JPS58159410A - 抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明ｄ、抗歩庁剤に関する。

食細胞のひとつである多形核白血球は極めて分化した機
能を有する顆粒球に分類される血液し 細胞で殺菌を主な役割倉しており炎症反応において特に
重要な位置を占めている。この多形核白血球は炎症巣に
おいて異物を賢夫するためにリソシーム効果放出や貧食
等種々の反応を起こす。この機能の一つとして活性酸素
（特にスーパオキサイドアニオン　○Ｖ）の放出が最近
報告され活性酸素の生成が異物除去反応の一つであるこ
とが認められた。しかしながらしばしば炎症巣に遊走す
る多形核白血球の数は迎多になり多葉に生成されるスー
パーオキシドは正常な生体組織へも強い障害を与えるこ
とが明らかにされてき′ｆｒ。この障害によって炎症巣
は更に悪化、縛、いて炎症性細胞の遊走と悪循環を繰９
返す。

従って多形核白血球からのスーパオキサイドアニオンの
生成を抑制する化合物は多形核白葡球の禍剰作用を抑制
し、斜症巣の慢性化、悪化を１υｊぐために重要々役割
をはたすために特に慢性化したｂ症に対して有効々薬剤
と々りうる。

本発明は、このような化合物を見出すべく種々検討した
結滑、本発明匠到達した。

すなわち、本発明の弗旨（は、一般式ＣＩ）〔式中、Ｒ
１は、水素原子またはハロゲン原子、（ＯＨ２）ｎの中
の一つのＯＨ，が、−０Ｈ−ＯＨ、−ｊ　−＆は−Ｎ−
Ｒ３（式中Ｒ３は炭素数７〜３のアルキル基、ヒドロキ
シ基で置換された炭素数／〜３のアルキル基−ｆ、たは
炭素数２〜３のアシル基をあられす）で置換さｔていて
もよい）または（ｂｌあられす）をあられす〕 で示されるスチルベン類またはその酸付加塩を有効成分
とする抗炎症剤にある。

」υ下、本発明の詳細な説明する。

まず、一般式（１）で示されるスチルベン類について説
明する。

式中、ｎｉｉり又は乙の整数を示す。すなわちＲ２は６
負環又は７員環の複素環を示す。

また、　−（ＣＨｔ）ｎの中の一つのメチレン基−ＣＨ
２は、−０Ｈ−ＯＨで示されるヒドロキシメチレン基、
または−Ｎ−Ｒ３（式中、Ｒ３は炭素数／〜３のアルキ
ル基、ヒドロキシ基で置換された炭素数／〜３のアルキ
ル基、又は炭素数２〜３のアシル基を示す）で示される
アルキルイミノ基又はアシルイミノ基で置換されていて
　３− もよい。

具体的な基としては、ピペリジノ基、クーヒドロキシピ
ペリジノ基、ヘキサヒドロ−／−アゼピニル基、９−メ
チル−／−ピペラジニル基、３−ヒドロキシピペリジノ
基、グープロピルピペラジニル基、ｙ−（，２−ヒドロ
キシエチル）−／−ピペラジニル基、クーメチルへキサ
ヒドロ−／、弘−ジアゼピニル基、クー（２−ヒドロキ
シエチル）へキサヒドロ−／、＜（−ジアゼピニル基等
が挙げられる。

式中ｍは２〜ダの整数をあられす。

一般式（１）で示される化合物としては、たとえば次の
ような化合物が挙げられる。

Ｊ−（ｙ−（＋ｔ−ヒドロキシピペリジノ）ブトキシ）
スチルベン λ−（ｐ−ピペリジノブトキシ）スチルベンｘ−１，ｑ
　−（Ｓ＝−メチルピペリジノ）プトキ　４− シ）スチルベン Ｊ−（＜＝−（ｙ−エチルピペリジノ）ブトキシ）スチ
ルベン 、２−（ｔｔ−へキサヒドロ−／−アゼピニルブトキシ
）スチルベン 、２−１＜＝−（ａ−ヒドロキシピペリジノ）ブトキシ
）スチルベン 、ｚ−（ａ−（、ｙ−ヒドロキシピペリジノ）フトキシ
〕スチルベン 、２−［ｔ、ｔ−（ａ−７’ロビルビペリジノ）ブトキ
シ〕ステルペン ２御（ａ−（ａ−メチル−／−ピペラジニル）ブトキシ
〕スチルベン ２御〔グー（グーエチル−７−ピペラジニル）ブトキシ
〕スチルベン λ−（ｙ−（ｔｓ−７’ロビルー／−ピペラジニル）ブ
トキシ〕スチルベン ２−（ｒ；ｔ−（４ｔ−ヒドロキシエチル−７−ピペラ
ジニル）ブトキシ〕スチルベン 、２−［：ｕ−（４ｔ−ヒドロキシプロピル−／−ピペ
ラジニル）ブトキシ〕スチルペン コー１′クー（クーメチルへキサヒドロ−／、クージア
ゼビニルプトキシ］スチルベン ２−〔＜ｔ　−（＜ｔ−（，２−ヒドロキシエチル少ヘ
キサヒドロ−／、９−ジアゼビニル）ブトキシ〕スチル
ベン ノー（＜＝−（（＋２−ジメチル−Ｎ−メチル）アミノ
）ブトキシ〕スチルベン ｘ−１ａ−（３−ヒドロキシピペリジノ）ブトキシ）−
一′−クロロスチルベン 、２−１　＜ｔ　−（クープロピル−／−ピペラジニル
）ブトキシ）−３７−クロロスチルベン２−　＋　＜ｔ
　−（２−ヒドロキシエチル−／−ピン 、２−［ｔ、ｔ−（（，２−ジノナルアミノエテル−Ｎ
−メチル）アミノ）ブトキシ］　　ｇ／−フルオロスチ
ルベン λ−［り−１（−２−ジメナルアミノ）エチル−Ｎ−メ
チル）アミン）ブトキシ〕、、／−クロロスチルベン また、上記化合物の薬剤的に許容され得る酸付加塩も使
用し得る。

上記の酸付加塩として塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸、酢酸、蓚酸、コノ・り酸、アジピン酸、
プロピオン酸、酒石２、マレイン酸、クエン酸、安息香
酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸付加
塩が挙げられる。

次に一般式（Ｉ）で示される化合物の製造法について説
明する。

このスチルベン類は下記一般式（ｎ） （上記一般式（１）中Ｘはノ・ロゲン原子を示す。）で
表わされるハロゲノスチルベン類と下記一般式（１） ％式％（１１） （上記一般式（１）中Ｒ２は一般式（１）中のＲ２と　
７− 同義である。）で表わされるアミン類を反応させて重り
造される。

Ｆ：配製造法を群細に説明すると、原料の１つであるハ
ロゲノスチルベン類（ＩＩ）は、相当スるヒドロキシス
チルベン類と、ｉ、＜ｔ−ジハロゲノブタンを塩基の存
在下反応させて得られる。

−ト配反応で消費されるアミン類（１）はハロゲノスチ
ルベン類１モルに対し１モルでアル。過剰のアミン類を
使用すればさらに反応速度を高めるこ２ができる。通常
、アミン類はハロゲノスチルベン１モルに対し７〜７０
０モル使用される。

反応は無溶媒中でも十分進行するが、反応を均−系で行
うために不活性溶媒を用いてもよい。

溶媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキシド、低級アルコールまたはこれら一種
以上の溶媒の混合物が用いられる。

反応温度は特に限定されないが、通常室温から７５θＣ
である。

　８− 反応時間は、反応温度および原料の反応性により異なる
が通常２０時間以下である。

また、反応により生ずるノ・ロゲン化水素を捕集して反
応をイ足進させるために塩基類を添加してもよい。塩基
類としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、
トリエチルアミン等の第三級アミン楕が使用される。、
、塩基類の使用量はハロゲノスチルベン１モルに対シ通
常／〜タモルである。

上記した塩基類を添加しない場合には、スチルベン類は
、反応で生成するハロゲン化水素とさらに反応してその
酸付加塩に変化する。望ましい酸付加塩を得るためには
過剰のアミン類および溶媒を留去し、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等の強塩基水溶液を加えてスチルベン
類の酸付加塩を遊離のジフェニルエーテル類とし、エー
テル、クロロホルム、ベンゼン等の溶媒でこれを抽出す
る。さらに望ましい酸を加えて中和すると、目的とする
スチルベン類の酸付加塩を得ることができる。

ト記反応によって得られるスチルベン類およびその酸付
加塩はアルコール−エーテル等の適当な溶媒を用いて再
結晶することにより精製される。

本発明の抗炎症剤はいかなる方法でも投与できるが、好
適には以下のような方法が実施される。

すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射
等の非経口投与もまた経口投与も可能である。

投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処理がある
ならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質等により
決定される。

一般的に有効成分の７日投与量けθ、タ〜タθ■／ｋｙ
体重、通常ｌ〜３θｍｒ；ｉ　／　ｋｙ体重であり、７
回あるいはそれ以上投与される。

経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エ
リキシル剤等の形体で、また非経口投与の場合は液体あ
るいは懸濁等の殺菌した液状の形体で用いられる。上述
の様な形体で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性
のない製剤的担体が組成に含まね得る。

固体押体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセル
が用いられる。また有効成分を補助薬とともにあるいは
それ表しに錠剤化、粉末包装される。

これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的にり〜９ｊ係、
好ましくは２５〜９０偏重量の有効成分を含む。

す々わちこれらの投与形式では５〜りθθ■、好ましく
Ｖｉ、２５〜２り０ｍｇの有効成分を含有するのがよい
。

液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油
、ミネラル油、ゴマ油等の動植物超厚の、寸たけ合成の
油等が用いられる。

また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは類似
のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリＩ−ル等のグリコール類が液状
担体として好ましく、１１− とくに生別食塩水を用いた注吋液の場合には通常θ、夕
〜どＩ、好ましくは１〜／θ俤重量の有効耐外を含むよ
うにする。

経口′１０辱の液剤の場合、θ、夕〜１０係重量の有効
成分を含む懸７Ｉｆｉ液あるいはシロップがよい。

この場合の押体としては香料、シロップ、製剤学的ミセ
ル休等の水様賦形剤を用いる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

参考例／ 、２−（ａ−フロモブトキシ）スチルベンｔｔおよび３
−ヒドロキシピペリジン／、ｆｆを５θｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解しトリエチルアミン３．７ｙを加え
室温下、２θ時間攪拌する。

反応終了後、減圧上溶媒を留去し、残渣に２ＮＮａＯＨ
水溶液を加え、エーテルで抽出する。抽出液を飽和食均
水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥したのち、Ωθ係Ｈ
Ｃ１／酢酸エチルを加え、生ずるｘ−ＣＧ＝−（３−ヒ
ドロキシピペリジノ）ブトキシ〕スチルベン塩酔塩を漏
取し、エタン１２− 一ルーエーテルから再結晶する。収量グ、デー（収率／
　％　４　）　ｏ　′Ｆｉ＄Ｉ点および元素分析値を表
−／の／１６／の−に示す。同様にして種々の化合物を
合成し、喪−７に示す。

／′ −１５一 実施例 多形核白血球は一！０θ−りθ０１体重のモルモット腹
腔内ニ／係カゼインナトリウム（ｐＨｙ、＜ｔ　）　／
θｍｌを注入し１７時間後にモルモットを屠殺開腹した
後に、腹腔内より採取した。

採取した多形核白血球は共存する赤血球をθ、６！壬Ｎ
Ｈ，ＣＩ　ＣｐＨ７，ダ）液中に懸濁することによって
溶血させ、縛いて低速遠心（ｉ０θθｒｐｍｘ、、２分
）によって上清を得た。更にクレプス・１！ンゲル液で
洗浄した後に多形核白血球としてθ、？×１０７個／　
ｍｌとして調製した。

この調製液夕θμｌ、チトクロームＯ（６■／１ｎり／
θθμ１１牛血清アルプミ７（／３Ｔｎ９７ｍ！、／θ
θμＩｆクレブス・リンゲル液２．／ｊ真ｌに混じ３７
Ｃで２分間インキュベートシタ後にフォルボールアセテ
ート・ミリステート（り０ル＠／ｍｌ）を／θθμを加
え多形核白血球に刺激を与え、スーパオキシドを発生さ
せた。このスーパオキサイドはチトクロームＣを還元す
ることによりチトクロームＣのスペクトル変化を生じさ
せるためスペクトル変化を夕５θｎｍのスペクトル変化
で追跡することによって反応を両川べるととが出来る。

供試、薬は一定濃度に調製後／θμｌを反応液に加えて
ブレインキュベーションを行い、以下コントロールと同
様に反応させ、反応速度の比９ を対コントロール比で表現し、おのおの軒書を求めた。

（表−−り 表−− モルモット多形核白血球の生成するＯｌ。

に対する抑制効果 （＊二衣−／の屑の化合物に対応する）第１頁の続き （老発　明　者　二宮邦博 町田市南成瀬四丁目１２番地１５号 ６２−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１１　一般式（１） 〔式中、Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子、あり、
   （ＣＨ２）ｎの中ノーッ（７）（３Ｉ（、が、−ａＨ−
   ｏＨ。 または−Ｎ−Ｒ３（式中Ｒｓ　は炭素数ｌ〜３のアルキ
   ル基；ヒドロキシ基で置換された炭素数／〜３のアルキ
   ル基、または炭素数２〜３のアシル基をあられす）で置
   換されていてもよト１の整数をあられす）をあられす〕 で示されるスチルベン類−またけその酸付加塩を有効成
   分とする抗炎症剤。