JPH08509718A - シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害するＮ（３−ビフェニリル−１（ｓ）−メチル−２−プロペニル）アセトヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害するＮ（３−ビフェニリル−１（ｓ）−メチル−２−プロペニル）アセトヒドロキサム酸誘導体

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JPH08509718A JP6524019A JP52401994A JPH08509718A JP H08509718 A JPH08509718 A JP H08509718A JP 6524019 A JP6524019 A JP 6524019A JP 52401994 A JP52401994 A JP 52401994A JP H08509718 A JPH08509718 A JP H08509718A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な式（Ｉ）のヒドロキサム酸誘導体、及びそれらの医学的治療、特にリポキシゲナーゼ又はシクロオキシゲナーゼにより媒介されるアラキドン酸代謝経路の阻害剤が必要とされるところの臨床状態の予防又は治療における使用に関する。本発明は、本発明の化合物の製造方法及び薬学的製剤にも関する。式（Ｉ）において、Ｘはシアノ、フルオロ若しくはクロロである。該化合物の塩、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害する Ｎ（３−ビフェニリル−１（ｓ）−メチル−２−プロペニル） アセトヒドロキサム酸誘導体 本発明は、リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼにより媒介されるアラ キドン酸代謝経路の阻害剤であるヒドロキサム酸誘導体、それらの製合成方法、 これらの誘導体を含有する薬学的製剤、及び薬剤におけるそれらの使用に関する 。 ヨーロッパ特許明細書０１９６１８４には、ほ乳類のアラキドン酸カスケード における酵素である５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼを阻害し得 るヒドロキサム酸誘導体が記載されている。問題のこれら化合物には、式 （ここで、ＹはＣ2〜10アルケニレン、Ｒ1はＣ1〜4アルキル、アミノ、Ｃ1〜4ア ルキルアミノ、又はジ−Ｃ1〜4アルキルアミノ、及びＡｒはフェニルを表す。た だし、Ａｒは場合によって （i）Ｃ1〜4アルキル（場合によって、それ自体が１つ以上のハロゲン原子に より置換されていてもよい）、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、カル ボキシ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、及びヒドロキシ、 （ii）場合によって独立して（i）で述べたものから選択さ れる１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１ つ以上の置換基により置換されていてもよい。）の化合物が含まれている。 ＷＯ ９０／１２００８、ＷＯ ９２／１０４６９及びＷＯ ９２／０１６８ ２にも、リポキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物が開示されている。 我々は、非常に良好な薬学的特性及び生理学的特性、特に効力のある５−リポ キシゲナーゼ阻害活性に関して長い作用持続期間及び／又は結晶性を有するとこ ろのＥＰ ０１９６１８４、ＷＯ ９０／１２００８、ＷＯ ９２／１０４６９ 及びＷＯ ９２／０１６８２の化合物に関連する化合物のクラスを今発見した。 すなわち、本発明によれば、式（Ｉ） （ここで、Ｘはシアノ、フルオロ又はクロロを表す）の化合物又はその塩、溶媒 和物又は薬学的機能性誘導体（physiologically functional derivative）が提 供される。 あるいは、本発明は、（E）-N-［3-（4’-シアノ-3-ビフェニリル）-1（S）- メチル-2-プロペニル］アセトヒドロキサム酸、（E）-N-［3-（4’-フルオロ-3- ビフェニリル）-1（S）メチル-2-プロペニル］アセトヒドロキサム酸、（E）-N- ［3（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペニ ル］アセトヒドロキサム酸から選ばれる化合物、その塩、溶媒和物及び生理学的 機能性誘導体を提供する。 薬剤における使用に適切な式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容 し得るものである。しかしながら、薬学的許に容し得ない対イオンを有する塩は 、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、及び生 理学的機能性誘導体の合成における中間体としての使用のために本発明の範囲内 である。 本発明の塩には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムの塩ようなアルカ リ金属塩、カルシウム及びマグネシウムの塩ようなアルカリ土類金属塩、ジシク ロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、並 びにアルギニン及びリジンのようなアミノ酸との塩が含まれる。 生理学的機能性誘導体とは、式（Ｉ）で表されるフリーの化合物と同じ生理学 的機能性を、例えば生体内でそれに変換されることにより有するところの式（Ｉ ）で表され得る化合物の化学的誘導体を意味する。本発明によれば、生理学的機 能性誘導体の例には、ヒドロキサム酸官能基のヒドロキシルがウレタン、アルキ ルエーテル又はエステルに変換されたところの式（Ｉ）の化合物が含まれる。 本発明の化合物の定義では、（Ｓ）形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。し かしながら、本発明によれば、（Ｒ）形態及び（Ｓ）形態の混合物として式（Ｉ ）の化合物も提供される。ただし、（Ｒ）形態は、混合物の５０％未満を構成す る。 上述のように、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導 体は、リポキシゲナーゼ又はシクロオキシキシゲナーゼにより媒介されるアラキ ドン酸代謝経路の阻害剤が必要とされるところの臨床的状態の予防及び治療にお ける使用を有する。そのような使用を有することは、代表的な本発明の化合物が 活性であると示されたところの５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ 阻害アッセイにおいて以下に実証されている。例えば、リポキシゲナーゼ及びシ クロオキシゲナーゼにより媒介されるアラキドン酸代謝経路を阻害する式（Ｉ） の化合物の能力により、これら化合物はスパスモーゲン状態、アレルギー状態、 腫瘍形成、血小板凝集に関係する状態並びに炎症状態の予防及び治療に有用であ る。 スパスモーゲン状態の例には、平滑筋組織、特に（特発性気管支ぜん息を含む ）ぜん息のような気道平滑筋狭窄に関係する状態、気管支炎及び冠状動脈痙攣の ような動脈の平滑筋狭窄（心筋梗塞に伴うものを含み、これは心室不全の結果、 心臓性ぜん息を残すことを導き得ることもあるし導かないこともある）、虚血誘 発性心筋損傷、及び（中枢神経病態生理（pathophysiology）を導き得るところ の）脳痙攣又は「脳卒中」が含まれる。他の例には、「過敏性腸症候群」、「痙 攣性結腸」及び「粘液性大腸炎」として知られる状態のような異常結腸筋収縮に より引き起される腸疾患が含まれる。 アレルギー状態の例には、外因性ぜん息、湿疹、アレルギ ー性腸疾患（体腔疾患（coeliac desease）を含む）のような完全な又は部分的 アレルギー性の起源を有するアレルギー性皮膚疾患、（付加的に又は代替として 上部気道に影響を及す）花粉症のようなアレルギー性眼の状態、アレルギー性鼻 炎及びアレルギー性結膜炎が含まれる。 腫瘍の例は、皮膚腫瘍、肥満細胞腫並びに良性及び悪性両者の他の細胞性増殖 の形態である。腫瘍の予防及び治療における本発明の化合物の有効性は、５−リ ポキシゲナーゼ阻害に加え、細胞増殖も阻害する特性から生じ得ることは注意す べきである。 血小板凝集に関係する状態の例には、完全な又は部分的血栓による起源を有す る「脳卒中」、冠状動脈血栓症、静脈炎及び静脈血栓症（後の２つの状態は、炎 症も伴い得る）を含む血栓症から生じるものが含まれる。 炎症状態の例には、肺、関節、眼、皮膚及び心臓の炎症状態、特に炎症を起し た組織内への白血球の侵入を伴うものが含まれる。炎症性肺状態には、ぜん息、 成人呼吸器窮迫症候群、（腸又は他の組織と付加的に又は代替として関係し得る ところの）気管支炎及び胆嚢繊維症が含まれる。炎症性関節状態には、リューマ チ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、関節炎、痛風関節炎及び他の関節の状態が含 まれる。炎症性眼の状態には、（虹彩炎を含む）ブドウ膜炎及び結膜炎が含まれ る。炎症性腸の状態には、クローン病、潰瘍性結腸炎及び末梢直腸炎が含まれる 。炎症性皮膚疾患には、（アレルギー性の起源であろうがなかろうが）乾癬、湿 疹及び皮膚炎のよう な細胞増殖を伴うものが含まれる。心臓の炎症状態には、冠状動脈梗塞損傷が含 まれる。他の炎症状態には、慢性炎症における組織壊死、内毒素ショック、平滑 筋増殖不全（例えば血管形成後の再狭窄）、及び移植手術後の細胞拒絶が含まれ る。 従って、本発明は、例えば５−リポキシゲナーゼ又はシクロオキシゲナーゼ阻 害剤のようなリポキシゲナーゼ又はシクロオキシゲナーゼにより媒介されるアラ キドン酸代謝経路の阻害剤が必要とされるところの人間等ほ乳類の臨床状態の予 防又は治療方法を提供する。本発明の方法は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化 合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能性誘導 体を投与することを包含する。本発明はさらに、人間等ほ乳類の臨床状態の予防 又は治療のための方法であって、その臨床状態がスパスモーゲン状態、アレルギ ー状態、腫瘍形成、血小板凝集に関係する状態、又は炎症状態である方法を提供 する。この方法は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許 容し得る塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能性誘導体を投与することを包含す る。 代替として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、 若しくは生理学的機能性誘導体の医療における使用、特に、例えば５−リポキシ ゲナーゼ又はシクロオキシゲナーゼ阻害剤のようなリポキシゲナーゼ又はシクロ オキシゲナーゼにより媒介されるアラキドン酸代謝経路の阻害剤が必要とされる ところの人間等ほ乳類の臨床状態、例え ばスパスモーゲン状態、アレルギー状態、腫瘍形成、血小板凝集に関係する状態 あるいは炎症状態の予防又は治療における使用も提供される。 治療効果を十分に達成するために必要とされる式（Ｉ）の化合物、又はその薬 学的に許容し得る塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能性誘導体の量は、もちろ ん、特定の化合物、投与経路、治療対象、及び治療されている特定の不全又は疾 患により変化する。上述のいずれもの臨床状態に罹った、又は罹りそうなほ乳類 に対する１日の適切な投与量は、０．１μｇ〜５０ｍｇの化合物／体重キログラ ムである。全身投与の場合、１日の投与量は、典型的には０．０５〜５０ｍｇの 化合物／体重キログラム、最も好ましい投与量は、０．０５ないし２０ｍｇ／体 重Ｋｇであり、例えば、１日当り２ないし３回の分割投与として０．１ないし１ ０ｍｇ／Ｋｇ投与される。例えば、皮膚又は眼への局所投与の場合、適切な投与 量は、１キログラム当り０．１μｇ〜１００μｇの範囲であり、典型的には約０ ．１μｇ／Ｋｇである。 例えばぜん息又は気管支炎におけるような気道平滑筋狭窄の予防又は治療のた めの経口投与の場合、本発明の化合物の適切な投与量は、前の段落で述べたもの でよいが、好ましくは、０．１ｍｇないし１０ｍｇの化合物／体重キログラムで あり、最も好ましい投与量は、０．１ｍｇないし５ｍｇ／体重Ｋｇである。肺へ の投与の場合、投与量は、典型的には２μｇ〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲であり、 好ましくは５μｇないし５ｍｇ／Ｋｇ、例えば、０．０１ないし１ｍｇ／Ｋｇで ある。 本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、若 しくは生理学的機能性誘導体の、例えば５−リポキシゲナーゼ又はシクロオキシ ゲナーゼ阻害剤のようなリポキシゲナーゼ又はシクロオキシゲナーゼにより媒介 されるアラキドン酸代謝経路の阻害剤が必要とされるところの臨床状態、例えば 、スパスモーゲン状態、アレルギー状態、腫瘍形成、血小板凝集に関係する状態 あるいは炎症状態の予防又は治療のための薬剤の製造における使用も提供する。 式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能性誘導体を 単独で投与することは可能であるが、薬学的製剤として提供することが好ましい 。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒 和物、若しくは生理学的機能性誘導体、及び薬学的に許容し得るキャリア又はエ クシピエント、及び場合に応じて１つ以上の他の治療的成分を包含する薬学的製 剤をさらに提供する。 以下、「活性成分」とは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩 、溶媒和物、若しくは生理学的機能性誘導体を意味する。 もちろん、キャリアー又はエクシピエントは、製剤内の他の成分と両立できな ければならず、被投与者に対して有害であってはならない。活性成分は、製剤の ０．１重量％ないし９９．９重量％を構成することができる。本発明の製剤の典 型的単位投与量は、０．０１ｍｇないし１ｇの活性成分を含有する。局所投与用 に、活性成分は、好ましくは製剤の１重 量％ないし２重量％を構成するが、活性成分は、１０％ｗ／ｗまでを構成するこ とができる。鼻又は頬への投与に好適な製剤は、典型的には０．１ないし２０％ ｗ／ｗ、例えば、２％ｗ／ｗの活性成分を含有する。 本発明の製剤には、口、肺、眼、直腸、非経口（皮下、筋内及び静脈を含む） 、関節内、局所又は鼻／頬への投与に適する形態のものを含む。 本発明の製剤は、単位投与形態において簡便に提供することができ、薬学の技 術において既知のいずれもの方法によって製造することができる。全てのそのよ うな方法には、活性成分を、１又はそれ以上の付属の成分を構成するキャリアー と組合わせる工程を含む。場合によって、例えば、微少化により活性成分の粒子 サイズを製剤化前に減少させることができる。一般に、製剤は、活性成分を均一 にかつ密接に液体キャリアー若しくは微細に分割した固体キャリアー又は両者と 組合わせ、次いで、所望の場合は、生成物を必要とされる形態に形成することに より製造される。 経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれ活性成分の所定量を含有するカプ セル、カシェ剤、錠剤若しくはロゼンジのような孤立した（discrete）ユニット の形態、粉末若しくは顆粒の形態、溶液の形態、サスペンジョン又は水性液体若 しくは非水性液体中の微細サスペンジョン、又は水中油型若しくは油中水型エマ ルジョンの形態であり得る。活性成分は、巨丸、舐剤又はパスタの形態にもし得 る。 錠剤は、活性成分を、場合に応じて１以上の付属成分とと もに圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮された錠剤は、粉 末又は顆粒のような自由に流動する形態の活性成分を適切な機械中で圧縮し、場 合に応じて崩壊剤、圧縮エイド（compression aid）、バインダー、潤滑剤、不 活性希釈剤及び／又は界面活性剤あるいは分散剤と混合することにより製造する ことができる。成形された錠剤は、粉末状態の活性成分及び不活性液体希釈剤に より湿らされた適切なキャリアーの混合物を、適切な機械内で成形することによ り製造することができる。 直腸投与用製剤は、活性成分及びココアバターのようなキャリアーを包含する 坐薬の形態、又は浣腸の形態にすることができる。 非経口投与に適する製剤には、典型的には、好ましくは被投与者の血液と等張 の、活性成分のエマルジョン、サスペンジョン、又はコロイドのような滅菌した 水性調製物又は非水性調製物が含まれる。その製剤は、凍結乾燥され、次いで投 与直前に滅菌流体の添加により再形成されることもできる。 関節内投与に適する製剤は、活性成分の滅菌水調製物の形態にし得、例えば水 性微細結晶サスペンジョンのような微細結晶の形態であってもよい。 リポソームの製剤及び生物分解性ポリマー系も、例えば、活性成分を非経口、 関節内及び眼への投与用に提供するために用い得る。 局所投与に適する製剤には、リミネント、ローション及びアプリケーションの ような液体及び半固体調製物、クリーム、 軟膏及びパスタのような水中油型及び油中水型エマルジョン、滴下剤のような溶 液及びサスペンジョンが含まれる。例えば、眼への投与用に、活性成分は、例え ば０．１〜１．０％ｗ／ｖ溶液の形態で、水性の眼滴下剤として提供することが できる。 吸入による投与用に適する製剤には、計測された投与量（metered dose）を圧 縮したアエロゾル、ネブライザ又は注入器の各種タイプの手段により発生させ得 るところの微細粒子ダスト又はミストが含まれる。 口を経由する肺への投与用は、気管支枝（bronchial tree）内へのデリバリー を確実にするために、粉末又は液滴の粒子サイズは、典型的には０．５〜１０μ ｍ、好ましくは１〜５μｍの範囲である。鼻への投与用は、鼻腔内における保持 を確実にするために、１０〜５００μｍの範囲の粒子サイズが好ましい。 計測された投与量の吸入器は、典型的には液化推進剤（propellant）内に活性 成分のサスペンジョン又は溶液製剤を含有する加圧されたアエロゾルデイスペン サーである。使用中、これら装置は、計測された体積、典型的には１０ないし１ ５０μｌをデリバーするために適応したバルブを通して製剤を放出する。好適な 推進剤には、ある種のクロロフルオロカーボン化合物、例えばジクロロジフルオ ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン及びその 混合物が含まれる。製剤は、１以上の共溶媒、例えば、エタノール、オレイン酸 又はソルビタントリオレエートのよ うな界面活性剤、酸化防止剤及び好適な風味剤を付加的に含有することができる 。 噴霧器は、活性成分の溶液又はサスペンジョンを、圧縮されたガスに、典型的 には空気又は酸素を狭いベンチュリ開口部を通過させる加速手段により、又は超 音波撹拌手段のいずれかにより治療用アエロゾルミストに変換する商業的に入手 可能な装置である。噴霧器内で用いる好適な製剤は、液体キャリアー内に、製剤 の４０％ｗ／ｗまで、好ましくは２０％ｗ／ｗ未満の活性成分を含有する。キャ リアーは、典型的には、好ましくは例えば塩化ナトリウムの添加により体液と等 張にされた水又は希釈されたアルコール水溶液である。任意の添加剤には、もし 製剤が滅菌されて調製されない場合は保存剤が含まれ、例えばヒドロキシ安息香 酸メチル、酸化防止剤、風味剤、揮発性油、緩衝剤及び界面活性剤が含まれる。 注入器による投与に好適な製剤には、注入手段によりデリバーされるか又は嗅 剤の方法で鼻腔内に摂取することのできる細かく粉砕された粉末が含まれる。注 入器内で、粉末は、典型的にはゼラチン又はプラスチック製のカプセル又はカー トリッジ内に含有される。これらカプセル又はカートリッジは、インシトゥ（in situ）で穴が開けられるか開かれ、粉末は、吸入装置を通してもたらされる空 気により、又は手で操作されるポンプによりデリバーされる。注入器内で用いら れる粉末は、活性成分単独、又は活性成分、ラクトースのような好適な粉末希釈 剤、及び任意の界面活性剤を含む活性成分混合物からなる。活性成分は、典型的 には製剤の０．１な いし１００％ｗ／ｗ含まれる。 上述の成分に加え、本発明の製剤には、１以上の付加的な成分、例えば、希釈 剤、緩衝剤、風味剤、バインダー、圧縮エイド、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、 潤滑剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルのような保存剤、酸化防止剤及び乳化 剤を含むことができる。本発明の化合物は、抗生物質（例えば、抗菌剤、抗真菌 剤又は抗ウイルス剤）、抗ヒスタミン剤（特に末梢作用性（peripherally-actin g）抗ヒスタミン剤）、又は非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）から選択され る１つ以上の他の治療成分と組合わせて有利に用いられ得る。 これら組合わせられた化合物は、例えば同じ製剤若しくは別の製剤で同時に、 又は所望の組合わされた治療的効果を達成するために十分に短い時間間隔内で連 続的に投与することができる。化合物が同じ製剤内に用いられる場合、本発明の 製剤は、本発明の化合物に加え、更なる成分を含有することができる。 本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物、又は生 理学的機能性誘導体を合成する方法が提供される。この方法は、（Ｓ）エナンチ オマー、又は（Ｒ）エナンチオマー及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物のいずれ かである式（II） （ここでＸは式（Ｉ）の化合物に対して定義されたとおり）の化合物を、Ｎ−水 素をＮ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基に変換するために好適な試薬と反応させ、並びに場合 に応じて（ａ）そのようにして得られたエナンチオマーを分離し、及び／又は（ ｂ）そのようにして生成された式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩、溶媒和物 又は生理学的機能性誘導体に変換することを含む。 Ｎ−水素からＮ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基への変換は、典型的には式（II）の化合物 を、例えば、塩化アセチルのような酸ハロゲン化物等適切な無水の又は活性化さ れた酸のようなアシル化剤で処理することにより行われる。この反応は、例えば 、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、又は例えばトルエンのようなア ルキルベンゼン等の不活性溶媒中で、−１０℃から１５０℃、例えば０〜２５℃ の範囲の温度で、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン等の有機 塩基の存在下に適切に行われる。この反応のいずれものＮ，Ｏ−ジアシル化生成 物は、適切には例えば炭酸カリウムのような無機塩基による処理により、又はリ パーゼのような適切な酵素による処理により、モノ−Ｏ−脱アシルされ得る。 式（II）の化合物が（Ｓ）エナンチオマーとして存在する場合、式（Ｉ）の化 合物は、（Ｓ）エナンチオマーとして得られる。式（II）の化合物が（Ｓ）エナ ンチオマー及び（Ｒ）エナンチオマーの混合物として存在する場合、式（Ｉ）の 化合物は、以下のいずれかにより（Ｓ）エナンチオマーとして得られる。すなわ ち、（ｉ）いずれもの適切な方法によるア シル化反応から得られたエナンチオマーを分離し、（ii）例えばリパーゼのよう な（Ｓ）エナンチオマーと選択的に反応し得る酵素による処理によりモノ−Ｏ− 脱アシル化反応をさせ、（Ｓ）エナンチオマーの式（Ｉ）の化合物とＮ，Ｏ−ジ アシル化された（Ｒ）エナンチオマーとの混合物を生成させる。次いでこれらは 、例えばクロマトグラフィーにより分離し得、（iii）モノ−Ｏ−脱アシル化反 応を、例えばリパーゼのような（Ｒ）エナンチオマーと選択的に反応し得る酵素 と反応させることにより行い、（ｓ）エナンチオマーの式（Ｉ）のＮ，Ｏ−ジア シル化された化合物及びＮ−アシル化された（Ｒ）エナンチオマーとの混合物を 生成させる。次いで、これらは、例えばクロマトグラフィーにより分離し得る。 分離されたＮ，Ｏ−ジアシル化されたこの反応の生成物は、次いで、上述のいず れもの方法によって、モノ−Ｏ−脱アシル化され得、式（Ｉ）の化合物が（Ｓ） エナンチオマーとして得られる。 式（II）の化合物及びその塩は、対応する式（III）： （ここでＸは式（Ｉ）の化合物で定義したのと同じ、Ｐ’は、例えば−ＣＯ2Ｃ Ｈ3のようなアルコキシカルボニル基、例えばテトラヒドロピランのような環状 エーテル、又はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のような保護基、及びＰ”は 、Ｐ’で述べた保護基又は水素を表す）の化合物から合成する ことができる。式（II）の化合物への変換は、当業者により理解されるであろう とおり、適切には酸加水分解又は塩基加水分解により行われる。例えば、式（II I）の−Ｎ（Ｂｏｃ）Ｏ（Ｂｏｃ）又は−Ｎ（Ｂｏｃ）ＯＨ化合物が用いられる 場合、式（II）の化合物又はその塩は、例えばパラートルエンスルホン酸のよう なアリールスルホン酸等の酸により、例えばトルエンのような非極性溶媒中で、 穏和な温度、適切には１０〜１００℃の範囲、例えば５０〜６０℃において処理 することにより合成することができる。得られた式（II）の化合物の塩は、次い で、場合によって、例えば、シリカ上のクロマトグラフィーにより、又は例えば 炭酸ナトリウムのような炭酸塩等無機塩基による処理により加水分解され、遊離 塩基を放出する。 式（III）の化合物は、以下の（ｉ）又は（ii）のいずれかの反応により得ら れる。 （ｉ）対応する式（IV） CH2=CH-CH（CH3）-N（P’）OP’ （IV） （ここで、Ｐ’は上で定義したとおり）の化合物を、式（Ｖ） （ここで、Ｘは式（Ｉ）の化合物で定義したとおり、及びＬは例えばハロゲン （典型的にはブロモ又はヨード）のような適切な遊離基、又は例えばトリフルオ ロメタンスルホネートのような置換されたスルホネートを表す）の化合物 と、典型的には高められた温度、例えば５０〜１５０℃において、例えばＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン と共にパラジウム（II）アセテートのような触媒、及び例えばトリエチルアミン のようなトリアルキルアミン等の適切な塩基の存在下に反応させる反応、又は （ii）式（VI） （ここで、Ｘは式（Ｉ）で定義された通り）の化合物の、式ＨＮ（Ｐ’）ＯＰ ’の化合物（ここで、Ｐ’は式（III）の化合物で定義された通り）との反応。 この反応は、光延（Mitsunobu）条件下、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレ ート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）及び トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ3）の存在下、トルエンのような非極性溶媒中 、低温、すなわち−２０℃ないし５０℃、例えば０℃付近で行うことができる。 代替として、この反応は、例えば、典型的には酸無水物（例えば無水酢酸）又は 酸ハロゲン化物（例えば、クロロアセチルクロリド）を用い、塩基（例えば、４ −ジメチルアミノピリジン、ＤＭＡＰ）、及び例えばテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（Ｏ）のような触媒の存在下、デトラヒドロフラン（Ｔ ＨＦ）のような非極性溶媒中、例えば４０〜１２０℃の高められた温度にお いて、ヒドロキシル基のエステル化により、式（IV）の化合物の活性化をするこ とにより行うことができる。 式（VI）の化合物は、以下の（ｉ）、（ii）又は（iii）のいずれかにより合 成することができる。 （ｉ）対応する式（VII） （ここで、Ｘは式（１）の化合物で定義したとおり）の化合物を還元する。還 元は、式（VI）のキラルアルコールが得られるような方法、例えば、（ａ）キラ ル誘導触媒、適切にはオキサアザボロリジン（oxazaborolidine）ＣＢＳ触媒（E .J．Corey et al Tet Letters 31（5），611（1990））を還元剤、適切には、環 状エーテル（例えばＴＨＦ）又はアルキルベンゼン（例えば、トルエン）のよう な不活性溶媒中のカテコールボランとともに、例えば−１００℃ないし５０℃の 範囲の低温で用いることにより、又は（ｂ）酵素還元法により行われる。代わり に、還元は、通常の有機化学の還元剤を用いて式（VI）のラセミアルコールが生 成されるように行うことができ、例えば、アルコール溶媒のような極性溶媒中の 水素化ホウ素ナトリウムにより、例えば−５０℃ないし３０℃の範囲の低温にお いて処理することにより行える。もし所望の場合は、そのようにして得られた式 （VI）の化合物のエナンチオマー混合物をいずれもの適切な方法により、例えば 、酵素分割法 （enzymic reduction）により、個々のエナンチオマーに分離することができる 。酵素分割法は、典型的には、式（VI）のラセミ化合物を、エノールエステル（ 例えば、酢酸ビニル）、活性化されたエステル（例えば、トリフルオロエチルブ チレート）もしくは酸無水物（例えば、コハク酸無水物）のようなアシル供与体 により処理することにより行われるところの酵素触媒アシル−転換若しくは加水 分解反応である。ここで、アシル供与体による処理は、極端でない温度、例えば −２０℃ないし６０℃の範囲で、芳香族溶媒（例えば、トルエン）のような不活 性溶媒中のリパーゼのような１つのエナンチオマーのみをアシル化することので きる適切な酵素の存在下に行うか、又は次にリパーゼのような１つのアシル化さ れたエナンチオマーを選択的に加水分解することのできる適切な酵素による処理 により行う。次いで、得られたエナンチオマーは、エナンチオマーの１つがアシ ル化された形態で存在するため、いずれもの適切な方法、例えばクロマトグラフ ィーにより分離され得る。所望の場合は、必要としないエナンチオマーは、例え ばラセミ脱アシル化、適切には加水分解により「再循環」し得る。 （ii）上で定義された式（Ｖ）で表される適切な化合物を、式（VIII） CH2=CH2CH-（CH3）-OP’ （VIII） （ここで、Ｐ’は、前に定義したとおり）の化合物と反応させる。この反応は 、例えば、パラジウム（II）アセテー ト／トリ−（Ｏ−トリル）ホスフィン、及び例えばトリエチルアミンのようなト リアルキルアミン等の塩基のような適切な触媒系の存在下に行うことができる。 引き続いて、ヒドロキシル保護基Ｐ’の離脱を、例えば酸加水分解のような加水 分解等のいずれもの適切な方法により行うことができる。 （iii）上で定義された式（Ｖ）の適切な化合物を、クロトンアルデヒド（ （ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ）と反応させ、次いで、得られたアリルアルコールを 異性化し、所望の式（VI）の化合物を得る。クロトンアルデヒドとの反応は、典 型的には、式（Ｖ）の化合物のリチオ化により行うことができ、例えば、低温（ 適切には−５０℃以下）で、ブチルリチウムにより処理し、その後、クロトンア ルデヒドにより処理することにより行うことができる。異性化は、例えば、塩酸 のような酸により穏やかな温度において処理することにより行うことができる。 式（VII）の化合物は、式（IX） （ここで、Ｘは式（Ｉ）の化合物で定義したのと同じ）の対応するアルデヒドを 、式（Ｘ） （ここで、Ｒ’は、Ｃ1〜4アルキル）の化合物と、又は代わりにアセトンと、炭 酸ナトリウムのような塩基の存在下に、ＴＨＦのような極性溶媒内で、例えば− ５０℃ないし３０℃のような厳しくない温度において反応させることにより合成 することができる。 式（VIII）の化合物及びＨＮ（Ｐ’）ＯＰ’は、対応する商業的に入手可能な アルコール及びヒドロキシルアミンから、通常の保護基の化学方法を用いて合成 することができる。 式（IX）の化合物は、上で定義した式（Ｖ）の化合物から、典型的には、（例 えば、ｎ−ブチルリチウムと、低温、すなわち−１００℃ないし−２０℃におい て）リチオ化し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメヂルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させ ることにより合成することができる。 式（Ｘ）の化合物は、商業的に入手できるか、又は当業者に既知の方法により 、若しくは標準的な化学文献から容易に入手可能な方法により合成することがで きる。 式（IV）の化合物は、ＥＰ０３８４５９４に記載される方法の１つ以上により 得られる。 式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手しうるか、又は例えば、式（XI） （ここでＸ’は式（Ｉ）の化合物のＸと同じ又はその適切な前駆物質あるいはそ の適切に保護された形態）の化合物を、式（XII） （Ｌは式（Ｖ）で定義したとおり、Ｌ’は、Ｌと同じ、又は当業者により理解さ れる異なる遊離基）の化合物とカップリングさせることにより得られる。このカ ップリングは、適切には、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（０）のような適切な触媒、及び例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基の 存在下に適切に行うことができる。 代替として、式（Ｖ）の化合物は、上で定義した式（XII）の化合物を、対応 ずるハロゲン化物からインシトウで金属（例えば、Ｍｇ又はＺｎ）による処理に より合成できるところの適切な有機金属試薬（例えば、適切に置換されたＰｈＭ ｇＹ又はＰｈＺｎＹ、ここでＹはハロゲン）とカップリングさせることにより合 成できる。カップリングは、例えばＴＨＦのような不活性溶媒中で、例えば、１ ，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタンパラジウム（Ｏ）ジクロリド、酢酸 パラジウム又はテトラキストリフェニルホスフインパラジウム（Ｏ）のような触 媒の存在下に、例えば０〜６０℃のような激しくない温度で行うことができる。 本発明のエナンヂオマー化合物は、（ａ）例えば、上述の キラルクロマトグラフィーカラム、酵素分割法、若しくは適切なジアステレオ異 性体の合成及び分離により、対応するラセミ混合物の成分を分離することにより 、又は（ｂ）適当なキラル中間体から、上述の方法により直接合成することによ り得られる。 任意に行われる式（Ｉ）の化合物の対応する塩への転換は、適当な塩基との反 応により普通に行うことができる。任意に行われる式（Ｉ）の化合物の対応する 溶媒和物又は生理学的機能性誘導体への転換は、当業者に既知の方法により行う ことができる。 更なる側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成のための新規中間体 を提供する。この新規中間体には、例えば、 （ａ）上で定義した式（II）の化合物、又はその塩、特に、（E）-N-［3-（4 ’-シアノ-3-ビフェニリル）-1（S）メチル-2-プロペニル］ヒドロキシルアミン 、（E）-N-［3-（4’-シアノ-3-ビフェニリル）-1（R,S）メチル-2-プロペニル ］ヒドロキシルアミン、（E）-N-［3-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-1（S） メチル-2-プロペニル］ヒドロキシルアミン、（E）-N-［3-（4’フルオロ-3-ビ フェニリル）-1（R,S）-メチル-2-プロペニル］ヒドロキシルアミン、（E）-N- ［3-（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペニル］ヒドロキシ ルアミン、及び（E）-N-［3-（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-1-（R,S）-メチル -2-プロペニル］ヒドロキシルアミンから選ばれる化合物、 （ｂ）上で定義した式（III）の化合物、特に、（E）-N,O-ビス（t-ブトキシ カルボニル）-N-［3-（4’-シアノ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペ ニル］ヒドロキシルアミン、（E）-N,O-ビス（t-ブトキシカルボニル）-N-［3- （4’-シアノ-3-ビフェニリル）-1（R,S）メチル-2-プロペニル］ヒドロキシル アミン、（E）-N,O-ビス（t-ブトキシカルボニル）-N-［3-（4’-フルオロ-3-ビ フェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペニル］ヒドロキシルアミン、（E）-N,O- ビス（t-ブトキシカルボニル）-N-［3-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-1（R, S）メチル-2-プロペニル］ヒドロキシルアミン、（E）-N,O-ビス（t-ブトキシカ ルボニル）-N-［3-（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペニ ル］ヒドロキシルアミン、及び（E）-N,O-ビス（t-ブトキシカルボニル）-N-［3 -（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-1（R,S）-メチル-2-プロペニル］ヒドロキシ ルアミンから選ばれる化合物 （ｃ）上で定義した式（VI）の化合物、特に、（E）-4-（4’-シアノ-3-ビフ ェニリル）-3-ブテン-2（S）-オール、（E）-4-（4’-シアノ-3-ビフェニリル） -3-ブテン-2（R）-オール、（E）-4-（4’-シアノ-3-ビフェニリル）-3-ブテン- 2（R,S）-オール、（E）-4-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン-2（S） -オール、（E）-4-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン-2（R）-オール 、（E）-4-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン-2（R,S）-オール、（E ）-4-（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン-2（S）-オール、（E）-4-（4’ -クロロ-3-ビフェニリル）-3ブテン -2（R）-オール、及び（E）-４-（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン-2（R ,S）-オールから選ばれる化合物、 （ｄ）上で定義した式（VII）の化合物、特に、（E）-4-（4’-シアノ-3-ビフ ェニリル）-3ブテン-2-オン、（E）-4-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-3-ブ テン-2-オン、及び（E）-4-（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン-2-オンか ら選ばれる化合物、 （ｅ）上で定義した式（IX）の化合物、特に3’-（4’-シアノフェニル）ベン ズアルデヒド、3’-（4’-フルオロフェニル）ベンズアルデヒド、及び3’-（4 ’-クロロフェニル）ベンズアルデヒドから選ばれる化合物 が含まれる。 本発明をよりよく理解するために、説明のために以下の例を示す。 合成例 合成例１ （E）-N-［3-（4’-シアノ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペニル］ アセトヒドロキサム酸の合成 （ａ）４−シアノフェニルホウ酸 乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ，Fluka）中の４−ブロモベンゾニトリ ル（９．１０ｇ，Aldrich）の冷却され（−１００℃）、撹拌され、乾燥窒素雰 囲気下にある溶液／サスペンジョンを、ヘキサン（３１．３ｍｌ，Fluka）中の ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液をで２０分間かけて滴下して処理した。−１０ ０℃でさらに１０分間撹拌を継続し、 次いで、反応混合物を、冷却され（−１００℃）、撹拌され、乾燥窒素雰囲気下 にあるトリ（イソ−プロピル）ボレート（２３ｍｌ，Aldrich）及び乾燥テトラ ヒドロフラン（２ｍｌ）との混合物中に１５分かけて移動させた。さらに１０分 間−１００℃で撹拌を継続し、次いで、１．５時間かけて温度を２０℃に上昇さ せた。 反応混合物に、２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を激しく撹拌しながら３０分間添加し、 次いで、混合物をエーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水（１ ００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し、濾 液を減圧下で蒸発に供し、ベージュ色の固体を得、これは最少体積の沸騰水から の再結晶化によりクリーム色の針状結晶（５．５０ｇ）になった。ｍｐ＞３００ ℃。 微量分析：Ｃ7Ｈ6ＢＮＯ2 ％測定値（計算値） Ｃ５６．９６（５７．２１），Ｈ４．１４（４．１２），Ｎ９．４２（９．５３ ） （ｂ）３−ブロモ−４’−シアノビフェニル 窒素雰囲気下にある、激しく撹拌したトルエン（６１０ｍｌ）中の１，３−ジ ブロモベンゼン（２６．４９ｇ，Fluka）溶液に、テトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（Ｏ），（１．３０ｇ,Aldrich）を添加した。いったんす べての固体を溶解させ、最少体積のエタノール中の例１（ａ）の生成物（５．５ ０ｇ）の溶液を添加し、次いで、炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（４１ｍｌ）を添 加した。次いで、激しく撹拌した混合物を、遮光して環流下に１９時間加 熱した。 反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層 をフレッシュなトルエン（１００ｍｌ）で抽出し、次いで、有機層を合わせ、水 （２×２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。減 圧下に蒸留に供し、黄色のオイルを得、これを、まず石油エーテルｂｐ４０〜６ ０℃、次いでジエチルエーテル／石油エーテルｂｐ４０〜６０℃（２：１）で溶 離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色固体（４．５ ０ｇ）の純粋生成物と、わずかに不純な淡黄色固体（２．４４ｇ）を得た。 ＩＲでは、２２２４ｃｍ-1（ＣＮストレッチ）にきついピークが得られた。 質量分析（ＥＩ：２５７及び２５９に（Ｍ＋１）+ 微量分析：Ｃ13Ｈ8ＢｒＮ ％測定値（計算値） Ｃ６２．１６（６０．４９），Ｈ３．２２（３．１２），Ｎ５．４４（５．４ ３） （ｃ）（E）-N,O-ビス（t-ブトキシカルボニル）-N-［3-（4’-シアノ-3-ビフ ェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペニル］ヒドロキシルアミン 乾燥窒素雰囲気下の、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．５ｍｌ）中 の例１（ｂ）の生成物（４．５０ｇ）及びＥＰ０３８４５９４（合成例２及び３ ）に記載されるように合成されたＮ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ −ブ−１−テン−３（Ｓ）−イルヒドロキシルアミン （N,O-bis（t-butoxycarbonyl）-N-but-1-en-3（S）-ｙlhydroxylamine）（５． ０１ｇ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（３．９１ｇ,Aldrich）次いで 、トリ（ｏ−トリル）ホスフイン（２１５ｍｇ，Aldrich）及びパラジウム（II ）アセテート（７８ｇ，Lancaster）を添加した。撹拌した混合物を遮光して１ １時間１００℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。 反応混合物を水（２５０ｍｌ）内に撹拌しながら５分間で注ぎ、次いで、混合 物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（３×１５ ０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下 で蒸発に供し、黄褐色の粘着性オイル（７．６６ｇ）が得られ、これを更なる精 製に供することなく用いた。 （ｄ）（E）-N-「3-（4’-シアノ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペ ニル］ヒドロキシルアミン メタノール（１２０ｍｌ）中の例１（ｃ）の粗生成物（７．６６ｇ）及びトル エン−４−スルホン酸１水和物（４．１４ｇ，B.D.H.）の溶液を穏やかに環流さ せながら４５分間加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を減圧下で蒸発に供し、 残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で処理し、次いで酢酸エチル （３×１５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた抽出物を水（２×１５０ｍｌ）で洗 浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発に供し 、黄褐色ガム（４．６０ｇ）を得、これを更なる精製に供することなく用いた。 （ｅ）（E）-O-アセチル-N-［3-（4’-シアノ-3-ビフェニリル）-1（S）メチ ル-2-プロペニル］アセトヒドロキサメート 例１（ｄ）の粗生成物（４．６０ｇ）、ピリジン（３．０３ｇ）及び４−（ジ メチルアミノ）ピリジン（５０ｍｇ）の、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の撹 拌した溶液を、水分を排除して氷浴中で冷却した。ジクロロメタン（１０ｍｌ） 中の塩化アセチル（３．０１ｇ）の溶液を２０分間かけて滴下し、次いで、０℃ で３０分間、さらに室温で１６時間撹拌を継続した。 反応混合物を減圧下で蒸発に供し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中に溶解 し、溶液を２Ｍ塩酸（２×１００ｍｌ）で、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液（１００ｍｌ）で、最後に水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発に供し、黄褐色ガムを得 た。ジエチルエーテルを溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ り、生成物（２．２６ｇ）を淡黄色のガムとして分離した。 （ｆ）（E）-N-［3-（4’-シアノ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペ ニル］アセトヒドロキサム酸 メタノール（７５ｍｌ）中の例１（ｅ）の生成物（２．２６ｇ）の溶液を、水 分を排除するとともに氷浴中で冷却し、次いで、無水炭酸カリウム（１．７９ｇ ）を０℃で撹拌しながら１時間かけて添加した。 反応混合物を減圧下で蒸発に供し、残渣を水（１００ｍｌ） で処理し、次いでクエン酸により酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１００ ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた抽出物を水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、無 水硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発に供し 、薄いオレンジ色のガムを得た。これをジエチルエーテルで溶離するシリカゲル カラムクロマトグラフィーに供し、淡黄色ガムの生成物（１．１８ｇ）を分離し た。ジエチルエーテル／石油エーテルｂｐ４０〜６０℃により粉砕することによ り、固体を得た。次いで、これを酢酸エチル／エーテル（１：４）から再結晶化 させ、クリーム色の固体として生成物（０．９４ｇ）を得た。ｍｐ１２７〜１２ ９℃。 200MHz 1H-NMR（DNMSOd6）δ：9.5（s，1H，OH），8.07.4（m，8H，ArH），6. 7-6.3（m，2H，ビニル-H），5.35.1（m，1H，メチン-H），2.05（s，3H，アセチ ル-H），1.351.25（d，3H，メチル-H） ＩＲにより、鋭いピークが２２２２ｃｍ-1（ＣＮストレッチ）及び１５９７ｃ ｍ-1（ＣＯストレッチ）に得られた。 微量分析：Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ2％測定値（計算値） Ｃ７４．２１（７４．４９），Ｈ５．９０（５．９２），Ｎ８．９８（９．１ ５） 合成例２ （E）-N-［3-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペニル ］アセトヒドロキサム酸の合成 （ａ）４−フルオロフェニルホウ酸 窒素雰囲気下にある、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍｌ）中の ４−フルオロブロモベンゼン（１０５ｇ）の撹拌された溶液を−７０℃に冷却し 、次いで、ヘキサン（３７５ｍｌ）中のブチルリチウム１．６Ｍ溶液を、温度を −６７℃より低く保ちながらゆっくり添加した。次いで、−７０℃で１０分間撹 拌を継続し、次いで、反応混合物を、−７０℃で、乾燥窒素雰囲気下にあるトリ （イソプロピル）ボレート（２７７ｍｌ）と乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）との撹拌 された混合物中にゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を１０分間−７０℃ で撹拌し、次いで、温度を周囲の温度に上昇させた。次いで、水性２Ｍ塩酸（３ ００ｍｌ）を添加し、さらに３０分間反応混合物を撹拌した。 反応混合物をジエチルエーテル（１２５ｍｌ）で希釈し、得られた水層を分離 し、ジエチルエーテル（２×１２５ｍｌ）で洗浄した。合わせたエーテル溶液を 水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去し、表題の化合物をクリーム 色の固体（７８．５ｇ）として得た。 （ｂ）３−ブロモ−４’−フルオロビフェニル 窒素雰囲気下にある、トルエン（３．０リットル）中の１，３−ジブロモベン ゼン（３９７ｇ）の撹拌した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（Ｏ），（１６．５ｇ）を添加した。次いで、無水エタノール（５００ ｍｌ）中の例２（ａ）の生成物（７８．５ｇ）の溶液を添加し、その後、Ｎａ2 ＣＯ3の２Ｍ水溶液（５６１ｍｌ）を添加し た。 次いで、激しく撹拌した反応混合物を、窒素雰囲気下に１１時間環流させた。 冷却後、分離したトルエン層を水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で 乾燥た。蒸留に供し、表題の化合物を得た（８５〜９０℃／０．１ｍｂａｒ）。 （ｃ）N,O-ビス（t-ブトキシカルボニル）-N-［3-（4'-フルオロ-3-ビフェニ リル）-1（S）-メチル-2-プロペニル］ヒドロキシルアミン 窒素雰囲気下の、例２（ｂ）の生成物（６３．４９ｇ）及びＥＰ０３８４５９ ４（合成例２及び３）に記載されるように合成されたＮ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキ シカルボニル）−Ｎ−ブ−３−テン−２（Ｓ）−イル］ヒドロキシルアミン（７ ２．６０ｇ）、及び乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍｌ ）の撹拌された混合物に、トリエチルアミン（５６．６６ｇ）、トリ（ｏ−トリ ル）ホスフィン（３．１１ｇ）、次いで、パラジウム（II）アセテート（１．１ ４ｇ）を添加した。撹拌した混合を９時間１００℃で加熱した。 冷却後、反応混合物を水（２．５リットル）内に注ぎ、ジエチルエーテル（４ ×５００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせたエーテル抽出物を、水（３×５０ ０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、チャコールで処理した。溶媒を除去 し、表題の化合物（１１０．２ｇ）を得た。 （ｄ）（E）-N-［-3-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プ ロペニル］ヒドロキシルアミン メタノール（１０００ｍｌ）中の例２（ｃ）の生成物（０． ２５３モル）の溶液を、トルエン−４−スルホン酸１水和物（６０．０９ｇ）で 処理し、次いで１０５分間環流させた。 冷却した反応混合物を減圧下で蒸発に供し、残渣を過飽和ＮａＨＣＯ3水溶液 で処理し、ジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル 抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、その後、減圧下に溶媒を除去し、表題の化合物 を黄褐色オイルとして得た。 （ｅ）（E）-N-［3-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロ ペニル］アセトヒドロキサム酸 ジクロロメタン（１０００ｍｌ）中の例２（ｄ）の生成物（４３．９７ｇ）の 撹拌した溶液を、水分を排除して０℃に冷却した。４−ジメチルアミノピリジン （１．０ｇ）を添加し、塩化アセチル（４１．７１ｇ）を滴下して添加した。０ ℃で４５分間、次いで、室温で１４時間撹拌を継続した。 反応混合物を減圧下で蒸発に供し、残渣をジエチルエーテル（７５０ｍｌ）と ２ＭのＨＣｌ（５００ｍｌ）とに分けた。分離した水相をジエチルエーテル（７ ５０ｍｌ）で洗浄し、合わせたエーテル分画を、２ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3 及び水で続けて洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。減圧下で蒸発に供し た後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジエチルエーテル／４０〜６ ０℃石油エーテル２：１）によりビス−アセチル化合物を得た。 無水Ｋ2ＣＯ3（３２．９３ｇ）を、氷浴中で冷却しながらメタノール（６００ ｍｌ）中のビス−アセチル化合物（４０．６８ｇ）の溶液に添加した。反応混合 物を、水分を排除 して０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸発に供した。 残渣を水（５００ｍｌ）で処理し、次いでクエン酸により酸性化し、ジエチル エーテル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（２×５ ００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去することにより、粗 製の表題の生成物（３７．３６ｇ）をオレンジ色のオイルとして得た。フラッシ ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ジエチルエーテル）、及び４０〜６０℃石油 エーテル／ジエチルエーテルからの再結晶化により精製し、表題の化合物をふわ ふわの固体（fluffy solid）として得た。ｍｐ７２〜７６℃。 微量分析：Ｃ18Ｈ18ＦＮＯ2０．６Ｈ2Ｏ測定値（計算値）％ Ｃ６９．７７（６９．７０），Ｈ６．１２（６．２４），Ｎ４．５５（４．５ ２） 旋光（ｃ＝１．０，ＥｔＯＨ）： （ｆ）（E）-N-［3-（4’-フルオロ-3-ビフエニリル）-1（S）-メチル-2-プロ ペニル］アセトヒドロキサム酸の無水物 例２（ｅ）の生成物（１００ｍｇ）を、４０℃、０．０５ｍｂａｒで１時間加 熱した。温度を上昇させ、さらに１時間５５℃に、次いで、３時間８０℃にした 。加熱をやめ、融成物（melt）を室温に戻し、その後、減圧を解放した。無色の ガラス状残渣を２：１のジエチルエーテル及び石油エーテル ｂｐ４０〜６０℃（５ｍｌ）混合物で粉砕し、無色の軟らかい（feathery）結晶 固体（７０ｍｇ）を得た。ｍｐ１１５〜１１７℃。 200MHz 1H-NMR（DNMSOd6）δ：9.25（s，1H，OH），7.8-7.2（m，8H，ArH）， 6.7-6.3（m，2H，ビニル-H），5.3-5.1（m，1H，メチン-H），2.0（s，3H，アセ チル-H），1.4-1.2（d，3H，メチル-H） ＦＡＢ−質量分析：３００で（Ｍ＋１）+、３２２で（Ｍ＋Ｎａ）+ 微量分析：Ｃ18Ｈ18ＦＮＯ2％測定値（計算値） Ｃ７２．０４（７２．２２），Ｈ６．０４（６．０６），Ｎ４．５４（４．６ ８） 合成例３ （E）-N-［3-（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチルプロ-2-ペニル］ アセトヒドロキサム酸（（E）-N-［3-（4’-chloro-3-biphenylyl）-1（S）-met hylprop-2-enyl］acetohydroxamic acid）の合成 （ａ）３−ブロモ−４’−クロロビフェニル ４−クロロベンゼンホウ酸（３．１３ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気化に 、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（５．６６ｇ，２０ ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ ０ｍｇ）を含有する溶液に添加した。次いで、脱酸素化水（６０ｍｌ）、その後 、炭酸ナトリウム（４．２４ｇ）を添加し た。混合物を窒素雰囲気化に環流させながら１６時間加熱した。冷却後、エーテ ルを添加し、２つの相を分離した。有機相を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸 ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をヘキサン中に回収し、濾過し、 不溶固体を除去した。ヘキサンを蒸発させ、生成物をシリカ上のクロマトグラフ ィーに供し、シクロヘキサンにより溶離させることにより精製し、３−ブロモ− ４’−クロロビフェニル（３．６３ｇ，６８％）を無色のオイルとして得た。 （ｂ）（E）-N,O-ビス（t-ブトキシカルボニル）-N-［3-（4’-クロロ-3-ビフェ ニリル）1（S）-メチルプロ-2-ペニル］ヒドロキシルアミン、及び（E）-N-（t- ブトキシカルボニル）-N-［3-（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチルプ ロ-2-ペニル］ヒドロキシルアミン 乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の例３（ａ）の生成物（２．６８ｇ，１０ｍｍｏｌ ）及び（Ｓ）−Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ブ−３−テン− ２−イルヒドロキシルアミン（３．１６ｇ，１１ｍｍｏｌ）中に、トリエチルア ミン（３．０６ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）、次いで、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン （３０４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、最後に酢酸パラジウム（１１２ｍｇ，０．５ｍｍ ｏｌ）を添加した。混合物をＮ2雰囲気下に１１０〜１２０℃で８時間加熱した 。冷却後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（３×）で 、次いで，飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、 褐色ガムを得た。残渣は、ＴＬＣ上に２つの主なピーク、すなわちＲｆ１５０． ４ ３及び０．２２（ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン、１：４）を示した。それらをカ ラムクロマトグラフイーに供し、酢酸エチル−シクロヘキサン（１：６）で溶離 し、分離した。最初に溶離した成分（１．６４ｇ）がＮ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキ シカルボニル）生成物で、より遅く通過する成分（１．７４ｇ）がＮ−モノ（ｔ −ブトキシカルボニル）化合物であった。両化合物ともガム状で、ＮＭＲ測定に よると不純物を含有し、これらを合わせて次の工程で直接用いた。 （ｃ）（E）-N-［3-（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチルプロ-2-ペ ニル］ヒドロキシルアミン トルエン（５０ｍｌ）中に前の反応のモノ−（ｔ−ブトキシカルボニル）化合 物及びビス−（ｔ−ブトキシカルボニル）化合物（合計３．３４ｇ）を合わせて 溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（１．５２ｇ，９ｍｍｏｌ）を添加した。混 合物を撹拌し、５５〜６０℃で３時間加熱した。冷却後、重炭酸ナトリウム水溶 液で、次いで、飽和ブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を除去し 、ガムを得た。これをシリカ上のクロマトグラフイーに供し、ジクロロメタン− メタノール（２０：１）により溶離した。純粋なヒドロキシルアミンが、淡黄色 オイルとして得られ、これは、ゆっくり凝固した。（０．８６ｇ）。 （ｄ）（E）-N,O-ビス（アセチル）-N-［3-（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-1 （S）-メチルプロ-2-ペニル］ヒドロキシルアミン ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の例３（ｅ）の生成物（０． ８４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下に０℃で撹拌し、ピリジン（ ０．５７ｍｌ，７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、塩化アセチル（０．５０ｍｌ， ７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を１６時間撹拌し、ゆっくりと室温 まで暖めた。混合物を水及び飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶 媒を蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィー（酢酸エチル−シクロヘキサン 、１：２）により精製を行い、所望の生成物を無色のガムとして得た（０．９５ ｇ，８６％）。 （ｅ）（E）-N-［3-（4’-クロロ-３-ビフェニリル）-1（S）-メチルプロ-2- ペニル］アセトヒドロキサム酸 例３（ｄ）の生成物（０．９３ｇ，２．６０ｍｍｌ）をメタノール（２５ｍｌ ）中、０℃で撹拌した。炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、混 合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと１ＭのＨＣｌとに 分画した。有機層を分離し、水（２×）、次いで飽和ブラインで洗浄し、乾燥し （Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、初めはガムを得た。このガムは、エーテルに 溶解し、スクラッチすると結晶化した。純粋なヒドロキサム酸を濾過（filtered off）させ、エーテルで洗浄し、乾燥した（０．６３ｇ，７７％）。ｍｐ１０９ 〜１１１℃ ＭＳ Ｍ／ｚ ３１５，３１７（Ｍ+） 微量分析：計算値：Ｃ６８．４６，Ｈ５．７５，Ｎ４．４４％ 測定値；Ｃ６８．３３，Ｈ５．６７，Ｎ４．３７％ 合成例４ （ａ）3-（4’-フルオロフェニル）ベンズアルデヒド 窒素雰囲気下にあるＴＨＦ（５０ｍｌ）中の例２（ｂ）の生成物（５．０ｇ） の溶液に、温度を−７０℃付近に保ちながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の １．６Ｍ溶液、１２．５ｍｌ）を添加した。次いで、温度を−７３°ないし−５ ３℃の範囲に保ちながら、ＤＭＦ（１．５５ｍｌ）をゆっくりと添加した。 室温まで暖めた後、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）を添加し、混合 物をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を 水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、淡黄色の オイルとして生成物を得た。 （ｂ）（E）-4-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン-2-オン ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の例４（ａ）の生成物（４．０ｇ）、ジメチル−（２− オキソプロピル）ホスホネート（２．７６ｍｌ）、無水炭酸カリウム（５．５ｇ ）の混合物を、窒素雰囲気下、６０℃付近で反応が完了するまで撹拌した。反応 混合物を濾過し、濃縮し、次いで、シリカ上のカラムクロマトグラフィーに供し 、酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、粗製の表題化合物を得た。酢酸エチ ル／ヘキサンからの再結晶化により、白色結晶固体の生成物を得た。ｍｐ６７〜 ６８℃。 微量分析：Ｃ７９．７７（７９．９８），Ｈ５．４８（５． ４５） （ｃ）（E）-4-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン-2-（S）-オール 窒素雰囲気下のトルエン（２０ｍｌ）中の例４（ｂ）の生成物（０．５ｇ）及 びブチルジフェニルＣＢＳ触媒（０．０６６ｇ）の溶液に、内部温度が−５５℃ より低く保たれるように確保しながらカテコールボラン（トルエン中の１Ｍ溶液 、４．１６ｍｌ）を添加した。完全に添加した後、得られた黄色の溶液を−５５ ℃で１８時間撹拌した。 室温まで暖めた後、４０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びジエチルエ ーテル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を４０％水酸化ナトリウム溶液（３×１０ ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥し 、濾過し、減圧下に濃縮し、迅速に固化するところの粘性オイルとして生成物（ ０．３８ｇ）を得た。生成物は、キラルＨＰＬＣ法により、８０％エナンチオマ ー過剰率を有することが測定された。 （ｄ）（E）-4-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-３ブテン-2-（S）-オール （代替法） 窒素雰囲気下に、撹拌され、冷却された（約０℃）ＳＶＭ（９５％エタノール ／５％メタノール）中の例４（ｂ）の生成物（１０ｇ，０．０４１６ｍｏｌ）の サスペンジョンに、ホウ水素化ナトリウム（１．５６ｇ，０．０４１ｍｏｌ）を 滴下により添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水（３００ｍ ｌ）中でクエンチした。 ＳＶＭを減圧下に除去し、水性残渣をジエチルエーテル（３．７５ｍｌ）で抽 出した。合わせたエーテル抽出物を水（２．１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍ ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した、溶液を濃縮し、放置すると固化 するところの淡黄色オイル（１０．６６ｇ）を得た。ジエチルエーテル／ヘキサ ンからの再結晶化により、（E）-4（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン- 2-オールを白色結晶固体（８．１２ｇ，回収率８０％）として得た。融点＝５３ 〜５４℃。 ラセミアルコール（３ｇ，０．０１２４ｍｏｌ）、トルエン（３０ｍｌ）、酢 酸ビニル（５．３３ｇ，０．０６１９ｍｏｌ）及びアマノリパーゼＰＳ（０．３ ｇ、Pseudomonasｆluorescensから）を共に室温で７２時間撹拌した。反応混合 物を、ハイフロー（Hyflo）を通して濾過し、濃縮し、黄色のオイルを得た。表 題の化合物を、対応するＯ−アセチル化された（Ｒ）エナンチオマーから分離す るために、カラムクロマトグラフィーを用いた。 （E）-4-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン-2-（S）-オールが、白 色固体（１．３９ｇ，回収率４６．３％）として得られた。Ｍｐｔ＝５２〜５３ ℃。エナンチオマー過剰率９９．６％． 微量分析：Ｃ７８．９５（７９．３１），Ｈ６．３５（６．２４），Ｆ７．９ ７（７．８４） 3-（R）-O-アセトキシル-1-（3’,4-フルオロビフェニリル）-ブ-2-テンが、 黄色オイル（１．６３ｇ，回収率４６． ２％）として得られた。エナンチオマー過剰率９９．９％。 微量分析：Ｃ７５．８７（７６．０３），Ｈ５．９２（６．０３），Ｆ６．８ ６（６．６３） （ｅ）（E）-4-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン-2-（R）-オール メタノール（１２０ｍｌ）及び４０％水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）中の 、Ｏ−アセチル化された例４（ｄ）の生成物（２５ｇ）の溶液を０℃に冷却し、 ９０分間撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、残渣をジエチルエーテルと水 とに分画した。得られた水層をジエチルエーテル（３．１５０ｍｌ）で抽出し、 合わせた抽出物を水（２×１００ｍｌ）、及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し た。溶媒を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に溶媒を除去し、青白色オイ ル（１９．４２ｇ）を得た。オイルをジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化さ せ、白色固体を得た。生成物アルコールは、キラルＨＰＬＣ法により９７．１％ を有することが測定された。 （ｆ）（E）-4-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-3-ブテン-2-（R）-オール のラセミ化 ＴＨＦ（１０００）ｍｌ）及び２Ｎ塩酸（５００ｍｌ）中の例４（ｅ）のアル コール生成物（４９．１ｇ）の溶液を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を水 （１０００ｍｌ）及びジエチルエーテル（１０００ｍｌ）で希釈し、得られた水 層をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥した。溶媒を減圧下に除去し、黄色のオイル（５１．２ｇ）が残った。オイル は、キラルＨＰＬＣ法によりラセミ混合物であることを測定した。次いで、この 材料は、例４（ｄ）に記載された方法において、それを用いることにより「リサ イクル」することができる。 （ｇ）3-（S）-O-（クロロアセトキシ）-1-（3’,4-フルオロビフェニリル）- ブ-２-テン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の例４（ｄ）の生成物（０．５ｇ）、ピリジン（０．３ １ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（約１ｍｇ）を窒素雰囲気下に０℃に 冷却した。この溶液に、温度を０℃に保つような速度で、ＴＨＦ中のクロロアセ チルクロリド（０．１９ｍｌ）の溶液を滴下により添加した。得られた溶液を約 ０℃〜−４℃で１８時間撹拌した。 反応混合物を室温まで暖め、水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた有機相を水 （５０ｍｌ）で洗浄し、トルエン（５０ｍｌ）で希釈し、溶媒を減圧下に除去し 、無色オイルが残った。このオイルをカラムクロマトグラフィーにより精製し、 生成物（０．４９ｇ）が無色のオイルとして得られた。 （ｈ）O-（テトラヒドロピラン-2-イル）-N-［1-（4’-フルオロ-3-ビフェニ リル）ブ-1-テン-3-（S）-イル］ヒドロキシルアミン ビス［ジベンジリデンアセトン］パラジウム（０．１８１ｇ）、塩化リチウム （０．０１３ｇ）及びトリフェニルホスフイン（０．１６５ｇ）を、乾燥窒素雰 囲気下に、脱ガスされ、過酸化物を含有しないＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１，ｖ／ｖ ， ６０ｍｌ）中に溶解した。混合物を７０℃で４５分間撹拌し、次いで、窒素雰囲 気下のＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１，ｖ／ｖ，１０ｍｌ）中の例４（ｇ）の生成物（ ５ｇ）の溶液を滴下により添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した 後、窒素雰囲気下のＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１、ｖ／ｖ，１０ｍｌ）中のＯ−テト ラヒドロピラン−２−イルヒドロキシルアミン（３．６７ｇ）の溶液を滴下によ り添加した。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した。 混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で希釈し、水層を ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、黄色のオイル（５．６ｇ）が残 った。オイルをカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を粘性のある無 色オイル（２．８６ｇ）として得た。 （ｉ）O-（テトラヒドロピラン-2-イル）N-アセチル，N-｛1-4’-フルオロ-3- ビフェニリル）ブ-1-テン-3-（S）-イル］ヒドロキシルアミン ０℃の、乾燥トリエチルアミン（２０ｍｌ）中の例４（ｈ）の生成物（１．９ ５ｇ）の溶液に、温度が０℃を超えないようにしながら、ジクロロメタン（２０ ｍｌ）中の塩化アセチル（０．８ｇ）の溶液を添加した。混合物を１４時間かけ て室温に暖め、反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（４ ×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃 縮し、生成物をガム（２．１ｇ）として得た。 （ｊ）（E）-N-［3-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-プロ-2 -ペニル］アセトヒドロキサム酸 無水エタノール（１００ｍｌ）中の例４（ｉ）の生成物（１．９０ｇ）の溶液 に、アムベルリスト（Amberlyst）Ｈ１５（２．０ｇ）を添加した。混合物を室 温で４８時間撹拌し、アムベルリストＨ１５を濾過により除去し、濾液を無水炭 酸カリウム（０．２ｇ）で処理し、得られた混合物を減圧下に濃縮し、オイル状 残渣が残った。水（５０ｍｌ）を添加し、水層を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で 抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、オイル状残 渣が残った。カラムクロマトグラフィーに供した後、残渣をジエチルエーテル／ 石油エーテル（６０〜８０）から結晶化させ、生成物を白色固体（０．２５ｇ） として得た。 合成例５ （S）-（E）-N-2-［4-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-ブ-3-テニル］-O-エ トキシカルボニルメチルアミノカルボニル）アセトヒドロキサム酸の合成 例２（ｅ）の生成物（０．２９９ｇ，１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の乾燥ＴＨ Ｆ（５ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．２０２ｇ，０．２２０ｍ ｌ，２ｍｍｏｌ）を一部分に添加し、次いで、エチルイソシアナートアセテート （０．１２９ｇ，０．１１２ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１ 晩撹拌し、次いで、酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分画した。有機相を分離し、飽和 ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発に供 し た。シリカ上で、粗生成物のクロマトグラフイーに供し、１：１酢酸エチル：シ クロヘキサン溶離により精製し、表題の化合物（０．２５７ｇ，５２％）をろう 状の固体として得た。 N.m.r.スペクトル（DMSO-d6中の200MHz）δ：1.16（3H，t），1.33（3H，d） ，2.01（3H，s），3.81（2H，d），4.07（2H，m），5.23（1H，m），6.32-6.68 （2H，m），7.22-7.79（8H，m），8.35（1H，t） 薬学的製剤例 以下の製剤中の「活性成分」は上述の通りであり、好ましくは合成例１ないし ４の化合物の１つである。 例Ａ：経口錠剤（ｉ） １つの錠剤当り 活性成分 ５０．０ｍｇ ラクトース ６１．１ｍｇ ナトリウム澱粉グリコレート １０．０ｍｇ ポビドン ３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 活性成分、ラクトース及びナトリウム澱粉グリコレートを共に混合する。蒸留 水中のポビドンの溶液を用いて粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸 マグネシウムを添加し、圧縮して錠剤を製造する。 例Ｂ：軟膏 活性成分 １．０ｇ ホワイトソフトパラフィン １００．０ｇに 活性成分を小体積のビヒクルに懸濁させる。徐々にこれ をバルクに取込ませ、なめらかで均一な生成物を製造する。折畳み式の金属チュ ーブ内に充填する。 例Ｃ：局所使用のためのクリーム 活性成分 １．０ｇ ポラワックス（Polawax）GP 200 ２０．０ｇ ラノリン（Lanolin）無水物 ２．０ｇ ホワイトみつろう ２．５ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１ｇ 蒸留水 １００．０ｇに ポラワックス、みつろう及びラノリンを共に６０℃に加熱する。ヒドロキシ安 息香酸メチルの溶液を添加する。高速撹拌を用いて均一化する。温度を５０℃に 低下させる。活性成分を添加し、分散させる。低速撹拌しながら冷却させる。 例Ｄ：局所投与のためのローション 活性成分 １．０ｇ ソルビタンモノラウレート ０．６ｇ ポリソルベート（Polysorbate）20 ０．６ｇ セトステアリルアルコール （Cetostearyl Alcohl） １．２ｇ グリセリン ６．０ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル ０．２ｇ 精製水Ｂ．Ｐ． １００ｍｌに ヒドロキシ安息香酸メチル及びグリセリンを７５℃で水７０ｍｌ中に溶解させ る。ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート２０及びセトステアリルアルコ ールを７５℃で共 に溶解させ、上記水溶液に添加する。得られたエマルジョンを均一化し、連続し て撹拌しながら冷却させ、残りの水中のサスペンジョンとして活性成分を添加す る。全体を均一になるまで撹拌する。 例Ｅ：経口錠剤（ii） １つの錠剤当り 活性成分 １０．０ｍｇ ラクトース ８０．０ｍｇ 微細結晶セルロース ４０．０ｍｇ ポビドン ４．０ｍｇ ナトリウム澱粉グリコレート １５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 活性成分及び微細結晶セルロースを共に混合し、次いで、ラクトース、ポビド ン及びナトリウム澱粉グリコレートと混合する。ステアリン酸マグネシウムで潤 滑化し、圧縮し、錠剤を製造する（１錠剤当り１５０ｍｇ）。 例Ｆ：経口カプセル 活性成分 ２５．０ｍｇ スターチ（Starch）1500 １００．０ｍｇ ナトリウム澱粉グリコレート １４．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 活性成分、スターチ１５００及びナトリウム澱粉グリコレートを共に混合し、 次いで、ステアリン酸マグネシウムと混合する。粉末をサイズ３カプセルシェル 内に充填する（１カプセル当り１４０ｍｇ）。 例Ｇ：吸入のための粉末 活性成分（０．５〜７．０μｍ粉末） １．０ｍｇ ラクトース（３０〜９０μｍ粉末） ４９．０ｍｇ 粉末を均一になるまで混合し、適切なサイズの硬質ゼラチンカプセル内に充填 した（１カプセル当り５０ｍｇ）。 例Ｈ：吸入アエロゾル 活性成分（０．５〜７．０μｍ粉末） ５０．０ｍｇ ソルビタントリオレエート １００．０ｍｇ サッカリンナトリウム（０．５〜７．μｍ粉末） ５．０ｍｇ メタノール ２．０ｍｇ トリクロロフルオロメタン ４．２ｇ ジクロロジフルオロメタン １０．０ｍｌに ソルビタントリオレエート及びメントールをトリクロロ−フルオロメタン中に 溶解した。ナトリウムサッカリン及び活性成分を上記混合物中に分散させ、次い でこれを適切なアエロゾルキャニスターに移し、バルブシステムを通してジクロ ロフルオロメタンを注入した。この組成物によりそれぞれ１００μｌの投与量中 に０．５ｍｇの活性成分が提供される。 生物学的データ ５−リポキシゲナーゼのイン・ビトロ阻害 白血球を、正常な、アスピリンを投与されていないボランティアから献血され た血液から、洗浄及び遠心分離により分離した。ＤＭＳＯ（１０μｌ、最終濃度 ０．０１〜１００μＭ）中の試験化合物溶液を、洗浄した細胞サスペンジョン （４８０μｌ）に添加し、混合物を室温で５分間インキュベートした。試験管を 氷上に５分間置き、次いで、カルシウムイオノファーＡ−２３１８７（１０μｌ 、最終濃度２．０μＭ）で３７℃で５分間刺激した。煮沸することにより反応を 停止させ、ＬＴＢ４のプラズマ濃度をシンチレーション近接アッセイ（Scintill ation Proximity Assay，SPA）により測定した。 このスクリーンで試験された場合、合成例１ないし４のそれぞれの化合物は、 平均ＩＣ50１μＭ未満を有することが明らかになった。 シクロオキシゲナーゼのイン・ビトロ阻害 健康な人の献血者からラドムスキ（Radomski）らの方法（Thromb.Res.,30,383 -393,1983）に従い、洗浄された血小板サスペンジョンを調製した。血小板サス ペンジョン（１０7細胞／ｍｌ）のアリクオット（０．５ｍｌ）を含有する試験 管を、試験薬剤又はビヒクルと共に室温で５分間インキュベートし、次いで、さ らに５分間氷浴上に置いた。カルシウムイオノファーＡ−２３１８７を添加し（ 最終濃度２μＭ）、試験管を３７℃で５分間インキュベートした。２分間煮沸す ることにより反応を停止させ、細胞沈殿を遠心分離により除去した。上澄みのト ロンボキサンＢ2含有量を、ラジオイムノアッセイにより測定した。 このスクリーンで試験された場合、例１ないし４のそれぞれの化合物は、平均 ＩＣ50１μＭ未満を有することが明らかになった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 33/48 Ｃ０７Ｃ 33/48 49/235 49/235 239/10 239/10 239/18 239/18 255/53 255/53 255/56 255/56 255/60 255/60 271/08 271/08 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ， ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ウエイツ、ピーター・ジョン イギリス国、ビーアール３・３ビーエス、 ケント、ベッケンハム、サウス・エデン・ パーク・ロード、ラングレイ・コート（番 地なし）、ザ・ウエルカム・ファウンデー ション・リミテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） （ここで、Ｘはシアノ、フルオロ又はクロロである）の化合物、又はその塩、溶 媒和物若しくは生理学的機能性誘導体。 ２．（E）-N-［3-（4’-シアノ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペニル ］アセトヒドロキサム酸、（E）-N-［3（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-1（S ）-メチル-2-プロペニル］アセトヒドロキサム酸、（E）-N-［3-（4’-クロロ-3 -ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペニル］アセトヒドロキサム酸、並びに その塩、溶媒和物、及び生理学的機能性誘導体から選ばれる化合物。 ３．（E）-N-［3-（4’-シアノ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペニル ］アセトヒドロキサム酸である請求項１又は２記載の化合物。 ４．（E）-N-［3-（4’-フルオロ-3-ビフェニリル）-1（S）メチル-2-プロペニ ル］アセトヒドロキサム酸である請求項１又は２記載の化合物。 ５．（E）-N-［3-（4’-クロロ-3-ビフェニリル）-1（S）-メチル-2-プロペニル ］アセトヒドロキサム酸である請求項１又は２記載の化合物。 ６．リポキシゲナーゼ又はシクロオキシゲナーゼにより媒介されるアラキドン酸 代謝経路の阻害剤が必要とされるところ の人間のようなほ乳類の臨床状態の予防又は治療のための方法であって、請求項 １ないし５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶 媒和物若しくは生理学的機能性誘導体を治療的に有効な量投与することを含む方 法。 ７．該臨床状態がぜん息、潰瘍性大腸炎及び刺激性腸症候群から選ばれる請求項 ６記載の方法。 ８．医学的治療における使用のための請求項１ないし５のいずれか１項に記載の 式（Ｔ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、若しくは生理 学的機能性誘導体。 ９．ぜん息、潰瘍性大腸炎及び剌激性腸症候群から選ばれる医学的状態の治療に おける使用のための請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物 、又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能性誘導体 。 １０．リポキシゲナーゼ又はシクロオキシゲナーゼにより媒介されるアラキドン 酸代謝経路の阻害剤が必要とされるところの臨床状態の予防又は治療のための薬 剤の製造における請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、 又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能性誘導体の 使用。 １１．請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬 学的に許容され得る塩、溶媒和物、若しくは生理学的機能性誘導体、及び薬学的 に許容され得るキャリアー又はエクシピエント、及び場合によって、１以上の他 の治療的成分を包含する薬学的製剤。 １２．式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは 生理学的機能性誘導体の製造方法であって、（Ｓ）エナンチオマー、又は（Ｒ） エナンチオマー及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物のいずれかである式（II） （ここで、Ｘはシアノ、フルオロ、又はクロロ）の化合物を、適切な１以上の薬 剤と反応させ、Ｎ−水素基をＮ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基に転換させること、並びに場 合によって、（ａ）そのようにして得られたエナンチオマーの混合物を分離し及 び／又は（ｂ）そのようにして生成された式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩 、溶媒和物又は生理学的機能性誘導体に転換することを包含する方法。 １３．式 （ここで、Ｘはシアノ、フルオロ又はクロロであり、かつ（ｉ）Ｐ”及びＰ’’ ’は共に水素であるか、又は（ii）Ｐ”は水素又は保護基であり、かつＰ’’’ は保護基である）の化合物又はその塩。 １４．式 （ここで、Ｘはシアノ、フルオロ又はクロロであり、かつ（ｉ）点線は単結合で あり、及びＴはヒドロキシル基であるか、又は（ii）点線は二重結合であり、及 びＴはオキソ基である）の化合物。
JP6524019A 1993-04-27 1994-04-26 シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害するＮ（３−ビフェニリル−１（ｓ）−メチル−２−プロペニル）アセトヒドロキサム酸誘導体 Pending JPH08509718A (ja)

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