JP4230770B2 - 免疫性疾患を治療するための新規な1,2−ジフェニルエテン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式Iで表される新規な化合物および薬学上許容されるその塩を提供する:
本発明は、上記の一般式Iで表される化合物を提供する。R1の例は、a). H、b). 無置換または置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキル、c). ハロ、d). CN、e). COOR6、f). NR7R8、g). S(O)2NR7R8、h). COR9、i). OR10、j). S(O)nR11、n=0〜2、およびk). 置換または無置換の環式または複素環式基から選択される基である。R2およびR3の置換基の例は、独立して、a). H、b). 無置換または置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキル、c). ハロ、d). CN、e). COOR6、f). NR7R8、g). S(O)2NR7R8、h). COR9、i). OR10、j). S(O)nR11、n=0〜2、およびk). 置換または無置換の環式または複素環式基からなる群より選択される。R4およびR5の置換基の例は、それぞれ独立して、a). H、b). 無置換または置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキル、およびc). アシルからなる群より選択される。R6の置換基の例は、a). H、b). 無置換または置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルから選択される。R7およびR8の置換基の例は、独立して、a). H、b). 無置換または置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルからなる群より選択される。R9の置換基の例は、a). H、b). 無置換または置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキル、およびc). NR7R8から選択される。R10の置換基の例は、a). H、b). 無置換または置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキル、およびc). アシルから選択される。R11の置換基の例は、a). H、およびb). 無置換または置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキルから選択される。Arは、a). R2およびR3が同時にHになることはできないという条件つきで無置換、一置換、または多置換のフェニル、b). O、S、および/またはNを含有する無置換、一置換、または多置換の五員複素環式環、ならびにc). O、S、および/またはNを含有する無置換、一置換、または多置換の六員複素環式環から選択される。Ar上の置換基の例は、a). H、b). 無置換または置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアラルキル、c). ハロ、d). CN、e). COOR6、f). NR7R8、g). S(O)2NR7R8、h). COR9、i). OR10、j). S(O)nR11、n=0〜2、およびk). 置換または無置換の環式または複素環式基から独立に選択される。
5-[1-(4-メチルベンジル)-2-(4-メチルフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール (2)、
5-[1-(3-フルオロベンジル)-2-(3-フルオロフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール (3)、
5-[1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール (4)、
5-(1-メチル-2-フェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール (5)、
2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-3-フェニルプロペニルニトリル (6)、
2-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)-3-フェニルプロペニルニトリル (7)、
5-(2,2-ジフェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール (8)、
3-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペニルニトリル (9)、
3-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペニルニトリル (10)、
1-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペン (11)、
5-(2-メチル-2-フェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール (12)、
1-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-フェニルプロペン (13)
5-(2-メチル-2-フェニルエテニル)-1,3-ベンゼンジオール (14)、
2-[2-(3.5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)エテニル]ピリジン (15)、
2-[2-(3.5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)エテニル]ピリジン塩酸塩 (16)、
2-[2-(3.5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)エテニル]チオフェン (17)、
2-i-プロピル-5-(2-チオフェン-2-イルエテニル)-1,3-ベンゼンジオール (18)、
2-[2-(3.5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)エテニル]フラン (19)、
5-(2-メチル-2-フェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオールジアセテート (20)、
2-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)-3-フェニルプロペン酸 (21)、
3-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペン酸 (22)。
次の生物活性に関するこれらのアッセイは、十分に確立されておりかつ当技術分野で公知であるため、本明細書では明確にするために簡単な説明を加えるにとどめる。
多くの疾患において免疫活性および炎症活性をモジュレートする活性の試験の主要な基準として、T細胞アッセイが一般に利用される。これらの試験では、多くの場合、抗原非特異的T細胞増殖および抗原特異的増殖のアッセイが用いられる。
活性化T細胞からのIL-2、IL-4、およびIFN-γの産生に及ぼす本発明の化合物の影響を調べるために、T細胞に対して先に概説したプロトコールを用いて次のアッセイを行った。T細胞をコンカナバリンA(Con A)により活性化させてインキュベートし、市販の免疫結合免疫吸着アッセイ(ELISA)キットにより上清中のサイトカインをアッセイした。
マクロファージは、宿主防御系の非常に重要な要素であるが、いくつかのヒト疾患において炎症時の組織損傷の発生にも関与する。効率的なアンタゴニストは、炎症の後発症状(皮膚発赤、浮腫、疼痛、および機能不全)を阻止することができる。CD86の発現、一酸化窒素およびTNF-αの産生は、in vivoにおけるマクロファージ機能の実験的インジケーターである。樹状細胞、マクロファージ、および活性化B細胞をはじめとする抗原提示細胞によるCD86発現は、T細胞を十分に活性化させるのに必要なT細胞CD28との相互作用に必要である。一酸化窒素は、作用の強い微生物学的マクロファージ産物である。TNF-αは、炎症細胞の漸増および刺激に重要な炎症促進性サイトカインである。マクロファージ細胞によるTNF-α産生に及ぼす本発明の化合物の影響を、次のプロトコールを用いて試験した。ネズミマクロファージ細胞を付着培養物から取出し、DMEM中の10% FCS中に再懸濁させた。細胞(5×104個/ウェル)を平底の組織培養物処理マイクロタイタープレート中に等しく分配し、リポ多糖、N-アセチルシステイン、試験化合物またはビヒクル対照を添加した。37℃、5% CO2で細胞を24時間インキュベートし、培養液上清を取出してTNF-α ELISAに供し、フローサイトメーターを用いてFACS分析によりCD86発現を調べた。
好中球は、多くの異なる急性および慢性炎症状態において、他の細胞型よりも圧倒的に多く存在する。既定のプロトコール(Tudan, C. 1999. Biochem. Pharmacol 58:1869-1880)を用いて、化学誘引物質[N-ホルミル-メチオニル-ロイシル-フェニルアラニン(FMPL)]および結晶(ピロリン酸カルシウム二水和物)によるヒト好中球活性化に及ぼす本発明の化合物の影響を試験した。
ヒスタミンは、重要なメディエーターであり、炎症活性およびアレルギー活性をはじめとする広範な生物活性に関与する。ヒスタミン放出を阻害する代表的な化合物の活性が、標準的マスト細胞アッセイを用いて試験された(Arquardt, C. et al. 1986. Am Rev Respir Dis 133:1105-1109)。マスト細胞はマウス骨髄に由来するものであった。ヘキソサミニダーゼ活性によりヒスタミン放出を測定した。表9に2-i-プロピル-5-(2-チオフェン-2-イルエテニル)-1,3-ベンゼンジオールの活性をまとめる。
標準的マウス浮腫動物モデルを用いてin vivo抗炎症活性を実証した。簡潔に述べると、それぞれのマウスの右耳に20μlの0.01%(w/v) ホルボール-12-ミリステート-13-アセテート(TPA)を添加することにより、Balb/cマウス耳浮腫を発生させた。TPAと同一のビヒクル(エタノール)に溶解させた各試験化合物を、それぞれのマウスの右耳に別々に適用した。各試験化合物のマウス耳浮腫をTPAのものと比較し、阻害%として表現した。以下の表10にまとめられているように、2-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)-3-フェニルプロペニルニトリルは、動物モデルにおいて非常に強力な抗炎症活性を有する。
合成例1. 5-(1-ベンジル-2-フェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール (1)
a). WO 01/42231 A2 (Chen et al.)に報告されているように白色の結晶として3,5-ジメトキシ-4-i-プロピル安息香酸メチルを得た。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.32 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.66 (hept, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 7.25 (s, 2H)。
無水エーテル(5mL)中のMg(0.252g、10.4mmol)に無水エーテル(3mL)中の臭化ベンジル(1mL、8.41mL)を還流下で滴下した。添加終了後、反応混合物をさらに1時間還流させた。エーテル(15mL)中の3,5-ジメトキシ-4-i-プロピル安息香酸メチル(1.00g、4.20mmol)を添加した。エステルが完全に消失した後、反応混合物を室温まで冷却させた。水10mLを添加し、続いて2N HCl(10mL)を添加することにより、沈殿を溶解させた。有機層を分離し、水層をエーテル(3×50mL)で抽出した。無水Na2SO4を用いて抽出物を脱水した。溶媒を蒸発させ、続いて酢酸エチル:ヘキサン(1:9)を用いたフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-1,3-ジフェニルプロパン-2-オール(1.29g、79%)を白色固体として得た。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.28 (d, J = 7.2Hz, 6H), 3.08 (d, J = 13. 3Hz, 2H), 3.35 (d, J = 13.3Hz, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 6.44 (s, 2H), 6.9-7.5 (m, 10H)。
N2下、-78℃で、CH2Cl2(10mL)中の2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-1,3-ジフェニルプロパン-2-オール(0.63g、1.6mmol)に、BBr3(CH2Cl2中1M、5.0mL、5.0mmol)を滴下した。反応液を-78℃で1時間攪拌した後、温度を室温まで上昇させ、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水(50mL)を添加し、続いて20% NaOHを添加することにより、pH>12に調整した。有機層を除去し、水層をヘキサン(2×10mL)で洗浄した。6N HClで水層をpH1まで酸性化させ、エーテル(3×50mL)で抽出した。抽出物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4を用いて脱水した。エーテルを蒸発させ、続いて酢酸エチル:ヘキサン(1:9)を用いたフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、5-(1-ベンジル-2-フェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール (1) (0.26g, 47%)を液体として得た。0℃で放置したところ、この液体は固化した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.38 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.52 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H)。
a). 1,3-ビス(4-メチルフェニル)-2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)プロパン-2-オール
例1(b)に記載のものと同一の方法を用いて、3,5-ジメトキシ-4-i-プロピル安息香酸メチルおよび臭化4-メチルベンジルから収率20%でこの物質を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.30 (d, J = 7. 1Hz, 6H), 2.31 (s, 6H), 3.02 (d, J = 13.5Hz, 2H), 3.25 (d, J = 13.5Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 6.45 (s, 2H), 6.8-7.2 (m, 8H)。
以上で得た2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-1,3-ビス(4-メチルフェニル)プロパン-2-オール(0.173g, 0.41mmol)とピリジン塩酸塩(0.432g, 3. 72mmol)との混合物を、アルゴンストリーム下、200℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させた。2NHCl(10mL)およびエーテル(15mL)を添加した。有機層を分離し、水層をエーテル(2×15mL)で抽出した。無水Na2SO4を用いて抽出物を脱水した。エーテルを蒸発させ、続いて酢酸エチル:ヘキサン(1:9)を用いたフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、純粋な5-[1(Z)-1-(4-メチルベンジル)-2-(4-メチルフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール(17.7mg)、Z/E混合物(79.4mg)、および純粋な5-[1(E)-1-(4-メチルベンジル)-2-(4-メチルフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール(20.2mg)を全収率77%で得た。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ5-[1(Z)-1-(4-メチルベンジル)-2-(4-メチルフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール: 1.38 (d, J = 7.1Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.07 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.94 (s, 4H), 7.13 (s, 4H)。5-[1(E)-1-(4-メチルベンジル)-2-(4-メチルフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール: 1.36 (d, J = 7.1Hz, 6H), 2.35 (s, 6H), 3.48 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 9H)。
a). 1,3-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)プロパン-2-オール
例1(b)に記載のものと同一の方法を用いて、3,5-ジメトキシ-4-i-プロピル安息香酸メチルおよび臭化3-フルオロベンジルから収率70%でこの物質を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.29 (d, J = 7.1Hz, 6H), 1.85 (s, 1H), 3.07 (d, J = 13.3Hz, 2H), 3.29 (d, J = 13.3Hz, 2H), 3.56 (qint, J = 7.1Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 6.42 (s, 2H), 6.7-7.2 (m, 8H)。
例2(b)に記載のものと同一の方法を用いて、1,3-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)プロパン-2-オールおよびピリジン塩酸塩から全収率78%でこの物質を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ5-[1(Z)-1-(3-フルオロベンジル)-2-(3-フルオロフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール: 1.38 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.44 (qint., J = 7.1Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.8 (b, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.6-7.3 (m, 8H)。5-[1(E)-1-(3-フルオロベンジル)-2-(3-フルオロフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール:: 1.38 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.45 (qint., J = 7.1Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 5.00 (s 2H), 6.49 (s, 2H), 6.8-7.3 (m, 9H)。
a). 1,3-ビス(3,5-ジフルオロベンジル)-2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)プロパン-2-オール
例1(b)に記載のものと同一の方法を用いて、臭化3,5-ジフルオロベンジルおよび3,5-ジメトキシ-4-i-プロピル安息香酸メチルからこの物質を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.28 (d, J = 7.0Hz, 6H), 1.83 (s, 1H), 3.04 (d, J = 13.5Hz, 2H), 3.26 (d, J = 13.5Hz, 2H), 3.56 (qint, J = 7.0Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 6.40 (s, 2H), 6.5-6.8 (m, 6H)。
例2(b)に記載のものと同一の方法を用いて、以上で得た1,3-ビス(3,5-ジフルオロベンジル)-2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)プロパン-2-オールおよびピリジン塩酸塩から全収率70%でZ/E混合物としてこの物質を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.38 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.4 (m, 1H), 3.69, 3.99 (s, 2H), 6.04, 6.47 (s, 2H), 6.28, 6.98 (s, 1H), 6.49-6.78 (m, 6H)。
a). 1-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)エタノール
無水エーテル(100mL)中のMg(2g、82.2mmol)の懸濁液に無水エーテル(100mL)中のCH3I(5mL、80.4mmol)を添加した。添加終了後、反応混合物をさらに1時間還流させ、次に0℃まで冷却させた。LiBH4(THF中2.0M、25mL、50mmol)を添加し、続いて無水エーテル(300mL)中の3,5-ジメトキシ-4-i-プロピル安息香酸メチル(l0.0g、42.0mmol)を添加した。反応液を0℃で一晩攪拌した。水(50mL)を滴下し、続いて2N HCl(100mL)を滴下した。有機層を分離し、水層をエーテル(4×200mL)で抽出した。無水硫酸ナトリウムを用いて抽出物を脱水した。溶液を蒸発させて液体混合物を得た。これを精製することなく次のステップで直接使用した。
以上で得たアルコールとクロロクロム酸ピリジニウム(22.64g、105.0mmol)との混合物を、K2CO3(2.3g)の存在下でCH2Cl2(80mL)中で1時間攪拌した。TLCにより反応をモニターした。反応終了後(約1時間後)、反応混合物を600mLのエーテル中に注いだ。これを短いフロリジルパッドに通した。TLCにより洗液をモニターしながら、パッドをエーテルで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させ、続いて酢酸エチル:ヘキサン(2:98〜1:9)を用いたフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、純粋なメチル3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルケトン(3.65g、39%、2ステップ)を白色の固体として得た。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.31 (d, J = 7.1Hz, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.67 (quint., J = 7.1Hz, 1H), 3.90 (s, 6H), 7.16 (s, 2H)。
例1(b)に記載のものと同一の手順を用いて、以上で得たメチル3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルケトンを1当量のPhCH2MgBrと反応させることにより、収率78%でこの化合物を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.32 (d, J = 7.1Hz, 6H), 1.59 (s, 3H), 3.02 (d, J = 13.9Hz, 2H), 3.18 (d, J = 13.9Hz, 2H), 3.61 (quint., J = 7.1Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 6.60 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H)。
例1(d)に記載のものと同一の手順により、以上で得た2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-1-フェニルプロパン-2-オールおよびBBr3から収率39%でこの化合物を合成した。1HNMR (DMSO, ppm) : δ1.22 (d, J = 7.0Hz, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 5H), 9.03 (s, 2H)。
a). 3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルアルコール
0℃において、無水エーテル(100mL)中のLiAl4(95%)(5.00g、125mmol)の懸濁液に、エーテル(300mL)中の例l(b)で得た3,5-ジメトキシ-4-i-プロピル安息香酸メチル(17.67g、90.1mmol)の溶液をN2下で添加した。懸濁液を0℃で1時間攪拌し、次に室温でさらに1時間攪拌した。0℃で飽和Na2SO4水溶液(10mL)を徐々に添加することにより、反応を停止させた。混合物を1晩攪拌した。固形分を濾別し、濾液を蒸発乾固させて3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルアルコール(13.76g、収率88.3%)を白色の結晶として得た。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.34 (d, J = 7.2Hz, 6H), 3.65 (hept., J = 7.2Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 4.70 (s, 2H), 6.62 (s, 2H)。
0℃において、無水エーテル(100mL)中の以上で得た3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルアルコール(12.57g、59.8mmol)にPBr3(3.0mL、31.2mmol)を窒素下で滴下した。TLCにより反応をモニターした。反応終了後(4時間後)、水(180mL)を添加した。有機層を分離し、水層をエーテル(3×50mL)で抽出した。抽出物を、水(20mL)、飽和Na2CO3(20mL)、水(20mL) 、およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶液を蒸発させて純粋な臭化物を(14.93g、91.4%)白色固体として得た。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.29 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.64 (hept, J = 7.1Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 6.60 (s, 2H)。
DMF(30mL)中の以上で得た臭化物(4.81g、17.6mmol)およびNaCN(1.64、33.5mmol)の懸濁液を50℃で2時間攪拌した。TLCにより反応の終了を判定した。反応混合物を室温まで冷却し、水(200mL)中に注いだ。濾過により白色沈殿を収集した。固体を水(2×50mL)で洗浄し、空気中で乾燥させて、3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルニトリル(3.74g、97%)を得た。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.29 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.60 (quint., J = 7.1Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 6.51 (s, 2H)。
3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルニトリル(1.00g、4.56mmol)とベンジルアルデヒド(0.49g、4.62mmol)と20% NaOH水溶液(15滴)との混合物を、エタノール(20mL)中で5時間還流させた。反応終了後、溶液を室温まで冷却させた。黄色の針状結晶(1.21g、86%)としてアクリロニトリル6を得た。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.32 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.65 (quint., J = 7.1Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 6.85 (s, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.8-8.0 (m, 2H)。
例1(c)に記載のものと同一の手順により、6およびBBr3からこの化合物を調製した。1HNMR (DMSO, ppm) : δ1.23 (d, J = 6.8Hz, 6H), 3.3-3.4 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 9.39 (s, 2H)。
a). 2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-1,1-ジフェニルエタノール
例1(b)に記載のものと同一の手順により、例6(b)で得た臭化3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジル、Mg、およびベンゾフェノンからこの化合物を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.24 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.3-3.5 (m, 1H), 3.56 (s, 6H), 3.72 (d, J = 15.4Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 7.2-7.7 (m, 10H)。
例1(c)に記載のものと同一の手順により、以上で得た2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-1,1-ジフェニルエタノールおよびBBr3からこの化合物を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.41 (d, J = 7.0Hz, 6H), 3.39 (m, J = 7.0Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.78 (s, IH), 7.2-7.5 (m, 10H)。
a). 3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルアルデヒド
例6(a)で得た3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルアルコール(13.05g、62.1mmol)とクロロクロム酸ピリジニウム(33.92g、157mmol)との混合物を、K2CO3(4.18g、30mmol)の存在下でCH2Cl2(100mL)中で30分間攪拌した。エーテル(300mL)を添加して反応を停止させた。混合物をフロリジルの短いパッドに通し、エーテルで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させ、3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルアルデヒド(11.89g。収率92%)を帯黄色の結晶として得た。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.32 (d, J = 7.2Hz, 6H), 3.68 (hept., J = 7.2Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 7.12 (s, 2H), 9.96 (s, 1H)。
例6(d)に記載のものと同一の手順により、以上で得た3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルアルデヒドおよびベンジルニトリルからこの化合物を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.33 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.73 (qint., J = 7.1Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 7.15 (s, 2H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H)。
例2(b)に記載のものと同一の手順により、3-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペニルニトリル (9)およびピリジン塩酸塩からこの化合物を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.34 (d, J = 7.0Hz,, 6H), 3.48 (qint., J = 7.0Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 5H), 7.6-7.7 (m, 1H)。
0℃において、THF(100mL)中のジエチル(1-フェニルエチル)ホスホネート(8.72g、36.0mmol)の溶液にNaH(鉱油中60%)(2.95g、73.8mmol)をN2下で添加した。添加終了後、懸濁液を0℃で1時間攪拌し、THF(100mL)中の例9(a)で得た3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジルアルデヒド(7.24gg、34.8mmol)を添加した。反応液を0℃で1時間保持し、次に45〜50℃で10時間保持した。反応液を0℃まで冷却させた。水(50mL)を徐々に添加して反応を停止させ、次に2N HCl(200mL)を添加した。混合物をエーテル(3×200mL)で抽出した。無水Na2SO4を用いて抽出物を脱水した。エーテルを蒸発させ、粗製の1-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペンを得た。ヘキサン中の10%酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、粗生成物の少量部分を精製して純粋な生成物を得た。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.33 (d, J = 7.1Hz, 6H), 2.37 (d, J = 1.3Hz, 3H), 3.64 (hept., J = 7.1Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 6.59 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.30-7.61 (m, 5H)。
例1(c)に記載のものと同一の手順により、1-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペン (11)およびBBr3から収率63%でこの化合物を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.42 (d, J = 7.0Hz, 6H), 2.32 (d, J = 1.4Hz, 3H), 3.49 (hept., J = 7.0Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 7.58-7.33 (m, 5H)。
例11に記載のものと同一の方法により、3,5-ジメトキシベンジルアルデヒドおよびジエチル(1-フェニルエチル)ホスフェートから収率73%でこの物質を合成した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ2.33 (d, J = 1.2Hz, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.43 (t, J = 2.2Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.2Hz, 2H), 6.81 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.3-7.7 (m, 5H)。
例1(c)に記載のものと同一の手順により、1-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-フェニルプロペン (13)およびBBr3から収率63%でこの化合物を調製した。1HNMR (CD3C(O)CD3, ppm) : δ2.21 (d, J = 1.5Hz, 3H), 6.23 (t, J = 2.2Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.2Hz, 2H), 6.68 (m, 1H), 7.2-7.6 (m, 5H)。
a). ジエチル(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジル)ホスホネート
例6(b)で得た臭化3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジル(5.01g、18.3mmol)およびトリエチルホスファイト(4.7mL、27.4mmol)との混合物を、Bu4NI(0.05g)の存在下、110〜130℃で一晩加熱した。減圧下、110℃で過剰のトリエチルホスファイトを除去し、ホスホネート(5.58g、92%)を得た。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.27 (d, J = 7.1Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.0Hz, 6H), 3.12 (d, J =21.5Hz, 2H), 3.4-3.7 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 4.06 (dt, J =7.1, 7.1Hz, 4H), 6.50 (d, J = 2.6Hz, 2H)。
例11に記載のものと同一の方法により、以上で調製したホスホネートおよびピリジンカルボキサルデヒドから収率41%でこの物質を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.32 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.65 (qint., J = 7.1Hz, 1H), 3.88 (s,, 6H), 6.81 (s, 2H), 7.15 (d, J = 16Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.60 (d, J = 16Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.9, 7.9, 1.8Hz, 1H), 8.60-8.66 (m, 1H)。
エーテル抽出物に6N HClを添加して塩酸塩として16を析出させたこと以外は例1(d)に記載のものと類似した方法により、例15(b)で得た15およびBBr3から収率27%でこの物質を調製した。1HNMR (DMSO, ppm) : δ1.22 (d, J = 7.0Hz, 6H), 3.51 (qint., J = 7.0Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 7.13 (d, J = 16.4, 1H), 7.6-7.9 (m, 2H), 8.3-8.5 (m, 2H), 8.72 (d, J = 6.4Hz, 1H)。
例15(b)に記載のものと同一の方法により、例15(a)で得たジエチル(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジル)ホスホネートおよびチオフェンカルボキサルデヒドから収率78%でこの物質を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.32 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.70 (qint., J= 7.1Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 6.69 (s, 2H), 6.90 (d, J= 16Hz, 1H), 7.0-7.3 (m, 4H)。
例2(b)に記載のものと同一の方法により、例17で得た2-[2-(3.5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)エテニル]チオフェンおよびピリジン塩酸塩から収率24%でこの物質を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.40 (d, J = 7.1Hz), 3.47 (qint., J = 7.1Hz, 1H), 4.8 (b, 2H), 6.48 (s, 2H), 6.74 (d, J = 16Hz, 1H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 1H)。
例15(b)に記載のものと同一の手順により、例15(a)で得たジエチル(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルベンジル)ホスホネートおよび2-フルアルデヒドから収率56%でこの物質を調製した。1HNMR (CDCl3, ppm) : δ1.32 (d, J = 7.1Hz, 6H), 3.62 (hept, J = 7.1Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 6.4-6.5 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.85 (d, J = 16.2Hz, 1H), 7.06 (d, J= 16.2Hz, 1H), 7.45 (b, 1H)。
0℃において、ジクロロメタン(100mL)中の5-(2-メチル-2-フェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール(12)(3.93mmol)およびトリエチルアミン(10.8mmol)に、塩化アセチルを滴下した。TLCにより反応をモニターした。反応終了後(約30分後)、水(50mL)を添加した。有機層を分離し、2N HC1(30mL)、H20(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、H20(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶液を蒸発させ、続いてヘキサン中の5%酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、5-(2-メチル-2-フェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオールジアセテート (20)を得た。
出発物質(7)が消失するまで、化合物2-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)-3-フェニルプロペニルニトリル(7)を40% KOH中で還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、2N HClを添加してpHを1に調整した。これをエーテルで3回抽出した。Na2SO4を用いて抽出物を脱水した。溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、化合物(21)を得た。
出発物質(10)が消失するまで、化合物3-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペニルニトリル(10)を40% KOH中で還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、2N HClを添加してpHを1に調整した。これをエーテルで3回抽出した。Na2SO4を用いて抽出物を脱水した。溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、化合物(22)を得た。
Claims (16)
- 式Iで表される化合物またはその塩:
b). アルキル(炭素数1〜18)、
c). ハロ、
d). CN、
から選択され、
R2およびR3は、独立して、
a). H 、
b). アルキル(炭素数1〜18)、または無置換であるかベンゼン環がハロもしくはアルキル(炭素数 1 〜 3 )により一置換もしくは二置換されたフェニルもしくはベンジル、
c). ハロ、
d). CH 2 CN、
e). CH 2 COOH
からなる群より選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立して、
a). H、
b). アルキル(炭素数1〜3)、
c). アセチル、
からなる群より選択され、
Arは、
a). R2およびR3が同時にHになることはできないという条件つきで無置換のフェニル、
b). O、S、および/またはNを含有する無置換の五員複素環式環、
c). O、S、および/またはNを含有する無置換の六員複素環式環、
から選択され、
二重結合の立体配置は、EまたはZである〕。 - R1が、アルキル(炭素数1〜18)から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3が、独立して、H 、アルキル(炭素数1〜18)無置換であるかベンゼン環がハロもしくはアルキル(炭素数 1 〜 3 )により一置換もしくは二置換されたフェニルもしくはベンジル、および CH 2 CNからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アルキル(炭素数1〜18)から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R 2 および R 3 が、独立して、 H 、メチル、無置換のフェニル、および CH 2 CN からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物。
- R1がイソプロピルである、請求項5に記載の化合物。
- Arが無置換のフェニル、チオフェンまたはフランである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Arが無置換のフェニル、チオフェンまたはフランである、請求項6に記載の化合物。
- 5-(1-ベンジル-2-フェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール、
5-[1-(4-メチルベンジル)-2-(4-メチルフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール、
5-[1-(3-フルオロベンジル)-2-(3-フルオロフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール、
5-[1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エテニル]-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール、
5-(1-メチル-2-フェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール、
2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-3-フェニルプロペニルニトリル、
2-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)-3-フェニルプロペニルニトリル、
5-(2,2-ジフェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール、
3-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペニルニトリル、
3-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペニルニトリル、
1-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペン、
5-(2-メチル-2-フェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオール、
2-[2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)エテニル]ピリジン、
2-[2-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)エテニル]ピリジン塩酸塩、
2-[2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)エテニル]チオフェン、
2-i-プロピル-5-(2-チオフェン-2-イルエテニル)-1,3-ベンゼンジオール、
2-[2-(3,5-ジメトキシ-4-i-プロピルフェニル)エテニル]フラン、
5-(2-メチル-2-フェニルエテニル)-2-i-プロピル-1,3-ベンゼンジオールジアセテート、
2-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)-3-フェニルプロペン酸、
3-(3,5-ジヒドロキシ-4-i-プロピルフェニル)-2-フェニルプロペン酸、
から選択される、式Iで表される化合物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物またはその塩と、薬学上許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項9に記載の化合物またはその塩と、薬学上許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物。
- 治療に使用するための、請求項9に記載の化合物。
- T細胞、好中球、マクロファージ、および関連サイトカインのモジュレーションを含む障害の治療のための医薬品の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物の使用。
- 免疫性、炎症性、および自己免疫性状態を含む障害の治療のための、請求項14に記載の使用。
- 哺乳動物における免疫性、炎症性、および自己免疫性状態を治療するための医薬品の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物またはその塩の使用。
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