HUT71556A - Cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibiting n(3-biphenylyl-1(s)-methyl-2-propenyl) acetohydroxamic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. - Google Patents

Cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibiting n(3-biphenylyl-1(s)-methyl-2-propenyl) acetohydroxamic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. Download PDF

Info

Publication number
HUT71556A
HUT71556A HU9501810A HU9501810A HUT71556A HU T71556 A HUT71556 A HU T71556A HU 9501810 A HU9501810 A HU 9501810A HU 9501810 A HU9501810 A HU 9501810A HU T71556 A HUT71556 A HU T71556A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
methyl
propenyl
solvate
Prior art date
Application number
HU9501810A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501810D0 (en
Inventor
Simon Teanby Hodgson
Peter John Wates
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939308652A external-priority patent/GB9308652D0/en
Priority claimed from GB939318432A external-priority patent/GB9318432D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU9501810D0 publication Critical patent/HU9501810D0/hu
Publication of HUT71556A publication Critical patent/HUT71556A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/233—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/235—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány hidroxámsav-származékokra, amelyek a lipoxigenáz és ciklooxigenáz által közvetített arachidonsav métábólizmust gátolják, a vegyületek előállítási eljárására, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és azok gyógyászatban való alkalmazására vonatkozik.
A 0196184 számú európai szabadalmi leírás olyan hidroxámsav-származékokat ismertet, amelyek képesek emlősök arachidonsav kaszkádjában az 5-1ipoxigenáz és ciklooxigenáz enzimeket gátolni. A szóbanforgó vegyületek (A) általános képlettel jellemezhetők, a képletben
Y 2-10 szénatomos alkiléncsoport;
R| 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di(l-4 szénatomos)alkil-aminocsoport; és
Ar fenilcsoport, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több
i) 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (amely adott esetben egy vagy több halogénatommal maga is helyettesített lehet), 1-4 szénatomos alkoxicsoportal, halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, karboxilcsoporttal, (1-4 szénatomos)alkoxi-karboni1-csoporttal és hidroxilcsoporttal;
i.i) fenilcsoporttal (amely adott esetben, egymástól függetlenül, az i) alatt említett helyettesítők közül eggyel vagy többel helyettesített) helyettesített.
A WO 90/12008, WO 92/10469 és a WO 92/01682 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben is lipoxigenázt gátló hatású vegyületeket írnak le.
• ♦ · • · • -3Azt találtuk, hogy a 0196184 számú európai szabadalmi leírásban, a WO 90/12008, WO 92/10469 és WO 92/01682 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben ismertetett vegyületekkel rokon vegyületek egy új csoportja kivételesen jó farmako1ógiai és fizikai tulajdonságot mutat; különös tekintettel a vegyületek 5-lipoxigenázt gátló hatására, a hatás tartósságára és/vagy a vegyületek kristályos formájára .
A jelen találmány ennek megfelelően (I) általános képletü vegyületet, a képletben
X cianocsoport, fluoratom vagy klóratom;
vagy sóját, szolvátját vagy fiziológiás funkciós származékát bocsátja rendelkezésre.
Másképpen megfogalmazva, a jelen találmány az alábbi, (E)-N-[3-(4’-ciano-3-bi fenilil)-1(S)-met il-2-propenil]acetohidroxámsav;
(E)-N-[3-(4’-fluor-3-bifenilil)-l(S)-metil.-2-propenil]acetohidroxámsav;
(E)-N-[3-(4’-klór-3-bifenilil)-l(S)-met il-2-propeni1]acetohidroxámsav vegyületekre és sóikra, szolvátjaikra és fiziológiás funkciós származékaikra vonatkozik.
Az (I) általános képletú vegyületek gyógyászatban való felhasználásra alkalmas sói azok a sók, amelyekben az ellenionok gyógyászatilag elfogadhatók. Azonban, a gyógyászatilag nem elfogadható ellenionokat tartalmazó sók is a jelen találmány körébe tartoznak, ezeket például az (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, szolvátjaik és fiziológiás funkciós származékaik előállí• · · • · » · · · · • · · · • · ♦ · · • ····· · · ······« · ··· · ·
-4tására közbenső termékként használhatjuk.
A találmány szerinti sók többek között ammóniumsók, alkálifémsók, így nátrium- vagy káliumsók, alkáli földfémsók, így kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal, például diciklohexi 1 -aminnal és N-inet,i 1-D-glükaminnal képezett sók, valamint aminosavakkal, így argininnel vagy lizinnel alkotott sók.
A fiziológiás funkciós származékok kifejezés az (I) általános képletú vegyületek olyan származékait jelenti, amelyek ugyanolyan fiziológiás hatást fejtenek ki, mint a szabad (T) általános képletü vegyület, például a szervezetben (I) általános képletü vegyületté alakíthatók. A jelen találmány szerint a fiziológiás funkciós származékok magukba foglalják azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben a hidroxámsav hidroxilcsoportja uretánná, alkiléterré vagy észterré alakított formában van jelen.
A találmány szerinti vegyületek meghatározása (Síformájú (I) általános képletú vegyületekre utal. Azonban, a jelen találmány olyan (I) általános képletú vegyületeket is magába foglal, amelyek az (R)- és (S)-forma keverékeként vannak jelen, feltéve, hogy az (R)-forma a keverékben 50%nál kisebb mennyiséget képvisel.
Amint azt az előzőekben említettük, az (I) általános képletü vegyületek és sóik, szolvátjaik és fiziológiás funkciós származékaik olyan klinikai állapotok megelőzésére és kezelésére használhatók, amelyek esetében a lipoxigenáz vagy ciklooxigenáz által közvetített arachidonsav metabolizmus gátlása ajánlott, ezt a későbbiekben bemutatott 5lipoxigenáz és ciklooxigenáz gátló tulajdonságok vizsgálatai
is alátámasztják, amelyekben a jelen találmány szerinti vegyületek képviselői aktívnak mutatkoztak. Például az (I) általános képletü vegyületek lipoxigenáz és ciklooxigenáz által közvetített arachidonsav metabolizmust gáltó képessége alkalmassá teszi a vegyületeket spazmogén állapotok, allergiás állapotok, dagnatképződés, vérlemezke aggregációt magába foglaló állapotok és gyulladásos állapotok megelőzésére és kezelésére.
A spazmogén állapotokra példaként a simaizomszövet, különösen a légúti simaizmok összehúzódását,· így az asztmát (beleértve az idiopátiás bronchiális asztmát) hörghurútót és az arteriális simaizom összehúzódást, így a koronária görcsöt is, amely miokardiális infarktussal társul, és balkamrai elégtelenséghez vezethet kardiái is i sémia-indukált miokardiáis s é r ülést es agygörcsöt vagy rohamot (amely központi idegi patof izoológiához vezethet) említhetjük. Ilyen állapotok továbbá a bélbetegségek, amelyeket abnormális vastagbél-izom összehúzódás okoz, például a túlérzékeny bél szindróma, görcsös vastagbél és nyálkás vastagbélgyulladás.
Az allergiás állapotok közül a külső asztmát, az allergiás bőrbetegségeket, amelyek teljesen vagy részben allergiás eredetűek, így az ekcémát, az allergiás bélbetegségeket (beleértve a genuin coeliakiát), a szem allergiás állapotait, így a szénalázt (amely emellett vagy ehelyett a felső 1égutakra is hathat), az allergiás náthát és az allergiás kötőhártyagyulladást emeljük ki.
A daganatokra példaként a bőr kóros szövetképződményeit, a hízósejtes daganatot és a sejtburjánzás más, jóin• · ··· ·· ··· ··· • ··«·· · · ···· *·« · ··· ··
-6dulatú és rosszindulatú formáit említjük. Megjegyezzük, hogy a jelen vegyül, eteknek a daganatok megelőzésében és kezelésében megmutatkozó hatékonysága az 5-1ipoxigenáz gátlása mellett, amely szintén gátolja a sejtproliferációt, más tulajdonságokra is visszavezethető lehet.
A vérlemezke aggregációt magába foglaló állapotok például a trombózisból származók, beleértve a rohamokat, amelyek részben vagy teljesen trombotikus eredetűek, a koszorúér-trombózis, visszérgyulladás és vénatrombózis (a két utóbbi állapot gyulladással is járhat).
A gyulladásos állapotok közül példaként a tüdő, Ízületek, szem, bél, bőr és szív gyulladását emelhetjük ki; különösen amelyek leukocitáknak a begyulladt szövetbe való beszűrődésével járnak. A tüdő gyulladásos állapotai többek között az asztma, felnőtt légzési nehézség szindróma, hörghurut és cisztás fibrózis (amely emellett vagy ehelyett a bélre vagy más szövet(ek)re is kiterjed). Az ízületek gyulladásos állapotai a reumaszerű artritisz, a reumaszerű csigolyagyulladás, osteoarthritis, köszvényes ízületi gyulladás és más ízületi gyulladásos állapotok. A szem gyulladásos állapotai többek között az uveagyulladás (beleértve a szivárványhártya-gyulladást) és a kötőhártyagyulladás. Gyulladásos bélállapotok például a Crohn-féle betegség, a fekélyesedő vastagbélgyulladás és a disztális végbé.lgyu.1ladás. A gyulladásos bőrbetegségek magukba foglalják a sejtburjánzással társulókat, például a pszoriázist, ekcémát és bőrgyulladást (akár allergiás eredetű, akár nem). A szív gyulladásos állapotai többek között a koronária infarktusos károsodás. További gyulladásos állapotok még a krónikus ·· ····· ···· ·· • « · · « · · • ··· · · · · ♦ ··· • · ···· · · *······ · ··· ··
-7gyulladásban bekövetkező szövetnekrózis, endotoxin sokk, a simaizom proliterációs rendellenességei (például az érplasztikát követő resztenózis) , és az átültetési műtétet követő szövetkilökődés.
Következésképpen, a jelen találmány emlősökben, így emberekben olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas eljárást tesz lehetővé, amely állapotok esetében a lipoxigenáz vagy ciklooxigenáz által közvetített arachidonsav métából izmus gátlását ajánlják, például egy 5lipoxigenáz vagy ciklooxigenáz gátlót javallanak; az eljárás abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyüiet vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának gyógyászatilag hatásos mennyiségét beadjuk. A jelen találmány kiterjed továbbá emlősökben, így emberekben olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas módszerre is, amely klinikai állapot spazmogén állapot, allergiás állapot, daganatképződés, vérlemezke aggregációt magába foglaló állapot vagy gyulladásos állapot; a módszer abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyüiet vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának gyógyászatilag hatásos mennyiségét beadjuk.
Alternatívaként a jelen találmány (I) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiás funkciós származékát biztosítja gyógykezelésben való alkalmazásra; különösen emlősökben, így emberben olyan klinikai állapotok megelőzésében vagy kezelésében való alkalmazásra, amely állapotok esetében a lipoxigenáz vagy ciklooxigenáz által közvetített arachidon · 4 · 4 4 · · · · · 4 • ··· · · ··· ··· *···· « 4 *«····· · ··· 4·
-8sav metabolizmus gátlását ajánlják, például egy 5-lipoxigenáz vagy ciklooxigenáz gátlót javallanak; ilyen például a spazmogén állapot, allergiás állapot, daganatképződés, vérlemezke aggregációt magába foglaló állapot vagy gyul1 adásós ál 1 apót.
Az (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának a tei'ápiás hatás eléréséhez szükséges mennyisége természetesen az adott vegyülettől, az adagolás módjától, a kezelés alatt álló egyedtől és a kezelendő rendellenességtől vagy betegségtől függően változik. A fentebb leírt klinikai állapotok valamelyikétől feltehetően vagy valójában szenvedő emlős alkalmas napi dózisa 0,1 pg és 50 mg vegyület/kg testtömeg között van. Szisztémás adagolás esetén a napi dózis jellemzően 0,05 és 50 mg vegyület/kg testtömeg, legelőnyösebben 0,05 és 20 mg/kg testtömeg, például 0,1 és 10 mg/kg között változik, amelyet napi két vagy három osztott dózis formájában adunk be. Helyi, például a bőrön vagy szemen való alkalmazás esetében a megfelelő dózis 0,1 pg és 100 pg bázis/kg közötti, jellemzően kb. 0,1 pg/kg.
Légúti simaizom összehúzódás megelőzésére vagy kezelésére, például asztmában vagy hörghurútban, a találmány szerinti vegyület orálisan adagolható alkalmas dózisa az előző bekezdésben említett lehet, de előnyösen 0,1 mg és 10 mg vegyület/kg testtömeg, legelőnyösebben pedig 0,1 mg és 5 mg/kg testtömeg között változik. Pulmonális adagolás esetében a dózis jellemzően 2 pg és 100 mg/kg, előnyösen 5 pg és 5 mg/kg, például 0,01 és 1 mg/kg közötti.
• · · 4 • ·· · »4 • · 4 4 · ·« • 4·· 4· 44«444 • 4 4· · 4 · 4 • 4 4 4 4 4 4 · 4 · 4· ·
-9Α jelen találmány kiterjed az (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiás funkciós származéka olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére használható gyógyászati készítmény előállítására való alkalmazására is, amely állapot esetében a lipoxigenáz vagy ciklooxigenáz által közvetített arachidonsav metabolizmus gátlását ajánlják, például egy 5-lipoxigenáz vagy ciklooxigenáz gátlót javallanak; ilyen például a spazmogén állapot, allergiás állapot, daganatképződés, vérlemezke aggregációt magába foglaló állapot vagy gyulladásos állapot.
Noha az (I) általános képletü vegyületet vagy sóját, szolvátját vagy fiziológiás funkciós származékát önmagában is beadhatjuk, a vegyületeket előnyösen gyógyászati, készítmény formájában alkalmazzuk. Ennek megfelelően a jelen találmány gyógyászati készítményt is magába foglal, amely (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiás funkciós származékát és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy segédanyagot és adott esetben egy vagy több további hatóanyagot tartalmaz.
A hatóanyag a leírás további részében (I ) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiás funkciós származékát jelenti.
A hordozónak vagy segédanyagnak természetesen kompatibilisnek kell lennie a készítmény más összetevőivel és nem szabad káros hatást gyakorolnia a kezelendő egyénre. A készítmény 0,1 és 99,9 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhat. A találmány szerinti készítmény jellemző ···« · ··· ·
egységdózisa 0,01 mg és 1 g közötti mennyiségű hatóanyagot foglal magába. Helyi adagolás esetén a hatóanyag a készítmény 1-2 tömeg%-át teszi ki, de a hatóanyag mennyisége a 10 tömeg%-ot is elérheti. A nazálisán vagy bukkálisan adagolható készítmények jellemzően 0,1 és 20 tömeg% közötti mennyiségű, például 2 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények orális, pulmonális, szemre való, rektális, parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris és intravénás), intraartikuláris, topikális vagy nazális/bukkális adagolásra alkalmas formában lehetnek.
A találmány szerinti, készítményeket kényelmesen egységdózis formában bocsátjuk rendelkezésre és a gyógyszerészet területén jól ismert bármely eljárással előállíthatjuk. Az ilyen módszerek mind magukba foglalják a hatóanyag és a hordozó társítási lépését, amely hordozó egy vagy több segédkomponenst tartalmaz. Adott esetben a hatóanyag részecskeméretét a formálás előtt, például mikronizálással csökkenthetjük. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy folyékony hordozóval vagy finomeloszlású szilárd hordozóval, vagy mindkettővel egyenletesen és bensőségesen elkeverjük, és azután, kívánt esetben a terméket a szükséges alakra hozzuk.
A jelen találmány szerinti készítmények, amelyek orális adagolásra alkalmasak, diszkrét egységek, például kapszulák, levélkék, tabletták vagy pasztillák formájában, amelyek a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák, por vagy granulátum formájában; oldat, szuszpenzió vagy mikrofinom szuszpenzió formájában vizes vagy nem-vizes folyadékban; vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulzió formájában ·« ···«· ··«· «· • · « « r · · • ··· · · · « * ··· • ···· · · «······ · · · · · · állíthatók elő. A hatóanyag bólusz, nyelet (lágy gyógyszeralak) vagy paszta alakú készítménnyé is alakítható.
A tablettát a hatóanyagból és adott esetben egy vagy több segédanyagból sajtolással vagy préseléssel állíthatjuk elő. A préselt tablettákat alkalmas gépben, szabadon folyó formában, így por vagy granulátum alakjában levő, adott esetben szétesést elősegítő anyaggal, kompressziós segédanyaggal, kötőanyaggal, kenőanyaggal, közömbös hígítóanyaggal és/vagy felületaktív vagy diszpergáló szerrel kevert hatóanyagból készíthetjük. A sajtolt tablettákat megfelelő gépben, a porított, hatóanyag és alkalmas hordozó közömbös folyékony hígítószerrel megnedvesített keverékéből állítjuk elő .
A rektálisan adagolható készítmények kúpok, amelyek hatóanyagból és hordozóból, például kakaóvajból állnak, vagy beöntések lehetnek.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmény jellemzően a hatóanyag steril vizes vagy nemvizes emulziója, szuszpenziója vagy kolloidja, amely előnyösen a fogadó vérével izotóniás. Az ilyen készítmény lehet fagyasztva szárított is, amelyet steril folyadék hozzáadásával, röviddel a beadás előtt ismét folyékony állapotba hozunk.
Az intraartikulárisan adagolható készítmények steril vizes készítmények lehetnek, amelyek a hatóanyagot például mikrokristályos formában tartalmazzák, ilyen például a vizes mi krokr i stályos szuszpenzió.
Liposzóma készítmények és biológiailag lebontható polimer rendszerek is alkalmazhatók például a hatóanyag parenterális, intraartikuláris vagy szemre való adagolása
* · ♦ esetében.
A topikálisan adagolható készítmények folyékony és félfolyékony preparátumok, így híg kenőcsök, tejek és borogatások; olaj-a-vízben és ví z-az-olajban emulziók, így krémek, kenőcsök és paszták; és oldatok és szuszpenziók, így cseppek lehetnek. A szemen való alkalmazás esetén a hatóanyagot például vizes szemcseppek formájában, például 0,1-1,0 tömeg/térfogat,%-os oldat formájában adagolhatjuk.
Az inhalálás formájában való adagolásra alkalmas készítmények finom részecskéket tartalmazó porok vagy keverékek, amelyeket mért dózist adagoló nyomás alatti aeroszolok, aeroszol-készülékek vagy befúvókészülékek különféle t í pu s a i n a k s e g í t s é g é v e 1 á 1 1 í t u n k e 1. ő .
A szájon keresztül történő pulmonális adagoláshoz a por vagy cseppecskék részecskemérete jellemzően a 0,5-10 μιη, előnyösen az l-5pm tartományba esik, hogy a hörgőkbe biztosan eljussanak. Nazális adagolás esetén a részecskék mérete előnyösen 10 és 500pm közötti, ami az orrüregben való visszatartásukat lehetővé teszi.
A mért dózisú inhalátorok nyomás alatti aeroszol adagolók, amelyek jellemzően a hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát cseppfolyósított vivőgázban tartalmazzák. Alkalmazáskor ezek az eszközök egy meghatározott térfogat, előnyösen 10-150 pl kibocsátására beállított szelepen keresztül engedik ki finom részecskeméretű permet alakjában a hatóanyagot tartalmazó készítményt. Alkalmas vivőgázok többek között bizonyos klór-fluor-szén vegyületek, például a diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluoretán és ezek keverékei. A készítmények emellett még egy vagy • ·« »· «*«· · ·Μ· • * · · · • *·» J « *·· * · ·ι·« · · ···· ··· 9 ·· 9 · ·
-13több társoldószert, például etanolt, felületaktív anyagokat, péládul olajsavat vagy szorbitán-trioleátot, antioxidánsokat és megfelelő ízesítő anyagokat is tartalmazhatnak.
Az aeroszol-készül ékek a kereskedelemben kapható eszközök, amelyek a hatóanyag oldatait vagy szuszpenzióit terápiás aeroszol keverékké alakítják egy nyomás alatt levő gáznak, jellemzően levegőnek vagy oxigénnek egy keskeny szelep-nyíláson át való felgyorsításával vagy ultrahangos keverés segítségével. Az aeroszol-készülékekben használható készítniéyek a hatóanyagot folyékony hordozóban, legfeljebb 40 tömeg/tömeg%, előnyösen 20 tömeg/tömeg%-nál kisebb menynyiségben tartalmazzák. A hordozó jellemzően víz vagy híg vizes alkoholos oldat, amelyet előnyösen a testfolyadékokkal izotóniássá teszünk például nátrium-klorid hozzáadásával. A kívánt esetben alkalmazott adalékok többek között a konzerválószerek, ha a készítményt nem sterilen állítjuk elő, ilyen konzerválószer a metil-hidroxi-benzoát, az antioxidánsok, ízesítő anyagok, illóolajok, pufferek és a felületaktív anyagok.
A befúvás útján való adagolásra alkalmas készítmények többek között finomra aprított porok, amelyeket befúvó készülék segítségével lehet beadni vagy egy szippantással az orrüregbe juttatni. A befúvó készülékben a port jellemzően zselatinból vagy műanyagból készült kapszulák vagy patronok tartalmazzák, amelyek vagy perforáltak vagy in situ felnyílnak és a port az inhaláláskor a készüléken keresztülhaladó levegő vagy kézzel működtetett pumpa juttatja a. szervezetbe. A befúvó készülékben alkalmazott por vagy csak a hatóanyagból áll vagy egy porkeverék, amely a hat.óanyagot alkalmas hígítószerrel, például laktózzal és adott esetben felületaktív anyaggal együtt tartalmazza. A hatóanyag jellemzően a készítmény 0,1-100 tömeg/tömeg%-át alkotja.
A fentebb említett összetevők mellett a találmány szerinti készítmények egy vagy több további komponenst, így hígítóanyagokat, puffereket, ízesítő anyagokat, kötőanyagokat, kompressziós segédanyagokat, szétesést elősegítő szereket, felületaktív anyagokat, sűrítőanyagokat, síkosítóanyagokat, konzerválószereket, például metil-hidroxi-benzoátot, antíoxídánsokat és emulgeálószei'eket tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen egy vagy több további hatóanyaggal kombinálhatjuk, amelyeket antibiotikus (például antibakteriális) , gombaellenes vagy vírusellenes szerek, anti-hisztainin (különösen perifériásán ható antihisztamin) vagy nem-szteroid gyulladásgátlók (nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID) közül választunk.
Ezen kombinációk vegyületeit egyidejűleg, például ugyanazon készítményben vagy külön készítményben vagy megfelelően rövid időn belül egymást követően adagolhatjuk a kívánt kombinált gyógyhatás elérése érdekében. Ha a vegyületeket ugyanazon készítményben alkalmazzuk, a találmány szerinti készítmény a találmány szerinti vegyület mellett a további komponenseket is tartalmazhatja.
A találmány egy további tárgya az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik, szolvátjaik vagy fiziológiás funkciós származékaik előállítási eljárása, amely szerint egy (II) általános képletű vegyületet vagy (S)-enantiomer vagy az (R)- és (S)-enantiomerek keveréke formájában, a képletben X • · · · · · • · · ♦ · · ··· · I • · ···· « ·····♦· · ··· .(
-15jelentése az (I) általános képletre megadott, alkalmas szerrel vagy szerekkel reagáltatunk az N-hidrogén csoport N-C(O)CHg csoporttá való alakítására;
és kívánt esetben (a) az így kapott enantiomer-elegyet elválasztjuk és/vagy ( b ) az így képződött ( I ) általános képletű vegyületet a megfelelő sóvá, szolváttá vagy fiziológiás funkciós származékká alakítjuk.
Az N-hidrogén N-C(O)CH3 csoporttá alakítását jellemzően úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy acilezőszerrel, például egy megfelelő anhidriddel vagy aktíváit savval, így valamely savhalogeniddel, például acetil-kloriddal reagáltatjuk. Ezt a reakciót alkalmasan közömbös oldószerben, így halogén-szénhidrogénben, például metilén-dikloridban vagy alki1-benzolban, például toluolban, -10 és 150’C közötti, például 0 és 25°C közötti hőmérsékleten, szerves bázis, így trialkil-amin, például trietil-amin jelenlétében játszatjuk le. A reakcióban keletkezett N,Odiacilezett terméket mono-0-deacilezhetjük, alkalmasan szervetlen bázissal, például kálium-karbonáttal vagy megfelelő enzimmel, péládul lipázzal kezelve.
Amikor a (II) általános képletű vegyület (S)-enantiomer formájában van jelen, az (I) általános képletű vegyületet is (S)-enantiomer formájában kaphatjuk. Ha a (II) általános képletű vegyület az (S)- és (R)-enantiomerek keverékeként van jelen, az (I) általános képletű vegyület akkor kaphatjuk (S)-enantiomer formájában, ha (i) az acilezési reakcióban kapott enantiomereket valamilyen alkalmas eljárással elválasztjuk; ( i i ) a mono-O-deacilezési reakciót olyan enzimmel valósítjuk meg, amely képes szelektíven az (S)-enantiomerrel • · · · · ·· • ·· * · ♦ · ·· • · · · · · reagálni, ilyen például a lipáz enzim, így olyan keveréket kapunk, amely az (S)-enantiomer formájában levő (I) általános képletű vegyületet és az N,0-diacilezett ( R)-enantiomert tartalmazza, amelyeket azután például kromatográfiásan elválaszthatunk; ( i i J ) a. πιοηο-0-deacilezési reakciót olyan enzimmel végezzük, amely az (R)-enantiomerrel képes szelektíven reagálni, ilyen a lipáz enzim, így az (S)-enantionier formában levő N,O-diacilezett (I) általános képletű vegyület és az N-acilezett (R)-enantiomer keverékét kapjuk, amelyet azután például kromatográfiásan elválaszthatunk. Ezen reakció N,0-diacilezett termékét elválasztás után mono-O-deacilezhetjük a fentebb leírt bármelyik módszerrel, így az ( S )-enan I. i ome r formában levő (I) általános képletű vegyülethez jutunk.
A (TT) általános képletű vegyületet és sóit a megfelelő (TIT) általános képletű vegyületből. kaphatjuk, a képletben X jelentése az (1) általános képletre megadott, P’ védőcsoport, például alkoxi-karbonil-csoport, így metoxi-karbonilcsoport, gyűrűs éter, például tetrahidropirán vagy tercbutoxi-karbonil-csoport (Boc) és Ρ» ’ védőcsoport, amint azt a P’-re leírtuk vagy hidrogénatom. A (II) általános képletű vegyületté való alakítást alkalmasan savas vagy bázikus hidrolízissel végezzük, ami a szakember számára nyilvánvaló. Például olyan esetben, amikor a (III) általános képletű vegyület -N(Boc)0(Boc ) vagy -N(Boc)OH csoportot tartalmaz, a (II) általános képletű vegyületet vagy sóját savas, például arénszulfonsavas , így p-toluolszülfonsavas kezeléssel, nempoláros oldószerben, például toluolban, mérsékelt hőmérsékleten, alkalmasan 10 és 100°C közötti, például 50 és 60°C • · · · * · · · · · « • ··· ·· ··· ··· • · · · · · * · ·*♦···· · ··· ··
-17közötti hőmérsékleten kaphatjuk. A (II) általános képletü vegyület képződött sóját adott esetben hidrolizálhatjuk a bázis szabaddá tételére, például szilikagélen való kromatografálással vagy szervetlen bázissal, így karbonáttal, például nátrium-karbonáttal való kezeléssel.
A (III) általános képletü vegyületekhez úgy juthatunk, hogy (i) egy megfelelő (IV) általános képletü vegyületet, amelyben P’ jelentése a fenti, egy (V) általános képletü vegyülettel, a képletben X jelentése az (I) általános képletre megadott és L alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom (jellemzően bróm- vagy jódatom) vagy helyettesített szül, fonál, például trif 1 uor-metánszul f onát; jellemzően emelt hőmérsékleten, például 50 és 150°C között, poláros oldószerben, például dimetil-formamidban, katalizátor, így palládium(II)-acetát és tri(o-tolil)-foszfin valamint megfelelő bázis, például tri.alkil-amin, így trietilamin jelenlétében reagáltatunk; vagy ( i i. ) egy (VT) általános képletü vegyületet,, a képletben X jelentése az (I) általános képletre megadott, egy HN(P’)OP’ általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben P’ jelentése a (III) általános képletre megadott. Ezt a reakciót Mitsunobu körülmények között, például dieti l.-azodikarboxilát (DRAD) vagy diizopropil-azodikarboxilát (DIÁD) és trifeni 1 -főszfin (PPhg) jelenlétében, nempoláros oldószerben, így toluolban, alacsony, például. -20 és 50°C közötti, például 0 ° C körüli hőmérsékleten végezhetjük. Más esetben ezt a reakció megvalósíthatjuk a (VI) általános képletü vegyület aktiválásával, például a hidroxicsoport • · « észterezésével, amelyhez jellemzően savanhidridet (például ecetsavanhidridet) vagy savhalogenidet (például klór-acetilk.loridot) használunk bázis (például 4-(dimeti1-amino)-piridin, ΏΜΑΡ) és katalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-pal1ádium(0 ) jelenlétében, nem-poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, emelt, például 40 és 120°C közöt ti hőmérsékleten.
A (VI) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy (i) a megfelelő (VII) álalános képletű vegyületet redukáljuk, a képletben X jelentése az (I.) általános képletre megadott. A redukciót végezhetjük oly módon, hogy királis (VT) általános képletű vegyületet kapjunk, ehhez például (a) királis indukciós katalizátort, például egy oxazaborolidin
CBS katalizátort [ l·'.. J. Corey é s inu nkatá r s a i., Te t. Le 11e r s
31(5) ,
611 (1990)] használunk a redukáló szerrel, alkalmasan katechol -koránnal egyii tt közömbös szerves oldószerben, így valamely gyűrűs éterben (például tetrahidrofuránban) vagy
a]ki1-benzolbán (például toluolban) alacsony, például
-100 és 50*C közötti hőmérsékleten; vagy (b) enzimatikus redukciós eljárást alkalmazunk. Ahhoz, hogy (VI) általános képletű racém alkoholt kapjunk, a szerves kémiában szokásos redukálószerekkel, például nátrium-bór-hidriddel poláros oldószerben, így egy alkoholos oldószerben, alacsony hőmérsékleten, például -50 és 30’C közötti hőmérsékleten végezzük a redukciót. Kívánt esetben a (VI) általános képletű vegyület fenti módon kapott enantiomerelegyét bármely alkalmas módszerrel az egyes enantiomerekre bonthatjuk, ilyen módszer az enzimatikus rezol válási eljárás, jellemzően egy enzim • · ♦ · · • ··· ·· ··· • « ·*· · · · ······· · ··· «·
-19katal.izált acil-transzfer vagy hidrolízis reakció, amelyet úgy valósítunk ineg, hogy a racém (VI) általános képletű vegyületet egy aci1-donorral, így egy enol-észterrel (például vinil-acetáttal), aktíváit észterrel (például trifluor-etil-but i .ráttal) vagy savanhidriddel (például borostyánkősavanhidriddel) olyan megfelelő enzim, például 1 ipáz jelenlétében, amely csak az egyik enantiomert képes acilezni, közömbös oldószerben, így valamely aromás oldószerben (például toluolban) nem szélsőséges hőmérsékleten, például -20 és 60°C közötti tartományban reagáltatjuk, vagy olyan alkalmas enzimmel, például 1ipázzal kezeljük, amely az egyik acilezett enantiomert szelektíven képes hídrólizálni. A kapott enantiómeneket azután, mivel az egyik acilezett formában van jelen, elválaszthatjuk; ehhez megfelelő módszert, például kromatográfiás eljárást választunk. Kívánt esetben a nemkívánt izomert visszavezethetjük a folyamatba, például racém deacidézéssel, alkalmasan hidrolízissel; vagy (ii) egy megfelelő (V) általános képletű vegyületet, ahogy azt az előzőekben meghatároztuk, egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben P’ jelentése a fenti. Ezt a reakciót megfelelő katalizátor rendszer, például palládium(II)-acetát/tri(o-tolil)-foszfin és bázis, például tria.1 kil-arn i n, így trietil-amin jelenlétében végezzük. Ezt követően a P’ hidroxi-védőcsoportot eltávolítjuk, ez bármely megfelelő módszerrel, így hidrolízissel, például savas hidrolízissel történhet; vagy (iii) egy megfelelő (V) általános képletű vegyületet, ahogy azt az előzőekben meghatároztuk, krotonaldehiddel (CH3CH = CHCHO) reagál tatunk, és a keletkező allil-alkoholt • · · · · • · · · · · · • · · · · e · · * · ·· • ····· · · ······· · ·«· ··
-20izomerizálva a kívánt (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. A krotonaldehides reakciót jellemzően úgy végezzük, hogy az (V) általános képletű vegyületet alacsony hőmérsékleten (alkalmasan -50”C alatt) például búti1-1ítiummal lítiáljuk, majd a krotonaldehi dde.1 reagáltatjuk. Az izomer i z á 1 á s t savas, például h i d r o g é n - k 1 o r i d o s kezeléssel., mérsékelt hőmérsékleten valósítjuk meg.
A (VII) általános képletű vegyületet a megfelelő (IX) általános képletű aldehidből, a képletben X jelentése az (I) általános képletre megadott, egy (X) általános képletű vegyülettel, a képletben R’ 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy acetonnal, bázis, így nátrium-karbonát jelenlétében, poláros oldószerben, így tetrahidrofuránban, nem szélsőséges, például -50 és 30°C közötti hőmérsékleten állíthatjuk elő.
A (VITT) és HN(P’)OP’ általános képletű vegyületet a megfelelő, kereskedelmi forgalomban levő alkoholból és hidroxil-aminból kaphatjuk standard védőcsoport beviteli eljárással.
A (TX) általános képletű vegyületeket a fentebb meghatározott (V) általános képletű vegyületekből, jellemzően lítiálással (például n-buti1-1ítiummal alacsony, például -100 és -20°C közötti hőmérsékleten), majd N,N-dimet.ilformamiddal való reagál tatással állíthatjuk elő.
A (X) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, vagy a szakember számára jól ismert eljárásokkal vagy a standard kémiai irodalomban könnyen hozzáférhető módszerekkel előál l í. thatók.
A (IV) általános képletű vegyü.1 etekhez a 0384594 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett egy vagy több • · · · · · • ··· ♦ · ··· ··· • · ···· · · • · ·· módszerrel juthatunk.
Az (V) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, vagy például egy (XI) általános képletű vegyület, a képletben X’ jelentése azonos X (I) általános képletre megadott jelentésével, vagy alkalmas prekurzorának vagy megfelelően védett formájának és egy (XII) általános képletű vegyületnek a kapcsolásával állíthatók elő, a képletben L jelentése az (V) általános képletre megadott és L’ vagy azonos L jelentésével, vagy egy a szakember számára nyilvánvaló kilépőcsoport. Ezt a kapcsolást alkalmasan megfelelő katalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) és szervetlen bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében végezzük.
Az (V) általános képletű vegyületeket a fentebb meghatározott (XII) általános képletű vegyületből és megfelelő szerves fémreagensből (például megfelelően helyettesített PhMgY vagy PhZnY általános képletű vegyületből, amelyben Y halogénetom) is megkaphatjuk, a fémreagenst in situ álllítjuk elő a megfelelő halogenidből a fémmel (például magnéziummal vagy cinkkel) való kezeléssel. A kapcsolást közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, katalizátor, például 1,4-bisz(difenil-főszfin)-bután-palládium(0)-diklorid, palládium-acetát vagy tetrákisz(trifenil-főszfin)palIádium(0) jelenlétében, nem szélsőséges, például 0 és 60°C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg.
A találmány szerinti enantioiner vegyületeket (a) a megfelelő rácéin elegy komponenseinek elválasztásával, például királis kromatográfiás oszlopon, a fentebb leírt enzimes rezolválási módszerekkel, vagy megfelelő diasztereo• · · · · • · · · · · • · • · · · · · · • ··· · · ··· ··· • ····· · · ···· ··· · ··· ··
-22izomerek előállításéival és elválasztásával, vagy (b) a megfelelő királis intermedierekből való közvetlen szintézissel, a fentebb leírt módszerek alkalmazásával kaphatjuk.
Az (I) általános képletü vegyületnek az adott esetben a megfelelő sóvá való átalakítása a megfelelő bázissal történhet. Az (I) általános képletü vegyületből adott esetben a megfelelő szolvátot vagy f.i. z i.o lógás funkciós származékot a szakember számára ismert eljárásokkal kaphatjuk.
A találmány további tárgyát az (I) általános képletü vegyületek előállításának közbenső termékei képezik, például:
(a) (II) általános képletü vegyületek vagy sóik, ahogy fentebb meghatároztuk, különösen az alábbiak egyike:
(E)-N-[3-(4’-ciano-3-bifenilil)-l(S)-metil-2-propenil]hidroxil-amin;
(E)-N-[3-(4’-ciano-3-bifenilil)-l(R,S)-met.il-2-propenil]-hidroxil-amin;
(E)-N-[3-(4’-fluor-3-bifeni.lil)-l(S) -met il-2-propenil]hidroxi.l-amin ;
( E) -N- [3-(4’-fluor-3-bifenili.l)-l(R,S) -met il-2-propenil]-hidroxil-amin;
(E)-N-[3-(4’-klór-3-bifenil.il)-l(S) - met il-2-propenil ] hidroxil-amin; és (E)-N-[3-(4’-klór-3-bifenil. il)-1(R,S)-metil-2-propen i1]-hidroxi1 -am i n;
(b) (ITT) általános képletü vegyületek, ahogy fentebb meghatároztuk, különösen az alábbiak egyike:
(E)-N,O-b.isz( t erc-bu toxi-karboni 1 ) -N- [ 3 - ( 4 ’ - c iano- 3 bifeni1il)-1(S)-metil-2-propenil]-hidroxil-amin;
• « «··· · • · · ♦ · ♦ » • · ·· ·· ··· ··· • ····· · · ···♦ ··· · ··· ··
-23(Ε)-Ν,O-bisz(tere-butoxi-karbonil)-N-[3-(4’-ciano-3bifenilil)-l(R,S)-meti1-2-propenil]-hidroxil-amin;
(E)-N,O-bisz(tere-butoxi-karbonil)—N—[3—(4’ - fluor-3bifenilil)-l(S) -met i 1-2-propenil ] -hidroxil-amin , (E)-N,O-bisz(terc-butoxi-karbonil)-N-[3-(4’-fluor-3bifen ilil)-1(R,S)-meti1-2-propenil]-hidroxil-amin;
(E)-N,O-bisz(tere-butoxi-karbonil)-N-[3-(4’-klór-3bifenilil)-l(S)-meti1-2-propenil]-hidroxil-amin; és (E)-N,O-bisz(tere-butoxi-karbonil )-N-[3-(4’-klór-3bifenilil)-1(R,S)-meti1-2-propenil]-hidroxil-amin;
(c) (VI) általános képletü vegyületek, ahogy fentebb meg- határoztuk, különösen az alábbiak egyike:
(E)-4-(4’-ciano-3-bifeni1il)-3-bútén-2(S)-ol;
(E)-4-(4’-ciano-3-bi feni1il)-3-butén-2(R,S)-ol;
(E)-4-(4’-ciano-3-bi fenilil)-3-butén-2(R)-ol;
(E)—4—(4’-fluor-3-bifenilil)-3-butén-2(S)-ol;
(E)-4-(4’- f luor-3-bi fenilil)-3-bútén-2(R,S)-ol;
(E)-4-(4’-fluor-3-bifenilil)-3-but,én-2(R)-ol;
(E)-4-(4’-kiőr-3-bi feni 1i1)-3-bútén-2(S)-ol;
(E)-4-(4’-klór-3-bifenilil)-3-bútén-2(R,S)-ol; és (E)-4-(4’-klór-3-bifenilil)-3-butén-2(R)-ol;
(d) (VII) általános képletú vegyületek, ahogy fentebb meg- határoztuk, különösen az alábbiak egyike;
(E)-4-(4’—ciano-3-bi feni1il)-3-butén-2-on;
(E)-4-(4’-Γ1 nor-3-b i fenilil)-3-butén-2-on;
( E ) - 4- ( 4 ’ - klór -3-bi.feni 1 i 1 )- 3-butén-2-on;
(e) (IX) általános képletú vegyületek, ahogy fentebb meg- határoztuk, különösen az alábbiak egyike;
3’-(4’-c iano-fenil)-benzaldehid;
• · ····· «··· ·· • · · · · « · • ··· · · ··· ·*· • ····· · · ······♦ · ··· ··
-243’- (4’-f1uor-feni1)-benzaldehid;
3’-(4’-klór-fenil)-benzaldehid.
A találmányt a jobb megértés céljából a következő példákkal szemléltetjük.
Előállítási példák
I. péIda (E)-N-[3-(4)-Ciano-3-bifenil.l· l)-l(S)-metil-2-propenillacetoh idroxáinsav előál Irtása ( a) 4-C.iano-fenil-bórsav
9,10 g 4-bróm-benzonitri1 (Aldrich) 250 ml száraz tetrahidrofuránnal (Fluka) készült, -100°C-ra hűtött oldatához/szuszpenzlójához keverés közben és száraz nitrogén atmoszférában cseppenként 31,3 ml 1,6 mólos hexános butillítium-oldatot (Fluka) adunk 20 perc alatt. A keverést -100‘C-on még 10 percig folytatjuk, majd a reakcióelegyet 15 perc alatt 23 ml tri i.zopropi 1-borát (Aldrich) és 2 ml száraz tét, rahidrof urán -100’C-ra hűtött és kevert elegyéhez adjuk. A keverést -100’C-on még 10 percig folytatjuk, majd a hőmérsékletet 1,5 óra alatt hagyjuk 20°C-ra emelkedni.
A reakcióelegyhez 50 ml 2 mólos sósavat adunk élénk keverés közben, majd 30 perc további keverés után az elegyet 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, és a s z ű r1e t e t csökkentett nyomáson bepároljuk. A bézsszínű szilárd maradékot minimális mennyiségű forró vízből átkristályosítjuk, így 5,50 g terméket kapunk krémszínű tűk alakjában; op.
>300’0.
• ··· · • · ·· ···· *
• · ·
-25Mikroanalízis a CyHgBNOg összegképl et alapján:
számított: C:
57,21%;
H: 4,12%;
N:
9,53%;
talált: C: 56,96%; H: 4,14%; N: 9,42%.
(b) 3-Bróm-4’-ciano-bifenil
6,49 g 1,3-di.bróm-benzol ( F1 uka ) 610 m .1 tο 1 uο 11 a 1 készült oldatához nitrogén atmoszférában, élénk keverés közben 1,30 g te t rak ;i s z ( tri fen i .1 - f os z f i n )-pal Iád ium ( 0 )-1 adunk (Aldrich). Amikor az összes szilárd anyag feloldódott, 5,5 g l(a) példában kapott terméket minimális etanollal készült oldat formájában, majd 41 ml 2 mólos vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet élénken keverjük, és visszafolyatás közben, a fény kizárása mellett 19 órán át forraljuk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget 100 ml friss toluollal extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítjük, 2 x 250 ml. vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szűrjük. Csökkentett nyomáson való bepárlás után sárga olajat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk, először 40-60°C-on forró petroléterrel, majd dietil-éter és 40-60“C-on forró petrol éter 2:1 térfogatarányú elegyéve.1 eluálunk. így 4,50 g tiszta terméket kapunk színtelen szilárd anyag formájában és 2,44 g kissé szennyezett terméket halványsárga szilárd anyag alakjában.
IR-spektrum: intenzív csúcs 2224 cm -nél (CN kötés) Tömeg-spektrum (El): (M+l)+ 257 és 259-nél
Mikroanalízis a C]^HgBrN összegképletre: számított: C: 60,49%; H: 3,12%; N: 5,43%;
talált: C: 62,16%; H: 3,22%; N: 5,44%.
»4 · · ·· 9«·· · • · 4 ·> · 4« • 4·· · 9 ··· «·· • · ··«· · · ···· ·· * «·· ·· (c) (E)-N,O-Bisz(terc-butoxi-karbonil)-N-Γ 3-(4’-ciano-3-bifenilil)-1(S)-metil-2-propeni11-hidrox i1-amin
4,50 g l(b) példa szerinti termék és 5,01 g N,Clhiszi terc-butoxi-karbonil) -N- [but-]-én-3(S)-il]-hid rox.ilamin (amelyet a 0384594 számú eupai. szabadalmi leírás 2. és
3. példája szerint állítunk elő) 17,5 ml N,N-dimetilf o miami ddal készült, oldatához keverés közben és száraz nitrogén atmoszférában 3,91 g trietil-amint (Aldrich), majd 215 mg tri(o-toli1)-foszfint (Aldrich) és 78 mg palládium(II)-acetátot (Lancaster) adunk. A kevert elegyet, fény kizárásával 11 órán át 100’C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük.
A reakcióelegyet keverés közben 250 ml vízbe öntjük, és a keverést 5 percig folytatjuk, majd az elegyet 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 3 x 150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 7,66 g cserszínű viszkózus olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
( d ) (E) -N- [ 3 - ( 4 ’ - Gi.ano-3-bif enilil) -1 ( S ) -metil-2-propenil ] hidroxil-amin
7,66 g l(c) példa szerinti nyers termék és 4,14 g toluol-4-szulfonsav-monohidrát (B.D.H.) 120 ml metanollal készült oldatát 45 percig enyhén forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 50 rnl telített vizes nátrium-hidrogén -kar honát- ο 1 dat tál kezeljük, majd 3 x 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2 x 150 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, ·· *«·· · ·· • * · 9 9 ·9 ··· 9 » ····«· • · ·♦·· ♦ · ·»···*· * a···· majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 4,60 g cserszínű gumit kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
(e) (E)-O-Acet il-N-[3-(4’-ciano-3-bi fenili1)-1(S)-metil-2propenil]-acetohidroxamát
4,60 g 1(d) példa szerinti nyers termék, 3,03 g piridin és 5 0 mg 4 — ( d í me I, i I - am i no)- p i r i d i η 1 0 0 m 1 me l i 1 é n dikloridda.1 készült kevert oldatát jeges fürdőben, a nedvesség kizárásával hűtjük. 3,01 g acetil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt, és a keverést 0’C-on még 30 percig, majd szobahőmérsékleten 16 órán át folytatjuk.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 250 ml eti1-acetátban oldjuk, és az oldatot 2 x 100 ml 2 mólos sósavval, majd 100 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-o1dattal, végül 100 ml vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes magnéziuni-szu1fáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A cserszínű gumiszerű anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként dietil-étert használunk, így 2,26 g terméket kapunk halványsárga gumiszerű anyag alakjában.
(f) (E)-N-[3-(4’-Ciano-3-bi fenilil)-1(S)-metil-2-propenil1acetohi droxámsav
2,26 g l(e) példa szerinti termék 75 ml metanollal, készült oldatát jeges fürdőben, a nedvesség kizárásával bűtjük, majd 1,79 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá, és 0'C-on 1 órán át keverjük.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 ml vízzel kezeljük, majd citromsavval meg·· ···· · ·· ·· ·· • · · » · · V • ··· ·· ··· · ♦· . · · ···· 9 · ··♦·♦·* · ··« ·· savanyítjuk. Az elegyet 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat, 2 x 150 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A halvány narancsszínű gumit szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként dietil-étert használunk, így 1,18 g terméket különítünk el halványsárga gumiszerű anyag formájában. Ezt dietil-éter és 40-60°C-on forró petrol éter elegyével eldolgozva szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetát és dietil-éter 1:4 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 0,94 g termékhez jutunk krémszínű szilárd anyagként, amely 127-129°C-on olvad.
200 MHz bl-NMR (DMSOdR) 6: 9,5 (s, III, OH); 8,0-7,4 (τη, 8H, ArH); 6,7-6,3 (m, 2H, vinil-H); 5,3-5,1 (m, 1H, metin-H);
2,05 (s, 311, acel.il-H); 1,35-1,25 (d, 3H, metil-H).
IR-spektrum: intenzív csúcsok 2222 cm~^-nél (CN) és 1597 cm_1-nél (CO) [a]p23 _ -149,16° [<i]Hg546^^ = “184,41° (c = 1,0; etanol) Mikroanalízis a CiglIjgNzOg összegképlet alapján: számított: C: 74,49%; H: 5,92%; N: 9,15%;
talált: C: 74,21%; H: 5,90%; N: 8,98%.
2. példa (E)-N-Γ3-(4’-Fluor-3-bifeniliJ )-1(S)-metil-2-propenil1acetohidroxámsav előállítása (a) 4-Fluor-feni1-bórsav
105 g 4-fluor-bróm-benzol 500 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén alatt -70’C-ra hűtjük, majd keverés közben 375 ml 1,6 mólos hexános bútil-1ítiumoldatot adunk hozzá lassan, a hőmérsékletet -67°C alatt ·· ···· · ·*·· ·· • · · 9 9 9 9 • 999 9 9 '·· ··· ···· ···’ **·· ><f* *»*
-29tartva. A keverést -70’C-on 10 percig folytatjuk, majd az elegyet 277 ml triizopropil-borát és 100 ml tetrahidrofurán kevert elegyébe szívatjuk nitrogén alatt, -70”C-on. A hozzáadás befejezése után az elegyet 10 percig -70°C-on keverjük, majd hagyjuk környezeti hőmérsékletre melegedni. Ezután 300 ml 2 mólos vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, és a keverési, még 30 percig folytatjuk.
A reakcióelegyet 125 ml dietil-éterrel hígítjuk, és a kapott vizes réteget elválasztjuk, majd 2 x 125 ml dietiléterrel mossuk. Az egyesített éteres oldatokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 78,5 g cím szerinti vegyületet kapunk krém színű szilárd anyag alakjában.
(b) 3-Rróm-4’-fluor-bifenil
9 7 g 1 , 3 - d i b r ó m - b e n zol 3,0 liter t o .1. u ο 11 a 1 készül t oldatához keverés közben, nitrogén alatt 16,5 g tetrakisz( t rí f en i .1 - f oszf in )-pal. 1 ád:i um ( 0 )-o t, 78,5 g 2(a) példa sze- rinti terméket 500 ml abszolút etanollal készült oldat formájában és végül 561 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonáto.ldatót adunk.
Az élénken kevert reakcióelegyet ezt követően nitrogén alatt 11 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után a toluolos réteget elválasztjuk, 2 x 500 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A cím szerinti vegyületet desztillációval (85-90°C/10 Pa) különítjük el.
(c) N,0-B i sz(terc-butox i-karbon i1 ) -N-í 3-(4 *-fluor-3-bi feni- il )-l ( S )-meti.l.-2-propenil 1-hídroxi 1-amin
63,49 g 2(b) példa szerinti termék és 72,60 g, a
0384594 számú európai szabadalmi leírás 2. és 3. példája •9 <999· 9 ···· ·* •99 9 9 t » * ··· · * 999 999 * · ·<·· 9 9
9999 999 · *·· β·
-30szerint előállított N,0-bisz(terc-butoxi-karbonil)-N-[but-3én-2(S)-il]-hidroxil-amin 250 ml száraz dimetil-formamiddal készült elegyéhez nitrogén alatt és keverés közben 56,66 g trietil-amint, 3,11 g tri(o-tolil)-foszfint és 1,14 g palládium (II)-acetátot adunk. A kevert reakcióelegyet 9 órán át 100°C-on melegítjük.
Hűtés után a reakcióelegyet 2,5 liter vízbe öntjük, és x 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extpaktumokat eután 3 x 500 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és aktív szénnel kezeljük. Az oldószer eltávolítása után 110,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
(d) (E)-N-Γ 3-(4’-Fluor~3-bifenilil)-1(S)-metil-2-propenil]hidroxil-amin
0,253 mól 2(c) példa szerinti termék 1000 ml metanollal készült oldatához 60,09 g toluo.1-4-szul f onsav-monohidráto t adunk, majd az oldatot 105 percig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat. feleslegével kezeljük, és 3 x 300 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávoltjuk. A cím szerinti vegyületet cserszínű olaj alakjában kapjuk.
(e) (E)-N-[3-(4 >-FIuor-3-bifenilil)-1(S)-metil-2-propenil1ac; e t. o h i d r o x ám s av
43,97 g 2(d) példa szerinti termék 1000 ml metiléndikloriddal készült oldatát, nedvesség kizárása közben 0’C-ra bűtjük. 1,0 g 4-( d i met i 1-ami.no )-piridint, majd cseppenként
41,71 g aceti.l-klor.idot adunk hozzá. A keverést 0’C-on 45 percig, majd szobahőmérsékleten 14 órán át folytatjuk.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 750 ml dietil-éter és 500 ml 2 mólos sósav között megosztjuk. Az elválasztott vizes fázist 750 ml dietiléterrel mossuk, és az egyesített éteres frakciókat egymást követően 2 mólos sósavval, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-ol dal. tál. , végül vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban való bepárlás, majd sziliciumdioxidon dietil-éter és 40-60C-on forró petroléter 2:1 térfogatarányú elegyével végzett gyors kromatografálás után a biszacetil-vegyületet kapjuk.
40,68 g biszacetil-vegyület 600 ml metanollal készült oldatát jégfürdőben hűtjük, és 32,93 g vízmentes káliumkarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on keverjük nedvesség kizárása mellett, majd vákuumban bepárol-juk.
A maradékot 500 ml vízzel kezeljük, majd citromsavval megsavanyítjuk, és 3 x 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 2 x 500 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a nyers termék 37,36 g narancsszínű olajként marad vissza. Szilicium-dioxidon, dietil-éterrel végzett gyors kromatográfiás tisztítás és 40-60°C-on forró petroléter és dietil-éter elegyéből való átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet fehér, lazaszerkeze tű szilárd anyagként kapjuk, amely 72-76°C-on olvad.
M i kroanalí z i s a C18Hl8FNO2.0,6H2O összegképlet alapján
számi tott: C: 69,70%; H: 6,24%; N: 4,52%;
talált: C: 69,77%; H: 6,12%; N: 4,55%.
• · · · · · • · ·
·· · · ·· • · ·
-32Optikai forgatóképesség (c = 1,0, EtOH): [a]p22 = 162,26° ta]Hg54622 = 200,99° .
( f ) _Az (Ε)-Ν-Γ 3-(4l-fluor-3-bifenilil)-l(S) -metil-2-propeni .11-ace tohi droxámsav vízmentes formája
100 mg 2(e) példa szerinti terméket 40°C-on és 5 Pa nyomáson tartunk 1 órán át. Ezután a hőmérsékletet 1 óra időtartamra 5 5’C-ra, majd 3 órára 80’C-ra emeljük. Λ melegítést megszüntetjük, és az olvadékot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a vákuumot is megszüntetjük. A színtelen üvegszerű maradékot 5 ml dietil-éter:40-60°C-on forró petroléter = 2:1 térfogatarányú eleggyel eldolgozzuk, így mg színtelen pelyhes kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 115-117°C-on olvad.
200 MHz jH-NMR (DMSOdg) δ: 9,25 (s, 1H, OH); 7,8-7,2 (m, 8H, ArH); 6,7-6,3 (m, 2H, vinil-H); 5,3-5,1 (m, 1H, metin-H);
2,0 (s, 3H, acetil-H); 1,4-1,2 (d, 3H, metil-H).
FAB-tömeg-spektrum: (M+l)+ 300, (M+Na)+ 322 [ci]D 24’5 = -172,3°, [aJHg54624’5 = 213,5° (c = 1,0, EtOH) Mikroanal ízis CjgH]gFNO2 összegképlet al apján: számított: C: 72,22%; H: 6,06%; N: 4,68%;
talált: C: 72,04%; H: 6,04%; N: 4,54%.
3. példa (E)-N-í3-(4,-Klór-3-bifenilil)-l(S)-metil-prop-2-enil]acetohidroxámsav (a) 3-Bróm-4 >-klór-bi fen.il
5,66 g (20 mmol) 1 -bróm-3-jód-benzol és 250 ing tetrakisz(trifeni1-foszfin)-palládium(0) 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén alatt 3,13 g (20 mmol) 4-klórbenzol-bórsavat adunk. Ezután 60 ml oxigénmentesített vizet • · • · • ·
és 4,24 g (40 mmol·) nátrium-karbonátot adunk az elegyhez, majd nitrogén alatt 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után dietil-éterrel hígítjuk, és a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátr i um-k.l or i d-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és belőle az oldószert lepároljuk. A maradékot hexánban felvesszük és az oldatlan szilárd anyag eltávolítására szűrjük. A hexánt lepároljuk, és a terméket szí 1ikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként ciklohexánt használunk. így 3,63 g (68%) 3-bróm-4’-klórbifeni.lt kapunk színtelen olaj alakjában.
(b) (E)-Ν,O-Bi sz(terc-butoxi-karbonil)-N-[3-(4 *-klór-3-bifenil il ) -1. ( S ) -meti 1-prop-2-enil ] - hidroxil-amin és (E)-N-(terc-butoxi-karboni1)-N-[3-(4’-klőr-3-bifenilil)1(S)-met i1-prop-2-en i11-h idroxil-am i n
2,68 g (10 mmol) 3(a) példa szerinti termék és (S)-Ν,O-bisz(terc-butoxi-karbonil)-N-(but-3-én-2-il)-hidroxil- amin 40 ml száraz dimetil-formamiddal készült elegyéhez 3,06 ml (22 mmol) trietil-amint, 304 mg (1 mmol) tri(otolil)-főszfint és végül 112 mg (0,5 mmol) palládium-acetátot adunk. Az elegyet nitrogén alatt 110-120°C-on melegítjük 8 órán át. Hűtés után vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 3 alkalommal vízzel, majd telített vizes nátri um-kl őri d-oldatta.1 mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A barna gumi szerű maradék az éti 1-acetát.: ciklohexán = 1:4 térfogatarányú eleggyel készült vékonyréteg-kroinatograminon két fő komponenst mutat, amelyek Rf(15 )-értéke 0,43 és 0,22. Ezeket a komponenseket oszlopkromatográfiásan választjuk el, eluáló-
-34szerként etil-acetát és ciklohexán 1:6 térfogatarányú elegyét használjuk. Az először eluálódó (1,64 g) vegyület az N,O-bisz(terc-butoxi-karbonil)-termék és a lasabban mozgó komponens (1,74 g) az N-mono(terc-butoxi-karbonil)-származék. Mindkét vegyület gumiszerű anyag, amely áz NMR-spektrum szerint szennyezéseket tartalmaz. A két vegyületet egyesítjük és a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
(c ) (E)-N-[3-(4,-K.lór~3-bifenilil)-l(S)-metil-prop-2-enil]~ h i d rox i 1,-ani i n
Az előző reakcióban kapott, 3,34 g egyesített mono- és bisz(terc-butoxi-karbonil)-vegyületet 50 ml toluolban oldjuk, és az oldathoz 1,52 g (9 mmol) p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet keverjük és 3 órán át 55-60°C-on melegítjük. Lehűtés után vizes nátr ium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó gumit, szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-dikJorid és metanol 20:1 térfogatarányű elegyét használjuk. A tiszta hidroxil-amint 0,86 g halványsárga olaj alakjában kapjuk, amely lassan megsziIárdul.
(d) ( E ) -Ν , O-Biszacet i .1 - Ν- Γ 3-(4’-klór-3-bifenilil)-l(S)meti1-prop-2-enil1-hidroxil-amin
0,84 g (3,07 mmol) 3(e) példa szerinti terméket 25 ml inét,ilén-dikloridban 0'C-on, száraz nitrogén alatt keverünk, miközben 0,5 7 ml (7 mmol) pirid int és azután 0,5 0 ml (7 mmol) acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal • · · · · • · ··· · · • ·« · ·
mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A szilikagélen etil-acetát és ciklohexán 1:2 térfogatarányú elegyével végzett kromatográfiás tisztítás után a kívánt terméket 0,95 g (86%) színtelen gumi formájában kapjuk.
(e) (E)-N-Γ 3-(4 *-Klór-3-bifenilil)-l(S)-metil-prop-2-enil]- nco l.oI) i d roxámsav
0,93 g (2,60 mmol) 3(d) példa szerinti terméket 25 ml metanolban O'C-on keverünk. Az elegyhez 414 mg (3 mmol) kálium-karbonátot adunk, és 4 órán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és 1 mólos sósav között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, két alkalommal vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és az oldószer lepárlása után eredetileg gumit kapunk, amely diéti 1-éterben való oldás és kapargatás hatására kristályosodik. A tiszta hidroxámsavat kiszűrjük, dietil-éterrel
mossuk és szárítjuk. 0,63 g (77%) terméket kapunk, amely
109-111’C-on olvad.
MS M/z 315,317 (M+)
Mikroanalízis:
számított: C: 68,46%; H: 5 , 75%; N: 4 ,44%;
talált: C: 68,33%; H: 5 , 67%; N: 4 , 37%.
. példa (a) 3-(4 *-Fluor-fen i1)-benzaldehid
5,0 g 2(b) példa szerinti termék 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén alatt 12,5 ml 1,6 mólos hexános n-buti 1-.1 íti um-o.l datot adunk, miközben a hőmérsékletet -70°C körüli értéken tartjuk. Ezután 1,55 ml dimetil• · · · ·
-36formainidot adunk az elegyhez lassan, a hőmérsékletet -73°C és -53*0 között tartva.
Szobahőmérsékletre való melegítés után 150 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez, majd 3 x 50 ml diéti 1-éterrel, extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Jgy a terméket halványsárga olaj alakjában kapjuk.
(b) (E)-4-(4>-FIuor-3-bi fenili1 )-3-butén-2-on
4,0 g 4(a) példa szerinti termék, 2,76 ml dimetil-(2oxo-propil.)-foszfonát, 5,5 g vízmentes kálium-karbonát és 60 ml tetrahidrofurán elegyét 60*0 körüli hőmérsékleten nitrogén alatt melegítjük, amíg a reakció végbe nem megy. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, majd szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használjuk. Az így elkülönített nyers cím szerinti vegyületet etil-acetáL és hexán el egyé bői átkristá-lyosítva a terméket fehér kristályos szilárd anyagként kapjuk, amely 67-68°C-on olvad.
Mikroanalízis:
számított: C: 79,98%; H: 5,45%;
talált: 0: 79,77%; H: 5,48%.
(c) (E)-4-(4 >-Fluor-3-bifenili1)-3-butén-2(S)-ol
0,5 g 4(b) példa szerinti termék és 0,066 g butildifenil.-CBS katalizátor 20 ml toluollal készült oldatához, nitrogén atmoszférában 4,16 ml 1 mólos toluolos katecholborán ol datot adunk, miközben a belső hőmérsékletet -55 ’C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a sárga oldatot -55’C-on 18 órán át keverjük.
·· ···♦ • · • ·♦· •· • ·· · · • ·· · · •·«« ·· • ··
-37Szobahőmérsékletre való melegítés után 20 ml 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 50 ml dietil-étert adunk az oldathoz, majd az elegyet 3 x 10 ml 40%-os nátrium-hidroxidí oldattal, és 15 ml vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így a terméket 0,38 g viszkózis olaj alakjában kapjuk, amely gyorsan megszilárdul. A termék királis HPLC módszerrel vizsgálva 80%-os enantiomerfelesleget tártál máz .
(d) (E)-4-(4>-Fluor-3~bifenilil)-3-butén-2(S)-ol (alternatív eljárás) g (0,0416 mól) 4(b) példa szerinti termék 100 ml 95% etanol/5% metanol eleggyel készült, 0’C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben, nitrogén alatt 1,56 g (0,041 mo.1 ) nátrium-bór-h i dr i det adunk részletekben. A reakcióelegyet 0'C-on 2 órán át keverjük, majd a reakciót 300 ml víz h a z záad á s áv a 1 1 e á 1 1 í t. j u k .
Az etanol/metanol elegyet vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot 3 x 75 ml diet 1.1-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2 x 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, így 10,66 g halványsárga olaj marad vissza, amely állás közben megszilárdul. Dietil-éter és hexán elegyéböl végzett kristályosít,ás után 8,12 g (80%) (E)-4-(4’-fluor-3-bifenili1)-3butén-2-ol.t kapunk fehér kristályos anyagként, amely 53-54 ’C-on olvad.
g (0,0124 mól) racém alkohol, 30 ml toluol, 5,33 g (0,0619 mól) virii 1-acetát és 0,3 g (Pseudomonas .··. :··· ; :··· .·· • ··· · · ··· ·*· · ···· · · ··· ··· · ··· ·· fluorescens-ből származó) Amano lipáz PS elegyét szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. A reakcióelegyet Hyflo-n át szűrjük, és bepároljuk. A sárga olajból oszlopkromatográfiás eljárással választjuk el a cím szerinti terméket a megfelelő 0-ac.i l ezett ( R) -enant iomertől.
Az (E)-4-( 4 ’-f l.uor-3-bif enili 1)-3-butén-2 ( S )-olt 1,39 g (46,3%) fehér szilárd anyagként különítjük el, amely 52-53 °C-on olvad, az enantiomertisztasága 99,6%-os.
M i kroanalízis:
számított: C: 79,31%; H: 6,24%; F: 7,84%;
talált: C: 78,95%; H: 6,35%; F: 7,97%.
A 3-( R)-O-acet.oxi-1 - ( 3 ’ ,4-fluor-bifenilil)-but-2-ént
1,63 g (46,2%) sárga olajként kapjuk, enantiomertisztasága
99,9%-os.
Mi kroanalíz is:
számított: C: 76 ,03%; H: 6,03%; F: 6,63%;
talált: C: 75 , 8 7%; II: 5,92%; F: 6,86%.
(e) (E)-4-(4’-FIuor-3-bifeni1i1)-3-butén-2(R)-ol g 4(d) példa szerinti O-acetilezett termék 120 ml metanollal és 30 ml 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát O'C-ra hűtjük és 90 percig keverjük. Ezután a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk. A keletkező vizes réteget 3 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat 2 x 100 ml vízzel, és 100 ml telített vizes nátriumki or i d-ol dattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 19,42 g halvány olaj marad vissza. Az olajat dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, így fehér szilárd anyagot kapunk.
• · · · · · ···· ···· ··· • · · • · ···· ·· • · • · ·
-3 9Királis HPLC módszerrel meghatározva az alkohol enantiomer feleslege 97,1%-os.
(f ) _Az (E)-4-(4’-fluor-3-bifeni1i1)-3-butén-2(R)-ol racemizálása
49,1 g 4(e) példa szerinti alkohol 1000 ml tetrahidrofuránnal· és 500 ml 2 N sósavval készült oldatát szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. A reakcióelegyet 1000 ml vízzel és 1000 ml dietil-éterrel hígítjuk, és az elválasztott. vizes fázist. 500 ml di éti .1-éterrel. extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 500 ml vízzel mossuk és azután magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 51,2 g sárga olaj marad vissza. Az olaj királis HPLC módszerrel meghatározva racém elegy. Ezt az anyagot azután visszavezethetjük az előállítási folyamatba, a 4(d) példában leírt eljárásban felhasználva.
(g) 3(S)-Q-(Kiór-acetox i )-1-(3’ ,4 - fluor-bi f eni1il)-bút-2-én
0,5 g 4(d) példa szerinti termék, 0,31 ml piridin és kb. 1 mg 4-(dimet il-amino )-piri.din 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén atmoszférában 0’C-ra hűtjük. 0,19 ml klór-acetil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a fenti, oldathoz olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 0’C maradjon. A keletkezett oldatot 18 órán át 0 és -4’C közötti hőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 50 ml vízzel hígítjuk. A keletkezett szerves fázist 50 ml vízzel mossuk ás 50 inl toluollal hígítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így színtelen olaj marad vissza. Ezt az olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és a terméket 0,49 g viszkózus színtelen olaj formájában kü• · ··· · · • ··· · ···· • ·· ·« « • ·· lönítjük el.
(h) O-(Tetrahidropirán-2-il)-N~íl-íá’-fluor-S-bifenilil)but-l-én-3(S)-il]-h idroxil-amin
0,181 g hisz[dibenzilidén-aceton]-palládiumot, 0,013 g 1ítium-kloridőt és 0,165 g trifeni1-foszfint 60 ml gázmentesített, peroxidmentes tetrahidrofurán:dimetil-formamid = 1:1 Lér fogatarányú elegyben oldunk nitrogén atmoszférában. Az elegyet 45 percig 70’C-on keverjük, majd 5 g 4(g) példa szerinti termék 10 ml tetrahdrofurán:dímeti1-fo miamid = 1:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatát csepegtetjük hozzá nitrogén atmoszférában. A keletkező elegyet 70°C-on 1 órán át keverjük, majd 3,67 g 0-tetrahidropirán-2-il-hidroxilamin 10 ml. tetrahidrofurán: dimetil-formamid = 1:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 70’C-on 48 órán át keverjük.
Az elegyet 50 ml dietil-éterrel és 50 ml vízzel hígítjuk, és a vizes réteget 50 ml. dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 5,6 g sárga olaj marad vissza, amelyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk. így a terméket 2,86 g színtelen viszkózus olajként különítjük el.
(i) O-(Tetrahidropiran-2-il)-N-acetil,N-Γ1-(4’-fluor-3- bi fenilil)-bút-1-én-3(S)-il1-hidroxi1-amin
1,95 g 4(h) példa szerinti termék 20 ml száraz trieti 1,-aminnal készült oldatához O'C-on 0,8 g acetil-klorid 20 ml metil én-di kl.ori ddal készült oldatát adjuk, vigyázva arra, hogy a hőmérséklet, ne emelkedjen 0’C fölé. Az elegyet 14 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük, és azután 50 ml ·· ···· · • · · · ·· • · · • · vízbe öntjük. A vizes fázist 4 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így a terméket 2,1 g gumiszerű anyag alakjában kapjuk.
(.i) (E)-N-Γ 3-(41-Fluor-3-bífeni1i1)-1(S)-metil-prop-2-eni1]acetohidroxámsav
1,90 g 4( i. ) példa s z e r i nt i t e r mé k 100 ml abszolút etanollal. készült oldatához 2,0 g Amberlyst H15-t, adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Az Amberlyst H15-t szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet 0,2 g vízmentes kálium-karbonáttal kezeljük, és a keletkezett elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékhoz 50 ml vizet adunk, és a vizes réteget 4 x 50 ml etil-acetáttal extrahál.juk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatografálás után dietil-éter és 60-80‘C-on forró petroléter elegyéből. kristályosítjuk, így 0,25 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
5. né Ida (S)-(E)-N-2-r4-(4,-Fluor-3-bifenili.l)-but-3-enil 1-0- (etoxikarboni1-metil-amino-karbonil)-acetohidroxámsav előállítása
0,299 g (1 mmol) 2(e) példa szerinti terméket nitrogén atmoszférában 5 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és 0,202 g (0,220 ml, 2 mmol) N-metil-morfolint egy részletben, majd 0,129 g (0,112 ml., 1 mmol) etil-izocianáto-acetátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán ál. keverjük, majd etil-acetát és 1 N sósav között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárít• · · • · ·· • · ···· ··· ···· ···· ··· ·· • · ·♦· • · juk, szűrjük és végül vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciki, ohexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,257 g (52%) cím szerinti vegyületet különítünk el viaszszerű szilárd anyag formájában.
200 MHz 1H-NMR (DMSOdg) 6: 1,16 (3H, t); 1,33 (3H, d); 2,01 (3H, s); 3,81 ( 211, d); 4,07 (211, in); 5,23 (111, m); 6,32-6,68 (2H, m); 7,22-7,79 (8H, m); 8,35 (1H, t).
Példák a gyógyászai;! készítményekre
A hatóanyag a következő készítményekben a korábban meghatározottakat jelenti, előnyösen az 1-4. példák szerint vegyületek valamelyikét.
A) példa
Orális tabletta (i)
Tablettánként
Hatóanyag 50,0mg
Laktóz 61,0mg
Nátrium-keményítő-glikoll át 10,0mg
Povidon 3,0mg
Magnézium-sztearát l>0mg
A hatóanyagot, laktózt és a nátrium-keményítő-glikollátot összekeverjük. A port a povidon tisztított vízzel készült oldatával granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és a terméket tablettákká prése1jük.
R ) pé1da
Kenőcs
Hatóanyag 1,0 g
100,0 g-ra kiegészítve.
Fehér lágy paraffinnal ·· • · • · · • · térfogatnyi mennyiségében ·· »··· · «· · • · · ··«
-43diszpergáljuk. Ezt a diszperziót a vivőanyag további részébe folyamatosan beledolgozzuk, így sima, homogén terméket kapunk, amelyet összenyomható fém tubusokba töltünk.
0) példa
Krém helyi alkalmazásra
Hatóanyag 1 ,0 g
Polawax GP 200 20,0 g
hanoi 1 n , víz in e ni, e s 2,0 g
Fehér méhviasz 2,5 g
Metil-hidroxi-benzoát 0,1 g
Desztillált vízzel 100,0 g-ra kiegészítve.
A Polawaxot, méhviaszt és a lanolint 60°C-on együtt
melegítjük. Hozzáadjuk a metil-hidroxi-benzoát oldatát.
Nagysebességű keveréssel az elegyet, homogenizáljuk, és
azután hagyjuk, hogy 50°C-ra hűljön. Hozzáadjuk és disz-
pergál juk benne a hatóanyagot., majd lassú keverés közben az
elegyet hűlni hagyjuk.
0) példa
Tej helyi alkalmazásra.
Hatóanyag 1,0 g
Szorbitán-monolaurát 0,6 g
Polysorbate 20 0,6 g
Cetoszteari1-alkohol 1,2 g
G1 icerin 6,0 g
Metil-hidroxi-benzoát 0,2 g
T i s z t, í t o 11 v í z z e 1 ( B . P . ) 100 ml-re kiegészítve.
A inét i. 1-hidrox i -benzoátot vízben feloldjuk. A szórbitán-monolaurátót, a
Polysorbatc ·· · · · ··· *
• · · •· • ···· ·· · · *· · V ·· · · ·· • « ··· • ·
-4420-at és a cetosztearil-alkoholt, 75°C-on összeömlesztjük, és a vizes oldathoz adjuk. A keletkezett emulziót homogenizál juk, folyamatos keverés közben hűlni hagyjuk, és a hatóanyagot a megmaradt vízzel készült szuszpenzió formájában hozzáadjuk. Az egész elegyet addig keverjük, amíg ho mogénné válik.
E) példa
Orális tabletta ( i i )
Tablettánként
Hatóanyag 10,0mg
Laktóz 80,0mg
Mikrokristályos cellulóz 40,0mg
Povidon 4,0mg
Nátrium-keményítő-glikollát 15,0mg
Magnézium-sztearát 1,0mg
A hatóanyagot először a mikrokristályos cellulózzal, majd a laktózzal , povidonnal és nátrium-keményítő-glikol .1 áttal összekeverjük. A keveréket a magnézium-sztearát síkosítóanyag hozzáadása után 150 mg tömegű tablettákká préseljük.
F) példa
Orál is kapszulái
Hatóanyag 25,0 mg
Starch 1500 100,0 mg
Nátrium-keményítő-glikollát 14,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
A hatanyaghoz először a Starch 1 500-at és a i
nát r iu rnkeményítő-gl ikol látót, majd a magnézium-sztearáto t keverjük hozzá. A porkeveréket 140 ing-os részletekben 3-as méretű k a p szu 1 á kb a t. öl t j ü k .
·♦«· * ··»· ··
G) pé.l da
Porapszula inhalálásra
Hatóanyag (0,5-7,0 pm szemcsenagyságú por) 1,0 mg
Laktóz (30-90 pm szemcsenagyságú por) 49,0 mg
A porokból homogén keveréket készítünk, és a keverék 50 mg-os részleteit megfelelő méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük.
H) példa
Tnhalációs aeroszol
Hatóanyag (0,5-7 pm szemcsenagyságú por) 50,0mg
Szorbitán-trioleát 100,0mg
Szacharin-nátrium (0,5-7,0 pm szemcsenagyságú por) 5,0 mg Metanol 2,0mg
Triklór-fluor-metán 4,2g
Diklór-difluor-metánnal kiegészítve 10 ml-re.
A szorbitán-trioleátot és a mentolt a triklór-fluor metánban oldjuk. A szacharin-nátriumot és a hatóanyagot a fenti elegyben diszpergáljuk, majd átvisszük egy alkalmas aeroszol tartályba és a szeleprendszeren keresztül a dikiór-fluor-metánt beleinjektáljuk. Ez a készítmény minden 100 pl-es dózisban 0,5 mg hatóanyagot tartalmaz.
Biológiai adatok
Az 5-1ipoxigenáz in vitro gátlása
Normál, aszpirin-mentes önkéntesek által adott vérből mosással és centrifugálással leukocitákat különítettünk el. A vizsgálandó anyagból, dimetil-szulf oxiddal készült 10 pl (0,01 — 1.00 pM végkoncentráció) oldatot adtunk a mosott sejtszuszpenzió 480 pl-éhez, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig inkubáltuk. A csöveket 5 percre jégre tettük, majd 10 •••· 9 »
. ··· · ·
...· ·»:· ···· ·» ···
-46μΐ , (2,0 μΜ végkoncentráció) A23187 kalcium-ionoforral stimuláltuk 37“C-on, 5 percig. A reakciót forralással leállítottuk, és az LTB4 plazmakoncentrációját szcintillációs megközelítő mérési módszerrel (Se inti1lat ion Proximity Assay, SPA) határoztuk meg.
Az 1-4. példák szerinti vegyületek mindegyikének az ΤΟβθ ért,ékét ebben a vizsgálatban átlagosan 1 pM-nál kisebbnek találtuk.
C i k I oox i genáz_____i_rj_vj J._rjo _R á LDísa
Egészséges humán donoroktól származó vérből mosott vérlemezke-szuszpenziót készítettünk Radomski és munkatársainak a Thromb. Rés. 3 0 , 383-393 (1983 ) irodalmi helyen leírt módszerével. A csövekbe mért, 0,5 ml 10 sejt/ml koncentrációjú vérlemezke-szuszpenziót a vizsgálandó vegyülette.l vagy vivőanyaggal 5 percig szobahőmérsékleten inkubáltuk, majd a csöveket 5 percre jégre tettük. Ezután A-23187 kalcium ionofort adtunk az elegyhez (végkoncentráció 2 μΜ) , és a csöveket 5 percig 37’C-on inkubáltuk. A reakciót két percig tar tó forralással leállítottuk, és a cellul.áris csapadékot centrifugálással eltávolítottuk. A felülúszó tromboxánBg tartalmát rádioimraunassay-vel határoztuk meg.
Az 1-4. példák szerinti vegyületek mindegyikének az TCRq értékét ebben a vizsgálatban átlagosan 10 μΜ-nál. kisebbnek találtuk.

Claims (14)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    í
    1. (I) általános képletü vegyűlet, a képletben
    X cianocsoport, fluoratom vagy klóratom;
    vagy sója, szolvátja vagy fiziológiás funkciós származéka.
  2. 2. Az alábbi vegyületek egyike: (E)-N-[3-(4’-ciano-3-bifenili.l)-l(S)-metil-2-propenilJacetohidroxámsav;
    (E)-N-[3-(4’-fluor-3-bifenilil)-l(S)-metil-2-propenil]acetohidroxámsav;
    (E)-N-[3-(4’-klór-3-bifenilil)-l(S)-metil-2-propenil]acetohidroxámsav;
    és sói, szolvátjai vagy fiziológiás funkciós származékai.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyűlet, amely (E)-N-[3-(4’-ciano-3-bifenilil)-1(S)-metil-2-propenil]acetohidroxámsav.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyűlet, amely (E)-N-[3-(4’-fluor-3-bifenilil)-l(S) -met il-2-propeni.l ] acetohidroxámsav.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyűlet, amely (E)-N-[3-(4’-klór-3-bifenilil)-l(S)-metil-2-propenil]acetohidroxámsav.
  6. 6. Eljárás emlősökben, így emberben olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére, amelyek esetében a lipoxigenáz vagy ciklooxigenáz által közvetített arachidonsav metabolizmus gátlását ajánlják; amely abból áll, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyűlet vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós .··. :··· : ···· ♦ ··· . ·
    .......’ ”í· ...· f* ·· • » ··»
    -48származékának gyógyászatilag hatásos mennyiségét beadjuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, amelynél a klinikai állapot asztma, fekélyes vastagbélgyulladás vagy í
    túlérzékeny bél szindróma.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok képletű vegyület vagy bármelyike szerinti (I) általános gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiás funkciós származéka gyógykezelés ben való alkalmazásra.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiás funkciós származéka asztma, fekélyes vastagbélgyulladás vagy túlérzékeny bél szindróma közül választott klinikai állapot kezelésére való alkalmazásra.
  10. 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának alkalmazása olyan klinikai, állapotok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati, készítmény előállítására, amely állapotok esetében lipoxigenáz vagy ciklooxigenáz által közvetített arachidonsav métából izmus gátlását javallják.
  11. 11. Gyógyászati készítmény, amely az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiás funkciós származékát és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy segédanyagot valamint adott esetben egy vagy több más gyógyáhatású komponenst tartalmaz.
  12. 12. Eljárás az (Ij általános képletű vegyület vagy sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának előállítására, oly módon, hogy egy (S)-enantiomer vagy az <···· · *
    -49(R)- és (S)-enantiomerek keveréke formájában levő (II) általános képletü vegyületet, a képletben X cianocsoport, fluoratom vagy klóratom, az N-hidrogén csoport N-C(0)CHo
    I 3 képletü csoporttá való alakítására alkalmas szerrel vagy szerekkel kezelünk;
    és adott esetben (a) az így kapott enantiomerek elegyét elvál ásztjuk és/vagy (b) az így előállított (I) általános képletü vegyületet a megfelelő sójává, szolvátjává vagy fiziológiás funkciós származékává alakítjuk.
  13. 13. (III) általános képletü vegyület, a képletben
    X cianocsoport, fluoratom vagy klóratom és (i) P’’ ésP’” mindegyike hidrogénatom, vagy (ii) P’’ hidrogénatom vagy védőcsoport és vagy sója.
  14. 14. (VII’) általános képletü vegyület, a képletben cianocsoport, fluoratom vagy klóratom és (i) a szaggatott vonal egyes kötést jelent és T hidroxicsoport, vagy (ii) a szaggatott vonal kettős kötést jelent és T oxocsoport.
HU9501810A 1993-04-27 1994-04-26 Cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibiting n(3-biphenylyl-1(s)-methyl-2-propenyl) acetohydroxamic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds. HUT71556A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939308652A GB9308652D0 (en) 1993-04-27 1993-04-27 Anti-inflammatory compounds
GB939318432A GB9318432D0 (en) 1993-09-06 1993-09-06 Anti-inflammatory compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501810D0 HU9501810D0 (en) 1995-08-28
HUT71556A true HUT71556A (en) 1995-12-28

Family

ID=26302815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501810A HUT71556A (en) 1993-04-27 1994-04-26 Cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibiting n(3-biphenylyl-1(s)-methyl-2-propenyl) acetohydroxamic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0696272A1 (hu)
JP (1) JPH08509718A (hu)
AP (1) AP454A (hu)
AU (1) AU6575094A (hu)
CA (1) CA2161544A1 (hu)
HU (1) HUT71556A (hu)
IL (1) IL109430A0 (hu)
TW (1) TW269679B (hu)
WO (1) WO1994025431A1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0807626A4 (en) * 1995-02-02 1998-05-06 Nikken Chemicals Co Ltd N-HYDROXYUREA DERIVATIVES
JPH11507670A (ja) * 1995-06-12 1999-07-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターと５−リポキシゲナーゼインヒビターの組合せによる炎症と炎症関連疾患の治療
CA2337859A1 (en) * 1998-07-17 2000-01-27 Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Novel agents for treating allergic diseases
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
AU2003205461B2 (en) * 2002-02-15 2006-08-31 Endorecherche, Inc. Biphenyl Derivatives and their Use as Antiandrogenic Agents
CN112358416B (zh) * 2020-11-03 2021-10-15 北京科技大学 一种反式-3-氯-2-丙烯基羟胺的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK117986A (da) * 1985-03-16 1986-09-17 Wellcome Found Arylderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og deres anvendelse
JPH0288553A (ja) * 1988-07-14 1990-03-28 Wellcome Found Ltd:The 抗炎症性アリール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU6575094A (en) 1994-11-21
JPH08509718A (ja) 1996-10-15
HU9501810D0 (en) 1995-08-28
AP9400637A0 (en) 1994-04-30
EP0696272A1 (en) 1996-02-14
IL109430A0 (en) 1994-07-31
AP454A (en) 1996-01-19
CA2161544A1 (en) 1994-11-10
TW269679B (hu) 1996-02-01
WO1994025431A1 (en) 1994-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5155110A (en) Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5563292A (en) Lipoxygenase inhibitors
HU201300B (en) Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance
EP2046311A2 (en) Dioxo-alkanes and dioxo-alkenes
KR980008228A (ko) N-(4-아릴-티아졸-2-일)-설폰아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
WO2013106761A2 (en) Antimicrobial agents
PL154186B1 (en) Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
JPH0597765A (ja) ナフトキノン化合物
JP4230770B2 (ja) 免疫性疾患を治療するための新規な１，２−ジフェニルエテン誘導体
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
NO166938B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxyeddiksyrederivater.
US4788304A (en) Phospholipase A2 inhibitors
US4933365A (en) Phospholipase A2 inhibitors
JPH02134375A (ja) ３―オキシラニル安息香酸およびその誘導体
HUT71556A (en) Cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibiting n(3-biphenylyl-1(s)-methyl-2-propenyl) acetohydroxamic acid derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process to prepare the said compds.
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
JPH01213270A (ja) 新規な３，５―ジヒドロキシカルボン酸およびその誘導体
JP2021522327A (ja) ミトコンドリア脱共役剤として有用なオキサジアゾロピラジンおよびオキサジアゾロピリジン
US5041444A (en) Benzoxepin derivatives
IE920880A1 (en) Tetronic and thiotetronic acid derivatives
US5140047A (en) Lipoxygenase inhibitors
US5202349A (en) Substituted phenylacetylenes, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions
JPS60116657A (ja) アニリン誘導体
US5356921A (en) Imidazolylphenol compounds, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing such compounds and compositions

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal