CN1274285A - α－酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂 - Google Patents

α－酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1274285A
CN1274285A CN98809973A CN98809973A CN1274285A CN 1274285 A CN1274285 A CN 1274285A CN 98809973 A CN98809973 A CN 98809973A CN 98809973 A CN98809973 A CN 98809973A CN 1274285 A CN1274285 A CN 1274285A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chemical compound
alkyl
aryl
disease
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98809973A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1172672C (zh
Inventor
桑卡尔·查特吉
约翰·P·马拉姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cephalon LLC
Original Assignee
Cephalon LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon LLC filed Critical Cephalon LLC
Publication of CN1274285A publication Critical patent/CN1274285A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1172672C publication Critical patent/CN1172672C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及多元催化蛋白酶(MCP)的α－酮酰胺抑制剂、含有这些抑制剂的组合物和这些MCP抑制剂的应用方法。本发明提供的MCP抑制剂适用于例如减少多种生理状态中肌肉质量损失的发生率。

Description

α-酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂
相关专利申请的引用
本申请要求了申请日为199年10月7日的美国临时专利申请60/061382和发明名称为“α-酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂”且提交于1998年10月6日的美国专利申请的利益。上述文献的全部内容在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及多元催化(multicatalytic)蛋白酶(MCP)的α-酮酰胺抑制剂、含有这些抑制剂的组合物以及这些MCP抑制剂的应用方法。本发明所述的MCP抑制剂是有效的，例如，缓解不同生理状态中所出现的肌肉质量损失。
发明背景
真核细胞常常降解并更换细胞蛋白。这使细胞能够有选择地迅速除去构象异常的蛋白质和肽类物质，由此通过调整调节肽的水平来控制代谢途径，并且在需要(如饥饿)时提供氨基酸作为能量。参见Goldberg，A.L.&St/John，A.C.的《生物化学年鉴》(Annu.Rev.Biochem)45：747-803(1976)。哺乳动物的细胞机制使蛋白质可以以多种途径分解。其中的一些途径似乎需要以三磷酸腺苷(“ATP”)形式供给的能量。参见Goldberg，A.L.&St.John.的上述文献。
多元催化蛋白酶(MCP，也称作“多元催化蛋白水解酶”，“蛋白酶体”，“多元催化蛋白酶复合物”，“多元催化内切酶复合物”。“20S蛋白酶体”和“巨大因子(ingensin)”)是高分子量(700kD)的真核胞质蛋白酶复合物，其在至少两条将蛋白水解为肽类和氨基酸类化合物的细胞途径中发挥作用。参见Orlowski，M.的《生物化学》29(45)10289-10297(1990)。这种复合物至少具有三种不同类型的水解活性：(1)胰蛋白酶样活性，其中肽键在碱性氨基酸的羧基侧链处断裂；(2)胰凝乳蛋白酶样活性，其中肽键在疏水氨基酸的羧基侧链处断裂；和(3)一种活性，其中肽键在谷氨酸的羧基侧链处断裂。参见Rivett，A.J.的《生物学和化学杂志》264：21 12215-12219(1989)和Orlowski的上述文献。
一种涉及MCP的蛋白质水解途径还涉及多肽“遍在蛋白”(参见Hershko，A.&Ciechanover A.《生物化学年鉴》51：335-364(1982))。该途径需要MCP、ATP和遍在蛋白，并且对高度异常蛋白质、某些短寿命的正常蛋白、生长成纤维细胞中的蛋白质大小和成熟网织红细胞的降解产生影响。参见Driscoll，J.& Goldberg，A.L.PNAS 86：787-791(1989)。由上述途径降解的蛋白质以依赖于ATP的方式通过其赖氨酸上的氨基与遍在蛋白共价键合。随后这种遍在蛋白缀合性蛋白被ATP依赖型蛋白酶复合物在26S蛋白酶体上降解为小分子肽，26S蛋白酶体中含有MCP作为其蛋白酶解核。参见Goldberg，A.L.& Rock，K.L.《自然》357：375-379(1992)。
第二种需要MCP和ATP但不需要遍在蛋白参与的蛋白降解途径也已被公开。参见Driscoll，J.& Goldberg，A.L.的上述文献。在此途径中，MCP是以依赖于ATP的方式水解蛋白质。参见Goldberg，A.L.& Rock，K.L.的上述文献。在骨骼肌中可以观察到这种降解途径。参见Driscoll&Goldberg的上述文献，然而已有人提及在肌肉中，MCP与其它蛋白酶如多元蛋白(multipain)协作，会导致肌肉蛋白的加速降解。
细胞蛋白的合成和降解途径的相对活性决定了蛋白是蓄积还是损失。异常的蛋白质量损失与多种疾病有关，例如肌营养不良、心脏恶病质、肺气肿、麻疯病、营养不良、软骨病、儿童急性白血病和癌性恶病质。在衰老、长期住院治疗或长时间卧床不起以及慢性背下部疼痛的过程中也可以观察到肌肉质量损失。
当失去神经或停止使用时，骨骼肌迅速萎缩，由此在骨骼肌的大小、蛋白含量和收缩强度中会引起严重疾病。这种萎缩是人体中多种神经肌肉性疾病的重要组成部分。蛋白分解作用的增强被认为是失神经性萎缩中肌肉消耗的主要原因，参见Furono，K.等人《生物化学杂志》265/15：8550-8557(1990)。虽然人们还未明确肌肉蛋白水解的一种或多种特定过程，但有证据表明在肌肉蛋白的加速降解与MCP有关。例如，参见Furono的上述文献和PCT申请公开WO92/20804(公开日：1992.11.26)。
蛋白酶体通过依赖于遍在蛋白的降解作用调控若干种对细胞周期规律起作用的蛋白质的水平。在这些蛋白酶体中底物是肿瘤抑制蛋白p53(Schneffer，M.等人，《细胞学》75：495-505(1993))、细胞周期蛋白依赖型激酶抑制剂p27(Pagano，M.等人，《科学》269：682-685(1995))和细胞周期蛋白B(Glotzer，M.等人《自然》349：132-138(1991))。由遍在蛋白依赖性蛋白水解引起的上述关键调节蛋白的不适当降解与肿瘤中的p53和人体含乳头瘤病毒子宫颈癌的恶化有关联，(Schneffer，M.等人，PNAS88：5523-5527(1991)；Hubbert，N.等人，《病毒学杂志》66：6237-6241(1992))，例如与结肠直肠癌中的p27有关(Loda，M.等人，《自然医学》3：231-234(1997))。而且，高水平的p27与结肠癌中临床结果阳性(Loda，上述文献；Fredersdorf.S.等人，PNAS，94：6380-6385)、乳腺癌(Catzavalos，C等人，《自然医学》3：227-230(1997)；Porter，P.等人，《自然医学》3：222-225(1997)；Fredersdorf，上述文献)和胃癌(Mori，M等人，《自然医学》3：593(1997))有关。已报导，用蛋白酶体抑制剂治疗变形细胞可以导致p27的蓄积(Drexler，H.C.A.PNAS 94：855-860(1997))和p53(Shinohara，K.等人《生物化学杂志》317：385-388(1996)；Lopes，U.等人《生物学和化学杂志》272：12893-12896(1997))，并且引发编程性细胞死亡。因此，用于降低这些生长抑制因子降解的化合物可使细胞周期中断，并且可以有效治疗癌症和其他增生性疾病，其中包括牛皮癣和再狭窄。
转录因子NF-kB刺激多种在免疫和炎性反应中起重要作用的基因的表达(Bauerle，P.& Henkel，T.《免疫学年鉴》12：141-179(1994))。在未受刺激的细胞中，NF-kB是以与抑制蛋白形成的失活胞质复合物IkB形式存在。当细胞受到刺激时，IkB蛋白被蛋白酶体遍在蛋白化和降解为活化NF-kB(Palombella，V.等人，《细胞学》78：773-785(1994))。所得游离NF-kB进入到细胞核中并在其中引发转录。
NF-kB的激活导致炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子α、白介素2和白介素6)和细胞粘着分子(其中包括胞内细胞粘着分子1(ICAM-1)、血管细胞粘着分子1-(VCAM-2)和E-选择蛋白(Baeuerle & Henkel，上述文献))的生成。所以，通过抑制蛋白酶体来阻止NF-kB活化将为治疗炎症如关节炎、脓毒病和炎性肠道疾病提供治疗方法。
细胞编程性死亡程序的激活是治疗人体癌症的一种常规策略。业已证实，X射线照射和标准化疗药物通过诱发编程性细胞死亡来杀死某些肿瘤细胞(Fisher，D.E.《细胞》78：539-542(1994))。但是，多数现存的人体癌对这些治疗产生耐受性(Harrison，D.J.J.《病理学》175，7-12(1995))。已证实激活NF-kB将使一些肿瘤细胞对TNF-α、癌症化疗药和照射法的前-编程性细胞死亡作用产生耐受性(Beg，A.AndBaltimore，D.《科学》274，782-784(1996)；Wang，C.Y.等人，《科学》274，784-787(1996)；Van Antwerp D.等人，《科学》274：787-789(1996))。给癌症患者施用蛋白酶体抑制剂并联合采用离子照射法或其他化疗药物可以提高前-编程性细胞死亡药物的功效。
人免疫缺损病毒(HIV)的复制也需要活化的NF-kB(Nabel，G.&Baltimore，D.《自然》326：711-713(1987))。因此，一种抑制NF-kB激活的方法可以对感染有HIV的患者具有治疗效果。
胞质抗原被遍在蛋白化并在蛋白酶体的催化下断裂为肽，所得肽被转运至内质网并与MHC-1复合物键合。蛋白酶体抑制剂可以阻止MHC-1抗原的呈递，但不对MHC-II抗原的加工产生影响(Rock，K.等人，《细胞学》78：761-771(1994)；Harding，C.等人，《免疫学杂志》155：1767-1775(1995))。此类抑制剂应适合于治疗不适当抗原呈递所引起的疾病，其中包括自免疫性疾病和移植物排异。
在许多寄生性生物的生命周期中也需要蛋白酶体活性。例如，原生动物寄生虫布氏锥虫(Trypanasoma Brucei)的血液和虫体均编码一种20S的蛋白酶体，这种20S蛋白酶体被认为是生物存活所必需的(Hua等人，《分子生物化学和寄生虫学》(Mol.Biochem.Parasitol.)78，33-46(1996)；Lomo等人，《免疫药理学》36，285-293(1997)；& Wang《欧洲生物化学会联合会通讯》(FEBS Lett.)404：253-262(1997))。现已证明，蛋白酶体抑制剂可以阻止克鲁氏锥虫(Trypanosoma Cruzi)鞭毛型转化为无鞭毛型，同时也防止无鞭毛型在胞内进化成鞭毛型(Gonzalez等人，《实验医学杂志》184：1909-1918(1996))。所以，蛋白酶体抑制剂可以用于治疗寄生虫感染所致的疾病，其中包括但不限于非洲嗜眠病和疟疾。
MCP的活性涉及若干种疾病状态。例如，已有报导说MCP在人体白血病细胞系中异常高度表达。Kumatori，A.等人PANS 87：7071-7075(1990)。也有报导说自身抗体可以抵抗患者的系统性红斑狼疮(“SLE”)中的MCP。参见Aarribas，J.等人《实验医学杂志》173：423-427(1990)。
人们极其需要那些能够抑制MCP复合物的药物；此类药物将为那些例如MCP活性技术领域中正在进行的研究以及医药领域中为了控制例如异常或畸变MCP活性的有害作用提供有价值的工具。本发明涉及这些重要的目的。
发明概述
本发明涉及新的α-酮酰胺多元催化蛋白酶(“MCP”)抑制剂。本发明还涉及用于抑制与某些疾病有关的MCP的方法，其中包括治疗肌消耗性疾病。
一方面，本发明提供式I所示的化合物或其可药用盐：其中：
R1选自-C≡N，-C(＝O)OR8、苯二甲酰亚氨基、-NHSO2R8和-NH-J；
R2选自H、羟基、具有1-10个碳原子的烷基和具有3-7个碳原子的环烷基；
R3选自-(CH2)m-NHC(＝N-R5)-NH2、-R6-H、-R6-J、-R12-(J)2、-R6-NO2、-R6-CN、-(CH2)m-NH2和-(CH2)m-NH-J；
R4是-CH(CH2R7)-Q；
    R5选自-NO2、-CN和-J；
    R6是-(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH-；
    R12是-(CH2)m-NH-C(＝NH)-N-；
Q是-C(＝O)C(＝O)NH-X-A-Y；
R7选自苯基和具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、芳基或杂芳基取代；
R8选自氢和具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、芳基或杂芳基取代；
X是键或-O-；
A是具有1-8个碳原子的亚烷基，所述亚烷基任选地被一个或多个卤素原子、芳基或杂芳基取代；
Y是N(R13)-G；
G选自H、保护基团、SO2R9、-C(＝O)NHR10、-C(＝S)NHR10和-CO2R9；
或基团-A-Y构成5-、6-或7-元内酰胺环；
R9选自烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基任选地被K取代；
R10选自H、烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基任选地被K取代；
R13选自H和低级烷基；
J是保护基团；
K选自卤素、CO2R10、R10OC(＝O)、R10OC(＝O)NH、OH、CN、NO2、NR10R11、N＝C(NR10R11)2、SR10、OR10、苯基、萘基、杂芳基和具有3-8个碳原子的环烷基；
R11与R10相同；
n是5-10的整数；
m是2-5的整数；
条件是当X是键并且R3是-R6-H或-(CH2)m-NH2时，G是SO2R9。
在式I化合物的一些优选实施方案中，R1是苯二甲酰亚氨基、-C≡N、-C(＝O)OCH3或-NHSO2CF3。在式I化合物的更优选的实施方案中，R2是H或环戊基。
在式I化合物的一些优选实施方案中，R3是-R6-J、-R6-NO2、-R6-H、-R12-(J)2、-(CH2)m-NH-J或(CH2)m-NH2，其中J优选Boc、甲磺酰基或吡嗪酰基。
在式I化合物的一些优选实施方案中，R7是苯基或低级烷基，并且优选是异丙基。
在式I化合物的一些优选实施方案中，X是键。在式I化合物的更优选的实施方案中，A是-CH2CH2-。
G优选是SO2-芳基，并且优选是SO2-苯基。在更优选的实施方案中，所述芳基或苯基任选地被取代，优选被一个或多个卤素原子取代。
在式I化合物的更优选的实施方案中，G是H或保护基团，并且优选t-Boc。
在一些优选实施方案中，基团-A-Y构成5-、6-或7-元内酰胺环，优选具有如下结构：
Figure A9880997300151
更优选那些在下列实施例中所述的取代基，并且特别优选实施例1-8所述的取代基。
在式I化合物特别优选的实施方案中，X是键；A是-CH2CH2-；n是8；R1是吡嗪酰基；R2是环烷基且具体优选环戊基；G是H、t-Boc或SO2R9，其中R9是任选地被卤素取代的苯基；R7是苯基或烷基且优选是异丙基；和R3是-(CH2)m-NHC(＝NH)-NO2、-(CH2)m-NHC(＝NH)-N(Boc)2、-(CH2)m-NHC(＝NH)-NH3Cl、-(CH2)m-NH3Cl或-(CH2)m-NH-J，其中J是Boc、甲磺酰基或吡嗪酰基。
一些式I化合物中的R1-R4优选的取代基是下列化合物1、14、17、19、20、28、34、35、36和37-9所示的取代基。
本发明的化合物适合于多种用途。例如，可以将这些化合物用于科研以进一步改进和开发出用于了解MCP途径原理和用于通过I型组织相容性复合物(MHCI)的主途径来呈递肽抗原的体外和体内模型。
在治疗应用中，可以将本发明的化合物用于缓和、介导、降低和/或预防与MCP的正常、异常和/或畸变活性有关的疾病。例如，含有本发明要求保护的化合物的组合物可以有效抑制MCP的活性，用于治疗炎症，包括关节炎、脓毒病和炎性肠道疾病；在不同的肿瘤细胞中作为编程性细胞死亡的有效诱导物，由此用作抗肿瘤药；减少肌肉质量损失，用于治疗肌消耗性疾病；降低超氧化物歧化酶的降解并用于治疗以超氧化物歧化酶活性降低为特征的疾病。
在优选的实施方案中，提供了用于抑制MCP的含有本发明化合物的组合物。在其他优选实施方案中，提供了含有以抑制量的本发明化合物与MCP接触而用于抑制MCP的方法。
本发明还公开了制备α-酮酰胺抑制剂的方法。对于本领域的技术人员，一旦掌握了本发明公开的内容，其它有用的方法是显而易见的。本发明化合物的上述特征和其他特征将在下文详细描述。
附图说明
图1是体内试验的结果，其中只用赋形剂或化合物1(10mg/kg/天)处理患有B16-FO鼠科黑素瘤的雌性C57BL小鼠，共9天。
发明详述
本发明提供MCP抑制剂、含有这些抑制剂的组合物和应用这些抑制剂的方法。在本发明的一个方面中，提供具有式I结构的MCP抑制剂：其中：
R1选自-C≡N，-C(＝O)OR8、苯二甲酰亚氨基、-NHSO2R8和-NH-J；
R2选自H、羟基、具有1-10个碳原子的烷基和具有3-7个碳原子的环烷基；
R3选自-(CH2)m-NHC(＝N-R5)-NH2、-R6-H、-R6-J、-R12-(J)2、-R6-NO2、-R6-CN、-(CH2)m-NH2和-(CH2)m-NH-J；
R4是-CH(CH2R7)-Q；
    R5选自-NO2、-CN和-J；
    R6是-(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH-；
    R12是-(CH2)m-NH-C(＝NH)-N-；
Q是-C(＝O)C(＝O)NH-X-A-Y；
R7选自苯基和具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、芳基或杂芳基取代；
R8选自氢和具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、芳基或杂芳基取代；
X是键或-O-；
A是具有1-8个碳原子的亚烷基，所述亚烷基任选地且被一个或多个卤素原子、芳基或杂芳基取代；
Y是N(R13)-G；
G选自H、保护基团、SO2R9、-C(＝O)NHR10、-C(＝S)NHR10和-CO2R9；
或基团-A-Y构成5-、6-或7-元内酰胺环；
R9选自烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基任选地被K取代；
R10选自H、烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基任选地被K取代；
R13选自H和低级烷基；
J是保护基团；
K选自卤素、CO2R10、R10OC(＝O)、R10OC(＝O)NH、OH、CN、NO2、NR10R11、N＝C(NR10R11)2、SR10、OR10、苯基、萘基、杂芳基和具有3-8个碳原子的环烷基；
R11与R10相同；
n是5-10的整数；
m是2-5的整数；或其可药用盐；
条件是当X是键并且R3是-R6-H或-(CH2)m-NH2时，G是SO2R9。
应认为，式I化合物存在多种立体异构体形式。优选本发明化合物在与取代基R3所连的碳原子处具有L-构型。但是，式I化合物的外消旋体、各个对映异构体及其混合物也属于本发明的一部分。
在此所用术语“烷基”包括直链、支链和环状的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-乙基戊基、己基、辛基、环丙基、甲基环戊基和环己基。优选的烷基具有1-约10个碳原子。更优选的是具有1-约6个碳原子的“低级烷基”。此处，术语“亚烷基”表示具有1-约8个碳原子的支链或非支链烃基，例如亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基、亚丁基、亚己基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基和2-甲基亚丙基。“酰基”是指烷基羰基。“芳基”是指芳香环化合物，包括但不限于苯基、甲苯基、萘基、葸基、菲基和芘基。具有两个通过键连接的芳香环的环系也包括在“芳基”的定义内，例如联苯基。优选的芳基包括苯基和萘基。
此处的术语“碳环”是指环部分仅由碳原子组成的环状基团。术语“卤素”是指F、Cl、Br、和I原子。术语“芳烷基”表示带有芳基如苯基的烷基。此处的“烷氧基”是指通过氧原子连接的烷基。烷氧基的例子包括甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OCH2CH3)。通常，当术语“氧基”作为后缀使用时表示通过氧原子连接。所以，烷氧基羰基是指含有烷氧基取代基的羰基，即通式-C(＝O)-O-R表示的基团，其中R是烷基。此处的术语“烷氧基烷基”代表与烷基连接的烷氧基。术语“芳氧基”表示通过氧原子连接的芳基，术语“芳基烷氧基”表示通过氧原子连接的芳烷基。
术语“杂环”、“杂环基”和“杂环的”是指环部分含有至少一个杂原子如O、N或S的环状基团。杂环基包括“杂芳基”和“杂烷基”。术语“杂芳基”表示芳香环中含有一个或多个杂原子(例如O、N或S)的芳基。含有两个通过键连接的芳香环的环系(其中至少一个芳香环含有杂原子)也包括在“杂芳基”的定义内。优选的“杂芳基”包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻唑基、联吡啶基、吡啶基苯硫基、嘧啶基苯硫基、异噁唑基苯硫基、吡唑基苯硫基、苯二甲酰亚氨基和苯并噻唑基。术语“杂环烷基”表示通过低级烷基连接的杂环。术语“杂芳基烷基”表示通过烷基连接的杂芳基。此处所用的术语“杂烷基”表示杂环中含有至少一个饱和碳原子的杂环基团。杂烷基的例子包括哌啶、二氢吡啶和四氢异喹啉基。
存在于式I化合物中的官能团可以含有保护基团。保护基团本身被认为是一种化学官能团，可以有选择地附加在官能度上，例如羟基、氨基、硫基和羧基。保护基团是易于从官能度上脱去的基团。这些基团存在于化学化合物中，使该化合物在暴露于化学反应条件下时具有惰性。本发明可以采用任何不同的保护基团。这些保护基团的例子是苄氧基羰基(Cbz，Z)、甲苯磺酰基、叔丁氧基羰基、甲酯基和苄醚基。其他本发明优选的保护基团可以参见Greene，T.W.和Wute，P.G.M.“有机合成中的保护基”(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，第2版，Wiley & Sons，1991。
其他适用于本发明化合物的保护基团包括那些可以取代到氨基上带有酰基、芳酰基、杂芳酰基、烷基、链烷磺酰基、芳基链烷磺酰基或芳基磺酰基的取代基。其他适当的保护基团包括烷基醚，例如丝氨酸的甲基醚。
如上所述，MCP的活性与多种功能失调和疾病有关。由于在此公开的化合物可以有效抑制MCP的活性，同时也由于这些化合物适用于科研和治疗领域，所以，用于使本发明的化合物与MCP接触来抑制MCP活性的方法包括：给哺乳动物，包括人体在内，施用作为药剂或药物的化合物。
在此所用的术语“接触”是指直接或间接地使多个部分共同处于可接触的位置，从而令各部分彼此达到物理性接触。因此，所谓的接触包括物理作用，例如将不同部分一起放置在一个容器中，或将它们对患者给药。所以，例如，将本发明的化合物施用给患有与MCP活性异常和/或畸变有关的功能失调或病症的患者，落在术语“接触”所定义的范围内。
在优选实施方案中，本发明所述的药物组合物被施用给患有与MCP活性异常和/或畸变有关的功能失调(即机体状况异常)、疾病或病生理症状的患者。本发明所述组合物所针对的病症优选是那些直接或间接引起肌肉消耗(即损失)的病症，也就是肌消耗性病症。这些疾病包括肌营养不良、心脏恶质病、肺气肿、麻疯病、营养不良、软骨病、儿童急性白血病、AIDS恶病质和癌性恶病质。
在本发明说明书中，“施用(给药)”是指将药物组合物导入患者体内。优选的给药方法包括静脉内、皮下和肌肉内给药。优选所述化合物以含有该化合物和药物可接受载体(如生理盐水)的药物组合物形式给药。其他适当的载体可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPub.Co.，Easton，PA，1980)。
此处，所述化合物在药物组合物中的浓度将随多种因素改变，包括给药剂量、所用化合物的化学特征(例如疏水性)和给药途径。通常，本发明的化合物是作为含有约0.1-10％(w/v)化合物的生理缓冲水溶液用于非肠道给药。典型的剂量范围是每天约1μg/kg体重-1g/kg体重；优选的剂量范围是每天约0.01mg/kg体重-100mg/kg体重。药物的优选给药剂量可能取决于多种因素，例如病症或功能失调的类型和程度、特定患者的整体健康状况、所选化合物的相对生理功效、化合物赋形剂的剂型和给药途径。此处所用术语“患者”表示任何种类的脊椎动物，优选人。
肌营养不良是遗传性疾病，其特征在于肌肉纤维逐渐衰弱和退化，但没有神经变性的迹象。在杜兴氏型肌营养不良(DMD)的患者中肌肉质量平均减少67％，在肌强直性营养不良中，部分肌蛋白合成显示平均降低28％，但与非肌蛋白合成的相关疾病无关(可能归因于受损终器官对合成代谢激素和底物产生反应)。已证实在DMD患者的肌肉中蛋白加速降解。
严重的充血性心力衰竭(CHF)的特征是“心脏恶病质”，也就是心脏和骨骼肌的肌肉蛋白以平均19％体重消耗。心性恶病质是由于肌纤维蛋白快速降解引起的。
肺气肿是慢性阻塞性肺病，其被定义为气腔远侧扩张至末端非呼吸性细支气管，伴发有破坏性肺泡壁病变。肺部功能减弱的临床表现包括咳嗽、喘鸣、复发性肺部感染、水肿、功能损伤和寿命缩短。在囊肿患者中酪氨酸溢出物增加至47％。此外，全身亮氨酸流量保持正常，但全身的亮氨酸氧化增高，而全身的蛋白质合成降低。结果是肌蛋白合成减少，伴随有全身蛋白更新和骨骼肌质量下降。这种降低将随着疾病的发展和长期衰弱变得更加明显。
在糖尿病中，手部细小肌肉会出现扩散性消耗，这归咎于慢性局部去神经化(神经病)。随着慢性疾病的发展和恶化，这是最为明显和糟糕的。
麻风病与发生在拇指和食指之间的掌骨处的肌肉消耗有关。严重的营养不良的特征尤其严重的肌肉消耗。
软骨病是一种由缺乏维生素D和钙引起的营养性疾病。在儿童中它被称作“佝偻病”，而在成人中被称作“软骨病”。其标准是骨软化(归因于矿化受损，同时类骨质过量蓄积)、疼痛、触痛、肌肉损耗且衰弱、食欲缺乏和体重降低。营养不良、反复妊娠和哺乳(耗尽或减少维生素D和钙的储藏)以及维生素D耐药性可以引起该病。
在儿童急性白血病中存在蛋白能量营养不良，它可导致骨骼肌消耗。研究表明，一些儿童甚至在被诊断患有白血病之前就出现肌肉消耗，并且肌肉质量平均减少27％。同时脂肪组织增加了33％-37％，从而导致相对体重和四肢周缘没有净差额。
癌性恶病质是一种在固体肿瘤和血液恶性肿瘤患者中具有不同发病率的复杂综合征。在临床上，癌性恶病质表现为体重降低，此时，脂肪组织和瘦肌肉均大量消耗，并且是癌症导致死亡的一个原因。癌性恶病质患者的存活时间缩短，并且对化疗的反应减弱。除了出现肌肉消耗病症之外，其它情况和病症表现出与肌肉质量减少以某些方式相关联。这些病痛包括背部疼痛引起的肌肉消耗、衰老、疾病或创伤导致长时间住院治疗、酒精中毒和皮质类固醇疗法。
研究表明，在严重慢性背下部疼痛的情况中，出现脊椎两侧肌肉消耗。使脊椎两侧肌肉消耗减轻能够缓解疼痛并提高机能。
另外还可以相信，一般的老年衰弱归因于肌肉消耗。当机体衰老时，更多比例的骨骼肌被纤维组织所代替。结果是肌肉力量明显减小，但无脂肪物质边缘的反应不大。
研究显示，在患有损伤或慢性病或长时间住院治疗的患者中，会出现持续单侧肌肉消耗，肌肉质量平均减少31％。研究还表明，集中的物理疗法可以纠正这种单侧肌肉消耗。然而，对于许多的患者来说，改进药物疗效可能更为有效。
在酒精中毒中，出现胫前肌消耗。这种邻近肌肉损伤是由神经原性损害引起的，也就是糖酵解和磷酸化酶活性受到破坏。滥用酒精的时间越久，这种损害也就越明显和恶化。用皮制类固醇治疗患者也会造成肌肉质量损失。
MCP能够激活细胞内炎症介质，也称作NFkB。(参见Baeuerle，P.A.和Henkel，T.(1994)《免疫学年鉴》12，141-179)。因此，MCP抑制剂适用于治疗自身免疫和炎症疾病。
本发明的化合物也适用于缓解上述病症以及其它疾病所致的肌肉消耗。此外，本发明的MCP抑制剂适用于兽医和畜牧业，例如动物中的平衡重量丧失，或用于促进生长。
MCP通过主要的I型组织相容性复合物(MHCI)途径参与肽抗原呈递。参考Goldberg和Rock的上述文献；也可参见Rock等人的《细胞学》78：761-771(1994)，下文将称作“Rock等人的文献”。所以，MCP的抑制剂可作为研究试剂用于所期望的抑制MHCI途径的研究中以及缓解与抗原的畸变和/或异常MHC-I加工有关的疾病和功能失调。由于人们仍然不清楚多数肽类化合物在MHC-I分子上呈递的精确原理，而且最近有大量证据表明MCP在MHC-I呈递中起作用(参见Rock等人的文献)，所以试剂，诸如所公开可以阻断MHC-I呈递所需抗原蛋白水解过程的MCP抑制剂，将适用于解析此途径的重要性。
本发明的MCP抑制剂还可以提高Cu/Zn过氧化物歧化酶-1(“SOD-1”)的活性。相应地，这些化合物适用于对SOD-1缺损系统的研究领域，也可以用于治疗以SOD-1酶的活性降低为特征的神经变性或其它疾病(即，这种降低作用涉及疾病的发病机理)。这种病症包括涉及氧化应激的疾病如帕金森综合征、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、中风、创伤、肌萎缩性侧索硬化和局部缺血。
SOD-1是同型二聚体金属酶，它催化有毒的过氧化物阴离子O2′-歧化为O2。SOD-1游离基清除剂，因此在过氧化物基团的解毒中发挥第一线的防御作用，它是有氧代谢的正常副产物。SOD-1主要出现在真核生物中并且可以在所有细胞型的胞质中发现。SOD-1在对氧毒性的生理反应中是一种必需酶，它在与氧化应激有关的病理症状中作为治疗剂进行积极的研究。参见Bannister等人，CRC Crit.Rev.Biochem.22：111-180(1987)；Halliwell等人，《酶学方法》186：1-75(1990)；Greenwald，《自由基、生物学和医学》(Free Rad.Biol.Med.)8：201-209(1990)。
阻碍SOD-1被用作为治疗剂的特征是当以外源方式供给时其不易进入胞内，并且其血清半衰期很短。因此，可以提高胞内SOD-1活性的化合物将在SOD-1疗法中产生显著的增益作用。
ALS是进行性麻痹疾病，由脊髓和脑的主运动神经元衰退引起。近5-10％的ALS病是家族性的(FALS)，并且还作为常染色体显性特征进行遗传。近年来，业已在FALS系的亚型中鉴定出16种不同的错义突变并且是发生在基因编码的SOD-1中。参见Rosen，D.R.等人，《科学》261：1047-1051(1993)；Deng，H.-X等人《自然》362：59-62(1993)。这些突变导致血红细胞和脑组织中的SOD-1活性降低，并且还对SOD-1蛋白去稳定化，致使酶翻转增加。参见Bowling，A.C.等人《神经化学杂志》61：2322-2325(1993)；Borchelt，D.R.，等人《美国国家科学院院报》91：8292-8296(1994)。此外，基于SOD-1和ALS之间的关系，描述了ALS基因转移小鼠模型。Brown，R.H.331/16 NEJM 1091(1994)。
本发明通过下列实施例进一步阐明。这些实施例用于说明本发明，但不限制本发明的保护范围。实施例
一般方法：在硅胶板(MK6F 60A，大小1×3英寸，薄层厚度250μm，Whatman Inc.)上进行薄层色谱。在硅胶板(大小20×20英寸，薄层厚度1000μm，Analtech)上进行制备性薄层色谱。采用Merck硅胶，40-63μm，230-400目进行制备性柱色谱。用四甲基硅作为内标，在GE QEPlus仪(300MHz)上记录1H NMR光谱。在VG平台II仪(FisonsInstruments)上记录电喷质谱。实施例1
化合物1的制备
化合物1是由结构单元2、3、4和5组成，如以下合成路线1所示：
                      合成路线1
Figure A9880997300251
化合物2的制备
按照美国专利5550262可以制得外消旋体化合物2，该文献在此全文引入作为参考。
化合物3的制备
化合物3购自NovaBiochem，San Diego，CA。
化合物4的制备
按照Harbeson等人在《医学和化学杂志》1994，37，2918-2929所述的一般制备方法制得化合物4和相关的α-羟基酸，该文献全文在此引入作为参考。
化合物5的制备
合成路线2表示出化合物5的制备方法：
                      合成路线2
化合物7的制备
向1，2-乙二胺(6，10.80g，12.00mL，0.18mol)的THF(30mL)溶液中在4小时内缓慢加入BOC-ON(22.10g，0.09mol)的THF(70mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜，在旋转蒸发器上浓缩，溶于水(150mL)中。用固体柠檬酸一水合物将水层酸化(pH～5-6)，用乙醚(3×50mL)洗涤，随后(在0℃下)用6N氢氧化钠溶液处理至碱性(pH～12-13)。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该碱性溶液，合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并浓缩，得到7.23g单保护的二胺7。
化合物7：半固体；1H-NMR(CDCl3)δ5.00(宽峰，1H)，3.20(宽峰q，2H)，2.80(t，2H)，1.45(s，9H)，1.25(宽峰，2H)。
化合物8的制备
将溶于二氯甲烷(5mL)中的胺7(0.321g，0.002mol)的冷(0-5℃)溶液依次用三乙胺(0.243g，0.33mL，0.0024mol)和苯磺酰氯(0.423g，0.30mL，0.0024mol)处理。撤去冰浴，将溶液再搅拌0.5小时，随后顺序用水(2×5ml)、冷(0-5℃)的0.5N HCl(1×5ml)、2％NaHCO3溶液(1×5ml)和盐水(1×5ml)洗涤。该溶液用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到的残留物用正戊烷洗涤数次，得到0.60g磺酰胺衍生物8。
化合物8：白色固体，熔点92-95℃；Rf(TLC，含有5％甲醇的二氯甲烷)0.55；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(d，2H)，7.55(m，3H)，5.30(宽峰d，1H)，4.85(宽峰，1H)，3.25(宽峰q，2H)，3.10(宽峰q，2H)，1.40(s，9H)。
化合物5的制备
用4N盐酸的二噁烷(4ml)溶液处理溶于1，4-二噁烷(4ml)中的化合物8(0.560g，0.0019mol)溶液。混合物在室温下搅拌1小时并在旋转蒸发器上浓缩。残留物用乙酸乙酯洗涤若干次并真空干燥，得到0.40g胺盐5。
化合物5：白色固体，熔点178-180℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.00(宽峰t，4H)，7.80(d，2H)，7.60(m，3H)，2.95(宽峰q，2H)，2.80(宽峰，2H)。
合成路线3列出了结构单元4、5、3和2的偶合：合成路线3
化合物9的制备
向溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的化合物4(1.00g，0.0034mol)的冷溶液(0℃)中加入N-甲基吗啉(1.40g，0.014mmol)，随后加入1-HOBt(0.54g，0.0040mmol)和BOP(1.80g，0.0040mmol)。将混合物搅拌15分钟并向其中加入化合物5(0.75g，0.0032mmol)。撤去冷浴并将混合物搅拌4小时，倾入冰水(200ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机层用2％柠檬酸溶液(2×50ml)、2％碳酸氢钠溶液(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗原料，将其用正戊烷洗涤数次，生成1.30g化合物9。
化合物9：白色固体(非对映异构体混合物)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90和7.65(2组三重峰，1H)，7.75(d，2H)，7.55(q，2H)，7.15(m，6H)，6.55和5.80(2组二重峰，1H)，3.90(m，2H)，3.30(d，1H)，3.10(m，2H)，2.75(m，2H)，2.50(m，3H)，1.20(s，9H)，Ms m/e 478(M+H)，500(M+Na).
化合物10的制备
往化合物9(0.40g，0.84mol)的1，4-二噁烷(15ml)溶液中加入4N盐酸的二噁烷(15ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时并减压浓缩，所得残留物用乙酸乙酯洗涤若干次并真空干燥，得到0.30g化合物10；1H-NMR(DMSO-d6)显示，位于1.20ppm的tBoc峰彻底消失；MS m/e378(M+H)。
该原料可以直接用于下步反应。
化合物11的制备
按照与上述合成化合物9相同的方法制备本例化合物。将化合物3(0.074g，0.2305mmol)和化合物10(0.100g，0.2421mmol)在NMM/HOBt/BOP的存在下偶合，得到0.117g化合物11(非对映异构体的混合物)，该化合物可以直接用于下步反应。
化合物11：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)δ7.85(d，2H)，7.50(m，3H)，7.20(m，5H)，7.40-7.00(宽峰，7H)，6.80(宽峰，1H)，5.50和5.10(两组宽峰，1H)，4.50(宽峰，1H)，4.20(宽峰，1H)，3.70-2.80(系列多重峰，8H)，1.65(s，9H)，1.60-1.30(m，5H)。MS m/e 679(M+H)，701(M+Na)。
化合物12的制备
按照与上述合成化合物10相同的方法制备该化合物。0.100g化合物11在4N盐酸的二噁烷溶液的作用下脱保护，得到0.088g化合物12；1H-NMR(DMSO-d6)显示tBoc峰彻底消失。该产物可以直接用于下步反应。
化合物13的制备
按照与上述合成化合物9相同的方法制备该化合物。将化合物12(0.085g，0.1383mmol)和化合物2(0.050g，0.1297mmol)在NMM/HOBt/BOP的存在下偶合，得到粗产物，用制备性薄层色谱提纯(洗脱剂：含有4％甲醇的二氯甲烷)，得到0.050g化合物13，它是非对映异构体的混合物。
化合物13：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)δ8.40(宽峰，1H)，8.00-6.80(系列多重峰，20H)，5.40(宽峰，1H)，4.30和4.10(宽峰，1H)，3.60(宽q，2H)，3.50-2.90(系列多重峰，9H)，2.00-1.00(系列多重峰，29H)。MS m/e 946(M+H)，968(M+Na)。
化合物1的制备
向冷的(0℃)化合物13(0.045g，0.0476mmol)的无水二氯甲烷(4ml)溶液中加入Dess-Martin全碘烷试剂(periodinane reagent)(0.040g，0.0952mmol)。撤去冷浴并将混合物再搅拌1小时。随后用二氯甲烷(10ml)稀释，用10％硫代硫酸钠(5×5ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×5ml)和盐水(1×5ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂得到残留物，将其用正戊烷(8ml)洗涤并真空干燥，得到0.017g化合物1。
化合物1：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)δ8.40(宽峰，1H)，8.00-6.80(系列多重峰，20H)，5.50(宽峰，1H)，4.70(宽峰，1H)，3.60(宽峰q，2H)，3.50-2.90(系列多重峰，8H)，2.00-1.00(系列多重峰，28H)。MS m/e 944(M+H)，966(M+Na)。实施例2
化合物14的制备
合成路线4列出合成中的结构单元：
                       合成路线4
Figure A9880997300311
按照与上述合成化合物1相同的方法(合成路线3)，由结构单元2、3、15和16制备化合物14。化合物16也是按照与上述合成化合物5相同的方法(合成路线2)制备，但在中间步骤中用3，4-二氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯。
化合物14：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)δ8.30(宽峰，1H)，7.90(d，1H)，7.75(m，1H)，7.60(m，2H)，7.50(d，2H)，7.70-7.20(系列宽峰，6H)，6.80(宽峰，1H)，5.30(宽峰，1H)，4.70(宽峰，1H)，3.60(宽峰t，2H)，3.35(宽峰，4H)，3.10(宽峰，2H)，2.00-1.00(系列多重峰，31H)，0.90(q，6H)。MS m/e 978(M+H，其中含有不同的氯同位素)。实施例3
化合物17的制备
本化合物是由化合物10和18(Bachem，King of Prussia，PA)(参见合成路线5)按照与上述制备化合物1相同的方法(合成路线3)制备，但中间体中的Fmoc保护基团是用30％二乙胺的乙酸乙酯溶液脱保护。
                      合成路线5
Figure A9880997300321
化合物17：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)δ8.35(宽峰t，1H)，7.85(t，2H)，7.70(m，1H)，7.50(m，2H)，7.35-7.05(m，11H)，6.90(t，1H)，6.50(d，1H)，6.00(t，1H)，5.20(t，1H)，4.50(宽峰m，1H)，3.70(t，2H)，3.60-3.00(m，8H)，2.00-1.00(m，28H)，1.45(s，18H).MS m/e 1099(M+H).实施例4
化合物19和20的制备
合成路线6描述化合物19和20的制备：合成路线6
化合物23的制备
按照与上述合成化合物9相同的方法制备本例化合物。将化合物21(0.532g，1.2052mmol)和化合物22(Oxford Asymmetry，Abingdon，UK，0.334g，1.3289mmol)在NMM/HOBt/BOP的存在下偶合，得到0.810g化合物23。
化合物23：白色固体；Rf(TLC，含有5％甲醇的二氯甲烷)0.43；1H-NMR(CDCl3)δ8.40(宽峰，1H)，7.75(d，2H)，7.55(d，2H)，7.40-7.00(m，13H)，5.60(宽峰d，1H)，4.60(宽峰q，1H)，4.30(m，2H)，4.10(m，3H)，3.25(宽峰，2H)，2.90(宽峰t，2H)，2.00-1.20(m，5H)，1.30(s，9H)。MS m/e 675(M+H)，697(M+Na)。
化合物24的制备
将化合物23(0.437g，0.6476mmol)、TFA(6ml)和二氯甲烷(6ml)在室温下搅拌2小时。真空下浓缩该溶液得到0.401g化合物24，该化合物可以直接用于下步反应；1H-NMR光谱显示样品在1.30ppm不存在tBu峰；MS m/e 619(M+H)。
化合物25的制备
该化合物是按照与上述合成化合物9相同的方法制备。将化合物24(0.397g，0.6417mmol)和化合物7(0.113g，0.7053mmol)在NMM/HOBt/BOP的存在下偶合，得到0.340g化合物25；MS m/e660(M-tBoc)，761(M+H)，783(M+Na)。该原料可直接用于下步反应。
化合物26的制备
将化合物25(0.320g，0.4206mmol)和30％二乙胺的乙酸乙酯(6ml)溶液的混合物在室温下搅拌1小时。TLC显示起始原料完全消失。将反应混合物在真空下浓缩，生成的残留物用石油醚洗涤若干次生成0.226g化合物26，该化合物可以直接用于下步反应。
化合物27的制备
该化合物是按照与上述合成化合物9相同的方法制备。将化合物2(0.162g，0.042mmol)和化合物26(0.226g，0.042mmol)在NMM/HOBt/BOP的存在下偶合，得到粗产物，将其用制备性薄层色谱纯化(洗脱剂：含有8％甲醇的二氯甲烷)，得到0.040g化合物27。
化合物27：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)δ8.40(宽峰，1H)，7.80(m，2H)，7.70(m，2H)，7.60-7.00(m，10H)，6.70(宽峰，1H)，4.50(宽峰，2H)，4.10(宽峰，1H)，3.70(t，2H)，3.50-3.00(系列多重峰，8H)，2.00-1.00(系列多重峰，29H)，1.40(s，9H)。MS m/e 806(M+H-tBoc)，906(M+H)，928(M+Na)。
化合物19的制备
按照与上述合成化合物1相同的方法(合成路线3)制备此化合物。将0.035g化合物27 Dess-Martin氧化生成0.023g化合物19。
化合物19：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)δ8.40(宽峰，1H)，8.00-7.00(系列多重峰，14H)，6.80(宽峰，1H)，5.50和5.30(二组宽峰，1H)，4.60(宽峰，1H)，3.70(t，2H)，3.50-3.10(系列多重峰，7H)，3.00(m，1H)，2.00-1.00(系列多重峰，28H)，1.40(s，9H)。MS m/e926(M+Na)，942(M+K)。
化合物20的制备
将化合物19(0.018g)在tBoc位脱保护(4N盐酸的二噁烷溶液，室温)，得到化合物20(0.015g)。
化合物20：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(宽峰，1H)，8.40(宽峰，1H)，8.20(宽峰，1H)，8.00-7.00(系列多重峰，15H)，5.20(宽峰，1H)，4.20(宽峰，2H)，3.70-2.70(系列多重峰，9H)，2.00-0.90(系列多重峰，28H)。MS m/e 804(M+H)。
化合物28的制备
合成路线7列出化合物28的制备：
                     合成路线7
Figure A9880997300361
由中间体化合物30按照上述方法(合成路线3)制备化合物28，但一个中间体中的Fmoc保护基是用30％二乙胺的乙酸乙酯溶液脱保护，所述中间体化合物30是由化合物10和化合物29(Star Biochemicals，Torrance，CA)制得。
化合物28：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)δ7.80(d，2H)，7.70(m，1H)，7.50(m，2H)，7.40-7.00(m，10H)，6.40(宽峰d，1H)，6.20(宽峰d，1H)，5.40(宽峰d，1H)，5.20(宽峰d，1H)，4.80(宽峰d，1H)，4.50(宽峰，1H)，3.65(t，2H)，3.40(宽峰，2H)，3.30-2.90(宽峰m，6H)，2.00-1.00(m，10H)，1.60(s，9H)。MS m/e 871(M+H-tBoc)，971(M+H)，993(M+Na)。实施例6
化合物34和35的制备
合成路线8显示化合物34和35的制备：
                     合成路线8
化合物34的制备
将化合物30按照上述方法(合成路线3)脱保护(4N盐酸的二噁烷溶液，室温，1小时)生成胺盐31，该化合物31按照上述方法(合成路线2)磺酰化(三乙胺，甲基磺酰氯，二氯甲烷，0℃-室温，0.5小时)生成化合物32。将化合物32 Dess-Martin氧化生成化合物34。
化合物34：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)δ7.80(d，2H)，7.70(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40-7.00(m，10H)，6.80(m，1H)，6.40(d，1H)，6.00(宽峰d，1H)，5.40(宽峰，1H)，5.20(二组宽峰t，1H)，4.50(宽峰d，1H)，3.65(t，2H)，3.40(宽峰，2H)，3.30-3.00(宽峰m，6H)，2.90(d，3H)，2.00-1.00(m，30H)。MS m/e 949(M+H)，971(M+Na)，987(M+K)。
化合物35的制备
按照上述合成路线3将胺盐化合物3 1羰基化(哌嗪-2-羧酸，NMM，HOBt，BOP，DMF，0℃-室温，1小时)得到化合物33。将化合物33Dess-Martin氧化生成化合物35。
化合物35：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)δ9.35(s，1H)，8.70(s，1H)，8.50(s，1H)，8.00(二组宽峰t，1H)，7.80-7.00(m，16H)，6.70(t，1H)，6.50(宽峰d，1H)，5.40(宽峰，1H)，4.60(宽峰，1H)，3.65(m，2H)，3.40(宽峰，2H)，3.30-2.80(m，6H)，2.00-1.00(m，30H)。MS m/e977(M+H)，999(M+Na)，1015(M+K)。实施例7
化合物36和37的制备
以下合成路线9列出化合物36和37的制备：合成路线9
化合物36的制备
将化合物28(0.052g)进行tBoc(4N盐酸的二噁烷溶液，室温)脱保护生成化合物36(0.041g)。
化合物36：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.65(宽峰，1H)，8.20(宽峰，1H)，7.80(宽峰，10H)，7.60(宽峰，3H)，7.15(宽峰，5H)，5.20(宽峰，1H)，4.25(宽峰，1H)，3.60-2.60(一组宽峰m，1H)，2.00-0.80(m，30H)。MS m/e 871(M+H)。
化合物37的制备
将化合物17(0.034g)进行tBoc(4N盐酸的二噁烷溶液，室温，过夜)脱保护生成化合物36(0.020g)。
化合物37：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(DMSO-d6)显示不存在tBoc基团；MS m/e 899(M+H)。实施例8
化合物38和39的制备
化合物No.
  38     
  39     
化合物38和39是从适当的原料按照下列方法合成。
化合物38：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)δ8.00-6.80(系列多重峰，20H)，5.60(宽峰，1H)，4.60(宽峰，1H)，3.60(t，2H)，3.50-2.90(系列多重峰，8H)，2.80(s，3H)，2.00-1.00(系列多重峰，28H)。MSm/e 958(M+H)，980(M+Na)。
化合物39：白色固体(非对映异构体的混合物)；1H-NMR(CDCl3)光谱是复合波谱，这归因于存在两种异构体。MS m/e 872(M+H)。实施例9
对MCP的胰凝乳蛋白酶样活性的测定
用从潜伏态人体肝脏中分离出的酶测定20S型MCP的胰凝乳蛋白酶样催化活性，如美国专利5,614,649所述，该文献在此全文引入作为参考。
将溶解在DMSO中的抑制剂样品(5μL)一式三份分配到96孔平板中。MCP用活化缓冲液(20mM Tris(pH7.5)，0.04％SDS)稀释，向含有抑制剂的孔中加入85uL稀释酶样品，将混合物在27℃下温育15分钟。加入10μL Suc-LIVY-AMC(终浓度为100uM)引发反应，用Cytofluor系列4000平板—读取荧光计在20分钟内每隔1.5分钟检测产物的生成情况(λex＝360nm，λem＝460nm)。在整个试验中，不含有抑制剂的底物的水解作用呈线性。
MCP抑制剂的胰凝乳蛋白酶样活性这样计算：抑制剂存在时底物水解率的降低相对于无抑制剂存在时底物水解率的百分比。抑制剂的IC50(抑制作用达到50％时相应的抑制剂浓度)是由当7种浓度的受试化合物存在时底物水解率降低的百分比。所得结果以百分抑制率对抑制剂浓度的对数作图，并且利用GraphPad Prism(Graphpad，San Diego，CA)将数据带入四参数逻辑方程计算出IC50：
                    y＝d+[(a-d)/(1+x/c)b)]
参数a、b、c和d定义如下：a是抑制剂不存在时的百分抑制率，b是斜率，c是IC50，d是抑制剂浓度无穷大时的百分抑制率。
结果概括在表I中，该表中列出本发明的实施例
                    表1
         本发明化合物对MCP的抑制作用
    化合物序号                   IC50nM
        1                           2
        14                          9
        17                      34％@100nM
        19                          4
        20                          117
        28                      48％@1000nM
        34                          71
        35                          139
        36                          39
        37                      31％@100nM
        38                          19
        39                          5实施例10
化合物1的体内抗肿瘤活性
a. 材料：用于体内试验的化合物被配制为25％的溶液。
b. 细胞系：令鼠科黑素瘤细胞系B16-F0在37℃的加湿培养箱中、在95％空气/5％二氧化碳气体的条件下在Dulbecco改进的Eagle培养基和含有4.5g/l葡萄糖(Cellgro/Mediatech，Washington，D.C.)中生长，该培养基中含有10％小牛血清(Hyclone labs，Logan，UT)、2mM谷酰胺(GibcoBRL，Long Island，NY)、青霉素(100I.U./mL)(GibcoBRL)和链霉素(100μg/mL)(GibcoBRL)。待测细胞不存在支原体和啮齿动物病毒(MAP实验)。用5mL温和的胰蛋白酶/EDTA(0.05％，0.5mM)(GibcoBRL)收获呈指数生长的细胞。用完全培养基将总体积调至10mL以中和胰蛋白酶，在血细胞计数器中对细胞计数。随后经过短暂地离心后收集细胞并且所得细胞团再次悬浮在磷酸盐缓冲盐水(GibcoBRL)中以使终浓度达到1×107活细胞/mL。
c. 动物：由Harlan Sprague Dawley，Indianapolis IN获得雌性C57BL小鼠(20-25g)，将它们每5只一笼饲养并且不限量地喂食市售饲料和水。这些动物处于湿度和温度都受到控制的条件下，同时将光照/黑暗的周期设定在间隔12小时。在实验之前一周对小鼠进行检疫。
d. 肿瘤细胞的植入和生长：将按上述方法培养的呈指数生长的B16-F0细胞收获并注射(1×106细胞/只鼠)到小鼠的右胁腹中。将50只(50)患有肿瘤且肿瘤大小为0.01-0.03cm3的动物分成5组，每组10只动物。化合物1经腹膜内给药10mg/kg/天；赋形剂(25％溶液)经腹膜内给药1ml/kg/天。
e. 肿瘤的测量：用游标卡尺每2-3天测量肿瘤的大小。按照下面的公式计算肿瘤体积：
V(cm3)＝0.5236×长度(cm)×宽度(cm)[(长度(cm)+宽度(cm))/2]
图1表示体内试验的结果。其中“x”代表p＜0.05；“xx”代表p＜0.01；和“xxx”代表p＜0.001，所有数值均相对于Newman-Keols试验的赋形剂对照组计。
结果表明，化合物1可以有效减小肿瘤体积。
本申请中所提及的各篇专利、专利申请和印刷出版物均在此引入作为参考。
对于所属技术领域的普通技术人员来说显而易见的是，根据本发明的优选实施方案并且在不背离本发明的宗旨下可以进行许多变化和改进。这些改变均属于本发明的保护范围。

Claims (32)

1.具有式I结构的化合物或其可药用盐：
Figure A9880997300021
其中：
R1选自-C≡N，-C(＝O)OR8、苯二甲酰亚氨基、-NHSO2R8和-NH-J；
R2选自H、羟基、具有1-10个碳原子的烷基和具有3-7个碳原子的环烷基；
R3选自-(CH2)m-NHC(＝N-R5)-NH2、-R6-H、-R6-J、-R12-(J)2、-R6-NO2、-R6-CN、-(CH2)m-NH2和-(CH2)m-NH-J；
R4是-CH(CH2R7)-Q；
    R5选自-NO2、-CN和-J；
    R6是-(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH-；
    R12是-(CH2)m-NH-C(＝NH)-N-；
Q是-C(＝O)C(＝O)NH-X-A-Y；
R7选自苯基和具有1-8个碳原子的烷基，所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、芳基或杂芳基取代；
R8选自氢和具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基任选地被一个或多个卤素原子、芳基或杂芳基取代；
X是键或-O-；
A是具有1-8个碳原子的亚烷基，所述亚烷基任选地被一个或多个卤素原子、芳基或杂芳基取代；
Y是N(R13)-G；
G选自H、保护基团、SO2R9、-C(＝O)NHR10、-C(＝S)NHR10和-CO2R9；
或基团-A-Y构成5-、6-或7-元内酰胺环；
R9选自烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基任选地被K取代；
R10选自H、烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、芳基或杂芳基任选地被K取代；
R13选自H和低级烷基；
J是保护基团；
K选自卤素、CO2R10、R10OC(＝O)、R10OC(＝O)NH、OH、CN、NO2、NR10R11、N＝C(NR10R11)2、SR10、OR10、苯基、萘基、杂芳基和具有3-8个碳原子的环烷基；
R11与R10相同；
n是5-10的整数；
m是2-5的整数；
条件是当X是键并且R3是-R6-H或-(CH2)m-NH2时，那么G是SO2R9。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是苯二甲酰亚氨基、-C≡N、-C(＝O)OCH3或-NHSO2CF3。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R2是H或环戊基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R3是-R6-J、-R6-NO2、-R6-H、-R12-(J)2、-(CH2)m-NH-J或-(CH2)m-NH2。
5.如权利要求4所述的化合物，其中J是Boc、甲基磺酰基或吡嗪酰基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R7是苯基或低级烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R7是异丙基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X是键。
9.如权利要求1所述的化合物，其中A是-CH2CH2-。
10.如权利要求1所述的化合物，其中G是SO2-芳基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中G是SO2-芳基，该芳基被一个或多个卤素原子取代。
12.如权利要求10所述的化合物，其中G是SO2-苯基。
13.如权利要求11所述的化合物，其中G是SO2-苯基，所述苯基被一个或多个卤素原子取代。
14.如权利要求1所述的化合物，其中G是H或保护基团。
15.如权利要求14所述的化合物，其中所述保护基团是t-Boc。
16.如权利要求1所述的化合物，其中X是键，A是-CH2CH2-，n是8，R1是苯二甲酰亚氨基，R2是环烷基，G是H、t-Boc或SO2R9，其中R9是任选地被卤素取代的苯基，R7是苯基或烷基，和R3是-(CH2)m-NHC(＝NH)-NO2、-(CH2)m-NHC(＝NH)-N(Boc)2、-(CH2)m-NHC(＝NH)-NH3Cl、-(CH2)m-NH3Cl或-(CH2)m-NH-J，其中J是Boc、甲基磺酰基或吡嗪酰基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R2是环戊基和R7是异丙基。
18.如权利要求1所述的化合物，其中R1是N-苯二甲酰亚氨基，R2是环戊基，R7是苯基或异丙基，X是键，A是-CH2CH2-，和Y是-NH-SO2Ph、-NH-SO2-(3，4-二氯)Ph、-NH-tBoc、NH2·HCl、N(Me)SO2Ph，或基团-A-Y构成如下式所示的结构和
R3是-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NHNO2、-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NBoc2、-(CH2)4-NH-Boc、-(CH2)4-NH-SO2CH3、-(CH2)3-NH-吡嗪酰基、-(CH2)4-NH2·HCl、-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2·HCl或-(CH2)3-NH-C(＝NNO2)-NH2。
19.如权利要求1所述的化合物，其中R1是N-苯二甲酰亚氨基，R2是环戊基，并且R3和R4根据下表选择：
       R3是                          同时R4是-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NHNO2      -CH(Bz)-(C＝O)2-NH-(CH2)2-NHSO2Ph-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NHNO2      -CH(i-Bu)-(C＝O)2-NH-(CH2)2-NHSO2
                              (3，4-dichloro)Ph-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NBoc2      -CH(Bz)-(C＝O)2-NH-(CH2)2-NHSO2Ph-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NHNO2      -CH(Bz)-(C＝O)2-NH-(CH2)2-NH-tBoc-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NHNO2      -CH(Bz)-(C＝O)2-NH-(CH2)2-NH2HCl-(CH2)4-NH-Boc                 -CH(Bz)-(C＝O)2-NH-(CH2)2-NHSO2Ph-(CH2)4-NH-SO2CH3            -CH(Bz)-(C＝O)2-NH-(CH2)2-NHSO2Ph-(CH2)3-NH-吡嗪酰基            -CH(Bz)-(C＝O)2-NH-(CH2)2-NHSO2Ph-(CH2)4-NH2·HCl              -CH(Bz)-(C＝O)2-NH-(CH2)2-NHSO2Ph-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH2·HCl   -CH(Bz)-(C＝O)2-NH-(CH2)2-NHSO2Ph-(CH2)3-NH-C(＝NNO2)-NH2     -CH(Bz)-(C＝O)2-NH-(CH2)2-N(Me)SO2Ph-(CH2)3-NH-C(＝NNO2)-NH2   
Figure A9880997300052
20.一种用于抑制多元催化蛋白酶的组合物，该组合物含有权利要求1所述化合物和可药用载体。
21.一种用于减少肌肉质量损失的组合物，该组合物含有权利要求1所述的化合物和可药用载体。
22.一种用于治疗肌肉消耗性疾病的组合物，该组合物含有权利要求1所述的化合物和可药用载体。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述疾病是肌营养不良、心脏恶病质、肺气肿、糖尿病、麻疯病、营养不良、软骨病或癌性恶病质。
24.一种用于减少Cu/Zn过氧化物歧化酶-1降解的组合物，该组合物含有多元催化蛋白酶的抑制剂和可药用载体。
25.一种用于治疗以Cu/Zn过氧化物歧化酶-1活性降低为特征的疾病的组合物，该组合物含有权利要求1所述的化合物和可药用载体。
26.如权利要求25所述的组合物，其中所述疾病是肌萎缩性侧索硬化、帕金森综合征、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、中风、创伤或局部缺血。
27.一种用于抑制多元催化蛋白酶的方法，该方法包括使多元催化蛋白酶与抑制量的权利要求1所述化合物接触。
28.一种用于减少肌肉质量损失的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1所述化合物。
29.一种用于治疗肌肉消耗性疾病的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1所述化合物。
30.权利要求29所述的方法，其中所述疾病是肌营养不良、心脏恶病质、肺气肿、糖尿病、麻疯病、营养不良、软骨病或癌性恶病质。
31.一种用于减少哺乳动物中Cu/Zn过氧化物歧化酶-1降解的方法，其中所述降解与该降解所引起的疾病或病症有关联，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
32.一种用于治疗以Cu/Zn过氧化物歧化酶-1活性降低为特征的疾病的方法，该方法包括给患者施用权利要求1所述的化合物。
CNB98809973XA 1997-10-07 1998-10-07 α-酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂 Expired - Fee Related CN1172672C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6138297P 1997-10-07 1997-10-07
US60/061,382 1998-10-06
US09/167,163 US6096778A (en) 1997-10-07 1998-10-06 α-ketoamide multicatalytic protease inhibitors
US09/167,163 1998-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1274285A true CN1274285A (zh) 2000-11-22
CN1172672C CN1172672C (zh) 2004-10-27

Family

ID=26741004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB98809973XA Expired - Fee Related CN1172672C (zh) 1997-10-07 1998-10-07 α-酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6096778A (zh)
EP (1) EP1027056B1 (zh)
JP (1) JP4317920B2 (zh)
KR (1) KR100648578B1 (zh)
CN (1) CN1172672C (zh)
AT (1) ATE423562T1 (zh)
AU (1) AU751963B2 (zh)
CA (1) CA2303428C (zh)
DE (1) DE69840603D1 (zh)
ES (1) ES2321249T3 (zh)
HK (1) HK1028568A1 (zh)
NZ (1) NZ503308A (zh)
WO (1) WO1999017778A1 (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150378A (en) * 1997-10-07 2000-11-21 Cephalon, Inc. Peptidyl-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US6902721B1 (en) * 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6455587B1 (en) * 2000-03-15 2002-09-24 Pharmacor Inc. Amino acid derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
JP4666440B2 (ja) * 2000-06-30 2011-04-06 生化学工業株式会社 アミノアルコール誘導体
EP2289887A3 (en) 2000-06-30 2011-07-06 Seikagaku Corporation Epoxycarboxylic acid amides, azides and amino alcohols and processes for preparation of alpha-keto amides by using them
FR2813315B1 (fr) 2000-08-23 2002-10-18 Genfit S A Procede d'identification de substances utiles pour le traitement de l'inflammation mettant en oeuvre l'element de reponse du recepteur ror du gene ikbalpha
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
US7223745B2 (en) * 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7576206B2 (en) * 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7468383B2 (en) * 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
WO2006124494A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. TRANSITION-STATE INHIBITORS OF PIN1, α-KETOAMIDE-CONTAINING PEPTIDOMIMETICS, AND SYNTHESES THEREOF
EP2095828A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-02 Gnosis S.p.A. Use of S-adenosylmethionine (SAM) and superoxide dismutase (SOD) for the preparation of medicaments for the treatment of Alzeimer's disease
WO2010096036A2 (en) 2008-05-14 2010-08-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and kits for monitoring the effects of immunomodulators on adaptive immunity
EP3656385A1 (en) * 2008-05-28 2020-05-27 ReveraGen BioPharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease
EP3021120A1 (en) 2009-02-20 2016-05-18 Michael P. Lisanti Diagnosis, prognosis, therapeutics and methods for treating neoplastic deiseases comprising determining the level of caveolin-1 in a stromal cell sample
WO2011041584A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 President And Fellows Of Harvard College Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-enhancing gene products
WO2011087822A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
WO2011127048A2 (en) 2010-04-05 2011-10-13 Validus Biopharma NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-ĸB FOR TREATMENT OF DISEASE
SI2742356T1 (sl) 2011-08-11 2016-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Prediktorji pri zdravljenju raka
CN104080926B (zh) 2011-10-28 2019-04-23 米伦纽姆医药公司 对nedd8活化酶(nae)抑制剂的反应的生物标记
CN104126017A (zh) 2011-11-11 2014-10-29 米伦纽姆医药公司 对蛋白酶体抑制剂的反应的生物标记
US20160008382A1 (en) 2012-01-24 2016-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of cancer
WO2013112881A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Thomas Jefferson University Mct protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods
JP6486826B2 (ja) 2012-10-01 2019-03-20 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 阻害剤に対する応答を予測するためのバイオマーカーおよび方法、ならびにそれらの使用
US10022372B2 (en) 2013-04-19 2018-07-17 Thomas Jefferson University Caveolin-1 related methods for treating glioblastoma with temozolomide
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5034376A (en) * 1986-10-31 1991-07-23 Pfizer Inc. Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides
EP0672648B1 (en) * 1989-04-15 1998-09-23 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Threo (2R,3S)-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and threo (2R,3S)-3-(p-methoxy-benzyloxycarbonyl/FMOC) amino-2-hydroxy-pentanoic acid
US5340825A (en) * 1990-08-31 1994-08-23 Warner-Lambert Company Pro drugs for CCK antagonists
US5444042A (en) * 1990-12-28 1995-08-22 Cortex Pharmaceuticals Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors
US5340736A (en) * 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
US5610297A (en) * 1991-12-27 1997-03-11 Georgia Tech Research Corp. Peptides ketoamides
US5514694A (en) * 1992-09-21 1996-05-07 Georgia Tech Research Corp Peptidyl ketoamides
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5563127A (en) * 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5658885A (en) * 1993-04-27 1997-08-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
US5541290A (en) * 1993-06-24 1996-07-30 Harbeson; Scott L. Optically pure calpain inhibitor compounds
DE4331134A1 (de) * 1993-09-14 1995-03-16 Bayer Ag Neue antiviral wirksame Pseudopeptide
US5550262A (en) * 1994-11-14 1996-08-27 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5614649A (en) * 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US6297269B1 (en) * 1995-06-06 2001-10-02 Pfizer Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
US5919765A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA

Also Published As

Publication number Publication date
EP1027056A1 (en) 2000-08-16
AU1068599A (en) 1999-04-27
JP4317920B2 (ja) 2009-08-19
EP1027056A4 (en) 2001-03-21
CA2303428C (en) 2011-05-24
EP1027056B1 (en) 2009-02-25
WO1999017778A1 (en) 1999-04-15
AU751963B2 (en) 2002-09-05
DE69840603D1 (de) 2009-04-09
CA2303428A1 (en) 1999-04-15
KR20010030944A (ko) 2001-04-16
KR100648578B1 (ko) 2006-11-24
US6310057B1 (en) 2001-10-30
ATE423562T1 (de) 2009-03-15
CN1172672C (zh) 2004-10-27
US6096778A (en) 2000-08-01
NZ503308A (en) 2001-02-23
ES2321249T3 (es) 2009-06-03
HK1028568A1 (en) 2001-02-23
JP2002516817A (ja) 2002-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1172672C (zh) α-酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂
CN1023700C (zh) 芳族及杂环甲酰胺衍生物抗肿瘤剂的制备
CN1207056C (zh) 含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
US5990083A (en) Multicatalytic protease inhibitors
CN1088456C (zh) 取代的噁唑烷需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶b抑制剂
CN1353701A (zh) 用作类胰蛋白酶抑制剂的肽基杂环酮类化合物
CN1692109A (zh) 作为ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂的脯氨酸化合物用于治疗丙型肝炎病毒感染
CN1478087A (zh) 作为蛋白激酶c抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN1134705A (zh) 肽基化合物及其作为金属蛋白酶的抑制剂的治疗用途
CN1159196A (zh) 白介素-1β转化酶抑制剂
CN1066150C (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的桥式吲哚
CN1496257A (zh) 调控免疫球蛋白e及抑制细胞增殖的苯并咪唑化合物
CN1246792A (zh) 杂环硫酯的n－键合氨磺酰
CN1145637C (zh) 作为金属蛋白酶和tnf释放抑制剂的硫取代的肽
CN1183767A (zh) 磺酰基烷酰氨基羟乙氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂
CN1303365A (zh) 用作蛋白酶抑制剂的苯甲酰胺和磺酰胺取代的氨基胍和烷氧基胍
CN1914168A (zh) 肽基精氨酸脱亚胺酶4抑制剂
CN1460101A (zh) 抑制因子Xa活性的新化合物
CN1062729A (zh) 可用作血管紧张肽转化酶抑制剂的含氨基和硝基的三环新化合物
CN1040211C (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1209368C (zh) 新的乙酰胺衍生物及其用途
CN1216537A (zh) 具有生长激素释放特性的化合物
CN1126737C (zh) 新型吡咯化合物和其制备方法及含其的药物组合物
CN1216547A (zh) 质子泵抑制剂
CN1069317C (zh) 用作脑啡肽酶抑制剂的新的1,2－二氢化茚－2－巯基乙酰胺二硫化物衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20041027

Termination date: 20121007