CZ271298A3

CZ271298A3 - Imidazo [1,2-d]-thiadiazol

Info

Publication number: CZ271298A3
Application number: CZ982712A
Authority: CZ
Inventors: Khashayar Karimian; Tim F. Tam; Denis Desilets; Sue Lee; Tullio Cappelletto; Wanren Li
Original assignee: Apotex Inc.
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1997-02-26
Publication date: 1999-02-17
Also published as: DE69712608T2; IL125944A0; DE69712608D1; WO1997031923A1; DK0883622T3; NO983914L; EP0883622A1; US6093738A; BR9707757A; ATE217627T1; YU42598A; HUP9901565A2; ES2176675T3; PL328863A1; US5677302A; AU1762297A; TR199801670T2; NO983914D0; EP0883622B1; KR19990087397A

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových chemických sloučenin, které mají farmaceutickou aktivitu. Podrobněji - tento vynález se týká nových heterocyklických chemických sloučenin užitečných při léčení peptických vředů u savců, způsobů jejich syntézy a prostředků a jejich použití při léčení peptického vředu u savců.

Dosavadní stav techniky

Peptické vředy jsou jednou z nejvíce převládajících nemocí u průmyslových národů. Regulace sekrece žaludeční kyseliny je hlavní terapií peptických vředů. K sekreci kyseliny dochází interakcí tří fysiologických stimulant, gastrinu, acetylcholinu a histaminu s jejich příslušnými parietálními buněčnými receptory. Před objevem antagonistů histaminového H^-receptoru, jako je cimetidin a ranitidin, spočívalo léčení peptického vředu na antacidové terapii a na anticholinergních léčivech (např. hydrochloridu dicyklominu). S příchodem antagonistů H₂~receptoru však bylo léčení anticholinergními činidly většinou doplněno terapií antagonistou histaminového H^-receptoru. Vývoj této skupiny léčivých látek představuje jeden z nejdůležitejších přínosů v oblasti lékařské chemie.

Jiný velký rozvoj v léčení peptických vředů byl realizován zavedením inhibitorů H⁺/K+-ATPázy, např. omeprazolu. Enzym H^/K^-ATPáza, který je znám také jako protonová pumpa, je umístěn v membráně žaludečních parietálních buněk a je zodpovědný za přenos protonů z krve do lumenu, což dále vede ke snížení pH obsahů žaludku a to vede ke zhoršení peptických vředů.

Omeprazol sám je ve skutečnosti proléčivem, které za kyselých podmínek přechází na účinné léčivo, konkrétně na jeho odpovídající sulfenamid. Mechanismus působení omeprazolu je dobře studován a je známo, že zahrnuje nukleofilní atak jedné • · · (nebo dvou) thiolové skupiny (thiolových skupin) H⁺/K+-ATPázy na atom síry chemicky aktivního sulfenamidu. Výsledná chemická modifikace thiolové skupiny (thiolových skupin) enzymu (tvorba disuflidové vazby mezi H^/K^-ATPázovým atomem síry a atomem síry benzimidazolpyridiniové soli) způsobuje pozorovanou inhibici protonové pumpy. Komplexní kaskáda molekulových událostí, která vede k inhibici H^/K^-ATPázy je uvedena na obrázku 1.

Jak je uvedeno na obrázku 1, přítomnost kyseliny je nezbytnou podmínkou konverze omeprazolu na jeho chemicky aktivní sulfenamid. Výsledný sulfenamid je však labilní molekula, která se transformuje dále na četné jiné sloučeniny, které jsou nereaktivní vůči nukleofilnímu ataku H⁺/K*-ATPázovým(i) thiolem (thioly) a tedy neschopné inhibovat enzym. Tyto transformace jsou kysele katalyzovány. Ve striktním chemickém smyslu, i když je tedy kyselina nezbytnou podmínkou pro konverzi omeprazolu na jeho aktivní formu, působí také k jeho škodě. Jako částečné řešeni tohoto problému se připravují takové omeprazolové léčivé produkty, které jsou odolné vůči kyselému prostředí žaludku díky enterickému potahu. Potah se rozpouští v relativně neutrálním prostředí duodenu a omeprazol se absorbuje v krevním toku, který nese proléčivo k protonové pumpě. Mělo by však být zdůrazněno, že se konverze proléčiva na inhibitor aktivního enzymu může dosáhnout pouze v kyselém prostředí, které také vede k podstatné degradaci aktivního sulfenamidu. Souhrnně - nestabilita omeprazolu v kyselých prostředcích, které jsou nezbytnou podmínkou pro jeho aktivaci na inhibitor protonové pumpy, je hlavní nevýhodou tohoto léčiva.

Kyselá nestabilita omeprazolu nejenže snižuje biologickou dostupnost léčiva, ale představuje také značné problémy při jeho výrobě a zvyšuje cenu konečného léčivého výrobku.

Tyto inherentní problémy lze vidět také u velkého počtu omeprazolových analogů, které byly syntetizovány, aby se zvýšila kyselá stabilita jejich odpovídajícího sulfenamidu. Dva faktory přispívají k nestabilitě omeprazolu v kyselém prostředí.

• ·

Za prvé, jak bylo pozorováno u jiných sulfoxidů, omeprazol podléhá charakteristické kysele katalyzované degradaci známé jako Pummererův přesmyk. Za druhé, protonace trojvazného atomu dusíku sulfenamidu následovaná nukleofilním atakem atomu síry je další charakteristickou reakcí těchto sloučenin. Inhibice enzymu se pozoruje jenom tehdy, když H*/K⁺-ATPáza-S- působí jako nukleofil. Na druhé straně, k degradaci sulfenamidu dochází, jestliže Cl^- působí jako nukleofil. Jakýkoliv mírný zisk kyselé stability sulfenamidu (nebo sulfoxidu), který může být zaveden chemickou modifikací (resistentní vůči působení Cl“), je příspěvkem ke snížení reaktivity analogu vůči H*/K*-ATPáza-S-ataku Čistým výsledkem je méně účinné léčivo.

Jinou nevýhodou omeprazolu je jeho variabilita působení u různých pacientů. Existuje klinický důkaz různé odpovědi na omeprazol, jak byl stanoven inhibicí uvolnění žaludeční kyseliny u pacientů s peptickým vředem, připisovaný vysokému účinku při prvním projití biotransfomace omeprazolu a skutečnosti, že metabolismus omeprazolu ze zdá být pod polymorfní genetickou kontrolou, což vede k proměnnému množství léčiva, které dosáhne systémového oběhu po podání dané dávky.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je získat nové farmaceutické sloučeniny a prostředky, které je obsahují, které jsou účinné jako inihibitory H*/K*-ATPázy a jsou tedy užitečné při léčení peptických vředů u savců.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je získat způsoby syntézy takových sloučenin.

Předložený vynález je založen na objevu skupiny nových chemických sloučenin, které jsou účinné jako inhibitory H^/K'¹'-ATPázy a které jsou také stabilní vůči kyselinám. Tyto nové chemické sloučeniny podle vynálezu jsou charakteristické imidazo[1,2-d]thiadiazolovým jádrem s různými substituenty připo• 4 · ·

4 4 4

4 4444 «φ 4 4

jenými v poloze 3 této thiadiazolové heterocyklické kruhové struktury.

Podle jednoho aspektu předloženého vynálezu se tedy získávají různé 3-substituované 1,2,4-thiadiazolo[4,5a]benzimidazolové sloučeniny a imidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazolové sloučeniny obecného vzorce I

X

Z'

(I).

Skupiny X a Z mohou být vybrány z rozmanitých nezávislých chemických skupin (atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, aminové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylaminové skupiny, nižší dialkylaminové skupiny atd.), jak je zde dále podrobněji popsáno. Získají se tak imidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazoly. X a Z spolu dohromady mohou znamenat také benzenový kruh napojený na imidazo-kruh za vzniku 1,2,4-thiadiazolo[4,5a]benzimidazolových sloučenin s tím, že benzenový kruh může být popřípadě substituován až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z rozmanitých chemických skupin (atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, aminové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylaminové skupiny, nižší dialkylaminové skupiny atd.).

Skupina Y v poloze 3 thiadiazolového jádra obecně znamená elektrony přitahující skupinu a může znamenat kteroukoliv z následujících skupin:

(1) skupinu obecného vzorce -C=0

R7 v němž R⁷ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxysku5· ·· pinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižší)alkylenovou skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R*' jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny a nižší arylalkylové skupiny nebo R' a R’¹, jestliže jsou vzaty dohromady, tvoří s atomem dusíku pěti- nebo šesti-členný heterocyklický kruh N.

( ) (^cHJ₂ v němž n znamená celé číslo 4 nebo 5, a skupinu ANR'R*¹ a AOR, kde A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupin a R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, (2) heterocyklickou skupinu, nižší alkylen-heterocyklickou skupinu, nižší alkylen-amino-heterocyklickou skupinu nebo amino-heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je napojen na kterýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, a heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, nižší alkylaminové skupiny, di(nižší alkyl)-aminové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, nižší acylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší alkyl-sulfonylovou skupinu, amidovou skupinu, allylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkyiovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou a heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylaminové skupiny a di(nižší alkyl )aminové skupiny s tím, že heterocyklická skupina Y neznáme• · ná 1-imidazolylovou skupinu nebo substituovanou 1-imidazolylovou skupinu, (3) skupinu NR'R'' nebo -CH₂-NR'R'', v nichž R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, (4) skupinu ANR'R'' a AOR, v nichž A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid se 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R*¹ znamenají jak shora uvedeno, (5) nižší 2-(alkoxykarbonyl)alkylovou skupinu, (6) atom halogenu, (7) skupiny obecného vzorce R^S-CHOH-, v němž R^s znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklic kou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na ktekémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, (8) skupiny obecného vzorce R⁹-CH(=NOR¹⁰), v němž R¹⁰znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu a R⁹ znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na kterémkoliv atomu uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, (9) nižší alkoxyskupinu, nižší arylalkoxyskupinu, nižší cykloalkoxyskupinu, nižší heterocyklo-alkoxyskupinu nebo heterocyklo-oxyskupinu, (10) nižší alkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, nižší arylalkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylaryl-sulfinylovou skupinu, heterocyklo-sulfonylovou skupinu, heterocyklo-sulfinylovou skupinu, popřípadě substituované 1 až 2 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupin obecného vzorce NR'R’’, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR·), NHC(O)NR'R’' nebo NHC(O)OR', kde R' a R’’ znamenají jak shora uvedeno, (11) skupiny obecného vzorce -C(=NOH)COOR¹¹, v němž R¹¹znamená nižší alkylovou skupinu, a (12) atom vodíku, substituovanou nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu a nižší cykloalkylovou skupinu, každá skupina je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty vybranými z atomu halogenu, nitroskupiny, aminové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylaminové skupiny, nižší dialkylaminové skupiny, skupiny NR'R'', OC(O)R’, OC(O)OR’, OC(O)NR'R'’, NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno.

Stručný popis výkresů

Obrázek 1 je schematickou representací způsobu chemické interakce omeprazolu a H^/K^-ATPázy.

Obrázek 2 je podobnou schematickou representací navržené chemické interakce sloučenin podle tohoto vynálezu s H⁺/K‘-ATPázou.

Obrázek 3 ukazuje chemickou reakci thiadiazolbenzimidazolové sloučeniny s fenethylmerkaptanem.

Obrázek 4 je grafickou representací specifické syntetické cesty pro nejvýhodnější sloučeninu podle předloženého vynálezu.

Obrázek 5 je grafickou presentací výsledků z níže uvedené*8· ho příkladu 40.

Popis výhodných provedení

Jednou skupinou výhodných sloučenin podle vynálezu jsou 1,2,4-thiadiazolo[ 4,5-a]benziinidazoly obecného vzorce II

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v němž

R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylaminovou skupinu, nižší dialkylaminovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce NR'R'', OC(O)R’, OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR* nebo CONR'R'',

R’ a R’¹ nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu nebo NR’R'' společně s atomem dusíku mohou znamenat pěti- nebo šesti-členný heterocyklický kruh (CH ) , v němž n znamená celé číslo 4 nebo 5, a

Y znamená jak shora uvedeno.

Druhou skupinou výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu je imidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazol následujícího obecného vzorce III

v němž R⁵ a R^e mohou znamenat stejně jako R¹, R², R³ a R⁴ ve sho

Β, ra uvedeném obecném vzorci II a Y znamená jak shora uvedeno.

I když není zamýšleno, že by předložený vynález měl být omezen na nějakou zvláštní teorii nebo způsob působení, předpokládá se, že sloučeniny podle předloženého vynálezu působí tak, že inhibují účinek enzymu protonové pumpy reakcí merkaptanových skupin na povrchu cysteinových skupin enzymu. To je obecně ilustrováno na obr. 2 doprovázejících výkresů. Vazba S-N v 1,2,4-thiadiazolech má vysoký obsah energie, což pochází, alespoň zčásti, od nevazebného odpuzování elektronů mezi d orbitaly atomu siry a p orbitaly atomu dusíku. 1,2,4-Thiazoly jsou tedy pravděpodobně citlivé na nukleofilní atak. Před čtyřiceti lety bylo popsáno, že 1,2,4-thiadiazoly působením redukčních činidel podléhají štěpení vazby S-N (Gordeler: Chem. Ber. 1954, 87, 57.). Thiolové skupiny H^/K^-ATPázy zřejmě působí jako redukční činidla (nukleofily), čímž se chemicky modifikují, jak je ukázáno na obr. 2, a to vede k inhibici enzymatické aktivity. Skupina Y v poloze 3 thiadiazolového jádra, kvůli jeho povaze spočívající v přitahování elektronů, aktivuje přilehlé vazby a usnadňuje tím tuto reakci.

Užitečný in vitro model pro získání indikace reaktivity thiadiazolové sloučeniny směrem k deaktivaci enzymu protonové pumpy se dosahuje reaktivitou thiadiazolové sloučeniny s fenethyl-merkaptanem. Chemický mechanismus tohoto procesu, jak je aplikován na thiadiazolobenzimidazolové sloučeniny podle předloženého vynálezu, je schematicky ilustrován na obr. 3 doprovázejících výkresů. První stupeň reakce štěpením vazby S-N thiadiazolového kruhu vytváří disulfidovou sloučeninu. Tento disulfid X nemůže být isolován, protože reaguje velmi rychle s druhou merkaptanovou skupinou. Získá se tak disulfid fenethylmerkaptanu a meziproduktu obecného vzorce XI. U skutečného enzymu by druhý stupeň zahrnující atak další thiolové skupiny, nenastal kvůli sterickým faktorům inhibujícím přístup těchto dvou enzymů nebo by mohl vést k tvorbě disulfidové vazby tehdy, jestliže by byla přítomna další sousední thiolová skupina. V obou případech to vede k inhibici enzymu. V některých případech

meziprodukt XI dále degraduje 2-merkaptobenzimidazol obecného vzorce VIII nebo l-kyan-2-merkaptobenzimidazol obecného vzorce XII. Podobný mechanismus platí pro imidazothiadiazoly podle předloženého vynálezu. Další popis a diskuse této reakce a způsob testování je zahrnut ve specifické části příkladů tohoto spisu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce II podle vynálezu jsou ty sloučeniny, v nichž každá ze skupin R¹, R², R³ a R⁴znamená buď atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu a Y znamená (2-pyridyl)karbonylovou skupinu nebo 2-pyridylovou skupinu s tím, že pyridylový kruh je v každém případě popřípadě substituován jedním až třemi substituenty vybranými z methylové skupiny a methoxyskupiny nebo nižší alkoxyskupinu, Y znamená skupinu NR'R·', kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, heterocyklickou skupinu (např. piperazinovou nebo morfolinovou), skupinu R⁷CO, kde R⁷ znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce II jsou ty sloučeniny, které patří k následujícím podskupinám:

(a) R¹, R³ i R⁴ znamená atom vodíku, R² znamená nižší alkoxyskupinu a Y znamená (2-pyridyl)karbonylovou skupinu, kde pyridinový kruh buď není substituován nebo popřípadě je substituován 1 až 3 substituenty vybranými z methylové skupiny a methoxyskupiny , (b) každý ze substituentů R¹, R², R³ a R⁴ znamená atom vodíku a Y znamená nižší alkoxyskupinu, heterocyklickou skupinu, zvláště heterocyklickou skupinu s atomem dusíku, nebo skupinu R⁷CO, v níž R⁷ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, atom vodíku nebo 2-pyridylovou skupinu popřípadě substituovanou až 3 substituenty vybranými z methylové skupiny a methoxyskupiny, a (c) každý ze substituentů R¹, R², R³ a R⁴ znamená atom vodíku a Y znamená piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo skupinu R⁷CO, v níž R⁷ znamená nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu.

li« ·· ·· » · · 4

I · ·· ·· · · 4 • · 4 • · · ·

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují specifičnost na merkaptanovou funkční skupinu, což je ukázáno skutečností, že imidazo[l,2-d]-thiadiazolové jádro těchto sloučenin vykazuje omezenou nebo nevykazuje žádnou reaktivitu vůči jiným nukleofilům přítomným in vivo, jako jsou aminy a hydroxidové nebo jodidové ionty. V chemických modelových systémech je zvláště heterocyklický kruh 1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu neraktivní vůči těmto nukleofilům.

Jednou skupinou zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce III podle vynálezu jsou ty sloučeniny, v nichž R⁵ a R⁶ znamenají atom vodíku a Y znamená skupinu R⁷CO, v níž R⁷ znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, atom vodíku nebo 2-pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z methylové skupiny a methoxyskupiny.

Jinou skupinou zvláště výhodných sloučenin jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, v nichž R¹, R², R³ a R⁴znamenají atom vodíku a Y znamená 4-substituovanou piperazinylovou skupinu, r-substituovanou piperazin-methylovou skupinu nebo 2-pyridylovou skupinu, popřípadě susbtituovanou aminovou skupinou. Nejvýhodnější takovou piperazinyl-methylovou sloučeninou je sloučenina s l-fenyl-l-(4-chlorfenyl)-methylovým substituentem v poloze 4.

Jak se zde používá:

Pojem nižší, jak se používá například u nižší alkylové skupiny, znamená s 1 až 8 atomy uhlíku.

Pojem arylová skupina, samotný nebo v kombinaci, znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, která popřípadě nese jeden nebo více substituentů vybraných z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, atomu halogenu, hydroxylové skupiny, aminové skupiny a podobných, jako je fenylová skupina, p-tolylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-(terč. butoxy)fenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-hydroxyfe·· ♦·

I · · « » · · <

12· nylová skupina, 1-naftylová skupina a podobné.

Pojem arylalkoxykarbonylová skupina, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu obecného vzorce -C(0)-0-arylalkylová skupina, v níž pojem arylalkylová skupina znamená jak uvedeno níže. Příkladem arylalkoxykarbonylové skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.

Pojem arylalkylová skupina znamená alkylovou skupinu, v níž je jeden atom vodíku nahražen arylovou skupinou, jako je benzylová, fenylethylová a podobné skupiny.

Pojem cykloalkylkarbonylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od monocyklické nebo větvené cykloalkankarboxylové kyseliny, jako je cyklopropankarbonylová skupina, cyklohexankarbonylová skupina, adamantankarbonylová skupina a podobně, nebo od monocyklické cykloalkankarboxylové kyseliny s napojeným benzenovým kruhem, která je popřípadě substituována například alkylaminovou skupinou, jako je 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylová a 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylová skupina.

Pojem arylalkanoylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od arylovou skupinou substituované alkankarboxylové kyseliny, jako je fenylacetylová skupina, 3-fenylpropionylová skupina, hydroxycinnamoylová skupina, 4-fenylbutyrylová skupina, (2-naftyl)acetylová skupina, 4-chlorhydrocinnamoylová skupina, 4-aminohydrocinnamoylová skupina, 4-methoxyhydrocinnamoylová skupina a podobné.

Pojem aroylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od aromatické karboxylové kyseliny. Mezi příklady těchto skupin patři aromatická karboxylová kyselina, popřípadě substituovaná benzoová nebo naftoová kyselina, jako je benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-karboxybenzoylová skupina, 4-[(benzyloxy)karbonyl]benzoylová skupina, 1-naftoylová skupina, 2-naftoylová skupina, 6-karboxy-naftoylová skupina,

6-[(benzyloxy)karbonyl]-2-naftoylová skupina, 3-benzyloxy-2-naftoylová skupina, 3-hydroxy-2-naftoylová skupina, 3[(benzyloxy) formamid]-2-naftoylová skupina a podobné.

Pojem heterocyklická skupina, jak je zde používán, až na to, kde je uvedeno jinak, znamená stabilní 5- až 7-členný mono- nebo bi-cyklický nebo stabilní 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, který buď je nasycený nebo není nasycený a který obsahuje atomy uhlíku a jeden až tři heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomu dusíku, kyslíku a síry, při čemž heteroatomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidovány a atom dusíku může být popřípadě kvarternizován. Tento pojem zahrnuje jakoukoliv bicyklickou skupinu, ve které je kterýkoliv ze shora uvedených heterocyklických kruhů napojen na benzenový kruh. Heterocyklický kruh může být připojen na jakýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, což vede k vytvořeni stabilní struktury. Mezi příklady těchto heterocyklických prvků, obvykle známých jako heterocyklická skupina, patří piperidinylová, piperazinylová, 2-oxopiperazinylová, 2-oxopiperidinylová, 2-oxopyrrolidinylová, 2-oxoazepinylová, azepinylová, pyrrolová, 4-piperidonylová, pyrrolidinylová, pyrazolylová, pyrazolidinylová, imidazolylová, imidazolinylová, imidazolidinylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, oxazolidinylová, isoxazolylová, isoxazolidinylová, morfolinylová, thiazolylová, thiazolidinylová, isothiazolylová, chinuklidinylová, isothiazolidinylová, indolylová, chinolinylová, isochinolinylová, benzimidazolylová, thiadiazolylová, benzopyranylová, benzothiazolylová, benzoxazolylová, furylová, tetrahydrofurylová, tetrahydropyranylová, thienylová, benzothienylová, tetrahydrochinolinylová (např. 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinylová skupina atd.), 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová (např. 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-isochinolylová skupina atd.), chinoxalinylová, β-karbolinylová, 2-benzofurankarbonylová, thiamorfolinylová, thiaroorfolinyl-sulfoxidová, thiamorfolinyl-sulfonová, oxadiazolylová a podobné skupiny. Heterocyklický kruh může být substituován takovým způsobem, který vede k vytvoření stabilní struktury.

• · · · · Í4·*

Aminokyselinové skupiny znamenají jakékoliv přirozeně se vyskytující α-, β- a gama-aminokarboxylové kyseliny včetně jejich D a L optických isomerů a jejich racemických směsí a N-(nižší alkyl)- a N-fenyl-(nižší alkyl)-deriváty těchto aminokyselin. Aminokyselinová skupina je navázána atomem dusíku aminokyseliny. Přirozeně se vyskytující aminokyseliny, které mohou být inkorporovány do předloženého vynálezu, zahrnují, ale bez omezení na ně, alanin, arginin, asparagin, kyselinu aspartovou, cystein, cystin, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, ornithin, fenylalanin, prolin, serin, threonin, thyroxin, tryptofan, tyrosin, valin, β-alanin a gama-aminomáselnou kyselinu. Mezi výhodné aminokyselinové skupiny patří prolin, leucin, fenylalanin, isoleucin, alanin, gama-aminomáselná kyselina, valin, glycin a fenylglycin.

Všechny α-aminokyseliny, vyjma glycinu, obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Výsledkem je, že jsou opticky aktivní a že existují buď v D nebo L formě jako racemická směs. Některé z těchto sloučenin podle předloženého vynálezu se tedy mohou připravovat v opticky aktivní formě nebo jako racemické směsi zde nárokovaných sloučenin.

Pojem A, kde A znamená aminokyselinu nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupin označuje aminokyselinu nebo peptidový diradikál začínající skupinou HN- na levé straně A a ukončený skupinou -C(0) na pravé straně. Například aminokyselina glycin se zkracuje HAOH, kde A znamená HN-CH₂~C(O).

Pojem aryloxyalkanoylová skupina znamená acylovou skupinu obecného vzorce aryl-O-alkanoylová skupina.

Pojem heterocyklooxykarbonylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od heterocyklo-O-CO-skupiny, v níž heterocyklická skupina znamená jak shora uvedeno.

Pojem heterocykloalkanoylová skupina znamená acylovou

• · · «

·· ♦ < ·· • ♦ · · • · ·· ··· · ·

15·· • ·· ··· · · • · · ·♦ «· skupinu odvozenou od heterocyklo-(substituované alkan)karboxylové kyseliny, v níž heterocyklická skupina znamená jak shora uvedeno.

Pojem hetereocykloalkoxykarbonylová skupina znamená acylovou skupinu odvozenou od skupiny (heterocyklickou skupinou substituovaná alkyl)-O-COOH, kde heterocyklická skupina znamená jak shora uvedeno.

Pojem aminoalkanoylová skupina znamená acylový radikál odvozený od aminovou skupinou susbtituované alkankarboxylové kyseliny, v níž aminová skupina může znamenat primární, sekundární nebo terciární aminovou skupinu obsahující substituenty vybrané z atomu vodíku, alkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny a podobných.

Farmaceuticky přijatelné netoxické soli znamená farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle tohoto vynálezu, které si zachovávají biologickou aktivitu původních sloučenin a nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí (např. tyto soli jsou stabilní). Ze sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou vytvořit soli těchto dvou typů: 1) soli anorganických a organických bází sloučenin obecného vzorce I, které mají funkční skupinu karboxylové kyseliny, 2) adični soli kyselin, které se mohou vytvořit na aminové funkční skupině mnoha sloučenin podle tohoto vynálezu.

Mezi farmaceuticky přijatelné soli odvozené od anorganických bází patří sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté, hořečnaté, železnaté, zinečnaté, měďnaté, manganaté, hlinité, železité, manganité a podobné soli. Zvláště výhodné jsou amonné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnaté soli. Mezi farmaceuticky přijatelné, netoxické soli odvozené od organických bází patří soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně přirozeně se vyskytujících substituovaných aminů, cyklických aminů a bazických ionexových pryskyřic. Pří• · klady těchto solí jsou například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, tromethamin, dicyklohexamin, lysin, arginin, histidin, kafein, prokain, hydrabramin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné. Zvláště výhodnými organickými netoxickými bázemi jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicyklohexylamin, cholin a kafein.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se vyrábějí s takovými anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, a organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobné.

Pojem živočichové znamená lidi stejně jako ostatní živočišné druhy, zvláště savce (např. psy, kočky, koně, dobytek, prasata atd.), plaze, ryby, hmyz a hlísty.

Specifické, nejvýhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou následující:

3-(1-oxoethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce

CH₃

3-(1-oxofenylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce

3-(2-pyridyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce

3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce

3-(4-morfolinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce

3-(1-pyrrolidinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce • · ·

N

3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce

3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce

3-karboxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a jbenzimidazol následujícího chemického vzorce

7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce

och₃

3-(4-methylfenylsulfonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazol následujícího chemického vzorce

3-(l-oxoethyl)imidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol následujícího chemického vzorce

0=C

CH₃

3-(oxofenylmethyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol následujícího chemického vzorce

0=C

Ph

3-(4-acetyl-l-piperazinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol následujícího chemického vzorce

N

NO<

ch₃

3-[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce

3-(4-(2-pyridyl)piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce

N

3-[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyImethy1]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícího chemického vzorce

h₂n • · · « • · · · • · · · « • · «

3-[4-(2-pyridyl)piperazinyl-methyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol následujícícho chemického vzorce

3-{[4-(1-(4-chlorfenyl)-1-fenylmethyl)piperazinyljmethyl}-l,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol následujícího chemického vzorce

Předložený vynález poskytuje syntetické způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu. Některé z těchto způsobů zahrnují převedení jedné sloučeniny podle vynálezu na jinou, odlišnou sloučeninu. Výběr způsobu závisí z větší části na žádané skupině Y, tj. na substituentu v poloze 3 konečné sloučeniny.

Podle prvního způsobu odpovídající 3-oxosloučenina obecného vzorce IV, nesoucí nižší alkylový nebo nižší arylalkylový substituent v poloze 2, se nechá zreagovat s YCN v inertním rozpouštědle. Tento způsob je vhodný pro sloučeniny, v nichž Y znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, 1-halogenalkylovou skupinu, 1,1-dihalogenalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, nižší alkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu. Reakce může být znázorněna následujícím způsobem:

• ·

(IV)

Příslušné nitrilové sloučeniny YCN, v nichž Y znamená nižší alkylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, 1-halogenalkylovou skupinu, 1,1-dihalogenalkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, jsou většinou komerčně dostupné, např. od Aldrich Chemical Co. Mohou se také vyrábět způsoby známými z oblasti techniky (viz například kapitola 17 v Organic Functional Group Preparation, díl I, od Sandlera a Káro, Academie Press, 1983). Některé typické příklady jsou acetonitril, benzonitril, 2-kyanopyridin, cyklopentylkyanid, dibromacetonitril, 6-kyanopurin a p-toluensulfonylkyanid. Reakce normálně probíhá za zvýšené teploty mezi 70 až 140 °C v inertním rozpouštědle, jako je toluen a dimethylformamid, po dobu 6 až 24 hodin, s výhodou 16 hodin. V některých případech se jako rozpouštědlo používá sloučenina obecného vzorce YCN. Produkt se isoluje konvenčními způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y znamená aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, nižší dialkylaminovou skupinu nebo thioalkylovou skupinu, se mohou vyrábět také použitím sloučenin obecného vzorce YCN, v němž Y znamená aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, nižší dialkylaminovou skupinu nebo nižší thioalkylovou skupinu. Příklady sloučeniny obecného vzorce YCN této kategorie jsou kyanamid, 1-piperidinkarbonitril a methylthiokynát, které jsou komerčně dostupné. Sloučeniny obecného vzorce YCN se mohou také syntetizovat z bromkyanu podle postupů uvedených v literatuře (viz strana 174, Fieser a Fieser: Reagents in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1967).

2-Alkyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ony • · • · obecného vzorce IV se vyrábějí z alkylisokyanátu a 2-merkaptobenzimidazolu podle postupu Martina a spol.: Tetrahedron 1983, 39, 2311. 2-Alkylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-ony obecného vzorce IV se vyrábějí z alkylisokyanátu a 2-merkaptoimidazolu podle postupu Tittlebacha a spol.: J. Prakt. Chem. 1988, 330, 338 až 348. 2-Merkaptobenzimidazoly jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou vyrábět způsoby dobře známými z oblasti techniky nebo snadno dostupnými z literatury. Mezi komerčně dostupné 2-merkaptobenzimidazoly patří 5-methyl-2-merkaptobenzimidazol, 5-methoxy-2-merkaptobenzimidazol a 5-chlor-2-merkaptobenzimidazol. Vhodné 2-merkaptobenzimidazoly, které nejsou komerčně dostupné, se mohou vyrábět známými způsoby. Mezi preparativní způsoby patří způsoby, které popisují: Billeter a spol.: Chem. Ber. 1887, 20, 231, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 569, Futaki a spol.: J. Pharm. Soc. Jap. 1954, 74,

1365, a Bucknall a spol.: Nátuře 1967, 213, 1099.

V druhém, podobném způsobu, aplikovatelném na přípravu sloučenin, v nichž skupina Y v konečné sloučenině znamená skupinu R⁷—C=0 a R⁷ znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, nižší dialkylaminovou skupinu, heterocyklickou skupinu, kde heterocyklický kruh je napojen na jakýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, a skupinu NR'R'’, ANR'R'' nebo AOR', v nichž A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupin a R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, se sloučenina obecného vzorce

CN-C=O

R⁷ nechá zreagovat s odpovídající 3-oxo-sloučeninou nesoucí nižší alkylový nebo nižší arylalkylový substituent v poloze 2, tj. sloučeninu obecného vzorce IV použitou ve shora uvedeném způsobu A, tedy • ·

(IV) (V)

O

Z

X

Y

Tato reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dimethylformamíd. Reakce probíhá za teploty místnosti po dobu 3 až 48 hodin, obvykle asi 6 hodin. Výsledná pevná látka se pak isoluje konvenčními způsoby.

Většina kyanketonů, kyanesterových derivátů obecného vzorce V, je komerčně dostupná. Kyanketonové deriváty použité v tomto vynálezu jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou vyrábět způsoby známými v oblasti techniky. Mezi komerčně dostupné kyanketony patří benzoylkyanid, acetylkyanid a methoxykarbonylkyanid. Seznam komerčně dostupných kyanidových derivátů je dostupný v Chem. Sources, USA, 24. vydání, 1983, Directories Publishing Company lne., Ormont Beach, Fla.). Příslušné kyanketony, kyanestery, které nejsou komerčně dostupné, se mohou snadno vyrobit způsoby známými v oblasti techniky, jako jsou způsoby, které jsou popsány v: Mathieu a spol., Formation of C-C Bonds, díl I, str. 456 až 457, Georg Thieme Verlag, 1973, Stuttgart, SRN. Mezi další vhodné způsoby patří způsoby popsané Koenigem a spol.: Tetr. Lett. 1974, 2275, a Andoem a spol.: Synthesis 1983, 637. Tyto způsoby zahrnují reakci chloridu kyseliny s kyanidem měďným nebo kyanidem draselným.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y znamená skupinu R⁷-C=O, v niž R⁷ znamená jak shora uvedeno, se mohou vyrábět také hydrolýzou sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu R⁷-C(Hal)₂, kde Hal znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu. Taková hydrolýza se může provádět v silně kyselém prostředí nebo ve vodném dusičnanu stříbrném a lze ji znázornit takto:

• · • · i ·

X

Z'

Y

Hal—p—Hal R7

Třetí způsob výroby stejných konečných produktů jako v případě shora popsaného druhého způsobu zahrnuje, jako konečný stupeň, zreagování 2-thioether-diazolové sloučeniny obecného vzorce VI s m-chlorperbenzoovou kyselinou (MCPBA) v inertním rozpouštědle, takže dochází k cyklizaci za vzniku 1,2,4-thiadiazolového kruhu. Tento způsob lze znázornit následujícím způsobem:

Bromheterocyklo-acetonitrilový derivát obecného vzorce VII se může nechat zreagovat s 2-merkaptobenzimidazolem obecného vzorce VIII v bázi za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI. Příklady těchto bází jsou hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Reakce probíhá ve směsi vody a alkoholu za teploty místnosti po dobu asi 1 až 16 hodin, s výhodou 8 hodin. Konvenčními způsoby se isoluje produkt - sloučenina obecného vzorce VI.

Sloučenina obecného vzorce VI reaguje s m-chlorperbenzoovou kyselinou v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan. Získá se sloučenina obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu Ρ⁷-0=0. Reakce probíhá za teploty • · místnosti po dobu asi 3 až 8 hodin, s výhodou 3 hodin. Produkt se isoluje konvenčními způsoby.

Bromheterocyklo-acetonitrilový derivát obecného vzorce VII se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s N-bromsukcinimidem v inertním rozpouštědle, jako je tetrachlormethan.

Čtvrtý způsob jako výchozí materiál používá sloučeninu obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu R⁷-C=O (sloučenina obecného vzorce IA). Derivatizuje ji na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu -CHOH-R⁷ (sloučenina obecného vzorce IB) nebo -C=(N0R^lo)-R⁷ (sloučenina obecného vzorce IC) nebo -COOH (sloučenina obecného vzorce ID), tedy:

Sloučeniny obecného vzorce IB se mohou vyrábět redukcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce IA, v němž Y znamená skupinu R⁷-C=O, působením hydridoboritanu sodného nebo kyanhydridoboritanu sodného v alkoholu. Sloučenina obecného vzorce IB se isoluje konvenčními způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce IC se mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu R⁷-C=O, s hydroxyalminovými deriváty. Mezi příklady hydroxylaminů patří hydroxylamin, methoxylamin, ethoxylamin a benzyloxyamin. Kon• · · • · · · verze ketonu na oxim je dobře dokumentována v oblasti techniky (viz například Sandler a Káro: Organic Functional Group Preparations, 1989, díl III, kapitola 11).

Sloučeniny obecného vzorce ID, v nichž R⁷ znamená hydroxylovou skupinu, se mohou vyrábět bazickou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu R⁷-C=O a R⁷ znamená nižší alkoxyskupinu. Reakce se provádí v 1M hydroxidu sodném za teploty místnosti ve směsi vody a organického rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, 1,4-dioxan nebo acetonitril. Tento produkt se isoluje konvenčními způsoby po neutralizaci báze zředěnou kyselinou.

Pátý způsob, který je použitelný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, v němž Y znamená atom halogenu nebo halogenmethylovou skupinu, používá stejnou výchozí součeninu obecného vzorce IV, jaká je používána ve způsobu A a způsobu B, a nechá ji zreagovat s halogenkyanem nebo halogenacetonitrilem, tedy:

(IV)

Tato reakce probíhá v inertním rozpouštědle. Sloučenina se isoluje konvenčními způsoby.

Šestý způsob jako výchozí materiály používá sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená atom halogenu, např. sloučeniny připravené podle shora uvedeného pátého způsobu, a nechává je zreagovat s primárním nebo sekundárním aminem nebo s alkoholem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu NR*R’’, AOR’, ANR’R’' nebo OR’. R’ a R’’ znamenají jak shora uvedeno. Tento způsob probíhá nejlépe tehdy, když Y ve výchozím materiálu znamená atom bromu. Lze ho tedy znázornit:

Nukleofily, jako jsou nižší alkoxidy, aryloxidy, nižší arylalkoxidy, nižší cykloalkoxidy, amoniak, nižší alkylaminy, nižší dialkylaminy, heterocyklické aminy, HNR'R'', HANR'R·' a HAOR', v nichž A znamená aminokyselinový zbytek nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových zbytků, reagují se sloučeninami obecného vzorce I, v němž Y znamená atom bromu, v inertním rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nižší arylalkoxyskupinu, nižší cykloalkoxyskupinu, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, nižší dialkylaminovou skupinu, skupinu NR'R'¹, ANRR'¹nebo skupinu AOR', kde A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid 2 až 3 amionokyselinových skupin.

Sedmý způsob jako výchozí materiály používá sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v němž Y znamená skupinu COOH (připravitelnou podle shora uvedeného způsobu D), a nechá je zreagovat s aminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu CO-R⁷, v níž R⁷ znamená skupinu NR'R'', AOR' nebo ANR'R'', tedy:

X

Z'

S i

N

HOOC o—.

R7

Tímto způsobem se mohou sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu R⁷-C=O a R⁷ znamená skupinu NR'R'', AOR nebo ANRR'', vyrábět reakcí sloučeniny typu karboxylové kyselí• · ny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu COOH, s amidem aminokyseliny obecného vzorce HANR'R'’, aminy obecného vzorce HNRR'' nebo estery aminokyselin obecného vzorce HAOR' v přítomnosti dehydratačního činidla, jako je l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimid (EDCI) a hydroxybenzotriazol v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo dichlormethan.

Osmý způsob použitelný pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, v němž Y znamená nižší alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heterocyklo-sulfonylovou skupinu, nižší arylalkylsulfonylovou skupinu, nižší alkylsulfinylovou skupinu, arylsulfinylovou skupinu, heterocyklo-sulfinylovou skupinu nebo nižší arylalkylsulfinovou skupinu, zahrnuje reakci odpovídající thioetherové sloučeniny s předem stanoveným stechiometrickým množstvím oxidačního činidla, tedy:

kde n znamená celé číslo 1 nebo 2 a R¹² znamená nižší alkylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu. Výhodným oxidačním činidlem pro použití podle tohoto způsobu je m-chlorperbenzoová kyselina (MCPBA), ale existují mnohá další taková vhodná oxidační činidla.

Významným znakem výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu je to, že tyto sloučeniny jsou heterocykly s molekulovou hmotností menší než 450. Biologicky dostupnější jsou obvykle sloučeniny s nízkou molekulovou hmotností. Spektrum log P těchto molekul, tj. roztřepávací koeficient mezi oktanol a vodu, se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 4,0, což pokrývá rozsah lipofilnosti většiny známých léčiv.

Jednou specifickou, výhodnou sloučeninou podle předloženého vynálezu je 7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol. Tato molekula nese elektroatraktivní skupinu v poloze 3 heterocyklického kruhu. Má omezenou rozpustnost ve vodě. Specifická syntetická cesta této sloučeniny podle vynálezu, je ilustrována na obrázku 4 doprovázejících výkresů. Její struktura byla prokázána rentgenstrukturní analýzou. ³Η a ¹³C NMR spektroskopie, IČ spektra, hmotnostní spektrometrie a elementární analýza poskytují další důkaz chemické identity této sloučeniny. Další specifické podrobnosti její přípravy, charakterizace a vlastností jsou uvedeny v níže uvedených specifických příkladech. Je aktivní při potlačování sekrece žaludeční kyseliny u zvířecího modelu.

Pro léčení peptických vředů se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat orálně, místně nebo parenterálně ve formě dávkových jednotek, které obsahují konvenční, netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a ředidla. Pojem parenterální, jak je zde používán, zahrnuje techniky subkutánní injekce nebo infuze. Vedle léčení teplokrevných zvířat, jako jsou myši, krysy, koně, dobytek, ovce, psi, kočky atd., jsou tyto sloučeniny účinné při léčení lidí.

U prostředků patří mezi konvenční, netoxické, pevné nosiče, které se mohou používat, například mannitol, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl sacharinu, talek, celulóza, glukosa, sacharosa, uhličitan hořečnatý a podobné, všechny farmaceutické čistoty. Účinná sloučenina, jak je zde shora uvedena, se může připravovat jako kapalné farmaceuticky přijatelné přípravky, například se může připravit rozpuštěním, dispergováním atd. shora uvedené účinné sloučeniny a případných farmaceutických adjuvans v nosiči, jako je například voda, solný roztok, vodná dextrosa, glycerol, ethanol a podobné, takže se vytvoří roztok nebo suspenze. Jestliže je to žádoucí, farmaceutický přípravek, která se má podávat, může obsahovat také menší množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčecí nebo

9 emulgační činidla a podobná činidla, například octan sodný, monolaurát sorbitanu, triethanolamin-acetát sodný, oleát triethanolaminu atd. Způsoby výroby těchto dávkových forem jsou známy nebo budou zřejmé odborníkům z oblasti techniky: například viz Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. vydání, 1975. Složení přípravku, který se má podávat, bude v každém případě obsahovat takové množství účinné sloučeniny (účinných sloučenin), které je účinné pro zmírnění příznaků u subjektu, který je léčen.

Farmaceutické přípravky obsahující účinnou složku mohou existovat ve formě vhodné pro orální použití, například jako tablety, pilulky, pastilky, vodné nebo olejové suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké tobolky, sirupy nebo elixíry. Přípravky, které se mají používat orálně, se mohou vyrábět jakýmkoliv způsobem známým v oblasti techniky výroby farmaceutických přípravků. Takové přípravky obsahují jedno nebo více činidel ze skupiny sestávající ze sladících činidel, ochucovacích činidel, barvících činidel a ochranných činidel, aby se získaly farmaceuticky příjemné a chutné přípravky. Tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipens, která jsou vhodná pro výrobu tablety. Excipiens mohou znamenat například inertní ředidla, jako je fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a dezintegrační činidla, například kukuřičný škrob nebo kyselinu alginovou, vazebná činidla, například škrob, želatinu nebo arabskou gumu, a mazací činidla, například stearát hořečnatý, kyselinu stearovou nebo talek. Tablety mohou být potaženy známými způsoby, aby se zpozdila dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a aby se tak dosáhlo trvalého působení po dlouhou dobu. Může se použít monostearát nebo glyceryl-distearát.

Přípravky pro orální použití mohou existovat také jako tobolky z tvrdé želatiny, v nichž jsou účinné složky smíchány s inertním pevným ředidlem, například fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo jako tobolky z měkké želatiny, v nichž je

ΦΦ *♦

• · · φ φ ·

účinná složka smíchána s vodou nebo olejovým mediem, například podzemnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.

Vodné suspenze obsahují účinné materiály ve směsi s excipiens vhodným pro výrobu vodných přípravků. Těmito excipiens jsou suspendační činidla, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, pryskyřice a arabská guma, dispergačními nebo smáčecími činidly mohou být přirozeně se vyskytující fosforečnan, například lecithin, kondenzační produkty alkenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylen-stearát, kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekathyl-enoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například monooleát polyethylensorbitanu. Vodné suspenze mohou obsahovat také jedno nebo více ochranných činidel, například ethyl-, propylnebo p-hydroxybenzoát, a jedno nebo více barvicích činidel, jako je sacharosa nebo sacharin.

Olejové suspenze se mohou připravovat suspendováním účinné složky v rostlinném oleji, například arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovací činidlo, například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Sladící činidla, jako jsou shora uvedená sladící činidla, a ochucovací činidla se mohou přidávat tak, aby se získal chutný orální přípravek. Tyto prostředky mohou být chráněny přidáním antioxidačniho čionidla, jako je kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody poskytují účinnou složku ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspendačním činidlem a jedním nebo více ochrannými činidly. Příklady vhodných dispergačních nebo smáčecích a suspendačních činidel jsou již shora uvedená činidla. Mohou být přítomna také další činidla, na33 • ·

příklad sladící, ochucovací a barvící činidla.

Farmaceutický přípravek podle vynálezu může existovat také ve formě emulzí oleje ve vodě. Tato olejová fáze může znamenat rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, například kapalný parafin, nebo jejich směsi. Vhodnými emulgačními činidly mohou být přirozeně se vyskytující fosforečnany, estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například monooleát sorbitanu, a kondenzační produtky uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například monooleát polyoxyethylensorbitanu. Emulze mohou obsahovat také sladící a ochucovací činidla.

Sirupy a elixíry se mohou připravovat se sladícími činidly, například glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharosou. Tyto přípravky mohou obsahovat také uklidňující látky, ochranná, ochucovací a barvící činidla. Farmaceutické přípravky se mohou vyrábět způsoby známými z oblasti techniky použitím vhodných dispergačních nebo smáčecích a suspendačních činidel, která byla shora uvedena. Sterilní injektovatelné přípravky mohou existovat také jako sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná ředidla a rozpouštědla, která se mohou používat, patří voda, Ringerovy roztoky a ísotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědlo nebo jako suspendační prostředí se konvenčně používají také netuhnoucí oleje. Pro tento účel se může použít jakákoliv směs netuhnoucího oleje, včetně syntetických mono- nebo di-glyceridů. V těchto přípravcích nebo injektovatelných přípravcích se používají také mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.

Parenterání podávání je obvykle injekční, buď subktánní, intramuskulární nebo intravenózní. Injektovatelné přípravky se mohou vyrábět v konvenčních formách, buď jako kapalné roztoky nebo suspenze v kapalině před podáním injekcí, nebo jako emulze. Vhodnými excipiens jsou například voda, solný roztok, dex44 ·· • 4 · 4

4· ·

4« 44 • 4 44 44

44 4 · 4 4

4 · 4 44 * 4 4 4444 4

4 4 *4

444 444 ·· ·· trosa, glycerol, ethanol nebo podobné. Jestliže je to žádoucí, farmaceutické přípravky, které se mají podávat, mohou obsahovat také menší množství netoxické pomocné látky, jako je smáčecí nebo emulgační činidlo, pufr pro úpravu pH a podobné, jako je například octan sodný, monolaurát sorbitanu, oleát triethanolaminu atd.

Množství účinné složky, které se může kombinovat s nosnými materiály při výrobě jednotlivé dávkové formy, se bude měnit podle ošetřovaného hostitele. Příslušný způsob podávání lidem může zahrnovat 0,5 mg až 5 g účinného činidla ve směsi s příslušným a obvyklým množstvím nosného materiálu, které se bude pohybovat od asi 5 do asi 95 % z celkového přípravku. Jednotkové dávkové formy budou obecně obsahovat od asi 1 mg do asi 500 mg účinné složky.

Tomu je však třeba rozumět tak, že toto specifické dávkové množství pro jakéhokoliv příslušného pacienta bude záviset na rozmanitých faktorech zahrnujících účinnost specifické použité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, obecný zdravotní stav, pohlaví, dietu, dobu podávání, kombinaci léčiv a intenzitu příslušného onemocnění podléhajícího terapii.

Tento vynález je dále popsán a ilustrován následujícími specifickými příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba brom(2-pyridyl)acetonitrilu

K roztoku (2-pyridyl)acetonitrilu (12,0 g, 0,10 molu) ve 150 ml tetrachlormethanu se přidá 18,1 g N-bromsukcinimidu (0,10 molu) za teploty místnosti. Tato směs se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Výsledná sraženina se odstraní odfiltrováním a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Získá se tak surový produkt, který se překrystaluje z hexanu. Získá se 18,6 g (94 %) titulní sloučeniny jako červené krystaly, t.t.

až 64 °C. ^XH NMR spektrum (DMSO-d_e, δ): 8,67 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,51 (td, 1H), 5,60 (s, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3064, 2972, 1712, 1587, 1470, 1439, 1051 a 993 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 196, 198 (M⁺), 117 (M⁺ - Br). HRMS - pro C^H^BrN^ vypočteno: 195,9630, nalezeno: 195,9645.

Jestliže se postupuje podobným způsobem, vyrobí se následující sloučenina: brom(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)acetonitril: t.t. 56 až 57 °C. ^ΧΗ NMR spektrum (CDC13, δ): 8,31 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13, δ): 164,84, 150,19, 149,56, 128,28, 125,59, 115,49, 60,135, 27,99, 13,51, 11,05 ppm. IČ spektrum (KBr): 3415, 2988, 2210, 1568, 1472, 1255, 997 a 791 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 255, 257 (MH¹-), 175 (M¹ - Br) .

Příklad 2

Syntéza [(2-benzimidazolyl)thio](2-pyridyl)acetonitrilu

Směs 2-merkaptobenzimidazolu (0,30 g, 3,0 mmolu), brom(2-pyridyl)acetonitrilu (0,59 g, 3,0 mmolu) a uhličitanu draselného (0,37 g, 3,0 mmolu) v 50 ml suchého N,N-dimethylformamidu se zahřívá 6 hodin na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým. Odpařením se získá pevný produkt. Tento surový produkt se dále vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce 100 % ethylacetátu). Získá se 66 mg (10 %) titulní sloučeniny jako pevná látka, t.t. 166 až 167 °C. ’Ή NMR spektrum (DMSO-d_g, δ): 9,3 (m, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,32 (m, 1H),

7,78 (široký s, 4H), 4,81 (široký s, 2H) ppm. IČ spektrum:

2206, 1512, 1465, 1432, 1357, 1179 a 740 cm¹.

Podobným způsobem, ale nahrazením 2-merkaptobenzimidazolu 2-merkaptoimidazolem, se vyrobí následující sloučenina:

• · [(2-imidazolyl)thio](2-pyridyl)acetonitril: t.t. 203 až 204 °C (rozkl.). ¹H NMR spektrum (CDCl₃, δ): 8,51 (d, 1H), 7,65 (t,

1H), 7,36 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,33 (široký s, 2H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, δ): 154,08, 148,23, 145,76, 136,84, 134,95, 134,43, 119,15, 118,40, 109,32, 96,15 ppm. IČ spektrum (KBr): 3344, 3225, 2205, 1643, 1493, 1485 a 1427 cm^-1.

Příklad 3

Syntéza [(5-methoxy-2-benzimidazolyl)thio](4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)acetonitrilu

K roztoku 2-merkapto-5-methoxybenzimidazolu (15,1 g, 0,14 molu) rozpuštěného ve 40 ml 8,4% hydroxidu sodného se přidá 170 ml methanolu a brom(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)acetonitril (21,4 g, 0,11 molu) za teploty místnosti. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem 1 hodinu pod atmosférou dusíku. Výsledná sraženina se odstraní odfiltrováním a methanol se odpaří. Získaný odparek se extrahuje chloroformem. Chloroform se třikrát promyje vodou a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt překrystaluje z diethyletheru. Získá se tak 22,6 g (90 %) titulní sloučeniny jako žlutavé krystalky, t.t. 193 až 197 °c. ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, 6): 8,25 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,30 (široký s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ppm.

Příklad 4

Syntéza 3-[oxo(2-pyridyl)methyl]imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazolu

K roztoku [(2-imidazolyl)thio](2-pyridyl)acetonitrilu (30 mg, 0,14 mmolu) v 5 ml chloroformu se po částech přidá 0,12 g 60% m-chlorperbenzoové kyseliny (0,42 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti 10 hodin. Výsledná směs se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze • · se pak zpracuje s aktivním uhlím a zfiltruje. Získá se tak surový produkt. Chromatografií na silikagelu (eluce 100 % ethylacetátu) se získá 22 g (84 %) titulní sloučeniny jako žlutavé pevné látky, t.t. 147 až 148 °C. ^XH NMR spektrum (CDC13, 6): 8,87 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (m, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1700 a 1660 cm^-1. Hmotnostní spektrum (τη/ζ): 230 (M'¹'). HRMS - pro CioH₆N₄OS vypočteno: 230,0262, nalezeno: 230,0267.

Příklad 5

Syntéza 7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazolu a 6-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolot 4,5-a]benzimidazolu

K roztoku [(5-methoxy-2-benzimidazolyl)thio](4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)acetonitrilu (5,31 g, 15 mmolů) ve 400 ml chloroformu se během jedné hodinu při teplotě 0 až 5 °C přikape 60% m-chlorperbenzoová kyselina (8,62 g, 30 mmolů) rozpuštěná ve 100 ml chloroformu. Po ukončení přidávání se reakčni směs jednu hodinu míchá za teploty místnosti. Výsledná směs se pak promyje vodou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak surový produkt. Chromatografii na silikagelu (eluce ethylacetátem s hexanem v poměru 1:1) se získá 0,828 g (10 %) 7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako nažloutlá pevná látka a 0,828 g (10 %) 6-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako pevná látka.

7-Methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: t.t. 170 až 171 °C. ^XH NMR spektrum (DMSO-d^, 5): 8,34 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 3,84 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1684 a 1654 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 369 (M*).

• · • · • · · · • · · · · · • · · ·· ·· • · · • · · · · • · · • · · ·

6-Methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: t.t. 196 až 197 °C. ^aH NMR spektrum (DMSO-d_e, δ): 8,34 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1684 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z)'. 369 (M* + 1).

Příklad 6

Syntéza dibrom(2-pyridyl)acetonitrilu

K roztoku (2-pyridyl)acetonitrilu (6,0 g, 50,8 mmolu) ve 120 ml tetrachlormethanu se přidá N-bromsukcinimid (18,5 g, 104 mmoly) za teploty místnosti. Výsledná směs se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se sraženina odfiltruje. Tetrachlormethan se odpaří. Získá se tak 13,5 g (96 %) dibrom(2-pyridyl)acetonitrilu jako tmavěhnědá pevná látka, t.t. 59 až 61 °C. ^ΧΗ NMR spektrum (CDC13, δ): 8,62 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (dt, 1H), 7,35 (dt, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDCl3, δ): 155,23, 148,94, 138,24, 125,38, 120,55, 115,81, 30,81 ppm. HRMS - pro (^H^Br,, vypočteno: 273,8741, nalezeno: 273,8730.

Příklad 7

Syntéza 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu

Směs 2-merkaptobenzimidazolu (29,30 g, 0,195 molu) a butylisokyanátu (48,3 ml, 0,33 mmolu) v 500ml baňce s kulatým dnem opatřené chladičem se zahřívá 45 minut v olejové lázni na teplotu 130 až 140 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se pevná látka zfiltruje, promyje se hexanem a ve vakuu se vysuší. Získá se tak 43,48 g (89 %) l-(butylkarbamoyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-thionu jako bílé krystaly, t.t. 179 až 180 °C.

K roztoku l-(butylkarbamoyl)-l,3-dihydrobenzimidazol-2-thionu (39,89 g, 0,16 molu) ve 250 ml chloroformu se při 0 °C • ·

přidá 25,57 g (0,16 molu) bromu ve 110 ml chloroformu. Po tom, co je přidávání ukončeno, se k reakční směsi přikape triethylamin (44,6 ml, 0,32 molu) v 80 ml chloroformu. Směs se míchá další 4 hodiny při 0 °C a potom se míchá 14 hodin za teploty místnosti. Výsledná směs se promyje vodou a 10% roztokem síranu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se tak surový produkt. Rekrystalizací z methanolu se získá 27,10 g (69 %) 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu jako bezbarvé krystaly, t.t. 153 až 154 °C [literatura (Martin a spol.: Tetrahedron 1983, 39, 2311.): 156 až 157 °C].

Podobným způsobem, ale s tím, že se butylisokyanát nahradí jinými alkylisokyanáty, se vyrobí následující sloučeniny: 2-ethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on, 2-isopropyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on, 2-methyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on,

2-fenyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on a 2-benzyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on.

Příklad 8

Syntéza 3-[dibrom(2-pyridyl)methyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (2,0 g, 8,1 mmolu) a dibrom(2-pyridyl)acetonitrilu (4,91 g, 17,8 mmolu) v 50 ml dichlormethanu se zahřívá 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se sraženina odfiltruje, promyje dichlormethanem a vysuší. Získá se tak 2,76 g (80 %) titulní sloučeniny jako světlehnědá pevná látka, t.t. 195 °C (rozkl.). ^ΧΗ NMR spektrum (CDCla, ó): 8,25 (m, 2H), 7,96 (dt, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,92 (s, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13, í): 166,08, 157,95, 150,34, 148,28, 147,71, 138,31, 128,76,, 124,79,

124,58, 122,94, 121,68, 119,49, 113,97 a 54,37 ppm. HRMS - pro C_i4H_sBr₂N_AS vypočteno: 421,8836, nalezeno: 421,8850.

• ·

Příklad 9

Syntéza 3-(oxofenylmethyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H) -onu (6,0 g, 24,3 mmolu) a benzoylkyanidu (6,36 g, 48,5 mmolu) v 80 ml dichlormethanu se míchá 24 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Surový produkt se překrystaluje z acetonu. Získá se tak 6,48 g (96 %) 3-(oxofenylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako žluté krystaly, t.t. 190 až 191 °C. ³Η NMR spektrum (CDC13, 5): 8,35 (d, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,36 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13, 6): 180,86, 163,69, 150,82, 146,70, 134,79, 134,34, 131,22 (2C), 129,46 (2C), 128,74, 125,82, 122,27, 119,49 a 115,23 ppm. IČ spektrum (KBr): 1671 cm^-1. HRMS - pro C^H^OS vypočteno: 279,0466, nalezeno: 279,0475. Pro C_isH_qN₃OS vypočteno: 64,50 % C, 3,25 % H, 15,04 % N, nalezeno: 63,93 % C, 3,10 % H, 14,53 % N.

Podobným způsobem, jestliže se benzoylkyanid nahradí nitrilem odvozeným od kyseliny pyrohroznové, se vyrobí následující sloučenina:

3-(1-oxoethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 180 až 181 °C. NMR spektrum (CDC1₃, 5): 8,70 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 2,83 (s, 3H). ¹³C NMR spektrum (CDC13, 6): 187,02, 164,15, 150,69, 147,78, 129,63, 125,82, 122,26, 119,27, 115,94 a 26,74 ppm. IČ spektrum (KBr): 1703 cm“¹. HRMS - pro CiqH₇N₃OS vypočteno: 217,0310, nalezeno: 217,0318. Pro C^H^OS vypočteno: 55,29 % C, 3,25 % H, 19,34 % N, nalezeno: 55,31 % C, 3,29 % H, 19,46 % N.

Podobným způsobem, jestliže se benzoylkyanid nahradí jinými kyanidy, se vyrobí následující sloučeniny:

3-(1-oxopropyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-(1-oxobutyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-(l-oxo-2-fenylethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, • ·

3-(cyklopentyloxymethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a

3-(l-oxo-2-ftalimidoethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

Příklad 10

Syntéza 3-methyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

2-Butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-on (1,00 g, 4,04 mmolu) se vaří 18 hodin ve 100 ml acetonitrilu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se pak odpaří. Zbytek se rekrystaluje z methanolu. Získá se tak 0,671 g (88 %) titulní sloučeniny, t.t. 192 až 193 °C. ^ΣΗ NMR spektrum (CDC13, δ): 7,81 (dm, 2H), 7,47 (td, 1H), 7,34 (td, 1H), 2,92 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1564, 1481, 1453, 1430, 1304, 1208, 756 a 745 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 189 (M⁺), 148 (M* - CH3CN).

Podobným způsobem s tím, že se acetonitril nahradí jinými alkylnitrily, se vyrobí následující sloučeniny;

3-ethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a jbenzimidazol,

3-isopropyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a

3-(2-methylpropyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol.

Příklad 11

Syntéza 3-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (0,3 g, 1,2 mmolu) a methylesteru 4-kyanbenzoové kyseliny (0,41 g, 2,5 mmolu) v 7 ml dichlormethanu se zahřívá 20 hodin pod zpětným chladičem. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 0,16 g (48 %) 3-[4-(methoxykarbonyl)fenyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bílá pevná látka, t.t. 204 až 206 °C. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 8,33 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,20 (t, • · • ·

1H), 4,02 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, 5): 165,96, 165,30, 151,08, 149,10, 133,16, 132,55, 130,24 (2C), 128,69 (3C), 125,34, 121,58, 119,96, 112,01 a 52,56 ppm. IČ spektrum (KBr): 1729, 1508, 1448, 1275 a 733 cm“¹. HRMS - pro C^H^N^S vypočteno: 309,0572, nalezeno: 309,05719.

Příklad 12

Syntéza 3-(4-methylfenylsulfonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (10,0 g, 40,4 mmolu) a p-toluensulfonylkyanidu (14,7 g, 81,0 mmolu) ve 120 ml dichlormethanu se míchá 20 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 12,2 g (91 %) 3-(4-methylfenylsulfonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bílý prášek, t.t. 231 až 234 °C. ³H NMR spektrum (CDC13, 5): 8,53 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,56 až 7,44 (m, 4H), 2,53 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13, ó): 163,72, 150,38, 147,97, 147,54, 132,48, 130,30 (2C), 129,97 (2C), 128,49, 126,14, 123,06, 119,70, 114,67 a 21,93 ppm. IČ spektrum (KBr): 1592, 1525,

1444, 1337, 1151, 1081 a 735 cm¹. HRMS - pro C Η N 0 S vypočteno: 329,0293, nalezeno: 329,0300. Pro vypočteno: 54,70 % C, 3,37 % H, 12,76 % N, nalezeno: 54,29 % C, 3,14 % H, 14,59 % N.

Příklad 13

Syntéza 3-(methoxykarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (4,0 g, 16,2 mmolu) a methylkyanformiátu (2,75 g, 32,4 mmolu) ve 30 ml dichlormethanu se míchá 21 hodinu za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 3,36 g (84 %) 3-(methoxykarbonyl)-l,2,4-thi• ·

adiazolo[4,5-aJbenzimidazolu jako bezbarvá pevná látka, t.t.

208 až 209 °C. ^XH NMR spektrum (CDC13, 6): 8,61 (d, ÍH), 7,82 (d, ÍH), 7,51 (t, ÍH), 7,31 (t, ÍH), 4,17 (s, 3H) ppm. ^X3C NMR spektrum (CDC13, δ): 164,02, 156,51, 150,67, 140,89, 129,34, 125,93, 122,41, 119,48, 115,41 a 54,04 ppm. IČ spektrum (KBr): 1733 cm^_x. HRMS - pro vypočteno: 233,0259, nalezeno:

233,0262. Pro C^H^N^S vypočteno: 51,50 % C, 3,02 % H, 18,02 % N, nalezeno: 51,41 % C, 2,89 % H, 18,16 % N.

Podobným způsobem, ale s tím, že se methylkyanformiát nahradí jinými kyanformiáty, se vyrobí následující sloučeniny:

3- (ethoxykarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenz imidazol,

3-(butoxykarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-(isopropoxykarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-[(benzyloxy)karbony1]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a

3-[(cyklopentyloxy)karbonyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .

Příklad 14

Syntéza 3-(2-pyridyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazolu

Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (15,0 g, 60,7 mmolu) a 2-kyanpyridinuu (13,3 g, 0,13 mmolu) ve 150 ml dichlormethanu se míchá 72 hodiny za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 10,4 g (68 %) 3-(2-pyridyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu jako bílá pevná látka, t.t. 173 až 174 °C. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, 6): 8,90 (d, ÍH), 8,70 (d, ÍH), 8,30 (d, ÍH), 7,99 (t, ÍH), 7,80 (d, ÍH), 7,57 (t, ÍH), 7,47 (t,

ÍH), 7,37 (t, ÍH) ppm. ^X3C NMR spektrum (CDC1₃, δ): 166,10, 151,09, 150,11, 148,74, 147,73, 137,38, 130,50, 125,85, 125,24, 124,52, 121,41, 119,11 a 116,33 ppm. IČ spektrum (KBr): 3419, 3054, 1611, 1587, 1501, 1463, 1446 a 727 cm^_x. HRMS - pro C Η N S vypočteno: 252,0470, nalezeno: 252,0882. Pro C Η N S vypočteno: 61,89 % C, 3,20 % H, 22,21 % N, nalezeno: 61,48 % • ·

C, 3,30 % Η, 22,24 % N.

Příklad 15

Syntéza 3-amino-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K ochlazenému roztoku 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (2,0 g, 8,08 mmolu) ve 25 ml dichlormethanu se přidá kyanamid (0,728 g, 16,2 mmolu) v jedné dávce a směs se míchá 48 hodin za teploty místnosti. Výsledná sraženina se odfiltruje, rozmíchá se na suspenzi s methanolem a potom se promyje dichlormethanem. Získá se tak 1,01 g (66 %) 3-amino-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bezbarvé krystalky, t.t. 255 až 256 °C. ^XH NMR spektrum (DMSO-d_e, 6): 8,23 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,32 (t, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3302, 3151, 1661, 1577, 1487, 1473, 1251, 1207 a 810 cm“¹. HRMS - pro vypočteno:

190,0313, nalezeno: 190,0293. Pro C_eH_sN₄S vypočteno: 50,51 % C, 3,18 % H, 29,45 % N, nalezeno: 50,26 % C, 3,26 % H, 29,38 % N.

Příklad 16

Syntéza 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu (5,0 g, 20,2 mmolu) a bromkyanu (4,28 g, 40,4 mmolu) ve 100 ml dichlormethanu se míchá 26 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 4,18 g (81 %) 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bílý prášek, t.t. 189 až 190 °C. ^aH NMR spektrum (CDC13, 5): 8,23 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,42 (d, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDCla s DMSO-d_e v poměru 1:1, S): 162,78, 149,67, 129,22, 125,53, 122,25, 119,48, 117,25, 111,27 ppm. IČ spektrum (KBr): 3025, 2925, 1601, 1493, 1451, 1028, 757 a 701 cm^-1. HRMS - pro C_sH₄N₃SBr vypočteno: 252,9309, nalezeno: 252,9307. Pro C₈H₄N₃SBr vypočteno: 37,81 % C, 1,59 % H, 16,54 % N, nalezeno: 37,44 % C, 1,33 % H, 16,57 % N.

Podobným způsobem, ale s tím, že se bromkyan nahradí jinými halogenkyany, se vyrobí následující sloučeniny:

3-jod-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol a 3-chlor-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazol.

Příklad 17

Syntéza 3-[oxo(2-pyridyl)methylJ-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu

K roztoku 3-[dibrom(2-pyridyl)methylJ-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu (2,02 g, 4,76 mmolu) v 75 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok dusičnanu stříbrného (0,890 g, 5,24 mmolu) v 75 ml vody. Suspenze se míchá 2 dny a potom se zalkalizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným na pH 6. Po přidání 1 ml nasyceného vodného chloridu sodného se směs zfiltruje celitem a celit se promyje ethylacetátem. Po extrakci vodou se ethylacetát vysuší a odpaří. Získá se surový zbytek, který se vyčistí bleskovou chromatografií, eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 10:0,1. Získá se tak 1,05 g (78 %) titulní sloučeniny jako žlutá pevná látka, t.t. 182 až 186 °C (rozkl.). ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, 5): 8,85 (m, 1H), 8,31 (dt, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (td, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 7,35 (ddd, 1H) ppm. IČ spektrum (film): 1673, 1511, 1444, 1235, 1057, 879 a 733 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 280 (M^-), 148 (M* - (2-pyridyl)C(0)CN).

Příklad 18

Syntéza 3-[bis(ethoxykarbonyl)methyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazolu

Směs 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu (0,2 g, 0,78 mmolu), diethylmalonátu (0,15 g, 0,94 mmolu) a triethylaminu (0,13 ml, 0,94 mmolu) v 8 ml tetrahydrofuranu se vaří 36 hodin pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a 10% vodným síra46

nem sodným. Organická vrstva se vysuší na síranem hořečnatým. Získá se tak surový produkt, který se vyčistí bleskovou chromatografií (35 % ethylacetátu se 65 % hexanu). Získá se 0,14 g (54 %) titulní sloučeniny jako žlutý olej. NMR spektrum (CDC1₃, δ): 9,48 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,34 až 7,31 (m, 2H), 4,39 (q, 4H), 1,35 (t, 6H) ppm. IČ spektrum (film): 1748 cm^-1. HRMS - pro ^C1S^H1S^N3^O4^S vypočteno: 333,0783 nalezeno: 333,0794.

Příklad 19

Syntéza 3-methoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K ochlazené směsi 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (4,55 g, 17,9 mmolu) v 50 ml methanolu se najednou přidá methoxid sodný (0,967 g, 17,9 mmolu). Směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu dosucha. Zbytek se vytřepe do ethylacetátu a promyje se vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Získá se tak 3,64 g (94 %) 3-methoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bezbarvé kystraly, t.t. 172 až 175 °C. NMR spektrum (CDC1₃, 5): 7,83 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 4,32 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, δ): 163,2,

150,3, 148,1, 128,2, 124,9, 121,8, 119,2, 111,7 a 57,5 ppm. IČ spektrum (KBr): 3418, 2942, 1595, 1492, 1404, 1275, 1255, 1206, 1083 a 755 cm^-1. Pro C_gH_vN₃OS vypočteno: 52,67 % C, 3,44 % H, 20,49 % N, nalezeno: 52,28 % C, 3,36 % H, 20,45 % N.

Podobným způsobem, ale s tím, že se methoxid sodný nahradí jinými alkyloxidy kovu, se vyrobí následující sloučeniny: 3-ethoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol,

3-propoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-isopropoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol,

3-butoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol,

3-terc. butoxy-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol a

3-(cyklopentyloxy)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

• ·

Příklad 20

Syntéza 3-(dimethylamino)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K ochlazenému roztoku 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (15,44 g, 0,0603 mmolu) ve 100 ml dichlormethanu se po kapkách přidá dimethylamin (40% roztok ve vodě) (5,44 g, 0,121 molu). Reakční směs se nechá míchat 16 hodin za teploty místnosti. Potom se zředí dichlormethanem, promyje se vodou, vysuší nad síranem sodným a ve vakuu se odpaří. Získá se tak 10,47 g (80 %) 3-(dimethylamino)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bezbarvé krystaly, t.t. 102 až 104 °C. ^TH NMR spektrum (CDC13, 5): 7,74 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,06 (s, 6H) ppm. Pro ^C1O^H1O^N4^S vypočteno: 55,03 % C, 4,62 % H, 25,69 % N, nalezeno: 54,53 % C, 4,90 % H, 25,50 % N.

Podobným způsobem, ale s tím, že se dimethylamin nahradí jinými aminy, se vyrobí následující sloučeniny:

3-(ethylamino)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol, t.t. 164,5 až 165 °C (rozkl.). ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, 6): 7,78 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 3,68 (q, 2H), 1,45 (t, 3H) ppm.

3-(l-pyrrolyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 118 až 119 °C. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, 6): 7,77 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 3,71 (m, 4H), 2,07 (m, 4H) ppm.

3-(4-morfolinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 140 až 142 °C (rozkl.). ³H NMR spektrum (CDC1₃, 6): 7,78 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,48 (m, 4H) ppm.

3-(1-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t.

116 až 118 °C. ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, 6): 7,76 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,15 (t,

4H), 2,00 (široký s, 2H) ppm.

• ·

3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 158 až 158,5 °C. NMR spektrum (CDCl₃, δ): 7,77 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,49 (m, 4H),

2,70 (m, 4H), 2,43 (s, 3H) ppm.

3-[[2-(methoxykarbonyl)methyl]amino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 196 až 197 °C. Pro C H NOS vypočteno: 50,37 % C, 3,84 % H, 21,36 % N, nalezeno: 50,13 % C, 3,96 % H, 21,26 % N.

Podobným způsobem, ale s tím, že se dimethylamin nahradí jinými nukleofilními aminy, se vyrobí následující sloučenina: 3-(methylamino)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

Příklad 21

Syntéza 3-[(hydroxyimino)fenylmethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K roztoku 0,5 g (1,79 mmolu) 3-(oxofenylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 7 ml ethanolu se přidá 0,5 ml (6,46 mmolu) pyridinu a 0,5 g (7,2 mmolu) hydrochloridu hydroxylaminu. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Sraženina se odfiltruje a promyje se methanolem a dichlormethanem. Získá se tak surový produkt, který se překrystaluje z methanolu. Získá se 0,47 g (89 %) titulní sloučeniny jako bílé krystaly, t.t. 247 až 248 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-d_e, δ): 11,89 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,45 až 7,53 (m, 5H),

7,32 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13, δ): 168,25, 155,24, 150,52, 147,95, 136,94, 135,67, 134,30 (2C), 133,03, 131,52 (2C), 130,35, 127,26, 124,28 a 116,91 ppm. IČ spektrum (KBr): 2731, 1549, 1475, 1450, 1251, 1194, 983, 753 a 736 cm^-1. HRMS - pro ^C15H_1O ^N4°^S vypočteno: 294,0575 nalezeno: 294,0583.

Syntéza 3-(1-hydroxyethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K suspenzi 3-(1-oxoethyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (729 mg, 3,36 mmolu) ve 200 ml methanolu se přidá hydridoboritan sodný (140 mg, 3,69 mmolu). Tato směs se míchá 30 minut. Přidá se 0,1 ml vody. Methanol se odpaří a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a 0,1M kyselinu chlorovodíkovou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí se dvakrát roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Surový zbytek se vyčistí chromatografií, eluce směsí chloroformu s methanolem. Získá se tak 3-(1-hydroxyethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 174 až 175 °C. ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, 6): 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,47 (td, 1H),

7,36 (td, 1H), 5,39 (g, 1H), 2,76 (d, 1H) a 1,84 (d, 3H) ppm.

IČ spektrum (KBr): 3136, 1544, 1494, 1478, 1451, 1374, 1250, 1200, 1123, 1103, 1093, 752, 729 a 711 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 219 (M*) , 148 (M* - CH₃CH(OH)CN).

Příklad 23

Syntéza 3-karboxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K 6 ml roztoku 1N NaOH se přidá 3-(methoxykarbonyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol (1,0 g, 4,3 mmolu) v 6 ml dioxanu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti do ukončení reakce. Výsledná směs se pak okyselí 3N HCI na pH přibližně 2,0 a míchá se za teploty místnosti další 0,5 hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 60 °C po dobu 24 hodin. Výtěžek 0,74 g (78 %) titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky, t.t. 184 až 185 °C (rozkl.). NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 13,79 (široký s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3435 a 1705 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 193 (M* - OH), 175 (M^

- CO ) .

' • · · · ·

Příklad 24

Syntéza 3-karboxyláto-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu sodného

K suspenzi 3-karboxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (10,00 g, 45,62 mmolu) v methanolu (150 ml) a vodě (100 ml) se během 1 hodiny přidá 1M NaOH (45,6 ml). Po 4 hodinách se roztok projasní. Methanol se za sníženého tlaku odstraní. Vodný roztok se extrahuje chloroformem a vodná fáze se vysuší vymrazením. Získá se tak titulní sloučenina (10,4 g, 95 %) jako bílá pevná látka, t.t. 225 až 227 °C. NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 7,68 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,80 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 167,20, 161,76, 149,68, 148,84, 129,52, 126,23, 122,74, 118,37 a 116,06 ppm. IČ spektrum (KBr): 3395, 3243, 1663, 1641, 1522, 1443, 1334, 827 a 729 cm^-1.

Příklad 25

Příprava dihydrochloridu 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Čirým roztokem 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (6,07 g, 22,21 mmolu) ve 100 ml dichlormethanu se 40 minut probublává plynný chlorovodík. Roztok se časem zakalí. Suspenze se zfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se titulní sloučenina jako jemný bílý prášek (7,60 g, 99 %), t.t. 252 až 253 °C (rozkl.). NMR spektrum (DMSO-d_e a D^O, δ): 7,85 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,56 (m, 6H) a 2,91 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (DMSO-d_e a D__O, δ): 164,39, 148,80, 144,27, 126,92, 126,12, 123,41, 117,08, 113,20, 51,59, 45,87 a 42,32 ppm. IČ spektrum (KBr): 3420, 1606, 1571, 1475, 1461, 1225, 981 a 761 cm^-1.

• ·

Příklad 26

Příprava 2-butylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu

2-merkaptoimidazol (24,39 g, 0,244 molu) a butylisokyanát (48,3 g, 0,487 molu) se spojí v baňce s kulatým dnem a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 30 minut nebo tak dlouho, dokud reakce není ukončena (podle TLC). Reakčni směs se pak ochladí na teplotu místnosti a ztuhlá hmota se 30 minut roztírá s 50 ml hexanu. Béžová látka se zfiltruje, promyje se minimálním množstvím hexanu a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se tak 44,96 g (93 %) 1-(butylkarbamoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-thionu jako béžové krystaly, t.t. 66 až 68 °C.

K roztoku, který obsahuje 1-(butylkarbamoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-thion (4,73 g, 23,7 mmolu), suspendovaný v 15 ml dichlorraethanu při 0 °C pod atmosférou dusíku, se po kapkách přidá brom (3,79 g, 23,7 mmolu) rozpuštěný v 15 ml dichlormethanu. Jakmile je přidávání ukončeno, přidává se triethylamin (4,81 g, 47,5 mmolu) rozpuštěný v 15 ml dichlormethanu tak, aby teplota reakčni směsi nikdy nepřesáhla 0 °C. Reakčni směs se udržuje na teplotě 0 °C další dvě hodiny a potom se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Zředí se 150 ml dichlormethanu a promyje se dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se pak vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se dosucha. Získá se tak 4,30 g (92 %) 2-butylimidazo[l,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu jako téměř bílý prášek, t.t. 142 až 143 °C. ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,79 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) a 0,957 (t, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1702 cm^-1.

Podobným způsobem, ale s tím, že se butylisokyanát nahradí jinými vybranými isokyanáty, se vyrobí následující sloučeniny:

2-methylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,

2-ethylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,

2-propylimidazo [ 1,2-d ] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -on, • ·

2-isopropylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,

2-pentylimidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,

2-hexylimidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,

2-cyklohexylimidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-on a

2- benzylimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on.

Příklad 27

Syntéza 3-(1-oxoethyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu

K ochlazenému roztoku 2-butylimidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu (2,49 g, 12,6 molu) v 5 ml dichlormethanu se přikape nitril kyseliny pyrohroznové (1,74 g, 25,2 mmolu) a směs se nechá míchat 24 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje se dichlormethanem a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se tak 0,662 g (31 %) 3-(l-oxoethyl)imidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu jako žlutě-zelené krystaly, t.t. 142 až 144 °C. ¹H NMR spektrum (CDC13, δ): 8,23 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 2,78 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3436, 3168, 3106, 1516, 1408, 1363, 1229, 1136 a 730 cm^-1. Pro C6H,_N₃SO vypočteno: 43,11 % C, 3,01 % H, 25,13 % N, nalezeno: 43,11 % C, 2,91 % H, 25,27 % N.

Podobným způsobem, ale nahražením nitrilu pyrohroznové kyseliny benzoylkyanidem, se vyrobí následující sloučenina:

3- (oxofenylmethyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on, t.t. 166 až 168 °C. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 8,44 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,70 (d, 1H) a 7,58 (t, 3H) ppm.

Podobným způsobem, ale nahražením nitrilu pyrohroznové kyseliny jiným vybraným kyanidem nebo nitrily, se vyrobí následující sloučeniny:

3-(1-oxopropyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,

3-(1-oxobutyl)imidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,

3-(1-oxopentyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on,

3-(l-oxohexyl)imidazo[l,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on, • ·

3-(1-cyklopentyloxomethyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on a

3-(l-oxo-2-ftalimidoethyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-on.

Příklad 28

Syntéza 3-(methoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazolu

K ochlazenému roztoku 2-butylimidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu (2,95 g, 15,0 molu) ve 25 ml dichlormethanu se přikape methylkyanforfmiát (2,54 g, 30 mmolů) a směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a potom se promyje dichlormethanem. Získá se tak 2,18 g (80 %)

3-(methoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol jako bezbarvé krystaly, t.t. 164,5 až 165 °C. ^ΧΗ NMR spektrum (CDC13, δ): 8,13 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,11 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3440, 1737, 1527, 1253 a 1071 cm^-1. Pro CgH_sN₃O₂S vypočteno: 39,34 % C, 2,75 % H, 22,94 % N, nalezeno: 39,41 % C, 2,51 % H, 22,94 % N.

Podobným způsobem, ale nahražením methylkanformiátu jinými kyanformiáty, se vyrobí následující sloučeniny:

3-(ethoxykarbonyl)imidazo(1,2-d]-1,2,4-thiadiazol,

3-(propoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol, 3-(butoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol,

3-(isopropoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol,

3—[(pentyloxy)karbonyl]imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol,

3-[(cyklopentyloxy)karbonyl]imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol a 3-[(benzyloxy)karbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol.

Přiklad 29

Syntéza 3-bromimidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazolu

K ochlazenému roztoku 2-butylimidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazol-3(2H)-onu (4,78 g, 0,0242 molu) ve 25 ml dichlormethanu se najednou přidá bromkyan (5,13 g, 0,0482 molu). Směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje, rozmíchá se na suspenzi v 10 ml methanolu a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 4,45 g (90 %) 3-bromimidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazolu jako bezbarvý prášek, t.t. 220 °C (rozkl.). Hmotnostní spektrum (m/z): 205, 203 (M^-1-) . Pro C₄H₂N₃SBr.1/2 H₂O vypočteno: 22,55 % C, 1,42 % H, 19,72 % N, 3,75 % O, 15,02 %

S, 37,50 % Br, nalezeno: 22,79 % C, 1,41 % H, 19,42 % N, 2,67 % O, 14,61 % S, 38,20 % Br.

Podobným způsobem, ale nahražením bromkyanu jinými halogenkyany, se vyrobí následující sloučenina:

3-jodimidazo[l,2-d]-l,2,4-thiadiazol a 3-chlorimidazo[1,2-d]-1,2,4-thiadiazol.

Příklad 30

Syntéza 3-methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K roztoku 3-methylthio-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (100 mg, 0,45 mmolu) v 10 ml díchlormethanu se přidá m-chlorperbenzoová kyselina (287 mg, 0,95 mmolu). Směs se míchá za teploty místnosti. Výchozí materiál se po několika hodinách převede na sulfoxid. Potom se dále po 18 hodinách zoxiduje na sulfon. Rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se chromatografuje, eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 10:0,1. Získá se tak 50 mg (44 %) 3-methylsulfonyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bílá pevná látka, t.t. 203 až 207 °C (rozkl.). ³Η NMR spektrum (CDC13, δ): 8,31 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 (ddd, 1H), 7,43 (td, 1H), 3,63 (s, 3H)ppm. IČ spektrum (KBr): 1530, 1487, 1444, 1324, 1315, 1193, 1147, 1141 a 735 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 253 (M*), 174 (M^v CH3SO₂), 148 (M* - CH₃SO₂CN).

Syntéza 3-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K ochlazenému roztoku 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,30 mg, 1,17 mmolu) v 10 ml dichlormethanu se přidá po kapkách 2-pyridylpiperazin (0,54 ml, 3,51 mmolu). Směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se zředí 100 ml dichlormethanu a promyje se vodou (2 x 30 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a odpaří. Získá se žlutý olej, který se vyčistí chromatografií na sloupci (eluce směsí 40 % ethylacetátu se 60 % hexanu). Získá se tak 0,27 g (68,5 %) bílé pevné látky. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 3,58 (m, 4H, 2CH₂), 3,82 (m, 4H, 2CH₂), 6,75 (m, 2H, pyr-H),

7,30 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,55 (m, 1H, pyr-H), 7,68 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 8,24 (m, 1H, pyr-H). T.t. 176 až 177,5 °C.

Podobným způsobem, ale nahražením 2-pyridylpiperazinu jinými piperazlnovými deriváty, se vyrobí následující sloučeniny: 3-[4-ethylpiperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,15 (t, 3H, CH₃), 2,55 (q, 2H,

CH₂), 2,70 (široký s, 4H, 2CH₂), 3,49 (široký s, 4H, 2CH₂), 7,25 (rn, 1H, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d,

1H, ArH). T.t. 153 až 154,5 °C.

3-[4-propylpiperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,96 (t, 3H, CH₃), 1,58 (m, 2H,

CH₂), 2,45 (t, 2H, CH₂), 2,74 (široký s, 4H, 2CH₂), 3,49 (široký s, 4H, 2CH₂), 7,26 (t, 1H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,64 (d,

1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH). T.t. 137 až 138 °C.

3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,65 (s, 1H, OH), 2,72 (t, 2H, CH₂), 2,84 (s, 4H, 2CH_z), 3,51 (s, 4H, 2CH_z), 3,70 (t, 2H, CH₂), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,66 (d, 1H, ArH),

7,80 (d, 1H, ArH). T.t. 160 až 161,5 °C.

3-[4-(3-chlorfenyl)piperazinyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 3,37 (m, 6H, 3CH₂), 3,54 (m, 4H, 2CH_z), 6,88 (d, 1H, ArH), 7,04 (dd, 1H, ArH), 7,10 (široký s, 1H, ArH), 7,29 (t, 1H, ArH), 7,41 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 7,82 (d, 1H, ArH). T.t. 218,5 až 219,5 °C.

3-[4-benzylpiperazinyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,76 (široký s, 4H, 2CH₂), 3,49 (Široký S, 4H, 2CH₂), 3,66 (S, 2H, CH₂), 7,30 až 7,50 (m, 8H, ArH), 7,64 (d, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH). T.t. 110 až 112,5 °C.

3-[4-cinnamylperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,81 (s, 4H, 2CH₂), 3,32 (d, 2H, CH₂), 3,51 (s, 4H, 2CH₂), 6,27 až 6,36 (m, 1H, CH), 6,60 (d, 1H, CH), 7,23 až 7,46 (m, 7H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH). T.t. 120 až 121,5 °C.

3-[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 3,42 (m, 4H, 2CH₂), 3,55 (m, 4H, 2CH_J, 3,88 (s, 2H, NH^), 6,92 (dd, J = 4,74 Hz, 7,69 Hz, 1H, pyr-H-4), 7,02 (dd, J = 1,57 Hz, 7,69 Hz, 1H, pyr-H-3), 7,30 (d, 1H, ArH), 7,44 (d, 1H, ArH), 7,76 (zdánlivý široký t, 2H, ArH), 7,86 (dd, J = 1,57 Hz, 4,78 Hz, 1H, pyr-H). T.t. 176 až 177,5 °C.

3-(4-(1-(4-chlorfenyl)-1-fenylmethyl)piperazinyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΈΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,68 (široký s, 4H, 2CH_z), 3,49 (široký s, 4H, 2CH.J, 4,35 (s, 1H, CH), 7,2 až 7,5 (m, 11H, ArH), 7,59 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH). T.t. 172,5 až 174 °C.

• · · ·

Příklad 32

Syntéza 3-[2-pyridylamino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K ochlazenému roztoku 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,30 g, 1,17 mmolu) v 15 ml dichlormethanu se přidá po kapkách 2-aminopyridin (0,276 g, 2,93 mmolu). Směs se míchá 48 hodin. Reakční směs se zředí 100 ml dichlormethanu a promyje se vodou (2 x 30 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 25 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se žlutá pevná látka (0,26 g, 83 %). ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, 6): 6,59 (zdánlivý s, 1H, pyr-H), 7,12 (zdánlivý široký d, 1H, pyr-H), 7,28 (t, 1H, ArH), 7,38 (t, 1H,

ArH), 7,51 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,70 (d, 1H, ArH), 8,28 (d,

1H, pyr-H). T.t. 155,5 až 157 °C.

Podobným způsobem, ale nahražením 2-aminopyridinu jinými aminovými deriváty, se vyrobí následující sloučeniny:

3-[3-pyridylamino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 7,41 (t, 1H, ArH), 7,48 (t, 1H, ArH), 7,62 (dd, 1H, pyr-H), 7,75 (d, 1H, ArH), 8,34 (d, 1H, ArH),

8,44 (m, 2H, pyr-H), 9,02 (d, 1H, pyr-H). T.t. 175 až 176 °C.

3-[2-pyridylmethylamino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ¹H NMR spektrum (CDC1₃, 6): 2,02 (s, 1H, NH), 4,84 (d, 2H, CH₂) , 7,22 až 7,56 (m, 4H, 2ArH a 2pyr-H), 7,75 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,85 (d, 1H, ArH), 8,66 (d, 1H, pyr-H). T.t. 155,5 až 157 °C.

3-[N-methyl-(2-pyridylethyl)amino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]-

benzimidazol,	³H	NMR	spektrum (CDC1	₃, 6): 3,11 (s,	3H,	ch₃),
3,18 (t, 2H,	ch ; 2 ⁴	1, 3	,87 (t, 2H,	CH 2	) , 7,04 až 7,11	(m,	2H,
pyr-H), 7,26	(m,	1H,	ArH), 7,40	(t,	1H, ArH), 7,52	(m,	1H,
pyr-H), 7,63	(d,	1H,	ArH), 7,74	(d,	1H, ArH) a 8,41	(d	, 1H,
pyr-H). T.t.	105	až	107 °C.

• · • ·

Příklad 33

Syntéza 3-bromethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazolu

Roztok 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)onu (15 g, 60,65 mmolu) a bromacetonitrilu (18,19 g, 151,6 mmolu) v dichlormethanu (150 ml) se míchá 48 hodin. Vytvoří se bílá sraženina. Nerozpustná bílá látka se odfiltruje. Získá se tak 12,50 g (77 %) titulní sloučeniny. ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, 5): 4,79 (s, 2H, CH₂), 7,42 (t, 1H, ArH), 7,51 (t, 1H, ArH),

7,84 (d, 1H, ArH) a 7,94 (d, 1H, ArH). T.t. 242 až 244 °C.

Příklad 34

Syntéza 3-{[4-ethylpiperazinylJmethyl}-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

1-Ethylpiperazin (0,732 ml, 6,03 mmolu) se přidá k suspenzi 3-brommethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (704 mg, 2,62 mmolu) v dichlormethanu (20 ml). Tato směs se nechá míchat 26 hodin za teploty místnosti. Materiál se zředí dichlormethanem (150 ml) a promyje se vodou (15 ml) a roztokem chloridu sodného (15 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak pevná látka, která se překrystaluje z acetonitrilu (600 g, výtěžek: 75,9 %). ³H NMR spektrum (CDC1₃, 6): 1,06 (t, 3H, CHJ, 2,39 (q, 2H,

CH^), 2,44 (m, 4H, 2CH₂), 2,70 (m, 4H, 2CH.J, 3,90 (s, 2H, CH₂),

7,31 (t, 1H, ArH), 7,43 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 7,92 (d, 1H, ArH). T.t. 140 až 141,5 °C.

Podobným způsobem, ale nahrazením 1-ethylpiperazinu piperazinovými deriváty, se vyrobí následující sloučeniny:

3-{[4-propylpiperazinylJmethylJ-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^H NMR spektrum (CDC1₃, 6): 0,89 (t, 3H, CH₃),

1,51 (m, 2H, CH₂), 2,30 (t, 2H, CH₂), 2,50 (široký s, 4H, 2CH₂), 2,70 (s, 4H, 2CH₂), 3,99 (s, 2H, CH₂), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,95 (d, 1H, ArH). T.t. 108 • · až 110 °C.

3-{[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]methyl}-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ³Η NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,55 (m, 6H, 2CH₂ piperazinu, CH₂), 2,70 (m, 4H, 2CH₂), 3,61 (m, 2H, CH₂), 3,99 (s, 2H, CH₂), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T.t. 165 až 166,5 °C.

3-{[4-fenylpiperazinyl]methyl}-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,80 (m, 4H, 2CH₂), 3,20 (m, 4H, 2CH₂), 4,00 (s, 2H, CH₂), 6,90 (m, 3H, ArH), 7,25 (t,

4H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 8,00 (d, 1H, ArH). T.t. 197 až 197,5 °C.

3-{[4-(4-amino)fenylpiperazinyl]methyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,82 (m, 4H, 2CH₂), 3,00 (m, 4H, 2CH₂), 3,31 (s, 2H, NH₂), 4,01 (s, 2H, CH₂), 6,63 (d, 2H, ArH), 6,78 (d, 2H, ArH), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH). T.t. 199,5 až 200,5 °C.

3-{ [4-benzylpiperazinyl]methyl}-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,50 (široký s, 4H, 2CH₂), 2,68 (široký s, 4H, 2CH₂), 3,49 (s, 2H, CH₂), 3,98 (s, 2H, CH₂), 7,30 (t, 6H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 7,94 (d, 1H, ArH). T.t. 120,5 až 122 °C.

3-{[4-cinnamylpiperazinyl]methyl}-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,71 (m, 4H, 2CH₂) , 2,55 (m, 4H, 2CH₂), 3,14 (d, 2H, CH₂), 3,98 (s, 2H, CH₂), 6,27 (d,

1H, CH), 6,49 (d, 1H, CH), 7,30 až 7,37 (m, 6H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH) a 7,93 (d, 1H, ArH). T.t. 162 až 163 °C.

3-{[4-(2-pyridyl)piperazinyl]methyl}-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,80 (m, 4H, 2CH₂),

3,60 (m, 4H, 2CH₂), 4,00 (s, 2H, CH₂), 6,60 (m, 2H, pyr-H), 7,31 • · (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 2H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,98 (d, 1H, pyr-H) a 8,18 (m, 1H, pyr-H). T.t. 214 až 214,5 °C.

3-{4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyljmethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol, ¹H NMR spektrum (CDC1₃, 6): 2,82 (široký

s, 4H, 2CH₂), (s, 1H, CH₂),	3,17 6,84	(široký s, 4H, 2CH₂),	3,79 (s, 2H, NH₂(m, 1H, pyr-H), 7	), 4,07 ,30
(m,	1H,	pyr-H), 6,94
(m, 1H, ArH),	7,50	(m,	1H,	ArH), 7,79 (m	, 2H, pyr-H, ArH)	a 8,0
(d, 1H, ArH).	T.t.	214	až	215,5 °C.

3- {[ 4- (4-methoxyfenyl) piperazinyl jmethyl} -1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ¹H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,80 (m, 4H, 2CH₂), 3,10 (m, 4H, 2CH₂), 3,80 (s, 3H, OCH₃), 4,10 (s, 2H, CH₂), 6,80 (m, 4H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 8,00 (d, 1H, ArH). T.t. 202 až 204,5 °C.

3-{[4-(1-(4-chlorfenyl)-1-fenylmethyl)piperazinyljmethyl}-1,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,44 (široký s, 4H, 2CH₂), 2,68 (široký s, 4H, 2CH₂), 3,99 (s, 2H, CH₂), 4,18 (s, 1H, CH), 7,20 až 7,40 (m, 10H, ArH),

7,50 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T.t. 82 až 84 °C.

Příklad 35

Syntéza 3-dipropylaminomethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Dipropylamin (0,64 ml, 4,67 mmolu) se přidá k suspenzi 3-brommethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazolu (0,5 g, 1,87 mmolu) v dichlormethanu (40 ml). Tato směs se nechá míchat 26 hodin za teploty místnosti. Materiál se zředí dichlormethanem (100 ml) a promyje se vodou (3 x 40 ml) a 10% roztokem síranu sodného (15 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak pevná látka, která se překrystaluje z acetonitrilu (370 mg, výtěžek: 69 %). ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,82 (t, 6H, 2CH₃), 1,50 (m, 4H, 2CH₂), • ·

2,60 (m, 4H, 2CH.J, 4,11 (s, 2H, CH^) , 7,31 (t, 1H, ArH) , 7,44 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 8,03 (d, 1H, ArH). T.t. 70,5 až 72,5 °C.

Podobným způsobem, ale nahražením dipropylaminu jinými aminovými deriváty, se vyrobí následující sloučeniny: 3-dimethylaminomethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, 5): 2,41 (s, 6H, 2CH₃), 3,90 (s, 2H, CH^),

7,32 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,76 (d, 1H, ArH) a 7,99 (d, 1H, ArH). T.t. 134 až 135,5 °C.

3-diethylaminomethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a jbenzimidazol, ^ΣΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,07 (t, 6H, 2CH₃), 2,73 (q, 4H, 2CH₂), 4,08 (s, 2H, CH_z), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,43 (m, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH) a 8,04 (d, 1H, ArH). T.t. 109 až 110,5 °C.

3-dibutylaminomethyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazol, ^H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,85 (m, 6H, 2CH₃), 1,26 (m, 4H, 2CH.J, 1,43 (m, 4H, 2CH₂), 2,65 (m, 4H, 2CH__), 4,10 (s, 2H, CHJ, 7,27 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 8,02 (d,

1H, ArH). T.t. 72 až 72,5 °C.

3-(morfolinomethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a jbenzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,66 (m, 4H, 2CH₂), 3,71 (m, 4H, 2CH_z), 3,99 (s, 2H, CH^), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T.t. 145 až 147 °C.

3-(imidazolylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl₃, δ): 6,35 (s, 2H, CH_,) , 7,48 (t, 1H, ArH), 7,54 (t, 1H, ArH), 7,72 (d, 1H, ArH), 7,84 (m, 1H, ArH, Ind-H), 8,14 (d, 1H, ArH) a 9,12 (d, 1H, ArH). T.t. 226 až 227 °C.

3-(1,2,4-triazolylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol, ³Η NMR spektrum (CDC1₃, δ): 6,26 (s, 2H, CH_z), 7,39 (t, 1H,

ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,04 (d, 1H, ArH),

8,10 (s, 1H, H triazolu) a 8,83 (s, 1H, H triazolu). T.t. 204,5 až 206 °C.

• · ·

Příklad 36

Syntéza 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-onu

Směs 2-butyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu (300 mg, 1,213 mmolu) a pyrazinkarbonitrilu (319 mg, 3,03 mmolu) v 8 ml dichlormethanu se míchá 36 hodin za teploty místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Získá se tak 0,28 g (91 %) 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu jako bílá pevná látka. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ):

7,32 (t, ÍH, ArH), 7,50 (t, ÍH, ArH), 7,83 (d, ÍH, ArH), 8,67 (d, ÍH, ArH), 8,87 (široký d, 2H, py-H), 9,59 (s, ÍH, py-H).

T.t. 255 až 256,5 °C.

Příklad 37

Syntéza 4-(2-pyridyl)piperazinylcarbonyl-l,2,4-thiadiazolo(4,5-aJbenzimidazolu

1,1-Karbonyldiimidazol (0,355 g, 2,19 mmolu) se přidá k roztoku 2-karboxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu (0,3 g, 1,37 mmolu) v dimethylformamidu (10 ml). Výsledný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 40 °C. Reakční směs se postupně změní z bílé suspenze na žlutý roztok. K reakční směsi se přidá N-(2-pyridyl)piperazin (0,268 g, 1,64 mmolu). Výsledná směs se míchá 3 hodiny při 40 °C a potom se ochladí. Materiál se zředí dichlormethanem (100 ml), promyje se 1N HCI (40 ml) a potom 5 NaOH (60 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak titulní sloučenina jako pevná látka (0,2 g, výtěžek: 40 %). ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 3,69 (m, 2H, CH₂), 3,79 (m, 2H, CH₂), 4,05 (m, 4H, 2CH₂), 6,70 (m, 2H, pyr-H), 7,30 (t, ÍH, ArH), 7,40 až 7,60 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,80 (d, ÍH, ArH), 8,00 (d, ÍH, ArH) a 8,23 (m, ÍH, pyr-H). T.t. 222 až 223,5 °C.

Podobným způsobem, ale nahražením 4-(2-pyridyl)piperazinu jinými aminovými deriváty, se vyrobí následující sloučeniny:

3-{4-(benzyl)piperazinylkarbonyl}-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,72 (m, 4H, 2CH₂),

3,60 (s, 2H, CH₂), 3,92 (m, 4H, 2CH₂), 7,31 (t, 7H, ArH), 7,46 t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH). T.t. 230,5 až 231,5 °C.

3-{4-methylpiperazinylkarbonyl}-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ³H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,37 (s, 3H, CH₃), 2,51 (t, 2H, CH₂), 2,60 (t, 2H, CH₂) , 3,90 (t, 2H, CH^), 3,96 (t, 2H, CH₂), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,73 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH).

Příklad 38

Syntéza 3-(4-butylpiperazinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Směs uhličitanu draselného (700 mg, 5,06 mmolu), butylbromidu (0,43 ml, 0,4 mmolu) a 3-piperazinyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (798 mg, 3,07 mmolu) v tetrahydrofuranu (15 ml) a DMSO (2 ml) se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se odpaří dosucha. Zbytek se roztřepe mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se pětkrát promyje vodou, vysuší se nad síranem sodným a odpaří se. Získá se olej. Tento olej se smíchá s acetonitrilem a vytvořená nerozpustná pevná látka se zfiltruje (595 mg). Tato pevná látka se vyčistí chromatografií. Získá se tak titulní sloučenina, která se překrystaluje z hexanu (5:95) (440 g, 41 %). ^H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,95 (t, 3H, CH₃), 1,30 (m, 2H, CH₂) , 1,50 (m, 2H, CH₂), 2,40 (t, 2H, CH₂), 2,7 (m, 4H, 2CH₂), 3,5 (m, 4H, 2CH₂), 7,3 (t, 1H, ArH), 7,4 (t, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH) a 7,8 (d, 1H, ArH). T.t.

121 až 122,5 °C.

• · • · ·· • · · · · • · · · < · · · · · • · · • » · · ·

Příklad 39

Syntéza 2-merkapto-5-(terč. butoxykarbonyl)aminobenzimidazolu

A. Směs 2-merkapto-5-nitrobenzimidazolu (10,0 g, 51,23 mmolu) a železných pilin (8,0 g, 143,24 mmolu) v ethanolu (80 ml) a vodě (10 ml) se vaří pod zpětným chladičem. Potom se během asi 12 minut přidá po kapkách koncentrovaná HCl (1,2 ml). Výsledná tmavěhnědá směs se vaří dalších 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se ochladí v ledu. Reakční směs se zneutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,0. Směs se zředí ethanolem (50 ml), smíchá se s celitem (0,82 g) na suspenzi a ta se zfiltruje vrstvou celitu. Koláč se promyje ethanolem (3 x 100 ml). Spojený filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se tak 9,2 g světle hnědé pevné látky. Krystalizace z horké vody poskytla 2-merkapto-5-aminobenzimidazol (6,74 g, 80 %) jako světlehnědou pevnou látku. NMR spektrum (DMSO-d_e, 5): 4,98 (široký s, 2H), 6,40 až 6,43 (m, 2H, ArH), 6,81 až 6,85 (dt, J = 0,9 Hz, 1H, ArH), 12,06 (široký s, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (DMSO-d_e, δ): 165,9 (CS), 144,9, 133,4, 123,6, 10í,8, 94,4. IČ spektrum (KBr, cm^-1): 3362, 3295, 3173, 1637, 1622 a 1507.

B. Roztok 2-merkapto-5-aminobenzimidazolu (22,0 g, 133,2 mmolu) a di-(terc. butylJdiuhličitanu (30,52 g, 139,86 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) se míchá 16 hodin za teploty místnosti pod atmosférou dusíku.

THF se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se tak titulní sloučenina (28,7 g, 80 %) jako světle žlutá pevná látka. ³Η NMR spektrum (DMSO-d_e, δ): 1,50 (s, 9H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H),

7,11 (dd, J = *,6 a 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,53 (s, 1H, Ar-H), 9,41 (široký s, 1H), 12,41 (široký s, 2H). ¹³C NMR spektrum (DMSO-d_e, δ): 167,9 (CS), 152,9 (C=0), 134,9, 132,5, 127,5, 113,3, 109,3, 99,5, 79,0 (C-0) a 28,2. IČ spektrum (KBr): 3300, 3127, 1724, 1706, 1623 a 1530 cm^-1. T.t. 217,1 až 217,7 °C. Analýza - vy• · počteno: 54,32 % C, 5,70 % H, 15,84 % N, nalezeno: 54,32 % C, 5,71 % H, 15,85 % N.

Příklad 40

Syntéza 5'-(terč. butoxykarbonyl)amino-2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6’-(terč. butoxykarbonyl )amino-2-butyl-3-oxo-2 ,3-dihydro-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

A. K suspenzi 2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)aminobenzimidazolů (11,46 g, 43,19 mmolu) v o-xylenu (50 ml), předem zahřáté na 100 °C, se injekční stříkačkou přidá butylisokynát (7,3 ml, 64,79 mmolu). Směs se pak zahřívá 1,5 hodiny na 145 až 150 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a zředí se hexanem (200 ml). Pevná látka se isoluje odsátím filtrací a vysuší se ve vakuu. Získá se tak l-butylkarbonyl-2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)amino-benzimidazol (14,19 g, 95 %). ³Η NMR spektrum (DMSO, 6): 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 až 1,60 (m, 4H, 2CH₂), 1,51 (s, 9H), 3,37 až 3,43 (m, 2H, CH_zN), 7,19 až 7,23 (dd, J = 9,0 a 1,9 Hz, 1H, Ar-H), 7,64 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar-H), 9,59 (s, 1H), 10,22 (t, J = 5,4 Hz, 1H, NHCH₂). Analýza - vypočteno: 56,0 % C, 6,6 % H, 15,4 % N, nalezeno: 55,8 % C, 5,7 % H, 15,3 % N.

B. Suspenze l-butylkarbamoyl-2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl )amino-benz imidazolů (12,90 g, 34,50 mmolu) v chloroformu (50 ml) se ochladí na -5 °C. Najednou se přidá celá dávka triethylaminu (9,9 ml, 70,79 mmolu). Výsledný čirý roztok se míchá 45 minut při 0 °C. Potom se během asi 1,5 hodiny přikape brom (1,82 ml, 35,4 mmolu) v chloroformu (40 ml).

Po dalších 15 minutách míchání při 0 °C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zředí chloroformem (1,25 1). Organická fáze se proymje roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a ve vakuu se zahusti. Zbytek se v methanolu (100 ml) rozmíchá na suspenzi a zfil66 tru je se. Téměř bílá pevná látka se isoluje a vysuší se ve vakuu. Získají se tak titulní sloučeniny jako směs v poměru přibližně 85:15 (podle ^ΧΗ NMR spektra).

Protonová NMR spektra, která byla získána zahřátím vzorků, pomohla k přiřazení maxim v aromatické oblasti odpovídajících těchto dvěma isomerům.

Isomer 1: ^XH NMR spektrum (DMSO, δ): 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 až 1,43 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂N), 1,53 (s, 3H), 1,65 až 1,73 (m, 2H, CH₂), 3,73 až 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH_aN), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,98 (s, 1H, Ar-H), 9,53 (s, 1H).

Isomer 2: ^ΤΗ NMR spektrum (DMSO, δ): 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 až 1,43 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH₂CH₃), 1,53 (s, 3H), 1,65 až 1,73 (m, 2H, CH₂), 3,73 až 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂N), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 8,34 (s, 1H, Ar-H), 9,60 (s, 1H).

Příklad 41

Syntéza 5’-amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6'-amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazolu

A. K suspenzi produktů z příkladu 40 části B (1,0 g, 2,76 mmolu) v chloroformu (5,0 ml) se najednou přidá celá dávka 2-kyanopyridinu (0,575 g, 5,52 mmolu). Výsledná směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se míchá 16 hodin za teploty místnosti.

Za sníženého tlaku se odstraní chloroform. Zbytek se rozmíchá s diethyletherem (10 ml) na suspenzi a tato suspenze se zfiltruje. Isoluje se téměř bílá pevná látka, která se vysuší ve vakuu. Získá se tak 0,68 g (67 %) 5‘-(terč. butoxykarbonyl)amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6’-(terč. butoxykarbonyl)amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-thiadiazolo [4, 5-a] benzimidazolu v poměru přibližně 1:1.

• · · • · · • · · · • · · · · « • · • · · · ^XH NMR spektrum (CDC1₃, 6): 1,56 (s, 9H), 6,67 (široký s, 1H, NH), 7,23 až 7,32 (m, 1H, py-H), 7,54 až 7,60 (m, 1H,

Ar-H), 7,66 až 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H, Ar-H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 0,5H, Ar-H), 7,93 až 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H, py-H), 8,28 až 8,32 (m, 1H, py-H), 8,64 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H, Ar-H), 8,86 až 8,89 (dd, J = 4,8 a 0,9 Hz, 0,5H, py-H), 8,98 (široký d, J = 4,8 Hz, 0,5H, py-H) a 9,20 (široký s, 0,5H).

B. Suspenze sloučenin získaná v příkladu 41 části A (1,0 g, 2,72 mmolu) v roztoku HCI v methanolu (25 ml) se míchá 4,5 hodiny za teploty místnosti. Přidá se dalších 25 ml HCI v methanolu a těkavé materiály se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozmíchá na suspenzi s diethyletherem a tato suspenze se zfiltruje. Získají se tak titulní sloučeniny jako světle žluté hydrochloridové soli (0,99 g, 96,6 %) v přibližně 1:1 směsi isomerů (podle HPLC: 20mM octan amonný/acetonitril, 80/20, kolona C18). IČ spektrum (KBr): 3419, 1611, 1551 a 1527 cm¹. Analýza - vypočteno: 41,5 % C, 3,2 % H, 18,6 % N, nalezeno: 41,0 % C, 3,5 % H, 18,3 % N.

Příklad 42

Syntéza 1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl-L-leucyl-isoamylamidu

Uhličitan draselný (544 mg, 3,94 mmolu) se přidá k roztoku L-leucyl-isoamylamidu (0,788 g, 3,94 mmolu) a 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (1,0 g, 3,94 mmolu) v tetrahydrofuranu (15 ml). Směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti a potom se vaří dalších 8 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří dosucha. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát (125 ml) a vodu (15 ml). Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší se nad síranem sodným a odpaří se. Získá se pevná látka, která se dále vyčisti chromatografií na koloně (10 % methanolu s chloroformem). Získá se tak 715 mg titulní sloučeniny. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, á): 0,92 (d, 6H, 2CH₃), 0,92 až 1,10 (dd, 6H, 2CH₃), 1,40 až 1,52 (m, • · • · · · • · · · • · · · • » · · · • v ·

2H), 1,54 až 1,78 (m, 2H), 1,80 až 2,00 (m, 2H, CH₂), 3,34 až 3,45 (m, 2H, CH₂NH), 4,48 až 4,58 (m, 1H, -CH od Leu), 6,56 (t,

J = 5,6 Hz, 1H, NHCH₂), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H, NHCH), 7,15 (t, J = 7,4, 1H, Ar-H), 7,34 (t, 1H, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Ar-H). ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, δ): 172,5 (CO-CH) , 164,4 (C-S), 150,4, 145,0, 127,8, 124,5, 121,3, 119,1, 110,2, 55,4 (CH-CO), 41,7, 38,4, 38,2, 25,8, 24,9, 23,0, 22,4 a 22,1. IČ spektrum (tenký film): 3241 (NH), 1660 (C=O) a 1745 cm^-1. T.t. 105 až 107 °C. Analýza - vypočteno: 61,10 % C, 7,29 % H, 18,75 % N, nalezeno: 61,30 % C, 7,05 % H, 18,43 % N.

Příklad 43

Syntéza [1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl]-karbonyl-L-leucyl-isoamylamidu

1,1-Karbonyldiimidazol (1,30 g, 8,03 mmolu) se přidá k suspenzi 3-karboxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (1,10 g, 5,02 mmolu) v dimethylformamidu (DMF; 30 ml). Směs se zahřívá dvě hodiny na 45 °C. Během této doby se směs změní na žlutý roztok. Tento roztok se ochladí na 0 °C, přidá se leucylisoamylamid (1,21 g, 6,02 mmolu) a DMF (5 ml). Výsledná směs se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Směs se zředí etherem (400 ml), etherová vrstva se promyje 0,5M HC1 (25 ml), vodou (3 x 25 ml) a roztokem chloridu sodného (925 ml). Etherová vrstva se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se pevná látka (1,77 g) , která se dále vyčistí chromatografií na koloně. Získá se tak 1,33 g žádaného materiálu. ³H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,90 (d, 6H, J = 6,5 Hz, 2CH₃), 1,05 (dd, 6H, 2CH₃), 1,38 až 1,48 (m, 2H), 1,54 až 1,68 (m, 1H), 1,72 až 1,85 (m, 3H), 3,22 až 3,38 (m, 2H, CH_NH), 4,62 až 4,78 (m, 1H,

CHCO), 6,30 (t, 1H, NH), 7,32 (t, J = 7,3 Hz, 1H, Ar-H), 7,45 (t, J = 7,4, 1H, Ar-H), 7,75 (d, 1H, J = 8,0 Hz, Ar-H), 7,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz, Ar-H), 8,73 (d, 1H, J = 8,3 Hz, NH). ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, δ): 170,8 (COCH), 164,4 (CS), 155,4, 150,5, 144,1, 129,4, 125,8, 122,2, 119,1, 116,3, 52,6 (CHCO), 41,4, • ·

38,3, 38,2, 25,8, 24,9, 22,9, 22,4 a 22,1. IČ spektrum (KBr): 3295 (NH), 1651 (C=0) a 1527 cm^-1. T.t. 164 až 167 °C.

Příklad 44

Stabilita 7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v kyselém prostředí

Pro sledování stability titulní sloučeniny v kyselém prostředí se tato sloučenina rozpustí v minimálním množství methanolu. Výsledný roztok se přidá k šestimolárnímu roztoku kyseliny chlorovodíkové. O této sloučenině bylo zjištěno, že je velmi stabilní v kyselině. Po 48 hodinách míchání za teploty místnosti bylo veškeré množství isolováno zpět. Naproti tomu omeprazol za stejných podmínek podlehl úplnému rozkladu během několika minut. 1,2,4-Thiadiazolové deriváty jsou lepší než omeprazol jako přímé činidlo zachycující thiol v kyselém prostředí, protože jsou v kyselině stálé.

Příklad 45

Reakce 3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolot4,5-a]benzimidazolu s 3-merkaptopropionovou kyselinou

K suspenzi 250 mg 3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ve 125 ml methanolu a 38 ml 0,1M kyseliny chlorovodíkové se přidá 161 μΐ 3-merkaptopropionové kyseliny. Po úplné degradaci výchozího materiálu se směs zneutralizuje na pH 6 vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetát se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Surový materiál se vyčistí chromatografií. Zíáská se tak 93 mg 2-imino-2-(2-merkapto-l-benzimidazolyl)-1-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)ethanonu, 65 mg 2-merkaptobenzimidazolu a 61 mg methylesteru 2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-2-oxooctové kyše70

liny. 2-Imino-2-(2-merkapto-l-benzimidazoly)-l-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)ethanon: ^TH NMR spektrum (CDC13, 6): 10,35 (široký s, 1H, NH nebo SH), 10,35 (široký s, 1H, NH nebo SH), 8,10 (d, 1H, J = 7 Hz, ArH), 7,80 (s, 1H, H6 pyridylové skupiny), 7,35 až 7,20 (m, 2H, 2 x ArH), 7,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz, ArH), 3,75 (s, 3H, OCH3), 2,60 (s, 3H, ArCH3), 2,15 (s, 3H, ArCHa) ppm. IČ spektrum (KBr): 3262, 1691, 1635, 1502, 1458, 1396, 1328, 1272, 1247, 1004 a 746 cm^-1. Hmotnostní spektrum (elektrosprej, m/z): 341 (MH*^-), 191 (MH^-1- - 2-merkaptobenzimidazol). 2-Merkaptobenzimidazol: bylo zjištěno, že tento materiál je identický s autentickým vzorkem získaným od Aldrich Chemical Co. (podle ^ΧΗ NMR spektra, podle IČ spektra a podle TLC). Methylester 2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)-2-oxooctové kyseliny: ^XH NMR spektrum (CDC13, <5): 8,45 (s, 1H, Ar-H) , 4,1 (s, 3H, OCH₃), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 2,65 (s, 3H, ArCH₃), 2,4 (s, 3H, ArCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004 a 740 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z):

224 (Μ- + H), 164 (M* - COOMe), 136 (M⁺ - COOMe - CO).

Příklad 46

Reakce 3-(dimethylamino)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem

K roztoku 23 mg 3-(dimethylamino)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 10 ml methanolu se přidá 360 μΐ fenethylmerkaptanu. Po jedné minutě je reakce ukončena. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se vyčistí chromatografií. Získá se 15 mg N¹,N¹-dimethyl-2-merkapto-l-benzimidazolylamidinu: NMR spektrum (DMSO-d^, 5): 7,3 až 7,0 (m, 4H, 4 x ArH),

3,35 (široký s, 2H, NH, SH), 2,88 (s, 6H, 2 x NCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 3210, 1641, 1475, 1452, 1407 a 1319 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 220 (M*), 150 (M* - Me₂NC=NH).

Příklad 47

Reakce 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu s fenethylmerkaptanem

K suspenzi 500 mg 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu v 50 ml methanolu se přidá 790 μΐ fenethylmerkaptanu. Pevná látka se okamžitě rozpustí. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií. Získá se tak 296 mg (2-merkapto-l-benzimidazolkarbonitrilu. ³H NMR spektrum (DMSO-d_e, δ): 12,85 (široký s, 1H, SH), 7,5 až 7,2 (m, 4H, 4 x ArH) ppm. IČ spektrum (KBr): 2259, 1509, 1459, 1303, 1189 a 752 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 175 (M¹) , 150 (M* - CN) .

Příklad 48

Reakce 3-methoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu s fenethylmerkaptanem

K roztoku 23 mg 3-methoxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu v 10 ml methanolu se přidá 376 μΐ fenethylmerkaptanu. Po 1 minutě je reakce ukončena. Jako hlavní produkt této reakce byl identifikován methyl-2-merkapto-l-benzimidazolkarboximidát. ³H NMR spektrum (DMSO-d_e, δ): 13,45 (široký s, 1H, SH nebo OH), 9,8 (S, 1H, NH nebo SH), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,35 až 7,2 (m, 3H, 3 x ArH), 3,05 (s, 3H, OCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 3437, 3095, 1679, 1450, 1440, 1376, 1193 a 735 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z): 207 (M¹) , 150 (M+ - MeOC=NH) .

Příklad 49

Reakce 3-(oxofenylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem

K suspenzi 26 mg 3-(oxofenylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-aJbenzimidazolu v 10 ml methanolu se přidá 31 μΐ fenethylmerkaptanu. Srovnáním 2-merkaptobenzimidazolu s autentickým • · ·· · · • · • · « vzorkem získaným od Aldrich Chemical Co. bylo zjištěno, že substrát podléhá úplné konverzi na 2-merkaptobenzimidazol.

Příklad 50

Reakce 3-[hydroxy(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem

K suspenzi 25 mg 3-[hydroxy(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 10 ml methanolu se přidá 250 μΐ fenethylmerkaptanu. Srovnáním s autentickým vzorkem 2-merkaptobenzimidazolu získaným od Aldrich Chemical Co. bylo zjištěno, že substrát podléhá úplné konverzi na 2-merkaptobenzimidazol.

Příklad 51

Reakce 3-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem

K suspenzi 31 mg 3-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 10 ml methanolu se přidá 313 μΐ fenethylmerkaptanu. Srovnáním s autentickým vzorkem 2-merkaptobenzimidazolu získaného od Aldrich Chemical Co. bylo zjištěno, že substrát podléhá úplné konvrezi na 2-merkaptobenzimidazol.

Příklad 52

Reakce 3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolot4,5-a]benzimidazolu s fenethylmerkaptanem

Fenethylmerkaptan (120 μΐ, 0,90 mmolu) se přidá k suspenzi 3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (300 mg, 0,887 mmolu) v methanolu (150 ml) a 0,lM kyseliny chlorovodíkové (38 ml). Po 51 hodinách míchání směsi za teploty místnosti se směs zneutralizuje vodným • · ·· · • · hydrogenuhličitanem sodným na pH 6 a extrahuje se ethyletherem. Etherová vrstva se vysuší nad síranem sodným a odpaří se. Surový materiál se vyčistí chromatografii (eluční gradient: 10 % ethylacetátu s hexanem až 30 % ethylacetátu s hexanem). Získá se tak 190 mg difenethyldisulfidu (výtěžek 92 % z fenethylmerkaptanu), 63 mg methylesteru 2-oxo-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-²-pyridy1)octové kyseliny (výtěžek 37,6 % ze spotřebovaného titulního 1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu), 44 mg 3—[(4— -methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (14,6 % regenerovaného výchozího materiálu) a 2-merkaptobenzimidazol (46 mg, výtěžek 40 % z titulního 1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu).

Methylester 2-oxo-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)octové kyseliny: ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 8,45 (s, 1H, ArH), 4,1 (s, 3H, OCH₃), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 2,65 (s, 3H, ArCH₃), 2,4 (s, 3H, ArCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004 a 740 cm^-1. Hmotnostní spektrum (m/z):

224 (M* + HO), 164 (M* - COOMe), 136 (M* - COOMe -CO).

2-Merkaptobenzimidazol: bylo zjištěno, že tento materiál je identický s autentickým vzorkem získaným od Aldrich Chemical Co. (podle ¹H NMR, IČ a TLC).

Difenethyldisulfid: ^ΧΗ NMR spektrum (CDC13, δ): 3,03 (m, 8H, 2CH2CH2), 7,27 (m, 6H, ArH), 7,30 (m, 4H, ArH) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13, δ): 35,79, 40,27, 126,467, 128,57, 128,67 a 140,08.

Příklad 53

Reakce 3-(4-methyl-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s thiofenolem

Roztok dihydrochloridu 3-(4-methyl-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (1,494 g, 4,31 mmolu) a thiofenolu (1,43 ml, 12,94 mmolu) v methanolu (400 ml) a 1N HCI • · · · « • · a • · ·· (120 ml) se míchá 3,5 dne za teploty místnosti. Materiál se odpaří. Získá se pevný zbytek, který se roztřepe mezi ether (3 x 100 ml) a vodu (20 ml). Etherová vrstva se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 753 mg difenylsulfidu (výtěžek 53,3 %). Vodná vrstva se zneutralizuje přidáváním 2N NaOH při 0 °C po kapkách a potom se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Dichlormethanová vrstva se vysuší nad síranem sodným a odpaří se. Získá se tak l-[imino-(5-methyl-piperazin-l-yl)-methyl-lH-benzimidazol-2-thiol jako pevná látka (1,13 g, výtěžek 95,1 %). ^XH NMR spektrum (DMSO-de, δ): 2,19 (s, 3H, N-Me), 2,33 (široký s, 4H, 2CH2CH2~), 3,24 (široký s, 4H, 2CH2CH2-), 7,14 až 7,23 (m, 4H, ArH). ¹³C NMR spektrum (DMSO-de, δ): 44,81, 45,11, 53,59, 109,52, 110,42, 123,09, 123,89,

131,47, 131,57, 149,34 (C=NH), 166,89 (CSH).

Příklad 54

Reakce 3-benzoyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s thiofenolem

Roztok thiofenolu (1,08 g, 10,47 mmolu), 3-benzoyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (975 mg, 3,49 mmolu) v methanolu (400 ml) a 1N roztok HC1 (120 ml) se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Roztok se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranil methanol. Vodná směs se pevným hydrogenuhličitanem sodným zneutralizuje na pH 7,0 a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným. Odpařením se získá pevná látka. Tento materiál se vyčistí chromatografií na koloně. Získají se tak následující sloučeniny:

Difenyldisulfid (700 mg pevné látky, R = 0,69, 10 % ethylacetátu s hexanem), který byl podle NMR identický a difenylsulfidem od Aldrich Chemicals. ^XH NMR spektrum (CDC13, δ): 7,3 až 7,35 (m, 2H, ArH), 7,35 až 7,45 (m, 4H, ArH), 7,63 až 7,68 (m, 4H, ArH) ppm. ^X3C NMR spektrum (CDC13, δ): 127,326, 127,703, 129,241 a 137,219.

• ·

2-Merkaptobenzimidazol (180 mg, výtěžek 34,3 %, = 0,46, 20 % ethylacetátu s hexanem), který byl identický (podle NMR spektra) s 2-merkaptobenzimidazolem od Aldrich Chemical.

Methylester benzoylmravenčí kyseliny (120 mg, výtěžek 21 %, R = 0,57, 20 % ethylacetátu s hexanem), který byl podle NMR spektra identický s methylesterem benzoylmravenčí kyseliny od Aldrich Chemical. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, δ): 52,67, 128,86, 130,03, 132,44, 134,89, 164,01 (C=0), 185,98 (C=0). IČ spektrum: 1740 a 1687 cm^-1.

Příklad 55

Reakce 1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolového derivátu s 2-merkaptoethanolem. Stanoveni hodnot t ₂

Vypočtené množství 1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolového derivátu (konečná koncentrace roztoku 5.10^-3M) a fenolu (118 mg, konečná koncentrace roztoku 5.10^-3M) se rozpustí v methanolu (250 ml) v odměrné baňce. 100 ml tohoto roztoku se přenese do čisté odměrné baňky a výsledný roztok se míchá za teploty místnosti. Během 60 vteřin se přidá 100 μΐ 2-merkaptoethanolu špičkou injekční stříkačky vloženou do roztoku (konečná koncentrace roztoku 1,15.10~²M). Průběh reakce se sleduje HPLC (Hewlett Packard Model 1100) s PE express 3,3cm kolonou C18 a UF detektorem (254 nm). Kolona se eluuje mobilní fází 70 % 50mM octanu amonného a 30 % acetonitrilu.

Procento ukončení reakce bylo vypočteno následujícím způsobem :

V čase 0 zůstává nezreagováno 100 % výchozího materiálu.

V čase t procento nezreagovaného výchozího materiálu = [h /h v čase t]/[h vzorku vnit.st.nd. ' vzorku

100 /h ' -v-nl

-fc - s-fc.n<3. v čase 0]

Procento nezreagovaného výchozího materiálu bylo vyneseno proti stupnici času. Hodnota t je časový bod odpovída1/2 jící 50 % nezreagovaného výchozího materiálu.

Reakce tricyklických 1,2,4-thiadiazolů s merkaptoethanolem při pH 7,0

Y

skupina Y	t_1/2 Při PH = 7,0
MeO	0,31 h
Me N	1,5 h
morfolinová	2,4 h
4-methylpiperazinylová	6,7 h
fenylová	45 h
methylová	59 h
2-pyridylová	134 h
acetylová	110 h
morfolinomethylová	98 h
dimethylaminoethylová	64 h

Příklad 56

Účinek sloučenin obecného vzorce I na sekreci žaludeční kyseliny u krys

Upevnění, dospělí (140 až 240 g) krysí samci Sprague-Dawley byli upevněni 24 hodin bez potravy, ale s vodou, a potom jim byl orálně žaludeční sondou podán celkový objem 1 až 1,5 ml sloučeniny obecného vzorce I (300 gmmolů/kg) v různých dnech.

Po dvou hodinách byly krysy anestetizovány kombinací pentobarbitalu a thiopentalu, břicho bylo otevřeno, vrátník byl podvázán a byly zavedeny tracheální, žaludeční a periferní venózní kanyly. Žaludky byly promývány 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného každých 10 minut po dobu 30 minut. Vody vymyté ze žaludku byly shromažďovány v nádržkách, aby se stanovila základní se77 • 9 • · krece kyseliny. Obsah kyseliny byl stanoven u každého žaludečního vymytého vzorku zpětnou titrací na pH 7,0 pomocí 0,02M NaOH. Potom bylo do žaludků zavedeno 5 ml 8% peptonového jídla (pH 5,5), smícháno a odebíráno po 10 minutách po dobu 2 hodin. Obsah kyseliny byl stanoven u každého žaludečního vymytého vzorku obsahujícího peptonové jídlo zpětnou titrací na pH 5,5 pomocí 0,02M NaOH.

U kontrolního ředidla (n = 6) byl obsah kyseliny stimulovaný 8% peptonem zaznamenán jako 160 mmolů/30 minut po 1 hodině, zatímco u krys, kterým byla podána dávka se 7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolem, byla pozorována hladina obsahu kyseliny 20 Mmmolů/30 minut po 1 hodině. 7-Methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol prokázal významnou (p < 0,05) inhibici sekrece kyseliny stimulovanou jídlem při dávce 300 μιηοΐύ/kg.

Příklad 57

Účinek sloučenin obecného vzorce I na sekrece žaludeční kyseliny u krys (studie závislosti na dávce)

Upevnění, dospělí (140 až 240 g) krysí samci Sprague-Dawley byli upevněni 24 hodin bez potravy, ale s vodou, a potom jim byl orálně žaludeční sondou podán celkový objem 1 až 1,5 ml čtyř různých dávek (0,3, 3, 30 a 300 μιηοΐύ/kg) každé sloučeniny v různých dnech. Po dvou hodinách byly krysy anestetizovány kombinací pentobarbitalu a thiopentalu, břicho bylo otevřeno, vrátník byl podvázán a byly zavedeny tracheální, žaludeční a periferní venózní kanyly. Žaludky byly promývány 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného každých 10 minut po dobu 30 minut. Vody vymyté ze žaludku byly shromažďovány v nádržkách. Obsah kyseliny byl stanoven u každého žaludečního vymytého vzorku zpětnou titrací na pH 7,0 pomocí 0,02M NaOH. Potom bylo do žaludků zavedeno 5 ml 8% peptonového jídla (pH 5,5), smícháno a odebíráno po 10 minutách po dobu 2 hodin. Obsah kyseliny byl stáno78 ·· ·· k · · «

I · ·· ·· * · 1 • · « ·· ·· ven u každého žaludečního vymytého vzorku obsahujícího peptonové jídlo zpětnou titrací na pH 7,0 pomocí 0,02M NaOH. Po měření základního obsahu kyseliny po dobu alespoň 30 minut byl pak během dvou hodin intravenózní infuze histaminu (5 mg/kg) měřen obsah kyseliny.

Obrázek 5 ukazuje obsah žaludeční kyseliny (mmoly/min.) po podání ředidla a po podání 4 dávek 7-methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,3, 3, 30 a 300 mmolů/kg) u anestetizovaných krys.

7-Methoxy-3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol prokázal významnou (p < 0,05) inhibici sekrece kyseliny stimulované histaminem v dávkách 3, 30 a 300 μιηοΐύ/kg.

Příklad 58

In vitro inhibice sekrece žaludeční kyseliny dihydrochloridem 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Sekrece kyseliny byla měřena nepřímo akumulací slabě bazického ¹⁴C-aminopyrinu v isolovaných žaludečních žlázách myší. Tento test se provádí v polypropylenových Eppendorfových zkumavkách obsahujících 0,5 ml resuspendovaných myších žaludečních žláz. Zkumavky dále obsahují testované léčivo, sekretagogy (např. histamin, dibutyryl-cyklický AMP (cAMP), karbachol) a ¹⁴C-aminopyrin. Zkumavky byly inkubovány 60 minut při 37 °C a neustále rotovaly. Reakce byla zastavena odstřeďováním suspenze žláz po dobu 5 minut při 1500 x g. Supernatant byl odpipetován. Zůstala peleta obsahující neporušené žaludeční žlázy. Peleta se intenzivně promývá přes noc v 1 ml Protosolu (Amersham). Po neutralizaci kyselinou octovou a přidáním scintilační kapaliny se beta-počítačem spočte radioaktivita (Beckman). Množství radioaktivity zachycené v peletě přímo odpovídá množství kyselí79

• 9 9 · • · ·· • ··· · · • · · ny, která byla sekretována. Každý pokusný bod byl dělán třikrát. V každém pokusu byla vyhodnocena energeticky nezávislá spotřeba O,lmM dinitrofenolem a bazální sekrece kyseliny v nepřítomnosti činidla stimulujícího sekreci kyseliny. Tyto hodnoty byla pak odečteny od odpovídajících výsledků, aby se vypočetla základní (bazální) sekrece nebo sekrece stimulovaná sekretagogy kyseliny.

Myší žlázy odpovídají rozmanitým konvenčním sekretagogům a post-receptorovým mediátorům, ale ne gastrinu. Maximální stimulace sekrece kyseliny se dosáhne lmM cAMP, O,lmM histaminem, O,lmM IBMX, ΙΟμΜ karbacholem, ΙΟμΜ forskolinem, ΙΟμΜ ionoforem vápníku A23187 a ΙμΜ thapsigarinem. Každý pokus byl mnohokrát opakován a všechny výsledky jsou vyjádřeny jako % maximální stimulace. Pro účely srovnání relativní aktivity sloučenin každý pokus obsahuje positivní kontroly používající omeprazol pro post-receptor/cAMP zprostředkované odpovědi a ranitidin, který inhibuje sekreci kyseliny vyvolanou histaminem.

Dihydrochlorid 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu při 100 μΜ úplně inhibuje sekreci kyseliny stimulovanou cAMP a histaminem. Pomocí shora uvedeného způsobu bylo zjištěno, že hodnota ED_so této sloučeniny je 50 μΜ.

Claims

PATENTOVÉ ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ··

NÁROKY • · ·· ·· ·· ·· · · · · • · · · ·» • · · ··· · · • · · t · ··· ··· ·* ·· upravené nároky

1. Imidazo[l,2-d]-thiadiazolové sloučeniny obecného vzorce I

Y v němž X a Z nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR',

OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR' nebo CONR'R'', kde R' a R'' nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo R’ a R'' ve skupině NR'R'' jestliže jsou brány dohromady, tvoří pětičlenný kruh-Y nebo šestičlenný^íieterocyklický kruh, který je vybrán z piperidinylového, pyrrolidinylového, morfolinylového a prolylového kruhu, tento heterocyklický kruh je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou, karboxyskupinou, aminovou skupinou, fenylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo di(nižší alkyl) aminovou skupinou, nebo

X a Z spolu dohromady znamenají benzenový kruh napojený na imidazo-kruh popřípadě substituovaný až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, piperazinylové skupiny nebo skupiny NR'R'', OC(O)R’, OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR’), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR', kde R' a R'’ znamenají jak shora uvedeno, a

Y je vybrána ze (1) skupin obecného vzorce

- C = 0

I ,

R⁷ • · upravené nároky v němž R⁷ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, N-substituovanou N-heterocyklickou skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižší)alkylenovou skupinu, skupinu NR’R'’, kde R' a R'’ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, nižší arylalkylové skupiny a alkylenové skupiny, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupin a R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, (2) heterocyklické skupiny, nižší alkylen-heterocyklické skupiny, nižší alkylen-amino-heterocyklické skupiny, amino-(nižší alkylen)-heterocyklické skupiny nebo aminoheterocyklické skupiny, heterocyklický kruh je napojen na kterýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, a heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, nižší alkylarainové skupiny, di(nižší alkyl)-aminové skupiny, nižší alkoxyskupiny, cinnamylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, nižší acylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, nižší alkyl-sulfonylové skupiny, amidové skupiny, allylové skupiny, benzylové skupiny, fenylové skupiny popřípadě substituované aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou a heterocyklické skupiny popřípadě substituované 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylaminové skupiny a di(nižší alkyl)aminové skupiny s tím, že heterocyklické skupina Y neznamená 1-imidazolylovou skupinu nebo substituovanou 1-imidazolylovou skupinu, • · upravené nároky (3) skupiny NR'R'' nebo -CH₂~NR'R'', v nichž R’ a R'' znamenají jak shora uvedeno, (4) skupiny ANR'R'' a AOR·, v nichž A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid se 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, (5) nižší 2-(alkoxykarbonyl)aikylové skupiny, (6) atomu halogenu, (7) skupin obecného vzorce R®-CHOH-, v němž R^s znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, (8) skupin obecného vzorce R⁹-CH=NOR¹⁰, v němž R¹⁰ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu a R⁹ znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na kterémkoliv atomu uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, (9) nižší alkoxyskupiny, nižší arylalkoxyskupiny, nižší cykloalkoxyskupiny, nižší heterocyklo-alkoxyskupiny nebo heterocyklo-oxyskupiny, (10) nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, arylsulfinylové skupiny, nižší alkylarylsulfonylové skupiny, nižší alkyl-arylsulfinylové skupiny, heterocyklo-sulfonylové skupiny a heterocyklo-sulfinylové skupiny, popřípadě substituované 1 až 2 substituenty vy83 • · upravené nároky branými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupin obecného vzorce NR'R, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR', kde R' a R’' znamenají jak shora uvedeno, (11) skupin obecného vzorce -C(=NOH)COOR^i:l , v němž R¹¹znamená nižší alkylovou skupinu, a (12) substituované nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, nižší arylalkylové skupiny a nižší cykloalkylové skupiny, každá skupina je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, aminové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylaminové skupiny, nižší dialkylaminové skupiny, skupiny NR'R'', 0C(O)R', OC(O)OR’, OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR’R'' nebo NHC(O)OR', v nichž R' a R'' znamenají jak shora uvedeno.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, piperazinylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce NR’R'', OC(O)R’, OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR*(COR'), NHC(O)NR’R'', NHC(O)OR' nebo CONR'R'', v nichž R' a R'' nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu nebo NR'R'' znamená pěti- nebo šesti-členný kruh sestávající z • · · upravené nároky

N(CH ) , kde n znamená celé číslo 4 nebo

5 a

Y je vybrána ze (1) skupin v němž R⁷ znamená obecného vzorce - C = 0

I

R^{2 * * * * 7} atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, N-substituovanou N-heterocyklickou skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižší)alkylenovou skupinu, skupinu NR'R'', kde R* a R*' jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, nižší arylalkylové skupiny a alkylenové skupiny, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupin a R* a R'’ znamenají jak shora uvedeno, (2) heterocyklické skupiny, nižší alkylen-aminoheterocyklické skupiny, aminoheterocyklické skupiny, amino-(nižší alky len) -heterocykl ické skupiny nebo nižší alkylen-heterocyklické skupiny, heterocyklický kruh je napojen na kterýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, a heterocyklický kruh je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, nižší alkylaminové skupiny, di(nižší alkyl)-aminové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny substituované 1 až 3 substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, nižší acylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, nižší alkyl-sulfonylové skupiny, amidové skupiny, allylové skupiny, benzylové sku···· · · · · · · • ····· · · · ···· · ··· ·· · · · • · ·· · · · · · · ·· ·· upravené nároky piny, fenylové skupiny popřípadě substituované aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší aikylovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou a heterocyklické skupiny popřípadě substituované 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylaminové skupiny a di(nižší alkyl)aminové skupiny s tím, že heterocyklická skupina Y neznamená 1-imidazolylovou skupinu nebo substituovanou 1-imidazolylovou skupinu, (3) skupiny NR'R'’ nebo -CH₂-NR'R*’, v nichž R’ a R'' znamenají jak shora uvedeno, (4) skupiny ANR'R'' a AOR', v nichž A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid se 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R’' znamenají jak shora uvedeno, (5) nižší 2—(alkoxykarbonyl)alkylové skupiny, (6) atomu halogenu, (7) skupin obecného vzorce R⁸-CHOH-, v němž R⁸ znamená atom vodíku, nižší aikylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykioalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, (8) skupin obecného vzorce R⁹-CH=NOR¹⁰, v němž R¹⁰ znamená atom vodíku, nižší aikylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu a R⁹ znamená nižší aikylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykioalkylovou skupinu, nižší aikenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na kterémkoliv atomu uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, • · · · (9) nižší alkoxyskupiny, nižší arylalkoxyskupiny, nižší cykloalkoxyskupiny, nižší heterocyklo-alkoxyskupiny nebo heterocyklo-oxyskupiny, (10) nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, arylsulfinylové skupiny, nižší alkylarylsulfonylové skupiny, nižší alkyl-arylsulfinylové skupiny, heterocyklo-sulfonylové skupiny, heterocyklo-sulfinylové skupiny, popřípadě substituované 1 až 2 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupin obecného vzorce NR'R’', 0C(0)R’, OC(O)OR’, OC(O)NR'R'’, NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR', kde R' a R’' znamenají jak shora uvedeno, (11) skupin obecného vzorce -C(=NOH)COOR^1:L, v němž R¹¹znamená nižší alkylovou skupinu, (12) atomu vodíku, arylové skupiny, nižší arylalkylové skupiny a nižší cykloalkylové skupiny, každá skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, aminové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylaminové skupiny, nižší dialkylaminové skupiny, skupiny NR’R'’, OC(O)R’, OC(O)OR', OC(O)NR’R’’, NR'(COR·), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR', v nichž R* a R’' znamenají jak shora uvedeno.
3. Sloučeniny podle nároku 2, v němž každý z R¹, R², R³ a R⁴znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu.
4. Sloučeniny podle nároku 2, v němž každý z R¹, R³ a R⁴ znamená atom vodíku a R² znamená buď atom vodíku nebo methoxyskupinu.
5. Sloučeniny podle nároku 4, v němž Y znamená skupinu obecného vzorce • · • · · · 4 4 · · ···· • · < · · · · · · ·

4 ····· · · · · · 4 4 4

- c = O

Ř⁷ jak bylo shora uvedeno v nároku 2 a v němž R⁷ znamená nižší alkyiovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu.
6. Sloučeniny podle nároku 5, v němž R⁷ znamená popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu.
7. Sloučeniny podle nároku 6, v němž R⁷ znamená 2-pyridylovou skupinu buď nesubstituovanou nebo substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z methylové skupiny a methoxyskupiny.
8. Sloučeniny podle nároku 7, v němž R⁷ znamená 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridylovou skupinu.
9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je 7-methoxy-3-[(4-methoxy- 3 ,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethylJ-l,2,4-thiadiazolo[4,5aJbenzimidazol.
10. Sloučenina podle nároku 8, kterou je 3-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)oxomethyl]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .
11. Sloučeniny podle nároku 5, v němž R⁷ znamená popřípadě substituovaný piperazin.
12. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce

R1 v němž R^x, R², R³ a R⁴ nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu, atom vodíku, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo piperazinylovou skupinu a G znamená alkylovou skupinu (s 1 až 6 atomy uhlíku) popřípadě substituovanou až třemi substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenyl«₍halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylově skupiny.
13. Sloučeniny podle nároku 12, v němž G znamená 4-methylpiperazinylovou skupinu.
14. Sloučenina podle nároku 13, kterou je 3-(4-methylpiperazinylkarbonyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
15. Sloučeniny podle nároku 12, v němž R' znamená skupinu G, která znamená 4-(2-pyridyl)piperazinylovou skupinu.
16. Sloučenina podle nároku 15, kterou je 3-(4-(2-pyridyl)piperazinylkarbonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
17. Sloučeniny podle nároku 5, v němž R² znamená popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu.
18. Sloučeniny podle nároku 17, v němž R² znamená fenylovou skupinu.
19. Sloučenina podle nároku 18, kterou je 3-(oxofenylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
20. Sloučenina podle nároku 12, kterou je 3-(4-benzyl)piperazinylkarbonyl )-1,2,4-thiadiazolo-[4,5-a]benzimidazol.
21. Sloučeniny podle nároku 5, v němž R² znamená hydroxylovou skupinu.
22. Sloučenina podle nároku 21, kterou je 3-karboxy-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
23. Sloučeniny podle nároku 4, v němž Y znamená popřípadě sub stituovanou heterocyklickou skupinu navázanou přímo na thiadia zolový kruh.
24. Sloučeniny podle nároku 23, v němž heterocyklická část skupiny Y je vybrána z pyridylové, piperazinylové, morfolinylové, pyrrolidinylové a pyrazinylové skupiny.
25. Sloučenina podle nároku 24, kterou -thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

je 3-(2-pyridyl)-l,2,4
26. Sloučenina podle nároku 24, kterou je -1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
27. Sloučenina podle nároku 24, kterou je -1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

3-(4-morfolinyl)3-(1-pyrrolidinyl)28. Sloučenina podle nároku 23, kterou je 3-( razinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

4-acetyl-l-pipe29. Sloučenina podle nároku 23, kterou je 3-(2-pirazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

Sloučeniny podle nároku

2 obecného vzorce v němž R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle znamenají nižší alkylovou • · skupinu, atom vodíku, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo piperazinylovou skupinu a G znamená alkylovou skupinu (s 1 až 6 atomy uhlíku) popřípadě substituovanou až třemi substituenty vybranými z hydroxylově skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, allylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou a heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylaminové skupiny a di(nižší alkyl)aminové skupiny.
31. Sloučeniny podle nároku 30, v němž G znamená popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu.
32. Sloučenina podle nároku 31, kterou je 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
33. Sloučenina podle nároku 31, kterou je 3-(4-ethyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
34. Sloučenina podle nároku 31, kterou je 3-(4-propyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
35. Sloučenina podle nároku 31, kterou je 3-(4-butyl-l-piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
36. Sloučenina podle nároku 30, kterou je 3-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
37. Sloučenina podle nároku 30, v němž G znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.

• ·
38. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 3-(4-fenylpiperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
39. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 3-(4-(4-methoxyfenyl)piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
40. Sloučenina podle nároku 37, kterou je 3-(4-(3-chlorfenyl)piperazinyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
41. Sloučenina podle nároku 30, v němž G znamená benzylovou skupinu.
42. Sloučenina podle nároku 42, kterou je 3-(4-benzylpiperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
43. Sloučenina podle nároku 30, v němž G znamená cinnamylovou skupinu.
44. Sloučenina podle nároku 43, kterou je 3-(4-cinnamylpiperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
45. Sloučenina podle nároku 30, v němž G znamená 2-pyridylovou skupinu.
46. Sloučenina podle nároku 45, kterou je 3-(4-(2-pyridyl)piperazinyl )-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
47. Sloučenina podle nároku 30, v němž G znamená 3-amino-2-pyridylovou skupinu.
48. Sloučenina podle nároku 47, kterou je 3-(4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
49. Sloučenina podle nároku 30, v němž G znamená 2-pyrimidylovou skupinu.
50. Sloučenina podle nároku 49, kterou je 3-(4-(2-pyrimidyl)92 piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
51. Sloučenina podle nároku 30, v němž G znamená (l-(4-chlorfenyl)-1-fenylmethylovou skupinu.
52. Sloučenina podle nároku 51, kterou je 3-(4-(1-(4-chlorfenyl)-1-methylfenyl)piperazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
53. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce

Rl

G v němž R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu, atom vodíku, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo piperazinylovou skupinu a G znamená alkylovou skupinu (s 1 až 6 atomy uhlíku) popřípadě substituovanou až třemi substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, allylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou a heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylové skupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylaminové skupiny a di(nižší alkyl)aminové skupiny.
54. Sloučeniny podle nároku 53, v němž G znamená popřípadě • · • · · · · · · · · • ··· · · · · ···· · • · · · · · · • · · · · · · · · · · · substituovanou nižší alkylovou skupinu.
55. Sloučenina podle nároku 54, kterou je 3-((4-ethylpiperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a jbenzimidazol.
56. Sloučenina podle nároku 54, kterou je 3-((4-propyl-l-piperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a jbenzimidazol.
57. Sloučenina podle nároku 54, kterou je 3-((4-butylpiperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazol.
58. Sloučenina podle nároku 54, kterou je 3-((4-(2-hydroxyethyl)piperaziny1)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benz imidazol.
59. Sloučenina podle nároku 53, v němž G znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu.
60. Sloučenina podle nároku 59, kterou je 3-((4-fenylpiperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazol.
61. Sloučenina podle nároku 59, kterou je 3-((4-(4-methoxyfenyl)piperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
62. Sloučenina podle nároku 59, kterou je 3-((4-(4-amino)-fenylpiperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a Jbenzimidazol.
63. Sloučenina podle nároku 53, v němž G znamená benzylovou skupinu.
64. Sloučenina podle nároku 63, kterou je 3-((4-benzylpiperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol.
65. Sloučenina podle nároku 53, v němž G znamená cinnamylovou skupinu.
66. Sloučenina podle nároku 65, kterou je 3-((4-cinnamylpiperazinyl)methyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol.

tf
67. Sloučenina podle nároku 53, v němž G znamená 2-pyridylovou skupinu.
68. Sloučenina podle nároku 67, kterou je 3-((4-(2-pyridyl)piperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
69. Sloučenina podle nároku 53, v němž G znamená 3-amino-2-pyridylovou skupinu.
70. Sloučenina podle nároku 69, kterou je 3-((4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
71. Sloučenina podle nároku 53, v němž G znamená 2-pyrimidylovou skupinu.
72. Sloučenina podle nároku 71, kterou je 3-((4-(2-pyrimidyl)piperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
73. Sloučenina podle nároku 53, v němž G znamená (l-(4-chlorfenyl)-1-fenylmethyl)ovou skupinu.
74. Sloučenina podle nároku 73, kterou je 3-((4-(l-(4-chlorfenyl)-1-methylfenyl)piperazinyl)methyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
75. Sloučeniny podle nároku 4, v němž Y znamená atom halogenu.
76. Sloučeniny podle nároku 75, v němž Y znamená atom bromu.
77. Sloučenina podle nároku 76, kterou je 3-brom-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
78. Sloučeniny podle nároku 4, v němž Y znamená halogenmethylovou skupinu.
79. Sloučenina podle nároku 78, kterou je 3-brommethyl-l,2,4• ·

-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
80. Sloučenina podle nároku 4, kterou je 3-(4-methylfenylsulfonyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
81. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce v němž R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu, atom vodíku, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo piperazinylovou skupinu a R a R’ jsou nezávisle vybrány z nižší aikylové skupiny, benzylové skupiny, fenylové skupiny a nižší aikylové skupiny substituované hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou nebo R' a R'' společně s N-skupinou, na kterou jsou napojeny, tvoří popřípadě substituovanou, nasycenou heterocyklickou skupinu vybranou z morfolinylové, piperidinylové, pyrrolidinylové a prolylové skupiny a případné substituenty na nich jsou vybrány z nižší aikylové skupiny, karboxyskupiny, aminové skupiny, fenylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny a di(nižší alkyl)aminové skupiny.
82. Sloučeniny podle nároku 81, v němž jak R’ tak R'' znamená nižší alkylovou skupinu.
83. Sloučenina podle nároku 82, kterou je 3-dimethylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
84. Sloučenina podle nároku 82, kterou je 3-diethylaminome96 ··· · • · ·· « thyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a jbenzimidazol.
85. Sloučenina podle nároku 82, kterou je 3-dipropylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a jbenzimidazol.
86. Sloučenina podle nároku 82, kterou je 3-dibutylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
87. Sloučeniny podle nároku 81, v němž R’ a R'' s atomem dusíku, na který jsou napojeny, tvoří strukturu morfolinového kruhu.
88. Sloučenina podle nároku 87, kterou je 3-morfolinomethyl-1,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol.
89. Sloučeniny podle nároku 2, v němž Y znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, nižší alkylaminové skupiny, di(nižší alkyl)aminové skupiny a nižší alkoxyskupiny.
90. Sloučenina podle nároku 89, kterou je 3-fenyl-l,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol.
91. Sloučenina podle nároku 89, kterou je -1,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol.
92. Sloučenina podle nároku 89, kterou je -1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
93. Sloučenina podle nároku 89, kterou je -1,2,4-thiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol.

3-(2-nitrofenyl)6-amino-3-fenyl7-amino-3-fenyl
94. Sloučeniny podle nároku 2, v němž Y znamená 2-pyridylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, aminové skupiny, nižší alkylaminové skupiny, di(nižší alkyl)a• · minové skupiny a nižší alkoxyskupiny.
95. Sloučenina podle nároku 94, kterou je 3-(2-pyridyl)-1,2,4 -thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
96. Sloučeniny podle nároku 2, v němž Y znamená 2-pyrazinylovou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybra nými z nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupi ny, aminové skupiny, nižší alkylaminové skupiny, di(nižší alkyl) aminové skupiny a nižší alkoxyskupiny.
97. Sloučenina podle nároku 96, kterou je 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
98. Sloučeniny podle nároku 2, v nichž Y znamená popřípadě substituovanou aminopyridylovou skupinu.
99. Sloučenina podle nároku 98, kterou je 3-[2-pyridylamino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
100. Sloučenina podle nároku 98, kterou je 3-[3-pyridylamino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
101. Sloučeniny podle nároku 2, v němž Y znamená popřípadě substituovanou nižší alkylen-aminopyridylovou skupinu.
102. Sloučenina podle nároku 101, kterou je 3-[2-pyridylmethylamino]-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
103. Sloučenina podle nároku 101, kterou je 3-[N-methyl-(2-pyridylethyl)amino]-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
104. Sloučeniny podle nároku 2, v němž Y znamená imidazolylmethylovou skupinu.
105. Sloučenina podle nároku 104, kterou je 3-(imidazolylmethyl)-1,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

• ·
106. Sloučeniny podle nároku 2, v němž Y znamená 1,2,4-triazolylmethylovou skupinu.
107. Sloučenina podle nároku 106, kterou je 3-(1,2,4-triazolylmethyl)-l,2,4-thiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.
108. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce III

Y a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v němž R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která nezávisle znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo skupiny NR'R'’, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR^,R^,,, NR'(C0R’), NHC(O)NR'R'' a NHC(O)OR, kde R* a R'' nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu nebo NR'R'¹ znamená pěti- nebo šesti-členný kruh sestávající ze skupiny z-Nx (CH ) , v niž n znamená celé číslo 4 nebo 5,

Y je vybrána ze (1) skupin obecného vzorce

- C = O

I t

R^v v němž R⁷ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižší)alkylenovou skupinu, skupinu NR'R·', kde R' a R'’ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, nižší ·· · • · arylalkylové skupiny a alkylenové skupiny, a skupinu ΑΝβΈ¹¹a AOR, kde A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupin a R* a R'' znamenají jak shora uvedeno , (2) heterocyklické skupiny nebo nižší alkylen-heterocyklické skupiny, heterocyklický kruh je napojen na kterýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury a heterocyklický kruh je popřípadě substituován nižší acylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkyl-sulfonylovou skupinou nebo amidovou skupinou s tím, že heterocyklická skupina neznamená 1-imidazolylovou skupinu nebo substituovanou 1-imidazolylovou skupinu, (3) skupiny NR'R'', v níž R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, ( ' (4) skupiny ANR'R*’ a AOR, v nichž A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid se 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, (5) nižší 2-(alkoxykarbonyl)alkylové skupiny, (6) atomu halogenu, (7) skupin obecného vzorce R⁸-CHOH-, v němž R^e znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na kterémkoliv heteroatomu nebo atomu uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, (8) skupin obecného vzorce R⁹-CH=NOR¹⁰, v němž R^1D znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu a R⁹ znamená nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, niž100 upravené nároky ší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, heterocyklický kruh je připojen na kterémkoliv atomu uhlíku, což vede k vytvoření stabilní struktury, (9) nižší alkoxyskupiny, nižší arylalkoxyskupiny, nižší cykloalkoxyskupiny, nižší heterocyklo-alkoxyskupiny nebo heterocyklo-oxyskupiny, (10) nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší alkylsulfinylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, arylsulfinylové skupiny, nižší alkylarylsulfonylové skupiny, nižší alkyl-arylsulfinylové skupiny, heterocyklo-sulfonylové skupiny, heterocyklo-sulfinylové skupiny, popřípadě substituované 1 až 2 substituenty vybranými z nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupin obecného vzorce NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR^,R'', NR'(COR’), NHC(O)NR’R*’ nebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, (11) skupin obecného vzorce -C=NOH-COOR^1:L, v němž R¹¹znamená nižší alkylovou skupinu, a (12) substituované nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, nižší arylalkylové skupiny a nižší cykloalkylové skupiny, každá skupina je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty vybranými z atomu halogenu, nitroskupiny, aminové skupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkylaminové skupiny, nižší dialkylaminové skupiny, skupiny NR’R'’, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR’(COR'), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR', v nichž R' a R'' znamenají jak shora uvedeno.
109. Sloučeniny podle nároku 108, v němž jak R^s tak R⁶ znamená atom vodíku.
110. Sloučeniny podle nároku 109, v němž Y znamená skupinu

- C =

R⁷ ·· ··

101 ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · *· • ··· · * • · · ·· ·· upravené nároky a R² znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo arylovou skupinu.
111. Sloučenina podle nároku 110, kterou je 3-acetylimidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol.
112. Sloučenina podle nároku 110, kterou je 3-benzoylimidazo[1,2-d]-l,2,4-thiadiazol.
113. Způsob výroby bicyklické nebo tricyklické thiadiazolové sloučeniny obecného vzorce I

Y (I) v němž X a Z nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', 00(0)^^'·, NR'(C0R'), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR' , kde R* a R'' nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu nebo R' a R' ve skupině NR'R'', jestliže jsou brány dohromady, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh sestávající z (CH ) ^X 2 ⁹ kde n znamená celé číslo 4 nebo 5, nebo

X a Z spolu dohromady znamenají benzenový kruh napojený na imidazo-kruh a popřípadě substituovaný až čtyřmi substituen ty nezávisle vybranými z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupiny NR’R'', OC(O)R', 0C(0)0R', OC(O)NR'R'', NR'(C0R'), NHC(0)NR'R'' nebo NHC(O)OR*, kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, a

Y je vybrána z nižší alkylové skupiny, nižší arylalkylo vé skupiny, cykloalkylové skupiny, 1-halogenalkylové skupiny,

102 ·* ·*

1,1-dihalogenalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aminové skupiny, nižší alkylaminové skupiny, nižší dialkylaminové skupiny, skupiny NR'R'’, kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, nižší alkylthioskupiny, arylthioskupiny, nižší arylalkylthioskupiny, nižší alkylsulfonylové skupiny, nižší arylalkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny a skupin obecného vzorce CO-R⁷, v němž R⁷ znamená nižší aikylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižší)alkylenovou skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R'’ znamenají jak shora uvedeno, a skupinu ANR'R’' a AOR, kde A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupin a R' a R’' znamenají jak shora uvedeno, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV

O v němž X a Z znamenají jak shora uvedeno a R znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu, nechá zreagovat s kyanovým činidlem obecného vzorce Y-CN, v němž Y znamená jak shora uvedeno, v roztoku v inertním rozpouštědle a isoluje se takto vyrobený produkt obecného vzorce I.
114. Způsob výroby podle nároku 113, vyznačuj ící se t i m, že reakce probíhá při teplotě od 25 do 140 °C.
115. Způsob výroby podle nároku 114, vyznačuj ící se t i m, že se jako rozpouštědlo používá dichlormethan, tetrahydrofuran, toluen nebo dimethylformamid.
116. Způsob výroby podle nároku 113, vyznačuj ící se t i m, že kyanové reakční čindilo je vybráno z acetonit103 rilu, benzonitrilu, 2-kyanopyridinu, cyklopentylkyanidu, dibromacetonitrilu, 6-kyanopurinu, benzoylkyanidu, acetylkyanidu a methoxykarbonylkyanidu.
117. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce v němž X a Z nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkyiovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu NR'R'’, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR' nebo CONR’R'', kde R’ a R’' nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkyiovou skupinu, arylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu nebo R’ a R'' ve skupině NR'R'¹, jestliže jsou brány dohromady, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh sestávající z (CH ) , kde n znamená celé číslo 4 nebo 5, nebo

X a Z spolu dohromady znamenají benzenový kruh napojený na imidazo-kruh a popřípadě substituovaný až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupiny NR'R’', OC(O)R', OC(O)OR', 0C(0)NR'R'’, NR'(COR'), NHC(O)NR’R’’ nebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, a R⁷ znamená nižší alkyiovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu nebo heterocyklo-(nižší )alkylenovou skupinu, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje odpovídající 3-dihalogensloučenina obecného vzorce • ·

104 v němž X, Z a R⁷ znamenají jak shora uvedeno a Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu.
118. Způsob výroby podle nároku 117, vyznačuj ící se t í m, že se hydrolýza provádí pomocí silné kyseliny.
119. Způsob výroby podle nároku 117, vyznačuj ící se t í m, že se hydrolýza provádí pomocí dusičnanu stříbrného.
120. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce v němž X a Z nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu NR’R'', OC(O)R', OC(O)OR*, OC(O)NR'R··, NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR' nebo CONR'R'·, kde R' a R'' nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu nebo R' a R'' ve skupině NR’R'¹, jestliže jsou brány dohromady, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh sestávající z kde n znamená celé číslo 4 nebo 5, nebo

X a Z spolu dohromady znamenají benzenový kruh napojený • ·

105 na imidazo-kruh a popřípadě substituovaný až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupiny NR'R'', 0C(0)R', 0C(0)0R', 0C(0)NR'R'', NR'(C0R'), NHC(0)NR'R'' nebo NHC(O)OR’ kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, a

R⁷ znamená nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu a heterocyklo-(nižší)alkylenovou skupinu, vyznačující se tím, že se 2-thioetherový diazol obecného vzorce

R7

N y-s

N

CN v němž R⁷, X a Z znamenají jak shora uvedeno, přesmykuje oxidačním činidlem.
121. Způsob výroby podle nároku 120, vyznačuj ící se t i m, že se přemysk provádí působením m-chlorperbenzoové kyseliny.
122. Způsob převedení sloučenin obecného vzorce v němž X a Z nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu NR'R'·, OC(O)R*, OC(O)OR',

OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR', kde R' a

R'' nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, • · · 106 ·’ ·* arylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu nebo R' a R'¹ve skupině NR’R'', jestliže jsou brány dohromady, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh sestávající z (CH ) , kde n znamená celé číslo 4 nebo 5, nebo

2 ΧΊ

X a Z spolu dohromady znamenají benzenový kruh napojený na imidazo-kruh a popřípadě substituovaný až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupiny NR'R*', OC(O)R', OC(O)OR’, OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR*, kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, a R⁷ znamená nižší alkylovou skupinu, nižší cykloalkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, arylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižší)alkylenovou skupinu, skupinu NR'R'', kde R’ a R'’ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, nižší arylalkylové skupiny a alkylenové skupiny, a skupinu ANR'R*’ a AOR, kde A znamená aminokyselinovou skupinu nebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupin a R' a R·' znamenají jak shora uvedeno, na jiné sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce, ale v němž R⁷ se odlišuje od R⁷ ve výchozím materiálu, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) v případě, že skupina substituentu v poloze 3 v konečném produktu má znamenat

- CH - OH

I

R⁷ chemické zredukování sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce,

b) v případě, že 3-substituent v konečném produktu má znamenat

- CH = NOR¹⁰

I

R⁷ kde R¹⁰ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu, reakci sloučeniny shora uvedeného obec107 něho vzorce s hydroxylaminovým derivátem,

c) v případě, že 3-substituent v konečném produktu má znamenat skupinu COOH, alkalickou hydrolýzu sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce, v němž R^v znamená alkoxid.
123. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce

Hal v němž X a Z nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R’ ' , NR'(COR'), NHC(O)NR'R' ' , NHC(O)OR’ nebo CONR'R'', kde R' a R’’ nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu nebo R’ a R'' ve skupině NR'R'¹, jestliže jsou brány dohromady, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh sestávající z (CH ) , kde n znamená celé číslo 4 nebo 5, nebo

X a Z spolu dohromady znamenají benzenový kruh napojený na imidazo-kruh a popřípadě substituovaný až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupiny NR'R'¹, 0C(0)R', 0C(0)0R', 0C(0)NR'R’', NR'(C0R'), NHC(0)NR'R'' nebo NHC(0)0R·, kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno, a Hal znamená atom chloridu, bromidu nebo jodidu, vyznačující se tím, že zahrnuje zreagování sloučeniny obecného vzorce

O

R • ·

108 v němž R znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu, s halogenkyanem vzorce Hal-CN.
124. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce

Q v němž X a Z nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu NR’R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR' nebo C0NR'R*’, kde R' a R'' nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu nebo R' a R'' ve skupině NR'R*¹, jestliže jsou brány dohromady, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh sestávající z (CH ) , kde n znamená celé číslo 4 nebo 5, nebo

X a Z spolu dohromady znamenají benzenový kruh napojený na imidazo-kruh a popřípadě substituovaný až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupiny NR'R’', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR', kde R' a R*' znamenají jak shora uvedeno, a Q znamená skupinu NR'R'', AOR’, ANR'R'’0R', kde R' a R' · znamenají jak shora uvedeno, nebo heterocyklickou skupinu navázanou přímo na thiadiazolový kruh nebo navázanou na něj prostřednictvím nižší alkylenové skupiny, tento heterocyklický kruh v každém případě má jeden nebo dva heterocyklické atomy a je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou, hydroxy(nižší alkyl)ovou skupinou, fenylovou skupinou substituovanou nižší alkylovou skupinou, halogenfenylovou skupinou substituo• · • · vanou nižší alkylovou skupinou, nižší acylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkylsulfonylovou skupinou, aminovou skupinou, amidovou skupinou, fenylovou skupinou, halogenf enylovou skupinou, benzylovou skupinou a cinnamylovou skupinou, vyznačující se tím, že zahrnuje zreagování sloučeniny obecného vzorce (CH2)m

Hal v němž Hal znamená chloridovou, bromidovou nebo jodidovou skupinu a m znamená celé číslo 0 nebo 1, s příslušně vybraným primárním nebo sekundárním aminem nebo alkoholem v přítomnosti báze.
125. Způsob výroby podle nároku 124, vyznačuj ící se tím, že Hal znamená bromidovou skupinu.
126. Způsob výroby podle nároku 124, vyznačuj ící se t i m, že se jako aminové reakční činidlo používá popřípadě substituovaný piperazin.
127. Způsob výroby podle nároku 126, vyznačuj ící se t i m, že se jako popřípadě substituovaný piperazin používá 4—(1-(4-chlorfenyl)-l-fenyl-methyl)piperazin.
128. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce r3^z γ R4 • ·

110 ·· ·· v němž R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu, atom vodíku, aminovou skupinu, nižší alkylaminovou skupinu, di(nižší alkyl)aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu nebo piperazinylovou skupinu a G znamená alkylovou skupinu (s 1 až 6 atomy uhlíku) popřípadě substituovanou až třemi substituenty vybranými z hydroxylové skupiny, nižší alkylkarbamoylové skupiny, fenylové skupiny, halogenfenylové skupiny, heterocyklické skupiny, karboxyskupiny a nižší alkoxykarbonylové skupiny, allylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou aminovou skupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkylaminovou skupinou nebo di(nižší alkyl)aminovou skupinou a heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými z nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší aikylové skupiny, aminové skupiny, atomu halogenu, nižší alkylaminové skupiny a di(nižší alkyl)aminové skupiny, vyznačující se tím, že zahrnuje zreagování sloučeniny obecného vzorce

Hal v němž Hal znamená chloridovou, bromidovou nebo jodidovou skupinu, se 4-substituovanou piperazinovou sloučeninou obecného vzorce

K.,/x

N„ v němž G znamená jak shora uvedeno.
129. Způsob výroby podle nároku 128, vyznačuj ící se t i m, že G je vybrána z l-fenyl-l-(4-chlorfenyl)methylo111 vé skupiny, 2-pyridylové skupiny a 3-amino-2-pyridylové skupiny.
130. Způsob výroby podle nároku 129, vyznačuj ící se tím, že R¹, R², R³ i R⁴ znamená atom vodíku.
131. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce v němž X a Z nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR’R’’, NR’(COR'), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR', kde R’ a R'' nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu nebo R' a R' ve skupině NR'R’', jestliže jsou brány dohromady, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh sestávající z (C^HJ_n , kde n znamená celé číslo 4 nebo 5, nebo

X a Z spolu dohromady znamenají benzenový kruh napojený na imidazo-kruh a popřípadě substituovaný až čtyřmi substituen ty nezávisle vybranými z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupiny NR'R'’, OC(O)R', OC(O)OR’, OC(O)NR'R'', NR'(C0R'), NHC(O)NR’R'' nebo NHC(O)OR', kde R' a R'’ znamenají jak shora uvedeno, a

R⁷ znamená skupinu NR'R’¹, AOR' nebo ANR'R*’ ,kde R' a R'' znamenají jak shora uvedeno nebo heterocyklickou skupinu obsahující atom dusíku navázanou na atom dusíku, což vede k vytvořeni stabilní struktury, tento heterocyklus má jeden nebo

112 dva heterocyklické atomy a je popřípadě substituován nižší acylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, nižší alkylsulf onylovou skupinou nebo amidovou skupinou, vyznačující se tím, že zahrnuje zreagování sloučeniny obecného vzorce

HOOC s příslušně vybraným aminem v přítomnosti dehydratačního činidla .
132. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce v němž X a Z nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, skupinu NR’R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR’(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR‘ nebo CONR'R'’, kde R' a R'' nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo nižší arylalkylovou skupinu nebo R’ a R'· ve skupině NR'R'', jestliže jsou brány dohromady, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh sestávající z kde n znamená celé číslo 4 nebo 5, nebo

X a Z spolu dohromady znamenají benzenový kruh napojený na imidazo-kruh a popřípadě substituovaný až čtyřmi substituen113 ·· ty nezávisle vybranými z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, hydroxylové skupiny, nižší alkoxyskupiny nebo skupiny NR'R*', OC(O)R·, OC(O)OR’, OC(O)NR'R'’, NR’(COR'), NHC(O)NR'R'' nebo NHC(O)OR', kde R* a R'' znamenají jak shora uvedeno, n znamená celé číslo 1 nebo 2 a R^X2 znamená nižší alkylovou skupinu, nižší arylalkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidování odpovídající 3-thioetherové sloučeniny obecného vzorce

S stechiometrickým množstvím příslušně vybraného oxidačního činidla .
133. Způsob výroby podle nároku 132, vyznačující se t í m, že se jako oxidační činidlo používá m-chlorperbenzoová kyselina.
134. Farmaceutické prostředky pro použití při léčení vředů u živočichů, obsahující účinnou dávku účinné složky sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.