HU203076B - Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers - Google Patents
Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers Download PDFInfo
- Publication number
- HU203076B HU203076B HU883683A HU368388A HU203076B HU 203076 B HU203076 B HU 203076B HU 883683 A HU883683 A HU 883683A HU 368388 A HU368388 A HU 368388A HU 203076 B HU203076 B HU 203076B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- prop
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
- A01N37/28—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof containing the group; Thio analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya aril-hidorxámsav-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.
Az 55 418 számú európai szabadalmi leírásban gyulladásgátló vegyületeket ismertetnek, amelyek egyaránt gátolják az emlősök arachidonsav metabolizmusának lipoxigenáz és ciklo-oxigenáz enzimjeinek működését. Ismertek továbbá bizonyos naftil-oxi-származékok is, amelyek a lipoxigenáz és/vagy ciklo-oxigenáz működését gátolják (3 740 437 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, és Proc. Ann. Symp. Inst. Basic. Med. Sci., Royal College of Surgeons of England, October 1982, pp. 263-274). Az utóbb említett helyen leírt vegyület nafazatrom néven ismert.
A 0196 184 számú európai közzétételi iratban egy vegyület-csoportot ismertetnek, amelyek a lipoxigenáz és/vagy ciklo-oxigenáz enzimek működését gátolják. Azt találtuk, hogy ezen vegyületcsoporton belül van egy alcsoport, amelyeknek a lipoxigenáz és/vagy ciklo-oxigenázzal szemben kifejtett gátló hatása - elsősorban a meghosszabbodott hatásidő révén - különösen kiváló és ezért különösen előnyösen alkalmas orvosi vagy nem-orvosi felhasználási területen egyaránt.
A fenti európai szabadalmi iratban ismertetett vegyületeket az (I) általános képletben írjuk le, amely képletben k, p, q jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, féltévé, hogy ha k=1, akkor p= 1
Árjelentése
i) naftil-, tetrahidronafli- vagy piridil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több többszörösen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet:
1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituálva lehet, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-vagy hidroxi-csoport vagy halogénatom, vagy ii) fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet:
fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több valamely a fenti i) pontnál felsorolt szubsztituenssel szubsztiutálva lehet, továbbá lehet bármely az előző i) pontban megadott szubsztituens,
L jelentése -(CH2)r- általános képletű csoport, amelyben r jelentése 1-4 közötti szám, továbbá
L jelentése még lehet -0-, CH2O-, -CH2S-, OCH2-, -CONH-, NHCO-, -CO-vagy -CH2NH-CS0port,
Ar’ jelentése fenilén-, tienilén- vagy piridiléncsoport, amelyek mindegyike adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több valamely a fenti i) pontnál felsorolt szubsztituenssel szubsztituálva lehet,
X jelentése oxigén vagy kénatom vagy karbonilcsoport, feltéve, hogy ezt a karbonilcsoportot legalább egy atom választja el az alábbiakban megadott Q karboniicsoporttól,
Y jelentése 1-10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkenilén-csoport, és
Q jelentése (a) általános képletű csoport, amely2 ben n és m egyikének jelentése 0 és másik jelentése 1, és ha n=l és m=0, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a lehetőséggel, hogy R2 még 5-7 szénatomos cikloalkil-csoportot is jelenthet, vagy ha n=0 és m-1, R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely a fentiekben Ar jelentésénél megadott csoport vagy -COR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy -N(R4)R5 általános képletű csoport, amelyben R* jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amely utóbbi adott esetben egy vagy több valamely, a fentiekben az i) pontnál megadott szubsztituenssel szubsztituálva lehet, és R2 jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomos alkil-amino, di(l—4 szénatomos alkil)-amino, 5-7 szénatomos cikloalkil-amino, 5-7 szénatomos cikloalkil-1-4 szénatomos alkil-amino, anilino, N-l-4 szénatomos alkil-anilino vagy valamely a fentiekben az Ar csoportnál szubsztituált csoport, vagy
Q jelentése lehet még 1-hidroxi-1,3-dihidroimidazol-2-on-csoport vagy (b) általános képletű csoport, amely utóbbiban Z jelentése 2-5 szénatomos alkiléncsoport, amelyben egy vagy több szénatom heteroa tómmal lehet helyettesítve.
A fenti szabadalmi bejelentésben az (I) általános képletű vegyületek sói is ismertetve vannak, ugyanakkor a (I) általános képletű vegyületekhez bizonyos feltételek is meg vannak adva.
A fenti szabadalmi bejelentésben a következő irodaimi helyek vannak megemlítve mint technika állása:
Szabadalmak
161 939 A számú európai szabadalmi leírás
12263441473114
12787391437783
13158301444492
138299620473 234 A
1396 726 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 3600437 3972934 38212893 978116
89 377 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 57 035543
062 239 számú japán szabadalmi leírás
Irodalmi hivatkozások:
Tetrahedron, 1970,26 (23),5653-64
Eur. J: Med. Chem. Chimica. Therapeutica, 1975,70(2),125-128
Eur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica, 1970,7 3 (2), 211-13
J. Chem. Eng. Data, 1985,30,237-9
Chem. Bioi. Hvdroxamic Acids (Proc, Int. Symp.), 1981,51-62
Arzneim. Forsch., 1978,28 (11), 2087-92
Azt találtuk, hogy a fenti európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek között van egy vegyületcsoport, - azaz olyan származékok, amelyek a N-atom melletti szénatom alkilcsoporttal
-2HU 203076Β
4 mono- vagy diszbusztituáltak - amelyek gyógyászati hatása, azaz a lipoxigenáz és-vagy ciklo-oxigenáz enzimek működését gátló hatása, különösen a hosszú hatásidő miatt különösen előnyös. Az ebbe a csoportba tartozó vegyületek fenti bejelentésben nincsenek konkréten leírva.
A jelen találmány szerinti vegyületeket a (Π) általános képlettel írjuk le, amely képletben
Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal, trihalogén 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal szubsztituálva van,
Ar’jelentése 1,3-vagy 1,4-fenilén-csoport,
V jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
W jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és
Q jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben
R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
Azon (Π) általános képletű vegyületek, amelyeknél V-W, egy vagy két enantiomer formában (E vagy S) vagy ezek keverékében is előfordulhatnak. Ahol az enantiomer formák abszolút kiralitása nem ismert, azokat az optikai forgatóképességükkel azonosíthatjuk vagy az 1- vagy a d formában. A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá azon (Π) általános képletű vegyületek is, amelyekben V^W, akár az 1- akár a d-formájukban vagy ezek bármilyen arányú keverékében. A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a bioprekurzorok vagy pro-vegyületek is, azaz azon vegyületek, amelyek in vivő alakulnak (Π) általános képletű vegyületekké vagy azok fiziológiailag elfogadható sóikká.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a (Π) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.
A fenti előnyös vegyületek közül különösen előnyösek az 1-enantiomerek, mivel azok hatásideje hosszú.
A találmány szerinti eljárással előállított (Π) általános képletű vegyületeket emlősök arachidonsav metabolizmusának lipoxigenáz és/vagy ciklo-oxigenáz gátlására alkalmazzuk, amely során a (II) általános képletű vegyületet önmagában akár gyógyszerkészítmény formájában hatásos mennyiségben adagoljuk az elősöknek. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozik a (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók lipoxigenáz és/vagy ciklo-oxigenáz inhibitorként minden olyan esetben, ahol a lipoxigenáz inhibitor és/vagy ciklo-oxigenáz inhibitor javasolt, így például spasmogén vagy allergiás esetekben is tumoroknál, illetve lázas állapot vagy fájdalom esetében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az együttes lipoxigenáz és ciklo-oxigenáz inhibiciós hatásuk révén kezelésre vagy megelőzésre alkalmazhatók minden olyan esetben, amikor a lipoxigenáz/ciklo-oxigenáz inhibitor együttesen javasolt, így például vérlemezke aggregáció vagy gyulladás esetén. Gyulladás esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók olyan esetek kezelésére vagy megelőzésére, amikor a leukociták infiltrációja ment végbe a gyulladásos szövetekben.
Annak megállapítása, hogy lipoxigenáz, ciklo5 oxigenáz vagy ezek együttes gátlása szükséges, természetesen az adott esetet és annak komolyságát kell megvizsgálni és a kér dés eldöntése végső soron a kezelő orvos megítésére van bízva.
A fentiekben említett spasmogén megbetegedé10 sek közé tartozik például a simaizomszövet, közelebbről a légúti simaizom összehúzódás, így például a belső asztma (beleértve a belső vagy idiopathiás bronchiális asztmát és a cardiálls aztmát), bronchitis és artériás simaizom összehúzódás, így például a koronáriás görcs (beleértve a myocardiális infarktussal összefüggő görcsöt, amely vezethet vagy nem vezet a bal-kamrai károsodáshoz szív-asztmát okozva) és agyi görcs vagy „gutaütés”, továbbá például abnormális vastagbél összehúzódásból eredő bél-megbetegedések, így például amelyeket „ingerelhető bél-szindrómának”, görcsös vastagbélnek” vagy „nyálkás colitisnek” neveznek.
A fentiekben említett allergiás megbetegedések közül megemlítjük például a következő betegsége25 két; a belső asztma - ennek kezelésére különösen előnyös alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek mint anti-asztmatikus szerek -, teljesen vagy részlegesen allergiás bőrbetegségek, így például ekcéma, allergiás bél-betegségek, így például hasi30 megbetegedések, allergiás szembetegségek, így például a szénanátha - amely adott esetben még/vagy a felső légutak megbetegedését is okozhatja - és az allergiás kötőhártyagyulladás.
A tumoros megbetegedések közül megemlítjük a jóindulatú és rákos bőrdaganatokat.
A lázas és fájdalommal járó betegségek közül megemlítjük a fertőzésekkel, balesetekkel, sérülésekkel, rákos betegségekkel, valamint az immunrendszer megbetegedésével járó lázat.
Ezek magukban foglalják például a trombózisos eredetű vérlemezke aggregációt, teljesen vagy részlegesen trombotikus eredetű szélütést, koronáris trombózist, phlebitist, amely két utóbbi, gyulladással is együtt járhat.
A gyulladásos betegségek közül megemlítjük a tüdő, az ízületek, a szem, bél, bőr és szív gyulladásos betegségeit.
A gyulladásos tüdő-betegségek közül megemlítjük még az asztmát és a bronchitist, valamint a cisz50 tás fibrozist, amely magában foglalhatja a bél és egyéb szövetek megbetegedéseit is.
Agyulladásos ízületi betegségek közül megemlítjük például a reumás eredetű arthritist, spondilitist, osteoarthritist, köszvényes és más eredetű ízületi gyulladást.
A gyulladásos szembetegségek közül megemlítjük például az iveitist - beleértve az iritist is -, valamint a kötőhártyagyulladást.
A gyulladásos bélbetegségek közül megemlítjük 60 például a Crohn-féle betegséget, a fekélyesedő colitist és a distális proctitist.
A szív gyulladásos betegségei közül megemlítjük például a coronáriás infarktust.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyü65 letekkel kezelhető vagy megelőzhető betegségek kö-3HU 203076Β zé tartozik még például a szövet-elhalás krónikus gyulladások esetén, valamint a sebészeti transzplantációt követő szövet-kilökődések kezelése.
A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá i) baktériumok és gombák által okozott betegségek is ii) menstruációs zavarok kezelésére, illetve megelőzésére is.
Gyógyászati felhasználás esetén a (Π) általános képletű vegyületeket a továbbiakban hatóanyagokat - a hatásos mennyiségben alkalmazzuk, amely mennyiség függ a konkrét vegyülettől, az adagolás módjától, a kezelendő egyedtől, továbbá a kezelendő betegség fajtájától. A (Π) általános képletű hatóanyagok mennyisége általában 0,1 pg-500 mg közötti mennyiség testtömeg kilogrammonként. Szisztémás adagolás esetén a dózis nagysága 0,5-500 mg, előnyösen 0,5-50 mg testtömeg kilogrammonként, így például 5-25 mg/kg, amelyet két vagy három részletre elosztva adagolunk egy nap alatt. Helyi alkalmazás esetén, így például a bőrön vagy szemnél való alkalmazásnál a megfelelő mennyiség 0,1 ng100 pg kilogrammonként előnyösen 0,1 pg/kg.
Orális adagolás estén, sima izom összehúzódás vagy asztma vagy bronchitis kezelésekor vagy megelőzésekor, a (Π) általános képletű hatóanyagok hatásos mennyisége megfelel a fentiekben megadott mennyiségeknek, de előnyösen 1 mg és 10 mg/kg közötti érték, még előnyösebben 1 mg és 5 mg/kg köz(tti érték, így például 1-2 mg/kg. Pulmonális adagolás esetén a fenti betegségek kezelésénél a dózis általában 2 μg és 100 mg/kg, előnyösen 20 pg és 0,5 mg/kg, különösen 0,1 -0,5 mg/kg közötti érték.
Bár a (Π) általános képletű hatóanyagokat önmagukban is adagolhatjuk, előnyösen azonban azokat, gyógyszerkészítmények formájában, fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal elkeverve alkalmazzuk. Ezek a készítmények átalában 0,1 -99,9 t% hatóanyagot tartalmaznak. Egy találmány szerinti eljárással előállított egységdózis például 0,1 mg - 1 g hatóanyagot tartalmaz. Helyi alkalmazás esetében a hatóanyagtartalom általában 1-21%, de lehet 101% is. Nazális vay bukkális adagolásra alkalmas készítményeknél (így például a későbbiekben ismertetésre kerülő védőanyagokkal előállított poralakú spray-készítmények esetében) a hatóanyagtartalom 0,1 -20t%, így például 21%.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények humán- és állatgyógyászati alkalmazásra egyaránt felhasználhatók és a készítmények a hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és/vagy egyéb segédanyagot és adott esetben más egyéb gyógyhatású hatóanyagot is tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények lehetnek orális, pulmonális, szemészeti, rektális, parenterális (szubkután, intramuszkuláris és intravénás), intra-artikuláris, helyi, nazális vagy bukkális adagolásra alkalmas készítmények.
A találmány szerinti eljárásnál a készítményeket előnyösen egység dózisok formájában állítjuk elő, oly módon, hogy az aktív hatóanyagot a hordozóanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal elkeverjük, homogenizáljuk, majd a kívánt, adagolásra alkalmas formára hozzuk.
Az orális alkalmazású készítmények lehetnek kapszulák, ostyák, tablettákvagynyelv alatti készítmények, amelyek meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, továbbá lehetnek por- vagy granulátum készítmények, oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket vizes vagy nem-vizes folyadékokkal készítünk, továbbá lehetnek olaj-a-vízben vagy lehetnek víz-az-ola jban típusú emulziók. A hatóanyagot kiszerelhetjük továbbá bolusz, elektuár vagy paszta formájában is.
A tabletta készítményeket sajtolással vagy öntéssel állítjuk elő adott esetben egy vagy több más egyéb adalék-anyag jelenlétében. A sajtolt tablettákat a megfelelő sajtológép segítségével por vagy granulátum anyagból állítjuk elő, amelyek adott esetben kötőanyaggal, kenőanyaggal, inért hígítóanyaggal és/vagy felületaktív- vagy diszpergáló anyaggal vannak elkeverve. Az öntött tablettákat öntéssel a megfelelő berendezés alkalmazásával állítjuk elő, olyan porkeverékből, amely a megfelelő inért hígítóanyaggal van megnedvesítve.
Kúp készítmények esetében a hatóanyagot hordozóanyagként kakaóvajjal keverjük el, de beöntésre alkalmas készítménnyé is alakíthajuk.
A parenterális adagolásra alkalmas készítményeknél a hatóanyagot általában steril vizes hordozóanyaggal keverjük el, amely előnyösen a vérrel izotóniás.
Az intra-artikuláris készítmények steril vizes készítmények, amely lehet mikrokristályos formájú, így például vizes mikrokristályos szuszpenzió. A liposzoma készítmények, továbbá a biológiai úton lebomlani képes polimer-rendszerek szintén alkalmazhatók az intra-artikuláris, valamint a szemészeti felhasználás esetében.
A helyi alkalmazásra felhasználható készítmények lehetnek folyékony vagy félfolyékony készítmények, így például kenőcsök vagy lemosok, olaj-avízben vagy víz-az-olajba típusú emulziók, így például krémek, kenőcsök vagy paszták, továbbá oldatok vagy szuszpenziók, így például cseppek. Szemészeti alkalmazásra például a hatóanyag mennyisége a szemcseppben 0,1-1%.
A nazális vagy bukkális alkalmazásra alkalmas készítmények lehetnek porok vagy különböző spray készítmények, így például aeroszolok vagy permetezhető készítmények. Ezen készítmények részecske mérete diszpergálás után 0,1 -200 μΐη.
A sima izom összehúzódások, így például asztma vagy bronchitis által kiváltott esetek kezelésére különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással nyert pulmonáris adagolású, bukkális készítmények. Ezen készítmények részecskemérete 0,57 μπι előnyösen 1-6 pm, amely részecskék közvetlenül a beteg tüdejébe kerülnek. Ezek a készítmények általában száraz poralakú készítmények, amelyeket inhaláló-eszközök segítségével vagy pedig vivőanyagot tartalmazó por-permetező aeroszolos tartályok segítségével adagolunk. A poranyagot előnyösen legalább 98% mennyiségben 0,5 pm-nél nagyobb és legalább 95% mennyiségben 7 pm-nél kisebb átmérőjű részecskéket tartalmaznak. A részecskeméret előnyösen legalább 95%-ban 1 pmnél nagyobb és legalább 90% mennyiségben 6 pmnél kisebb.
-4HU 203076Β
A találmány szerinti eljárással előállított száraz por készítmények hígítóanyagként előnyösen finom eloszlású cukrot tartalmaznak és előnyösen zselatin borítású kapszula készítmény formájában állítjuk elő őket. 5
Az aeroszol készítmények vagy por vagy folyadék cseppeket biztosító készítmények. Ezek előnyösen folyadék állapotú vivőanyagot tartalmaznak, amelyek forráspontja atmoszférikus nyomáson kevesebb mint 18 °C. Az aeroszol készítmények általá- 10 bán 50-99,9 t%-ban tartalmazzák magát a készítményt és ezek hatóanyagtartalma általában 0,1 -20, előnyösen 21%. Ezen készítmények egyéb hordozóanyagot is tartalmazhatnak, így például folyékony halmazállapotú nem ionos vagy szilárd ionos fel- 15 ületaktív anyagot vagy egyéb szilárd hígítóanyagot, amelyek részecskemérete hasonló nagyságrendű mint a hatóanyagé, vagy mindkét típusú hordozóanyagot is tartalmazhatja. A felületaktív anyag mennyisége általában 0,01 -20 t%, előnyösen keve- 20 sebb mint 1t%.
A találmány szerinti aeroszolos készítmények, amelyekben a hatóanyag oldat formájában van jelen, előnyösen vivőanyagot, társoldószert vagy oldószereket és előnyösen antioxidáns stabilizátort 25 tartalmaznak. A társ-oldószer mennyisége 5-401%, előnyösen kevesebb mint 201%.
A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk adott esetben steril vizes vagy hígított alkoholos oldat formájában is, amelyeket köd vagy permet ké- 30 szítményekben alkalmazunk, amelyeknél gyorsított levegő áramot alkalmazunk a finom eloszlású köd vagy csepp részecskék előállítására. Ezek a készítmények általában ízanyagot, így például nátriumszacharint és illékony olajat is tartalmaznak. A ké- 35 szítmények tartalmazhatnak továbbá még puffer anyagot és felületaktív anyagot is, továbbá konzerválószerként például metil-hidroxi-benzoátot.
A nazális alkalmazásra felhasználható készítmények általában por készítmények, amelyek részecs- 40 ke mérete 20-500 pjn közötti érték és amelyeket beszippantással adagolunk, azaz az orrjáraton keresztül végzett gyors inhalálással egy erre a célra alkalmaz tartályból.
A fentiekben említett adalékanyagokon kívül a 45 találmány szerinti eljárással előállított készítmények tartalmazhatnak még további egy vagy több alkotórészt, így például hígítóanyagokat, puffer-, ízesítő, kötő, felületaktív, sűrítő, kenő, konzerváló (antioxidáns, például metil-hidroxi-benzoát) vagy 50 emulgeáló anyagokat is. A készítményeket elkeverhetjük még további gyógyhatású anyagokkal is, így például egy vagy több antibiotikummal, gomba-ellenes vagy vírus-ellenes vagy anti-hisztamin (különösen perif ériálisan ható anti-hisztamin)-anyaggal. 55
A találmány értelmében ezeket az anyagokat azonban a (Π) általános képletű hatóanyaggal együtt nemcsak a fentiekben említett készítmények formájában, hanem csupán egyszerű keverék formájában is alkalmazhatjuk. 60
Az anti-hisztamin hatású anyagokkal való kombináció különösen előnyös anti-asztmatikus alkalmazásnál. Az anti-hisztamin szereket például a 859 959A vagy 117 302A számú európai szabadalmi bejelentésbn leírt vegyületek köréből választjuk, és a 65 mennyiségeket is az ott megadottak alapján határozzuk meg. Különösen előnyösen például a következő vegyületeket alkalmazzuk: (E)-3-(6-(3-pirrolidino-l-(4-tolil)-prop-lE-enil-(2-piridil)-akrilsav, (E)-3-(6-pirrolidino-l-(4-tolil)-prop-lÉ-eníl-(2-p iridil)-propionsav, (E)-l-(4-metil-fenil)-l-(2-piridil)-3-pirrolidino-prop-l -én (tripolidine).
A (Π) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással a következőképpen állítjuk elő:
a) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet a képletben
V
R9 jelentése Ar-(O-Ar’)q - -CH=CH-Cáltalános képletű csoport w
Z1 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben, ha Z1 jelentése védőcsoport, a védőcsoportot lehasítjuk, vagy
b) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, L, Ar’, Y, V, W és RZ jelentése a fenti és R3 jelentése hidrolitikusan lehasítható csoport, így például alkanoil - vagy aroil-csoport, előnyösen benzoil-csoport - alkalmas bázissal, előnyösen kálium-karbonáttal reagáltatunk.
A találmány szerinti a) eljárásnál alkalmazott (ΠΙ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z1 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő ketont oximmá alakítjuk, így például hidroxil-aminnnal végzett reagáltatással, poláris oldószerben, így például metanolban. A ketont vagy kereskedelmi forgalomból szerezzük be, vagy pedig a megfelelő aldehidből, például vizes nátrium hidroxid/-aceton eleggyel vagy dimetil-acetil-metil-foszfonáttal vízmentes kálium-karbonát jelenlétében végzett reagáltatással állítjuk elő a megfelelő oldószer alkalmazásával (oldószer, így például tetrahidrofurán THF) alkalmazásával.
A találmány szerinti a) eljárásnál, függetlenül attól, hogy Z1 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, az acilezőszer előnyösen a megfelelő anhidrid vagy aktivált sav, így például savhalogenid, így például acetil-klorid.
Amennyiben a fenti (TU) általános képletű vegyületben Z1 jelentése védőcsoport, az lehet például valamely következő csoport: acetil-, benzil-, O-benzil, tritil, tetrahidropiranil, O-tetrahidropiranil, Oterc-butil- vagy benzoil-csoport. A védőcsoportokat általában savas vagy bázikus kezeléssel vagy hidrogénezéssel végezzük ismert eljárások szerint. Általában a megfelelő oldószer, a megfelelő védőcsoportok és azok eltávolításának módja a következő irodalmi helyen van ismertetve: T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981. Egy módszer szerint eljárhatunk például úgy, hogy a O-benzil-csoportot 5%-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolítjuk el, vagy pedig a O-tetrahidropiranil-csoportot például piridinium-paratoluol szulfát jelenlétében metanolban, visszafolyatás mellett végzett melegítéssel távolítjuk el.
A találmány szerinti c) eljárásnál alkalmazott (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkin-vegyületből részleges redukcióval állítjuk elő. A redukciót megfelelő katalizátor, így például Lindlar katalizátoron végzett kvantitatív hidrogénezéssel
-5HU 203076Β végezzük. A katalitikus hidrogénezés különösen előnyös akkor, ha sztereospecifikus reakciót kívánunk végezni, így például a kívánt (E) formát akarjuk előállítani.
A megfelelő alkín-vegyületet a (V1ID általános képletű vegyületből a képletben V, W, R2 és R3 jelentése a fenti - egy (IX) általános képletű vegyülettel végzett reakcióval nyerjük, A (IX) általános képletű vegyületben Ar és Ar’ jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport, így például bróm- vagy jódatom. A reakciót előnyösen bisz-trifenil-foszfónium-palládium-diklorid és alkalmas bázis, így például trietü-amin jelenlétében végezzük, majd a reakció után réz(I)-jodiddal való kezelést végzünk.
A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben V, W és R3 jelentése a fenti - egy ÍXI) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport, így például klóratom - reagáltatunk előnyösen alkalmas bázis, így például piridin jelenlétében.
A (X) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben Vés W jelentése a fenti - egy (XIII) általá nos képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport előnyösen OR3 általános kcpletű csoport - reagáltatunk.
A (IX), (XI) és (XHI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
Más módszer szerint a (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV3 általános képletű vegyületet - a képletben V, W, R2 és R3 jelentése a fenti - egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben Ar, Ar’ jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport, előnyösen brómatom - reagáltatunk általában emelt hőmérsékleten Pd(OAc)2, tri-o-tolil-foszfin és alkalmas bázis jelenlétében. Bázisként például trietil-amint alkalmazunk.
A (XTV) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkln-vegyületből részleges redukcióval állíthatjuk elő. A redukciót például Lindlar katalizátor jelenlétében végezzük kvantitatív hidrogénezéssel. A megfelelő alkin-vegyületek, valamint a (XV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületek egyes enantiomerjeit, a racém vegyűlet rezolválásával nyerjük, amelyet például királis kromatografáló oszlopon végzünk vagy pedig az elválasztást végezhetjük úgy is, hogy előállítjuk a megfelelő diasztereomereket, majd ezeket választjuk el. Az enantiomereket előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő királis kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárást közelebből a következő nem-korlátozó példákkal illusztráljuk. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
AIBN Azo-izobutironitril
-BOC terc-butoxi-karbonil
DCC 1,3-diciklohexÍl-karbodiimid
DEAD dietil-azodikarboxilát
DMAP 4-dÍmetil-amino-piridin
NMS N-bróm-szukclnimid
TDA-1 trisz(3,6-dioxaheptil)amin (mindegyik az Aldrich Chemical Company Ltd.
gyártmánya)
7. példa (E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/
-acetohidroxámsav
a) (E)-1 -(3-fenoxi-fenil)-but-1 -én-3-on g 3 fenoxi-benzaldehidet feloldunk 200 ml acetonban, hozzáadunk 12 ml 6,7 t%-os vizes nátrium-hidroxidot, fél órán át keverjük, majd 2 mól-os sósav-oldatba öntjük és éter/petroléter (1:1) elegygyel extraháljuk, az extraktumot vizes telített nátrium-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vizes telített nátrium-kloriddal extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és desztilláljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml toluolban oldjuk, hozzáadunk 1 g ptoluolszulfonsavat és gőzfürdőn egy órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és ledesztilláljuk. Ily módon a kívánt terméket nyerjük, mennyisége 39 g.
b) (E)-1 -(3-fenoxi-fenil)-but-l -én-3-on oxim g a) pont szerint nyert terméket elkeverünk 10 g hidroxil-amin-hidrokloriddal és 50 ml metanolban feloldjuk, majd hozzáadunk 15 ml piridint és 1 órán át keverjük. A keveréket ezután desztilláljuk, a maradékot éterben oldjuk, 2n sósavval, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Desztillálás után 10,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
c) (E)-N-/l-metil-3-(fenoxi-fenil)-prop-2-en-lil/-acetohidroxámsav g b) pont szerinti terméket 50 ml jégecetban oldunk, hozzáadunk 2 g nátrium-ciano-bórhidridet és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután további 0,75 g nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk és a keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk. Ezután 10 ml ecetsavanhidridet adagolunk hozzá, háromnegyed órán át még keverjük, majd desztilláljuk és a visszamaradó anyagot éterben oldjuk, vízzel, majd telített nátrium-hidrogénkarbonáttal és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris azN,N-diacetil-származékot nyerjük. Ezt 60 ml metanolban feloldjuk, 3 g kálium-karbonátot adagolunk hozzá és fél órán át keverjük, majd vizet és ezt követően 10 ml 40 tf%-os vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá. A reakciókeverőket éterrel mossuk, 2 mólos sósavba öntjük és éterrel extraháljuk. A extraktumot telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük és a visszamaradó anyagot éter/petroléter (1:1) elegyből átkristályosítjuk, amikoris 2,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op 91 -91 °C.
d) (± )-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2enil-acetoh idroxám sav rezol vál ása
Az elválasztáshoz Chiracel Type OB töltetű királis HPLC oszlopot (Daicel Chemical Industries Ltd) alkalmazunk, amely 254 nm UV detektorral van felszerelve. Mobil fázisként metanol/víz/ecetsav 65:35:0,1 arányú elegyét alkalmaztuk, amely 0,5 mmól koncentrációban oxálsavat is tartalmazott. A
-6HU 203076Β
c) eljárásnál nyert termékből 1 mg/ml koncentrációjú oldatot készítettünk a mobil fázis alkalmazásával és 5 μ! alikvot részt az oszlopra adtunk. A két enantiomert 37 perces retenciós idővel (I, 1-izomer), illetve 43 perces retenciós idővel (H, d-izomer) nyertük.
2. példa (+)-(E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2enil/-acetohidroxámsav és (-)-(E)-N-/l-metil-3-(3fenoxi-feniI)-prop-2-enil/-acetohidroxámsav
a) (E)-I-(3-fenoxi-fenil)-butén-on
Az előző 1. Példa a) lépése szerint járunk el.
b) (±)-(E)-l-(3-fenoxi-fenil)-but-l-en-3-ol
11,9 g előző a) lépés szerinti anyagot feloldunk
100 ml metanolban és lehűtjük -78 ’C-ra, hozzáadunk nátrium-bórhidridet és 3 órán át keverjük, majd további 2 g nátrium-bórhidridet adagolunk és a keverést még 5 órán át folytatjuk, végül hagyjuk a reakciókeveréket szobahőmérsékletre felmelegedni. Egy éjszakán át állni hagyjuk, betöményítjük, a maradékot 150 ml víz és 150 ml éter között megosztjuk, a szerves bázist elválasztjuk, vizes telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 12,01 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
c) (±)-(E)-l-(3-fenoxi-f enil)-but-l-en-3-il klóracetát
12,01 g előző d) lépés szerinti terméket és 5 g klór-ecetsavat feloldunk metilén-kloridban, hozzáadunk 15 g DCC-t és 5 órán át keverjük, majd 0,5 g DMAP-t adagolunk hozzá felforraljuk és 1 órán át keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, szűrjük, a szűrletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2 mólos vizes sósavval, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot 100 ml 1:1 arányú éter/petroléter eleggyel elkeverjük, betöményítjük, amikoris 15,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
d) (+)-(E)-l -(3-fenoxi-f enil)-but-l -én-3-ol és (-)-(E)-l-(3-fenoxi-fenil)-but-l-én-3-ol
9,5 g előző c) lépés szerinti anyagot feloldunk 250 ml 0,1 mólos vizes foszfát-pufferben, nitrogénatmoszférában, hozzáadunk 150 mg lipázt (Fluka Cat. No. 62312), és a reakció folyamán automata burattából 1 mólos vizes nátrium-hidroxidot adagolunk a keverékhez annak érdekében, hogy a pH 7 értéken (14,5 ml kb. 27 óra alatt). 27 óra elteltével 250 ml metilén-kloridot adagolunk hozzá, a keveréket magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (éter). A lejövő eluátumot TLC-vel vizsgáljuk, az azonos frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikoris a következő anyagokat nyerjük: (+)-(E)-l-(3-fenoxifenil)-but-l-én-3-ol (3,7 g, /a °d+8,47° (c.2.72, EtOH) és királis (E)-l-(3-fenoxi-fenil)-but-l-én-3il klóracetát (3,7 g). Az utóbbi vegyületet 50 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 1 g kálium-karbonátot és fél órán át keverjük, majd betöményítjük, a maradékot éter és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vizes telített nátrium-kloriddal mossuk, majd betöményítjük, amikoris a következő vegyületet nyerjük· (-)-(E)-1 -(3-fenoxi-fenil)-butl-én-3-ol (2,7 g, /o/2°D -11,0’C (c.2.92, EtOH)).
e) Királis N,O-bisz-(t-butoxi-karbonil)-N-/lmetil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-én-l-il/hidroxilamin
Az előző d) lépés utolsó termékéből bemérünk 2,6 g-ot, hozzáadunk 2,65 g N-O-bisz(terc-butoxikarbonil)-hdiroxil-amint és 4,25 g trifenil-foszfint, feloldjuk 30 ml toluolban, lehűtjük -78 ’C-ra hidrogénatmoszférában, majd hozzáadunk 10 ml toluolban oldott 2,9 g DEAD-t, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, amikoris 40/60 petrolétert (60 ml) adagolunk hozzá PI13P/O vegyület kicsapására. A kapott sötét színű gumiszerű anyagról az anyalúgot leöntjük, betöményítjük, amikoris szürkés-naracs színű olajos anyagot nyerünk, amelyet metilén-kloriddal szilikagélen kromatografálunk. Az eluátumot betöményítjük, a kapott sárga olajos anyagot ismételten egy másik szilikagél oszlopon kromatografáljuk (éter/metilén-klorid/40-60 petrol éter = 1:1:8), az eluátumot betöményítjük, amikoris színtelen olaj formá jában a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelynek mennyisége nagy vákuumban végzett szárítás után 1,97 g.
f) (+)-(E)-N-/1 -metil-3 -(3 -fenoxi-fenil)-prop-2enil/-acetohidroxámsav (izomer II)
1,97 g előző e) lépés szerinti anyagot feloldunk 12 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 3 ml trifluorecetsavat nitrogénatmoszférában, a kapott keveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, amikoris a hidroxil-amin vegyületet nyerjük viszkózus, szürkés-vörös színű olajos anyag formájában, amelyet 5 ml metilén-kloridban feloldunk.
ml piridint feloldunk 10 ml metilén-kloridban, lehűtjük -10 ’C hőmérsékletre nitrogénatmoszférában és 2 perc leforgása alatt hozzáadunk 2 ml acetil-kloridot. Ezután hozzáadjuk az előzőek szerinti szürkés-vöröses színű olajos anyagot és 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 20 t%-os vizes citromsav oldatba öntjük, 3x 100 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, 50 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, és 2x500-500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris világossárga gumiszerű anyagot nyerünk. Ezt 25 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 1,19 g vízmentes kálium-karbonátot és fél órán át keverjük. Ezután betöményítjük, a maradékot 100 ml éter és 100 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk (100 ml), a bázikus oldatot feleslegben alkalmazott citromsavval megsavanyítjuk és 2x100-100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris gumiszerű anyagot nyerünk, amelyet etil-acetát/40-60 petroléter 1:2 arányú elegyével elkeverünk, amikoris részleges kristályosodás indul meg, a kapott kristályos anyagot leszűrjük, az előző oldószerből átkristályosítjuk, vákuumban megszárítjuk, amikoris világoskrémszínű szilárd anyagot nyerünk (0,17 g),
-7HU 203076Β op 83-85 °C, Ial D + 1,3 (lényegeben racem anyag).
Az eredeti kristályosításból származó szürletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot éterrel szilikagélen kromatografáljuk, az eluátumot betöményítjük, amikoris a kívánt terméket nyerjük sárga színű gumiszerű anyag formájában, amelyet nagyvákuumban megszárítunk, mennyisége 0,32 g, /a/2 D + 94,8° (c:l,00, EtOH). A királis HPLC módszerrel végzett vizsgálat alapján (1. Példa d) pont) megállapítható, hogy az anyag 90%-ban enantiomert tartalmaz (H izomer: I izomer-95,5).
Az előző a) és f) lépések szerint eljárva a d) pontban nyert (+)-(E)-(3-fenoxi-fenil)-but-l-én-3-ol-t (-)-(E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-eniP -acetohidroxaminsawá alakítunk (I izomer), /ot/2°D -98,7°, 96% (T izomer: II izomer=98:2).
3. példa (E)-N-l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/-prop
-2-enil-acetohidroxámsav
a) (E)-173 -(4-klór-fenoxí)-fenil/-bu tén-3 -on ml 10 n vizes nátrium-hidroxidot elkeverünk 150 ml acetonban oldott 23,3 g 3-(4-klór-fenoxi)benzaldehiddel (Aldrich) és néhány percig erőteljesen keverjük, amikrois a hőmérséklet 32 °C-ra emelkedik. A keveréket 5 percig állni hagyjuk, majd 600 ml 2 mólos vizes sósavba öntjük és 200 ml 1:1 arányú éter/petroléter eleggyel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris az aldol terméket nyerjük. Ezt 300 ml toluolban felvesszük, hozzáadunk 1 gp-toluolszulfonsavat és 1 órán át melegítjük, majd lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Amaradékot szüikagélen metilén-klorid/40-60 petroléter=l:l, majd 3:1 eleggyel kromatografáljuk és az eluátumot betöményítjük amikoris 19 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
b) (E)-l-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/-butén-3-on oxim g a) pont szerinti terméket és 6,9 g hidroxil amin-hidrokloridot feloldunk 100 ml metanolban, hozzáadunk 20 ml piridint és 1 órán át keverjük, majd betöményítjük, ismételten 200 ml éterben feloldjuk, 2 n vizes sósavval és telített vizes nátriumkloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikoris 20,3 g cím szerinti terméket nyerünk.
c) (E)-N-l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil-acetohidroxámsav g előző b) pont szerinti terméket feloldunk 100 ml jégecetben, hozzáadunk 22 g nátrium-ciano-bórhidridet kis részletekben nitrogénatmoszférában 1,5 óra alatt, majd a keveréket
1,5 órán át keverjük. Ekkor további 2g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá, még egy fél órán át keverjük, majd 25 ml ecetsavanhidridet adagolunk hozzá és 1 órán át még keverjük. Ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot 300 ml éterben feloldjuk, 2x250-250 ml vízzel, majd vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és vizes, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris a N,N-diacetilszármazékot nyerjük. Ezt 100 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 10 g vízmentes kálium-karbonátot és fél órán át keverjük, majd betöményítjük, a maradékot 250 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxidban feloldjuk és 2x250-250 ml éterrel mossuk. A bázikus oldatot jéggel lehűtjük, a pH értékét 3-ra beállítjuk koncentrált sósavval, majd 400 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes, telített nátriumkloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris 13 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet éter/40-60 pertoléter elegyből átkristályosítunk, üy módon 7,4 g terméket nyerünk, op 86-87 °C.
4. példa
a) 3-(4-fluor-fenoxi)-toluol
1,8 g nátrium-hidridet 51,3 g 3-bróm-toluolban szuszpendálunk, hozzáadunk 8,4 g 4-fluor-fenolt kb 1/4 óra alatt keverés közben, majd a kapott reakciókeveréket 45 °C-ra melegítjük, amíg a gázképződés megszűnik (kb fél óra). Ezután a keveréket lehűtjük, hozzáadunk 3,75 g réz(I)-kloridot, majd 12 g TDA1-et 10 perc alatt hűtés közben, majd a keveréket 180 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 24 órán át melegítjük, majd lehűtjük és 100 ml 2 mólos vizes sósavat adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot 2x100-100 ml 2 mólos vizes sósavval, majd 2 mólos vizes nátrium-hidroxiddal és végül jéggel (2x100 ml) mossuk, majd aktívszénnel kezeljük Hyflon átszűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikoris a kívánt terméket nyerjük, fo=130-135 “CIO Hgmm.
b) 1 -dibróm-metil-3-(4-fluor-fenoxi)-benzol g előző a) lépés szerint nyert anyagot elkeverünk 17,45gNBS-sel és 100 míszén-tetrakloridban visszafolyatás mellett 3 órán át melegítjük, miközben IV lámpával megvilágítjuk. A keveréket a viszszafolyatás megindulásakor 50 ml AIBN-el kezeljük, majd 3/4 óra és 1,5 óra elteltével a kezelést megismételjük. A reakciókeveréket lehűtjük, további 2,44 g LBS-t és 50 mg AIBN-t adagolunk hozzá, a keveréket melegítjük és további 1,5 órán át besugározzuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, szűrjük, a visszamaradó anyagot szén-tetrakloriddal mossuk, a szűrleteket és a mosófolyadékokat egyesítjük, betöményítjük, amikoris narancssárgásszürkés olajat nyerünk, amelyet nagy vákuumban megszárítunk. Ily módon 17,97 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
c) 3-(4-fluor-fenoxi)-benzaldehid
16,04 g előző b) pont szerint nyert vegyületet feloldunk 100 ml etanol és 25 ml víz elegyében, hozzáadunk 13,37 g precipitált kálcium-karbonátot és 20 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután lehűtjük, szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot 100 ml 2 mólos vizes sósavban felvesszük, majd 200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, amikoris halványsárga olajos anyagot
-8HU 203076Β nyerünk, amelyet csökkentett nyomáson ledesztillálunk. Ily módon 8,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk, ft: 100-130’C/0,2Hgmm.
d) (E) -1 -/3 -(4 -fluor-f enoxi) -f enil/-butén-3 -on
8,9 g előző c) lépés szerinti anyagot elkeverünk
6,84 g dimetü-acetil-metil-foszfonáttal, 11,37 g vízmentes kálium-karbonáttal és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és nitrogénatmoszférában 20 órán át 50-55 ’C hőmérsékleten melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, szűrjük, a visszamaradó anyagot ZHF-el mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, betöményítjük, amikoris halvány-narancssárga olajat nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (éter/40-60 petroléter-1:2), az eluátumot betöményítjük, amikoris 5,59 g cím szerinti vegyületet nyerünk, világos-sárga viszkózus olaj formájában.
e) (E)-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/-butén-3-on oxim
5,59 g előző d) lépés szerinti anyagot és 2,28 g hidroxil-amin-hidrokloridot feloldunk 75 ml metanolban, fél óra alatt hozzáadunk 5,28 ml piridint és a kapott keveréket 3/4 órán át keverjük. Ezután betöményítjük, a maradékot éterben oldjuk, 2x100-100 ml vizes 2 mólos sósavval, majd 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, nagyvákuumban szárítjuk, amikoris a kívánt terméket nyerjük, yilágossárga viszkózus olaj formájában, amely állás közben részben kikristályosodik, mennyisége 5,97 g.
f) (E)-N-l-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/-but-l-én3-il-hidroxilamin
5,92 g előző e) lépés szerinti anyagot és 9,83 g vízmentes oxálsavat feloldunk 50 ml metanolban, nitrogénatmoszférában 1 óra alatt hozzáadunk 2,74 g nátrium-ciano-bórhidridet, a keveréket 3,5 órán át keverjük, 1,37 g nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk még hozzá és a keverést 18 órán át még folytatjuk. Ekkor ismételten l,37gnátrium-ciano-bórhidridet adagolunk és még 3 órán át keverjük. Ekkor az anyagot betöményítjük, a maradékot 10 t%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd éterrel extraháljuk (3x150 ml). Az extraktumokat egyesítjük, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk (2x100 ml) nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, nagy vákuumban szárítjuk, amikoris 5,83 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
g) (E)-N-1 -metil -3 -/3 -(4 -fluor-f enoxi)-fenil/prop-2-enil-acetohidrxámsav
5,83 g előző f) lépés szerinti anyagot és 3,71 g piridint feloldunk 75 ml diklór-metánban, kb 5 perc alatt hozzáadagolunk 3,69 g acetil-kloridot és 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 150 ml éterrel hígítjuk, 3x100-100 ml 2-mólos vizes sósavval, 2x200-200 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris a N.N-diacetil-származékot nyerjük halványsárga olajos anyag formájában. Ezt 75 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 5,91 g nátrium-karbonátot, félórán át keverjük, szűrjük, a szűrletet betöményít16 jük, amikoris vüágos-drappos olajos anyagot nyerünk, amelyet 200 ml éterben feloldunk, majd 150 ml vízzel mossuk és 100 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxiddal extraháljuk. A vizes mosófolyadékot és az extraktumot egyesítjük, megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk (3x100 ml) az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, amikoris halványsárga olajos anyagot nyerünk, amely 0 ’C-on 1 éjszakán át való állás után 40-60 petroléter/etil-acetátból kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük, az oldószerrel mossuk, és éter/40-60 petroléter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 3,3 g terméket nyerünk, op 81 -83 ’C.
5. ^útóaN-{l,l-dimetil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-feniI/-prop-2-enil}-acetohidrxámsav
a) N-(l,l-dimetil-propargil)-O-benzoil-acetohidroxámsav g 1,1-dimetil-propargil-amint (10% víz, Aldrixh) 100 ml benzolban feloldunk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. 32,2 g benzoil-peroxidot (25% víz) 400 ml metilén-kloridban feloldunk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Az amin benzolos oldatát ezután rászűrjük a benzoil-peroxidra és a kapott keveréket 50 ’C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. Lehűtés után 200 ml 40-60 petrolétert adagolunk hozzá, a kapott keveréket szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot 5%-os éter/40-60 petroléter elegyben oldjuk, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikoris 12 g N-benzoilezett-keveréket nyerünk. Ezt 10 ml metilén-kloridban feldőljük, hozzáadunk 50 ml piridint, 10 ml acetü-kloridot és 1 g DMAP-t. A kapott keveréket 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk, 20 mólos vizes sósavval, telített vizes nátriumhidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (2%-os éter/metilén-klorid), az eluátumot betöményítjük és 40-60 petroléterrel elkeverjük. Ily módon 8 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op 74-75 ’C.
b) N—(1,1 -dimetil-allil)-O-benzoil-acetohidroxámsav g N-(l,l-dimetil-propargü)-O-benzoil-acetohidroxaminsavat metanolban feloldunk, hozzáadunk 250 ml Lindlar katalizátort és hirdogénatmoszférában keverjük addig, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik (650 ml). A keveréket ezután betöményítjük, amikoris a cím szerinti vegyületet nyerjük.
c) N-{1,1 -dimetil-3-/3 -(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enilj-acetohidroxámsav
2,5 előző a) pont szerinti anyagot, 170 mg Pd(OAc)2-t 0,45 g tri-o-tolil-foszfint, 10 ml trietüamint és 3-(4-klór-fenoxi)-bróm-benzol keverékét
19,5 órán át 140 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük, a keveréket 150 ml 2 mólos vizes sósavval mossuk és 200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 50 ml metanolban felvesszük, hozzáadunk 1 g vízmentes kálium-karbonátot és a keveréket félórán át keverjük. Ezután betöményítjük, a
-9HU 203076Β maradékot 150 ml éter és 150 ml víz között megosztjuk, a szerves bázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloríddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélen éterrel kromatografáljuk, az eluátumot betörné- 5 nyítjük, amikoris 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárgaszínű olajos anyago formájában. TLC (etil-alkohol, szilikagél): Rf = 0,5.
A fenti példákban leírtak szerint eljárva a követ kető vegyületeket állítjuk még elő: 10 (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-metil-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav, op. 90-92 ’C, (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-t-butil-fenoxi)-feniVprop-2-enil}-acetohidroxámsav, 92-94 ’C, (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/- 15 prop-2-enil}-acetohidroxámsav, op. 86-87 ’C, (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-bróm-fenoxi)-fenilA prop-2-enil}-acetohidroxámsav, op. 93-95 “C, (E)-N-{ 1 -metil-3 -/3 -(3 -trifluor-metil-f enoxi)fcnil/-prop-2-enil}-acetohidroxámsav op. 83- 20
85’C, (E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-feniL/prop-2-enil]-acetohidroxámsav, op. 93-95 °C, (E)-N-{l-metil-3-/3-(2,4-difluor-fenoxi)-fenil· -prop-2-enil}-acetohidroxámsav, op. 79-81 ’C, 25 ezek (+) vagy (-) enantiomer jei és azok bármilyen arányú keveréke.
Gyógyszerkészítmények előállítása A következő példákban bemutatjuk a találmány 30 szerinti gyógyszerkészítmények előállítását a korlátozás szándéka nélkül. Az összetételekben a „hatóanyag” minden esetben valamely találmány szerinti eljárással előállított vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját jelenti. 35
A pJWűTabletta készítmény
Per/tabletta
Hatóanyag 5,0 mg
Laktóz 82,0 mg
Keményítő 10.0 mg
Pividon 2,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
A hatóanyagot a laktózt és a keményítőt elkeverjük, a kapott poranyagot granuláljuk a povidon vizes oldatával való nedvesítés után. A granulátumokat megszárítjuk, magnézium-szteratátot adunk hozzá és tablettákká sajtoljuk (100 mg/tabletta).
B példa
Kenőcs készítmény
Hatóanyag 1,0 g 55
Fehér lágy paraffin 100,0g-ig
A hatóanyagot a kis mennyiségű hordozóanyag gal diszpergáljuk, majd fokozatosan hozzáadjuk a többit és sima egyenletes termékké alakítjuk, majd 60 megfelelő fém tubusokba töltjük.
C példa
Helyi alkalmazásra való krém-készítmény
Hatóanyag 1,0 g
PolawaxGP200 20,0 g
Vízmentes lanolin 2,0 g
Fehér méhviasz 2,5 g
Metil-hidroxil-benzoát 0,1 g
Desztillált víz 100,0 g-ig
A Polawaxot, a mégviaszt és a lanolint 60 ’C-ra melegítjük, hozzáadjuk a metil-hidroxil-benzoát oldatát, nagy sebességű keveréssel homogenizáljuk, majd hagyjuk 50 °C hőmérsékletre lehűlni. Ekkor a hatóanyagot diszpergáljuk benne, majd lassú keverés mellett hagyjuk a keveréket lehűlni.
D példa
Helyi alkalmazásra való lemosókészítmény
Hatóanyag 1,0 g
Szorbitán-monolaurát 0,6 g
Polysorbate 20 0,6 g
Getosztearil-alkohol 1,2 g
Glicerin 6,0 g
Metil-hidroxi-benzoát 0,2 g
Tisztított víz 100,0 ml-ig
A metil-hidroxi-benzoátot 70 ml vízben 75 ’C hőmérsékleten feloldjuk, hozzáadjuk a szorbitánmonolaurátot, a Polysorbate 20-at és a cetosztearilalkoholt miután ezeket 75 ’C hőmérsékleten megolvasztottuk. A kapott emulziót homogenizáljuk, hagyjuk lehűlni állandó keverés mellett és miközben a hatóanyagot a maradék vízzel elkeverve szuszpendáljuk benne. A kapott anyagot teljes homogenitásig keverjük.
E példa
Szemcsepp készítmény
Hatóanyag 0,5 g
Metil-hidroxi-benzoát 0,01 g
Propil-hidroxi-benzoát 0,04 g
Tisztított víz B.P. 100,00 ml-ig
A metil- és propil-hidroxi-benzoátot 40 ml tisztított vízben 75 ’C hőmérsékleten feloldjuk, majd a kapott oldatot hagyjuk lehűlni, hozzáadjuk a hatóanyagot és 100 ml-re kiegészítjük. A kapott oldatot 0,22 μηι pórusméretű membránszűrőn sterilen szűrjük, aszeptikus körülmények között a megfelelő steril tartályokba töltjük.
F példa
Injekciózható oldat
Hatóanyag 10,0 mg
Víz injekció célra 1,0 ml-ig
A hatóanyagot a vízmennyiség felében feloldjuk, majd a kívánt térfogatig kiegészítjük és szűréssel sterilizáljuk. A kapott oldatot ampullába töltjük aszeptikus körülmények között.
Pulmonális készítmények A következő G és H Pékdában a „hatóanyag” bármely (I) általános képletű vegyület vagy annak
-10HU 203076Β fiziológiailag elfogadható sója lehet, így például valamely az 1 -3. Példákban leírt vegyület.
G példa
Porkapszula inhalációs célra
Hatóanyag (0,5-7,0 pm por) 4 mg
Laktóz (30-90 pm por) 46,0 mg
A fenti összetevőket teljes homogenitásig keverjük, majd megfelelő méretű kemény zselatin kapszulába töltjük (50 mg/kapszula).
H példa
Aeroszol inhalációs példa
Hatóanyag (0,5-7,0 pm por) 200 mg
Szorbitán-trioleát 100 mg
Nátrium-szaccharin (0,5-7,0 pm por) 5 mg
Metanol 2 mg
Triklór-fluor-metán 4,2 g
Diklór-difluor-metán 10,0ml-ig
A szorbitán-trioleátot és a metanolt feloldjuk a triklór-fluor-metánban, a nátrium-szaccharint és a hatóanyagot diszpergáljuk benne, majd a megfelelő aeroszol-artályokba tesszük és diklór-fluor-metánt a szeleprendszeren keresztül injektáljuk be. A kapott készítmény 2 mg hatóanyagot tartalmaz 100 pl dózisban.
1. Biológiai példák
A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyösebb hatását a technika állása szerint ismert vegyületekkel szemben, közelebbről a C pontban a (E)-N-/3-(3fenoxi-fenil)-prop-2-enil/-acetohidroxaminsavat,a korábbi európai szabadalmi bejelentésben leírt analóg vegyületet, amelynél a nitrogénnel szomszédos metilén-csoport szubsztituálatlan, hasonlítjuk össze a találmány szerinti vegyületekkel.
A követekző A pontban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felszívódását és a plazmában val tartózkodási idejét, a B pontban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosságát a LTB4 stimulált szintézisének ex vívó gátlását, a C pontban bemutatjuk a vegyületek in vivő gátlását 5-LO-ra és CO-ra (azLTB4(leukotrien B4) és TXB2 (tromboxán B2) az 5-Iipoxigenázból és ciklo-oxigenázból származtatott termékek.
A. Maximális plazma koncentráció elérése nyulaknál 10 mg/kg PO adagolása után és a plazma koncentrációnak a maximum érték 50%-ra való csökkenésének ideje (E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/ -acetohidroxámsav0,46 pg/ml (10,7 óra) (E)-N-{metil-2-/3-(4-metil-fenoxi)-fenil/-prop -2-enil}-acetohidroxámsav 0,07 pg/ml (4,3 óra) (E)-N-{ 1 -metil-3-/3-(4-t-butil-fenoxi)-feniVprop-2-enil}-acetohidroxámsav 0,16 pg/ml (24 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 0,93 pg/ml (24 óra) (E)-N-{1 -metil-3 -/3 -(4-bróm-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav0,71 pg/ml (24 óra) (E)-N-{1 -metil-3-/3-(3 -trifluor-metil)-fenii/prop-2-enil}-acetohidroxámsavO,84 pg/ml (24 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenilprop-2-enil}-acetohidroxámsav 1,90 pg/ml (24 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 1,07 pg/ml (11,3 óra)
B. Stimulált LTB4 ex vivő szintézisének, az eredeti érték 50%-ra való visszatérés ideje nyulaknál 10 mg/kg PO adagolása után (E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/ -acetohidroxámsav 22,6 óra (E)-N-{-l-metil-3-/3-(4-metil-fenoxi)-fenil/prop-2-enil-acetohidroxámsav 2% (E)-N-{1-metil-3-/3-(4-t-butil-fenoxi)-fenil/20 prop-2-enil}-acetohidroxámsav2,4 óra (E)-N-{1 -metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{ 1 -metil-3-/3-(4-bróm-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{l-metil-3-/3-(3-trifluor-metil-fenoxi)feniV-prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/30 prop-2-enü}-acetohidroxámsav 20,0 óra (E)-N-{l-metil-3-/3-(2,4-diluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 20,7 óra
C. 5-lipoxigenáz (5-LO) és ciklo-oxigenáz (CO) in vitro gátlása
Aszpirin-mentes normál egyedek vérét centrifugázzuk a leukocitáknak a vörös vérsejtktől és a vérlemezkéktől való elválasztására. A leukociákat ezután 5 mólos arahidonsawal homogenizáltuk, majd
37 ’C hőmérsékleten 5 percig inkubáltuk. A reakciót felforralással állítottuk meg, majd az LTB4 és TXB4 meghatározására radioimmuno-vizsgálatot végeztünk. A kapott eredményeket IC50 (pmól) értékben fejeztük ki mint az enzimekkel szemben mu45 tatott aktivitást.
(E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/
-acetohidroxámsav
5-LD aktivitás (pM) 0,08
CO aktivitás (pM) 1,00 (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-metil-fenoxi)-fenil/prop2-enil}-acetohidroxámsav:
5-LO aktivitás (pM) 0,20
CO aktivitás (pM) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-t-butil-fenoxi)-feniPprop-2-enil}-acetohidroxámsav:
5-LO aktivitás (pM) 0,50
CO aktivitás (pM) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/65 prop-2-enilj-acetohidroxámsav:
-11HU 203076Β
5-LO aktivitás (μΜ) 0,08
CO aktivitás (μΜ) 1,00 (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-bróm-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav:
5-LO aktivitás (μΜ) 0,01
CO aktivitás (μΜ) 0,18 (E)-N-{l-metil-3-/3-(3-trifiuor-metil)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav:
5-LO aktivitás (μΜ) 0,11
CO aktivitás (μΜ) 1,00 (E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil/prop-3 -enilj-acetohidroxámsav:
5-LO aktivitás (μΜ) 0,40
CO aktivitás (μΜ) (E)-N-{l-metil-3~/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav:
5-LO aktivitás (μΜ) 0,30
CO aktivitás (μΜ)
A fentiek szerinti, 5-LO és CO gátlás vizsgálatánál kapott adatok kedvezőbbek a korábbi európai szabadalmi bejelentésben ismertett analóg vegyületek hasonló adataival összehasonlítva ((E)-N-{3-(3fenoxi-fenil)-prop-2-enil]-acetohidroxámsav), amely vegyület a legközelebbi technika állása szerinti vegyület. Az e vegyületnél meghatározott 51,0 aktivitás értéke 0,06 μΐηόΐ és a CO aktivitás értéke 1 μιηόΐ. Ezen vizsgálatokat is a C pontban leírtak szerint végeztük.
2. Biológiai példa
A következő vizsgálatokkal a találmány szerinti eljárással nyert (II) általános képletű vegyületeknek az ismert vegyületekkel (0,196 184 számú európai közzétételi irat) szembeni előnyös biológiai viselkedését mutatjuk be patkányok és tengeri malacok esetében.
A következő a) és B) pontokban közölt adatok demonstrálják, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek a plazmában nagyobb koncentrációban jelennek meg és ott hosszabb időn át jelen vannak. A D) és F) pontok szerinti vizsgálatok demonstrálják a találmány szerinti vegyületek jobb hatását LTB4 ex vivő visszaszorítására, nagyobb hatásosságot az OA-indukált hörgőszűküléssel szemben (PIP-ben mérve), valamint jobb in vivő 5-LO és CO-gátló hatásosságát.
A) Maximális plazma-koncentráció patkányok esetében 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban) N-(3-fenoxi-cinnamil)-acetohidroxámsav - más néven N-/3-fenoxi-fenil/-prop-2enil/-acetohidroxámsav - (0 196184 számú európai közzétételi irat, továbbiakban I vegyület): 1,46 pg/ml, N-/l-(3-fenoxi-sztirenil)-etil/-acetohidroxámsav - más néven N-/l-metil-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/-acetohidroxámsav (találmány szerinti (II) képletnek megfelelő vegyület, továbbiakban T vegyület): 6,5 pg/ml, mg/kg hatóanyag p.o. adagolása esetén (PEG 300-ban):
I vegyület: 0,95 pg/ml
T vegyület: 1,31 pg/ml mg/kg hatóanyag p.o. adagolása tengeri malacoknak (PEG 300-ban):
I vegyület: 4,0 pg/ml
T vegyület: 12,9 pg/ml.
B) A plazma koncentráció max lóg 10 értékének 50%-ra való csökkenéséhez szükséges idő patkányok esetében 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban):
I vegyület: ő,2 óra
T vegyület: 10 óra mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után:
I vegyület: 1,7 óra
Z vegyület: 5,9 óra
C) A max. plazma koncentráció 50%-ra való csökkenéséhez szükséges idő tengeri malacok esetében 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban):
I vegyület: 3,7 óra
T vegyület: 6 óra
D) LIB4 koncentráció (ex vivő) visszaállása az eredeti érték 60%-ára patkányok estében mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban)
I vegyület: 3,8 óra
Zvegyület:8őra
E) OA-aeroszol (10 mg/ml 5 mp-en át) által kiváltott PIP %-os csökkenése érzékenyított tengeri malacok esetében 6 órával 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után
I vegyület: 11%
T vegyület: 52%
F) 5-Lipoxigenáz (LO) és ciklooxigenáz (CO) in vitro gátlása:
5-LO: CO:
I vegyület: 0,1 I vegyület: 1
T vegyület: 0,06 T vegyület: 1
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (II) általános képletű vegyületek, valamint optikai izomerjeik előállítására - a képletbenAr jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal, trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van,Árjelentése 1,4-vagy 1,4-fenilén-csoport,V jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,Q jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésQ jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy-12HU 203076Βa) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben \ZQ IR jelentése Ar-(O-Ar’)-CH-C- valamely fenti jelentésű ^1/ általános képletű csoport és Z1 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport - egy acilezőszerrel reagáltatunk és ha Z jelentése védőcsoport, azt eltávolítjuk, vagyb) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, Ar’, V, W és R2 jelentése a fenti és R3 jelentése hidrolitikusan lehasítható csoport - egy megfelelő bázissal reagáltatunk,- és kívánt esetben bármely fenti (Π) általános képletű vegyületet - ha racém vegyület képződött azt optikai izomerjeire választjuk szét (Elsőbbsége:1988.03.16.)
- 2. Eljárás (Π) általános képletű vegyületek, valamint optikai izomerjeik előállítására - a képletbenAr jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal, trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van,Árjelentése 1,3-vagy 1,4-fenilén-csoport,V jelentése hidrogénatom,W jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésQ jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - azzal jellemezve,hogy egy ŰH) általános képletű vegyületet - a képletben Ry jelentéseAr-(O-Ar’)-CH-CH-Cvalamely fenti jelentésű általános képletű csoport és Z1 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport - egy acilezőszerrel reagáltatunk és ha Z1 jelentése védőcsoport, azt eltávolítjuk, és kívánt esetben bármely fenti (II) általános képletű vegyületet - ha a racém vegyület képződött optikai izomerjeire választjuk szét (Elsőbbsége: 1987.07.15.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet a megfelelő keton oximálásával állítottunk elő és amelyek képletében Z1 jelentése hidrogénatom. (Elbőssége: 1987.07.15.)
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként a megfelelő anhidridet vagy aktivált savat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.07.15.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyet a megfelelő alkinvegyületből redukálással nyertünk (Elsőbbsége: 1988.03.16.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, amelynek képletében R3 jelentése alkanoil- vagy aroil-csoport. (Elsőbbsége: 1988.03.16.)
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a parciális redukciót megfelelő katalizátor jelenlétében végzett kvantitatív hídrogénezéssel végezzük. (Elsőbbsége: 1988.03.16.)
- 8. A 2. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek (+) vagy (-) enantiomerjeinek, vagy azok bármilyen arányú keverékének előállítására:(E)-N-/í-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/acetohidroxámsav;(E)-N-{1 -metil-3 -/3 -(4-metil-fenoxi)-fenii/prop-2-enil}-acetohídroxámsav;(E)-N-{l-metil-3-/3-(4-t-butil-fenoxi)-feuil/prop-2-enilj-acetohidroxámsav;(E)-N-{l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enilj-acetohidroxámsav;(E)-N-{l-metil-3-/3-(4-bróm-fenoxi)-fenil/prop-2-enilj-acetohidroxámsav;<E)-N -{1 -metil-3-/3 -(3 -trifluor-metil-f enoxi)fenil/-prop-2-enil]-acetohidroxámsav;(E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav;(E)-N-{l-metil-3-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/prop-2}-enil-acetohidroxámsav;(E)-N-{l-mtil-3-/3-(2,4-difluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.07.15.)
- 9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (H) általános képletű vegyületet, vagy optikai izomerjét - a képletben Ar, Ar’, V, W, Q jelentése az 1. igénypont szerinti -gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.16.)
- 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (Π) általános képletű vegyületet, vagy optikai izomerjét - a képletben Ar, Ar’, V, W, Q jelentése a 2. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége: 1987.07.15.)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878716640A GB8716640D0 (en) | 1987-07-15 | 1987-07-15 | Aryl derivatives |
GB888802378A GB8802378D0 (en) | 1988-02-03 | 1988-02-03 | New aryl derivatives |
GB888806278A GB8806278D0 (en) | 1988-03-16 | 1988-03-16 | New aryl derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT48572A HUT48572A (en) | 1989-06-28 |
HU203076B true HU203076B (en) | 1991-05-28 |
Family
ID=27263507
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU883683A HU203076B (en) | 1987-07-15 | 1988-07-14 | Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4988733A (hu) |
EP (1) | EP0299761B1 (hu) |
JP (1) | JPS6445344A (hu) |
KR (1) | KR890001966A (hu) |
AT (1) | ATE70530T1 (hu) |
AU (1) | AU603468B2 (hu) |
DE (1) | DE3866981D1 (hu) |
DK (1) | DK392788A (hu) |
ES (1) | ES2051854T3 (hu) |
FI (1) | FI883355A (hu) |
GR (1) | GR3003393T3 (hu) |
HU (1) | HU203076B (hu) |
IL (1) | IL87105A0 (hu) |
MC (1) | MC1959A1 (hu) |
NO (1) | NO883146L (hu) |
NZ (1) | NZ225408A (hu) |
PL (1) | PL154186B1 (hu) |
PT (1) | PT87987B (hu) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0351214A1 (en) * | 1988-07-14 | 1990-01-17 | The Wellcome Foundation Limited | Anti-inflammatory aryl derivatives |
AU624896B2 (en) * | 1989-02-03 | 1992-06-25 | Wellcome Foundation Limited, The | Anti-inflammatory aryl derivatives |
ATE144247T1 (de) * | 1990-07-25 | 1996-11-15 | Abbott Lab | Acetylenderivate mit lipoxygenase inhibitorischer wirkung |
US5476873A (en) * | 1990-07-25 | 1995-12-19 | Abbott Laboratories | Acetylene derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
US5234933A (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-10 | Board Of Governors Of Wayne State University And Vanderbilt University | Cyclic hydroxamic acids |
US5169854A (en) * | 1992-02-26 | 1992-12-08 | Abbott Laboratories | N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity |
US5187192A (en) * | 1992-03-13 | 1993-02-16 | Abbott Laboratories | Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
JPH08510923A (ja) * | 1992-06-30 | 1996-11-19 | アメリカ合衆国 | ウイルス防御バリア材の生産方法 |
GB9215921D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Anti-inflammatory compounds |
EP0656004A1 (en) * | 1992-08-20 | 1995-06-07 | Cytomed, Inc. | Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents |
GB9308652D0 (en) * | 1993-04-27 | 1993-06-09 | Wellcome Found | Anti-inflammatory compounds |
US6136839A (en) * | 1995-06-12 | 2000-10-24 | G. D. Searle & Co. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor |
AR028075A1 (es) * | 2000-05-05 | 2003-04-23 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de la peptido-desformilasa |
AR029916A1 (es) * | 2000-05-05 | 2003-07-23 | Smithkline Beecham Corp | N-formil-n-hidroxi-ariloxi alquilaminas y metodos para tratar infecciones bacterianas |
US20040034024A1 (en) * | 2001-05-04 | 2004-02-19 | Aubart Kelly M | Peptide deformylase inhibitors |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
CA2789262C (en) | 2005-04-28 | 2016-10-04 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
GB0624187D0 (en) * | 2006-12-04 | 2007-01-10 | Jackson William P | HDAC inhibitors |
PL2398500T3 (pl) | 2009-02-20 | 2019-09-30 | 2-Bbb Medicines B.V. | System dostarczania leków na bazie glutationu |
KR101741629B1 (ko) | 2009-05-06 | 2017-05-31 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL78157A (en) * | 1985-03-16 | 1989-08-15 | Wellcome Found | Aryl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IE59397B1 (en) * | 1985-03-16 | 1994-02-23 | Wellcome Found | New aryl derivatives |
US4608390A (en) * | 1985-04-26 | 1986-08-26 | Abbott Laboratories | Lipoxygenase inhibiting compounds |
GB8718212D0 (en) * | 1987-07-31 | 1987-09-09 | Angus Fire Armour Ltd | Lining tubular objects |
-
1988
- 1988-07-12 PL PL1988273728A patent/PL154186B1/pl unknown
- 1988-07-14 AT AT88306446T patent/ATE70530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 HU HU883683A patent/HU203076B/hu unknown
- 1988-07-14 DE DE8888306446T patent/DE3866981D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-14 US US07/219,096 patent/US4988733A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-14 NO NO88883146A patent/NO883146L/no unknown
- 1988-07-14 MC MC881991A patent/MC1959A1/xx unknown
- 1988-07-14 FI FI883355A patent/FI883355A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-14 IL IL87105A patent/IL87105A0/xx unknown
- 1988-07-14 AU AU19068/88A patent/AU603468B2/en not_active Ceased
- 1988-07-14 JP JP63176198A patent/JPS6445344A/ja active Pending
- 1988-07-14 EP EP88306446A patent/EP0299761B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-14 PT PT87987A patent/PT87987B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 KR KR1019880008745A patent/KR890001966A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-14 ES ES88306446T patent/ES2051854T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-14 DK DK392788A patent/DK392788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-14 NZ NZ225408A patent/NZ225408A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-19 GR GR91401878T patent/GR3003393T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0299761A1 (en) | 1989-01-18 |
NO883146D0 (no) | 1988-07-14 |
EP0299761B1 (en) | 1991-12-18 |
NO883146L (no) | 1989-01-16 |
ES2051854T3 (es) | 1994-07-01 |
AU603468B2 (en) | 1990-11-15 |
FI883355A (fi) | 1989-01-16 |
DK392788D0 (da) | 1988-07-14 |
FI883355A0 (fi) | 1988-07-14 |
PL273728A1 (en) | 1989-04-03 |
AU1906888A (en) | 1989-01-19 |
PL154186B1 (en) | 1991-07-31 |
NZ225408A (en) | 1991-09-25 |
DK392788A (da) | 1989-01-16 |
HUT48572A (en) | 1989-06-28 |
ATE70530T1 (de) | 1992-01-15 |
DE3866981D1 (de) | 1992-01-30 |
PT87987B (pt) | 1995-03-01 |
IL87105A0 (en) | 1988-12-30 |
JPS6445344A (en) | 1989-02-17 |
MC1959A1 (fr) | 1989-06-30 |
KR890001966A (ko) | 1989-04-07 |
PT87987A (pt) | 1989-06-30 |
US4988733A (en) | 1991-01-29 |
GR3003393T3 (en) | 1993-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU203076B (en) | Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers | |
JP2559699B2 (ja) | 新規なアリ−ル誘導体 | |
BE899448A (fr) | Derives de phenethanol-amine. | |
US4738986A (en) | N-(3-phenoxycinnamyl)acetohydroxamic acid | |
US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
US5036157A (en) | Aryl derivatives | |
JPH02270855A (ja) | 抗炎症性アリール化合物 | |
JPH0717589B2 (ja) | 新規1,3―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
WO1987004152A1 (en) | New aryl derivatives | |
JPH072831A (ja) | ベータ−3選択性アドレナリン作動剤としてのアミノシクロアルカノベンゾジオキソール類 | |
JPH0379336B2 (hu) | ||
US4977188A (en) | Method of treating inflammation | |
US4801611A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
JPH08509718A (ja) | シクロオキシゲナーゼ及び5−リポキシゲナーゼを阻害するN(3−ビフェニリル−1(s)−メチル−2−プロペニル)アセトヒドロキサム酸誘導体 | |
EP0351214A1 (en) | Anti-inflammatory aryl derivatives | |
US5162365A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
JPS63253072A (ja) | 置換ヒダントイン化合物 | |
US5036105A (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
DE3874021T2 (de) | Leukotrien-antagonisten. | |
US4624964A (en) | Aryl oxo-alkynoates as 5-lipoxygenase inhibitors | |
JPS6160610A (ja) | 低酸素症改善剤 | |
KR910003637B1 (ko) | 히드록삼산 아릴 유도체의 제조방법 | |
JP3805901B2 (ja) | 芳香族抗真菌剤 | |
RU2002738C1 (ru) | Способ получени производных N-гидроксимочевин в виде R- или S-энантиомерных форм или их смеси, или их фармацевтически приемлемых солей с щелочным металлом | |
JPH0455191B2 (hu) |