Vi

Ácido (Ε)—N— ^1—meti1—3—/3—(4—fluoro i enoxi)fenil/prop—2—enil)— acetohidroxâmico 24,Oh

Ácido (E )—N—{l—metil— 3—/3^—(2,4—difluoro fenoxi)fenil7prop—2— -enil^acetohidroxân.i co 20,7h

C. Inibição in vitro da 5~lipoxigeⁿase (5—LO) e ciclo—oxige— nase (CO)

Centrifugou—se sangue de voluntários normais sem aspirina para separar leucócitos dos glóbulos vermelhos e plaquetas. Os leucócitos foram homogeneizados e foi adicionado ácido araquidónico 5 seguido da incubaçao a 37°C duran te 5 minutos. Parou—se a reacçao por ebulição e conduziram—se ensaios radioimunológicos para a determinação de LTB^ e TXB^. Os resultados foram calculados como actividade ΙΟ^θ (pM) contra cada enzima.

Ácido (Ε)—N—/1—metil— 3—(3-fenoxifenil)prop—2—enil/acetohidro— xâtr.i co :

Actividade 5—LO (pM) 0,08

Actividade CO (jiM) 1,00 — 43 -

Ácido (Ε)—N— ^1—metii—3—/3—(4—met ilfenoxi)fenil7prop—2—enil^— acetohidroxâmico i

Actividade 5—LO (jaM) 0,20

Actividade CO (jaM) Ácido (Ε)—N— ^i—metil—3—/3—(4—f-butilfenoxi)feniT7prop—2—enil a cetohidroxâmico:

Actividade 5—LO (jaM) 0,50

Actividade CO (pM) —

Ácido (Ε)—N— ^1—meti1—3-/3—(4—cloro fenoxi)fenií7prop—2—enil^acetohidroxâmico:

Actividade 5—LO QaM) 0,08

Actividade CO (/aM) >1,00

Ácido (Ε)—N—^1—metil— 3—/3“(4—bromo fenoxi)fenil/prop—2—enil^acetohidroxâmico:

Actividade 5—L0 (/aM) 0,01

Actividade C0 (yaM) 0,l8

Ácido (E)-N-jl-meti 1-3-/3-( 3-1 rifluorometil)fenil/prop—2— énil^— acetohidroxâmico ’·

Actividade 5—L0 (jalí) 0,11

Actividade CO (píl) >1,00

Ácido (Ε)—N— ^1—meti1—3—/3—(3 » 5—di clorofenoxi)fenil/prop-3— —enil^acetohidroxâmico :

Actividade 5—LO (^alí) 0,40

Actividade CO (pM) —

Acido ( Ε )—N— -|l—metil—3-/3- ( 4—fluoro fenoxi ) fenil7prop—2-enil^— acetohidroxâmico:

Actividade 5—LO (jaM) 0,30

Actividade CO (jaM) —

Estes valores para a inibição 5—LO e CO compa ram—sc favoravelmente com os do ácido (E)-N—/3—(3-fenoxife— nil)prop—2—enil/acetohidroxâmico» o composto análogo do pedido Europeu anterior em que o carbono de metileno adjacente ao azoto ê nao—substituido, composto que representa o composto mais próximo da técnica anterior dos compostos da presente in veççao. 0 composto nao—substituido do pedido anterior tem uma actividade 5^—LO de 0,06 e uma actividade CO de 1,0 pM quan do ensaiado como descrito na secção C.

Claims (2)

1. Processo para a preparaçao de um composto de fórmula (II)

   V

   I

   Ar-(L-Ar») -(Χ),-(ϊ) -C-Q (II) q k p |

   W na qual qél, kêOepêlj

   Ar é fenilo opcionalmente substituido com um ou mais substituintes independentemente escolhidos de entre alquilo C^ (que pode ser substituido com um ou mais átomos de halogéneo)

   L é -o-;

   Ar’ ê 1,3^— θ'¹ 1,4—fenileno}

   Y ê (E)-CH=CH-;

   V ê hidrogénio ou alquilo C / »

   W ê alquilo e

   Q é um radical de fórmula

   -N

   OR (CO) R‘ m

   1 2 na qual m ê 1, R é hidrogénio> e R e hidrogénio ou alquilo ^Cl-V e dos seus sais, caracterizado por (a) fazer—se reagir um composto com a fórmula (III) R⁹N(OZ¹)H (III) na qual R é um grupo de fórmula Ar-(L—Ar*) —(X) —(Y) — C—, como atrás definido, e Z é hidrogénio ou um grupo protector adequado, com um agente acilante, e, quando for um grupo ptotector, submeter—se o produto a essas condições e/ou faze—lo reagir com uni ou mais reagentes adequados para efectuar a remoção do referido grupo protector, (b) fazer—se reagir um composto de fórmula (IV)

   R°NHOH (IV) com um composto de fórmula (V)

   R⁷-R⁸ (V) qual R⁸ é -(CO) R^ como atrás definido, pJ é na um grupo de fórmula Ar— (L-Ar’) — (X).—(Y) —C—, como atrás definido, q ^k P |

   8 , ^W e R é um grupo substituível adequado, (c) tratar—se um composto com a fórmula (VI) >3

   A_r-L-Ar'-Y-C-N

   OR' (VI) ;or
2. 2 ** na qual Ar, L, Ar’, Υ, V, V e R sao como atrás definidos

   O e R^ é um grupo hidroiiticamente clivável, com uma base adequada, ou (d) reduzir—se parcialmente um composto com a fórmula (VII)

   V

   Ar— L— Ar ’ C— C— C—N

   OH

   X

   COR² (VII) na qual Ar, L, Ar' , V, W e R sao como atrás definidos, e converter—se opcionalmente o composto de fórmula (II) as sim obtido num seu sal correspondente.

   Processo de acordo com a reivindicação 1 (a), caracterizado por Z⁴ no composto de fórmula (III) ser hidrogé nio e o composto ser preparado por oxiraaÇao da correspondente cetona.

   - 3® Processo de acordo com a reivindicaÇao 1 (a), ou 2, caracterizado por o agente acilante ser um anidrido apro priado ou um ácido activado.

   - 4« - 5® - - 47 Processo de acordo com a reivindicação 1 (b), caracterizado por o composto de fórmula (IV) ser preparado por redução da correspondente oxima·

   Processo de acordo com a reivindicação 1 (b) ou 4, caracterizado por o composto de fórmula (IV) ser utilizado na forma de um seu sal, o composto de fórmula (V) ser um anidrido apropriado ou um ácido activado, e a reacçao ser efe ctuada na presença de uma base.

   Processo de acordo com a reivindicaÇao 1 (c), caracterizado por o composto de fórmula (VI) ser preparado por qreduçao parcial do correspondente alquilo.

   - 7* Processo de acordo com a reivindicação 1 (c) o ou 6, caracterizado por Iv no composto de fórmula (VI) ser al quilo ou arilo.

   - 8a Processo de acordo com a reivindicação 1 (d), caracterizado por o composto de fórmula (VII) ser preparado por hidrólise do correspondente éster de alquilo ou de arilo.

   - 9» Processo de acordo com a reivindicação 1 (d) ou 6, caracterizado por a redução parcial do alcino ser efectuada por hidrogenação quantitativa com um catalisador adequa do.

   48 'i ’Τ’ΟΓ.νίί ·Λ·'?ν^· ·* _· -¹—-ί— .—~ ¹

   - 10» Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, para a preparaçao de um composto de fórmula (II) como apresentado na reivindicação 1, caracterizado por q ser 1, k ser 0, e p ser 1, Ar ser fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos entre metilo, trifluorometilo, bromo, cloro e fluoro, L eer —0—, Ar’ ser 1,3—fenileno, Y ser (E)—CH=CH—, V ser hidrogénio

   W ser metilo, e Q ser um radical de fórmula apresentada na rei ~ 2 ~ vindicaçao 1 em que m é 1, R’ é hidrogénio, e R ê metilo, e vjseus sais.

   - 11» Processo de acordo com a reivindicaÇao 10, ca racterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos.* ácido (E )-N—/l-Met il—3— ( 3^_ P enoxi f eni 1) prop-2-enil7acetohidroxâmi co , ácido (Ε)—N—jl—Meti1—3—/3-(4—raetilfenoxi)fenil/prop—2—eniijacetohidroxâmico, ácido (Ε )—N— -^1—Meti 1-3—/3- (4—t-but i lf enoxi ) fenil7prop— 2-eni 1 jacetohidroxâmico, ácido (Ε)—N— {l-Metil-3—/3- (4-clorofenoxi ) fenil7prop-2-enil^acetohidroxâmico, ácido (Ε)—N— {l-Metil—3—/3—(4-brornofenoxi)fenil7prop—2—eni1^— acetohidroxâmico, ácido (Ε)—N—{l—Metil-3—/3-(3—trifluorometilfenoxi)fenil7prop-2-eniljacetohidroxâniico , ácido (E )—N— -^1-Metil—3—/3— ( 3 , 5—diclorofenoxi ) fenil7prop-2— —enil]acetohidroxâmico,

   - 49 ácido (Ε)—N— 1—Meti1—3—/3^—(à—fluorofenoxi)fenil7prop—2—eni1 — acetohidroxâmico, ácido (E)-N— 1—Metil—3—/3-( 2,4—difluorofenoxi )fenií7prop—2— -enil acetohidroxâmico, em qualquer das suas formas enantioméricas (+) ou (—) ou como mistura delas em quaisquer proporçoes, e seus sais.

   - 12« Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica, caracterizada por (a) preparar—se um composto de fórmula (II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por um processo como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 11, e (b) misturar—se produto de (a) com um seu veiculo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais outros agen tes farmacològicamente activos.