HU203076B

HU203076B - Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers

Info

Publication number: HU203076B
Application number: HU883683A
Authority: HU
Inventors: John Anthony Salmon; William Paul Jackson
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1987-07-15
Filing date: 1988-07-14
Publication date: 1991-05-28
Also published as: EP0299761A1; NO883146D0; EP0299761B1; NO883146L; ES2051854T3; AU603468B2; FI883355A; DK392788D0; FI883355A0; PL273728A1; AU1906888A; PL154186B1; NZ225408A; DK392788A; HUT48572A; ATE70530T1; DE3866981D1; PT87987B; IL87105A0; JPS6445344A

Description

A találmány tárgya aril-hidorxámsav-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.

Az 55 418 számú európai szabadalmi leírásban gyulladásgátló vegyületeket ismertetnek, amelyek egyaránt gátolják az emlősök arachidonsav metabolizmusának lipoxigenáz és ciklo-oxigenáz enzimjeinek működését. Ismertek továbbá bizonyos naftil-oxi-származékok is, amelyek a lipoxigenáz és/vagy ciklo-oxigenáz működését gátolják (3 740 437 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, és Proc. Ann. Symp. Inst. Basic. Med. Sci., Royal College of Surgeons of England, October 1982, pp. 263-274). Az utóbb említett helyen leírt vegyület nafazatrom néven ismert.

A 0196 184 számú európai közzétételi iratban egy vegyület-csoportot ismertetnek, amelyek a lipoxigenáz és/vagy ciklo-oxigenáz enzimek működését gátolják. Azt találtuk, hogy ezen vegyületcsoporton belül van egy alcsoport, amelyeknek a lipoxigenáz és/vagy ciklo-oxigenázzal szemben kifejtett gátló hatása - elsősorban a meghosszabbodott hatásidő révén - különösen kiváló és ezért különösen előnyösen alkalmas orvosi vagy nem-orvosi felhasználási területen egyaránt.

A fenti európai szabadalmi iratban ismertetett vegyületeket az (I) általános képletben írjuk le, amely képletben k, p, q jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, féltévé, hogy ha k=1, akkor p= 1

Árjelentése

i) naftil-, tetrahidronafli- vagy piridil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több többszörösen valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet:

1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituálva lehet, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-vagy hidroxi-csoport vagy halogénatom, vagy ii) fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet:

fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több valamely a fenti i) pontnál felsorolt szubsztituenssel szubsztiutálva lehet, továbbá lehet bármely az előző i) pontban megadott szubsztituens,

L jelentése -(CH2)r- általános képletű csoport, amelyben r jelentése 1-4 közötti szám, továbbá

L jelentése még lehet -0-, CH2O-, -CH2S-, OCH2-, -CONH-, NHCO-, -CO-vagy -CH2NH-CS0port,

Ar’ jelentése fenilén-, tienilén- vagy piridiléncsoport, amelyek mindegyike adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több valamely a fenti i) pontnál felsorolt szubsztituenssel szubsztituálva lehet,

X jelentése oxigén vagy kénatom vagy karbonilcsoport, feltéve, hogy ezt a karbonilcsoportot legalább egy atom választja el az alábbiakban megadott Q karboniicsoporttól,

Y jelentése 1-10 szénatomos alkilén- vagy 2-10 szénatomos alkenilén-csoport, és

Q jelentése (a) általános képletű csoport, amely2 ben n és m egyikének jelentése 0 és másik jelentése 1, és ha n=l és m=0, R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a lehetőséggel, hogy R² még 5-7 szénatomos cikloalkil-csoportot is jelenthet, vagy ha n=0 és m-1, R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamely a fentiekben Ar jelentésénél megadott csoport vagy -COR³ általános képletű csoport, amelyben R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy -N(R⁴)R⁵ általános képletű csoport, amelyben R* jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, amely utóbbi adott esetben egy vagy több valamely, a fentiekben az i) pontnál megadott szubsztituenssel szubsztituálva lehet, és R² jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomos alkil-amino, di(l—4 szénatomos alkil)-amino, 5-7 szénatomos cikloalkil-amino, 5-7 szénatomos cikloalkil-1-4 szénatomos alkil-amino, anilino, N-l-4 szénatomos alkil-anilino vagy valamely a fentiekben az Ar csoportnál szubsztituált csoport, vagy

Q jelentése lehet még 1-hidroxi-1,3-dihidroimidazol-2-on-csoport vagy (b) általános képletű csoport, amely utóbbiban Z jelentése 2-5 szénatomos alkiléncsoport, amelyben egy vagy több szénatom heteroa tómmal lehet helyettesítve.

A fenti szabadalmi bejelentésben az (I) általános képletű vegyületek sói is ismertetve vannak, ugyanakkor a (I) általános képletű vegyületekhez bizonyos feltételek is meg vannak adva.

A fenti szabadalmi bejelentésben a következő irodaimi helyek vannak megemlítve mint technika állása:

Szabadalmak

161 939 A számú európai szabadalmi leírás

12263441473114

12787391437783

13158301444492

138299620473 234 A

1396 726 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 3600437 3972934 38212893 978116

89 377 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 57 035543

062 239 számú japán szabadalmi leírás

Irodalmi hivatkozások:

Tetrahedron, 1970,26 (23),5653-64

Eur. J: Med. Chem. Chimica. Therapeutica, 1975,70(2),125-128

Eur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica, 1970,7 3 (2), 211-13

J. Chem. Eng. Data, 1985,30,237-9

Chem. Bioi. Hvdroxamic Acids (Proc, Int. Symp.), 1981,51-62

Arzneim. Forsch., 1978,28 (11), 2087-92

Azt találtuk, hogy a fenti európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek között van egy vegyületcsoport, - azaz olyan származékok, amelyek a N-atom melletti szénatom alkilcsoporttal

-2HU 203076Β

4 mono- vagy diszbusztituáltak - amelyek gyógyászati hatása, azaz a lipoxigenáz és-vagy ciklo-oxigenáz enzimek működését gátló hatása, különösen a hosszú hatásidő miatt különösen előnyös. Az ebbe a csoportba tartozó vegyületek fenti bejelentésben nincsenek konkréten leírva.

A jelen találmány szerinti vegyületeket a (Π) általános képlettel írjuk le, amely képletben

Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal, trihalogén 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal szubsztituálva van,

Ar’jelentése 1,3-vagy 1,4-fenilén-csoport,

V jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

W jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és

Q jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben

R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.

Azon (Π) általános képletű vegyületek, amelyeknél V-W, egy vagy két enantiomer formában (E vagy S) vagy ezek keverékében is előfordulhatnak. Ahol az enantiomer formák abszolút kiralitása nem ismert, azokat az optikai forgatóképességükkel azonosíthatjuk vagy az 1- vagy a d formában. A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá azon (Π) általános képletű vegyületek is, amelyekben V^W, akár az 1- akár a d-formájukban vagy ezek bármilyen arányú keverékében. A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a bioprekurzorok vagy pro-vegyületek is, azaz azon vegyületek, amelyek in vivő alakulnak (Π) általános képletű vegyületekké vagy azok fiziológiailag elfogadható sóikká.

A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a (Π) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

A fenti előnyös vegyületek közül különösen előnyösek az 1-enantiomerek, mivel azok hatásideje hosszú.

A találmány szerinti eljárással előállított (Π) általános képletű vegyületeket emlősök arachidonsav metabolizmusának lipoxigenáz és/vagy ciklo-oxigenáz gátlására alkalmazzuk, amely során a (II) általános képletű vegyületet önmagában akár gyógyszerkészítmény formájában hatásos mennyiségben adagoljuk az elősöknek. Ennek megfelelően a találmány oltalmi körébe tartozik a (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók lipoxigenáz és/vagy ciklo-oxigenáz inhibitorként minden olyan esetben, ahol a lipoxigenáz inhibitor és/vagy ciklo-oxigenáz inhibitor javasolt, így például spasmogén vagy allergiás esetekben is tumoroknál, illetve lázas állapot vagy fájdalom esetében.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az együttes lipoxigenáz és ciklo-oxigenáz inhibiciós hatásuk révén kezelésre vagy megelőzésre alkalmazhatók minden olyan esetben, amikor a lipoxigenáz/ciklo-oxigenáz inhibitor együttesen javasolt, így például vérlemezke aggregáció vagy gyulladás esetén. Gyulladás esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók olyan esetek kezelésére vagy megelőzésére, amikor a leukociták infiltrációja ment végbe a gyulladásos szövetekben.

Annak megállapítása, hogy lipoxigenáz, ciklo5 oxigenáz vagy ezek együttes gátlása szükséges, természetesen az adott esetet és annak komolyságát kell megvizsgálni és a kér dés eldöntése végső soron a kezelő orvos megítésére van bízva.

A fentiekben említett spasmogén megbetegedé10 sek közé tartozik például a simaizomszövet, közelebbről a légúti simaizom összehúzódás, így például a belső asztma (beleértve a belső vagy idiopathiás bronchiális asztmát és a cardiálls aztmát), bronchitis és artériás simaizom összehúzódás, így például a koronáriás görcs (beleértve a myocardiális infarktussal összefüggő görcsöt, amely vezethet vagy nem vezet a bal-kamrai károsodáshoz szív-asztmát okozva) és agyi görcs vagy „gutaütés”, továbbá például abnormális vastagbél összehúzódásból eredő bél-megbetegedések, így például amelyeket „ingerelhető bél-szindrómának”, görcsös vastagbélnek” vagy „nyálkás colitisnek” neveznek.

A fentiekben említett allergiás megbetegedések közül megemlítjük például a következő betegsége25 két; a belső asztma - ennek kezelésére különösen előnyös alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek mint anti-asztmatikus szerek -, teljesen vagy részlegesen allergiás bőrbetegségek, így például ekcéma, allergiás bél-betegségek, így például hasi30 megbetegedések, allergiás szembetegségek, így például a szénanátha - amely adott esetben még/vagy a felső légutak megbetegedését is okozhatja - és az allergiás kötőhártyagyulladás.

A tumoros megbetegedések közül megemlítjük a jóindulatú és rákos bőrdaganatokat.

A lázas és fájdalommal járó betegségek közül megemlítjük a fertőzésekkel, balesetekkel, sérülésekkel, rákos betegségekkel, valamint az immunrendszer megbetegedésével járó lázat.

Ezek magukban foglalják például a trombózisos eredetű vérlemezke aggregációt, teljesen vagy részlegesen trombotikus eredetű szélütést, koronáris trombózist, phlebitist, amely két utóbbi, gyulladással is együtt járhat.

A gyulladásos betegségek közül megemlítjük a tüdő, az ízületek, a szem, bél, bőr és szív gyulladásos betegségeit.

A gyulladásos tüdő-betegségek közül megemlítjük még az asztmát és a bronchitist, valamint a cisz50 tás fibrozist, amely magában foglalhatja a bél és egyéb szövetek megbetegedéseit is.

Agyulladásos ízületi betegségek közül megemlítjük például a reumás eredetű arthritist, spondilitist, osteoarthritist, köszvényes és más eredetű ízületi gyulladást.

A gyulladásos szembetegségek közül megemlítjük például az iveitist - beleértve az iritist is -, valamint a kötőhártyagyulladást.

A gyulladásos bélbetegségek közül megemlítjük 60 például a Crohn-féle betegséget, a fekélyesedő colitist és a distális proctitist.

A szív gyulladásos betegségei közül megemlítjük például a coronáriás infarktust.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyü65 letekkel kezelhető vagy megelőzhető betegségek kö-3HU 203076Β zé tartozik még például a szövet-elhalás krónikus gyulladások esetén, valamint a sebészeti transzplantációt követő szövet-kilökődések kezelése.

A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá i) baktériumok és gombák által okozott betegségek is ii) menstruációs zavarok kezelésére, illetve megelőzésére is.

Gyógyászati felhasználás esetén a (Π) általános képletű vegyületeket a továbbiakban hatóanyagokat - a hatásos mennyiségben alkalmazzuk, amely mennyiség függ a konkrét vegyülettől, az adagolás módjától, a kezelendő egyedtől, továbbá a kezelendő betegség fajtájától. A (Π) általános képletű hatóanyagok mennyisége általában 0,1 pg-500 mg közötti mennyiség testtömeg kilogrammonként. Szisztémás adagolás esetén a dózis nagysága 0,5-500 mg, előnyösen 0,5-50 mg testtömeg kilogrammonként, így például 5-25 mg/kg, amelyet két vagy három részletre elosztva adagolunk egy nap alatt. Helyi alkalmazás esetén, így például a bőrön vagy szemnél való alkalmazásnál a megfelelő mennyiség 0,1 ng100 pg kilogrammonként előnyösen 0,1 pg/kg.

Orális adagolás estén, sima izom összehúzódás vagy asztma vagy bronchitis kezelésekor vagy megelőzésekor, a (Π) általános képletű hatóanyagok hatásos mennyisége megfelel a fentiekben megadott mennyiségeknek, de előnyösen 1 mg és 10 mg/kg közötti érték, még előnyösebben 1 mg és 5 mg/kg köz(tti érték, így például 1-2 mg/kg. Pulmonális adagolás esetén a fenti betegségek kezelésénél a dózis általában 2 μg és 100 mg/kg, előnyösen 20 pg és 0,5 mg/kg, különösen 0,1 -0,5 mg/kg közötti érték.

Bár a (Π) általános képletű hatóanyagokat önmagukban is adagolhatjuk, előnyösen azonban azokat, gyógyszerkészítmények formájában, fiziológiailag elfogadható hordozóanyaggal elkeverve alkalmazzuk. Ezek a készítmények átalában 0,1 -99,9 t% hatóanyagot tartalmaznak. Egy találmány szerinti eljárással előállított egységdózis például 0,1 mg - 1 g hatóanyagot tartalmaz. Helyi alkalmazás esetében a hatóanyagtartalom általában 1-21%, de lehet 101% is. Nazális vay bukkális adagolásra alkalmas készítményeknél (így például a későbbiekben ismertetésre kerülő védőanyagokkal előállított poralakú spray-készítmények esetében) a hatóanyagtartalom 0,1 -20t%, így például 21%.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények humán- és állatgyógyászati alkalmazásra egyaránt felhasználhatók és a készítmények a hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és/vagy egyéb segédanyagot és adott esetben más egyéb gyógyhatású hatóanyagot is tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények lehetnek orális, pulmonális, szemészeti, rektális, parenterális (szubkután, intramuszkuláris és intravénás), intra-artikuláris, helyi, nazális vagy bukkális adagolásra alkalmas készítmények.

A találmány szerinti eljárásnál a készítményeket előnyösen egység dózisok formájában állítjuk elő, oly módon, hogy az aktív hatóanyagot a hordozóanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal elkeverjük, homogenizáljuk, majd a kívánt, adagolásra alkalmas formára hozzuk.

Az orális alkalmazású készítmények lehetnek kapszulák, ostyák, tablettákvagynyelv alatti készítmények, amelyek meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, továbbá lehetnek por- vagy granulátum készítmények, oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket vizes vagy nem-vizes folyadékokkal készítünk, továbbá lehetnek olaj-a-vízben vagy lehetnek víz-az-ola jban típusú emulziók. A hatóanyagot kiszerelhetjük továbbá bolusz, elektuár vagy paszta formájában is.

A tabletta készítményeket sajtolással vagy öntéssel állítjuk elő adott esetben egy vagy több más egyéb adalék-anyag jelenlétében. A sajtolt tablettákat a megfelelő sajtológép segítségével por vagy granulátum anyagból állítjuk elő, amelyek adott esetben kötőanyaggal, kenőanyaggal, inért hígítóanyaggal és/vagy felületaktív- vagy diszpergáló anyaggal vannak elkeverve. Az öntött tablettákat öntéssel a megfelelő berendezés alkalmazásával állítjuk elő, olyan porkeverékből, amely a megfelelő inért hígítóanyaggal van megnedvesítve.

Kúp készítmények esetében a hatóanyagot hordozóanyagként kakaóvajjal keverjük el, de beöntésre alkalmas készítménnyé is alakíthajuk.

A parenterális adagolásra alkalmas készítményeknél a hatóanyagot általában steril vizes hordozóanyaggal keverjük el, amely előnyösen a vérrel izotóniás.

Az intra-artikuláris készítmények steril vizes készítmények, amely lehet mikrokristályos formájú, így például vizes mikrokristályos szuszpenzió. A liposzoma készítmények, továbbá a biológiai úton lebomlani képes polimer-rendszerek szintén alkalmazhatók az intra-artikuláris, valamint a szemészeti felhasználás esetében.

A helyi alkalmazásra felhasználható készítmények lehetnek folyékony vagy félfolyékony készítmények, így például kenőcsök vagy lemosok, olaj-avízben vagy víz-az-olajba típusú emulziók, így például krémek, kenőcsök vagy paszták, továbbá oldatok vagy szuszpenziók, így például cseppek. Szemészeti alkalmazásra például a hatóanyag mennyisége a szemcseppben 0,1-1%.

A nazális vagy bukkális alkalmazásra alkalmas készítmények lehetnek porok vagy különböző spray készítmények, így például aeroszolok vagy permetezhető készítmények. Ezen készítmények részecske mérete diszpergálás után 0,1 -200 μΐη.

A sima izom összehúzódások, így például asztma vagy bronchitis által kiváltott esetek kezelésére különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással nyert pulmonáris adagolású, bukkális készítmények. Ezen készítmények részecskemérete 0,57 μπι előnyösen 1-6 pm, amely részecskék közvetlenül a beteg tüdejébe kerülnek. Ezek a készítmények általában száraz poralakú készítmények, amelyeket inhaláló-eszközök segítségével vagy pedig vivőanyagot tartalmazó por-permetező aeroszolos tartályok segítségével adagolunk. A poranyagot előnyösen legalább 98% mennyiségben 0,5 pm-nél nagyobb és legalább 95% mennyiségben 7 pm-nél kisebb átmérőjű részecskéket tartalmaznak. A részecskeméret előnyösen legalább 95%-ban 1 pmnél nagyobb és legalább 90% mennyiségben 6 pmnél kisebb.

-4HU 203076Β

A találmány szerinti eljárással előállított száraz por készítmények hígítóanyagként előnyösen finom eloszlású cukrot tartalmaznak és előnyösen zselatin borítású kapszula készítmény formájában állítjuk elő őket. 5

Az aeroszol készítmények vagy por vagy folyadék cseppeket biztosító készítmények. Ezek előnyösen folyadék állapotú vivőanyagot tartalmaznak, amelyek forráspontja atmoszférikus nyomáson kevesebb mint 18 °C. Az aeroszol készítmények általá- 10 bán 50-99,9 t%-ban tartalmazzák magát a készítményt és ezek hatóanyagtartalma általában 0,1 -20, előnyösen 21%. Ezen készítmények egyéb hordozóanyagot is tartalmazhatnak, így például folyékony halmazállapotú nem ionos vagy szilárd ionos fel- 15 ületaktív anyagot vagy egyéb szilárd hígítóanyagot, amelyek részecskemérete hasonló nagyságrendű mint a hatóanyagé, vagy mindkét típusú hordozóanyagot is tartalmazhatja. A felületaktív anyag mennyisége általában 0,01 -20 t%, előnyösen keve- 20 sebb mint 1t%.

A találmány szerinti aeroszolos készítmények, amelyekben a hatóanyag oldat formájában van jelen, előnyösen vivőanyagot, társoldószert vagy oldószereket és előnyösen antioxidáns stabilizátort 25 tartalmaznak. A társ-oldószer mennyisége 5-401%, előnyösen kevesebb mint 201%.

A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk adott esetben steril vizes vagy hígított alkoholos oldat formájában is, amelyeket köd vagy permet ké- 30 szítményekben alkalmazunk, amelyeknél gyorsított levegő áramot alkalmazunk a finom eloszlású köd vagy csepp részecskék előállítására. Ezek a készítmények általában ízanyagot, így például nátriumszacharint és illékony olajat is tartalmaznak. A ké- 35 szítmények tartalmazhatnak továbbá még puffer anyagot és felületaktív anyagot is, továbbá konzerválószerként például metil-hidroxi-benzoátot.

A nazális alkalmazásra felhasználható készítmények általában por készítmények, amelyek részecs- 40 ke mérete 20-500 pjn közötti érték és amelyeket beszippantással adagolunk, azaz az orrjáraton keresztül végzett gyors inhalálással egy erre a célra alkalmaz tartályból.

A fentiekben említett adalékanyagokon kívül a 45 találmány szerinti eljárással előállított készítmények tartalmazhatnak még további egy vagy több alkotórészt, így például hígítóanyagokat, puffer-, ízesítő, kötő, felületaktív, sűrítő, kenő, konzerváló (antioxidáns, például metil-hidroxi-benzoát) vagy 50 emulgeáló anyagokat is. A készítményeket elkeverhetjük még további gyógyhatású anyagokkal is, így például egy vagy több antibiotikummal, gomba-ellenes vagy vírus-ellenes vagy anti-hisztamin (különösen perif ériálisan ható anti-hisztamin)-anyaggal. 55

A találmány értelmében ezeket az anyagokat azonban a (Π) általános képletű hatóanyaggal együtt nemcsak a fentiekben említett készítmények formájában, hanem csupán egyszerű keverék formájában is alkalmazhatjuk. 60

Az anti-hisztamin hatású anyagokkal való kombináció különösen előnyös anti-asztmatikus alkalmazásnál. Az anti-hisztamin szereket például a 859 959A vagy 117 302A számú európai szabadalmi bejelentésbn leírt vegyületek köréből választjuk, és a 65 mennyiségeket is az ott megadottak alapján határozzuk meg. Különösen előnyösen például a következő vegyületeket alkalmazzuk: (E)-3-(6-(3-pirrolidino-l-(4-tolil)-prop-lE-enil-(2-piridil)-akrilsav, (E)-3-(6-pirrolidino-l-(4-tolil)-prop-lÉ-eníl-(2-p iridil)-propionsav, (E)-l-(4-metil-fenil)-l-(2-piridil)-3-pirrolidino-prop-l -én (tripolidine).

A (Π) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással a következőképpen állítjuk elő:

a) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet a képletben

V

R⁹ jelentése Ar-(O-Ar’)q - -CH=CH-Cáltalános képletű csoport w

Z¹ jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben, ha Z¹ jelentése védőcsoport, a védőcsoportot lehasítjuk, vagy

b) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, L, Ar’, Y, V, W és R^Z jelentése a fenti és R³ jelentése hidrolitikusan lehasítható csoport, így például alkanoil - vagy aroil-csoport, előnyösen benzoil-csoport - alkalmas bázissal, előnyösen kálium-karbonáttal reagáltatunk.

A találmány szerinti a) eljárásnál alkalmazott (ΠΙ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z¹ jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő ketont oximmá alakítjuk, így például hidroxil-aminnnal végzett reagáltatással, poláris oldószerben, így például metanolban. A ketont vagy kereskedelmi forgalomból szerezzük be, vagy pedig a megfelelő aldehidből, például vizes nátrium hidroxid/-aceton eleggyel vagy dimetil-acetil-metil-foszfonáttal vízmentes kálium-karbonát jelenlétében végzett reagáltatással állítjuk elő a megfelelő oldószer alkalmazásával (oldószer, így például tetrahidrofurán THF) alkalmazásával.

A találmány szerinti a) eljárásnál, függetlenül attól, hogy Z¹ jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, az acilezőszer előnyösen a megfelelő anhidrid vagy aktivált sav, így például savhalogenid, így például acetil-klorid.

Amennyiben a fenti (TU) általános képletű vegyületben Z¹ jelentése védőcsoport, az lehet például valamely következő csoport: acetil-, benzil-, O-benzil, tritil, tetrahidropiranil, O-tetrahidropiranil, Oterc-butil- vagy benzoil-csoport. A védőcsoportokat általában savas vagy bázikus kezeléssel vagy hidrogénezéssel végezzük ismert eljárások szerint. Általában a megfelelő oldószer, a megfelelő védőcsoportok és azok eltávolításának módja a következő irodalmi helyen van ismertetve: T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981. Egy módszer szerint eljárhatunk például úgy, hogy a O-benzil-csoportot 5%-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolítjuk el, vagy pedig a O-tetrahidropiranil-csoportot például piridinium-paratoluol szulfát jelenlétében metanolban, visszafolyatás mellett végzett melegítéssel távolítjuk el.

A találmány szerinti c) eljárásnál alkalmazott (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkin-vegyületből részleges redukcióval állítjuk elő. A redukciót megfelelő katalizátor, így például Lindlar katalizátoron végzett kvantitatív hidrogénezéssel

-5HU 203076Β végezzük. A katalitikus hidrogénezés különösen előnyös akkor, ha sztereospecifikus reakciót kívánunk végezni, így például a kívánt (E) formát akarjuk előállítani.

A megfelelő alkín-vegyületet a (V1ID általános képletű vegyületből a képletben V, W, R² és R³ jelentése a fenti - egy (IX) általános képletű vegyülettel végzett reakcióval nyerjük, A (IX) általános képletű vegyületben Ar és Ar’ jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport, így például bróm- vagy jódatom. A reakciót előnyösen bisz-trifenil-foszfónium-palládium-diklorid és alkalmas bázis, így például trietü-amin jelenlétében végezzük, majd a reakció után réz(I)-jodiddal való kezelést végzünk.

A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben V, W és R³ jelentése a fenti - egy ÍXI) általános képletű vegyülettel - a képletben R² jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport, így például klóratom - reagáltatunk előnyösen alkalmas bázis, így például piridin jelenlétében.

A (X) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (ΧΠ) általános képletű vegyületet - a képletben Vés W jelentése a fenti - egy (XIII) általá nos képletű vegyülettel - a képletben R³ jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport előnyösen OR³ általános kcpletű csoport - reagáltatunk.

A (IX), (XI) és (XHI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.

Más módszer szerint a (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV3 általános képletű vegyületet - a képletben V, W, R² és R³ jelentése a fenti - egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben Ar, Ar’ jelentése a fenti és T jelentése lehasadócsoport, előnyösen brómatom - reagáltatunk általában emelt hőmérsékleten Pd(OAc)2, tri-o-tolil-foszfin és alkalmas bázis jelenlétében. Bázisként például trietil-amint alkalmazunk.

A (XTV) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkln-vegyületből részleges redukcióval állíthatjuk elő. A redukciót például Lindlar katalizátor jelenlétében végezzük kvantitatív hidrogénezéssel. A megfelelő alkin-vegyületek, valamint a (XV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő.

A (II) általános képletű vegyületek egyes enantiomerjeit, a racém vegyűlet rezolválásával nyerjük, amelyet például királis kromatografáló oszlopon végzünk vagy pedig az elválasztást végezhetjük úgy is, hogy előállítjuk a megfelelő diasztereomereket, majd ezeket választjuk el. Az enantiomereket előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő királis kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárást közelebből a következő nem-korlátozó példákkal illusztráljuk. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:

AIBN Azo-izobutironitril

-BOC terc-butoxi-karbonil

DCC 1,3-diciklohexÍl-karbodiimid

DEAD dietil-azodikarboxilát

DMAP 4-dÍmetil-amino-piridin

NMS N-bróm-szukclnimid

TDA-1 trisz(3,6-dioxaheptil)amin (mindegyik az Aldrich Chemical Company Ltd.

gyártmánya)

7. példa (E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/

-acetohidroxámsav

a) (E)-1 -(3-fenoxi-fenil)-but-1 -én-3-on g 3 fenoxi-benzaldehidet feloldunk 200 ml acetonban, hozzáadunk 12 ml 6,7 t%-os vizes nátrium-hidroxidot, fél órán át keverjük, majd 2 mól-os sósav-oldatba öntjük és éter/petroléter (1:1) elegygyel extraháljuk, az extraktumot vizes telített nátrium-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vizes telített nátrium-kloriddal extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és desztilláljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml toluolban oldjuk, hozzáadunk 1 g ptoluolszulfonsavat és gőzfürdőn egy órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és ledesztilláljuk. Ily módon a kívánt terméket nyerjük, mennyisége 39 g.

b) (E)-1 -(3-fenoxi-fenil)-but-l -én-3-on oxim g a) pont szerint nyert terméket elkeverünk 10 g hidroxil-amin-hidrokloriddal és 50 ml metanolban feloldjuk, majd hozzáadunk 15 ml piridint és 1 órán át keverjük. A keveréket ezután desztilláljuk, a maradékot éterben oldjuk, 2n sósavval, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Desztillálás után 10,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

c) (E)-N-/l-metil-3-(fenoxi-fenil)-prop-2-en-lil/-acetohidroxámsav g b) pont szerinti terméket 50 ml jégecetban oldunk, hozzáadunk 2 g nátrium-ciano-bórhidridet és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután további 0,75 g nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk és a keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk. Ezután 10 ml ecetsavanhidridet adagolunk hozzá, háromnegyed órán át még keverjük, majd desztilláljuk és a visszamaradó anyagot éterben oldjuk, vízzel, majd telített nátrium-hidrogénkarbonáttal és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris azN,N-diacetil-származékot nyerjük. Ezt 60 ml metanolban feloldjuk, 3 g kálium-karbonátot adagolunk hozzá és fél órán át keverjük, majd vizet és ezt követően 10 ml 40 tf%-os vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá. A reakciókeverőket éterrel mossuk, 2 mólos sósavba öntjük és éterrel extraháljuk. A extraktumot telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük és a visszamaradó anyagot éter/petroléter (1:1) elegyből átkristályosítjuk, amikoris 2,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op 91 -91 °C.

d) (± )-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2enil-acetoh idroxám sav rezol vál ása

Az elválasztáshoz Chiracel Type OB töltetű királis HPLC oszlopot (Daicel Chemical Industries Ltd) alkalmazunk, amely 254 nm UV detektorral van felszerelve. Mobil fázisként metanol/víz/ecetsav 65:35:0,1 arányú elegyét alkalmaztuk, amely 0,5 mmól koncentrációban oxálsavat is tartalmazott. A

-6HU 203076Β

c) eljárásnál nyert termékből 1 mg/ml koncentrációjú oldatot készítettünk a mobil fázis alkalmazásával és 5 μ! alikvot részt az oszlopra adtunk. A két enantiomert 37 perces retenciós idővel (I, 1-izomer), illetve 43 perces retenciós idővel (H, d-izomer) nyertük.

2. példa (+)-(E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2enil/-acetohidroxámsav és (-)-(E)-N-/l-metil-3-(3fenoxi-feniI)-prop-2-enil/-acetohidroxámsav

a) (E)-I-(3-fenoxi-fenil)-butén-on

Az előző 1. Példa a) lépése szerint járunk el.

b) (±)-(E)-l-(3-fenoxi-fenil)-but-l-en-3-ol

11,9 g előző a) lépés szerinti anyagot feloldunk

100 ml metanolban és lehűtjük -78 ’C-ra, hozzáadunk nátrium-bórhidridet és 3 órán át keverjük, majd további 2 g nátrium-bórhidridet adagolunk és a keverést még 5 órán át folytatjuk, végül hagyjuk a reakciókeveréket szobahőmérsékletre felmelegedni. Egy éjszakán át állni hagyjuk, betöményítjük, a maradékot 150 ml víz és 150 ml éter között megosztjuk, a szerves bázist elválasztjuk, vizes telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 12,01 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

c) (±)-(E)-l-(3-fenoxi-f enil)-but-l-en-3-il klóracetát

12,01 g előző d) lépés szerinti terméket és 5 g klór-ecetsavat feloldunk metilén-kloridban, hozzáadunk 15 g DCC-t és 5 órán át keverjük, majd 0,5 g DMAP-t adagolunk hozzá felforraljuk és 1 órán át keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, szűrjük, a szűrletet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2 mólos vizes sósavval, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot 100 ml 1:1 arányú éter/petroléter eleggyel elkeverjük, betöményítjük, amikoris 15,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

d) (+)-(E)-l -(3-fenoxi-f enil)-but-l -én-3-ol és (-)-(E)-l-(3-fenoxi-fenil)-but-l-én-3-ol

9,5 g előző c) lépés szerinti anyagot feloldunk 250 ml 0,1 mólos vizes foszfát-pufferben, nitrogénatmoszférában, hozzáadunk 150 mg lipázt (Fluka Cat. No. 62312), és a reakció folyamán automata burattából 1 mólos vizes nátrium-hidroxidot adagolunk a keverékhez annak érdekében, hogy a pH 7 értéken (14,5 ml kb. 27 óra alatt). 27 óra elteltével 250 ml metilén-kloridot adagolunk hozzá, a keveréket magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (éter). A lejövő eluátumot TLC-vel vizsgáljuk, az azonos frakciókat egyesítjük, betöményítjük, amikoris a következő anyagokat nyerjük: (+)-(E)-l-(3-fenoxifenil)-but-l-én-3-ol (3,7 g, /a °d+8,47° (c.2.72, EtOH) és királis (E)-l-(3-fenoxi-fenil)-but-l-én-3il klóracetát (3,7 g). Az utóbbi vegyületet 50 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 1 g kálium-karbonátot és fél órán át keverjük, majd betöményítjük, a maradékot éter és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vizes telített nátrium-kloriddal mossuk, majd betöményítjük, amikoris a következő vegyületet nyerjük· (-)-(E)-1 -(3-fenoxi-fenil)-butl-én-3-ol (2,7 g, /o/²°D -11,0’C (c.2.92, EtOH)).

e) Királis N,O-bisz-(t-butoxi-karbonil)-N-/lmetil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-én-l-il/hidroxilamin

Az előző d) lépés utolsó termékéből bemérünk 2,6 g-ot, hozzáadunk 2,65 g N-O-bisz(terc-butoxikarbonil)-hdiroxil-amint és 4,25 g trifenil-foszfint, feloldjuk 30 ml toluolban, lehűtjük -78 ’C-ra hidrogénatmoszférában, majd hozzáadunk 10 ml toluolban oldott 2,9 g DEAD-t, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, amikoris 40/60 petrolétert (60 ml) adagolunk hozzá PI13P/O vegyület kicsapására. A kapott sötét színű gumiszerű anyagról az anyalúgot leöntjük, betöményítjük, amikoris szürkés-naracs színű olajos anyagot nyerünk, amelyet metilén-kloriddal szilikagélen kromatografálunk. Az eluátumot betöményítjük, a kapott sárga olajos anyagot ismételten egy másik szilikagél oszlopon kromatografáljuk (éter/metilén-klorid/40-60 petrol éter = 1:1:8), az eluátumot betöményítjük, amikoris színtelen olaj formá jában a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelynek mennyisége nagy vákuumban végzett szárítás után 1,97 g.

f) (+)-(E)-N-/1 -metil-3 -(3 -fenoxi-fenil)-prop-2enil/-acetohidroxámsav (izomer II)

1,97 g előző e) lépés szerinti anyagot feloldunk 12 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 3 ml trifluorecetsavat nitrogénatmoszférában, a kapott keveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, amikoris a hidroxil-amin vegyületet nyerjük viszkózus, szürkés-vörös színű olajos anyag formájában, amelyet 5 ml metilén-kloridban feloldunk.

ml piridint feloldunk 10 ml metilén-kloridban, lehűtjük -10 ’C hőmérsékletre nitrogénatmoszférában és 2 perc leforgása alatt hozzáadunk 2 ml acetil-kloridot. Ezután hozzáadjuk az előzőek szerinti szürkés-vöröses színű olajos anyagot és 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 20 t%-os vizes citromsav oldatba öntjük, 3x 100 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, 50 ml vizes telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, és 2x500-500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris világossárga gumiszerű anyagot nyerünk. Ezt 25 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 1,19 g vízmentes kálium-karbonátot és fél órán át keverjük. Ezután betöményítjük, a maradékot 100 ml éter és 100 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk (100 ml), a bázikus oldatot feleslegben alkalmazott citromsavval megsavanyítjuk és 2x100-100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris gumiszerű anyagot nyerünk, amelyet etil-acetát/40-60 petroléter 1:2 arányú elegyével elkeverünk, amikoris részleges kristályosodás indul meg, a kapott kristályos anyagot leszűrjük, az előző oldószerből átkristályosítjuk, vákuumban megszárítjuk, amikoris világoskrémszínű szilárd anyagot nyerünk (0,17 g),

-7HU 203076Β op 83-85 °C, Ial D + 1,3 (lényegeben racem anyag).

Az eredeti kristályosításból származó szürletet betöményítjük, a visszamaradó anyagot éterrel szilikagélen kromatografáljuk, az eluátumot betöményítjük, amikoris a kívánt terméket nyerjük sárga színű gumiszerű anyag formájában, amelyet nagyvákuumban megszárítunk, mennyisége 0,32 g, /a/² D + 94,8° (c:l,00, EtOH). A királis HPLC módszerrel végzett vizsgálat alapján (1. Példa d) pont) megállapítható, hogy az anyag 90%-ban enantiomert tartalmaz (H izomer: I izomer-95,5).

Az előző a) és f) lépések szerint eljárva a d) pontban nyert (+)-(E)-(3-fenoxi-fenil)-but-l-én-3-ol-t (-)-(E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-eniP -acetohidroxaminsawá alakítunk (I izomer), /ot/²°D -98,7°, 96% (T izomer: II izomer=98:2).

3. példa (E)-N-l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/-prop

-2-enil-acetohidroxámsav

a) (E)-173 -(4-klór-fenoxí)-fenil/-bu tén-3 -on ml 10 n vizes nátrium-hidroxidot elkeverünk 150 ml acetonban oldott 23,3 g 3-(4-klór-fenoxi)benzaldehiddel (Aldrich) és néhány percig erőteljesen keverjük, amikrois a hőmérséklet 32 °C-ra emelkedik. A keveréket 5 percig állni hagyjuk, majd 600 ml 2 mólos vizes sósavba öntjük és 200 ml 1:1 arányú éter/petroléter eleggyel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris az aldol terméket nyerjük. Ezt 300 ml toluolban felvesszük, hozzáadunk 1 gp-toluolszulfonsavat és 1 órán át melegítjük, majd lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Amaradékot szüikagélen metilén-klorid/40-60 petroléter=l:l, majd 3:1 eleggyel kromatografáljuk és az eluátumot betöményítjük amikoris 19 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

b) (E)-l-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/-butén-3-on oxim g a) pont szerinti terméket és 6,9 g hidroxil amin-hidrokloridot feloldunk 100 ml metanolban, hozzáadunk 20 ml piridint és 1 órán át keverjük, majd betöményítjük, ismételten 200 ml éterben feloldjuk, 2 n vizes sósavval és telített vizes nátriumkloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, amikoris 20,3 g cím szerinti terméket nyerünk.

c) (E)-N-l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil-acetohidroxámsav g előző b) pont szerinti terméket feloldunk 100 ml jégecetben, hozzáadunk 22 g nátrium-ciano-bórhidridet kis részletekben nitrogénatmoszférában 1,5 óra alatt, majd a keveréket

1,5 órán át keverjük. Ekkor további 2g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá, még egy fél órán át keverjük, majd 25 ml ecetsavanhidridet adagolunk hozzá és 1 órán át még keverjük. Ezután betöményítjük, a visszamaradó anyagot 300 ml éterben feloldjuk, 2x250-250 ml vízzel, majd vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és vizes, telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük, amikoris a N,N-diacetilszármazékot nyerjük. Ezt 100 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 10 g vízmentes kálium-karbonátot és fél órán át keverjük, majd betöményítjük, a maradékot 250 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxidban feloldjuk és 2x250-250 ml éterrel mossuk. A bázikus oldatot jéggel lehűtjük, a pH értékét 3-ra beállítjuk koncentrált sósavval, majd 400 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes, telített nátriumkloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris 13 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet éter/40-60 pertoléter elegyből átkristályosítunk, üy módon 7,4 g terméket nyerünk, op 86-87 °C.

4. példa

a) 3-(4-fluor-fenoxi)-toluol

1,8 g nátrium-hidridet 51,3 g 3-bróm-toluolban szuszpendálunk, hozzáadunk 8,4 g 4-fluor-fenolt kb 1/4 óra alatt keverés közben, majd a kapott reakciókeveréket 45 °C-ra melegítjük, amíg a gázképződés megszűnik (kb fél óra). Ezután a keveréket lehűtjük, hozzáadunk 3,75 g réz(I)-kloridot, majd 12 g TDA1-et 10 perc alatt hűtés közben, majd a keveréket 180 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 24 órán át melegítjük, majd lehűtjük és 100 ml 2 mólos vizes sósavat adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot 2x100-100 ml 2 mólos vizes sósavval, majd 2 mólos vizes nátrium-hidroxiddal és végül jéggel (2x100 ml) mossuk, majd aktívszénnel kezeljük Hyflon átszűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikoris a kívánt terméket nyerjük, fo=130-135 “CIO Hgmm.

b) 1 -dibróm-metil-3-(4-fluor-fenoxi)-benzol g előző a) lépés szerint nyert anyagot elkeverünk 17,45gNBS-sel és 100 míszén-tetrakloridban visszafolyatás mellett 3 órán át melegítjük, miközben IV lámpával megvilágítjuk. A keveréket a viszszafolyatás megindulásakor 50 ml AIBN-el kezeljük, majd 3/4 óra és 1,5 óra elteltével a kezelést megismételjük. A reakciókeveréket lehűtjük, további 2,44 g LBS-t és 50 mg AIBN-t adagolunk hozzá, a keveréket melegítjük és további 1,5 órán át besugározzuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, szűrjük, a visszamaradó anyagot szén-tetrakloriddal mossuk, a szűrleteket és a mosófolyadékokat egyesítjük, betöményítjük, amikoris narancssárgásszürkés olajat nyerünk, amelyet nagy vákuumban megszárítunk. Ily módon 17,97 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

c) 3-(4-fluor-fenoxi)-benzaldehid

16,04 g előző b) pont szerint nyert vegyületet feloldunk 100 ml etanol és 25 ml víz elegyében, hozzáadunk 13,37 g precipitált kálcium-karbonátot és 20 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután lehűtjük, szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a visszamaradó anyagot 100 ml 2 mólos vizes sósavban felvesszük, majd 200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, amikoris halványsárga olajos anyagot

-8HU 203076Β nyerünk, amelyet csökkentett nyomáson ledesztillálunk. Ily módon 8,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk, ft: 100-130’C/0,2Hgmm.

d) (E) -1 -/3 -(4 -fluor-f enoxi) -f enil/-butén-3 -on

8,9 g előző c) lépés szerinti anyagot elkeverünk

6,84 g dimetü-acetil-metil-foszfonáttal, 11,37 g vízmentes kálium-karbonáttal és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és nitrogénatmoszférában 20 órán át 50-55 ’C hőmérsékleten melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, szűrjük, a visszamaradó anyagot ZHF-el mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, betöményítjük, amikoris halvány-narancssárga olajat nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (éter/40-60 petroléter-1:2), az eluátumot betöményítjük, amikoris 5,59 g cím szerinti vegyületet nyerünk, világos-sárga viszkózus olaj formájában.

e) (E)-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/-butén-3-on oxim

5,59 g előző d) lépés szerinti anyagot és 2,28 g hidroxil-amin-hidrokloridot feloldunk 75 ml metanolban, fél óra alatt hozzáadunk 5,28 ml piridint és a kapott keveréket 3/4 órán át keverjük. Ezután betöményítjük, a maradékot éterben oldjuk, 2x100-100 ml vizes 2 mólos sósavval, majd 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, nagyvákuumban szárítjuk, amikoris a kívánt terméket nyerjük, yilágossárga viszkózus olaj formájában, amely állás közben részben kikristályosodik, mennyisége 5,97 g.

f) (E)-N-l-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/-but-l-én3-il-hidroxilamin

5,92 g előző e) lépés szerinti anyagot és 9,83 g vízmentes oxálsavat feloldunk 50 ml metanolban, nitrogénatmoszférában 1 óra alatt hozzáadunk 2,74 g nátrium-ciano-bórhidridet, a keveréket 3,5 órán át keverjük, 1,37 g nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk még hozzá és a keverést 18 órán át még folytatjuk. Ekkor ismételten l,37gnátrium-ciano-bórhidridet adagolunk és még 3 órán át keverjük. Ekkor az anyagot betöményítjük, a maradékot 10 t%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd éterrel extraháljuk (3x150 ml). Az extraktumokat egyesítjük, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk (2x100 ml) nátrium-szulfáton szárítjuk, betöményítjük, nagy vákuumban szárítjuk, amikoris 5,83 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

g) (E)-N-1 -metil -3 -/3 -(4 -fluor-f enoxi)-fenil/prop-2-enil-acetohidrxámsav

5,83 g előző f) lépés szerinti anyagot és 3,71 g piridint feloldunk 75 ml diklór-metánban, kb 5 perc alatt hozzáadagolunk 3,69 g acetil-kloridot és 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 150 ml éterrel hígítjuk, 3x100-100 ml 2-mólos vizes sósavval, 2x200-200 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, betöményítjük, amikoris a N.N-diacetil-származékot nyerjük halványsárga olajos anyag formájában. Ezt 75 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 5,91 g nátrium-karbonátot, félórán át keverjük, szűrjük, a szűrletet betöményít16 jük, amikoris vüágos-drappos olajos anyagot nyerünk, amelyet 200 ml éterben feloldunk, majd 150 ml vízzel mossuk és 100 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxiddal extraháljuk. A vizes mosófolyadékot és az extraktumot egyesítjük, megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk (3x100 ml) az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, amikoris halványsárga olajos anyagot nyerünk, amely 0 ’C-on 1 éjszakán át való állás után 40-60 petroléter/etil-acetátból kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük, az oldószerrel mossuk, és éter/40-60 petroléter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 3,3 g terméket nyerünk, op 81 -83 ’C.

5. ^útóaN-{l,l-dimetil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-feniI/-prop-2-enil}-acetohidrxámsav

a) N-(l,l-dimetil-propargil)-O-benzoil-acetohidroxámsav g 1,1-dimetil-propargil-amint (10% víz, Aldrixh) 100 ml benzolban feloldunk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. 32,2 g benzoil-peroxidot (25% víz) 400 ml metilén-kloridban feloldunk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Az amin benzolos oldatát ezután rászűrjük a benzoil-peroxidra és a kapott keveréket 50 ’C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük. Lehűtés után 200 ml 40-60 petrolétert adagolunk hozzá, a kapott keveréket szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot 5%-os éter/40-60 petroléter elegyben oldjuk, szűrjük, a szűrletet betöményítjük, amikoris 12 g N-benzoilezett-keveréket nyerünk. Ezt 10 ml metilén-kloridban feldőljük, hozzáadunk 50 ml piridint, 10 ml acetü-kloridot és 1 g DMAP-t. A kapott keveréket 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk, 20 mólos vizes sósavval, telített vizes nátriumhidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (2%-os éter/metilén-klorid), az eluátumot betöményítjük és 40-60 petroléterrel elkeverjük. Ily módon 8 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op 74-75 ’C.

b) N—(1,1 -dimetil-allil)-O-benzoil-acetohidroxámsav g N-(l,l-dimetil-propargü)-O-benzoil-acetohidroxaminsavat metanolban feloldunk, hozzáadunk 250 ml Lindlar katalizátort és hirdogénatmoszférában keverjük addig, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik (650 ml). A keveréket ezután betöményítjük, amikoris a cím szerinti vegyületet nyerjük.

c) N-{1,1 -dimetil-3-/3 -(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enilj-acetohidroxámsav

2,5 előző a) pont szerinti anyagot, 170 mg Pd(OAc)2-t 0,45 g tri-o-tolil-foszfint, 10 ml trietüamint és 3-(4-klór-fenoxi)-bróm-benzol keverékét

19,5 órán át 140 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük, a keveréket 150 ml 2 mólos vizes sósavval mossuk és 200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 50 ml metanolban felvesszük, hozzáadunk 1 g vízmentes kálium-karbonátot és a keveréket félórán át keverjük. Ezután betöményítjük, a

-9HU 203076Β maradékot 150 ml éter és 150 ml víz között megosztjuk, a szerves bázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-kloríddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélen éterrel kromatografáljuk, az eluátumot betörné- 5 nyítjük, amikoris 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárgaszínű olajos anyago formájában. TLC (etil-alkohol, szilikagél): Rf = 0,5.

A fenti példákban leírtak szerint eljárva a követ kető vegyületeket állítjuk még elő: 10 (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-metil-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav, op. 90-92 ’C, (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-t-butil-fenoxi)-feniVprop-2-enil}-acetohidroxámsav, 92-94 ’C, (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/- 15 prop-2-enil}-acetohidroxámsav, op. 86-87 ’C, (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-bróm-fenoxi)-fenilA prop-2-enil}-acetohidroxámsav, op. 93-95 “C, (E)-N-{ 1 -metil-3 -/3 -(3 -trifluor-metil-f enoxi)fcnil/-prop-2-enil}-acetohidroxámsav op. 83- 20

85’C, (E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-feniL/prop-2-enil]-acetohidroxámsav, op. 93-95 °C, (E)-N-{l-metil-3-/3-(2,4-difluor-fenoxi)-fenil· -prop-2-enil}-acetohidroxámsav, op. 79-81 ’C, 25 ezek (+) vagy (-) enantiomer jei és azok bármilyen arányú keveréke.

Gyógyszerkészítmények előállítása A következő példákban bemutatjuk a találmány 30 szerinti gyógyszerkészítmények előállítását a korlátozás szándéka nélkül. Az összetételekben a „hatóanyag” minden esetben valamely találmány szerinti eljárással előállított vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját jelenti. 35

A pJWűTabletta készítmény

Per/tabletta

Hatóanyag 5,0 mg

Laktóz 82,0 mg

Keményítő 10.0 mg

Pividon 2,0 mg

Magnézium-sztearát 1,0 mg

A hatóanyagot a laktózt és a keményítőt elkeverjük, a kapott poranyagot granuláljuk a povidon vizes oldatával való nedvesítés után. A granulátumokat megszárítjuk, magnézium-szteratátot adunk hozzá és tablettákká sajtoljuk (100 mg/tabletta).

B példa

Kenőcs készítmény

Hatóanyag 1,0 g 55

Fehér lágy paraffin 100,0g-ig

A hatóanyagot a kis mennyiségű hordozóanyag gal diszpergáljuk, majd fokozatosan hozzáadjuk a többit és sima egyenletes termékké alakítjuk, majd 60 megfelelő fém tubusokba töltjük.

C példa

Helyi alkalmazásra való krém-készítmény

Hatóanyag 1,0 g

PolawaxGP200 20,0 g

Vízmentes lanolin 2,0 g

Fehér méhviasz 2,5 g

Metil-hidroxil-benzoát 0,1 g

Desztillált víz 100,0 g-ig

A Polawaxot, a mégviaszt és a lanolint 60 ’C-ra melegítjük, hozzáadjuk a metil-hidroxil-benzoát oldatát, nagy sebességű keveréssel homogenizáljuk, majd hagyjuk 50 °C hőmérsékletre lehűlni. Ekkor a hatóanyagot diszpergáljuk benne, majd lassú keverés mellett hagyjuk a keveréket lehűlni.

D példa

Helyi alkalmazásra való lemosókészítmény

Hatóanyag 1,0 g

Szorbitán-monolaurát 0,6 g

Polysorbate 20 0,6 g

Getosztearil-alkohol 1,2 g

Glicerin 6,0 g

Metil-hidroxi-benzoát 0,2 g

Tisztított víz 100,0 ml-ig

A metil-hidroxi-benzoátot 70 ml vízben 75 ’C hőmérsékleten feloldjuk, hozzáadjuk a szorbitánmonolaurátot, a Polysorbate 20-at és a cetosztearilalkoholt miután ezeket 75 ’C hőmérsékleten megolvasztottuk. A kapott emulziót homogenizáljuk, hagyjuk lehűlni állandó keverés mellett és miközben a hatóanyagot a maradék vízzel elkeverve szuszpendáljuk benne. A kapott anyagot teljes homogenitásig keverjük.

E példa

Szemcsepp készítmény

Hatóanyag 0,5 g

Metil-hidroxi-benzoát 0,01 g

Propil-hidroxi-benzoát 0,04 g

Tisztított víz B.P. 100,00 ml-ig

A metil- és propil-hidroxi-benzoátot 40 ml tisztított vízben 75 ’C hőmérsékleten feloldjuk, majd a kapott oldatot hagyjuk lehűlni, hozzáadjuk a hatóanyagot és 100 ml-re kiegészítjük. A kapott oldatot 0,22 μηι pórusméretű membránszűrőn sterilen szűrjük, aszeptikus körülmények között a megfelelő steril tartályokba töltjük.

F példa

Injekciózható oldat

Hatóanyag 10,0 mg

Víz injekció célra 1,0 ml-ig

A hatóanyagot a vízmennyiség felében feloldjuk, majd a kívánt térfogatig kiegészítjük és szűréssel sterilizáljuk. A kapott oldatot ampullába töltjük aszeptikus körülmények között.

Pulmonális készítmények A következő G és H Pékdában a „hatóanyag” bármely (I) általános képletű vegyület vagy annak

-10HU 203076Β fiziológiailag elfogadható sója lehet, így például valamely az 1 -3. Példákban leírt vegyület.

G példa

Porkapszula inhalációs célra

Hatóanyag (0,5-7,0 pm por) 4 mg

Laktóz (30-90 pm por) 46,0 mg

A fenti összetevőket teljes homogenitásig keverjük, majd megfelelő méretű kemény zselatin kapszulába töltjük (50 mg/kapszula).

H példa

Aeroszol inhalációs példa

Hatóanyag (0,5-7,0 pm por) 200 mg

Szorbitán-trioleát 100 mg

Nátrium-szaccharin (0,5-7,0 pm por) 5 mg

Metanol 2 mg

Triklór-fluor-metán 4,2 g

Diklór-difluor-metán 10,0ml-ig

A szorbitán-trioleátot és a metanolt feloldjuk a triklór-fluor-metánban, a nátrium-szaccharint és a hatóanyagot diszpergáljuk benne, majd a megfelelő aeroszol-artályokba tesszük és diklór-fluor-metánt a szeleprendszeren keresztül injektáljuk be. A kapott készítmény 2 mg hatóanyagot tartalmaz 100 pl dózisban.

1. Biológiai példák

A következő példákban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyösebb hatását a technika állása szerint ismert vegyületekkel szemben, közelebbről a C pontban a (E)-N-/3-(3fenoxi-fenil)-prop-2-enil/-acetohidroxaminsavat,a korábbi európai szabadalmi bejelentésben leírt analóg vegyületet, amelynél a nitrogénnel szomszédos metilén-csoport szubsztituálatlan, hasonlítjuk össze a találmány szerinti vegyületekkel.

A követekző A pontban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felszívódását és a plazmában val tartózkodási idejét, a B pontban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosságát a LTB4 stimulált szintézisének ex vívó gátlását, a C pontban bemutatjuk a vegyületek in vivő gátlását 5-LO-ra és CO-ra (azLTB4(leukotrien B4) és TXB₂ (tromboxán B₂) az 5-Iipoxigenázból és ciklo-oxigenázból származtatott termékek.

A. Maximális plazma koncentráció elérése nyulaknál 10 mg/kg PO adagolása után és a plazma koncentrációnak a maximum érték 50%-ra való csökkenésének ideje (E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/ -acetohidroxámsav0,46 pg/ml (10,7 óra) (E)-N-{metil-2-/3-(4-metil-fenoxi)-fenil/-prop -2-enil}-acetohidroxámsav 0,07 pg/ml (4,3 óra) (E)-N-{ 1 -metil-3-/3-(4-t-butil-fenoxi)-feniVprop-2-enil}-acetohidroxámsav 0,16 pg/ml (24 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 0,93 pg/ml (24 óra) (E)-N-{1 -metil-3 -/3 -(4-bróm-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav0,71 pg/ml (24 óra) (E)-N-{1 -metil-3-/3-(3 -trifluor-metil)-fenii/prop-2-enil}-acetohidroxámsavO,84 pg/ml (24 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenilprop-2-enil}-acetohidroxámsav 1,90 pg/ml (24 óra) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 1,07 pg/ml (11,3 óra)

B. Stimulált LTB4 ex vivő szintézisének, az eredeti érték 50%-ra való visszatérés ideje nyulaknál 10 mg/kg PO adagolása után (E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/ -acetohidroxámsav 22,6 óra (E)-N-{-l-metil-3-/3-(4-metil-fenoxi)-fenil/prop-2-enil-acetohidroxámsav 2% (E)-N-{1-metil-3-/3-(4-t-butil-fenoxi)-fenil/20 prop-2-enil}-acetohidroxámsav2,4 óra (E)-N-{1 -metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{ 1 -metil-3-/3-(4-bróm-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{l-metil-3-/3-(3-trifluor-metil-fenoxi)feniV-prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 24 óra (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/30 prop-2-enü}-acetohidroxámsav 20,0 óra (E)-N-{l-metil-3-/3-(2,4-diluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav 20,7 óra

C. 5-lipoxigenáz (5-LO) és ciklo-oxigenáz (CO) in vitro gátlása

Aszpirin-mentes normál egyedek vérét centrifugázzuk a leukocitáknak a vörös vérsejtktől és a vérlemezkéktől való elválasztására. A leukociákat ezután 5 mólos arahidonsawal homogenizáltuk, majd

37 ’C hőmérsékleten 5 percig inkubáltuk. A reakciót felforralással állítottuk meg, majd az LTB4 és TXB4 meghatározására radioimmuno-vizsgálatot végeztünk. A kapott eredményeket IC50 (pmól) értékben fejeztük ki mint az enzimekkel szemben mu45 tatott aktivitást.

(E)-N-/l-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/

-acetohidroxámsav

5-LD aktivitás (pM) 0,08

CO aktivitás (pM) 1,00 (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-metil-fenoxi)-fenil/prop2-enil}-acetohidroxámsav:

5-LO aktivitás (pM) 0,20

CO aktivitás (pM) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-t-butil-fenoxi)-feniPprop-2-enil}-acetohidroxámsav:

5-LO aktivitás (pM) 0,50

CO aktivitás (pM) (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/65 prop-2-enilj-acetohidroxámsav:

-11HU 203076Β

5-LO aktivitás (μΜ) 0,08

CO aktivitás (μΜ) 1,00 (E)-N-{l-metil-3-/3-(4-bróm-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav:

5-LO aktivitás (μΜ) 0,01

CO aktivitás (μΜ) 0,18 (E)-N-{l-metil-3-/3-(3-trifiuor-metil)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav:

5-LO aktivitás (μΜ) 0,11

CO aktivitás (μΜ) 1,00 (E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil/prop-3 -enilj-acetohidroxámsav:

5-LO aktivitás (μΜ) 0,40

CO aktivitás (μΜ) (E)-N-{l-metil-3~/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav:

5-LO aktivitás (μΜ) 0,30

CO aktivitás (μΜ)

A fentiek szerinti, 5-LO és CO gátlás vizsgálatánál kapott adatok kedvezőbbek a korábbi európai szabadalmi bejelentésben ismertett analóg vegyületek hasonló adataival összehasonlítva ((E)-N-{3-(3fenoxi-fenil)-prop-2-enil]-acetohidroxámsav), amely vegyület a legközelebbi technika állása szerinti vegyület. Az e vegyületnél meghatározott 51,0 aktivitás értéke 0,06 μΐηόΐ és a CO aktivitás értéke 1 μιηόΐ. Ezen vizsgálatokat is a C pontban leírtak szerint végeztük.

2. Biológiai példa

A következő vizsgálatokkal a találmány szerinti eljárással nyert (II) általános képletű vegyületeknek az ismert vegyületekkel (0,196 184 számú európai közzétételi irat) szembeni előnyös biológiai viselkedését mutatjuk be patkányok és tengeri malacok esetében.

A következő a) és B) pontokban közölt adatok demonstrálják, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek a plazmában nagyobb koncentrációban jelennek meg és ott hosszabb időn át jelen vannak. A D) és F) pontok szerinti vizsgálatok demonstrálják a találmány szerinti vegyületek jobb hatását LTB4 ex vivő visszaszorítására, nagyobb hatásosságot az OA-indukált hörgőszűküléssel szemben (PIP-ben mérve), valamint jobb in vivő 5-LO és CO-gátló hatásosságát.

A) Maximális plazma-koncentráció patkányok esetében 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban) N-(3-fenoxi-cinnamil)-acetohidroxámsav - más néven N-/3-fenoxi-fenil/-prop-2enil/-acetohidroxámsav - (0 196184 számú európai közzétételi irat, továbbiakban I vegyület): 1,46 pg/ml, N-/l-(3-fenoxi-sztirenil)-etil/-acetohidroxámsav - más néven N-/l-metil-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/-acetohidroxámsav (találmány szerinti (II) képletnek megfelelő vegyület, továbbiakban T vegyület): 6,5 pg/ml, mg/kg hatóanyag p.o. adagolása esetén (PEG 300-ban):

I vegyület: 0,95 pg/ml

T vegyület: 1,31 pg/ml mg/kg hatóanyag p.o. adagolása tengeri malacoknak (PEG 300-ban):

I vegyület: 4,0 pg/ml

T vegyület: 12,9 pg/ml.

B) A plazma koncentráció max lóg 10 értékének 50%-ra való csökkenéséhez szükséges idő patkányok esetében 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban):

I vegyület: ő,2 óra

T vegyület: 10 óra mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után:

I vegyület: 1,7 óra

Z vegyület: 5,9 óra

C) A max. plazma koncentráció 50%-ra való csökkenéséhez szükséges idő tengeri malacok esetében 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban):

I vegyület: 3,7 óra

T vegyület: 6 óra

D) LIB4 koncentráció (ex vivő) visszaállása az eredeti érték 60%-ára patkányok estében mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után (PEG 300-ban)

I vegyület: 3,8 óra

Zvegyület:8őra

E) OA-aeroszol (10 mg/ml 5 mp-en át) által kiváltott PIP %-os csökkenése érzékenyított tengeri malacok esetében 6 órával 50 mg/kg hatóanyag p.o. adagolása után

I vegyület: 11%

T vegyület: 52%

F) 5-Lipoxigenáz (LO) és ciklooxigenáz (CO) in vitro gátlása:

5-LO: CO:

I vegyület: 0,1 I vegyület: 1

T vegyület: 0,06 T vegyület: 1

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (II) általános képletű vegyületek, valamint optikai izomerjeik előállítására - a képletben

Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal, trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van,

Árjelentése 1,4-vagy 1,4-fenilén-csoport,

V jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Q jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és

Q jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - azzal jellemezve, hogy

-12HU 203076Β

a) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületet - a képletben \Z

Q I

R jelentése Ar-(O-Ar’)-CH-C- valamely fenti jelentésű ^1/ általános képletű csoport és Z¹ jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport - egy acilezőszerrel reagáltatunk és ha Z jelentése védőcsoport, azt eltávolítjuk, vagy

b) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, Ar’, V, W és R² jelentése a fenti és R³jelentése hidrolitikusan lehasítható csoport - egy megfelelő bázissal reagáltatunk,

- és kívánt esetben bármely fenti (Π) általános képletű vegyületet - ha racém vegyület képződött azt optikai izomerjeire választjuk szét (Elsőbbsége:

1988.03.16.)
2. Eljárás (Π) általános képletű vegyületek, valamint optikai izomerjeik előállítására - a képletben

Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal, trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva van,

Árjelentése 1,3-vagy 1,4-fenilén-csoport,

V jelentése hidrogénatom,

W jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és

Q jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - azzal jellemezve,hogy egy ŰH) általános képletű vegyületet - a képletben R^y jelentése

Ar-(O-Ar’)-CH-CH-Cvalamely fenti jelentésű általános képletű csoport és Z¹ jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport - egy acilezőszerrel reagáltatunk és ha Z¹ jelentése védőcsoport, azt eltávolítjuk, és kívánt esetben bármely fenti (II) általános képletű vegyületet - ha a racém vegyület képződött optikai izomerjeire választjuk szét (Elsőbbsége: 1987.07.15.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet a megfelelő keton oximálásával állítottunk elő és amelyek képletében Z¹ jelentése hidrogénatom. (Elbőssége: 1987.07.15.)
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként a megfelelő anhidridet vagy aktivált savat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.07.15.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyet a megfelelő alkinvegyületből redukálással nyertünk (Elsőbbsége: 1988.03.16.)
6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, amelynek képletében R³ jelentése alkanoil- vagy aroil-csoport. (Elsőbbsége: 1988.03.16.)
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a parciális redukciót megfelelő katalizátor jelenlétében végzett kvantitatív hídrogénezéssel végezzük. (Elsőbbsége: 1988.03.16.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárás a következő vegyületek (+) vagy (-) enantiomerjeinek, vagy azok bármilyen arányú keverékének előállítására:

(E)-N-/í-metil-3-(3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/acetohidroxámsav;

(E)-N-{1 -metil-3 -/3 -(4-metil-fenoxi)-fenii/prop-2-enil}-acetohídroxámsav;

(E)-N-{l-metil-3-/3-(4-t-butil-fenoxi)-feuil/prop-2-enilj-acetohidroxámsav;

(E)-N-{l-metil-3-/3-(4-klór-fenoxi)-fenil/prop-2-enilj-acetohidroxámsav;

(E)-N-{l-metil-3-/3-(4-bróm-fenoxi)-fenil/prop-2-enilj-acetohidroxámsav;

<E)-N -{1 -metil-3-/3 -(3 -trifluor-metil-f enoxi)fenil/-prop-2-enil]-acetohidroxámsav;

(E)-N-{l-metil-3-/3-(3,5-diklór-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav;

(E)-N-{l-metil-3-/3-(4-fluor-fenoxi)-fenil/prop-2}-enil-acetohidroxámsav;

(E)-N-{l-mtil-3-/3-(2,4-difluor-fenoxi)-fenil/prop-2-enil}-acetohidroxámsav, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1987.07.15.)
9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (H) általános képletű vegyületet, vagy optikai izomerjét - a képletben Ar, Ar’, V, W, Q jelentése az 1. igénypont szerinti -gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988.03.16.)
10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (Π) általános képletű vegyületet, vagy optikai izomerjét - a képletben Ar, Ar’, V, W, Q jelentése a 2. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége: 1987.07.15.)