KR100836207B1 - 면역 질환 치료용의 신규한 1,2-디페닐에텐 유도체 - Google Patents

면역 질환 치료용의 신규한 1,2-디페닐에텐 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 1,2-디페닐에텐 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들 화합물의 제조방법 및 이들의 약학 조성물, 및 이들 화합물의 T-세포, 호중구, 대식세포 및 관련 사이토카인 조절자로서의 용도 및 면역, 염증 및 자가면역 질환 치료제로서의 용도를 제공한다.
1,2-디페닐에텐 유도체, 사이토카인, 자가면역 질환 치료제

Description

면역 질환 치료용의 신규한 1,2-디페닐에텐 유도체{NOVEL 1,2-DIPHENYLETHENE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF IMMUNE DISEASES}
본 발명은 면역 질환 치료용의 신규한 1,2-디페닐에텐 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들 화합물의 제조방법 및 이들의 약학 조성물, 및 이들 화합물의 T-세포, 호중구, 대식세포 및 관련 사이토카인 조절자로서의 용도 및 면역, 염증 및 자가면역 질환 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
스틸벤 유도체는 광범위한 활성을 갖는 것으로 알려져 있으며 식물의 천연 구성요소로서 자연에 널리 분포되어 있다. 자연적으로 존재하는 것 뿐아니라 몇몇 합성 스틸벤에서 관찰되어온 넓은 활성 범위 때문에 스틸벤 유도체에 대한 관심이 증대되어 왔다. 상기 활성으로는 항생 활성(문헌[Hu, K. et al., Canadian Journal of Microbilogy, 1998, 44, 1072] 참조), 항백혈병 활성(문헌[Mannila, et al, Phytochemistry, 1993, 33, 813] 참조), 칼시노스태틱(calcinnostatic) 활성(EP 641,767 참조) 및 단백질-티로신 키나제 억제 활성(문헌[Thakkar, K. et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2950] 참조)이 있다. 박테리아 종인 포토랍두스(Photorhabdus)로부터의 5-(2-페닐에테닐)-2-이소프로필-1,3-벤젠디올의 분리와 더불어, 그의 일련의 유사체가 염증 및 건선 치료 및 단백질 키나제 간섭에 유용한 물질 또는 성분으로 설계되고 합성되어 왔다 (문헌[Webster et al, WO 01/42231 참조).
T 림프구(T-세포)가 면역 반응을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것이 널리 공지되어 있다. T-세포는 인터류킨(IL), 종양괴사인자(TNF), 인터페론(IFN) 및 과립구(granulocyte) 대식세포(macrophage) 콜로니와 같은 다양한 사이토카인과 밀접한 관련이 있다. T-세포 활성화 및 증식 및 이와 관련된 사이토카인은 면역 시스템 및 병원성 염증에 있어서 다양한 생리적 활성을 조절한다. 예를 들면, 특정의 IL 억제제는 Th2 위주 질환에 대해 매우 유리한 반면 IFN-γ 및 TNF-α는 Th1 유발된 면역 질환의 치료에 유용하다.
대식세포는 숙주 방어 시스템의 매우 중요한 성분이지만, 이들은 또한 몇몇 인간 질환의 염증시 조직 손상의 전개에 관련되어 있다. 효과적인 항원은 염증의 후속 증상(피부의 적화, 부종, 동통 및 기능부전)을 차단할 수 있다. CD86 발현, 산화질소 및 TNF-α생산이 생체내에서 대식세포 기능의 실험 지시자이다. 수상세포, 대식세포 및 활성화된 B 세포를 비롯한 항원 제공 세포에 의한 CD86 발현은 T-세포가 완전히 활성화되는데 필요한 T-세포 CD28과의 상호작용에 필요하다. 산화질소는 강력한 미생물 대식세포 생성물이다. TNF-α는 염증 세포의 모집 및 자극에 중요한 전염증(pro-inflammatory) 사이토카인이다.
호중구(neutrophil)는 다양한 급성 및 만성 염증 상태에서 다른 세포 유형보 다 우세하다. IL-8은 호중구에 의해 생성되는 케모카인(chemokine)으로, 단구 및 기타 백혈구에 대해 케모택틱(chemotactic)일 뿐아니라 호중구를 활성화한다. 호중구 IL-8 생성을 하향 조절하는 것(down-regulation)은, 추가의 호중구 신생 및 활성화를 방지함으로써 호중구 염증 활성을 제어하는 것을 돕는 네가티브 피드백 메카니즘(negative feedback mechanism)을 나타낼 수 있다.
몇몇 사이토카인은 감염 또는 손상 및/또는 다른 요인의 결과로서 넓은 염증 및 면역 반응을 조절한다. 다른 사이토카인은 보다 많은 특이적 기능들을 가진다. 이들 많은 다양한 사이토카인의 면역 세포와의 복합적인 상호기능은 적합하고도 최적의 면역 기능을 위해 필수적이다. T-세포의 활성화는 흔히 많은 면역, 염증 및 자가면역 질환들에서 초기에 일어난다. 따라서, 사이토카인 형성을 효과적으로 방해할 수 있는 화합물이 관련 질병의 예방 및 치료에 유용하다.
항원 자극시 IL-2(15-kDa 단백질)이 T-세포에 의해 분비되며 정상적인 면역 반응성을 위해서는 이것이 필요하다. IL-2는 B 및 T-세포의 증식 및 활성화를 자극하며, 세포 활성화 및 증식을 유도할 수 있는 강력한 사이토카인이다. IL-2 수용체는 활성화된 B-세포, 리포사카라이드 처리된 단구 및 많은 T-세포 상에서 발견된다. 임상학적인 연구는, IL-2 활성의 간섭이 생체내에서 면역 반응을 효과적으로 억제함을 보여주었다 (문헌[T.A.Waldmann, Immunol. Today, 14, 270 (1993)] 참조).
다른 사이토카인들 중의 하나는 인터류킨-8(IL-8)로서, 이는 염증 반응을 개시 및 유지하는 강력한 물질인 것으로 보고되고 있다. IL-8은 또한 호중구 활성화 펩티드 또는 단구 유도된 호중구 활성화 펩티드라는 이름으로 알려져 있다. 이것은 주화성(chemotaxis)에 의해 호중구를 끌어당기며, 마이엘로퍼옥시다제(myeloperoxidase)의 방출을 유발한다. IL-8은 건선, 알러지 반응, 류마티스성 질병, 피부염 및 폐렴과 같은 질환과 관련된 것으로 여겨진다.
IFN-γ은 인터페론류의 하나로서, 원래 림프구의 미토겐(mitogenic) 유도시에 생성되었다. IFN-γ은 CD4+Th1 세포, CD8 세포, 감마/델타 T-세포 및 활성화된 천연 킬러 세포로부터 분비된다. 이것은 림프구를 활성화하여 항미생물 및 항종양 효과를 향상시키는 역할을 한다. 또한, 이것은 림프구 집합체의 증식, 분화 및 반응성을 조절하는 역할을 한다. IFN-γ는 미토겐에 반응하여 림프구에 의해 합성되며 주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 II 항원 발현을 유도한다. IFN-γ는 MHC의 상향 조절을 비롯한 많은 면역 반응의 전염증성 특징을 촉진한다. 많은 자가면역 질환의 경우, 질환-관련된 염증 프로세스는 IFN-γ의 증진된 이용성과 관련되어 있다. IFN-γ는 특정 상태에 대해 특이적일 수 있는 작용인 자가면역 질환 진행 또는 소산에 대해 크게 충격을 줄 수 있다.
이들 세포의 활성 및 관련된 사이토카인 활성을 조절하는 물질은 과학 및 의약 분야에 있어서 매우 유용하다. 본 발명자들은 많은 신규의 스틸벤 화합물을 발견하였으며, 이들 신규의 화합물은 T-림프구, 대식세포, 호중구 및 비만(mast) 세포에 대해 효과를 가지며 다양한 면역 및 염증 활성을 조절함을 보여주었다. 따라서, 본 발명은 신규의 화합물, 이들의 용도, 약학적 조성물 및 이들 화합물의 제조방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 신규의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다:
Figure 112002030635733-pct00001
상기 식에서, R1은 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬(aralkyl), c) 할로, d) CN, e) COOR6, f) NR7R8 , g) S(O)2NR7R8, h) COR9, i) OR10, j) S(O)nR11 , n=0-2, 및 k) 치환되거나 치환되지 않은 환형 또는 이종환형 그룹중에서 선택되고; R2 및 R3은 독립적으로 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬, c) 할로, d) CN, e) COOR6, f) NR7R8, g) S(O)2NR7R8, h) COR9, i) OR10, j) S(O)nR11 , n=0-2, 및 k) 치환되거나 치환되지 않은 환형 또는 이종환형 그룹으로 구성된 군 중에서 선택되고; R4 및 R5는 각각 독립적으로 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아 르알킬, 및 c) 아실로 구성된 군 중에서 선택되고; R6은 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택되고; R7 및 R8 는 독립적으로 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로 구성된 군 중에서 선택되고; R9는 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬, 및 c) NR7R8 중에서 선택되고; R10는 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬, 및 c) 아실 중에서 선택되고; R11는 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬 중에서 선택되고; Ar은 a) 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 페닐 (단, R2 및 R3는 동시에 H가 될 수 없다), b) O, S 및/또는 N을 함유하는, 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 5원 이종환형 고리, c) O, S 및/또는 N을 함유하는, 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 6원 이종환형 고리 중에서 선택된다. Ar은 a) 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 페닐 (단, R2 및 R3는 동시에 H가 될 수 없다), b) O, S 및/또는 N을 함유하는, 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 5원 이종환형 고리, c) O, S 및/또는 N을 함유하는, 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 6원 이종환형 고리 중에서 선택된다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I 화합물의 T-세포, 호중구, 대식세포 및 이들과 관련된 사이토카인 조절자로서의 용도 및 특히 염증 및 자가면역 질환 치료제로서의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 I 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다. R1의 예는 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬, c) 할로, d) CN, e) COOR6Ar은 a) 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 페닐 (단, R2 및 R3는 동시에 H가 될 수 없다), b) O, S 및/또는 N을 함유하는, 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 5원 이종환형 고리, c) O, S 및/또는 N을 함유하는, 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 6원 이종환형 고리 중에서 선택된다. f) NR7R8, g) S(O)2NR7R8, h) COR9, i) OR10, j) S(O)nR 11 , n=0-2, 및 k) 치환되거나 치환되지 않은 환형 또는 이종환형 그룹 중에서 선택된 그룹이다. 치환체 R2 및 R3의 예는 독립적으로 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬, c) 할로, d) CN, e) COOR6, f) NR7R8, g) S(O)2NR 7R8, h) COR9, i) OR10, j) S(O)nR11 , n=0-2, 및 k) 치환되거나 치환되지 않은 환형 또는 이종환형 그룹 중에서 선택된다. 치환체 R4 및 R5의 예는 각각 독립적으로 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬, 및 c) 아실로 이루어진 군 중에서 선택된다. 치환체 R6의 예는 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬 중에서 선택된다. 치환체 R7 및 R8의 예는 독립적으로 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다. 치환체 R9는 예는 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬, 및 c) NR7R8 중에서 선택된다. 치환체 R10의 예는 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬, 및 c) 아실 중에서 선택된다. 치환체 R11의 예는 a) H, 및 b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬 중에서 선택된다. Ar은 a) 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 페닐 (단, R2 및 R3는 동시에 H가 될 수 없다), b) O, S 및/또는 N을 함유하는, 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 5원 이종환형 고리, 및 c) O, S 및/또는 N을 함유하는, 치환되지 않거나, 단일 또는 다중 치환된 6원 이종환형 고리 중에서 선택된다. Ar 상의 치환체의 예는 독립적으로 a) H, b) 치환되지 않거나 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아르알킬, c) 할로, d) CN, e) COOR6, f) NR7R8, g) S(O)2NR7R8 , h) COR9, i) OR10, j) S(O)nR11 , n=0-2, 및 k) 치환되 거나 치환되지 않은 환형 또는 이종환형 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 트란스(E) 및 시스(Z) 이성체를 갖는다. 트란스, 시스 형태를 비롯하여 존재할 수 있는 본 발명의 모든 입체이성체 또한 본 발명의 범주 내에 드는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면 다른 이성체가 거의 없는 것이거나 혼합된 것일 수 있다.
바람직한 화합물은 R4 및 R5가 수소, 메틸 및 아세틸인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소 또는 알킬기이고, R4 및 R5가 수소, 메틸 및 아세틸인 화합물이다. 매우 바람직한 화합물은 하기 화합물들이다:
5-(1-벤질-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(1);
5-[1-(4-메틸벤질)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(2);
5-[1-(3-플루오로벤질)-2-(3-플루오로페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(3);
5-[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-(3,5-디플루오로페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(4);
5-(1-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(5);
2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴(6);
2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴(7);
5-(2,2-디페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(8);
3-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴(9);
3-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴(10);
1-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로펜(11);
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(12);
1-(3,5-디메톡시페닐)-3-페닐프로펜(13);
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-1,3-벤젠디올(14);
2-[2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에테닐]피리딘(15);
2-[2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)에테닐]피리딘 하이드로클로라이드(16);
2-[2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에테닐]티오펜(17);
2-i-프로필-5-(2-티오펜-2-일에테닐)-1,3-벤젠디올(18);
2-[2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에테닐]푸란(19);
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 디아세테이트(20);
2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페노산(21);
3-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페노산(22).
본 발명의 화합물은 염을 형성한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염을 포함한다. 본원에 사용된 "염"이란 용어는 무기 및/또는 유기 산 및 염기와 함께 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 적절한 산으로는 예를 들면 약학적으로 허용가능한 염산, 황산, 질산, 벤젠설폰산, 아세트산, 말레산, 주석산 등이 포함된다. 당분야의 전문자들에게는 물리적 및 화학적 안정성, 유동성, 조습성 및 용해성에 따라 적절한 염을 선택하는 것이 널리 공지되어 있다. 특히 본 발명의 화합물을 약제로서 사용시에는 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 예를 들면 이들 화합물을 가공하거나 비약제 유형 용도가 고려되는 경우에는 다른 염을 사용 할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, T-세포, 호중구, 대식세포 및 이들과 관련된 사이토카인 조절자로서 유용하며, 이들 세포 및 사이토카인에 의해 조절되는 상태에 대해 사용된다. 본 발명의 화합물이 사용되는 징후는 특히 자가면역 및 염증 상태 및 이식 거부와 관련되거나 이를 유발하는 상태를 포함한다. 본 발명의 화합물의 용도는 상기 작용과 관련된 질병의 치료 (병인 또는 증후군의 개선, 감소, 제거 또는 치유를 포함함) 및/또는 예방 (실질적인 또는 완전한 억제, 예방 또는 기피를 포함함)을 포함한다. 그러한 용도의 예로는, 조직 이식, 급성 이식 또는 헤테로그라프트 또는 호모그라프트(예를 들면 화상 치료에 사용되는)과 같은 이식의 거부; 조직 이식, 심근 경색, 발작 또는 다른 유발증 중에 일어나는 허혈성(ischemic) 또는 관혈류(reperfusion) 손상과 같은 허혈성 또는 관혈류 손상으로부터의 보호; 이식 내성 유발; 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골수성관절염과 같은 관절염; 다중 경화증; 궤양성 대장염 및 크론(Crohn)씨 병과 같은 염증 장 질환; 낭창 (전신 낭창 홍반증); 그라프트 대 숙주(host) 질환; 접촉 과민성, 지연형 과민성 및 글루텐-민감성 장질환 (복강성 질환)을 비롯한 T-세포 조절되는 과민성 질환; 건선; 유독성 아이비(ivy)로 인한 것을 비롯한 접촉성 피부염; 하시모토(Hashimoto)씨 갑상선염; 스조그렌(Sjogren)씨 증후군; 그레이브(Graves)씨 질환과 같은 자가면역 갑상선기능항진증; 애디슨(Addison)씨 질환(부신성 자가면역질환); 자가면역 다중분비성 질환 (자가면역 다중분비 증후군으로도 알려져 있음); 자가면역 탈모증; 악성 빈혈; 백반증; 자가면역 뇌하수체기능저하 증; 길라인-바레(Guillain-Barre) 증후군; 기타 자가면역 질환; 사구체신염, 혈청 질병; 두드러기; 호흡기계 알러지(천식, 고초열(hay fever), 알러지성 비염) 또는 피부 알러지와 같은 알러지성 질환; 스클레라시에르마(scleracierma); 진균증 균상종; 급성 호흡계 곤란증 증후군 및 허혈증/관혈류 손상과 같은 급성 염증 반응; 피부근염; 탈모증 아리에타(areata); 만성 화학선 피부염; 습진; 베셋(Behcet)씨 병; 푸스툴로시스(Pustulosis); 팔로모플래너리스(palomoplaneris); 농피성 괴저증; 세자리(Sezary)씨 증후군; 아토피성 피부염; 전신 경화; 반상경피증 및 당뇨병, 재협착증, 외과수술성 융착증, 결핵 및 만성 폐렴 질환 (예를 들면, 천식, 진폐증, 만성 폐쇄성 폐질환, 코 폴립(polyp) 및 폐 섬유종)과 같은 다양한 질병들의 치료 및/또는 예방이 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 상기 질병(예를 들면 아토피성)의 치료 및 예방에 대한 용도를 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물은, 천식, 알러지성 비염 및 기타 알러지성 질환에 있어서 중요한 역할을 하는 비만 세포 및 호기성 세포(basophil)의 과립감소(degranulation)에 유용하다. 호중구 활성화를 차단하는 본 발명의 화합물은 예를 들면 허혈증 및 관혈류 손상 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 유발성 과립감소 현상을 억제하며 이러한 능력은 이들의 T-세포 및 호중구에 미치는 영향 이외에도 추가의 항염증 작용을 유도한다. 특히, 본 발명의 화합물은 천식, 알러지성 비염 및 다른 알러지 질환 치료에 유용하다. 본 발명 화합물의 대식세포, 호중구 및 T-세포에 대한 복합 활성은 상기 질병 중 임의의 질병의 치료에 유용할 수 있다. 특정 실시태양에 있어서, 본 발명의 화합 물은 이들의 병인에 관계없이 상기 열거한 질병, 예를 들면 이식 거부, 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 염증 장 질환, 낭창, 전신 낭창 홍반증, 그라프트 대 숙주 질환, T-세포 조절되는 과민성 질환, 건선, 재흡착증, 외과수술성 융착증, 결핵 및 만성 폐렴 질환 (예를 들면, 천식, 진폐증, 만성 폐쇄성 폐질환, 코 폴립(polyp) 및 폐 섬유종), 하시모토(Hashimoto)씨 갑상선염, 길라인-바레(Guillain-Barre) 증후군, 암, 접촉성 피부염, 알러지성 질환(예: 알러지성 비염, 천식, 허혈성 또는 관혈류 손상 또는 아토피성 피부염)의 치료에 유용하다.
본 발명은, 다른 치료제와 함께 사용되는 본 발명 화합물의 용도를 제공한다. 당업계에 공지된 다른 치료제, 예를 들면 사이클로스포린 A, FK506 및 라파마이신이 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 용도에 있어서, 상기 다른 치료제(들)은 본 발명 화합물(들) 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 질병들을 치료할 수 있는 화학식 I의 화합물 하나 이상을 효과량으로, 따라서, 약학적으로 허용가능한 담체(vehicle) 또는 희석제 중에, 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 당업자에게 공지된 다른 물질을 함유할 수 있으며, 예를 들면 통상의 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 뿐 아니라 원하는 투여 형태에 적합한 유형의 약학적 첨가제(예를 들면, 부형제, 결합제, 방부제, 안정제, 향료 등)를 사용하여, 약학적 제형 분야에 널리 공지된 바와 같은 기술에 따라 제형화될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 전신, 경구 및/또는 국소 용 도에 적합한 형태일 수 있다. 예를 들면, 약학 조성물은 멸균된 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균된 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용제 중의 멸균된 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이들 중에서 사용될 수 있는 상기 허용가능한 담체 및 용제는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이다. 또한, 멸균된 고정화된 오일이 용제 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이러한 용도를 위해서 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 변성(bland fixed) 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 약물의 직장 투여용 좌제 형태로 제형화될 수도 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액상이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 되는 적절한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 그러한 물질로는 코코아버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
경구용의 경우 정제(tablet, troche, lozenge), 수성 또는 오일성 현탁액, 분산가능한 파우더 또는 과립, 유화제, 경질 또는 연질 캅셀, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)와 같이 제형화될 수 있다. 경구용 조성물은 약학 조성물 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면 불활성 희석제, 예를 들면 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들면 콘스타치 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 스타치, 젤라틴 또는 아라비아 고무; 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않거나 공지된 기술로 코팅되어 소화기관에서의 붕해 및 흡수를 지연함으로써 보다 장기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공할 수도 있다. 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유적형(oil-in-water) 유화액 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브유 또는 아라키스(arachis) 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 발생하는 포스파티드(phosphatide), 예를 들면 소이빈(soybean), 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올리에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 상기 유화제는 또한 감미제 및 향료를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로즈와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 진통제, 방부제, 향료 및 착색제를 함유할 수도 있다.
국소용으로서, 화학식 I의 화합물을 함유한 크림, 연고, 젤리 또는 현탁액 등이 이용된다 (이와 같은 적용을 목적으로, 국소적 적용은 구강 세척 및 가글(gargle)을 포함한다). 이와 같은 국소적인 제형의 제조는 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, PA.]에서와 같이 약학적 제형 기술 분야에 잘 기술되어 있다. 국소적인 적용을 위해, 이들 화합물은 또한 파우더 또는 스프레이, 특히 에어로졸 형태로 투여될 수 있다.
상기한 상태의 치료에는 약 0.01 mg 내지 약 140mg/체중 kg/일(day), 또는 다르게는 약 0.5mg 내지 약 7g/환자/일 정도의 일회 투여용량 수준이 유용하다. 예를 들어, 염증은 약 0.01 내지 50mg의 화합물/체중 kg/일, 또는 약 0.5 mg 내지 약 3.5 g/환자/일, 바람직하게는 2.5 mg 내지 1 g/환자/일 정도의 투여로 효과적으로 치료될 수 있다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 일회투여용량 수준은 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여시간, 투여방법, 배출율, 약 조합물 및 치료하에 있는 특정 질병의 심각도를 비롯한 여러 가지 요인에 의하여 결정됨을 이해하여야 한다.
단일 일회투여용량 형태를 얻기 위해 담체와 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 숙주와 특정 투여 모드에 따라 변경될 것이다. 예를 들어, 사람의 경구 투여를 위한 제형은 총 조성물의 약 5 내지 95% 범위일 수 있는 적절하고 편리한 담체량과 혼합된 0.5 mg 내지 5g의 활성 성분을 함유할 수 있다. 일회투여용량 단위 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 1mg 내지 약 500mg 범위, 전형적으로는 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 문헌[Webster 등, WO 01/42231], 및 다른 관련 논문 [Treadwell 등, J. Org. Chem. 1999 (64), 8718-8723]; [하시모토 등, WO 1994/020456]에 기술된 바와 같은 합성 방법(이는 쉽게 일반화될 수 있다)에 의해 합성될 수 있다. 또한, 또 다른 방법이나 변형법을 사용해도 좋다. 본원에 주어진 실시예는 단지 예시용일 뿐이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물의 스틸벤 구조는 하기 반응식 1-3: 위티그(Wittig) 올레핀화 (반응식 1), 그리니아(Grinard) 반응 (반응식 2) 및 축합 (반응식 3)으로 약술된 하기 반응을 통해 합성될 수 있다.
반응식 1: 위티그 올레핀화(Wittig olefination)
Figure 112002030635733-pct00002
반응식 2: 그리니아 반응(Grignadr reaction)
Figure 112002030635733-pct00003
반응식 3: 알돌 축합(Aldol condensation)
Figure 112002030635733-pct00004
이하에서는 본 발명을 하기 비제한적인 실시예를 참조로 보다 더 상세히 기술한다. 당업자들은 본 개시내용의 목적 및 의도에서 벗어나지 않고 많은 변형(물질 및 방법 둘다)이 실시될 수 있음을 잘 알 것이다.
실시예 1. 본 발명의 화합물의 생물학적 시험
하기 생물학적 활성에 대한 이들 분석법은 잘 확립되어 있고 당해 분야에 공지되어 있는 바, 명료하게 하기 위해 본원에는 간단하게만 기재한다.
1. T 림프구(T-세포) 기능에 대한 본 발명 화합물의 효과
T-세포 분석은 다수의 질병에서 면역 활성 및 염증 활성을 조절하는 활성 시험의 주요 기준으로서 흔히 사용된다. 항원 비특이적 T-세포 증식 및 항원-특이적 증식 분석이 종종 시험에 이용된다.
비특이적 및 특이적 항원 유도된 T-세포 증식에 대한 본 발명 화합물의 효과를 결정하기 위하여, 아래 절차에 개략적으로 기재된 농도 범위에서 화합물을 시험하였다: 쥐의 림프절을 제거하여 방부제 처리하고 RPMI-1640에서 세포 현탁액을 제조하였다. 22℃ 및 1800g에서 15분간 원심분리시킴으로써 림프구 M(Lymphocyte-M)상의 단일 림프구를 단리한 다음, 3회 세척하였다(500g을 22℃에서 5분간). 피브로넥틴-피복된 플라스틱 배양 접시로의 세포유착(37℃에서 45분간 2회)에 의해 유착성 세포를 고갈시켰다. 세포 현탁액을 나일론 울 칼럼에서 37℃에서 2시간동안 배양함으로써 단리되고 후속 실험에 사용되는 T-세포는 트립판 블루 배제에 의해 결정할 때 95%보다 더 많이 생존해있었다. BALB/C 비장 세포를 미토마이신 C(50μg/ml, 37℃에서 20분간)로 처리한 다음 다량의 행크 용액(Hank's solution)을 이용하여 5회 세척함으로써 영양세포를 준비하였다. 37℃ 및 5% CO2에서, 완전 배지(배지 100ml당, 5×105M 2-머캅토-에탄올로 보충된 25mM Hepes 및 L-글루타민, 10% 태내 송아지 혈청(FCS), 페니실린 10,000유닛 및 스트렙토마이신 10mg을 갖는 RPMI 1640)가 채워진 96개 웰이 있는 둥근 바닥 미소적정판[매사추세츠주 워세스터 소재의 코스타 래보러토리즈(Costar Laboratories)]에서, 미토마이신 C 처리된 BALB/C 영양세포(2×105)와 함께 C57BL/6 반응자(2×105)를 이중으로 배양하였다. 96시간 후, 배양 웰에 [3H]티미딘([3H]TdR; 1μCi/웰)을 첨가하고, 세포를 유리섬유 필터지 위로 수획하여 β-계수기에서 계수함으로써, 16시간째에 증식을 평가하였다.
하기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기 언급된 다수의 질환에 수반되는 T-세포 증식에 대해 강력한 활성을 나타내었으며, 이들 화합물은 상기 질환에 유용하다.
T-세포 증식을 50% 억제하는 농도
화합물 IC50(μM)
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 1.15
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-1,3-벤젠디올 4.65
2-[2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)에테닐]피리딘 하이드로클로라이드 2.09
2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴 3.50
5-(1-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 1.49
3-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴 1.81
2-i-프로필-5-(2-티오펜-2-일에테닐)-1,3-벤젠디올 5.16

2. 사이토카인(IL-2, IL-4 및 IFN-γ) 생산에 대한 본 발명 화합물의 효과
활성화된 T-세포로부터의 IL-2, IL-4 및 IFN-γ생산에 대한 본 발명 화합물의 효과를 결정하기 위하여, T-세포에 대해 상기 개략적으로 나타낸 절차를 이용하여 하기 분석을 수행하였다. T-세포를 콘카나발린 A(Con A)로 활성화시키고 배양하였으며, 시판중인 효소 면역측정법(ELISA) 키트에 의해 상청액중의 사이토카인을 분석하였다.
표 2 및 3의 데이터는 본 발명의 화합물이 IL-2 및 IL-4 생산에 강한 활성을 갖고 있으며 다수의 면역 질환 및 염증 질환의 치료에 유용함을 나타낸다.
IL-2 생산에 대한 억제 활성
화합물 IC50(μM)
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 0.40
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-1,3-벤젠디올 1.79
2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴 0.13
2-i-프로필-5-(2-티오펜-2-일에테닐)-1,3-벤젠디올 0.028
IL-4 생산에 대한 억제 활성(화합물은 10μM의 농도에서 시험하였고, 데이터는 대조용의 %로서 표현함)
화합물 %
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 0
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-1,3-벤젠디올 0
5-(1-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 01
5-(2,2-디페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 47
3-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴 35
2-i-프로필-5-(2-티오펜-2-일에테닐)-1,3-벤젠디올 23
유사하게, 본 발명의 화합물은 IFN-γ에 대해 강한 활성을 갖는다.
IFN-γ를 50% 억제하는 농도
화합물 IC50(μM)
2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴 0.86
5-(1-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 1.62
5-(2,2-디페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 1.71
3-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴 0.71
2-i-프로필-5-(2-티오펜-2-일에테닐)-1,3-벤젠디올 0.08

3. 대식세포 및 관련 활성에 대한 효과
대식세포는 숙주 방어 시스템의 매우 중요한 성분이지만, 이들은 또한 몇몇 인간 질환의 염증시 조직 손상의 전개에 관련되어 있다. 효과적인 항원은 염증의 후속 증상(피부의 적화, 부종, 동통 및 기능부전)을 차단할 수 있다. CD86 발현, 산화질소 및 TNF-α생산이 생체내에서 대식세포 기능의 실험 지시자이다. 수상세포, 대식세포 및 활성화된 B 세포를 비롯한 항원 제공 세포에 의한 CD86 발현은 T-세포가 완전히 활성화되는데 필요한 T-세포 CD28과의 상호작용에 필요하다. 산화질소는 강력한 미생물 대식세포 생성물이다. TNF-α는 염증 세포의 모집 및 자극에 중요한 전염증(pro-inflammatory) 사이토카인이다. 대식세포에 의한 TNF-α에 대한 본 발명 화합물의 효과는 하기 절차를 이용하여 시험하였다: 쥐의 대식세포를 유착성 배양액으로부터 꺼내어 DMEM중 10% FCS에 재현탁시켰다. 세포(5×104/웰)를 조직 배양액으로 처리된 편평한 바닥의 미소적정판에 분취시켜 넣고 리폴리사카라이드, N-아세틸시스테인, 시험 화합물 또는 담체 대조용을 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 24시간동안 배양하고, TNF-αELISA를 위해 배양 상청액을 제거하고, 유식세포측정기에서의 FACS 분석에 의해 CD86 발현을 결정하였다.
아래 표 5 및 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 1μM의 농도에서 상기 실험에 따라 시험하였을 때 본 발명의 화합물은 TNF-α생산 및 CD86 발현에 대해 효과를 나타내었다.
TNF-α 생산에 대한 화합물의 효과(화합물은 10μM의 농도에서 시험하였고, 데이터는 대조용의 %로 표현함)
화합물 %
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-1,3-벤젠디올 42
2-[2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)에테닐]피리딘 하이드로클로라이드 75
2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴 60
2-i-프로필-5-(2-티오펜-2-일에테닐)-1,3-벤젠디올 50
쥐의 대식세포에서의 CD86 발현에 대한 본 발명 화합물의 효과(화합물은 10μM의 농도에서 시험하였고, 데이터는 대조용의 %로서 표현함)
화합물 %
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 51
5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-1,3-벤젠디올 90
2-[2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)에테닐]피리딘 하이드로클로라이드 88
5-(1-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 0
5-(2,2-디페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 10
3-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴 16
2-i-프로필-5-(2-티오펜-2-일에테닐)-1,3-벤젠디올 2

4. 호중구에 대한 효과
호중구는 급성 및 만성 염증 질환의 많은 변형 질환에서 다른 세포 유형보다 우세하게 많다. 확립된 절차[투단(Tudan, C.), 1999. Biochem. Pharmacol 58:1869-1880]를 이용하여 화학유인물질 [N-포르밀-메티오닐-루에실-페닐알라닌(FMPL)] 및 결정(칼슘 피로포스페이트 이수화물)에 의한 인간 호중구 활성화에 대한 본 발명 화합물의 효과를 시험하였다.
새롭게 수획한 인간의 시트레이트화된 전혈로부터 호중구를 준비하였다. 간단히, 혈액 400ml를 행크스 완충된 염수 용액(HBSS) pH 7.4중 4% 덱스트란 80ml와 혼합하고, 1시간동안 침강시켰다. 혈장을 연속적으로 수거하고, 15ml 폴리프로필렌 관 내의 피콜 파크(Ficoll Paque)(파마시아(Pharmacia)) 5ml에 5ml를 가하였다. 500g에서 30분간 원심분리한 다음, 20초간의 저장(hypotonic) 쇼크에 의해 호중구 펠렛으로부터 적혈구를 완전히 세척해내었다. 호중구를 HBSS에 재현탁시키고 얼음상에 유지시키고 3시간내에 실험에 사용하였다. 호중구 생존율 및 순도는 항상 90%보다 컸다. 시험 화합물의 용액을 온화하게 교반되는 호중구(1ml당 5,000,000세포)에 첨가하였다. 세포를 33℃에서 20분간 배양한 다음, 37℃에서 10분간 배양한 후, 호중구 활성화를 위해 결정 또는 화학유인물질을 첨가하였다. 37℃에서 조도계를 이용하여 화학발광을 모니터링하였다.
결과는 이 화합물이 마이크로몰 농도에서 상기 시험에서 매우 강한 활성을 나타내었음을 보여준다(표 7). 유사하게, 이 화합물은 화학유인물질, 즉 N-포르밀-메티오닐-루에실-페닐알라닌에 의해 유도되는 호중구 활성화에 대해 강한 억제 활성을 갖는다(표 8).
결정 유도된 호중구 활성화에 대한 5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(25μM)의 효과(화학발광(mV)에 의해 측정하고, 데이터는 대조용의 %로서 표현함)
시간(분) %
1 23
2 10
3 7
4 6
5 6
7 16
10 29
FMLP 유도된 호중구 활성화에 대한 25μM 5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올의 효과(화학발광에 의해 측정함)
대조용의 %
화학발광(mV) 30

5. 마우스 골수로부터 유래된 비만세포에서의 중개인자 방출에 대한 효과
히스타민은 중요한 중개인자이며, 염증 및 알러지를 비롯한 광범위한 생물학적 활성에 관련되어 있다. 표준 비만세포 분석[알쿠아트(Arquardt, C.) 등, 1986. Am Rev Respir Dis 133:1105-1109]을 이용하여 히스타민 방출에 대한 대표적인 화합물의 활성을 시험하였다. 마우스 골수로부터 비만세포를 유도해내었다. 헥소스아민다제 활성에 의해 히스타민 방출을 측정하였다. 표 9에는 2-i-프로필-5-(2-티오펜-2-일에테닐)-1,3-벤젠디올의 활성이 요약되어 있다.
비만세포에 의해 방출되는 히스타민에 대한 시험 화합물의 효과
화합물 IC50(μM)
2-i-프로필-5-(2-티오펜-2-일에테닐)-1,3-벤젠디올 18.9

6. 생체내에서의 항염증 활성
표준 마우스 부종 동물 모델을 이용하여 생체내 항염증 활성을 입증하였다. 간략하게, 0.01%(w/v) 포볼-12-미리스테이트-13-아세테이트(TPA) 20㎕를 각 마우스의 오른쪽 귀에 첨가함으로써 TPA에 의해 Balb/c 마우스 귀 부종을 유도하였다. TPA와 동일한 담체(에탄올)에 용해시킨 각 시험 화합물을 별도로 각 마우스의 오른쪽 귀에 가하였다. 각 시험 화합물의 마우스 귀 부종을 TPA를 사용한 경우와 비교하고, 억제%로서 표현하였다. 아래 표 10에 요약되어 있듯이, 2-(3,5-디하이드록 시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴은 동물 모델에서 매우 강한 항염증 활성을 갖는다.
Balb/c 마우스에서 유도된 부종에 1회 국부 투여한 후 2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴 및 시판되는 항염증 화합물(칼시트리올)의 생체내 항염증 효능(데이터는 부종 억제 %로서 표현함)
처리 화합물 % 억제
2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴 85.2
0.01% 칼시트리올 31.2

화합물의 합성
합성 실시예 1. 5-(1-벤질-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(1).
a) WO 01/42231 A2 호(첸(Chen) 등)에 보고된 바와 같이 하여 메틸 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤조에이트를 백색 결정으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.32 (d, J=7.2Hz, 6H), 3.66 (칠중선, J=7.2Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 7.25 (s, 2H).
b) 2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-1,3-디페닐프로판-2-올.
무수 에테르(5mL)중 Mg(0.252g, 10.4밀리몰)에 무수 에테르(3mL)중 벤질브로마이드(1mL, 8.41mL)를 환류하에 적가하였다. 다 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간동안 추가로 환류시켰다. 에테르(15mL)중 메틸 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤조에이 트(1.00g, 4.20밀리몰)를 첨가하였다. 에스테르가 완전히 없어진 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물(10mL)을 첨가한 후 2N HCl(10mL)을 첨가하여 침전물을 용해시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에테르(3×50mL)로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 다음 에틸 아세테이트:헥산(1:9)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써, 2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-1,3-디페닐프로판-2-올(1.29g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.28 (d, J=7.2Hz, 6H), 3.08(d, J=13.3Hz, 2H), 3.35 (d, J=13.3Hz, 2H), 3.6(m, 1H), 3.95 (s, 6H), 6.44 (s, 2H), 6.9-7.5 (m, 10H).
c) 5-(1-벤질-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(1)
N2하에 -78℃에서 CH2Cl2(10mL)중 2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-1,3-디페닐프로판-2-올(0.63g, 1.6밀리몰)에 BBr3(CH2Cl2중 1M, 5.0mL, 5.0밀리몰)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음, 온도가 실온까지 상승하도록 하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물(50mL)을 첨가한 다음, 20% NaOH를 첨가하여 pH를 12보다 높게 조정하였다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 헥산(2×10mL)으로 세척하였다. 6N HCl을 사용하여 수성 층을 pH 1까지 산성화시키고, 에테르(3×50mL)로 추출하였다. 추출물을 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 에테르를 증발시킨 후 에틸 아세테이트:헥산(1:9)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써, 5-(1-벤질-2-페닐에테닐)-2- i-프로필-1,3-벤젠디올(1)(0.26g, 47%)을 액체(이는 0℃에서 정치시킬 때 고화됨)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.38 (d, J=7.1Hz, 6H), 3,52 (칠중선, J=7.1Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 6.51(s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H).
합성 실시예 2. 5-[1-(4-메틸벤질)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(2).
a) 1,3-비스(4-메틸페닐)-2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)프로판-2-올.
실시예 1(b)에 기재되어 있는 것과 동일한 방법을 이용하여 메틸 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤조에이트 및 4-메틸벤질 브로마이드로부터 이 물질을 20% 수율로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.30 (d, J=7.1Hz, 6H), 2.31 (s, 6H), 3.02 (d, J=13.5Hz, 2H), 3.25 (d, J=13.5Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.71 (s, 6H), 6.45 (s, 2H), 6.8-7.2 (m, 8H).
b) 5-[1-(4-메틸벤질)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(2).
상기에서 수득한 2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-1,3-비스(4-메틸페닐)프로판-2-올(0.173g, 0.41밀리몰)과 피리딘 하이드로클로라이드(0.432g, 3.72밀리몰)의 혼합물을 아르곤 증기하에 200℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 2N HCl(10mL) 및 에테르(15mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르(2×15mL)로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 에테르를 증발시킨 후 에틸 아세테이트:헥산(1:9)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써, 순수한 5-[1(Z)-1-(4-메틸벤질)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(17.7mg), Z/E 혼합물(79.4mg) 및 순수한 5-[1(E)-1-(4-메틸벤질)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(20.2mg)을 총 77%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ5-[1(Z)-1-(4-메틸벤질)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올: 1.38 (d, J=7.1Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.5-3.8 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.07 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.94 (s, 4H), 7.13 (s, 4H). 5-[1(E)-1-(4-메틸벤질)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올: 1.36 (d, J=7.1Hz, 6H), 2.35 (s, 6H), 3.48 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 9H).
합성 실시예 3. 5-[1-(3-플루오로벤질)-2-(3-플루오로페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(3).
a) 1,3-비스(3-플루오로페닐)-2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)프로판-2-올.
실시예 1(b)에 기재되어 있는 것과 동일한 방법을 이용하여 메틸 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤조에이트 및 3-플루오로벤질 브로마이드로부터 이 물질을 70% 수율로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.29 (d, J=7.1Hz, 6H), 1.85 (s, 1H), 3.07 (d, J=13.3Hz, 2H), 3.29 (d, J=13.3Hz, 2H), 3.56 (오중선, J=7.1Hz, 1H), 3.72 (s, 6H), 6.42 (s, 2H), 6.7-7.2 (m, 8H).
b) 5-[1-(3-플루오로벤질)-2-(3-플루오로페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(3).
실시예 2(b)에 기재되어 있는 것과 동일한 방법을 이용하여 1,3-비스(3-플루오로페닐)-2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)프로판-2-올 및 피리딘 하이드로클로라이드로부터 이 물질을 총 78%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ5-[1(Z)-1-(3-플로오로벤질)-2-(3-플루오로페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올: 1.38 (d, J=7.1Hz, 6H), 3.44 (오중선, J=7.1Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.8 (b, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.6-7.3 (m, 8H). 5-[1(E)-1-(3-플루오로벤질)-2-(3-플루오로페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올: 1.38 (d, J=7.1Hz, 6H), 3.45 (오중선, J=7.1Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.8-7.3 (m, 9H).
합성 실시예 4. 5-[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-(3,5-디플루오로페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(4).
a) 1,3-비스(3,5-디플루오로벤질)-2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)프로판-2-올.
실시예 1(b)에 기재되어 있는 것과 동일한 방법을 이용하여 1,3-디플루오로벤질 브로마이드 및 메틸 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤조에이트로부터 이 물질을 정 량적으로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.28 (d, J=7.0Hz, 6H), 1.83 (s, 1H), 3.04 (d, J=13.5Hz, 2H), 3.26 (d, J=13.5Hz, 2H), 3.56 (오중선, J=7.0Hz, 1H), 3.74 (s, 6H), 6.40 (s, 2H), 6.5-6.8 (m, 6H).
b) 5-[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-(3,5-디플루오로페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(4).
실시예 2(b)에 기재되어 있는 것과 동일한 방법을 이용하여, 상기 수득한 1,3-비스(3,5-디플루오로벤질)-2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)프로판-2-올 및 피리딘 하이드로클로라이드로부터 이 물질을 Z/E 혼합물로서 70% 수율로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm). δ1.38 (d, J=7.1Hz, 6H), 3.4 (m, 1H), 3.69, 3.99 (s, 2H), 6.04, 6.47 (s, 2H), 6.28, 6.98 (s, 1H), 6.49-6.78 (m, 6H).
합성 실시예 5. 5-(1-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(5).
a) 1-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에탄올.
무수 에테르(100mL)중 Mg(2g, 82.2밀리몰)의 현탁액에 무수 에테르(100mL)중 CH3I(5mL, 80.4밀리몰)를 첨가하였다. 다 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간동안 환류시킨 다음, 0℃까지 냉각시켰다. LiBH4(THF중 2.0M, 25mL, 50밀리몰)를 첨가한 다음, 무수 에테르(300mL)중 메틸 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤조에이트(10.0g, 42.0밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 물(50mL) 을 적가한 후, 2N HCl(100mL)을 적가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에테르(4×200mL)로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시켜 액체 혼합물을 수득하였다. 이를 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용하였다.
b) 메틸 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 케톤.
상기에서 수득한 알콜 및 피리디늄 클로로크로메이트(22.64g, 105.0밀리몰)의 혼합물을 K2CO3(2.3g)의 존재하에 CH2Cl2(80mL)중에서 1시간동안 교반하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응이 종결된 후(1시간 이내), 반응 혼합물을 에테르 600mL에 부어넣었다. 이것을 짧은 플로리실(florisil) 패드를 통해 통과시켰다. 세척과정을 TLC에 의해 모니터링하면서 패드를 에테르로 완전히 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 에틸 아세테이트:헥산(2:98 내지 1:9)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 순수한 메틸 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질케톤(3.65g, 두 단계에 걸쳐 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.31 (d, J=7.1Hz, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.67 (오중선, J=7.1Hz, 1H), 3.90 (s, 6H), 7.16 (s, 2H).
c) 2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-1-페닐프로판-2-올.
실시예 1(b)에 기재되어 있는 것과 동일한 절차를 이용하여, 상기에서 수득한 메틸 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 케톤과 1당량의 PhCH2MgBr을 반응시킴으로써 이 화합물을 78% 수율로 제조하였다. 11H NMR (CDCl3, ppm): δ1.32 (d, J=7.1Hz, 6H), 1.59 (s, 3H), 3.02 (d, J=13.9Hz, 2H), 3.18 (d, J=13.9Hz, 2H), 3.61 (오중선, J=7.1Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 6.60 (s, 2H), 7.0-7.4 (m, 6H).
d) 5-(1-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(5).
실시예 1(d)에 기재되어 있는 것과 동일한 절차에 의해, 상기에서 수득한 2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-1-페닐프로판-2-올 및 BBr3로부터 이 화합물을 39% 수율로 합성하였다. 1H NMR (DMSO, ppm): δ 1.22 (d, J=7.0Hz, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 5H), 9.03 (s, 2H).
합성 실시예 6. 2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴(6).
a) 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 알콜.
N2하에 0℃에서 무수 에테르(100mL)중 LiAlH4(95%)(5.00g, 125밀리몰)의 현탁액에, 에테르(300mL)중 실시예 1(b)에서 수득된 메틸 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤조에이트(17.67g, 90.1밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이 현탁액을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 0℃에서 Na2SO4 포화 수용액(10mL)을 서서히 첨가함으로써 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 알콜(13.76g, 88.3% 수율)을 백색 결정으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.34 (d, J=7.2Hz, 6H), 3.65 (칠중선, J=7.2Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 4.70 (s, 2H), 6.62 (s, 2H).
b) 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 브로마이드.
질소하에 0℃에서 무수 에테르(100mL)중 상기에서 수득한 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 알콜(12.57g, 59.8밀리몰)에 PBr3(3.0mL, 31.2밀리몰)를 적가하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응이 종결된 후(4시간 이내), 물(180mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에테르(3×50mL)로 추출하였다. 추출물을 물(20mL), 포화 Na2CO3(20mL), 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시켜 순수한 브로마이드(14.93g, 91.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.29 (d, J=7.1Hz, 6H), 3.64(칠중선, J=7.1Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 6.60 (s, 2H).
c) 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질니트릴.
DMF(30mL)중 상기에서 수득한 브로마이드(4.81g, 17.6밀리몰) 및 NaCN(1.64g, 33.5밀리몰)의 현탁액을 50℃에서 2시간동안 교반하였다. TLC에 의해 반응의 종결을 알아내었다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(200mL)에 부어넣었다. 여과에 의해 백색 침전물을 수거하였다. 고체를 물(2×50mL)로 세척하고 공기중에서 건조시켜, 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질니트릴(3.74g, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.29 (d, J=7.1Hz, 6H), 3.60(오중선, J=7.1Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 6.51 (s, 2H).
d) 2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴(6).
3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질니트릴(1.00g, 4.56밀리몰), 벤질알데히드(0.49g, 4.62밀리몰) 및 20% 수성 NaOH(15방울)의 혼합물을 에탄올(20mL)중에서 약 5시간동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 아크릴로니트릴(6)을 황색 침상 결정(1.21g, 86%)으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.32 (d, J=7.1Hz, 6H), 3.65 (오중선, J=7.1Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 6.85 (s, 2H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.8-8.0 (m, 2H).
합성 실시예 7. 2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴(7).
실시예 1(c)에 기재되어 있는 것과 동일한 절차에 의해 화합물(6) 및 BBr3로부터 이 화합물을 제조하였다. 1H NMR (DMSO, ppm): δ1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 3.3-3.4 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 9.39 (s, 2H).
합성 실시예 8. 5-(2,2-디페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(8).
a) 2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-1,1-디페닐 에탄올.
실시예 1(b)에 기재되어 있는 것과 동일한 절차에 의해, 실시예 6(b)에서 수 득한 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 브로마이드, Mg 및 벤조페논으로부터 이 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.24 (d, J=7.1Hz, 6H), 3.3-3.5 (m, 1H), 3.56 (s, 6H), 3.72 (d, J=15.4Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 7.2-7.7 (m, 10H).
b) 5-(2,2-디페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(8).
실시예 1(c)에 기재되어 있는 것과 동일한 절차에 의해, 상기에서 수득한 2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-1,1-디페닐 에탄올 및 BBr3로부터 이 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.41 (d, J=7.0Hz, 6H), 3.39 (m, J=7.0Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 10H).
합성 실시예 9. 3-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴(9).
a) 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 알데히드.
실시예 6(a)에서 수득한 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 알콜(13.05g, 62.1밀리몰) 및 피리디늄 클로로크로메이트(33.92g, 157밀리몰)의 혼합물을 K2CO3(4.18g, 30밀리몰)의 존재하에 CH2Cl2(100mL)중에서 30분간 교반하였다. 에테르(300mL)를 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 짧은 플로리실 패드를 통해 혼합물을 통과시키고 이 패드를 에테르로 완전히 세척하였다. 용매를 증발시켜, 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 알데히드(11.89g, 92% 수율)를 황색 결정으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.32 (d, J=7.2Hz, 6H), 3.68 (칠중선, J=7.2Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 7.12 (s, 2H), 9.96 (s, 1H).
b) 3-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴(9).
실시예 6(d)에 기재되어 있는 것과 동일한 절차에 의해, 상기에서 수득한 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 알데히드 및 벤질니트릴로부터 이 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): 1.33 (d, J=7.1Hz, 6H), 3.73 (오중선, J=7.1Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 7.15 (s, 2H), 7.4-7.5 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 2H).
합성 실시예 10. 3-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴(10).
실시예 2(b)에 기재되어 있는 것과 동일한 절차에 의해, 3-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴(9) 및 피리딘 하이드로클로라이드로부터 이 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): 1.34 (d, J=7.0Hz, 6H), 3.48 (오중선, J=7.0Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 5H), 7.6-7.7 (m, 1H).
합성 실시예 11. 1-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로펜(11).
N2하에 0℃에서 THF(100mL)중 디에틸 (1-페닐에틸)포스포네이트(8.72g, 36.0밀리몰)의 용액에 NaH(광유중 60%)(2.95g, 73.8밀리몰)를 첨가하였다. 다 첨가한 후, 현탁액을 0℃에서 1시간동안 교반하고, THF(100mL)중 실시예 9(a)에서 수득한 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 알데히드(7.24g, 34.8밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간동안 유지시킨 다음, 45 내지 50℃에서 10시간동안 유지시켰다. 반응물을 0℃까지 냉각시켰다. 물(50mL)을 서서히 첨가하여 반응을 급냉시킨 다음, 2N HCl(200mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에테르(3×200mL)로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 에테르를 증발시켜 조질의 1-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로펜을 수득하였다. 헥산중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 조질 생성물중 소량을 정제하여, 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.33 (d, J=7.1Hz, 6H), 2.37 (d, J=1.3Hz, 3H), 3.64 (칠중선, J=7.1Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 6.59 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.30-7.61 (m, 5H).
합성 실시예 12. 5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(12).
실시예 1(c)에 기재되어 있는 것과 동일한 절차에 의해, 1-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로펜(11) 및 BBr3로부터 이 화합물을 63% 수율로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.42 (d, J=7.0Hz, 6H), 2.32 (d, J=1.4Hz, 3H), 3.49 (칠중선, J=7.0Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 7.58-7.33 (m, 5H).
합성 실시예 13. 1-(3,5-디메톡시페닐)-2-페닐프로펜(13).
실시예 11에 기재되어 있는 것과 동일한 방법에 의해, 3,5-디메톡시벤질 알데히드 및 디에틸 (1-페닐에틸)포스포네이트로부터 이 물질을 73% 수율로 합성하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ2.33 (d, J=1.2Hz, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.43 (t, J=2.2Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.2Hz, 2H), 6.81 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.3-7.7 (m, 5H).
합성 실시예 14. 5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-1,3-벤젠디올(14).
실시예 1(c)에 기재되어 있는 것과 동일한 절차에 의해 1-(3,5-디메톡시페닐)-2-페닐프로펜(13) 및 BBr3로부터 이 화합물을 63% 수율로 제조하였다. 1H NMR (CD3C(O)CD3, ppm): δ2.21 (d, J=1.5Hz, 3H), 6.23 (t, J=2.2Hz, 1H), 6.36 (d, J=2.2Hz, 2H), 6.68 (m, 1H), 7.2-7.6 (m, 5H).
합성 실시예 15. 2-[2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에테닐]피리딘(15).
a) 디에틸 (3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질)포스포네이트.
실시예 6(b)에서 수득한 3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질 브로마이드(5.01g, 18.3밀리몰) 및 트리에틸 포스파이트(4.7mL, 27.4밀리몰)의 혼합물을 Bu4NI(0.05g)의 존재하에 110 내지 130℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 감압하에 110℃에서 과량의 트리에틸 포스파이트를 제거하여 포스포네이트(5.58g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.27 (d, J=7.1Hz, 6H), 1.29 (t, J=7.0Hz, 6H), 3.12 (d, J=21.5Hz, 2H), 3.4-3.7 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 4.06 (dt, J=7.1Hz, 4H), 6.50 (d, J=2.6Hz, 2H).
b) 2-[2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에테닐]피리딘(15).
실시예 11에 기재되어 있는 것과 동일한 방식으로, 상기에서 제조한 포스포네이트 및 피리딘 카복스알데히드로부터 이 물질을 41% 수율로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.32 (d, J=7.1Hz, 6H), 3.65 (오중선, J=7.1Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 6.81 (s, 2H), 7.15 (d, J=16Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.60 (d, J=16Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=7.9, 7.9, 1.8Hz, 1H), 8.60-8.66 (m, 1H).
합성 실시예 16. 2-[2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)에테닐]피리딘 하이드로클로라이드(16).
6N HCl을 에테르 추출물에 첨가하여 화합물(16)을 하이드로클로라이드 염으로서 침전시킨 것을 제외하고는 실시예 1(d)에 기재되어 있는 것과 유사한 방식으로, 실시예 15(b)에서 수득한 화합물(15) 및 BBr3로부터 이 물질을 27% 수율로 제조하였다. 1H NMR (DMSO, ppm): δ1.22 (d, J=7.0Hz, 6H), 3.51 (오중선, J=7.0Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 7.13 (d, J=16.4, 1H), 7.6-7.9 (m, 2H), 8.3-8.5 (m, 2H), 8.72 (d, J=6.4Hz, 1H).
합성 실시예 17. 2-[2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에테닐]티오펜(17).
실시예 15(b)에 기재되어 있는 것과 동일한 방식으로, 실시예 15(a)에서 수득한 디에틸 (3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질)포스포네이트 및 티오펜 카복스알데히드로부터 이 물질을 78% 수율로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.32 (d, J=7.1Hz, 6H), 3.70 (오중선, J=7.1Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 6.69 (s, 2H), 6.90 (d, J=16Hz, 1H), 7.0-7.3 (m, 4H).
합성 실시예 18. 2-i-프로필-5-(2-티오펜-2-일에테닐)-1,3-벤젠디올(18).
실시예 2(b)에 기재되어 있는 것과 동일한 방식으로, 실시예 17에서 수득한 2-[2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에테닐]티오펜 및 피리딘 하이드로클로라이드로부터 이 물질을 24% 수율로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.40 (d, J=7.1Hz), 3.47 (오중선, J=7.1Hz, 1H), 4.8 (b, 2H), 6.48 (s, 2H), 6.74 (d, J=16Hz, 1H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 1H).
합성 실시예 19. 2-[2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에테닐]푸란(19).
실시예 15(b)에 기재되어 있는 것과 동일한 절차에 의해, 실시예 15(a)에서 제조한 디에틸 (3,5-디메톡시-4-i-프로필벤질)포스포네이트 및 2-푸르알데히드로부 터 이 물질을 56% 수율로 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, ppm): δ1.32 (d, J=7.1Hz, 6H), 3.62 (칠중선, J=7.1Hz, 1H), 3.89 (s, 6H), 6.4-6.5 (m, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.85 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.06 (d, J=16.2Hz, 1H), 7.45 (b, 1H).
합성 실시예 20. 5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 디아세테이트(20).
0℃에서 디클로로메탄(100mL)중 5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올(12)(3.93밀리몰) 및 트리에틸아민(10.8밀리몰)에 아세틸 클로라이드를 적가하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응이 종결된 후(30분 이내), 물(50mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 2N HCl(30mL), H2O(50mL), 포화 NaHCO3(50mL), H2O(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시킨 후 헥산중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 디아세테이트(20)를 수득하였다.
합성 실시예 21. 2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로펜산(21).
출발 화합물 2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴(7)이 없어질 때까지 이 출발 화합물을 40% KOH중에서 환류시켰다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2N HCl을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 이를 에테르로 3회 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피시켜 화합물(21)을 수득하였다.
합성 실시예 22. 3-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로펜산(22).
출발 화합물 3-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴(10)이 없어질 때까지 이 출발 화합물(10)을 40% KOH중에서 환류시켰다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 2N HCl을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 이를 에테르로 3회 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피시켜 화합물(22)을 수득하였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
    화학식 I
    Figure 112007093255320-pct00005
    상기 화학식 1에서,
    R1은 H, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H; CN; COOH; 탄소수 1 내지 6의 알킬기; 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 할로겐원자 중에서 선택된 치환기로 치환된 페닐기 또는 벤질기이고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
    Ar은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 할로겐원자 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐, 벤질, 피리딘, 푸란, 또는 티오펜이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, R1은 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, Ar은 티오펜 또는 푸란인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    5-(1-벤질-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올;
    5-[1-(4-메틸벤질)-2-(4-메틸페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올;
    5-[1-(3-플루오로벤질)-2-(3-플루오로페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올;
    5-[1-(3,5-디플루오로벤질)-2-(3,5-디플루오로페닐)에테닐]-2-i-프로필-1,3-벤젠디올;
    5-(1-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올;
    2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴;
    2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페닐니트릴;
    5-(2,2-디페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올;
    3-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴;
    3-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페닐니트릴;
    1-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로펜;
    5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올;
    2-[2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에테닐]피리딘;
    2-[2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)에테닐]피리딘 하이드로클로라이드;
    2-[2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에테닐]티오펜;
    2-i-프로필-5-(2-티오펜-2-일에테닐)-1,3-벤젠디올;
    2-[2-(3,5-디메톡시-4-i-프로필페닐)에테닐]푸란;
    5-(2-메틸-2-페닐에테닐)-2-i-프로필-1,3-벤젠디올 디아세테이트;
    2-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-3-페닐프로페노산; 또는
    3-(3,5-디하이드록시-4-i-프로필페닐)-2-페닐프로페노산
    중에서 선택된 화합물.
  12. 제1항, 제8항, 제10항 또는 제11항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 면역, 염증 및 자가 면역 질환의 치료용 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제12항에 있어서, T-세포, 호중구(neutrophil), 대식세포(macrophage) 및 사이토카인(cytokine)의 조절을 포함하는 질병의 치료용 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101151861B1 (ko) 2012-01-10 2012-06-08 ㈜엠알이노베이션 여드름 피부개선용 조성물

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7321050B2 (en) 1999-12-06 2008-01-22 Welichem Biotech Inc. Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues
AU2002226225B2 (en) 2001-01-18 2008-03-20 Dermavant Sciences GmbH Novel 1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases
CA2452159A1 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
WO2006078941A2 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof
CN1301246C (zh) * 2005-04-20 2007-02-21 江苏省原子医学研究所 1－氰基－1－(3,5－二甲氧基苯基)－2－(4－r基苯基)乙烯及其制备方法
CN1300077C (zh) * 2005-12-07 2007-02-14 中国科学院广州化学研究所 一种白藜芦醇的制备方法
CN101820755B (zh) * 2007-08-10 2013-05-15 巴赛尔·雷盖斯 抗炎化合物及其应用
WO2009149081A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Novelmed Therapeutics, Inc. Method for treating inflammatory conditions
JP2014133732A (ja) * 2013-07-09 2014-07-24 Meisterbio Co Ltd ヒスタミン遊離抑制剤
US11617724B2 (en) 2015-05-21 2023-04-04 Dermavant Sciences GmbH Topical pharmaceutical compositions
SG11201708666RA (en) 2015-05-21 2017-12-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Topical pharmaceutical compositions
US10647649B2 (en) 2017-11-10 2020-05-12 Dermavant Sciences GmbH Process for preparing tapinarof
US11497718B2 (en) 2018-11-13 2022-11-15 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis
US20240166587A1 (en) 2021-03-25 2024-05-23 Thomas Szekeres SARS-CoV-2 inhibitors - artificial compounds
CN113072488A (zh) * 2021-03-30 2021-07-06 广东工业大学 一种苯乙烯衍生物及其合成方法与应用
CN114957171A (zh) * 2022-06-21 2022-08-30 广东工业大学 一种新颖五元杂环取代的苯乙烯衍生物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0245825A1 (en) * 1986-05-09 1987-11-19 Warner-Lambert Company Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH069392A (ja) * 1993-05-21 1994-01-18 Mitsui Toatsu Chem Inc 免疫調節剤
WO2000026167A1 (fr) * 1998-11-02 2000-05-11 Galderma Research & Development, S.N.C. Analogues de la vitamine d
WO2002045825A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Outokumpu Oyj Method for removing mercury from gas

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2289506A (en) * 1940-07-16 1942-07-14 Carl F Kuebler Brake
FR1442295A (fr) 1964-10-08 1966-06-17 Smith Kline French Lab Nouveaux dérivés de l'acide beta, beta-diphényl acrylique et leur procédé de préparation
FR2429219A1 (fr) * 1978-06-22 1980-01-18 Parcor Medicament a base de derives de la thienopyridone ou de la furopyridone
DE3210570A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate
US4515883A (en) * 1983-04-14 1985-05-07 Ricoh Company, Ltd. Stilbene derivatives, distyryl derivatives and electrophotographic photoconductor comprising at least one of the derivatives
JPS6122047A (ja) * 1984-07-07 1986-01-30 Koichi Shiyudo 安息香酸誘導体
DE3722886A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Basf Ag Verfahren zur herstellung von (alpha),ss-substituierten acroleinen und neue substituierte acroleine
DE68907095T2 (de) 1988-03-21 1994-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Verhinderung der Biosynthese von der Lipoxygenase abgeleiteten Metaboliten der Arachidonsäure.
US5268517A (en) * 1989-07-14 1993-12-07 Basf Aktiengesellschaft Stereoselective preparation of Z-1,2-diarylallyl chlorides and the conversion thereof into azolylmethyloxiranes, and novel intermediates
FI102273B1 (fi) * 1989-09-11 1998-11-13 Eisai Co Ltd Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyttö
FR2676052B1 (fr) * 1991-05-02 1994-04-29 Cird Galderma Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique.
JPH0561192A (ja) 1991-08-30 1993-03-12 Fuji Photo Film Co Ltd ポジ型フオトレジスト組成物
WO1993016067A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
GB9204945D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Erba Carlo Spa 3-aryl-glycidic ester derivatives and process for their preparation
JPH06135948A (ja) * 1992-10-30 1994-05-17 Taiho Yakuhin Kogyo Kk スチレン誘導体又はその塩
AU669279B2 (en) 1993-03-10 1996-05-30 Morinaga Milk Industry Company Limited Stilbene derivative and stilbene analog derivative, and use thereof
JPH0753359A (ja) * 1993-06-11 1995-02-28 Kao Corp リポキシゲナーゼ阻害剤
AU7513994A (en) 1993-07-27 1995-02-28 Agro-Biotech Corporation Novel fungicidal properties of metabolites, culture broth, stilbene derivatives and indole derivatives produced by the bacteria (xenorhabdus) and (photorhabdus) spp.
US5770620A (en) * 1995-06-19 1998-06-23 Ontogen Corporation Aryl acrylic acid derivatives useful as protein tyrosine phosphatase inhibitors
US5830441A (en) * 1998-01-20 1998-11-03 Isp Investments Inc. Photostable UV absorbent containing A-cyano cinnamyl moiety
AU747599C (en) * 1998-04-03 2003-06-05 Ajinomoto Co., Inc. Antitumor agents
FR2778337B1 (fr) * 1998-05-05 2001-08-31 Inst Nat Sante Rech Med Antagonistes des ligands du recepteur des arylhydrocarbures
US6624197B1 (en) * 1998-05-08 2003-09-23 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
ATE236166T1 (de) * 1998-05-19 2003-04-15 Otsuka Pharma Co Ltd Pyrazolo(1,5-a)pyrimidine
US20020002200A1 (en) * 2000-02-04 2002-01-03 Bishwagit Nag Novel diphenylethylene compounds
KR100805907B1 (ko) * 1999-12-06 2008-02-21 웰리켐 바이오 테크 인크. 하이드록실스틸벤 및 신규의 스틸벤 유도체 및 동족체에의한 염증 및 건선 치료 및 단백질 키나제 억제
JP2001261585A (ja) 2000-03-15 2001-09-26 Chemiprokasei Kaisha Ltd ハロゲン化ビニル化合物の合成法
US6413504B1 (en) * 2000-06-30 2002-07-02 Calyx Therapeutics, Inc. Alpha-arylated cinnamic esters and 1,4-bis(alpha-carboxyl-beta-styryl)benzene esters an UV-blocking agents
AU2002226225B2 (en) 2001-01-18 2008-03-20 Dermavant Sciences GmbH Novel 1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases
FR2829760B1 (fr) 2001-09-17 2004-03-26 Oreal Procede de preparation d'acides alpha-(phenyl)cinnamique et/ou de leurs derives, et leur utilisation dans une composition cosmetique
WO2003080624A2 (en) 2002-03-26 2003-10-02 Welichem Biotech Inc. Dithiolopyrrolone derivatives useful in the treatment of proliferative diseases
CA2501663A1 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Welichem Biotech Inc. Stilbene derivatives having an immune-modulating activity
MXPA05008298A (es) * 2003-02-04 2005-09-20 Yakult Honsha Kk Inhibidor de la proteina de resistencia a cancer de mama.
CN101486666B (zh) 2007-12-14 2014-06-04 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 具有调节血脂作用的α，β-苯基取代的丙烯酰胺衍生物
US7902247B2 (en) * 2008-01-09 2011-03-08 Allergan, Inc. Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors
US7884228B1 (en) * 2008-05-06 2011-02-08 Alcon, Inc. UV-absorbers for ophthalmic lens materials

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0245825A1 (en) * 1986-05-09 1987-11-19 Warner-Lambert Company Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH069392A (ja) * 1993-05-21 1994-01-18 Mitsui Toatsu Chem Inc 免疫調節剤
WO2000026167A1 (fr) * 1998-11-02 2000-05-11 Galderma Research & Development, S.N.C. Analogues de la vitamine d
WO2002045825A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Outokumpu Oyj Method for removing mercury from gas

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts Service,Columbus,Ohio,US; Kosaka,Takatoshi et al:"5-lipoxygenase inhibitors.Synthesis and structure-activity relationship of p-hydroxyarylalkenylbenzoazoles"
Dematologica, S.Karger, Basel, CH, vol.175, no.Suppl 1, 1987, pp 93-99r
Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society. Washington, US, Vol. 34, 1991, pp 518-525

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101151861B1 (ko) 2012-01-10 2012-06-08 ㈜엠알이노베이션 여드름 피부개선용 조성물

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