CN1216547A

CN1216547A - 质子泵抑制剂

Info

Publication number: CN1216547A
Application number: CN97193847A
Authority: CN
Inventors: K·卡里米安; T·F·塔姆; D·德西莱茨; S·李; T·坎佩莱托; 李万仁
Original assignee: APTEX Inc
Current assignee: APTEX Inc
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1997-02-26
Publication date: 1999-05-12
Also published as: DE69712608T2; IL125944A0; DE69712608D1; WO1997031923A1; DK0883622T3; NO983914L; EP0883622A1; CZ271298A3; US6093738A; BR9707757A; ATE217627T1; YU42598A; HUP9901565A2; ES2176675T3; PL328863A1; US5677302A; AU1762297A; TR199801670T2; NO983914D0; EP0883622B1

Abstract

提供了新颖的噻二唑化合物,该化合物是有效的质子泵抑制剂,通过抑制质子泵酶H⁺/K⁺－ATP酶用于治疗消化性溃疡。该化合物是3－取代的1,2,4－噻二唑并(4,5－a)苯并咪唑和3－取代的咪唑并(1,2－d)1,2,4－噻二唑,对应于通式(Ⅰ),其中X和Z或者代表一个可选被取代的稠合在二唑核上的苯环,或者代表各种独立的化学基团(氢、低级烷基、卤素等),Y选自一个广泛的范围,例如杂环基和羰基。

Description

质子泵抑制剂

发明领域

本发明涉及新颖的具有药物用途的化合物。具体来说，本发明涉及新颖的可用于治疗哺乳动物消化性溃疡的杂环化合物、其合成方法和其在哺乳动物消化性溃疡治疗中的组合物及用途。

发明背景和现有技术

消化性溃疡是工业化国家最普遍的疾病之一。抑制胃酸分泌是治疗消化性溃疡的主要方法。酸的分泌依次是由三种生理刺激剂即胃泌素、乙酰胆碱和组胺与它们各自的壁细胞受体之间的相互作用而引起的。在发现甲氰咪胍和雷尼替丁等组胺H₂受体拮抗剂之前，抗酸疗法和抗胆碱能药物(例如盐酸双环胺)构成了消化性溃疡的治疗方案。不过，随着H₂受体拮抗剂的出现，使用抗胆碱能药剂的治疗方案已经多半被组胺H₂受体拮抗剂疗法所代替。这类治疗实体的发展代表了医药化学领域最重要的进步之一。

随着H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂、如奥美拉唑的引入，实现了消化性溃疡治疗的另一个重要发展。H⁺/K⁺-ATP酶已知也是质子泵，它位于胃壁细胞膜中，负责从血液向胃腔转运质子，质子的转运依次导致胃内容物pH降低，进而加重消化性溃疡。

奥美拉唑本身实际上是一种前体药物，它在酸性条件下转化为活性药物，也就是其相应的亚磺酰胺。人们对奥美拉唑的作用机制进行了充分研究，已知该机制涉及H⁺/K⁺-ATP酶的一个(或两个)硫羟基对化学活性亚磺酰胺的硫原子的亲核攻击。所得酶硫羟基的化学改性(在H⁺/K⁺-ATP酶的硫与苯并咪唑吡啶鎓盐的硫之间形成二硫键)对质子泵产生明显的抑制作用。导致H⁺/K⁺-ATP酶抑制的复杂的分子连锁活动如图1所示。

如图1所示，酸的存在是奥美拉唑转化为其化学活性的亚磺酰胺的前提条件。不过，所得亚磺酰胺是不稳定的分子，它进一步转化为大量其他化合物，而这些化合物对H⁺/K⁺-ATP酶硫羟基的亲核攻击是化学惰性的，因此也就不能抑制酶的活性。这些转化作用是酸催化的。因此，从严格的化学意义上来说，酸既是奥美拉唑转化为其活性形式的前提，又起到不利的作用。人们将奥美拉唑药物产品包肠衣，制成可以耐受胃部酸性介质的形式，部分地解决了这个问题。肠衣在十二指肠相对中性的环境中溶解，奥美拉唑被吸收进入血流，后者携带前体药物到达质子泵。不过应当强调的是，前体药物转化为活性的酶抑制剂只能在酸性介质中实现，而酸性介质也导致活性亚磺酰胺基本上降解了。总之，奥美拉唑在酸性环境中的不稳定性是该药物的主要缺点，而酸性环境又是其活化为质子泵抑制剂的前提条件。

奥美拉唑的酸不稳定性不仅降低了药物的生物利用度，而且给制剂带来相当大的困难，增加了最终药物产品的成本。

为提高其相应亚磺酰胺的酸稳定性，人们合成了大量奥美拉唑类似物，在这些化合物中也发现了这些固有问题。引起奥美拉唑在酸性介质中不稳定的因素有两个。首先，正如用其他亚砜所观察到的，奥美拉唑发生一个特征性酸催化的降解反应，已知该降解反应为Pummerer重排。其次，对硫原子进行亲核攻击之前发生的亚磺酰胺的三价氮的质子化是这些化合物另一个特征反应。只有当H⁺/K⁺-ATP酶-S-充当亲核物质的时候才观察到酶的抑制作用。另一方面，当Cl-充当亲核物质的时候引起亚磺酰胺的降解反应。因此，通过化学改性(耐受Cl-攻击)所获得的亚磺酰胺的酸稳定性任何微小的提高都被类似物对H⁺/K⁺-ATP酶-S-攻击的反应性的降低抵消掉了。总的结果是药效较差。

奥美拉唑的另一个缺点是其在不同患者体内的作用是有差异性的。通过对消化性溃疡患者胃酸释放的抑制作用进行测定，临床证明患者对奥美拉唑有不同反应，这归因于对奥美拉唑生物转化的首过效应较高，以及下述事实，即奥美拉唑的代谢是受多样遗传控制的，这导致即使在给予一定剂量后，药物到达体循环的量也是不同的。

发明概述

本发明的一个目的是提供新颖的药用化合物，和含有该化合物的组合物，它们是有效的H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，因此可用于哺乳动物消化性溃疡的治疗。

本发明的进一步目的是提供该化合物的合成方法。

本发明是基于一类新化合物的发现而作出的，该化合物是有效的H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，也是酸稳定的。本发明的新化合物特征在于一个咪唑并[1,2-d]噻二唑核，在噻二唑并杂环结构的3-位上连接有不同的取代基。

因此按照本发明的一个方面，提供了不同的3-取代的1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑化合物和咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑化合物，对应于通式Ⅰ：为得到咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑，这些由X和Z代表的基团可以从大量独立的化学基团中选择(氢、低级烷基、卤素、硝基、氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基等)，下文对此有充分描述。另一种选择是，X与Z结合在一起，可代表一个稠合在咪唑环上的苯环，形成1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑化合物，其苯环可选被至多四个取代基取代，取代基独立地选自大量化学基团(氢、低级烷基、卤素、硝基、氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基等)。

噻二唑核3-位的基团Y一般是一种吸电子基团，可以是任意的下列基团：(1)式

基团，其中R₇代表氢、羟基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级炔基、芳基、低级芳基烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基低级亚烷基、一个MR’R”基团，其中R’与R”独立选自氢、低级烷基、芳基和低级芳基烷基，或R’与R”及N原子共同构成一个五元或六元杂环其中n=4或5；和一个ANR’R”、AOR基团，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，R’、R”定义同上；(2)杂环基、低级亚烷基杂环基、低级亚烷基氨基杂环基或氨基杂环基，杂环连接在任意杂原子或碳原子上，从而产生一个稳定结构，该杂环可选被1-3个取代基取代，取代基选自低级烷基；羟基；硝基；氨基；低级烷基氨基；二低级烷基氨基；低级烷氧基；被1-3个取代基取代的低级烷基，取代基选自羟基、低级烷基氨基甲酰基、苯基、卤代苯基、杂环基、羧基和低级烷氧基羰基；低级酰基；低级烷氧基羰基；低级烷基磺酰基；酰氨基；烯丙基；苄基；可选被氨基、卤代羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基取代的苯基；可选被1-3个取代基取代的杂环基，取代基选自硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基；其条件是杂环基Y不是1-咪唑基或取代的1-咪唑基；(3)NR’R”或-CH₂-NR’R”，其中R’、R”定义同上；(4)ANR’R”、AOR，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，R’、R”定义同上；(5)低级2-(烷氧基羰基)烷基；(6)卤素；(7)式R₈-CHOH-基团，其中R₈为氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级炔基或杂环基，该杂环连接在任意杂原子或碳原子上，从而产生一个稳定结构；(8)式R₉-C(=NOR₁₀)-基团，其中R₁₀为氢、低级烷基或低级芳基烷基，R₉为低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级炔基或杂环基，该杂环连接在任意碳原子上，从而产生一个稳定结构；(9)低级烷氧基、低级芳基烷氧基、低级环烷氧基、低级杂环基烷氧基或杂环基氧基；(10)低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、低级芳基烷基磺酰基、低级芳基烷基亚磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基；可选被1至2个取代基取代，取代基选自低级烷基、卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、或式NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’基团，其中R’与R”定义同上；(11)式-C(=NOH)COOR₁₁基团，其中R₁₁为低级烷基；(12)氢、取代的低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基，每个基团可选被1至2个取代基取代，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’,R’与R”定义同上。

附图的简要说明

图1为奥美拉唑与H⁺/K⁺-ATP酶的化学相互作用方式的图形表示；

图2为提出的根据本发明的化合物与H⁺/K⁺-ATP酶的相互作用的类似图形表示；

图3表示噻二唑并苯并咪唑化合物与苯乙基硫醇的化学反应；

图4为按照本发明最优选的化合物的一个具体合成路线的图形表示；

图5为下列例40结果的图形表示。

优选实施方案的说明

按照本发明的一类优选化合物为1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，对应于下式Ⅱ：

或其药学上可接受的盐，其中：R₁、R₂、R₃、R₄独立为氢、低级烷基、卤素、硝基、氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’、CONR’R”；R’、R”独立为氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基或NR’R”中的R’与R”在与N原子结合在一起后，可构成一个五元或六元杂环

其中n=4或5；Y定义同上。

按照本发明的第二类优选化合物为下式Ⅲ的咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑：其中R₅和R₆可以具有与上式Ⅱ中R₁、R₂、R₃和R₄相同的含义，Y定义同上。

尽管并不想把本发明限于任何特定的理论或作用方式，不过我们认为本发明化合物通过与质子泵酶的半胱氨酸残基表面上的硫氢基反应，抑制了该酶的作用。附图2对此进行了一般说明。1,2,4-噻二唑中的S-N键具有较高的能量，该能量至少有一部分来源于硫原子d轨道与氮原子p轨道之间的未成键电子的排斥作用。因此1,2,4-噻二唑易对亲核攻击敏感。根据四十多年前的报道，在还原剂的作用下，1,2,4-噻二唑发生S-N键的裂解(Gordeler《Chem.Ber.》1954,87,57)。H⁺/K⁺-ATP酶的硫羟基显示起到还原剂(亲核物质)的作用，藉此如图2所示进行化学改性，导致酶活性的抑制。噻二唑核的3-位基团Y由于其吸电子性质，激活了相邻的键，有助于该反应的进行。

用于获得噻二唑化合物灭活质子泵酶的反应性指征的体外模型是由噻二唑化合物对苯乙基硫醇的反应性提供的。附图3对应用于本发明噻二唑并苯并咪唑化合物的该过程的化学机制进行了图示说明。反应第一步通过裂解噻二唑环的S-N键生成二硫化物。该二硫化物X是不能被分离，因为它迅速与第二个硫醇基反应得到苯乙基硫醇的二硫化物和中间体Ⅺ。关于实际的酶，涉及另一个邻近的硫羟基攻击的第二步反应将因空间因素阻止两种酶相互接近而不会发生，或者在存在有另一个最接近的硫羟基的情况下，将导致二硫键的生成。在这两种情况下，将会抑制酶的活性在某些情况下，中间体Ⅺ进一步降解为2-巯基苯并咪唑Ⅷ或1-氰基-2-巯基苯并咪唑Ⅻ。本发明的咪唑并噻二唑也具有类似的机制。该反应和实验方法的进一步说明和讨论包含在具体的实施例部分中。

按照本发明优选的式Ⅱ化合物中，R₁、R₂、R₃和R₄均为氢或低级烷氧基；Y为(2-吡啶基)羰基或2-吡啶基，二者的吡啶环均可选被一至三个选自甲基和甲氧基、或低级烷氧基的取代基取代；Y为NR’R”、其中R’与R”定义同上，杂环基(例如哌嗪代或吗啉代)，R₇CO、其中R₇为低级烷基、芳基、羟基或氢。

特别优选的式Ⅱ化合物属于下列小类：(a)R₁、R₃和R₄为氢，R₂为低级烷氧基，Y为(2-吡啶基)羰基，其中该吡啶环是未取代的或可选被1-3个选自甲基和甲氧基的取代基取代；(b)R₁、R₂、R₃和R₄均为氢，Y为低级烷氧基、杂环基、特别是氮杂环基、或R₇CO，其中R₇为烷基、芳基、氢或可选被至多3个选自甲基和甲氧基的取代基取代的2-吡啶基；(c)R₁、R₂、R₃和R₄均为氢，Y为哌嗪代、吗啉代、R₇CO，其中R₇为低级烷基、苯基或羟基。

按照本发明优选的化合物的咪唑并[1,2-d]噻二唑核对体内存在的胺、氢氧化物或碘离子等其他亲核物质的反应性有限或没有，这个事实证实，这些化合物对硫醇官能团表现出特异性。在化学模型系统中，1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的杂环尤其对这些亲核物质是化学惰性的。

一组按照本发明特别优选的式Ⅲ化合物中，R₅和R₆为氢，Y为R₇CO，其中R₇为低级烷基、芳基、氢、或可选被1至3个选自甲基和甲氧基的取代基取代的2-吡啶基。

另一组特别优选的化合物是上式Ⅱ给出的化合物，其中R₁、R₂、R₃和R₄为氢，Y代表4-取代的哌嗪基、r-取代的哌嗪基甲基、或可选被氨基取代的2-吡啶基。最优选的哌嗪基甲基化合物是在4-位具有一个1-苯基-1-(4-氯苯基)甲基取代基。

正如本文所用：

例如用在低级烷基中的“低级”一词意为1至8个碳原子。

单用或结合使用的“芳基”一词意为苯基或萘基，其可选具有一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基及诸如此类的取代基，例如苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基及诸如此类。

单用或结合使用的“芳基烷氧基羰基”一词意为式-C(O)-O-芳基烷基残基，其中“芳基烷基”具有下列含义。芳基烷氧基羰基残基的一个例子是苯甲氧基羰基。

“芳基烷基”一词意为一种烷基残基，其中一个氢原子被一个芳基残基取代，例如苯甲基、苯乙基及诸如此类。

“环烷基羰基”一词意为来源于单环或桥环烷羧酸的酰基，例如环丙烷羰基、环己烷羰基、金刚烷羰基、及诸如此类，或来源于例如可选被烷基氨基取代的苯稠合的单环烷羧酸的酰基，例如1,2,3,4-四氢-2-萘甲酰基、2-乙酰氨基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酰基。

“芳基烷酰基”一词意为来源于芳基取代的链烷羧酸的酰基残基，例如苯乙酰基、3-苯丙酰基、氢化肉桂酰基、4-苯丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-甲氧基氢化肉桂酰基、及诸如此类。

“芳酰基”一词意为来源于芳族羧酸的酰基残基。该残基实例包括芳族羧酸，被选择性取代的苯甲酸或萘甲酸，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-[(苯甲氧基)羰基]苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-[(苯甲氧基)羰基]-2-萘甲酰基、3-苯甲氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-[(苯甲氧基)甲酰氨基]-2-萘甲酰基、及诸如此类。

本文所用“杂环基”除非另有说明，代表一个稳定的5至7元单环或二环，或稳定的7至10元二环杂环，该杂环是饱和或不饱和的，由碳原子和一至三个杂原子组成，杂原子选自由N、O、S组成的组，其中氮和硫杂原子被氧化的，氮原子可选为季铵化的，该二环杂环包括任意上述定义的杂环稠合在一个苯环上的任意二环基团。杂环可以连接在任意杂原子或碳原子上，从而产生一个稳定结构。该杂环部分的实例通称为杂环基，包括哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-氧吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑结基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、四氢喹啉基(例如1,2,3,4-四氢-2-喹啉基等)、1,2,3,4-四氢-异喹啉基(例如1,2,3,4-四氢-1-氧-异喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、噁二唑基及诸如此类。杂环的取代方式导致一个稳定结构的产生。

“氨基酸残基”一词意为天然来源的α-、β-、和γ-氨基羧酸，包括它们的D和L旋光异构体及其外消旋混合物，以及这些氨基酸的N-低级烷基和N-苯基低级烷基衍生物。该氨基酸残基通过氨基酸的氮成键。可以用在本发明中的天然来源的氨基酸包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲状腺素、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、β-丙氨酸、和γ-氨基丁酸。优选的氨基酸残基包括脯氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸、缬氨酸、甘氨酸、和苯基甘氨酸。

除甘氨酸以外的所有α-氨基酸含有至少一个不对称碳原子。其结果是，它们是旋光活性的，在外消旋混合物中以D或L构型存在。因此，一些本发明化合物可以制得其旋光活性的形式，或要求保护的这些化合物的外消旋混合物。

其中A为氨基酸或2至3氨基酸残基的肽的“A”指氨基酸或肽的双基，A的左手一侧以HN-残基开始，右手一侧以-C(O)残基结束。例如，甘氨酸简写为HAOH，其中A为HN-CH₂-C(O)。

“芳氧基烷酰基”一词意为式芳基-O-烷酰基的酰基残基。

“杂环基氧基羰基”一词意为来源于杂环基-O-CO-的酰基，其中杂环基定义同上。

“杂环基烷酰基”一词意为来源于杂环基取代的链烷羧酸的酰基残基，其中杂环基具有与上文给出相同的含义。

“杂环基烷氧基羰基”一词意为来源于杂环基取代的烷基-O-COOH的酰基残基，其中杂环基具有与上文给出相同的含义。

“氨基烷酰基”一词意为来源于氨基取代的链烷羧酸的酰基残基，其中氨基可以是含有取代基的伯、仲或叔氨基，取代基选自氢、和烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基及诸如此类。

“药学上可接受的无毒性盐”指本发明化合物的药学上可接受的盐，该盐保持了母体化合物的生物活性，不是生物学或非生物学所不需要的(例如该盐是稳定的)。从本发明化合物可以生成两种类型的盐：(1)来自具有一个羧酸官能团的式Ⅰ化合物的无机碱和有机碱的盐。(2)在许多本发明化合物的胺官能团上可生成酸加成盐。

来自无机碱的药学上可接受的盐包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、亚铁、锌、铜、锰、铝、铁、锰的盐及诸如此类。尤其优选为铵、钾、钠、钙和镁的盐。来自有机碱的药学上可接受的无毒性盐包括伯、仲和叔胺的盐、取代的胺的盐，取代的胺包括天然来源的取代的胺、环胺和碱离子交换树脂。这样的盐例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、缓血酸胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabramine)、胆碱、甜菜碱、1,2-己二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂及诸如此类。特别优选的有机无毒性碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、哌啶、缓血酸胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

药学上可接受的酸加成盐是与无机酸和有机酸生成的，无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及诸如此类，有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸及诸如此类。

“动物”一词指人以及所有其他动物物种，特别是哺乳动物(例如狗、猫、马、牛、猪等)、爬行动物、鱼、昆虫和蠕虫。

按照本发明的具体、最优选的化合物如下：

3-(1-氧乙基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-(1-氧苯基甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-(2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-(4-吗啉基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-(1-吡咯烷基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-羧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

7-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-(4-甲基苯磺酰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-(1-氧乙基)咪唑并[1,2-d]-1,2,4-噻二唑，具有下列化学式：

3-(氧苯基甲基)咪唑并[1,2-d]-1,2,4-噻二唑，具有下列化学式：

3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-[4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-[4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪基甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-[4-(2-吡啶基)哌嗪基甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

3-{[4-(1-(4-氯苯基)-1-苯基甲基)哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，具有下列化学式：

本发明提供了制备按照本发明化合物的合成方法。某些方法涉及按照本发明的一种化合物转化为另一种、不同的化合物。方法的选择在很大程度上取决于最终化合物中的所需Y基团，即3-位取代基。

第一种方法中，式Ⅳ的相应3-氧代化合物在位置2具有一个低级烷基或低级芳基烷基，在一种惰性溶剂中使其与YCN反应。该方法适用于这样的化合物，其中Y为低级烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、1-卤代烷基、1,1-二卤代烷基、杂环基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基。反应可由下式代表：适当的腈化合物YCN中，Y为低级烷基、芳基烷基、环烷基、1-卤代烷基、1,1-二卤代烷基、或杂环基，该腈化合物大部分是商业上可得到的，例如来自Aldrich化学品公司。或者，它们可以按照本领域已知的方法进行制备(例如参见《有机官能团制备》第Ⅰ卷第17章，Sandler和Karo著，学院出版公司1983)。一些代表性的实例为乙腈、苄腈、2-氰基吡啶、环戊基氰、二溴乙腈、6-氰基嘌呤和对甲苯磺酰氰。反应条件通常为在70至140℃高温下，在甲苯、二甲基甲酰胺等惰性溶剂中进行6至24小时，优选为16小时。在某些情况下，YCN用作溶剂。产物按常规方法分离。

也可以使用其中Y为氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基或低级硫代烷基的式YCN化合物，制得其中Y为氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、硫代烷基的式Ⅰ化合物。这种类型的YCN实例为商业上可得到的氨基腈、1-哌啶腈、硫氰酸甲酯。YCN化合物也可按文献方法从溴化氰合成(参见Fieser and Fieser著《有机合成试剂》p.174,John Wiley andSons出版公司，1967)。

按照Martin等《四面体》1983,39,2311的方法，从异氰酸烷基酯和2-巯基苯并咪唑制得式Ⅳ的2-烷基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮。按照Tittlebach等《Prakt化学杂志》1988,330,338-348的方法，从异氰酸烷基酯和2-巯基咪唑制得式Ⅳ的2-烷基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮。2-巯基苯并咪唑是商业上可得到的，或者可按本领域熟知的方法制备或是文献中易于得到的。商业上可得到的2-巯基苯并咪唑包括5-甲基-2-巯基苯并咪唑、5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑、5-氯-2-巯基苯并咪唑。不是商业上可得到的适用的2-巯基苯并咪唑可按已知方法制备。制备方法包括Billeter等《Ber》1887,20,231、《有机合成》Coll.Vol.4,569、Futaki等《日本药学会会志》1954,74,1365、Bucknall等《自然》1967,213,1099。

当最终化合物中的基团Y为R₇-C=O,R₇为低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、杂环基，其中，该杂环连接在任意杂原子或碳原子上，从而产生一个稳定结构，NR’R”、ANR’R”、AOR’,A为氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，R’、R”定义同上，在适用于制备这样的化合物的第二种类似方法中，使通式

化合物与在位置2具有一个低级烷基或低级芳基烷基取代基的相应3-氧代化合物、即上述方法A所用的式Ⅳ化合物反应，于是：

反应可以在二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺等惰性溶剂中进行。反应在室温下进行3至48小时的时间，通常约为6小时。然后按常规方法分离所得固体。

多数式Ⅴ的氰基酮、氰基酯衍生物是商业上可得到的。用于本发明的氰基酮衍生物是商业上可得到的，或者可按本领域已知的方法制备。商业上可得到的氰基酮包括苯甲酰氰、乙酰氰、甲氧基羰基氰。商业上可得到的氰化物衍生物名称表是可得到的(《化学来源》美国第24版，1983,Directories出版公司，Ormont Beach,Fla.)。不是商业上可得到的适当的氰基酮、氰基酯可按照本领域已知的方法易于制备，例如Mathieu等《C-C键的生成》卷Ⅰ,p456-457,Georg Thieme Verlag,1973，斯图加特。其他适用的方法包括Koenig等《四面体快报》1974,2275和Ando等《合成》1983,637。这些方法包括使一种酰基氯与氰化亚铜或氰化钾反应。

另一种方法是，通过水解其中Y为R₇-C(Hal)₂、Hal为卤素、优选为氯、溴或碘的式Ⅰ化合物，可制得其中Y为R₇-C=O、R₇定义同上的式Ⅰ化合物。该水解反应可在一种强酸性介质或在硝酸银水溶液中进行，可由下式代表：

制备与上述第二种方法相同的终产物的第三种方法最后一步涉及在一种惰性溶剂中使式Ⅵ的2-硫醚二唑化合物与间氯过苯甲酸(MCPBA)发生成环反应，生成1,2,4-噻二唑环，可由下式代表：

在碱中，溴杂环基乙腈衍生物(Ⅶ)可与2-巯基苯并咪唑(Ⅷ)反应得到式Ⅵ化合物。这些碱的实例为氢氧化钠或氢氧化钾。反应在水与乙醇的混合物中、在室温下进行大约1至16小时，优选为8小时，产物Ⅵ按常规方法分离。

在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等惰性溶剂中，化合物Ⅵ与间氯过苯甲酸反应得到Y为R₇-C=O的式Ⅰ化合物。反应在室温下进行大约3至8小时，优选为3小时。产物按常规方法分离。

通过在四氯化碳等惰性溶剂中使式Ⅸ化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应，依次制得溴杂环基乙腈(Ⅶ)衍生物。

第四种方法使用Y为R₇-C=O(式LA)的式Ⅰ化合物作为原料，使其衍生为Y为-CHOH-R₇(式ⅠB)或-C=(NOR₁₀)-R₇(式ⅠC)或-COOH(式ⅠD)的式Ⅰ化合物，于是：

在乙醇中用硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原Y为R₇-C=O的相应式ⅠA化合物，可制得式ⅠB化合物。式ⅠB化合物按常规方法分离。

使Y为R₇-C=O的式Ⅰ化合物与羟基胺衍生物反应，可制得式ⅠC化合物。羟基胺的实例为羟基胺、甲氧基胺、乙氧基胺、苄氧基胺。本领域大量文献公开了酮向肟的转化(例如参见Sandler和Karo《有机官能团制备》1989，第Ⅲ卷第11章)。

通过Y为R₇-C=O、R₇为低级烷氧基的式Ⅰ化合物的碱水解反应可制得R₇为羟基的式ⅠD化合物。反应在1M氢氧化钠、室温、在水与一种有机溶剂中进行，有机溶剂例如甲醇、乙醇、1,4-二噁烷或乙腈。用稀酸中和碱后，产物按常规方法分离。

第五种适用于制备按照本发明的Y代表卤素或卤代甲基的式Ⅰ化合物的方法使用与方法A和方法B所用相同的式Ⅳ化合物作为原料，使其与一种氰卤化物或卤代乙腈反应，于是：

反应在惰性溶剂中进行。化合物按常规方法分离。

第六种方法使用Y代表卤素的式Ⅰ化合物作为原料，例如按照上述第五种方法制得的化合物，使它们与一种伯胺或仲胺、或醇反应，得到其中Y为NR’R”、AOR’、ANR’R”、OR’的式Ⅰ化合物，其中R’、R”定义同上。该方法最好是在原料中Y为溴的情况下进行。反应可由下式代表：

在惰性溶剂中，使亲核物质，如低级烷氧化物、芳氧化物、低级芳基烷氧化物、低级环烷氧化物、氨、低级烷基胺、低级二烷基胺、杂环基胺、HNR’R”、HANR’R”、HAOR’，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，与Y=溴的式Ⅰ化合物反应，得到的式Ⅰ化合物中Y为低级烷氧基、芳氧基、低级芳基烷氧基、低级环烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、NR’R”、ANRR”、AOR’，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽。

第七种方法使用按照本发明的Y代表COOH的式Ⅰ化合物(可由上述方法D制得)作为原料，使它们与一种胺反应，得到Y为CO-R₇、其中R₇为NR’R”、AOR’、ANR’R”的式Ⅰ化合物，于是：

在这种方法中，在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷等惰性溶剂中，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)和羟基苯并三唑等一种脱水剂的存在下，使Y为COOH的式Ⅰ羧酸化合物与一种氨基酸酰胺HANR’R”、或胺HNRR”、或氨基酸酯HAOR’反应，可制得Y为R₇-C=O且R₇为NR’R”、AOR、ANRR”的式Ⅰ化合物。

第八种适用于制备其中Y代表低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、低级芳基烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基或低级芳基烷基亚磺酰基的式Ⅰ化合物的方法包括使相应的硫醚化合物与预定化学计算量的氧化剂反应，于是：其中n为1或2,R₁₂代表低级烷基、低级芳基烷基或芳基。一种优选用于该方法的氧化剂是间氯过苯甲酸mCPBA，不过尚有很多其他适用的氧化剂。

本发明优选的化合物的一个显著特征是，这些化合物是分子量小于450的杂环。小分子量化合物一般生物利用度高。这些分子的对数P谱，即，在辛醇与水之间的分布系数从0.5至4.0不等，覆盖了多数已知药物的亲脂性范围。

按照本发明的一个具体、优选的化合物是7-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。该分子在杂环的3-位具有一个吸电子基团。它在水中的溶解度有限。按照本发明，附图4说明了一个具体合成路线。它的结构得到了X射线结晶学方法的证实。¹H与¹³C NMR、IR、质谱和元素分析也为化学鉴定该化合物提供了另外的证据。下列具体的实施例给出了其制备、特征化鉴定和性质的进一步具体描述。它有效抑制动物模型胃酸分泌。

为治疗消化性溃疡，本发明化合物可以口服、局部或胃肠外给药，在剂量单位制剂中含有常规、无毒的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂。此处所用胃肠外一词包括皮下注射或输注技术。除了治疗小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等温血动物以外，本发明化合物还对人的治疗有效。

可用于组合物的常规、无毒的固体载体例如包括制药级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁及诸如此类。如上定义的活性化合物可以制成液体可给药的组合物，方法例如通过将如上定义的活性化合物与可选的药物助剂溶解、分散在载体中，例如水、盐水、含水右旋糖、甘油、乙醇、及诸如此类，藉此形成溶液或悬液。如果需要的话，待给药的药物组合物还可含有少量无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂及诸如此类，例如乙酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、乙酸三乙醇胺钠、油酸三乙醇胺等。实际制备这些剂型的方法是已知的，或者对本领域的普通技术人员来说是显而易见的：例如参见《Remington药物科学》Mack出版公司，Easton,Pa，第15版，1975。无论如何，待给药的制剂组合物含有消除受治疗者症状有效量的活性化合物。

含有有效成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、含水或油悬液、可分散的药粉或颗粒、乳剂、硬胶囊及软胶囊、或糖浆或酏剂。打算口服的组合物可以按照药物组合物制备领域已知的任意方法进行制备，这样的组合物含有一或几种药剂，来自由甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂组成的组，目的在于使制剂在药学上精致、可口。片剂含有活性成分与适用于片剂制备的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。赋形剂例如可以是惰性稀释剂，如磷酸钙或磷酸钠；造粒与崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可按已知工艺包衣，以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，藉此提供长时间的缓释作用。可以使用单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。

口服制剂也可以以硬胶囊的形式存在，其中有效成分与一种惰性固体稀释剂混合，例如磷酸钙或高岭土，或以软胶囊的形式存在，其中有效成分与水或一种油介质混合，例如花生油、液体石蜡、或橄榄油。

含水悬液含有活性物质与适用于含水悬液制备的赋形剂的混合物。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、树胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然来源的磷酸酯，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳烯氧基鲸蜡醇(heptadecathyl-eneoxycetanol)，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。含水悬液也可含有一或几种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或几种着色剂，例如蔗糖或糖精。

将有效成分悬浮在一种植物油或矿物油中，可制得油悬液，植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油例如液体石蜡。油悬液可含有一种增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和矫味剂，制得可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗坏血酸等抗氧化剂进行防腐。

通过加入水、适用于制备含水悬液的可分散的药粉和颗粒将有效成分与分散或润湿剂、悬浮剂和一或几种防腐剂混合。适用的分散或润湿剂和悬浮剂实例已如上述。也可存在另外的试剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是一种植物油，例如橄榄油或花生油，或一种矿物油，例如液体石蜡，或它们的混合物。适用的乳化剂可以是天然来源的磷酸酯，来源于脂肪酸与己糖醇酐的酯，例如山梨聚糖单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。

糖浆和酏剂可以与甜味剂配制而成，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这样的制剂也可含有缓和剂、防腐剂和矫味剂与着色剂。使用那些上述适用的分散或润湿剂和悬浮剂，按公知技术可制成药物组合物。无菌注射剂也可以是一种在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，固定油是常用的溶剂或分散介质。为此，可以使用任何刺激性少的固定油，包括合成的单或二甘油酯。另外，油酸等脂肪酸也用于制备注射物质。

胃肠外给药一般特征在于注射，皮下、肌内或静脉内。注射物质可以制成常规形式，如液体溶液或注射前的在液体中的悬液，或者是乳液。适用的赋形剂例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇或诸如此类。另外如果需要的话，待给药的药物组合物也可含有少量的无毒辅助物质，例如润湿或乳化剂、pH缓冲剂及诸如此类，如乙酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、油酸三乙醇胺等。

与载体原料结合、制备单剂量剂型的有效成分的量将取决于受治疗者和特定的对人给药方式，可含有0.5mg至5mg与适当和惯用量载体原料混合的活性药剂，载体原料可以占到组合物总量的大约5至95％。剂量单位剂型一般含有大约1mg至500mg的有效成分。

不过可以理解的是，对特定患者使用的具体剂量水平取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、给药时间、药物配伍和所治疗特定疾病的严重性。

下列具体实施例对本发明作进一步描述和说明。最优选实施方式的具体说明

例1溴(2-吡啶基)乙腈的制备

在室温下，向(2-吡啶基)乙腈(12.0g,0.10mol)在150ml四氯化碳中的溶液中加入18.1g N-溴琥珀酰亚胺(0.10mol)。混合物回流1.5小时。过滤除去所得沉淀，减压除去溶剂，得到粗产物，用己烷重结晶，得到18.6g(94％)目标化合物，为红色晶体：

mp62-64℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.67(d,1H),7.97(t,1H),7.70(d,1H),7.51(td,1H),5.60(s,1H)ppm；IR(KBr):3064,2972,1712,1587,1470,1439,1051,993cm^-1；MS m/z196,198(M⁺),117(M⁺-Br)；HRMS

计算值C₇H₅BrN₂195.9630，实测值195.9645.

按类似方法制得下列化合物：溴(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)乙腈：mp56-57℃；¹H NMR(CDCl₃)δ8.31(s,1H),5.67(s,1H),3.81(s,3H),2.37(s,3H),2.30(s,3H)ppm；¹³C NMR(CDCl₃)δ164.84,150.19,149.56,128.28,125.59,115.49,60.135,27.99,13.51,11.05ppm；IR(KBr):3415,2988,2210,1568,1472,1255,997,791cm^-1；MSm/z255,257(MH⁺),175(M⁺-Br).

例2[(2-苯并咪唑基)硫代](2-吡啶基)乙腈的合成

将2-巯基苯并咪唑(0.30g,3.0mmol)、溴(2-吡啶基)乙腈(0.59g,3.0mmol)和碳酸钾(0.37g,3.0mmol)在50ml无水N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在60℃下加热6小时。蒸发溶剂。残余物溶于乙酸乙酯，用水、再用饱和氯化钠溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，蒸发，得到一固体。粗产物进一步用硅胶柱色谱法精制(100％乙酸乙酯)，得到66mg(10％)目标化合物，为一固体； mp166-167℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.3(m,1H),8.65(m,2H),8.32(m,1H),7.78(brs,4H),4.81(brs,2H)ppm；IR:2206,1512,1465,1432,1357,1179,740cm^-1.

用2-巯基咪唑代替2-巯基苯并咪唑，按类似方法制得下列化合物：[(2-咪唑基)硫代](2-吡啶基)乙腈：mp203-204℃(dec)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.51(d,1H),7.65(t,1H),7.36(d,2H),7.12(d,1H),7.03(dd,1H),6.33(brs,2H)ppm,¹³C NMR(CDCl₃)δ154.08,148.23,145.76,136.84,134.95,134.43,119.15,118.40,109.32,96.15ppm；IR(KBr)3344,3225,2202,1643,1493,1485,1427cm^-1；

例3[(5-甲氧基-2-苯并咪唑基)硫代](4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)乙腈的合成

在室温下，向2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(15.1g,0.14mol)溶于40ml8.4％氢氧化钠的溶液中加入170ml甲醇，再加入溴(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)乙腈(21.4g,0.11mol)。混合物在氮气下加热回流1小时。过滤除去所得沉淀，蒸发甲醇。所得残余物用氯仿萃取，氯仿用水洗涤3次，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，粗产物用乙醚重结晶，得到22.6g(90％)目标化合物，为黄色晶体：NMR(CDCl₃)δ 8.25(s,1H),7.65(dd,1H),7.30(m,1H),6.90(m,1H),6.30(brs,2H),3.95(s,3H),3.75(s,3H),2.50(s,3H),2.20(s,3H)ppm.

例43-[氧(2-吡啶基)甲基]咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑的合成

向[(2-咪唑基)硫代](2-吡啶基)乙腈(30mg,0.14mmol)在5ml氯仿中的溶液中分次加入0.12g 60％间氯过苯甲酸(0.42mmol)。混合物在室温下搅拌10小时。所得混合物用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相然后用炭处理，过滤，得到粗产物。硅胶色谱法(100％乙酸乙酯)得到22mg(84％)目标化合物，为黄色固体： mp147-148℃；¹HNMR(CDCl₃)δ8.87(d,1H),8.30(m,2H),7.95(m,1H),7.57(m,1H),7.52(m,1H)ppm；IR(KBr):1700,1660cm^-1；MSm/z230(M⁺)；HRMS计算值C₁₀H₆N₄OS230.0262，实测值：230.0267.

例57-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑和6-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

在0-5℃下，向[(5-甲氧基-2-苯并咪唑基)硫代](4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)乙腈(5.31g,15mmol)在400ml氯仿中的溶液中滴加溶于100ml氯仿的60％间氯过苯甲酸(8.62g,30mmol)，滴加过程经过1小时的时间。滴加结束后，反应混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物然后用水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物。硅胶色谱法(乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到0.828g(10％)7-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为一黄色固体，和0.828g(10％)6-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为一固体。7-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑：mp170-171℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.34(s,1H),7.86(d,1H),7.29(d,1H),6.93(dd,1H),3.84(s,6H),2.42(s,3H),2.31(s,3H)ppm；IR(KBr):1684,1654cm^-1；MSm/z369(M⁺+1).6-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑：mp196-197℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.34(s,1H),7.67(d,1H),7.34(d,1H),7.10(dd,1H),3.84(s,3H),3.74(s,3H),2.44(s,3H),2.31(s,3H)ppm；IR(KBr):1684cm^{- 1}；MS m/z369(M⁺+1).

例6二溴(2-吡啶基)乙腈的合成

在室温下，向(2-吡啶基)乙腈(6.0g,50.8mmol)在120ml四氯化碳中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(18.5g,104mmol)。所得混合物加热回流2小时。冷却后，过滤沉淀。蒸发四氯化碳，得到13.5g(96％)二溴(2-吡啶基)乙腈，为深棕色固体： mp59-61℃；¹H NMR(CDCl₃)δ8.62(d,1H),7.93(d,1H),7.86(dt,1H),7.35(dt,1H)ppm；¹³C NMR(CDCl₃)δ155.23,148.94,138.24,125.38,120.55,115.81,30.81ppm；HRMS计算值C₇H₄N₂Br₂:273.8741，实测值：273.8730.

例72-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮的合成

将500ml配有冷凝器的圆底烧瓶中的2-巯基苯并咪唑(29.30g,0.195mol)和异氰酸丁酯(48.3ml,0.33mol)的混合物在130-140℃油浴中加热45分钟。反应混合物冷却至室温后，过滤固体，用己烷洗涤，在真空下干燥，得到43.48g(89％)1-(丁基氨基甲酰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-硫酮，为白色晶体：mp179-180℃

在0℃下，向1-(丁基氨基甲酰基)-1,3-二氢苯并咪唑-2-硫酮(39.89g,0.16mol)在250ml氯仿中的溶液中加入在110ml氯仿中的25.57g(0.16mol)溴。加入完成后，向反应混合物中滴加在80ml氯仿中的三乙胺(44.6ml,0.32mol)。混合物在0℃下再搅拌4小时，然后在室温下搅拌14小时。所得混合物用水、再用10％硫酸钠溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，蒸发，得到粗产物。用甲醇重结晶，得到27.10g(69％)2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮，为无色晶体：mp153-154℃(文献：156-157℃,Martin等《四面体》1983,39,2311)。

用其他异氰酸烷基酯代替异氰酸正丁酯，按类似方法制得下列化合物：2-乙基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮2-异丙基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮2-甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮2-苯基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮2-苄基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮

例83-[二溴(2-吡啶基)甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮(2.0g,8.1mmol)与二溴(2-吡啶基)乙腈(4.91g,17.8mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物加热回流16小时。冷却至室温后，过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，干燥，得到2.76g(80％)目标化合物，为一浅棕色固体：mp195℃(dec)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.25(m,2H),7.96(dt,1H),7.76(d,1H),7.32(m,2H),6.95(t,1H),6.92(s,1H)ppm；¹³C NMR(CDCl₃)δ166.08,157.95,150.34,148.28,147.71,138.31,128.76,124.79,124.58,122.94,121.68,119.49,113.97,54.37ppm；HRMS计算值C₁₄H₈Br₂N₄S:421.8836，实测值：421.8850.

例93-(氧苯甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮(6.0g,24.3mmol)与苯甲酰氰(6.36g,48.5mmol)在80ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌24小时。过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤。粗产物用丙酮重结晶，得到6.48g(96％)3-(氧苯甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为黄色晶体：mp190-191℃；¹H NMR(CDCl₃)δ8.35(d,3H),7.82(d,1H),7.73(t,1H),7.59(t,2H),7.50(t,1H),7.36(t,1H)ppm；¹³C NMR(CDCl₃)δ180.86,163.69,150.82,146.70,134.79,134.34,131.22(2C),129.46(2C),128.74,125.82,122.27,119.49,115.23ppm；IR(KBr):1671cm^-1；HRMS

计算值C₁₅H₉N₃OS:279.0466，实测值：279.0475.

计算值C₁₅H₉N₃OS:C,64.50；H,3.25；N,15.04.实测值：C,63.93；H,3.10；N,14.53.

用丙酮腈代替苯甲酰氰，按类似方法制得下列化合物：3-(1-氧乙基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑：mp180-181℃；¹H NMR(CDCl₃)δ8.70(d,1H),7.80(d,1H),7.50(t,1H),7.3 8(t,1H),2.83(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)187.02,164.15,150.69,147.78,129.63,125.82,122.26,119.27,115.94,26.74ppm；IR(KBr)1703cm^-1.HRMS

计算值C₁₀H₇N₃OS:217.0310，实测值：217.0318.

计算值C₁₀H₇N₃OS:C,55.29；H,3.25；N,19.34.实测值：C,55.31；H,3.29；N,19.46.

用其他氰化物代替苯甲酰氰，按类似方法制得下列化合物：3-(1-氧丙基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-(1-氧丁基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-(1-氧-2-苯乙基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-(环戊基氧甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-(1-氧-2-邻苯二甲酰亚胺代乙基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑

例103-甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮(1.00g,4.04mmol)在100ml乙腈中回流18小时。然后蒸发溶剂，残余物用甲醇重结晶，得到0.671g(88％)目标化合物：mp192-193℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.81(dm,2H),7.47(td,1H),7.34(td,1H),2.92(s,3H)ppm；IR(KBr):1564,1481,1453,1430,1304,1208,756,745cm^-1；MS m/z189(M⁺),148(M⁺-CH₃CN).

用其他烷基腈代替乙腈，按类似方法制得下列化合物：3-乙基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-异丙基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-(2-甲基丙基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑

例113-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮(0.3g,1.2mmol)与4-氰基苯甲酸甲酯(0.41g,2.5mmol)在7ml二氯甲烷中的混合物加热回流20小时。过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，得到0.16g(48％)3-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为一白色固体：mp204-206℃；¹H NMR(CDCl₃)δ8.33(d,2H),7.98(d,2H),7.83(d,1H),7.49(m,2H),7.20(t,1H),4.02(s,3H)ppm；¹³C NMR(CDCl₃)δ165.96,165.30,151.08,149.10,133.16,132.55,130.24(2C),128.69(3C),125.34,121.58,119.96,112.01,52.56ppm；IR(KBr):1729,1508,1448,1275,733cm^-1；HRMS计算值C₁₆H₁₁N₃O₂S,309.0572实测值309.05719.

例123-(4-甲基苯磺酰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮(10.0g,40.4mmol)与对甲苯磺酰氰(14.7g,81.0mmol)在120ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌20小时。过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，得到12.2g(91％)3-(4-甲基苯磺酰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为一白色粉末：

mp231-234℃；¹H NMR(CDCl₃)δ8.53(d,1H),8.04(d,2H),7.82(d,1H),7.56-7.44(m,4H),2.53(s,3H)ppm；¹³C NMR(CDCl₃)δ163.72,150.38,147.97,147.54,132.48,130.30(2C),129.97(2C),128.49,126.14,123.06,119.70,114.67,21.93ppm；IR(KBr):1592,1525,1444,1337,1151,1081,735cm^-1；HRMS计算值C₁₅H₁₁N₃O₂S₂:329.0293,实测值：329.0300.计算值

C₁₅H₁₁N₃O₂S₂:C,54.70；H,3.37；N,12.76.实测值：C,54.29；H,3.14；N,14.59.

例133-(甲氧基羰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮(4.0g,16.2mmol)与氰基甲酸甲酯(2.75g,32.4mmol)在30ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌21小时。过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，得到3.36g(84％)3-(甲氧基羰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为一无色固体：mp208-209℃；¹H NMR(CDCl₃)δ8.61(d,1H),7.82(d,1H),7.51(t,1H),7.31(t,1H),4.17(s,3H)ppm；¹³C NMR(CDCl₃)δ164.02,156.51,150.67,140.89,129.34,125.93,122.41,119.48,115.41,54.04ppm；IR(KBr):1733cm^-1；HRMS计算值C₁₀H₇N₃O₂S233.0259，实测值233.0262.

计算值C₁₀H₇N₃O₂S:C,51.50；H,3.02；N,18.02.实测值：C,51.41；H,2.89；N,18.16.

用其他氰基甲酸酯代替氰基甲酸甲酯，按类似方法制得下列化合物：3-(乙氧基羰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-(丁氧基羰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-(异丙氧基羰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-[(苄氧基)羰基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-[(环戊基氧基)羰基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑

例143-(2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮(15.0g,60.7mmol)与2-氰基吡啶(13.3g,0.13mol)在150ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌72小时。过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，得到10.4g(68％)3-(2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为一白色固体：mp173-174℃；¹H NMR(CDCl₃)δ8.90(d,1H),8.70(d,1H),8.30(d,1H),7.99(t,1H),7.80(d,1H),7.57(t,1H),7.47(t,1H),7.37(t,1H)ppm；¹³C NMR(CDCl₃)δ166.10,151.09,150.11,148.74,147.73,137.38,130.50,125.85,125.24,124.52,121.41,119.11,116.33ppm；IR(KBr):3419,3054,1611,1587,1501,1463,1446,727cm^-1.HRMS

计算值C₁₃H₈N₄S252.0470，实测值252.0882.计算值

C₁₃H₈N₄S:C,61.89；H,3.20；N,22.21.实测值：C,61.48；H,3.30；N,22.24.

例153-氨基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向冷却的2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮(2.00g,8.08mmol)在25ml二氯甲烷中的溶液中一次加入氨基氰(0.782g,16.2mmol)，混合物在室温下搅拌48小时。所得沉淀过滤，在甲醇中悬浮，再用二氯甲烷洗涤，得到1.01g(66％)3-氨基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑,为一无色晶体：mp255-256℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23(d,1H),7.71(d,1H),7.43(t,1H),7.54(s,2H),7.32(t,1H)ppm；IR(KBr):3302,3151,1661,1577,1487,1473,1251,1207,810cm^-1；HRMS计算值C₈H₆N₄S190.0313，实测值190.0293.计算值C₈H₆N₄S:C,50.51；H,3.18；N,29.45.实测值：C,50.26；H,3.26；N,29.38.

例163-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮(5.0g,20.2mmol)与溴化氰(4.28g,40.4mmol)在100ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌26小时。过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，得到4.18g(81％)3-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为一白色粉末：mp189-190℃；¹H NMR(CDCl₃)δ8.23(d,1H),7.82(d,1H),7.52(t,1H),7.42(d,1H)ppm；¹³C NMR(1:1 CDCl₃:DMSO-d₆)δ162.78,149.67,129.22,125.53,122.25,119.48,117.25,111.27ppm；IR(KBr):3025,2925,1601,1493,1451,1028,757,701cm^-1；HRMS计算值C₈H₄N₃SBr252.9309，实测值252.9307.计算值C₈H₄N₃SBr:C,37.81；H,1.59；N,16.54，实测值：C,37.44；H,1.33；N,16.57.

用其他卤化氰代替溴化氰，按类似方法制得下列化合物：3-碘-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-氯-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑

例173-[氧(2-吡啶基)甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向3-[二溴(2-吡啶基)甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(2.02g,4.76mmol)在75ml四氢呋喃中的溶液中加入硝酸银(0.890g,5.24mmol)在75ml水中的溶液。该悬液搅拌2天，然后用碳酸氢钠水溶液碱化至pH6。加入1ml饱和氯化钠水溶液后，混合物过滤在硅藻土上，硅藻土用乙酸乙酯洗涤。用水萃取后，乙酸乙酯干燥、蒸发，得到粗残余物，用快速色谱法精制，使用氯仿/甲醇10∶0.1的混合物作为洗脱液。得到1.05g(78％)目标化合物，为一黄色固体： mp182-186℃(dec)；¹H NMR(CDCl₃)δ 8.85(m,1H),8.31(dt,1H),8.19(d,1H),8.01(td,1H),7.83(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50(ddd,1H),7.35(ddd,1H)ppm；IR(薄层)1673,1511,1444,1235,1057,879,733cm^-1；MS m/z280(M+),148(M+-(2-吡啶基)C(O)CN).

例183-[二(乙氧基羰基)甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将3-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(0.2g,0.78mmol)、丙二酸二乙酯(0.15g,0.94mmol)和三乙胺(0.13ml,0.94mmol)在8ml THF中的混合物在氮气下回流36小时。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用水和10％硫酸钠水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，得到粗产物，用快速色谱法精制(35％乙酸乙酯∶65％己烷)，得到0.14g(54％)目标化合物，为一黄色油状物：¹H NMR(CDCl₃)δ9.48(s,1H),8.06(d,1H),7.63(d,1H),7.34-7.31(m,2H),4.39(q,4H),1.35(t,6H)ppm；IR(薄层)：1748cm^-1.HRMS计算值C₁₅H₁₅N₃O₄S333.0783，实测值333.0794.

例193-甲氧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向冷却的3-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(4.55g,17.9mmol)在50ml甲醇中的溶液中一次加入甲醇钠(0.967g,17.9mmol)，在室温下搅拌4小时。反应混合物在真空下蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯，并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到3.64g(94％)3-甲氧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为无色晶体：mp172-175℃；¹HNMR(CDCl₃)δ7.83(d,1H),7.75(d,1H),7.42(t,1H),7.27(t,1H),4.32(s,3H)ppm；¹³C NMR(CDCl₃)δ163.2,150.3,148.1,128.2,124.9,121.8,119.2,111.7,57.5ppm；IR(KBr):3418,2942,1595,1492,1404,1275,1255,1206,1083,755cm^-1.计算值C₉H₇N₃OS:C,52.67；H,3.44；N,20.49.实测值：C,52.28；H,3.36；N,20.45.

用其他金属醇盐代替甲醇钠，按类似方法制得下列化合物：3-乙氧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-丙氧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-异丙氧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-丁氧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-叔丁氧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑3-(环戊基氧基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑

例203-(二甲氨基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向冷却的3-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(15.44g,0.0603mol)在100ml二氯甲烷中的混合物中滴加二甲胺(40％水溶液)(5.44g,0.121mol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。然后用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，在真空下蒸发，得到10.47g(80％)3-(二甲氨基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为无色晶体：mp102-104℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.74(t,2H),7.41(t,1H),7.27(t,1H),3.06(s,6H)ppm.

计算值C₁₀H₁₀N₄S:C,55.03；H,4.62；N,25.69.实测值：C,54.53；H,4.90；N,25.50.

用其他胺类代替二甲胺，按类似方法制得下列化合物：3-(乙氨基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑：mp164.5-165℃(dec)；¹H NMR(CDCl₃)δ7.78(m,2H),7.65(d,1H),7.43(t,1H),7.21(t,1H)3.68(q,2H),1.45(t,3H)ppm.3-(1-吡咯基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑：mp118-119℃；¹H NMR(CDCl₃)7.77(t,2H),7.43(t,1H),7.28(t,1H),3.71(m,4H),2.07(m,4H)ppm.3-(4-吗啉基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑：mp140-142℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.78(d,1H),7.60(d,1H),7.45(t,1H),7.32(t,1H),3.99(m,4H),3.48(m,4H)ppm.3-(1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑：mp116-118℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.76(d,1H),7.63(d,1H),7.42(t,1H),7.30(t,1H),3.41(m,4H),3.15(t,4H),2.00(brs,1H)ppm.3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑：mp158-158.5℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.77(d,1H),7.64(d,1H),7.42(t,1H),7.32(t,1H),3.49(m,4H),2.70(m,4H),2.43(s,3H)ppm.3-[[2-(甲氧基羰基)甲基]氨基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑：

mp196-197℃.

计算值C₁₁H₁₀N₄O₂S:C,50.37；H,3.84；N,21.36.实测值：C,50.13；H,3.96；N,21.26.

用其他亲核性的胺类代替二甲胺，按类似方法制得下列化合物：3-(甲氨基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑

例213-[(羟基亚氨基)苯甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向0.5g(1.79mmol)3-(氧苯甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑在7ml乙醇中的溶液中加入0.5ml(6.46mmol)吡啶和0.5g(7.20mmol)盐酸羟基胺。混合物回流过夜。过滤收集沉淀，用甲醇和二氯甲烷洗涤，得到粗产物，用甲醇重结晶，得到0.47g(89％)目标化合物，为白色晶体。mp247°-248℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.89(s,1H),7.81(d,1H),7.73(dd,2H),7.45-7.53(m,5H),7.32(t,1H)ppm；¹³C NMR(CDCl₃)δ168.25,155.24,150.52,147.95,136.94,135.67,134.30(2C),133.03,131.52(2C),130.35,127.26,124.28,116.91ppm；IR(KBr):2731,1549,1475,1450,1251,1194,983,753,736cm^-1.HRMS计算值C₁₅H₁₀N₄OS294.0575，实测值294.0583.

例223-(1-羟乙基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向3-(1-氧乙基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(729mg,3.36mmol)在200ml甲醇中的悬液中加入硼氢化钠(140mg,3.69mmol)。混合物搅拌30分钟，加入0.1ml水。蒸发甲醇，使残余物在乙酸乙酯和0.1M氢氯酸中分布。含水相用乙酸乙酯萃取。有机相合并，用盐水洗涤两次，干燥并蒸发。粗残余物用色谱法精制，使用氯仿/甲醇，得到3-(1-羟乙基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。mp174-175℃；¹H NMR(CDCl₃)δ8.05(d,1H),7.80(d,1H),7.47(td,1H),7.36(td,1H),5.39(q,1H),2.76(d,1H),1.84(d,3H)ppm；IR(KBr):3136,1544,1494,1478,1451,1374,1250,1200,1123,1103,1093,752,729,711cm^-1；MS m/z219(M⁺),148(M⁺-CH₃CH(OH)CN).

例233-羧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向6ml 1N NaOH溶液中加入在6ml二噁烷中的3-(甲氧基羰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(1.0g,4.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌，直至反应完全。所得混合物然后用3N HCl酸化至pH～2.0，再在室温下搅拌0.5小时。固体过滤，用水洗涤，在60℃真空下干燥24小时，得到0.74g(78％)目标化合物，为一无色固体：mp184-185℃(dec)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.79(brs,1H),8.59(d,1H),7.78(d,1H),7.51(t,1H),7.40(t,1H)；IR(KBr)3435,1705cm^-1；MS m/z193(M⁺-OH),175(M⁺-CO₂).

例243-羧酸根-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑钠的合成

向3-羧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(10.00g,45.62mmol)在甲醇(150ml)和水(100ml)中的悬液中加入1M NaOH(45.6ml)，加入过程经过1小时的时间。4小时后，溶液变澄清，减压除去甲醇。水溶液用氯仿萃取，含水相冷冻干燥，得到目标化合物(10.4g,95％)，为一白色固体：mp225-227℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.68(d,1H),7.05(d,1H),6.95(t,1H),6.80(t,1H)ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ167.20,161.76,149.68,148.84,129.52,126.23,122.74,118.37,116.06ppm；IR(KBr):3395,3243,1663,1641,1522,1443,1334,827,729cm^-1.

例25二盐酸3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的制备

向3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(6.07g,22.21mmol)在100ml二氯甲烷中的澄清溶液中通入氯化氢气泡，历时40分钟。溶液逐渐变得混浊。悬液过滤，在真空下干燥，得到目标化合物，为一精细白色粉末7.60g(99％)。mp252-253℃(dec)；¹H NMR(DMSO-d₆&D₂O)δ7.85(d,2H),7.60(t,1H),7.51(t,1H),3.86(m,2H),3.56(m,6H),2.91(s,3H)ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆&D₂O)δ164.39,148.80,144.27,126.92,126.12,123.41,117.08,113.20,51.19,45.87,42.32ppm；IR(KBr):3420,1606,1571,1475,1461,1225,981,761cm^-1.

例262-丁基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮的制备

将2-巯基咪唑(24.39g,0.244mol)和异氰酸丁酯(48.3g,0.487mol)在圆底烧瓶中混合，在50℃下加热30分钟或直至TLC检验反应完全。然后将反应混合物冷却至室温，固化部分用50ml己烷研制30分钟。浅褐色固体过滤，用少量己烷洗涤，在减压下干燥，得到44.96g(93％)1-(丁基氨基甲酰基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，为浅褐色晶体：mp66-68℃。

在氮气下，向冷却至0℃的含有悬浮在15ml二氯甲烷中的1-(丁基氨基甲酰基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(4.73g,23.7mmol)的溶液中滴加溶于15ml二氯甲烷中的溴(3.79g,23.7mmol)。滴加完成后，加入溶于15ml二氯甲烷的三乙胺(4.81g,47.5mmol)，使反应混合物的温度不超过0℃。反应混合物再在0℃下保持2小时，然后在室温下搅拌16小时。然后用150ml二氯甲烷稀释，用水洗涤两次、饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机层然后经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到4.30g(92％)2-丁基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮，为灰白色粉末：mp142-143℃；¹H NMR(CDCl₃)δ7.40(d,1H),7.20(d,1H),3.79(t,2H),1.73(m,2H),1.40(m,2H),0.957(t,3H)ppm；IR(KBr)1702cm^{- 1}.

用其他所选择的异氰酸酯代替异氰酸丁酯，按类似方法制得下列化合物：2-甲基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮2-乙基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮2-丙基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮2-异丙基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮2-戊基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮2-己基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮2-环己基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮2-苄基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮

例273-(1-氧乙基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮的合成

向冷却的2-丁基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮(2.49g,12.6mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液中滴加丙酮腈(1.74g,25.2mmol)，搅拌24小时。然后过滤收集沉淀，用二氯甲烷洗涤，减压蒸发，得到0.662g(31％)3-(1-氧乙基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮，为一黄绿色晶体：mp142-144℃；¹H-NMR(CDCl₃)δ8.23(s,1H),7.51(s,1H),2.78(s,3H)ppm；IR(KBr):3436,3168,3106,1516,1408,1363,1229,1136,730cm^-1.计算值C₆H₅N₃SO:C,43.11；H,3.01；N,25.13.实测值C,43.11；H,2.91；N,25.27.

用苯甲酰氰代替丙酮腈，按类似方法制得下列化合物：3-(氧苯甲基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮：mp166-168℃；¹H NMR(CDCl₃)8.44(d,2H),8.40(s,1H),7.70(d,1H),7.58(t,3H)ppm.

用其他所选择的氰化物或腈代替丙酮腈，按类似方法制得下列化合物：3-(1-氧丙基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮3-(1-氧丁基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮3-(1-氧戊基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮3-(1-氧己基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮3-(环戊基氧甲基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮3-(1-氧-2-邻苯二甲酰亚胺代乙基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮

例283-(甲氧基羰基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑的合成

向冷却的2-丁基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮(2.95g,15.0mmol)在25ml二氯甲烷中的溶液中滴加氰基甲酸甲酯(2.54g,30mmol)，混合物在室温下搅拌16小时。过滤沉淀后用二氯甲烷洗涤，得到2.18g(80％)3-(甲氧基羰基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑，为无色晶体：mp164.5-165℃；¹H NMR(CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.51(s,1H),4.11(s,3H)ppm；IR(KBr):3440,1737,1527,1253,1071cm^-1.

计算值C₆H₅N₃O₂S:C,39.34；H,2.75；N,22.94.实测值：C,39.41；H,2.51；N,22.94.

用其他氰基甲酸酯代替氰基甲酸甲酯，按类似方法制得下列化合物：3-(乙氧基羰基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑3-(丙氧基羰基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑3-(丁氧基羰基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑3-(异丙氧基羰基)咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑3-[(戊氧基)羰基]咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑3-[(环戊基氧基)羰基]咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑3-[(苄氧基)羰基]咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑

例293-溴咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑的合成

向冷却的2-丁基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑-3(2H)-酮(4.78g,0.0242mol)在25ml二氯甲烷中的溶液中一次加入溴化氰(5.13g,0.0482mmol)，混合物在室温下搅拌16小时。过滤沉淀，在10ml甲醇中悬浮后用二氯甲烷洗涤，得到4.45g(90％)3-溴咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑，为无色粉末：

mp220℃(dec)；MS m/z205,203(M⁺).算值C₄H₂N₃SBrH₂O:C,22.55；H,1.42；N,19.72；O,3.75；S,15.02；Br,37.50.实测值：C,22.79；H,1.41；N,19.42；O,2.67；S,14.61；Br,38.20.

用其他卤化氰代替溴化氰，按类似方法制得下列化合物：3-碘咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑3-氯咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑

例303-甲磺酰基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向3-甲硫基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(100mg,0.45mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入间氯过苯甲酸(287mg,0.95mmol)。混合物在室温下搅拌，使原料在几小时后转化为亚砜；然后进一步在18小时后氧化为砜。然后蒸发溶剂，残余物用色谱法精制，使用氯仿/甲醇10∶0.1作为洗脱液，得到50mg(44％)3-甲磺酰基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为白色固体：mp203-207℃(dec)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.31(d,1H),7.84(d,1H),7.54(ddd,1H),7.43(td,1H),3.63(s,3H)ppm；IR(KBr)1530,1487,1444,1324,1315,1193,1147,1141,735 cm^-1,MS m/z253(M⁺),174(M⁺-CH₃SO₂),148(M⁺-CH₃SO₂CN).

例313-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向冷却的3-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(0.30g,1.17mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中滴加2-吡啶基哌嗪(0.54ml,3.51mmol)，混合物搅拌16小时。反应混合物用100ml二氯甲烷稀释，用水(2×30ml)、再用盐水(1×25ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发，得到一黄色油状物，用柱色谱法精制(40％乙酸乙酯；60％己烷)，得到一白色固体(0.27g,68.5％)；¹H-NMR(CDCl₃)δ3.58(m,4H,2CH₂),3.82(m,4H,2CH₂),6.75(m,2H,pyr-H),7.30(t,1H,ArH),7.44(t,1H,ArH),7.55(m,1H,pyr-H),7.68(d,1H,ArH),7.79(d,1H,ArH),8.24(m,1H,pyr-H),m.p.176-177.5℃.

用其他哌嗪衍生物代替2-吡啶基哌嗪，按类似方法制得下列化合物：3-[4-乙基哌嗪基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ1.15(t,3H,CH₃),2.55(q,2H,CH₂),2.70(br.s,4H,2CH₂),3.49(br.s,4H,2CH₂),7.25(m,1H,ArH),7.40(m,1H,ArH),7.65(d,1H,ArH),7.79(d,1H,ArH)；m.p.153-154.5℃.3-[4-丙基哌嗪基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ0.96(t,3H,CH₃),1.58(m,2H,CH₂),2.45(t,2H,CH₂),2.74(br.s,4H,2CH₂),3.49(br.s,4H,2CH₂),7.26(t,1H,ArH),7.30(t,1H,ArH),7.64(d,1H,ArH),7.77(d,1H,ArH)；m.p.137-138℃.3-[4-(2-羟乙基)哌嗪基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)2.65(s,1H,OH),2.72(t,2H,CH₂)2.84(s,4H,2CH₂),3.51(s,4H,2CH₂)3.70(t,2H,CH₂)7.31(t,1H,ArH),7.45(t,1H,ArH),7.66(d,1H,ArH),7.80(d,1H,ArH)；m.p.160-161.5℃.3-[4-(3-氯苯基)哌嗪基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ3.37(m,6H,3CH₂).3.54(m,4H,2CH₂),6.88(d,1H,ArH),7.04(dd,1H,ArH),7.10(br.s,1H,ArH),7.29(t,1H,ArH),7.41(t,1H,ArH),7.50(t,1H,ArH),7.78(d,1H,ArH),7.82(d,1H,ArH)；m.p.218.5-219.5℃.3-[4-苄基哌嗪基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ2.76(br.s,4H,2CH₂),3.49(br.s,4H,2CH₂),3.66(s,2H,CH₂),7.30-7.50(m,8H,ArH),7.64(d,1H,ArH),7.78(d,1H,ArH)；m.p.110-112.5℃.3-[4-肉桂基哌嗪]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ2.81(s,4H,2CH₂),3.32(d,2H,CH₂),3.51(s,4H,2CH₂),6.27-6.36(m,1H,CH),6.60(d,1H,CH),7.23-7.46(m,7H,ArH),7.65(d,1H,ArH),7.79(d,1H,ArH)；m.p.120-121.5℃.3-[4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ3.42(m,4H,2CH₂),3.55(m,4H,2CH₂),3.88(s,2H,NH₂),6.92(dd,J=4.74Hz,7.69Hz,1H,pyr-H-4),7.02(dd,J=1.57Hz,7.69Hz,1H,pyr-H-3),7.30(d,1H),ArH),7.44(d,1H,ArH),7.76(表观br.t,2H,ArH),7.86(dd,J=1.57Hz,4.78Hz,1H,pyr-H)；m.p.176-177.5℃.3-[4-(1-(4-氯苯基)-1-苯甲基)哌嗪基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ2.68(br.s,4H,2CH₂),3.49(br.s,4H,2CH₂),4.35(s,1H,CH),7.2-7.5(m,11H,ArH),7.59(d,1H,ArH),7.79(d,1H,ArH)；m.p.172.5-174℃.

例323-[2-吡啶氨基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向冷却的3-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(0.30g,1.17mmol)在15ml二氯甲烷中的溶液中滴加2-氨基吡啶(0.276g,2.93mmol)，混合物搅拌48小时。反应混合物用100ml二氯甲烷稀释，用水(2×30ml)、再用盐水(1×25ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，蒸发，得到一黄色固体(0.26g,83％) ¹H-NMR(CDCl₃)δ6.59(表观5,1H,pyr-H),7.12(表观br.d,1H,pyr-H),7.28(t,1H,ArH),7.38(t,1H,ArH),7.51(m,2H,ArH&pyr-H),7.70(d,1H,ArH),8.28(d,1H,pyr-H)；m.p.155.5-157℃.

用其他胺衍生物代替2-氨基吡啶，按类似方法制得下列化合物：3-[3-吡啶氨基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ7.41(t,1H,ArH),7.48(t,1H,ArH),7.62(dd,1H,pyr-H),7.75(d,1H,ArH),8.34(d,1H,ArH),8.44(m,2H,pyr-H),9.02(d,1H,pyr-H)；m.p.175-176℃.3-[2-吡啶甲基氨基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ2.02(s,1H,NH),4.84(d,2H,CH2),7.22-7.56(M,4H,2ArH&2Pyr-H),7.75(m,2H,ArH&pyr-H),7.85(d,1H,ArH),8.66(d,1H,pyr-H)；m.p.155.5-157℃.3-[N-甲基-(2-吡啶乙基)氨基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ3.11(s,3H,CH₃),3.18(t,2H,CH₂),3.87 9t,2H,CH₂),7.04-7.11(m,2H,pyr-H),7.26(m,1H,Ar-H),7.40(t,1H,ArH),7.52(m,1H,pyr-H),7.63(d,1H,ArH),7.74(1H,d,ArH),8.41(d,1H,pyr-H)；m.p.105-107℃.

例333-溴甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮(15g,60.65mmol)和溴乙腈(18.19g,151.6mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液搅拌48小时。有白色沉淀生成，过滤该不溶性固体，得到12.50g(77％)目标化合物：¹H NMR(CDCl₃)δ4.79(s,2H,CH₂),7.42(t,1H,ArH),7.51(t,1H,ArH),7.84(d,1H,ArH),7.94(d,1H,ArH)；mp242-244℃.

例343-{[4-乙基哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向3-溴甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(704mg,2.62mmol)在二氯甲烷(20ml)中的悬液中加入1-乙基哌嗪(0.732ml,6.03mmol)。混合物在室温下搅拌26小时。原料用二氯甲烷(150ml)稀释，用水(15ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，蒸发，得到一固体，用乙腈重结晶(600mg，产率75.9％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.06(t,3H,CH₃),2.39(q,2H,CH₂)2.44(m,4H,2CH₂),2.70(m,4H,2CH₂),3.90(s,2H,CH₂),7.31(t,1H,ArH),7.43(t,1H,ArH),7.78(d,1H,ArH),7.92(d,1H,ArH)；m.p.140-141.5℃.

用哌嗪衍生物代替1-乙基哌嗪，按类似方法制得下列化合物：3-{[4-丙基哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ0.89(t,3H,CH₃),1.51(m,2H,CH₂),2.30(t,2H,CH₂),2.50(br.s,4H,2CH₂),2.70(s,4H,2CH₂),3.99(s,2H,CH₂),7.32(t,1H,ArH),7.45(t,1H,ArH),7.80(d,1H,ArH),7.95(d,1H,ArH)；m.p.108-110℃.3-{[4-(2-羟乙基)哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ2.55(M,6H，哌嗪的2CH₂,CH₂),2.70(m,4H,2CH₂),3.61(m,2H,CH₂),3.99(s,2H,CH₂),7.32(t,1H,ArH),7.45(t,1H,ArH),7.78(d,1H,ArH),7.91(d,1H,ArH)；m.p.165-166.5℃.3-{[4-苯基哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)2.80(m,4H,2CH₂),3.20(m,4H,2CH₂),4.00(s,2H,CH₂),6.90(m,3H,ArH),7.25(t,4H,ArH),7.50(t,1H,ArH),7.80(d,1H,ArH),8.00(d,1H,ArH)；m.p.197-197.5℃.3-{[4-(4-氨基)苯基哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)2.82(m,4H,2CH₂),3.00(m,4H,2CH₂),3.31(s,2H,NH₂),4.01(s,2H,CH₂),6.63(d,2H,ArH),6.78(d,2H,ArH),7.32(t,1H,ArH),7.45(t,1H,ArH),7.80(d,1H,ArH),7.98(d,1H,ArH)；m.p.199.5-200.5℃.3-{[4-苄基哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)2.50(br.s,4H,2CH₂),2.68(br.s,4H,2CH₂),3.49(s.2H,CH₂),3.98(s,2H,CH₂),7.30(t,6H,ArH),7.46(t,1H,ArH),7.79(d,1H,ArH),7.94(d,1H,ArH)；m.p.120.5-122℃.3-{[4-肉桂基哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ2.71(m,5H,2CH₂ 2.55(m,4H,2CH₂),3.14(d,2H,CH₂),3.98(s,2H,CH₂),6.27(d,1H,CH),6.49(d,1H,CH),7.30-7.37(m,6H,ArH),7.46(t,1H,ArH),7.77(d,1H,ArH),7.93(d,1H,ArH)；m.p.162-163℃.3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃))δ2.80(m,4H,2CH₂),3.60(m,4H,2CH₂),4.00(s,2H,CH₂),6.60(m,2H,pyr-H),7.31(t,1H,ArH),7.45(t,2H,ArH),7.80(d,1H,ArH)；7.98(d,1H,pyr-H),8.18(m,1H,pyr-H)；m.p.214-214.5℃.3-{[4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ2.82(br.s,4H,2 CH₂),3.17(br.s,4H,2CH₂),3.79(s,2H,NH₂),4.07(s,1H,CH₂),6.84(m,1H,pyr-H),6.94(m,1H,pyr-H),7.30(m,1H,ArH),7.50(m,1H,ArH),7.79(m,2H,pyr-H,ArH),8.0(d,1H,ArH)；m.p.214-215.5℃.3-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ2.80(m,4H,2CH₂),3.10(m,4H,2CH₂),3.80(s,3H,OCH₃),4.10(s,2H,CH₂),6.80(m,4H,ArH),7.30(t,1H,ArH),7.50(t,1H,ArH),7.80(d,1H,ArH),8.00(d,1H,ArH)；m.p.202-204.5℃.3-{[4-(1-(4-氯苯基)-1-苯甲基)哌嗪基]甲基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ2.44(br.s,4H,2CH₂),2.68(br.s,4H,2CH₂),3.99(s,2H,CH₂),4.18(s,1H,CH),7.20-7.40(m,10H,ArH),7.50(t,1H,ArH),7.79(d,1H,ArH),7.91(d,1H,ArH)；m.p.82-84℃.

例353-二丙氨基甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向3-溴甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(0.5g,1.87mmol)在二氯甲烷(40ml)中的悬液中加入二丙胺(0.64ml,4.67mmol)。混合物在室温下搅拌26小时。原料用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(3×40ml)和10％硫酸钠溶液(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，蒸发，得到一固体，用乙腈重结晶(370mg，产率69％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ0.82(t,6H,2CH₃),1.50(m,4H,2CH₂),2.60(m,4H,2CH₂),4.11(s,2H,CH₂),7.31(t,1H,ArH),7.44(t,1H,ArH),7.78(d,1H,ArH),8.03(d,1H,ArH)；m.p.70-5-72.5℃.

用其他胺衍生物代替二丙胺，按类似方法制得下列化合物：3-二甲氨基甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ2.41(s,6H,2CH₃),3.90(s,2H,CH₂),7.32(t,1H,ArH),7.44(t,1H,ArH),7.76(d,1H,ArH),7.99(d,1H,ArH)；m.p.134-135.5℃.3-二乙氨基甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ1.07(t,6H,2CH₃),2.73(q,4H,2CH₂),4.08(s,2H,CH₂),7.30(m,1H,ArH),7.43(m,1H,ArH),7.77(d,1H,ArH),8.04(d,1H,ArH)；m.p.109-110.5℃.3-二丁氨基甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ0.85(t,6H,2CH₃),1.26(m,4H,2CH₂),1.43(m,4H,2CH₂)2.65(m,4H,2CH₂)4.10(s,2H,CH₂),7.27(t,1H,ArH),7.45(t,1H,ArH),7.78(d,1H,ArH),8.02(d,1H,ArH)；m.p.72-72.5℃.3-(吗啉代甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ2.66(m,4H,2CH₂),3.71(m,4H,2CH₂),3.99(s,2H,CH₂)7.33(t,1H,ArH),7.45(t,1H,ArH),7.80(d,1H,ArH),7.91(d,1H,ArH)；m.p.145-147℃.3-(咪唑甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H,NMR(CDCl₃)δ6.35(s,2H,CH₂),7.48(t,1H,ArH),7.54(t,1H,ArH),7.72(d,1H,ArH),7.84(m,2H,ArH,Imd-H),8.14(d,1H,ArH),9.12(d,1H,ArH)；m.p.226-227℃.3-(1,2,4-三唑甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H-NMR(CDCl₃)δ6.26(s,2H,CH₂),7.39(t,1H,ArH),7.50(t,1H,ArH),7.80(d,1H,ArH),8.04(d,1H,ArH),8.10(s,1H，三唑的H),8.83(s,1H,H oftriazole)；m.p.204.5-206℃.

例363-(2-吡嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将2-丁基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3(2H)-酮(300mg,1.213mmol)和吡嗪腈(319mg,3.03mmol)在8ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌36小时。过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，得到0.28g(91％)3-(2-吡嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑，为一白色固体；¹H NMR(CDCl₃)δ7.32(t,1H,ArH),7.50(t,1H,ArH),7.83(d,1H,ArH),8.67(d,1H,ArH),8.87(br.d,2H,py-H),9.59(s,1H,py-H)；mp255-256.5℃.

例374-(2-吡啶基)哌嗪基羰基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

向2-羧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(0.3g,1.37mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入1,1-羰基二咪唑(0.355g,2.19mmol)。所得溶液在40℃下搅拌2小时。反应混合物逐渐从白色悬液变成黄色溶液。向反应混合物中加入N-(2-吡啶基)哌嗪(0.268g,1.64mmol)。所得混合物在40℃下搅拌3小时，冷却。原料用二氯甲烷(100ml)稀释并用1N HCl(40ml)然后用5％NaOH(60ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，蒸发，得到目标化合物，为一固体(0.2g，产率40％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ3.69(m,2H,CH₂),3.79(m,2H,CH₂),4.05(m,4H,2CH₂),6.70(m,2H,pyr-H),7.30(t,1H,ArH),7.40-7.60(m,2H,ArH和pyr-H),7.80(d,1H,ArH),8.00(d,1H,ArH),8.23(m,1H,pyr-H)；m.p.222-223.5℃.

用其他胺衍生物代替4-(2-吡啶基)哌嗪，按类似方法制得下列化合物：3-{4-(苄基)哌嗪基羰基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H NMR(CDCl₃)δ2.72(m,4H,2 CH₂),3.60(s,2H,CH₂),3.92(m,4H,2CH₂),7.31(t,7H,ArH),7.46(t,1H,ArH),7.80(d,1H,ArH),7.98(d,1H,ArH)；m.p.230-5-231.5℃.3-{4-甲基哌嗪基羰基}-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑¹H NMR(CDCl₃)δ2.37(s,3H,CH₃),2.51(t,2H,CH₂),2.60(t,2H,CH₂),3.90(t,2H,CH₂),3.96(t,2H,CH₂),7.33(t,1H,ArH),7.73(t,1H,ArH),7.80(d,1H,ArH),7.98(d,1H,ArH).

例383-(4-丁基哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成

将碳酸钾(700mg,5.06mmol)、丁基溴(0.43ml,0.4mmol)、3-哌嗪基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(798mg,3.07mmol)在THF(15ml)和DMSO(2ml)中的混合物回流16小时。溶液蒸发至干，使残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用水洗涤五次，经硫酸钠干燥，蒸发，得到一油状物。将该油状物与乙腈混合，所生成的不溶性固体过滤(595mg)。固体用色谱法精制，得到目标化合物，用己烷重结晶(5∶95)(440mg,41％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ0.95(t,3H,CH₃),1.30(m,2H,CH₂),1.50(m,2H,CH₂),2.40(t,2H,CH₂),2.7(m,4H,2CH₂),3.5(m,4H,2CH₂),7.3(t,1H,ArH),7.4(t,1H,ArH),7.65(d,1H,ArH),7.8(d,1H,ArH)；m.p.121-122.5℃.

例392-巯基-5-(叔丁氧基羰基)氨基苯并咪唑的合成A·将2-巯基-5-硝基苯并咪唑(10.0g,51.23mmol)和铁屑(8.0g,143.24mmol)在乙醇(80ml)和水(10ml)中的混合物回流。然后，在大约12分钟内滴加浓HCl(1.2ml)。所得深棕色混合物再回流1.5小时，然后在冰中冷却，用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH7.0。混合物用EtOH(50ml)稀释，用硅藻土(0.82g)使成浆状，并经硅藻土床过滤。滤饼用EtOH洗涤(3×100ml)。滤液合并，在真空中浓缩，得到9.2g浅棕色固体。用热水重结晶，得到2-巯基-5-氨基苯并咪唑(6.74g,80％)，为一浅棕色固体。¹H-NMR(DMSO)δ4.98(br.s,2H),6.40-6.43(m,2H,Ar-H),6.81-6.85(d,J=9.0Hz,1H,Ar-H),12.06(br.s,1H).¹³C-NMR(DMSO):165.9(CS),144.9,133.4,123.6,109.8,94.4IR(KBr,cm^-1):3362,3295,3173,1637,1622,1507.B·在氮的掩蔽下,将2-巯基-5-氨基苯并咪唑(22.0g,133.2mmol)和二叔丁基重碳酸酯(di-tert-bultylidicarbonate)(30.52g,139.86mmol)在无水THF(200ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。

减压蒸发除去THF，残余物用乙腈重结晶，得到目标化合物(28.7g,80％)，为一浅黄色固体。¹H-NMR(DMSO):1.50(s,9H),7.00(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),7.11(dd,J=8.6和1.8Hz1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),9.41(br.s,1H),12.41(br.s,2H).¹³C-NMR(DMSO):167.9(CS),152.9(C=O),134.9,134.9,132.5,127.5,113.3,109.3,99.5,79.0(C-0),28.2IR(KBr,cm^-1):3300,3127,1724,1706,1623,1530.M.p.217.1-217.7℃.元素分析计算(实测值)％,C54.32(54.32)；H5.70(5.71)和N15.84(15.85).

例405’-(叔丁氧基羰基)氨基-2-丁基-3-氧-2,3-二氢-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑和6’-(叔丁氧基羰基)氨基-2-丁基-3-氧-2,3-二氢-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成A·向预加热至100℃的2-巯基-5-(叔丁氧基羰基)氨基苯并咪唑(11.46g,43.19mmol)在邻二甲苯(50ml)中的悬浮液中通过注射器加入异氰酸正丁酯(7.3ml,64.79mmol)。混合物然后在145-150℃加热1.5小时，然后冷却至室温，用己烷(200ml)稀释。吸滤收集固体，在真空下干燥，得到1-丁基羰基-2-巯基-5-(叔丁氧基羰基)氨基苯并咪唑(14.19g,95％)。¹H-NMR(DMSO)δ:0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.20-1.60(m,4H,2CH₂),1.51(s,9H),3.37-3.43(m,2H,CH₂N),7.19-7.23(dd,J=9.0和1.9Hz,1H,Ar-H),7.64(s,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H,Ar-H),9.59(s,1H),10.22(t,J=5.4Hz,1H,NHCH₂).元素分析计算(实测值％：C56.0(55.8)；H6.6(5.7)和N15.4(15.3).B·将1-丁基氨基甲酰基-2-巯基-5-(叔丁氧基羰基)氨基苯并咪唑(12.90g,34.50mmol)在氯仿(50ml)中的悬浮液冷却至-5℃，一次加入三乙胺(9.9ml,70.79mmol)。所得澄清溶液在大约0℃下搅拌45分钟，然后经过大约1.5小时滴加溴(1.82ml,35.4mmol)的氯仿(40ml)溶液。

进一步在0℃下搅拌15分钟后，使混合物温度升至室温，然后用氯仿(1.25L)稀释。有机相用盐水洗涤(2×100ml)，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物在甲醇(100ml)中悬浮，过滤。收集灰白色固体，在真空下干燥，得到目标化合物为一大约85/15比例的混合物(¹H-NMR)。

通过加热样本得到的质子NMR谱有助于峰在对应于2种异构体的芳香区域中分配。异构体1；¹H-NMR(DMSO)δ:0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.36-1.43(q,J=6.8Hz,2H,CH₂N),1.53(s,3H),1.65-1.73(m,2H,CH₂),3.73-3.78(t,J=6.8Hz,2H,CH₂,N),7.38(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H),7.80(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),9.53(s,1H)异构体2：¹H-NMR(DMSO)δ:0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.36-1.43(q,J=7.4Hz,2H,CH₂CH₃),1.53(s,9H),1.65-1.73(m,2H,CH₂),3.73-3.78(t,J=6.8 Hz,2H,CH₂N),7.38(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H),7.63(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),8.34(s,1H,Ar-H),9.60(s,1H).

例415’-氨基-[3-(2-吡啶基)]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑和6’-氨基-[3-(2-吡啶基)]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的合成A·向例40、B部分产物(1.0g,2.76mmol)在氯仿(5.0ml)中的悬浮液中一次加入2-氰基吡啶(0.575g,5.52mmol)。所得混合物回流5小时，然后在室温下搅拌16小时。

减压除去氯仿，残余物用乙醚(10ml)悬浮，过滤。收集灰白色固体，在真空下干燥。于是得到0.68g(67％)大约1∶1比例的5’-(叔丁氧羰基)氨基-[3-(2-吡啶基)]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑和6’-(叔丁氧羰基)氨基-[3-(2-吡啶基)]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。¹H-NMR(CDCl₃)δ:1.56(s,9H),6.67(br.s.1H,NH),7.23-7.32(m,1H,py-H),7.54-6.60(m,1H,Ar-H),7.66-7.69(d,J=8.7Hz,0.5H,Ar-H),7.79(d,J=1.9Hz,0.5H,Ar-H),7.93-7.98(t,J=8.0Hz,1H,py-H),8.28-8.32(m,1H,py-H),8.64(d,J=9.0Hz,0.5H,Ar-H),8.86-8.89(dd,J=4.8和0.9Hz,0.5H,py-H),8.98(br.d,J=4.8Hz,0.5H,py-H)和9.20(br.s,0.5H).B·将例41、部分A所得化合物(1.0g,2.72mmol)在HCl的MeOH(25ml)溶液中的悬浮液在室温下搅拌4.5小时。进一步加入25ml HCl的MeOH溶液，在真空中除去挥发性物质。残余物在乙醚中悬浮，过滤，得到目标化合物，为其大约1∶1异构体混合物的浅黄色HCl盐(0.99g,96.6％)(HPLC∶20mM乙酸铵/乙腈80/20；C18柱)。IR(KBr,cm^-1):3419,1611,1551,1527.元素分析：计算(实测值)％：C41:5(41.0)；H3.2(3.5)和N18.6

例421,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3-基-L-亮氨酰异戊酰胺的合成

向L-亮氨酰异戊酰胺(0.788g,3.94mmol)和3-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(1.0g,3.94mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入碳酸钾(544mg,3.94mmol)。混合物在室温下搅拌16小时，然后进一步回流8小时。溶剂蒸发至干，使残余物在乙酸乙酯(125ml)和水(15ml)之间分配。有机相用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，得到一固体，进一步用柱色谱法精制(10％MeOH∶CHCl₃)，得到目标化合物(715mg)。¹H-NMR(CDCl₃)δ0.92(d,6H,2CH₃),0.92-1.10(dd,6H,2CH₃),1.40-1.52(m,2H),1.54-1.78(m,2H),1.80-2.00(m,2H,CH₂),3.34-3.45(m,2H,CH₂NH),4.48-4.58(m,1H,-CH of leu),6.56(t,J=5.6 Hz,1H,NHCH₂),6.60(d,J=8.3Hz,1H,NHCH),7.15(t,1H,J=7.4Hz,Ar-H),7.34(t,1H,J=8.2Hz,Ar-H),7.64(d,1H,J=8.2Hz,Ar-H),7.77(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),¹³C-NMR(CDCl₃)δ172.5(CO-CH),164.4(c-s),150.4,145.0,127.8,124.5,121.3,119.1,110.2,55.4(CH-CO),41.7,38.4,38.2,25.8,24.9,23.0,22.4,22.1.IR(薄层，cm^-1):3241(NH),1660(C=O),1574.M.p.105-107℃.元素分析：计算(实测值)％；C61.10(61.30),H7.29(7.05),N18.75(18.43).

例43{1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑-3-基}羰基-L-亮氨酰异戊酰胺的合成

向3-羧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(1.10g,5.02mmol)在DMF(30ml)中的悬液中加入1,1-羰基二咪唑(1.30g,8.03mmol)。混合物在45℃下加热2小时，其间混合物转变为黄色溶液。将溶液冷却至0℃，加入亮氨酰异戊酰胺(1.21g,6.02mmol)和DMF(5ml)，所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物用乙醚(400ml)稀释，醚层用0.5M HCl(25ml)、水(3×25ml)、和盐水(925ml)洗涤。醚层经硫酸钠干燥，蒸发，得到一固体(1.77g)，进一步用柱色谱法精制，得到1.33g所需物质。¹H-NMR(CDCl₃)δ0.90(d,6H,J=6.5Hz,2CH₃),1.05(dd,6H,2CH₃),1.38-1.48(m,2H),1.54-1.68(m,1H),1.72-1.85(m,3H),3.22-3.38(m,2H,CH₂NH),4.62-4.78(m,1H,CHCO),6.30(t,1H,NH),7.32(t,1H,J=7.3Hz,Ar-H),7.45(t,1H,J-7.4Hz,Ar-H),7.75(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.93(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.73(d,1H,J=8.3Hz,NH).¹³C-NMR(CDCl₃)δ170.8(COCH),164.4(CS),155.4,150.5,144.1,129.4,125.8,122,2,119.1,116.3,52.6(CHCO),41.4,38.3,38.2,25.8,24.9,22.9,22.4,22.1.IR(KBr,cm^-1):3295(NH),1651(C=0),1527.M.p.164-167℃.

例447-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的酸稳定性

为了检查标题化合物的酸稳定性，将该化合物溶于小体积的甲醇，将所得溶液加入到6摩尔氢氯酸溶液中。发现该化合物在酸中非常稳定，在室温下搅拌48小时后完全回收。另一方面，奥美拉唑在上述条件下，在几分钟内完全分解。因为1,2,4-噻二唑衍生物是酸稳定的，作为一种酸性介质中直接的硫羟基引诱剂是优于奥美拉唑的。

例453-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑与3-巯基丙酸的反应

向250mg 3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑在125ml甲醇和38ml 0.1M氢氯酸中的悬液中加入161μl3-巯基丙酸。原料降解完全后，混合物用碳酸氢钠水溶液中和至pH6，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯经无水硫酸镁干燥，蒸发。粗物料用色谱法精制，得到93mg 2-亚氨基-2-(2-巯基-1-苯并咪唑基)-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)乙酮(ethanone)、65mg 2-巯基苯并咪唑和61mg 2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-2-氧乙酸甲酯。2-亚氨基-2-(2-巯基-1-苯并咪唑基)-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)ethanone：¹H NMR(CDCl₃)δ10.55(brs,1H,NH或SH),10.35(brs,1H,NH或SH),8.10(d,1H,J=7Hz,ArH),7.80(s,1H，吡啶的H6),7.35-7.20(m,2H,2×ArH),7.10(d,1H,J=7.9Hz,ArH),3.75(s,3H,OCH₃),2.60(s,3H,ArCH₃),2.15(s,3H,ArCH₃)ppm；IR(KBr)3262,1691,1635,1502,1458,1396,1328,1272,1247,1004,746cm^-1；MS(电动喷雾)m/z341(MH⁺),191(MH⁺-2-巯基苯并咪唑)。2-巯基苯并咪唑：该物质经¹H NMR、IR和TLC鉴定，发现与购自Aldrich化学品公司的可信样本是同一种物质。2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-2-氧乙酸甲酯：¹H NMR(CDCl₃)δ8.45(s,1H,ArH),4.1(s,3H,OCH₃),3.85(s,3H,OCH₃),2.65(s,3H,ArCH₃),2.4(s,3H,ArCH₃)ppm；IR(KBr)1747,1703,1468,1394,1310,1242,1206,1120,1004,740cm^-1；MS m/z224(M⁺+H),164(M⁺-CO₂Me),136(M⁺-CO₂Me-CO).

例463-(二甲氨基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑与苯乙基硫醇的反应

向23mg 3-(二甲氨基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑在10ml甲醇中的溶液中加入360μl苯乙基硫醇。1分钟后，反应完全。蒸发溶剂，粗物料用色谱法精制，得到15mg N¹,N¹-二甲基-2-巯基-1-苯并咪唑基脒：¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.3-7.0(m,4H,4×ArH),3.35(brs,2H,NH,SH),2.88(s,6H,2×NCH₃)ppm；IR(KBr):3210,1641,1475,1452,1407,1319cm^-1；MS m/z220(M+),150(M⁺-Me₂NC=NH).

例473-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑与苯乙基硫醇的反应

向500mg 3-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑在50ml甲醇中的溶液中加入790μl苯乙基硫醇。固体快速溶解。反应完全后，蒸发溶剂，残余物用色谱法精制，得到296mg 2-巯基-1-苯并咪唑腈：¹H NMR(DMSO-d₆):12.85(brs,1H,SH),7.5-7.2(m,4H,4×ArH)ppm；IR(KBr)2259,1509,1459,1303,1189,752cm^-1；MS m/z175(M⁺),150(M⁺-CN).

例483-甲氧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑与苯乙基硫醇的反应

向23mg 3-甲氧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑在10ml甲醇中的溶液中加入376μl苯乙基硫醇。1分钟后，反应完全。经鉴定，2-巯基-1-苯并咪唑carboximidate甲酯为反应的主要产物：¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.45(brs,1H,SH或NH),9.8(s,1H,NH或SH),7.7(d,1H,J=8Hz,ArH),7.35-7.2(m,3H,3×ArH),3.95(s,3H,OCH₃)ppm；IR(KBr):3437,3095,1679,1450,1440,1376,1193,735cm^-1；MS m/z=207(M⁺),150(M⁺-MeOC=NH).

例493-(氧苯甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑与苯乙基硫醇的反应

向26mg 3-(氧苯甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑在10ml甲醇中的悬液中加入31μl苯乙基硫醇。通过与购自Aldrich化学品公司的可信的2-巯基苯并咪唑样本比较，发现底物完全转化为2-巯基苯并咪唑。

例503-[羟基(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑与苯乙基硫醇的反应

向25mg 3-[羟基(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑在10ml甲醇中的悬液中加入250μl苯乙基硫醇。通过与购自Aldrich化学品公司的可信的2-巯基苯并咪唑样本比较，发现底物完全转化为2-巯基苯并咪唑。

例513-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑与苯乙基硫醇的反应

向31mg 3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑在10ml甲醇中的悬液中加入313μl苯乙基硫醇。通过与购自Aldrich化学品公司的可信的2-巯基苯并咪唑样本比较，发现底物完全转化为2-巯基苯并咪唑。

例523-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑与苯乙基硫醇的反应

向3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(300mg,0.887mmol)在甲醇(150ml)和0.1M氢氯酸(38ml)中的悬液中加入苯乙基硫醇(120μl,0.90mmol)。混合物在室温下搅拌51小时后，混合物用碳酸氢钠水溶液中和至pH6，用乙醚萃取。醚层经硫酸钠干燥，蒸发。粗物料用色谱法精制(洗脱梯度：10％EtOAc∶己烷至30％EtOAc∶己烷)，得到110mg二苯乙基二硫化物(来自苯乙基硫醇的产率为92％)、63mg 2-氧-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)乙酸的甲基酯(来自所消耗的标题化合物1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的产率为37.6％)、44mg 3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(14.6％回收的原料)和2-巯基苯并咪唑(46mg，来自标题化合物1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的产率为40％)。2-氧-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)乙酸甲酯：¹H NMR(CDCl₃)δ8.45(s,1H,ArH),4.1(s,3H,OCH₃),3.85(s,3H,OCH₃),2.65(s,3H,ArCH₃),2.4(s,3H,ArCH₃)ppm；IR(KBr)1747,1703,1468,1394,1310,1242,1206,1120,1004,740cm^-1；MS m/z224(M⁺+H0,164(M⁺-CO₂Me),136(M⁺-CO₂Me-CO)2-巯基苯并咪唑：该物质经¹H NMR、IR和TLC鉴定，发现与购自Aldrich化学品公司的可信样本是同一种物质。二苯乙基二硫化物：H-NMR(CDCl₃)δ:3.03(m,8H,2CH₂CH₂),7.27m,6H,ArH),7.30(m,4H,ArH),C-NMR(CDCl₃:35.79,40.27,126,46,128.57,128.67,140.08.

例533-(4-甲基哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑与硫代苯酚的反应

将二盐酸3-(4-甲基哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(1.494g,4.31mmol)和硫代苯酚(1.43ml,12.94mmol)在甲醇(400ml)和1NHCl(120ml)中的溶液在室温下搅拌3.5天。该物料蒸发，得到一固体残余物，使其在乙醚(3×100ml)和水(20ml)之间分配。醚层经硫酸钠干燥，蒸发，得到753mg二苯基二硫化物(产率53.3％)。含水层通过在0℃下滴加2N NaOH进行中和，然后用二氯甲烷萃取(3×100ml)。二氯甲烷层经硫酸钠干燥，蒸发，得到1-[亚氨基-(5-甲基哌嗪-1-基)甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，为一固体(1.13g，产率95.1％)。H-NMR(DMSO)δ:2.19(s,3H,N-Me),2.33(br.s,4H,2CH₂CH₂-),3.24(br.s,4H,2CH₂CH₂-),7.14-7.23(m,4H,ArH).C-NMR(CMSO):44.81,45.11,53.59,109.52,110.42,123.09,123.89,131.47,131.57,149-34(C=NH),166.89(CSH).

例543-苯甲酰基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑与硫代苯酚的反应

将硫代苯酚(1.08ml,10.47mmol)、3-苯甲酰基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(975mg,3.49mmol)在甲醇(400ml)和1N HCl(120ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。减压蒸发溶液以除去甲醇；含水混合物用固体碳酸氢钠中和至pH7.0，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，蒸发，得到一固体。该物料用柱色谱法精制，得到下列化合物：二苯基二硫化物(700mg固体；R₁=0.69,10％EtOAc∶己烷)与来自Aldrich化学品公司的二苯基二硫化物具有相同的NMR。H-NMR(CDCl₃):δ7.3-7.35(m,2H,ArH),7.35-7.45(m,4H,ArH)；7.63-7.68(m,4H,ArH),C-NMR(CDCl₃):127.326,127.703,129.241,137.219.2-巯基苯并咪唑(180mg，产率34.3％；R₁=0.46,20％EtOAc∶己烷)与来自Aldrich化学品公司的2-巯基苯并咪唑具有相同的NMR。苯甲酰甲酸甲酯(120mg，产率21％；R₁=0.57,20％EtOAc∶己烷)与来自Aldrich化学品公司的苯甲酰甲酸甲酯具有相同的NMR。H-NMR(CDCl₃):52.67,128.86,130.03,132.44,134.89,164.01(C=O),185.98(C=O),IR:1740,1687,cm^-1.

例551,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑衍生物与2-巯基乙醇的反应。t_1/2值的测定。

在一个容量瓶中，将计算量的1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑衍生物(最终溶液浓度=5×10^-3M)和苯酚(118mg，最终溶液浓度=5×10^-3M)溶于甲醇(250ml)。将100ml溶液移至一个干净容量瓶中，所得溶液在室温下搅拌。将注射器针头插入溶液中，用注射器在60秒钟之内加入100μl 2-巯基乙醇(最终溶液浓度=1.15×10^-2M)。用配有PE express3.3cm、C18柱的HPLC(Hewlett Packard1100型)和波长设为254nm的UV检测仪监视反应过程。柱用70％50mM乙酸铵洗脱；30％乙腈作流动相。

如下计算反应完成的百分率：在0时间点，100％原料未反应。在t时间点，未反应原料的％={t时间点的h_样本/h_内标}/{0时间点的h_样本/h_内标}×100％。未反应原料的％按时间刻度标绘，t_1/2是对应于50％未反应原料的时间点。三环1,2,4-噻二唑与巯基乙醇在pH7.0下的反应

基团Y	pH=7.0下的t_1/2
基团Y	pH=7.0下的t_1/2	MeO	0.31小时
Me₂N	1.5小时	MeO	0.31小时
Me₂N	1.5小时	吗啉代	2.4小时
4-甲基哌嗪基	6.7小时	吗啉代	2.4小时
4-甲基哌嗪基	6.7小时	苯基	45小时
甲基	59小时	苯基	45小时
甲基	59小时	2-吡啶基	134小时
乙酰基	110小时	2-吡啶基	134小时
乙酰基	110小时	吗啉代甲基	98小时
二甲氨基乙基	64小时	吗啉代甲基	98小时

例56式Ⅰ化合物对大鼠胃酸分泌的作用

将禁食的成年(140-240g)雄性Sprague-Dawley大鼠禁止进食24小时，但不禁止饮水，然后在不同的日期按管饲法使其口服总体积为1至1.5ml的式Ⅰ化合物(300μmmol/Kg)。两小时后，大鼠用戊巴比妥联合硫喷妥进行麻醉，打开腹部，结扎幽门，放置气管、胃、和外周静脉插管。30分钟内，每10分钟用10ml 0.9％盐水洗胃，将胃洗液收集在接受器中，测定基础酸分泌。用0.02M NaOH按反滴定法调至pH7.0，藉此测定每个胃洗液样本中的酸分泌量。然后，将5ml 8％蛋白胨餐(pH5.5)滴注入胃中，混合，10分钟后引流，每次2小时。用0.02M NaOH按反滴定法调至pH5.5，藉此测定每份含有蛋白胨餐的胃洗液中的酸分泌量。

在供对照的载体中(n=6)，注意到在1小时后8％蛋白胨餐刺激的酸分泌量为160mmol/30分钟，而服用7-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑的大鼠在1小时后观察到的酸分泌量为20μmmol/30分钟。证明7-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑在300μmol/Kg剂量水平下，显著地抑制了蛋白胨餐刺激的酸分泌(p＜0.05)。

例57式Ⅰ化合物对大鼠胃酸分泌的作用(剂量依赖性研究)

将禁食的成年(140-240g)雄性Sprague-Dawley大鼠禁止进食24小时，但不禁止饮水，然后在不同的日期按管饲法使其口服总体积为1至1.5ml的式Ⅰ化合物，每种化合物为4种剂量(0.3、3、30和300μmmol/Kg)。两小时后，大鼠用戊巴比妥联合硫喷妥进行麻醉，打开腹部，结扎幽门，放置气管、胃、和外周静脉插管。30分钟内，每10分钟用10ml 0.9％盐水洗胃，将胃洗液收集在接受器中。用0.02M NaOH按反滴定法调至pH7.0，藉此测定每个胃洗液样本中的酸分泌量。然后，将5ml 8％蛋白胨餐(pH5.5)滴注入胃中，混合，10分钟后引流，每次2小时。用0.02M NaOH按反滴定法调至pH7.0，藉此测定每个含有蛋白胨餐的胃洗液中的酸分泌量。在测量基础酸分泌量后至少30分钟后，再在组胺静脉输注(5mg/kg)的2小时过程中测量酸分泌量。

图5表示麻醉的大鼠中，载体给药后和4种剂量的7-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑(0.3、3、30和300mmol/Kg)给药后的胃酸分泌量(mmol/分钟)。

证明7-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑在3、30、300μmol/Kg剂量水平下，显著地抑制了组胺刺激的酸分泌(p＜0.05)。

例58二盐酸3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑对胃酸分泌的体外抑制作用

在离体小鼠胃腺中，用弱碱¹⁴C-氨基比林的蓄积间接测量酸分泌。测定是在含有0.5ml重悬浮的小鼠胃腺的聚丙烯eppendorf试管中进行的。此外，管中还含有供试药物、酸促分泌素(例如组胺、二丁酰环AMP(cAMP)、氨甲酰胆碱)和¹⁴C-氨基比林。试管不断旋转地在37℃下恒温60分钟。将胃腺悬液以1500g离心五分钟，藉此终止反应。吸取上清液而沉淀中含有完整胃腺。充分洗涤沉淀，在1ml二羟丙酮(Protosol)(Amersham)中消化过夜。在用乙酸中和、加入闪烁流体后，在一种β计数器(Beckman)中计数放射性。沉淀中吸收的放射性的数值直接对应于所分泌的酸的量。每个实验点重复三次。在每个实验中，在没有酸刺激剂存在的条件下，用0.1mM二硝基苯酚和基础酸分泌估计独立的能量消耗。从相应结果中减去这些数值，以计算基础酸分泌或促分泌素刺激的酸分泌。

小鼠腺体对多种常用的促分泌素和受体后介质有反应，但是胃泌素除外。用1mM cAMP、0.1mM组胺、0.1mM IBMX、10μM氨甲酰胆碱、10μM弗司扣林、10μM钙离子载体A23187、1μM毒胡萝卜素(thapsigarin)达到酸分泌的最大刺激。每个实验重复若干次，所有结果以最大刺激的％表示。为了比较化合物的相对能力，每个实验包含阳性对照，阳性对照使用奥美拉唑和雷尼替丁，奥美拉唑用于受体后/cAMP为媒介的反应，雷尼替丁可抑制以组胺为媒介的酸分泌。

二盐酸3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑在100μM下完全抑制了cAMP和组胺刺激的酸分泌。利用上述方法，发现该化合物的ED₅₀值为50μM。

Claims

1·咪唑并[1,2-d]噻二唑化合物，对应于通式Ⅰ：

其中X和Z独立为氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’或CONR’R”,R’与R”独立为氢，低级烷基，芳基，低级芳基烷基或被羟基、氨基、低级烷基氨基、羧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基，或者NR’R”中的R’与R”共同构成一个选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基和脯氨酰基的五元或六元杂环，该杂环可选被低级烷基、羧基、氨基、苯基、烷氧基羰基或二低级烷基氨基取代；或者X和Z共同代表一个稠合在咪唑环上的苯环，该苯环可选被至多四个取代基取代，取代基独立选自氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，哌嗪基或基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”或NHC(O)OR’,R’、R”定义同上；Y选自：(1)式

基团，其中R₇代表氢、羟基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级其中R₇代表氢、羟基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级炔基、芳基、低级芳基烷基、杂环基、N-取代的N-杂环基、杂环基氧基、杂环基低级亚烷基、一个NR’R”基团，其中R’与R”独立选自氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基和亚烷基，和一个ANR’R”、AOR基团，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，R’、R”定义同上；(2)杂环基、低级亚烷基杂环基、低级亚烷基氨基杂环基、氨基低级亚烷基杂环基或氨基杂环基，杂环连接在任意杂原子或碳原子上，从而产生一个稳定结构，该杂环可选被1-3个取代基取代，取代基选自低级烷基；羟基；硝基；氨基；低级烷基氨基；二低级烷基氨基；低级烷氧基；肉桂基；被1-3个取代基取代的低级烷基，取代基选自羟基、低级烷基氨基甲酰基、苯基、卤代苯基、杂环基、羧基和低级烷氧基羰基；低级酰基；低级烷氧基羰基；低级烷基磺酰基；酰氨基；烯丙基；苄基；可选被氨基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基取代的苯基；可选被1-3个取代基取代的杂环基，取代基选自硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基；其条件是杂环基Y不是1-咪唑基或取代的1-咪唑基；(3)NR’R”或-CH₂-NR’R”，其中R’、R”定义同上；(4)ANR’R”、AOR’，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，R’、R”定义同上；(5)低级2-(烷氧基羰基)烷基；(6)卤素；(7)式R₈-CHOH-基团，其中R₈为氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级炔基或杂环基，该杂环连接在任意杂原子或碳原子上，从而产生一个稳定结构；(8)式R₉-CH=NOR_10-基团，其中R₁₀为氢、低级烷基或低级芳基烷基，R₉为低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级炔基或杂环基，该杂环连接在任意碳原子上，从而产生一个稳定结构；(9)低级烷氧基、低级芳基烷氧基、低级环烷氧基、低级杂环基烷氧基或杂环基氧基；(10)低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、低级烷基芳基磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基；可选被1至2个取代基取代，取代基选自低级烷基、卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、或式NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’基团，其中R’与R”定义同上；(11)式-C(=NOH)COOR₁₁基团，其中R₁₁为低级烷基；(12)氢、取代的低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基，每个基团可选被1至3个取代基取代，取代基选自低级烷基、卤素、硝基、氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’,R’与R”定义同上。

2·根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有通式：其中R₁、R₂、R₃、R₄独立为氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，哌嗪基，或式NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’或CONR’R”基团，其中R’和R”独立为氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基或NR’R”代表一个由组成的五元或六元环，其中n=4或5；Y选自：(1)式

基团，其中R₇代表氢、羟基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级炔基、芳基、低级芳基烷基、杂环基、N-取代的N-杂环基、杂环基氧基、杂环基低级亚烷基、一个NR’R”基团，其中R’与R”独立选自氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基和亚烷基，和一个ANR’R”、AOR基团，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，R’、R”定义同上；(2)杂环基、低级亚烷基氨基杂环基氨基杂环基、氨基低级亚烷基杂环基或低级亚烷基杂环基，杂环连接在任意杂原子或碳原子上，从而产生一个稳定结构，该杂环可选被1-3个取代基取代，取代基选自低级烷基；羟基；硝基；氨基；低级烷基氨基；二低级烷基氨基；低级烷氧基；被1-3个取代基取代的低级烷基，取代基选自羟基、低级烷基氨基甲酰基、苯基、卤代苯基、杂环基、羧基和低级烷氧基羰基；低级酰基；低级烷氧基羰基；低级烷基磺酰基；酰氨基；烯丙基；苄基；可选被氨基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基取代的苯基；可选被1-3个取代基取代的杂环基，取代基选自硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、卤素、低级烷基氨基、二低级烷基氨基；其条件是杂环基Y不是1-咪唑基或取代的1-咪唑基；(3)NR’R”或-CH2-NR’R”，其中R’、R”定义同上；(4)ANR’R”、AOR’，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，R’、R”定义同上；(5)低级2-(烷氧基羰基)烷基；(6)卤素；(7)式R₈-CHOH-基团，其中R₈为氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级炔基或杂环基，该杂环连接在任意杂原子或碳原子上，从而产生一个稳定结构；(8)式R₉-CH=NOR₁₀-基团，其中R₁₀为氢、低级烷基或低级芳基烷基，R₉为低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级炔基或杂环基，该杂环连接在任意碳原子上，从而产生一个稳定结构；(9)低级烷氧基、低级芳基烷氧基、低级环烷氧基、低级杂环基烷氧基或杂环基氧基；(10)低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、低级烷基芳基磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基；可选被1至2个取代基取代，取代基选自低级烷基、卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、或式NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’基团，其中R’与R”定义同上；(11)式-C(=NOH)COOR₁₁基团，其中R₁₁为低级烷基；(12)氢、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基，每个基团可选被1至3个取代基取代，取代基选自低级烷基、卤素、硝基、氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’,R’与R”定义同上。

3·根据权利要求2的化合物，其中R₁、R₂、R₃和R₄均代表氢或烷氧基。

4·根据权利要求2的化合物，其中R₁、R₃和R₄均为氢，R₂为氢或甲氧基。

5·根据权利要求4的化合物，其中Y为如权利要求2定义的式

基团，其中R₇代表低级烷基、低级芳基烷基、可选被取代的苯基或萘基、杂环基、羟基或低级烷氧基。

6·根据权利要求5的化合物，其中R₇代表可选被取代的杂环基。

7·根据权利要求6的化合物，其中R₇代表未取代的2-吡啶基或被选自甲基和甲氧基的1至3个取代基取代的2-吡啶基。

8·根据权利要求7的化合物，其中R₇代表3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基。

9·根据权利要求8的化合物，该化合物为7-甲氧基-3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

10·根据权利要求8的化合物，该化合物为3-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)氧甲基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

11·根据权利要求5的化合物，其中R₇代表可选被取代的哌嗪。

12·根据权利要求2的化合物，其通式为：

其中R₁、R₂、R₃和R₄独立为低级烷基、氢、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基或哌嗪基，G为可选被至多三个取代基取代的烷基(C₁-C₆)，取代基选自羟基、低级烷基氨基甲酰基、苯基卤代苯基、杂环基、羧基和低级烷氧基羰基。

13·根据权利要求12的化合物，其中G代表4-甲基哌嗪基。

14·根据权利要求13的化合物，该化合物为3-(4-甲基哌嗪基羰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

15·根据权利要求12的化合物，其中G代表4-(2-吡啶基)哌嗪基。

16·根据权利要求15的化合物，该化合物为3-(4-(2-吡啶基)哌嗪基羰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

17·根据权利要求5的化合物，其中R₇代表可选被取代的苯基或萘基。

18·根据权利要求17的化合物，其中R₇代表苯基。

19·根据权利要求18的化合物，该化合物为3-(氧苯甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

20·根据权利要求12的化合物，该化合物为3-((4-苄基)哌嗪基羰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

21·根据权利要求5的化合物，其中R₇代表羟基。

22·根据权利要求21的化合物，该化合物为3-羧基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

23·根据权利要求4的化合物，其中Y为一个直接键合在噻二唑环上的可选被取代的杂环基。

24·根据权利要求23的化合物，其中基团Y的杂环部分选自吡啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基和吡嗪基。

25·根据权利要求24的化合物，该化合物为3-(2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

26·根据权利要求24的化合物，该化合物为3-(4-吗啉基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

27·根据权利要求24的化合物，该化合物为3-(1-吡咯烷基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

28·根据权利要求23的化合物，该化合物为3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

29·根据权利要求23的化合物，该化合物为3-(2-吡嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

30·根据权利要求2的化合物，其通式为：

其中R₁、R₂、R₃和R₄独立为低级烷基、氢、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基卤素或哌嗪基，G为可选被至多三个取代基取代的烷基(C₁-C₆)，取代基选自羟基、低级烷基氨基甲酰基、苯基、卤代苯基、杂环基、羧基和低级烷氧基羰基；烯丙基；苄基；可选被氨基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基取代的苯基；可选被1-3个取代基取代的杂环基，取代基选自硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、卤素、低级烷基氨基、和二低级烷基氨基。

31·根据权利要求30的化合物，其中G代表可选被取代的低级烷基。

32·根据权利要求31的化合物，该化合物为3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

33·根据权利要求31的化合物，该化合物为3-(4-乙基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

34·根据权利要求31的化合物，该化合物为3-(4-丙基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

35·根据权利要求31的化合物，该化合物为3-(4-丁基-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

36·根据权利要求30的化合物，该化合物为3-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

37·根据权利要求30的化合物，其中G代表可选被取代的苯基。

38·根据权利要求37的化合物，该化合物为3-(4-苯基哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

39·根据权利要求37的化合物，该化合物为3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

40·根据权利要求37的化合物，该化合物为3-(4-(3-氯苯基)哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

41·根据权利要求30的化合物，其中G代表苄基。

42·根据权利要求42的化合物，该化合物为3-(4-苄基哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

43·根据权利要求30的化合物，其中G代表肉桂基。

44·根据权利要求43的化合物，该化合物为3-(4-肉桂基哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

45·根据权利要求30的化合物，其中G代表2-吡啶基。

46·根据权利要求45的化合物，该化合物为3-(4-(2-吡啶基)哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

47·根据权利要求30的化合物，其中G代表3-氨基-2-吡啶基。

48·根据权利要求47的化合物，该化合物为3-(4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

49·根据权利要求30的化合物，其中G代表2-嘧啶基。

50·根据权利要求49的化合物，该化合物为3-(4-(2-嘧啶基)哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

51·根据权利要求30的化合物，其中G代表(1-(4-氯苯基)-1-苯甲基)。

52·根据权利要求51的化合物，该化合物为3-(4-(1-(4-氯苯基)-1-苯甲基)哌嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

53·根据权利要求2的化合物，对应于通式：

其中R₁、R₂、R₃和R₄独立为低级烷基、氢、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、卤素或哌嗪基，G为可选被至多三个取代基取代的烷基(C₁-C₆)，取代基选自羟基、低级烷基氨基甲酰基、苯基、卤代苯基、杂环基、羧基和低级烷氧基羰基；烯丙基；苄基；可选被氨基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基取代的苯基；可选被1-3个取代基取代的杂环基，取代基选自硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、卤素、低级烷基氨基、和二低级烷基氨基。

54·根据权利要求53的化合物，其中G代表可选被取代的低级烷基。

55·根据权利要求54的化合物，该化合物为3-((4-乙基哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

56·根据权利要求54的化合物，该化合物为3-((4-丙基哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

57·根据权利要求54的化合物，该化合物为3-((4-丁基哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

58·根据权利要求54的化合物，该化合物为3-((4-(2-羟乙基)哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

59·根据权利要求53的化合物，其中G代表可选被取代的苯基。

60·根据权利要求59的化合物，该化合物为3-((4-苯基哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

61·根据权利要求59的化合物，该化合物为3-((4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

62·根据权利要求59的化合物，该化合物为3-((4-(4-氨基苯基)哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

63·根据权利要求53的化合物，其中G代表苄基。

64·根据权利要求63的化合物，该化合物为3-((4-苄基哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

65·根据权利要求53的化合物，其中G代表肉桂基。

66·根据权利要求65的化合物，该化合物为3-((4-肉桂基哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

67·根据权利要求53的化合物，其中G代表2-吡啶基。

68·根据权利要求67的化合物，该化合物为3-((4-(2-吡啶基)哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

69·根据权利要求53的化合物，其中G代表3-氨基-2-吡啶基。

70·根据权利要求69的化合物，该化合物为3-((4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

71·根据权利要求53的化合物，其中G代表2-嘧啶基。

72·根据权利要求71的化合物，该化合物为3-((4-(2-嘧啶基)哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

73·根据权利要求53的化合物，其中G代表(1-(4-氯苯基)-1-苯甲基)。

74·根据权利要求73的化合物，该化合物为3-((4-(1-(4-氯苯基)-1-苯甲基)哌嗪基)甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

75·根据权利要求4的化合物，其中Y为卤素。

76·根据权利要求75的化合物，其中Y为溴。

77·根据权利要求76的化合物，该化合物为3-溴-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

78·根据权利要求4的化合物，其中Y为卤代甲基。

79·根据权利要求78的化合物，该化合物为3-溴甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

80·根据权利要求4的化合物，该化合物为3-(4-甲基苯磺酰基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

81·根据权利要求2的化合物，其通式为：

其中R₁、R₂、R₃和R₄独立为低级烷基、氢、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、卤素或哌嗪基，R’和R”独立选自低级烷基，苄基，苯基，和被羟基、氨基、低级烷基氨基、羧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基，或者R’和R”以及它们所连接的N-基团共同构成可选被取代的、饱和的杂环基，选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和脯氨酰基，其可选的取代基选自低级烷基、羧基、氨基、苯基、低级烷氧基羰基和二低级烷基氨基。

82·根据权利要求81的化合物，其中R’和R”均为低级烷基。

83·根据权利要求82的化合物，该化合物为3-二甲氨基甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

84·根据权利要求82的化合物，该化合物为3-二乙氨基甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

85·根据权利要求82的化合物，该化合物为3-二丙氨基甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

86·根据权利要求82的化合物，该化合物为3-二丁氨基甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

87·根据权利要求81的化合物，其中R’和R”以及它们所连接的N原子构成一个吗啉基环结构。

88·根据权利要求87的化合物，该化合物为3-吗啉代甲基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

89·根据权利要求2的化合物，其中Y代表可选被1-3个取代基取代的苯基，取代基选自低级烷基、羟基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基和低级烷氧基。

90·根据权利要求89的化合物，该化合物为3-苯基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

91·根据权利要求89的化合物，该化合物为3-(2-硝基苯基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

92·根据权利要求89的化合物，该化合物为6-氨基-3-苯基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

93·根据权利要求89的化合物，该化合物为7-氨基-3-苯基-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

94·根据权利要求2的化合物，其中Y代表可选被1-3个取代基取代的2-吡啶基，取代基选自低级烷基、羟基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基和低级烷氧基。

95·根据权利要求94的化合物，该化合物为3-(2-吡啶基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

96·根据权利要求2的化合物，其中Y代表可选被1-3个取代基取代的2-吡嗪基，取代基选自低级烷基、羟基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基和低级烷氧基。

97·根据权利要求96的化合物，该化合物为3-(2-吡嗪基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

98·根据权利要求2的化合物，其中Y代表可选被取代的氨基吡啶基。

99·根据权利要求98的化合物，该化合物为3-(2-吡啶氨基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

100·根据权利要求98的化合物，该化合物为3-(3-吡啶氨基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

101·根据权利要求2的化合物，其中Y代表可选被取代的低级亚烷基氨基吡啶基。

102·根据权利要求101的化合物，该化合物为3-(2-吡啶甲基氨基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

103·根据权利要求101的化合物，该化合物为3-[N-甲基-(2-吡啶乙基)氨基]-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

104·根据权利要求2的化合物，其中Y代表咪唑甲基。

105·根据权利要求104的化合物，该化合物为3-(咪唑甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

106·根据权利要求2的化合物，其中Y代表1,2,4-三唑甲基。

107·根据权利要求106的化合物，该化合物为3-(1,2,4-三唑甲基)-1,2,4-噻二唑并[4,5-a]苯并咪唑。

108·根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，该化合物具有通式Ⅲ：其中R₅和R₆独立选自下列基团，这些基团独立为氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，或式NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、MHC(O)OR基团，其中R’和R”独立为氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基或NR’R”代表一个由

组成的五元或六元环，其中n=4或5；Y选自：(1)式

基团，其中R₇代表氢、羟基、低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级炔基、芳基、低级芳基烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基低级亚烷基、一个NR’R”基团，其中R’与R”独立选自氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基和亚烷基，和一个ANR’R”、AOR基团，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，R’、R”定义同上；(2)杂环基或低级亚烷基杂环基，杂环连接在任意杂原子或碳原子上，从而产生一个稳定结构，该杂环可选被低级酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基或酰氨基取代，其条件是杂环基不是1-咪唑基或取代的1-咪唑基；(3)NR’R”，其中R’、R”定义同上；(4)ANR’R”、AOR，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，R’、R”定义同上；(5)低级2-(烷氧基羰基)烷基；(6)卤素；(7)式R₈-CHOH-基团，其中R₈为氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级炔基或杂环基，该杂环连接在任意杂原子或碳原子上，从而产生一个稳定结构；(8)式R₉-CH=NOR₁₀-基团，其中R₁₀为氢、低级烷基或低级芳基烷基，R₉为低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级炔基或杂环基，该杂环连接在任意碳原子上，从而产生一个稳定结构；(9)低级烷氧基、低级芳基烷氧基、低级环烷氧基、低级杂环基烷氧基或杂环基氧基；(10)低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、低级烷基芳基磺酰基、低级烷基芳基亚磺酰基、杂环基磺酰基；可选被1至2个取代基取代，取代基选自低级烷基、卤素、硝基、羟基、低级烷氧基、或式NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’基团，其中R’与R”定义同上；(11)式-CH=NOH-COOR₁₁基团，其中R₁₁为低级烷基；(12)氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基、低级环烷基，每个基团可选被1至2个取代基取代，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’,R’与R”定义同上。

109·根据权利要求108的化合物，其中R₅和R₆均为氢。

110·根据权利要求109的化合物，其中Y代表

，R₇代表低级烷基、低级烷氧基或芳基。

111·根据权利要求110的化合物，该化合物为3-乙酰基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑。

112·根据权利要求110的化合物，该化合物为3-苯甲酰基咪唑并[1,2-d]1,2,4-噻二唑。

113·通式：

的二环或三环噻二唑化合物的制备方法，其中X和Z独立为氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、或NHC(O)OR’,R’与R”独立为氢，低级烷基，芳基或低级芳基烷基，或者NR’R”中的R’与R”共同构成一个由

组成的五元或六元环，其中n=4或5；或者X和Z共同代表一个稠合在咪唑环上的苯环，该苯环可选被至多四个取代基取代，取代基独立选自氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，或基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、或NHC(O)OR’,R’、R”定义同上；Y选自低级烷基，低级芳基烷基，环烷基，1-卤代烷基，1,1-二卤代烷基，杂环基，氨基，低级烷基氨基和低级二烷基氨基，NR’R”、R’与R”定义同上，低级烷硫基，芳硫基，低级芳基烷硫基，低级烷基磺酰基，低级芳基烷基磺酰基，芳基磺酰基，式CO-R⁷基团，其中R⁷代表低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、芳基、低级芳基烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基低级亚烷基、一个NR’R”基团，其中R’与R”定义同上；和一个ANR’R”、AOR基团，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，R’、R”定义同上；该方法包括使通式Ⅳ化合物：

其中X和Z具有上述含义，R代表低级烷基或低级芳基烷基，与一种式Y-CN的氰基试剂，其中Y定义同上，在惰性溶剂的溶液中反应，并回收所生成的式Ⅰ产物。

114·权利要求113的方法，其中该反应在约25至140℃的温度下进行。

115·权利要求114的方法，其中该溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲基甲酰胺。

116·权利要求113的方法，其中该氰基试剂选自乙腈、苄腈、2-氰基吡啶、环戊基氰、二溴乙腈、6-氰基嘌呤、苯甲酰氰、乙酰氰和甲氧基羰基氰。

117·一种通式：

化合物的制备方法，其中X和Z独立为氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’或CONR’R”,R’与R”独立为氢，低级烷基，芳基或低级芳基烷基，或者NR’R”中的R’与R”共同构成一个由(CH₂)_n组成的五元或六元环，其中n=4或5；或者X和Z共同代表一个稠合在咪唑环上的苯环，该苯环可选被至多四个取代基取代，取代基独立选自氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，或基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、或NHC(O)OR’,R’、R”定义同上；R₇代表低级烷基、低级环烷基、芳基、低级芳基烷基、杂环基、和杂环基低级亚烷基；该方法包括水解相应的通式：

3-二卤代化合物，其中X、Z和R₇具有上述含义，Hal代表氯、溴或碘。

118·权利要求117的方法，其中该水解反应用强酸进行。

119·权利要求117的方法，其中该水解反应用硝酸银进行。

120·一种式：

化合物的制备方法，其中X和Z独立为氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’或CONR’R”,R’与R”独立为氢，低级烷基，芳基或低级芳基烷基，或者NR’R”中的R’与R”共同构成一个由

组成的五元或六元环，其中n=4或5；或者X和Z共同代表一个稠合在咪唑环上的苯环，该苯环可选被至多四个取代基取代，取代基独立选自氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，或基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、或NHC(O)OR’,R’、R”定义同上；R₇代表低级烷基、低级环烷基、芳基、低级芳基烷基、杂环基、和杂环基低级亚烷基；该方法包括使通式：

2-硫醚二唑用一种氧化剂进行重排反应，其中R₇、X和Z具有上述含义。

121·权利要求120的方法，其中该重排反应用间氯过苯甲酸进行。

122·一种将通式：

化合物，其中X和Z独立为氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”或NHC(O)OR’,R’与R”独立为氢，低级烷基，芳基或低级芳基烷基，或者NR’R”中的R’与R”共同构成一个由(CH₂)_n组成的五元或六元环，其中n=4或5；或者X和Z共同代表一个稠合在咪唑环上的苯环，该苯环可选被至多四个取代基取代，取代基独立选自氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，或基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、或NHC(O)OR’,R’、R”定义同上；R⁷代表低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、芳基、低级芳基烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基低级亚烷基、一个NR’R”基团，其中R’与R”独立选自氢、低级烷基、芳基、低级芳基烷基、和亚烷基，和一个ANR’R”、AOR基团，其中A为一个氨基酸残基或2至3氨基酸残基的肽，R’、R”定义同上；转化为上式其他化合物的方法，其中R⁷与原料中的R⁷不同，该方法包括：(a)在最终产物的3-取代基是的情况下，用化学方法还原上式化合物；(b)在最终产物的3-取代基是

的情况下，其中R₁₀为氢、低级烷基或低级芳基烷基，使上式化合物与一种羟基胺衍生物反应；(c)在最终产物的3-取代基是-COOH的情况下，用碱水解上式化合物，其中R₇为烷氧化物。

123·一种式：

化合物的制备方法，其中X和Z独立为氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、NHC(O)OR’或CONR’R”,R’与R”独立为氢，低级烷基，芳基或低级芳基烷基，或者NR’R”中的R’与R”共同构成一个由(CH₂)_n组成的五元或六元环，其中n=4或5；或者X和Z共同代表一个稠合在咪唑环上的苯环，该苯环可选被至多四个取代基取代，取代基独立选自氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，或基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、或NHC(O)OR’,R’、R”定义同上；Hal代表氯、溴或碘，该方法包括使式：

化合物，其中R代表低级烷基或低级芳基烷基，与一种卤化氰Hal-CN反应。

124·一种式：

组成的五元或六元环，其中n=4或5；或者X和Z共同代表一个稠合在咪唑环上的苯环，该苯环可选被至多四个取代基取代，取代基独立选自氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，或基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、或NHC(O)OR’,R’、R”定义同上；Q代表NR’R”、AOR’、ANR’R”OR’，其中R’与R”定义同上，或者直接或通过一个低级亚烷基中间基团键合在噻二唑环上的杂环基，在两者之一的情况下，该杂环具有一或两个杂环原子，且可选被低级烷基、羟基低级烷基、苯基取代的低级烷基、卤代苯基取代的低级烷基、低级酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、氨基、酰氨基、苯基、卤代苯基、苄基、肉桂基取代；该方法包括在一种碱的存在下，使式：

化合物，其中Hal代表氯、溴或碘，m为零或1，与一种适当选择的伯胺或仲胺、或一种醇反应。

125·权利要求124的方法，其中Hal代表溴。

126·权利要求124的方法，其中的胺反应试剂是可选被取代的哌嗪。

127·权利要求126的方法，其中该可选被取代的哌嗪是4-(1-(4-氯苯基)-1-苯甲基)哌嗪。

128·一种通式：

化合物的制备方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄独立为低级烷基、氢、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、卤素或哌嗪基，G为可选被至多三个取代基取代的烷基(C₁-C₆)，取代基选自羟基、低级烷基氨基甲酰基、苯基、卤代苯基、杂环基、羧基和低级烷氧基羰基；烯丙基；苄基；可选被氨基、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基取代的苯基；可选被1-3个取代基取代的杂环基，取代基选自硝基、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、卤素、低级烷基氨基、和二低级烷基氨基，该方法包括使式：化合物，其中Hal代表氯、溴或碘，与式：的4-取代的哌嗪化合物反应，其中G定义同上。

129·权利要求128的方法，其中G选自1-苯基-1-(4-氯苯基)-甲基；2-吡啶基；和3-氨基-2-吡啶基。

130·权利要求129的方法，其中R₁、R₂、R₃和R₄为氢。

131·一种式：

化合物的制备方法，其中X和Z独立为氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”或NHC(O)OR’,R’与R”独立为氢，低级烷基，芳基或低级芳基烷基，或者NR’R”中的R’与R”共同构成一个由

组成的五元或六元环，其中n=4或5；或者X和Z共同代表一个稠合在咪唑环上的苯环，该苯环可选被至多四个取代基取代，取代基独立选自氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，或基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、或NHC(O)OR’,R’、R”定义同上；R₇代表NR’R”、AOR’、或ANR’R”,R’与R”具有上述含义，或连接在N原子上的含氮杂环，从而产生一个稳定结构，该杂环具有一或两个杂环原子，且可选被低级酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基或酰氨基取代；该方法包括在一种脱水剂的存在下，使式：化合物与一种适当选择的胺反应。

132·一种式：

组成的五元或六元环，其中n=4或5；或者X和Z共同代表一个稠合在咪唑环上的苯环，该苯环可选被至多四个取代基取代，取代基独立选自氢，低级烷基，卤素，硝基，羟基，低级烷氧基，或基团NR’R”、OC(O)R’、OC(O)OR’、OC(O)NR’R”、NR’(COR’)、NHC(O)NR’R”、或NHC(O)OR’,R’、R”定义同上；n为1或2；R₁₂代表低级烷基、低级芳基烷基或芳基，该方法包括用一种适当选择的化学计算量的氧化剂氧化相应的式：

3-硫醚化合物。

133·权利要求132的方法，其中该氧化剂是间氯过苯甲酸。

134·用于治疗哺乳动物消化性溃疡的药物组合物，该组合物含有有效剂量的如权利要求1定义的式Ⅰ化合物有效成分，以及药学上可接受的载体。