CN1319959C - 抗发炎、治疗牛皮癣和抑制蛋白质致活酶的羟基芪、芪衍生物及其类似物 - Google Patents

抗发炎、治疗牛皮癣和抑制蛋白质致活酶的羟基芪、芪衍生物及其类似物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有羟基芪或其衍生物或类似物的组合物。该组合物有利于抑制蛋白质致活酶，并用于治疗发炎性疾病，包括牛皮癣，多样硬化，类风湿性关节炎，再狭窄，发炎性肠道疾病和发炎性肺部疾病。这些组合物还适用于治疗外科粘连和移植排斥。本发明还公开了其新型衍生物和类似物。

Description

抗发炎、治疗牛皮癣和抑制蛋白质致活酶的羟基芪、芪衍生物及其类似物
发明背景
从光杆状体类型的细菌中分离出来的芪具有抗生活性。参见V.J.Paul，S.Frautschv，W.Fenical，K.H.Nealson，Journal of ChemicalEcology，7：589-597(1981)；K.Hu，J.Li，W.Wang，H.Wu，H.LinJ.M.Webster，CanadianJournal of Microbiology，44：1072-1077(1998)。但是这些化合物未曾显示出具有其它的生物活性。然而已公开的一种类似物，白藜芦醇，其具有抗癌活性(Jang等，于1997年)和抑制蛋白质致活酶(Garcia-Garcia等，于1999年)的活性。
在许多常见情况下用抗生素不能进行成功的治疗。其中不能治疗的一些疾病是炎症。而本发明的化合物具有特定的抗发炎性能。
发炎性疾病，不论是慢性或急性炎症，都代表了保健业中的一类基本问题。慢性发炎被认为是一种长期(几周或数月)发炎，其中活性炎症，组织的破坏和恢复是同时发生的(R.S.Cotran，v.Kumar和S.L.Robbins，W.B.Saunders Co.的Robbins Pathological Basis of Disease，第75页，1989年)。虽然慢性发炎之后可能会发生急性炎症，也有可能随时间发展为一种暗疾的开端，例如成为永久性感染(如结核病，梅毒，真菌感染)，该永久性感染造成一种迟发过敏性反应，长期暴露在内生(例如升高的血浆脂质)或外生(例如二氧化硅，石棉，香烟焦油，外科缝合线)的毒素中，或者对自身组织发生自免疫反应(例如类风湿性关节炎，全身红斑狼疮，多样硬化，牛皮癣)。因此慢性炎症包括许多常见的医学情况，例如类风湿性关节炎，再狭窄，牛皮癣，多样硬化，外科粘连，结核病，慢性肺炎和气管疾病(例如哮喘，尘肺病，慢性障碍性肺病，鼻息肉和肺纤维化)。
牛皮癣是一种常见的慢性发炎性皮肤病，其特征是上皮细胞快速增生和更新，接下来使表皮变厚，以及产生覆盖有银白色鳞片的发炎肿大的皮肤损伤和隆起，发炎，变厚和鳞状的损伤，这种受损处容易发痒，烧伤，刺痛和流血。因此这种疾病的特征不仅在于发炎，还在于细胞的增生。因此在增生方面，牛皮癣与癌症有着类似之处，且牛皮癣和癌症都可被描述为增生性疾病。在大约10％的病人中，牛皮癣伴随有显著的关节病症，其类似于在类风湿性关节炎中观察到的变化。大约2到3％的美国人口患有牛皮癣，且每年诊断出250,000个新病例。本发明的化合物对治疗牛皮癣有特定的活性。
抗生性也不能用作蛋白质致活酶抑制剂的预测。蛋白质致活酶包含在包括癌症的很多疾病中，并且是糖尿病，heromatous斑和表皮增生(包括牛皮癣)中的一个因素。本发明的化合物具有特定的抑制蛋白质致活酶的活性。
在控制不受控制的细胞复制如细胞复制紊乱中，蛋白质致活酶抑制剂起着重要作用。例如DNA-PK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白质致活酶，其由一非常大的催化多肽和一DNA键结/定标控制的亚单元(Ku自身抗原)组成。Ku最先被认为是一种杂二聚的(p70/p80)核磷蛋白，其与取自患有自免疫疾病红斑狼疮和硬皮病多肌炎的病人的血清发生反应。酪蛋白致活酶II(Ck2)是一种丝氨酸/苏氨酸致活酶，其将如酪蛋白的酸性蛋白质磷酸化。Ck2在细胞内已显示出多种作用，并可被多种生长因素，荷尔蒙和细胞分裂素激活。Ck2在细胞内具有多种基体目标，并且最终作用于DNA，RNA和蛋白质合成的控制中。Ck2的一个作用是控制引起有丝分裂信号的神经源。Ck2已显示出与多种疾病状态有关。在固体人类肿瘤和快速增生的非赘生组织，例如直肠粘膜中已证实Ck2的量升高。在新陈代谢的黑素瘤和由人类细胞肥大病毒转化的细胞中Ck2的活性要更高。带有protoxoan寄生虫的动物传染病会导致致命的淋巴组织增生综合症，这与Ck2的过度表达有关。在阿尔茨海默氏(Alzheimers)疾病中也证实了Ck2活性升高。
Amson等(1989年)指出在胎儿造血过程中，PIM基因的33-kD产物在肝脏和脾脏中被高度表达。相反，在成人的循环的粒性白细胞中，该产物仅有轻微表达。其在造血性恶性肿瘤，尤其在骨髓性和淋巴肿症白血病中被过度表达。这些结果意味着Pim1致癌基因在造血进程中和各种白血病基因反常中所起的生理作用。Saris等(1991)提供了证据证明鼠和人类的Pim1基因产物都是蛋白质丝氨酸/苏氨酸致活酶。在小鼠中，总是显示出基因对44-和34-kD蛋白质编码，前一种是后一种物质的氨基端基的扩展产物，而后一种是被在上游CUG遗传密码的选择性的转译引发合成的。Ark等人(1991)提供了小鼠中改进的Pim-1位置分布，并用Pim-1基因作为标记物，以进一步对小鼠染色体17上的t-单模标本进行基因分析。为理解Pim-1的功能及其在造血进程中的作用，Laired等人(1993)使老鼠造成Pim-1功能缺乏。缺乏Pim-1的老鼠表面上看起来正常，健康并且可繁殖；但是，细致的分析证实了Pim-1缺乏与红血球微细胞增多之间的相互关系，而在转基因的老鼠中Pim-1的过度表达导致了红血球巨细胞增多。
基于分子或肿瘤变形的近期研究已确认了一族基因，即指定的致癌基因，其异常表达导致肿瘤的形成。例如，RNA肿瘤病毒具有这样的致癌基因序列，其表达决定了受感染细胞的肿瘤转变。酪氨酸致活酶Lck主要在不同类型的造血细胞中表达。在胸腺细胞和成熟T细胞中发现了Lck蛋白质，Campbell等人(1992)已报道了其在成熟小鼠的脾脏B细胞中的表达。在治疗多种此类失调(例如对自身免疫疾病的治疗)的方法中，Lck抑制剂是非常有价值的，这是因为Lck抑制剂抑制了T细胞的活性。对T细胞调节疾病的治疗，包括抑制T细胞的活化和增生，是本发明优选的一种实施方式。选择性阻碍T细胞活化和增生的那些化合物为优选化合物。
因此，在对致癌，细胞增生，分化和自身免疫性的机理研究中，这些致活酶的特定抑制剂可能有用，且该抑制剂可有效地在癌症和其它病理增生情况中起抑制作用并进行化学治疗。因此本发明化合物能用于治疗哺乳动物，包括人类的病理增生和自身免疫紊乱。因此可用一种方法对人类或动物，如哺乳动物进行治疗，该方法包括给其服用一种药学上有效量的本发明化合物。由此可减轻人类或动物所遭受的疾病状态或紊乱。这些紊乱的典型例子是血管形成以及良性或恶性肿瘤，所述良性或恶性肿瘤包括如成髓细胞白血病的白血病，淋巴瘤，肉瘤，成神经细胞瘤，维尔姆斯氏(Wilm’s)肿瘤，膀胱，胸，肺或甲状腺的恶性瘤，上皮组织原的瘤形成，例如乳腺癌。此外，在治疗表皮过度增生，例如牛皮癣的治疗中这些化合物也可能有用。本发明的化合物也可抑制heromatous斑和再狭窄的发展，作为抗新陈代谢试剂控制脉管生成，并可治疗糖尿病并发症。在控制免疫系统疾病，如免疫抑制时，只要蛋白质酪氨酸致活酶包含在这些疾病中，这些化合物就有用。
移植排斥(移植物对寄主疾病)和外科粘连同样受到蛋白质致活酶的影响。本发明化合物对蛋白质致活酶的抑制作用和抗发炎性能增加了其在外科中的应用，其作用在于减少移植排斥和外科粘连。
在一具体实施方式中，本发明的化合物可用于治疗前述示例性紊乱，而与这些疾病的病因无关，例如用于对移植排斥，风湿性关节炎，多样硬化症，慢性障碍性肺病，发炎性肠道疾病，狼疮，移植物对寄主疾病，T细胞调节的超敏性疾病，牛皮癣，桥本氏(Hashimoto’s)甲状腺炎，瓜林-巴雷氏(Gualain-Barre)综合病症，癌症，接触性皮炎，过敏症，如过敏性鼻炎，哮喘，局部缺血或再融合损伤，或遗传性过敏皮炎的治疗。
发明概述
本发明涉及含羟基化芪及其衍牛物和类似物的组合物，其中这些物质在治疗炎症，治疗牛皮癣和抑制蛋白质致活酶时有积极作用。
本发明还包括制备这些化合物的新型合成方法。这些方法使得商业化生产成为可能，并且不需要从昆虫回收。
本发明还包括以下所给出的式II的新型化合物。
本发明的详细描述
在一优选实施方案中，本发明涉及包括抗炎量的以下分子式(分子式I)所示化合物的组合物：
其中
R选自以下族群，该族群包括取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，卤素，烷氧基，酰基，烷基亚磺酰基(alkylsulfoxyl)，烷基磺酰基，烷基硫醇基，羟基，硫醇基，以及取代或未取代的氨基，
X选自以下族群，该族群包括取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的氨基，硝基，羧基，如乙酰氧基的酰氧基，羟基，烷氧基，卤素，酰基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基硫醇基，芳基和杂环基，
n为0-5，
R1和R2选自酰基，氢和烷基基团，
和其药学上可接受的盐。
本发明化合物对牛皮癣的治疗尤其有用，且在优选实施方案中该化合物以抗牛皮癣的量存在。
本发明化合物还可作为蛋白质致活酶抑制剂，且在优选实施方案中该化合物以抑制蛋白质致活酶活性的量存在。
本发明还包括通过给予药用有效量的本发明化合物来治疗炎症，牛皮癣，或可用蛋白质致活酶抑制剂进行治疗的状况。
用于本发明组合物的优选化合物是R为烷基，R1和R2为氢的那些化合物。尤其优选的是R为有支链的短链烷基，R1和R2是氢的那些化合物。进一步优选的化合物是3，5-二羟基-4-异丙基芪。
在另一优选的实施方案中，R选自以下族群，该族群包括取代或未取代的具有1-18个碳的烷基，取代或未取代的具有2-18个碳的烯基，取代或未取代的具有3-18个碳的环烷基，卤素，具有1-18个碳的烷氧基，具有CO基团和附加的1-17个碳原子的酰基，具有1-18个碳的烷基亚磺酰基，具有1-18个碳的烷基磺酰基，具有1-18个碳的烷基硫醇基，羟基，硫醇基，
X选自以下族群，该族群包括氢，取代或未取代的具有1-18个碳的烷基，取代或未取代的具有2-18个碳的烯基，取代或未取代的具有3-18个碳的环烷基，取代或未取代的氨基，硝基，羧基，如乙酰氧基的酰氧基，羟基，烷氧基，卤素，如C1-C17CO-的酰基，具有1-18个碳的烷基亚磺酰基，具有1-18个碳的烷基磺酰基，具有1-18个碳的烷基硫醇基，和取代或未取代苯基，
n为0-5，
R1和R2选自包括具有1-18个碳的酰基，氢，具有1-18个碳的烷基基团的族群，
及其药学上可接受的盐。
在另一优选的实施方案中，R选自以下族群，该族群包括取代或未取代的具有1-18个碳的烷基，取代或未取代的具有2-18个碳的烯基，取代或未取代的具有1-18个碳的环烷基，和卤素，
X选自包括甲基，乙酰氧基，羟基，甲氧基，卤素，乙酰基的族群，
n为0-5，
R1和R2选自具有1-18个碳的酰基，氢，和甲基
及其药学上可接受的盐。
在一特别优选的实施方案中，该组合物含有3，5-二羟基-4-异丙基芪。
本发明还涉及新型化合物和包括抗炎量的分子式II化合物的组合物：
Figure C0081675500111
其中
R选自以下族群，该族群包括氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，卤素，烷氧基，酰基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基硫醇基，羟基，硫醇基，以及取代或未取代的氨基基团，
X选自以下族群，该族群包括取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的氨基，硝基，羧基，如乙酰氧基的酰氧基，羟基，烷氧基，卤素，酰基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷基硫醇基，芳基和杂环基基团，
n为0-5，
R1和R2选自包括酰基，氢和烷基基团的族群。
除了基于分子式I和II的自由化合物之外，其药学上可接受的盐及其类似物也被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物和发明组合物包括上述化合物的顺式和反式立体化学结构的化合物，及其顺式和反式结构的混合物。
附图简要说明
图1是表示3，5-二羟基-4-异丙基芪对晶体诱导嗜中性白细胞活化的影响的图表。
图2是表示显示3，5-二羟基-4-异丙基芪对fMLP诱导嗜中性白细胞活化的影响的图表。
实施例1-本发明化合物的合成
在本发明组合物中有用的化合物可由结构式如下的3，5-二羟基苯甲酸和4-溴代-3，5-二羟基苯甲酸制备
合成方法包括羟基甲基化，酯的还原反应，醇的氧化反应，维悌希(witting)反应(或Horner反应或Horner-Emmons-Wadsworth反应)和脱甲基化反应。此合成路径是本领域成熟和可获得的。
可通过羟基化芪衍生物和一种酸或其衍生物，如相应的盐，氯化物和酸酐的反应，进行标准的酯化反应以获得其它的芪衍生物。这类反应在本领域是公知的。例如，将一种醇在低温下加入到酸酐和吡啶的混合物中，将该混合物放置在室温下维持足够的时间以完成该反应。反应完成后，用本领域公知的通用工作方法得到相应的衍生物。
可用合适的氧化剂，例如间氯代过苯甲酸，以及相应的结构式I的化合物的水解来制备本发明结构式II的化合物。例如可通过在0℃下，使下一页方案1中的3，5-二羟基-4-异丙基-反式芪化合物(9)与CH2Cl2中的间氯代过苯甲酸(1.2eq)反应来合成3，5-二羟基-4-异丙基-反式芪环氧化物。反应完成后，所采用的通用工作方法是本领域公知的。本发明的化合物也可用文献中报导的不同方法来制备，在此列出作为参考。(Eicher，T.；Tiefensee，K.；Donig，R和Pick，R.Synthesis 1991，98-102；Krow，G.R.；Miles，W.H.；Smiley，P.M.；Lester，W.S.和Kim，Y.J.J.Org.Chem.1992，57，4040-4043；Seguineru，P.和VillierasTetrahedron Letters 1998，29，477-480；Thakkar，K.；Geahlen，R.L.和Cushman.M.J.Med.Chem.1993，36，2950-2955；Beaou，P.；Hilberer，A.和Hadziioannou，G.Synthesis 1996，449-451)。这些方法使用了复合催化剂(Krow，G.R.；Miles，W.H.；Smiley，P.M.；Lester，W.S和Kim，Y.J.J.Org.Chem.1992，57，4040-4043)或包含了诸多步骤(Eicher，T.；Tiefensee，K.；Donig，R.和Pick，R，Synthesis 1991，98-102)。
(a)合成方案
本发明的化合物是按照以下方案1或2描述的路径，从市购的3，4-二羟基苯甲酸(1)和4-溴代-3，5-二羟基苯甲酸(10)合成的：
方案1：
Figure C0081675500141
其中
i.(CH3)2SO4，CH3COCH3，K2CO3，回流24h
ii.BrCH(CH3)2，AlCl3，CS2，回流7d
iii.LiAlH4，Et2O，0℃，2h
iv.Py+Cl-CrO3，1.5h
v.PO(OEt)3，(But)4N+I-，110-130℃，10h
vi.NaH，cpd5，THF，60℃，3h
vii.BBr3，CH2Cl2，-78℃，然后置于0℃，24h
方案2：
其中
i.(CH3)2SO4，CH3COCH3，K2CO3，回流24h
ii.LiAlH4，Et2O，0℃，2h
iii.Py+Cl-CrO3，1.5h
iv.NaH，7，THF，60℃，3h
v.a.叔丁基锂，THF，-78℃，然后置于室温，2h
b.THF中的RBr
vi.BBr3，CH2Cl2，-78℃，然后置于0℃，24h
R-初级烷基(-CH2CH3，-(CH2)13CH3)
(b)合成步骤
步骤A(甲基化)：将醇或酸(1g，1eq)加入到充分搅拌的含二甲基硫酸酯(2eq，相对于各羟基或羧基基团)和K2CO3(5eq，相对于各羟基或羧基基团)的丙酮溶液(100ml)中。将该溶液回流12小时。过滤后，减压蒸发除去丙酮溶剂，将残留物溶解在EtOAc(50ml)中。用水(50ml×2)，饱和NaCl水溶液(50ml)冲洗该EtOAc溶液，并用Na2SO4干燥，减压下蒸发得到浆状物，用二氧化硅色谱柱(己烷/EtOAc＝4∶1)对其进行纯化。当PO(OEt)3被三苯基磷酸酯取代时，则合成出顺式衍生物。
步骤B(甲基酯还原为醇)：0℃下，搅拌下将LiAlH4(1.5eq)慢慢加入到无水二乙醚(100ml)中的甲基酯(1g，1eq)中。30分钟后，慢慢将水(5ml)加入到混合物中，以淬灭过量的LiAlH4，并用10％HCl(aq)对混合物进行酸化。用水(50ml×2)，饱和NaHCO3水溶液(50ml)冲洗该有机层，并用Na2SO4干燥，减压下蒸发溶剂得到浆状物，其从EtOH/己烷中进行结晶。
步骤C(将初级醇氧化为醛)：将二氯甲烷(10ml)中的醇(1g，1eq)加入到充分搅拌的含悬浮吡啶氯代铬酸鎓盐(1.5eq，相对于各羟基基团)的无水二氯甲烷(50ml)中。90分钟后，加入二乙醚(100ml)，将清液层倒出，用干燥的乙醚(20ml×3)冲洗黑色粘性浆状物，使其变成黑色固体。结合的有机溶液穿过Floriaol短垫片，并通过旋转蒸发方法除去溶剂，得到浆状物，然后从EtOH/己烷中进行结晶。
步骤D(维悌希反应)：0℃下，用60分钟将NaH(2eq)加入到充分搅拌的干燥THF(25ml)中的苄基膦酸二乙酯(7)(1.5eq)中。将溶于THF(2ml)的醛(1g，1eq)慢慢加入到混合物中，使该反应混合物在50℃下反应3小时。冷却至室温后，将混合物倒在冰上，然后加入2MHCl(5ml)。用EtOAc(20ml×3)萃取该混合物，用水(25ml×2)，饱和NaCl(25ml)冲洗该有机层，并用无水MgSO4干燥。过滤后，在减压条件下蒸发溶剂，所得浆状物用二氧化硅色谱柱(Pet醚/乙醚＝8∶1)进行纯化。
步骤E(二甲基化)：在-78℃下，将溶于10ml干燥CH2Cl2的BBr3(4mL，在CH2Cl2中为1M)滴加到溶于干燥的CH2Cl2(5ml)的甲基化芪(1g，1eq)中，在室温下放置过夜。然后将混合物倒在冰上，分离出有机层，并用CH2Cl2(20ml×2)萃取水层。用饱和NaCl冲洗该结合的有机层，用无水硫酸钠干燥，以及在减压下蒸发使其变干。
步骤F(乙酰化反应)：将醇(1g，1eq)加到醋酸酐/吡啶＝1∶1(v/v)(5ml)的冰冷混合物中，在室温下将混合物放置过夜。反应后，将EtOAc(25ml)加入到混合物中，用冰水(25ml)，冰冷的10％HCl(25ml×2)，水(25ml×2)，饱和NaHCO3水溶液(25ml)冲洗该EtOAc，并用无水Na2SO4干燥。除去溶剂后，用二氧化硅色谱柱对产物进行纯化(己烷/EtOAc＝8∶1)。
(c)用方案1制备3，5-二羟基-4-异丙基-反式-芪及其衍生物
(i)3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(方案1中的化合物2)(步骤A)：从EtOH/己烷中结晶粗产物(浆状物)，以得到纯化合物2(方案1)(约90％)。Mp：110-113℃。NMR(100MHz，CDCl3)δ4.20(s，6H，OCH3)，4.60(s，3H，COOCH3)，6.30(t，1H，J4，2＝2.2Hz，H-4)，7.20(d，2H，H-2，6)。
(ii)3，5-二甲氧基-4-异丙基-苯甲酸甲酯(方案1中的化合物3)：将无水AlCl3(0.85g)加入到含3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(方案1中化合物2)(0.86g)和2-溴代丙烷(0.61ml，1.1eq)的干燥的CS2中(100ml)。将该溶液加热回流7天。过滤并用水(100ml×2)，饱和NaHCO3(100ml)和饱和NaCl(100ml)冲洗该混合物，然后用Na2SO4进行干燥。过滤并除去溶剂后，用色谱柱(EtOAc/己烷＝4∶1)纯化该粗产物，以得到从EtOH/己烷中结晶的3，5-二甲氧基-4-异丙基-苯甲酸甲酯(化合物3)(0.69g，66％)。NMR(100MHz，CDCl3)δ1.61(d，6H，J1’，2’＝7.1Hz，H-2’)，3.66(hept，1H，H-1’)，3.88(s，6H，OCH3)，3.94(s，3H，COOCH3)，7.25(s，2H，H-2，6)。
(iii)3，5-二甲氧基-4-异丙基-苄基醇(方案1中的化合物4)(步骤B)：从EtOAc/己烷中结晶粗产物(浆状物)，得到纯化合物4(85％的产率)。NMR(100MHz，CDCl3)δ1.31(d，6H，J1’，2’＝7.1Hz，H-2’)，3.61(hept，1H，H-1’)，3.84(s，6H，OCH3)，4.68(s，1H，H-OH)，6.60(s，2H，H-2，6)。
(iv)3，5-二甲氧基-4-异丙基-苯甲醛(方案1中的化合物5)(步骤C)：将最终所得残留物从EtOH中结晶，得到纯化合物5(80％的产率)。NMR(100MHz，CDCl3)δ1.31(d，6H，J1’，2’＝7.1Hz，H-2’)，3.61(hept，1H，H-1’)，3.84(s，6H，OCH3)，4.68(s，1H，H-OH)，6.60(s，2H，H-2，6)。
(v)苄基磷酸二乙酯(方案1中的化合物7)：将亚磷酸三乙酯(3.2ml，1.5eq)加入到含催化剂量的四丁基铵碘化物的苄基溴(2.11g)中，将混合物加热到110-130℃并过夜。真空(15mmHg)和100℃下加热该溶液1小时，除去过量的亚磷酸三乙酯，以定量地得到化合物7。NMR(100MHz，CDCl3)δ1.21(t，6H，J2’，1’＝7.1Hz，H-2’)，3.02(s，1H，H-α)，3.24(s，1H，H-β)，3.98(quint，2H，H-1’)，7.27(s，5H，H-ArH)。
(vi)3，5-二甲氧基-4-异丙基-反式-芪(方案1中的化合物8)(步骤D)：用色谱柱(Et2O/己烷＝1∶8)纯化产物，并从乙醚/己烷结晶得到纯化合物8(70％的产率)。Mp：64-66℃。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(d，6H，JMe，CH＝7.0Hz，CH3)，3.58(hept，1H，-CH-)，3.85(s，6H，H-OCH3)，6.69(s，2H，H-2，6)，7.05(s，2H，＝CH)，7.25(m，1H，H-4’)，7.35(m，2H，H-3’，5’)，7.25(m，H-2’，6’)。
(vii)3，5-二羟基-4-异丙基-反式-芪(方案1中的化合物9)(步骤E)：用色谱柱(EtOAc/己烷)纯化产物，得到所需的化合物9(95％的产率)。Mp：140-142℃。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(d，6H，Jα，β＝7.3Hz，CH3)，3.46(hept，1H，-CH-)，4.80(s，2H，H-OH)，6.50(s，2H，H-2，6)，6.92(d，1H，JA，B＝16.2Hz，H-＝CHA)，6.97(d，1H，H-＝CHB)，7.25(m，1H，H-4’)，7.34(m，2H，H-3’，5’)，7.52(m，2H，H-2’，6’)。
(d)使用方案2形成其它的4-取代3，5-二羟基-反式芪及其衍生物
(viii)3，5-二甲氧基-4-溴-苯甲酸甲酯(方案2中的化合物11)(步骤A)。将粗产物(95％的产率)从EtOH/己烷中结晶。Mp：119-124℃。NMR(100MHz，CDCl3)δ3.69(s，3H，COOCH3)，3.99(s，6H，OCH3)，7.28(s，2H，H-2，6)。
(ix)3，5-二甲氧基-4-溴-苄基醇(方案2中的化合物12)(步骤B)。将粗产物(85％的产率)从EtOH/己烷中结晶。Mp：84-95℃。NMR(100MHz，CDCl3)δ1.95(s，1H，OH)，3.93(s，6H，OCH3)，4.69(s，1H，CH2)，6.61(s，2H，H-2，6)。
(x)3，5-二甲氧基-4-溴-苯甲醛(方案2中的化合物13)(步骤C)。将粗产物(75％的产率)从EtOH/己烷中结晶。Mp：110-113℃。NMR(100MHz，CDCl3)δ4.02(s，6H，OCH3)，7.11(s，2H，H-2，6)，9.97(s，1H，CHO)。
(xi)3，5-二甲氧基-4-溴-反式-芪(方案2中的化合物14)(步骤D)。用色谱柱(Pet醚/乙醚＝8∶1)纯化粗产物，产率为70％，并从乙醚/己烷结晶。Mp：149-152℃。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96(s，6H，2x OCH3)，6.72(s，2H，H-2，6)，7.06(d，1H，JA，B＝16.2Hz，H-＝CHA)，7.11(d，1H，H-＝CHB)，7.28(m，1H，H-4’)，7.37(m，2H，H-3’，5’)，7.55(m，H-2’，6’)。
(xii)4-溴代-3，5-羟基反式-芪(方案2中的化合物16)(步骤E)：用色谱柱(Pet醚/乙醚＝4∶1)纯化的粗产物，产率为90％，并从乙醚/己烷结晶。Mp：150-152℃。NMR(100MHz，CDCl3)δ5.39(s，2H，2x OH)，6.81(s，2H，ArH-2，6)，7.06(d，1H，JA，B＝16.2Hz，H-＝CHA)，7.11(d，1H，H-＝CHB)，7.28(m，1H，H-4’)，7.37(m，2H，H-3’，5’)，7.55(m，H-2’，6’)。
(xiii)3，5-二甲氧基-4-乙基-反式-芪(方案2中的化合物15a)：在-78℃下，将叔丁基锂(1.1ml，在THF中，1M)加入到含3，5-二甲氧基-4-溴代-反式-芪(0.53g)的THF溶液(10ml)中。加入后，慢慢将溶液加热至回流，并保持30分钟，然后冷却到-78℃。在-78℃下，将乙基碘化物(1.2eq，0.265ml)加入到溶液中。反应完成后，将水(10ml)滴加至混合物中，减压蒸发THF。用CH2Cl2(5ml×3)萃取混合物，用无水硫酸镁将结合的有机层干燥，并在减压下除去CH2Cl2。用色谱柱(乙醚/Pet醚＝1∶8)纯化该混合物，并由于湿气的原因得到3，5-二甲氧基-4-乙基-反式-芪(14a)(70％)和3，5-二甲氧基-反式-芪(30％)。Mp：70-73℃。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(t，6H，JMe，HCl＝7.2Hz，CH3)，2.70(q，2H，-CH2-)，3.91(s，6H，OCH3)，6.74(s，2H，H-2，6)，7.07(s，2H，2x＝CH-)，7.26(m，1H，H-4’)，7.36(m，2H，H-3’，5’)，7.52(m，H-2’，6’)。
(xiv)3，5-二羟基-4-乙基-反式-芪(方案2中的化合物16a)(步骤E)：使用色谱柱(乙醚/Pet醚＝8∶1)后，得到产率为91％的产物，并从乙醚/己烷结晶出来。Mp：143-146℃。NMR(100MHz，CDCl3)δ1.22(t，6H，Jα，β＝7.5Hz，2x CH3)，2.70(q，2H，CH2)，4.81(s，2H，2x OH)，6.60(s，2H，H-2，6)，7.00(s，2H，2x＝CH-)，7.26(m，1H，H-4’)，7.36(m，2H，H-3’，5’)，7.52(m，2H-，H-2’，6’)。
(xv)3，5-二甲氧基-4-十四烷基-反式-芪(方案2中的化合物15b)。其步骤和work up与化合物14的相同[参见上述(xi)]。Mp：68-70℃。NMR(100MHz，CDCl3)δ0.91(m，6H，2x CH3)，1.29(m，22H，10x CH2)，2.65(m，2H，CH2)，3.90(s，6H，2x OCH3)，6.73(s，2H，H-2，6)，7.10(s，2H，H-＝CH)，7.26(m，1H，H-4’)，7.36(m，2H，H-3’，5’)，7.52(m，H-2’，6’)。
(xvi)3，5-二羟基-4-十四烷基-反式-芪(方案2中的化合物16b)(步骤E)。使用色谱柱(乙醚/Pet醚＝8∶1)纯化后，得到产率为91％的产物，并从乙醚/己烷结晶出来。Mp：125-128℃。NMR(100MHz，CDCl3)δ0.95(m，6H，2x CH3)，1.30(m，22H，10x CH2)，2.65(m，2H，CH2)，4.80(s，2H，2x OH)，6.60(s，2H，H-2，6)，7.00(s，2H，2x＝CH-)，7.26(m，1H，H-4’)，7.36(m，2H，H-3’，5’)，7.52(m，H-2’，6’)。
(e)其它羟基-反式-芪的衍生物例子
(xvii)3，5-二乙酰氧基-4-异丙基-反式芪(步骤E)：在步骤F之后，从3，5-二羟基-4-异丙基-反式-芪定量得到所需产物，并从乙醚/己烷结晶。Mp：125-128℃。NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25，1.27(s，6H，2x CH3)，2.35(s，6H，2x COCH3)，3.08(heptet，1H，CH)，6.99，7.02(s，2H，H-2，6)，7.06(s，2H，CH＝CH)，7.26(m，1H，H-4’)，7.36(m，2H，H-3’，5’)，7.52(m，2H，H-2’，6’)。
(xviii)3，5-二氯代乙酰氧基-4-异丙基-反式-芪：室温下将三乙胺(2eq，相对于各羟基)加入到溶解于醚(5ml)中的3，5-二羟基-4-异丙基-反式-芪(143mg)和氯代乙酐(4eq.)混合物中，并静置过夜。蒸发溶剂后，用二氧化硅色谱柱(EtOAc/己烷＝1∶8)纯化该产物得到纯产物，该纯产物从乙醚/己烷中结晶出来(167mg，72％)。Mp：83-85℃。NMR(400MHz，CDCl3)，δ1.26，1.33(s，6H，2x CH3)，3.08(hept，1H，CH)，4.39(s，4H，ClCH2CO)，6.99，7.02(s，2H，H-2，6)，7.06(s，2H，CH＝CH)，7.26(m，1H，H-4’)，7.36(m，2H，H-3’，5’)，7.52(m，2H，H-2’，6’)。
(xix)3，4’，5-三乙酰氧基-反式-芪(步骤E)：步骤F之后，从3，4’，5-三羟基-反式-芪定量得到所需产物(100％的产率)。Mp：113-116℃。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30-2.35(s，9H，3x COCH3)，6.82(t，1H，J4，2＝J4，6＝2.5Hz，H-4)，6.99(d，1H，JA，B＝16.2Hz，＝CHA)，7.04(d，1H，＝CHB)，7.09(m，1H，HAA’-3’，5’)，7.12(d，1H，H-2，6)，7.49(m，1H，HBB’-2’，6’)。
(xx)3，4’，5-三乙酰氧基-反式-芪环氧化物：0℃下，将间-氯代过苯甲酸(1.2eq)加入到含3，4’，5-三乙酰氧基-反式-芪(24mg)的CH2Cl2(1ml)中，直至TLC显示起始材料消失(约3小时)。然后用水(1ml×2)，饱和NaHCO3(1ml)和饱和NaCl(1ml)冲洗该混合物，并用MgSO4进行干燥。过滤并除去溶剂后，用二氧化硅色谱柱(己烷/乙醚＝8∶1)纯化该浆状物，以得到从乙醚/己烷中结晶的纯化产物(16mg，64％)。Mp：133-137℃。NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29-2.31(s，9H，3x COCH3)，3.82(q，2H，JA，B＝1.8Hz，CHA-CHB)，6.89(t，1H，J4，2＝J4，6＝2.1Hz，H-4)，6.97(dd，2H，H-2，6)，7.10(AA’BB’中的AA’，1H，HAA’-3’，5’)，7.34(AA’BB’中的BB’，1H，HBB’-2’，6’)。
(xxi)3，4’，5-三甲氧基-反式-芪(步骤A)：使用二氧化硅色谱柱(EtOAc/己烷＝1∶8)纯化产物，得到纯产物(约100％的产率)，并从乙醚/己烷结晶出来。Mp：51-54℃。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.83(s，9H，3x OCH3)，6.38(t，1H，J4，3＝J4，5＝4.6Hz，H-4)，6.65(d，2H，H-3，5)，6.88-6.91(AA’BB’中的AA’，2H，H-2’，6’)，6.91(d，1H，JA，B＝16.1Hz，＝CHA)，7.04(d，1H，H-＝CHB)，7.43-7.46(AA’BB’中的BB’，2H，H-3’，5’)。
(xxii)3，4-亚甲基氧代-反式-芪(步骤D)：步骤D用于从3，4-methylenoxynezaldehyde合成所设计的化合物。用二氧化硅色谱柱(乙醚/己烷＝1∶8)纯化最终的浆状物，以得到纯产物，并从乙醚/己烷结晶出来(75％)。Mp：89-91℃。NMR(400MHz，CDCl3)δ5.99(s，2H，-CH2-)，6.80(d，1H，J5，6＝8.1Hz，H-5)，6.94(d，1H，JAB＝16.3Hz，＝CHA)，6.95(dd，1H，J6，2＝0.4Hz.H-6)，7.03(d，1H，＝CHB)，7.08(d，1H，H-2)，7.24(m，1H，H-4’)，7.34(m，2H，H-3’，5’)，7.48(m，2H，H-2’，6’)。
实施例2-本发明化合物的配方
a.油膏配方
  成分   量
  活性成分(本发明化合物)   0.05-20.0mg
  乙醇   100μl
  矿物油，USP   50.0mg
  白色矿脂，USP   制成1.0g
步骤
将已称重量的白色矿脂和矿物油加热至65℃，并混合均匀。搅拌下将混合物冷却至50-55℃。将已溶解在乙醇中和研磨过的一定的活性组分搅拌下加到上述混合物中。将该油膏冷却至室温。
b.洗剂配方
  成分   量
  活性成分(本发明化合物)   0.05-20.0mg
  乙醇   100μl
  微粒化了的单硬脂酸铝   50.0mg
  肉豆蔻酸异丙酯   制成1.0g
步骤
将约90％所需的肉豆蔻酸异丙酯加热至60℃。搅拌下加入单硬脂酸铝，并保持加热，以溶解单硬脂酸铝。将溶解在乙醇中的一定活性组分加入到剩余量的肉豆蔻酸异丙酯中。搅拌下将一定的活性成分的溶液加入到事先冷却至45℃的肉豆蔻酸异丙酯中的单硬脂酸铝增稠溶液中。搅拌下将该洗剂冷却至室温。
c.凝胶配方
  成分   量
  活性成分(本发明化合物)   0.05-20.0mg
  乙醇   100μl
  聚乙烯及共聚物(A-C8)   100.0mg
  轻矿物油   制成1.0g
步骤
将一部分矿物油(约90％)加入到合适的容器中，加热至约80℃。将聚乙烯(A-C8)加入到矿物油中。慢慢搅拌该混合物，同时保持热的状态，直至所有的聚乙烯溶解。通过将上述混合物放置在10-15℃冷浴的容器中，使其快速冷却，并继续以正常速度搅拌。一旦容器中的物质达到大约45℃，将溶解在乙醇中的一定活性成分的混合物加入到上述聚合物溶液中。缓慢搅拌，使混合物被空气冷却，即得到一种凝胶形式。
d.乳剂配方
  成分   量
  活性成分(本发明化合物)   0.05-20.0mg
  乙醇   100μl
  基于Glaxal的乳剂   制成1.0g
步骤
在室温下，将称过重量的、已溶解在100μl乙醇中的一定活性成分与基于Glaxal的乳剂充分混合。
实施例3-作为抗牛皮癣试剂的应用
由于没有适于该疾病的动物模型，本发明的化合物的抗牛皮癣活性可通过测试化合物在活体中的作用来确定。通过志愿者对该化合物进行试验的。在这些测试中，本发明的代表性化合物，即3，5-二羟基-4-异丙基芪在减少或消除牛皮癣症状方面表现出活性。
本发明的组合物包括一种抗牛皮癣量的分子式I或分子式II的化合物，和一种合适的药物载体。抗牛皮癣的量定义为对消除牛皮癣症状，即牛皮癣损伤所必须的化合物的量。在常规的治疗过程中，活性化合物被掺入到一种可接受的载体中，以形成一种用于局部给药至被感染区域的组合物，或者被掺入到一种适于口服给药的载体形式中，例如片剂，胶囊或药丸。用于局部给药的组合物示例有油膏，乳剂，洗剂，溶液，悬浮液，气溶胶，凝胶，洗发剂，肥皂或细粉。这些组合物通常基于标准载体上，例如药学上可接受的植物油和明胶，胶或矿脂。本发明组合物的其它成分可以是特殊配方所需的防腐剂，着色剂，调味料，甜味料，增稠剂，悬浮剂，分散剂，乳化剂，溶胀剂，稳定剂和缓冲剂。这些组合物中含有重量百分比为0.01-10％的活性成分。
用于口服的组合物，与以上所述的剂量单位不同，其示例有锭剂，粉末，颗粒，溶液，悬浮液或酏剂。
可一次或分次服用每天所需的剂量。将服用的确切剂量当然取决于所用的特殊化合物，患者的年龄和重量，和病人的个人反应。基于动物测试和与已知活性剂的比较，用于治疗牛皮癣，真菌病和白斑病的分子式I的化合物的典型局部给药剂量为每天0.01-5mg/kg。这种每日剂量可一次或分次服用。
以下详细描述了本发明化合物和组合物的例子，以及为制备这些物质所设计的方法。对本领域的技术人员来说明显的是，可适当对例子中许多材料和方法进行变型，这并不偏离本申请公开的目的和内容。
制备在志愿者身上测试用的1％的3，5-二羟基-4-异丙基芪软膏。两名有长时间牛皮癣病史的志愿者被招募成为志愿者。他们在测试开始的一个月之内都没有进行药物治疗。
志愿者1，男性，48岁，其患有多于15年的脱屑牛皮癣病。在患病期间，他使用过各种传统的药物和治疗方法，包括类固醇化合物，光疗法，和其它药物。所有这些治疗方法对这种牛皮癣没有或只有非常有限的效果。
志愿者2，女性，24岁，其背部患斑点。以前她使用过氢化可的松，但由于有副作用而停用。
通过以下方法每天对志愿者治疗一次：每天将油膏涂敷到受感染部位上一次，并使用基本软膏作为对照。选择两个可比较的身体部位，其中之一用对照物进行治疗，另一部位用含本发明化合物的油膏治疗。本发明油膏含1％的3，5-二羟基-4异丙基芪和在实施例2(d)中所描述油膏中的其它成分。对照用软膏是一样的，但是其不含3，5-二羟基-4异丙基芪。
将各个油膏擦涂到要治疗部位的皮肤中，直至不能有更多的油膏擦抹进去。
结果：在治疗前后，和与未治疗部位相比，本发明化合物在被治疗的志愿者上显示出很大的疗效。
志愿者1的情况是：涂敷了本发明化合物的部位，开始时发炎情况得到改善，在进行治疗的3天后增生细胞下降，7天之内该部位完全被除净。用对照用软膏治疗的部位未发生变化。
志愿者2的情况是：发炎有改善，治疗3天后增生细胞被除净，进行治疗的7天之内观察到牛皮癣有明显的改善。
实施例4-作为蛋白质致活酶抑制剂的应用
本发明化合物有特定的蛋白质致活酶活性，这表现在以下所述的在活体测试中它们具有活性的事实中。
对蛋白质致活酶抑制作用的测试
依据Chan等人(1996)的方法从人类胎盘提纯得到DNA-PA，并依据以下所描述的方法进行对抑制活性的活体试验。
作为标准协定，在100％DMSO中制备各试样，开在以下条件进行测试：
在96孔微滴定盘中混合5微升蛋白质致活酶溶液，5微升化合物测试溶液，5微升基质溶液和5微升测试用缓冲稀释液(20mM MOPS，pH7.2，25Mm β磷酸甘油酯，20mM MgCl2，5mM EGTA，2mM EDTA，1mMDTT，1mM钒酸钠)。将5微升辐射标记过的ATP溶液(250μM ATP和1μCi[γ32P]ATP)加入到反应混合物中后反应开始进行，并使该盘在室温下培养15分钟。将10微升反应混合物倒在含过滤纸板的96孔盘上，使反应终止。用1％的磷酸冲洗过滤纸板6次，并吹干该板后，将闪烁流体加入到各孔中。在闪烁计数器中对该纸板进行计数。从重复三次的试样中计算出IC50值。表1显示了三种代表性化合物的抑制活性：3，5-二羟基-4-异丙基-反式芪环氧化物(EP)，3，5-二羟基-4-异丙基-反式芪(CST)和3，4’，5-三乙酰氧基-反式芪(STA)。
          表1.抑制蛋白质致活酶的活性
  致活酶                IC50(mM)
  EP   CST   STA
  Lck   0.10   0.27   0.54
  Ck2   0.31   0.13   Nd*
  DNA-Pk   0.16   0.55   Nd
  Pim-1   0.16   0.18   Nd
Nd*＝不确定
从表1所示的活性数据可明显看出，本发明化合物显现出抑制蛋白质致活酶的重要性能。
实施例5-作为抗炎症药剂的应用
测试3，5-二羟基-4-异丙基芪对晶体和化学引诱剂引发的嗜中性白细胞活性的抑制活性作用。嗜中性白细胞活性在发炎中起主要作用。
根据已建立的协定进行测试(Tudan.C.1999，Bichem Pharmacol 58：1869-1880)。结果示于图1和图2。
图1表明这种化合物显示出对晶体诱导的嗜中性白细胞活性有明显的抑制作用。
图2表明这种化合物显示出对fMLP诱导的嗜中性白细胞活性有明显的抑制作用。
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虽然本发明针对优选实施例进行了公开，本领域技术人员应当意识到对特定实施例进行的适当变形仍在本发明的范围之内，且这些优选实施例的具体细节并不限制本发明的范围。

Claims (6)

1.一种分子式如下的化合物：
其中，R选自氢或具有1-18个碳原子的烷基；R1和R2分别选自具有1-18个碳的酰基或氢；X1，X2，X3，X4和X5分别选自氢或具有1-18个碳的酰氧基；环氧基团为反式或顺式构型。
2.如权利要求1的化合物，所述化合物为：
3，5-二羟基-4-异丙基-反式-环氧芪。
3.一种药物组合物，其包括有效量的分子式I或II表示的化合物或其药学上可接受的盐：
分子式I：
分子式II：
其中，
式I中，R选自具有1-18个碳的烷基、卤素；R1和R2分别选自具有1-18个碳的酰基、具有1-18个碳的烷基或氢；X1，X2，X3，X4和X5分别选自氢、具有1-18个碳的烷基、羟基、卤素、氨基、具有1-18个碳的酰氧基或具有1-18个碳的烷氧基；双键为反式或顺式构型；
式II中，R选自氢或具有1-18个碳原子的烷基；R1和R2分别选自具有1-18个碳的酰基或氢；X1，X2，X3，X4和X5分别选自氢或具有1-18个碳的酰氧基；环氧基团为反式或顺式构型。
4.权利要求3中的药物组成物，包括药学上可接受的一种或多种活性化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，所述的活性化合物选自：
3，5-二羟基-4-异丙基-反式-环氧芪；
反式-3，5-二羟基-4-异丙基芪；
反式-3，5-二甲氧基-4-异丙基芪；
反式-3，5-二乙酰氧基-4-异丙基芪；
反式-3，5-二羟基-4-溴芪；
反式-3，5-二甲氧基-4-溴芪；
反式-3，5-二羟基-4-乙基芪；
反式-3，5-二甲氧基-4-乙基芪。
5.分子式I或II表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与嗜中性白细胞相关的疾病或与蛋白质致活酶有关的生理失调的药物中的应用，
分子式I：
分子式II：
Figure C008167550003C2
其中，
式I中，R选自具有1-18个碳的烷基、卤素；R1和R2分别选自具有1-18个碳的酰基、具有1-18个碳的烷基或氢；X1，X2，X3，X4和X5分别选自氢、具有1-18个碳的烷基、羟基、卤素、氨基、具有1-18个碳的酰氧基或具有1-18个碳的烷氧基；双键为反式或顺式构型；
式II中，R选自氢或具有1-18个碳原子的烷基；R1和R2分别选自具有1-18个碳的酰基或氢；X1，X2，X3，X4和X5分别选自氢或具有1-18个碳的酰氧基；环氧基团为反式或顺式构型；
所述的与嗜中性白细胞相关的疾病或与蛋白质致活酶有关的生理失调，包括下列疾病或症状中的一种或多种：炎症、皮肤病、牛皮癣、接触性皮炎、过敏性皮炎、狼疮、多样硬化、发炎性肠道疾病、风湿性关节炎、慢性肺炎、气管疾病、哮喘和过敏症、细胞增生、肿瘤、外科粘连和再狭窄、移植排斥、血管形成。
6.根据权利要求5的应用，其中所述化合物选自：
3，5-二羟基-4-异丙基-反式-环氧芪；
反式-3，5-二羟基-4-异丙基芪；
反式-3，5-二甲氧基-4-异丙基芪；
反式-3，5-二乙酰氧基-4-异丙基芪；
反式-3，5-二羟基-4-溴芪；
反式-3，5-二甲氧基-4-溴芪；
反式-3，5-二羟基-4-乙基芪；
反式-3，5-二甲氧基-4-乙基芪。
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