JP2008521787A - インドール−２−カルボン酸アミド - Google Patents

インドール−２−カルボン酸アミド Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）：
Figure 2008521787

によって示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩は、糖尿病、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム硬化症、組織虚血（例えば、心筋虚血）の予防学的または治療学的な処置において、および心保護薬として有用である。

Description

本発明は、インドール−２−カルボン酸アミドに関する。特に、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターであるインドール−２−カルボン酸アミドに関する。
インスリン依存性Ｉ型糖尿病および非インスリン依存性ＩＩ型糖尿病は、たとえ臨床的に承認された療法（例えば、食餌、運動、血糖降下薬、およびインスリン）を入手可能であっても、処置の困難さがなお存在する。処置は患者に依存し、従って、新規な血糖降下薬（特に、ほとんどの有害な影響を伴わずにより許容され得るもの）に対する絶え間ない要求が存在する。
肝臓および特定の他の臓器はグルコースを産生し、その結果、グリコーゲンを分解したりまたは小分子前駆体からグルコースを合成することによって、血中糖レベルを上昇させる。グリコーゲンの分解は、グリコーゲンホスホリラーゼ酵素によって触媒される。従って、グリコーゲンホスホリラーゼ（「ＧＰ」）を阻害することは、糖尿病患者における血中糖レベルの上昇を低下し得る。
同様に、高血圧およびその関連病因（例えば、アテローム硬化症、脂血症、高脂血症、および高コレステロール血症）は、インスリンレベルの上昇（高インスリン血症）（これは、異常な血中糖レベルを引き起こし得る）と関連する。その上、心筋虚血を生じ得る。該病弊は血糖降下薬（例えば、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する化合物を含む）を用いて処置することができる。グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターの心保護効果（例えば、再灌流損傷後の効果）もまた記載されている（例えば、ロス(Ross)らによる, American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology, Mar 2004, 286(3), H1177-84を参照）。従って、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する化合物（例えば、米国特許第6,297,269号）は、糖尿病、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム硬化症、または心筋虚血の処置に有用であると認められる。それにもかからわず、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害する他の新規な化合物を得ることが所望される。
R.クルクラスリヤ(Kurukulasuriya), J. T. リンク(Link)らによるCurrent Medicinal Chem., 10: 99-121 (2003)は、「肝臓グルコース産生の薬理学的抑制についての見通し(Prospects for Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production)」を記載する。R. クルクラスリヤ, J. T. リンクらによるCurrent Medicinal Chem., 10: 123-153 (2003)は、「潜在的な薬物標的および肝臓グルコース産生の薬理学的抑制への進展(Potential Drug Targets and Progress Towards Pharmacologic Inhibition of Hepatic Glucose Production)」を記載する。
米国特許第6,297,269号および欧州特許第EP 0832066号は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターとしての置換Ｎ−(インドール−２−カルボニル)アミドおよび誘導体を記載する。米国特許第6,107,329号および第6,277,877号は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターとしての置換Ｎ−(インドール−２−カルボニル)グリシンアミドおよび誘導体を記載する。米国特許第6,399,601号は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターとしての二環式ピロリルアミドを記載する。欧州特許出願番号EP 0978276号およびEP 1136071号は、ヒトグリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターおよびそれらの使用を記載する。国際特許公開番号WO 01/68055は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターを記載する。米国特許出願番号US2004/0002495は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターを記載する。米国特許第5,952,322号は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターを用いる非心臓性虚血性組織の損傷を軽減する方法を記載する。
国際特許公開番号WO 01/55146は、アリールアミジンを記載する。国際特許公開番号WO 01/62775は、抗不整脈薬性ペプチドを記載する。国際特許公開番号WO 01/96346は、三環性化合物を記載する。国際特許公開番号WO 02/16314は、置換ポリアミン化合物を記載する。国際特許公開番号WO 02/20475は、セリンプロテアーゼ活性インヒビターを記載する。国際特許公開番号WO 02/40469は、ボンベシン受容体拮抗薬を記載する。国際特許公開番号WO 02/46159は、グアニジンおよびアミジンの誘導体を記載する。国際特許公開番号WO 00/69815は、ウレイド−置換環状アミン誘導体を記載する。
国際特許公開番号WO 00/43384は、芳香族ヘテロ環化合物を記載する。国際特許公開番号WO 02/26697およびWO 00/76970は、芳香族誘導体を記載する。国際特許公開番号WO 01/32622は、インドールを記載する。欧州特許出願番号EP 1101759は、フェニルアゾール化合物を記載する。欧州特許出願番号EP 1179341は、環状アミノ化合物を記載する。米国特許第6,037,325号は、置換ヘテロ環化合物を記載する。米国特許第5,672,582号は、４−置換シクロヘキシルアミン誘導体を記載する。欧州特許出願番号EP 1201239は、環状アミンＣＣＲ３拮抗薬を記載する。国際特許公開番号WO 98/25617は、置換アリールピペラジンを記載する。米国特許第5,756,810号は、３−ニトロベンゾエート化合物の製造方法を記載する。
米国特許第5,710,153号は、テトラゾール化合物を記載する。米国特許第6,174,887号および第6,420,561号は、アミド化合物を記載する。S. P. ヒレマス(Hiremath)らによる, Acta Ciencia Indica, XVIII: 397 (1992)は、インドリルチオセミカルバジドおよびセミカルバジドの合成および生物学活性を記載する。国際特許公開番号WO 96/36595は、３,４−ジ置換フェニルスルホンアミドを記載する。米国特許第5,618,825号は、コンビナトリアルなスルホンアミドライブラリーを記載する。欧州特許出願第EP 0810221は、酸素−含有へテロ環誘導体を記載する。欧州特許出願番号EP 0345990は、ポリペプチド化合物を記載する。欧州特許出願番号EP 0254545は、ジアミン化合物を記載する。
国際特許公開番号WO 97/31016は、ＳＨ２−媒介性プロセスのインヒビターを記載する。米国特許第6,034,067号は、セリンプロテアーゼインヒビターを記載する。国際特許公開番号WO 97/17985および米国特許第6,107,309号は、ヘモ調節性(hemoregulatory)化合物を記載する。米国特許第6,432,921号はトロンビンインヒビターを記載する。英国特許出願番号GB 2292149号は、プロインターロイキン(pro-interleukin)−１β変換酵素のペプチドインヒビターを記載する。米国特許第5,821,241は、フィブリノーゲン受容体拮抗薬を記載する。
国際特許公開番号WO 01/02424はペプチドボロン酸化合物を記載する。米国特許第6,001,811号、第5,869,455号、および第5,618,792号は、オキサジアゾール、チアジアゾール、およびトリアゾールのペプトイドを記載する。米国特許第5,885,967号、第6,090,787号、および第6,124,277号は、トロンビン抑制ペプチド誘導体を記載する。米国特許第6,455,529号は、接着受容体拮抗薬を記載する。米国特許第6,410,684号は、セリンプロテアーゼインヒビターを記載する。
国際特許公開番号WO 01/94310は、ビス−ヘテロ環アルカロイドを記載する。米国特許公開番号20030004162A1、欧州特許出願番号EP 0846464、および国際特許公開番号WO 96/39384は、グリーコーゲンホスホリラーゼインヒビターを記載する。国際特許公開番号WO 97/28798は、ピロリジン誘導体を記載する。米国特許第5,346,907号はアミノ酸アナログを記載する。国際特許出願番号PCT/US2004/016243（本発明の優先日以降に公開）は、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビターとしてのピロロピリジン−２−カルボン酸アミド誘導体を開示する。
（発明の概要）
式（Ｉ）：
Figure 2008521787
 によって示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩はグリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターであり、そしてこれらは、糖尿病、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム硬化症または組織虚血（例えば、心筋虚血）の予防学的または治療学的な処置において、および心保護薬として有用である。
（詳細な記載）
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008521787
 ［式中、
Ｒ１およびＲ１'は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、またはアリールオキシから選ばれ；
Ｒ２は、場合により３個までの置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチレンジオキソ、ＣＯＯＲ３、またはＮＲ４Ｒ５から選ばれ；
Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、または−Ｃ１〜４アルキルアリールであるか；あるいは、
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により更にＮまたはＯから選ばれるヘテロ原子を含有する４−〜７−員ヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環は場合によりＣ１〜４アルキルによって置換される］
で示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物の分子量は８００未満が好ましく、６００未満がより好ましい。
Ｒ１およびＲ１'は独立して、水素、ハロゲン、またはシアノから選ばれることが好ましい。
好ましい化合物群は、Ｒ１およびＲ１'の一方が水素であり、そして他方が５−ハロ基または５−シアノ基（特に、５−クロロ基）である化合物である。
Ｒ２は、場合により３個までの置換基によって置換された、フェニル基、ナフチル基、または６−員ヘテロアリール基（例えば３−ピリジルなどのピリジル）であることが好ましく、ここで、該置換基とは、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチレンジオキソ、ＣＯＯＲ３、またはＮＲ４Ｒ５から選ばれる。
Ｒ２は、場合により１または２個の置換基によって置換された、フェニル基、ナフチル基、またはピリジル基（例えば、３−ピリジル）であることがより好ましく、ここで、該置換基とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチレンジオキソ、ＣＯＯＲ３、またはＮＲ４Ｒ５から選ばれる。
Ｒ２は特に、好ましくは３−および／または４−位で１または２個の置換基によって置換されたフェニルであり、ここで、該置換基とは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、またはメチレンジオキシから選ばれる。
記載し得る本発明の具体的な化合物は、遊離塩基またはその医薬的に許容し得る塩として実施例に含まれる化合物である。
各変量についての好ましい基は各変量について別々に上で例示しているが、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）中のいくつかのまたは各々の変量が各変量についての好ましい基、より好ましい基、とりわけもしくは特に例示する基から選ばれる化合物を含む。従って、本発明は、好ましい基、より好ましい基、最も好ましい基、とりわけおよび特に例示する基の全ての組み合わせを含むと意図する。
特に断らない限り、本明細書中で使用する用語「アルキル」並びに接頭辞「アルカ(alk)」を有する他の基（例えば、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖もしくは分枝またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。「アルケニル」、「アルキニル」および「他の似た用語」は、少なくとも１個の不飽和の炭素−炭素結合を有する炭素鎖を含む。
例えば、本明細書中に使用する「Ｃ１〜４アルキル」は、直鎖または分枝の配置中に１〜４個の炭素（すなわち、０、１、２、３、または４個の炭素）を有するアルキルを意味するのに使用する。
用語「シクロアルキル」とは、ヘテロ原子を全く含有しない炭素環を意味し、そしてこのものは、単環式、二環式、および三環式の飽和炭素環、並びに縮合系および架橋系を含む。該縮合環系は、部分的にまたは完全に不飽和である１個の環（例えば、ベンゼン環）を含み得て、縮合環系（例えば、ベンゾ縮合炭素環）を形成し得る。シクロアルキルは、スピロ縮合環系などの縮合環系を含む。シクロアルキル環および炭素環の例はＣ３〜７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなど）を含む。
用語「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を含む。
用語「アリール」は、化学者にとってよく知られる。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルであり、フェニルがより好ましい。
用語「ヘテロアリール」は化学者にとってよく知られる。該用語は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個のヘテロ原子（ここで、酸素および硫黄は互いに隣接しない）を含有する５−または６−員ヘテロアリール環を含む。該ヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルを挙げられる。用語「ヘテロアリール」とは、部分的にまたは完全に不飽和である縮合炭素環系（例えば、ベンゼン環）を有するヘテロアリール環（結果、ベンゾ縮合ヘテロアリールを形成する）を含む。例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどを挙げられる。
特に断らない限り、用語「ヘテロ環」とは、１個の窒素原子および場合により酸素または窒素から選ばれる１個の更なるヘテロ原子を含有する、４〜７−員の飽和な環または部分的に飽和な環を含む。該環中のいずれかの窒素へテロ原子は場合により、Ｃ１〜４アルキルで置換され得る。ヘテロ環の例は、アゼチジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、１,２,３,６−テトラヒドロピリジンなどを含む。
本明細書中に記載する化合物は１個以上の不斉中心を含み得て、そしてその結果、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、全てのそれら可能なジアステレオマー、並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。上記式（Ｉ）は、特定の位置で決定的な立体化学を伴わずに示す。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体、およびその医薬的に許容し得る塩を含む。更に、立体異性体の混合物、並びに単離された具体的な立体異性体をまた含む。該化合物を製造するのに使用される合成方法の期間中、または当該分野の当業者にとって知られるラセミ化もしくはエピマー化の方法を使用する際には、該製法の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合には、本発明は、具体的に描写したりまたは他に記載する場合を除いて、いずれかの可能な互変異性体およびその医薬的に許容し得る塩、並びにそれらの混合物を含む。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が溶媒和物形態または多形形態の形態で存在する場合には、本発明はいずれかの可能な溶媒和物形態および多形形態を含む。該溶媒和物を形成する溶媒の種類は、該溶媒が薬理学的に許容し得る限り、特に制限されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン、またはその他を使用することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含む、医薬組成物をも包含する。
該組成物は、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療学的に有効な量の上記の式（Ｉ）の化合物（または、その医薬的に許容し得る塩）を含むことが好ましい。
その上、好ましい実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体および非毒性の治療学的に有効な量の上記の式（Ｉ）の化合物（または、その医薬的に許容し得る塩）を含有する、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害することによる疾患の処置（その結果、糖尿病、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム硬化症、または組織虚血（例えば、心筋虚血）の予防学的または治療学的な処置を与える）のための医薬組成物を包含する。
用語「医薬的に許容し得る塩」とは、医薬的に許容し得る非毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の塩基（例えば、無機塩基および有機塩基を含む）から容易に製造することができる。該無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（銅(ＩＩ)および銅(Ｉ)）、鉄(ＩＩＩ)、鉄(ＩＩ)、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびその他の塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩が特に好ましい。医薬的に許容し得る有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第１級、第２級、および第３級のアミン、並びに環状アミン、および置換されたアミン（例えば、天然および合成の置換アミン）を含む。他の医薬的に許容し得る有機の非毒性塩基（それから塩を形成し得る）は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ',Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
本発明の化合物が塩基性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の酸（例えば、無機酸および有機酸を含む）から容易に製造することができる。該酸は例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は医薬的な使用について企図するので、それらは、実質的に純粋な形態で（例えば、少なくとも６０％純度、より好ましくは少なくとも７５％純度、特に好ましくは少なくとも９８％純度（％は、重量基準の場合には重量に基づく））を供することが好ましい。
本発明の医薬組成物は、有効成分として式（Ｉ）によって示される化合物（または、医薬的に許容し得る塩）、医薬的に許容し得る担体、および場合により他の治療学的な成分またはアジュバントを含む。いずれの示す場合における最も適当な経路は宿主、並びに該有効成分を投与する病気の性質および激しさに依存するのであろうが、該組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（例えば、皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適当な組成物を含む。該医薬組成物は、単位投与形態で容易に供することができ、そして製薬の分野においてよく知られる方法のいずれかによって製造することができる。
実際には、本発明の式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩は有効成分として、通常の医薬的な配合技術に従って、医薬的な担体と密に混合して組み合わせることができる。該担体は、投与について所望される製剤の形態（例えば、経口または非経口（静脈内を含む））に依存して、広範囲な形態をとり得る。従って、本発明の医薬組成物は、各々が所定の量の有効成分を含有する経口投与に適当な別個の単位（例えば、カプセル剤、サシェ剤、または錠剤）として供することができる。更に、該組成物は、散剤として、顆粒剤として、液剤として、水性液体中の懸濁剤として、非水性液剤として、水中油滴乳剤として、または油中水滴液体乳剤として供することができる。上記の一般的な投与形態に加えて、式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩はまた、徐放手段および／または運搬デバイスによって投与することもできる。該組成物は、いずれかの製薬の方法によって製造することができる。通常、該方法は、該有効成分を、１個以上の必要な成分を構成する担体と結合させる工程を含む。通常、該組成物は、該有効成分を液体担体もしくは細かく分けた固体担体またはその両方と均一に且つ密に混合することによって製造する。次いで、該生成物は目的の供与形態に容易に成型することができる。
従って、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含み得る。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩はまた、１個以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせて医薬組成物中に含むことができる。
使用する該医薬的な担体は、例えば固体、液体または気体であり得る。固体担体の例は、ラクトース、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体担体の例は、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油、および水を挙げられる。気体担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
経口投与形態のための組成物を製造する際に、いずれかの便利な医薬的な媒質を使用することができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などを用いて、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤）を得ることができ；一方で、例えばデンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造顆剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤、および錠剤）を得ることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤は好ましい経口用量単位であり、これによって固体の医薬的な担体を使用する。場合により、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングすることができる。
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１個以上の補助成分またはアジュバントと一緒に、圧縮または成型によって製造することができる。圧縮錠剤は、適当な機械中で、自由流動形態（例えば、粉末または顆粒）の有効成分を圧縮することによって製造することができ、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と一緒に混合する。成型錠剤は、不活性液体希釈剤を用いて湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械中で成型することによって製造することができる。各錠剤は、有効成分の約０．０５ｍｇ〜約５ｇを含むことが好ましく、そしてサシェ剤またはカプセル剤の各々は、有効成分の約０．０５ｍｇ〜約５ｇを含むことが好ましい。
例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、有効成分の約０．５ｍｇ〜約５ｇを含み、これは、適当でそして便利な量の担体物質と一緒に配合され、これは、組成物全体の約５％〜約９５％に及び得る。単位投与形態は通常、有効成分の約１ｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含む。
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、水中の有効成分の溶液または懸濁液として製造することができる。適当な界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を含むことができる。分散剤はまた、油中で、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物として製造することもできる。更に、保存剤は、微生物の有害な増殖を防止するために含むことができる。
注射可能な使用に適当な本発明の医薬組成物は、滅菌性の水溶液または分散液を含む。その上、該組成物は、該滅菌性の注射可能な溶液または分散液の即時型(extemporaneous)製剤のための滅菌粉末の形態であり得る。全ての場合に、最終的な注射可能な形態は滅菌でなければならず、そして容易なシリンジ可能性のために効率よく流動性でなければいけない。該医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず；従って、このものは、好ましくは、微生物（例えば、細菌および真菌）の混入作用から防止されるべきである。該担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適当な混合物を含有する、溶媒または分散媒質であり得る。
本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適当な形態（例えば、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダーなど）であり得る。更に、該組成物は、経皮デバイスにおける使用に適当な形態であり得る。これらの製剤は、通常の加工処理方法によって式（Ｉ）によって示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を用いて、製造することができる。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、親水性物質および水を、約５重量％〜約１０重量％の該化合物と一緒に混合することによって製造されて、目的の稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を与える。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適当な形態であり得る。該混合物は単位投与坐剤を形成することが好ましい。適当な担体は、ココアバターおよび当該分野において一般的に使用される他の物質を含む。該坐剤は、最初に該組成物を軟化または溶融した担体と一緒に混合し、続いて型中で冷却そして成型することによって、容易に生成することができる。
上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、適宜、１個以上の更なる担体成分（例えば、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（例えば、抗酸化剤を含む）などを含み得る。その上、他のアジュバントは、該製剤を意図するレシピエントの血液と等張性とするために含むことができる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物はまた、粉末または液体の濃縮形態で製造することができる。
通常、１日当たり０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１５０ｍｇ／体重ｋｇの次数での用量レベルが、上記の病気の処置において有用であり、あるいは、１日当たり患者につき約０．５ｍｇ〜約７ｇである。例えば、糖尿病および高血糖は、１日当たり体重のキログラムにつき該化合物の約０．０１〜５０ｍｇ、あるいは１日当たり患者につき約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与によって有効に処置することができる。同様に、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム硬化症、または組織虚血（例えば、心筋虚血）は、１日当たり体重のキログラムにつき該化合物の約０．０１〜５０ｍｇ、あるいは１日当たり患者につき約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することによって有効に処置することができる。
しかしながら、いずれかの患者における具体的な投与レベルは、様々な因子（例えば、年齢、体重、通常の健康、性別、食餌、投与の時間、投与の経路、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および治療を受けている疾患の激しさを含む）に依存すると理解される。
式（Ｉ）の化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼが役割を果たしている疾患または病気の処置において使用することができる。
従って、本発明はまた、グリコーゲンホスホリラーゼが役割を果たしている疾患または病気の処置のための方法をも提供し、ここで、該方法は、処置が必要な被験者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を投与する工程を含む。
グリコーゲンホスホリラーゼが役割を果たしている疾患または病気は、糖尿病（例えば、Ｉ型およびＩＩ型、耐糖能障害、インスリン耐性、および糖尿病合併症（例えば、神経障害、腎障害、網膜症、および白内障を含む）、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム硬化症、組織虚血（例えば、心筋虚血）を含む。
本発明はまた、処置の必要な被験者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を投与する工程を含む、高血糖または糖尿病の処置のための方法をも提供する。
本発明はまた、処置が必要な被験者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な予防学的な量を投与する工程を含む、前糖尿病性高血糖または耐糖能障害を示すヒトにおける糖尿病の予防のための方法をも提供する。
本発明はまた、処置が必要な患者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を投与する工程を含む、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、アテローム硬化症、または組織虚血の処置のための方法をも提供する。
本発明はまた、処置が必要な被験者に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量を投与する工程を含む、心保護（例えば、再灌流損傷後のもの）の方法をも提供する。
本発明はまた、上記の病気の処置における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用をも提供する。
本発明はまた、上記の病気の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用をも提供する。
本発明の方法において、用語「処置」とは治療学的な処置および予防学的な処置の両方を含む。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、単独でまたは１個以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせて投与することができる。該他の治療学的に活性な化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ疾患もしくは病気、または異なる疾患もしくは病気の処置のためのものであり得る。該治療学的に活性な化合物を、同時、連続して、または別々に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物は、糖尿病の処置のための他の活性な化合物と一緒に投与することができる。該化合物は、例えばインスリンおよびインスリンアナログ、スルホニル尿素およびアナログ、ビグアナイド、α２作動薬、脂肪酸酸化インヒビター、α−グルコシダーゼインヒビター、β−作動薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、脂質低下薬、抗肥満症薬、アミリン拮抗薬、リポオキシゲナーゼインヒビター、ソマスタチンアナログ、グルコキナーゼ活性化因子、グルカゴン拮抗薬、インスリンシグナル伝達作動薬、ＰＴＰ１Ｂインヒビター、糖新生インヒビター、抗脂肪分解薬、ＧＳＫインヒビター、ガラニン受容体作動薬、摂食障害薬、ＣＣＫ受容体作動薬、レプチン、ＣＲＦ拮抗薬、またはＣＲＦ結合性タンパク質を含む。
式（Ｉ）の化合物はまた、甲状腺類似化合物、アルドース還元酵素インヒビター、糖質コルチコイド受容体拮抗薬、ＮＨＥ−１インヒビター、またはソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビターと組み合わせて投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物は、公知のグリコーゲンホスホリラーゼインヒビターと比較して有利な性質を示すことができ、例えば、該化合物は溶解度の改善、従って、吸収性質およびバイオアベイラビリティの改善を示すことができ、または医薬品について所望される他の有利な性質を示すことができる。
全ての刊行物（例えば、本明細書中に引用される特許および特許出願を含むが、これらに限定されない）は、本明細書中に引用することによって各個々の刊行物が完全に記載されたものとして取り込まれると具体的に且つ個別に示すかのように、引用することによって本明細書中に取り込まれる。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式１（ここで、Ｒ１、Ｒ１'、およびＲ２は式（Ｉ）について上で定義する通りである）に概説する通りに製造することができる。
Figure 2008521787
式（ＩＩ）の化合物を溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でカリウムフタルイミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得て、このものを次いで、水を除去しながら溶媒（例えば、トルエン）中、触媒量の酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下でエチレングリコールと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る。次いで、該フタルイミド保護基を、ニート溶液として加熱することによってまたは溶媒（例えば、エタノール）中で加熱することによって、ヒドラジン水和物を用いて除去して、式（Ｖ）の化合物を得る。次いで、これらのアミンを、標準的なアミドカップリング条件下で式（ＶＩ）の化合物またはその保護もしくは活性化された誘導体とカップリングして式（ＶＩＩ）の化合物を得て、そして該ケタール基を溶媒（例えば、還流温度のアセトン）中、酸（例えば、塩酸）の存在下で除去して、式（Ｉ）の化合物を得る。
式（Ｖ）と式（ＶＩ）の化合物のカップリングのためのアミドカップリング条件は、適当なカップリング剤の存在下での反応を含む。適当なカップリング試薬の例は、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジミド塩酸／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）、１,１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢｔ）、Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（R. クノール(Knorr)らによる, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1927-1930）、およびポリマー担持カルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（代表的な製法は、例えばアルゴナウト・テクノロジー社(Argonaut Technologies, Inc., Foster City, California)から入手可能なアルゴナウト・テクニカル・ノート(Argonaut Technical Note) 501を参照のこと）を挙げられる。該カップリング反応は、不活性溶媒（非プロトン性溶媒が好ましい）中、温度が約０℃〜約４５℃で約１〜７２時間、第３級アミン塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン）の存在下で実施する。典型的な溶媒は、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはそれらの混合物を含む。これらのカップリン剤の使用、並びに溶媒および温度の適当な選択は、当該分野の当業者にとって知られており、あるいは、文献から容易に決定することができる。カルボン酸をカップリングするのに有用なこれらおよび他の典型的な条件は、Houben-Weyl, XV巻, II部, E. Wunsch編, G. Thieme Verlag, 1974, Stuttgart, およびM. Bodanskyによる, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984；および、The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (E. GrossおよびJ. Meienhofer編), 1-5巻, Academic Press NY 1979-1983中に記載されている。
別法として、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2008521787
 （式中、Ｒ１、Ｒ１'およびＲ２は式（Ｉ）について上で定義する通りである）
の化合物の酸化によって製造することができる。
適当な酸化条件は、デス−マーティンペルヨージナンを用いる酸化を含む。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、上記の標準的なアミドカップリング条件下で、式（ＩＸ）：
Figure 2008521787
 のアミンを、式（ＶＩ）の化合物またはその保護もしくは活性化された誘導体とカップリングすることによって製造することができる。
式（ＩＩ）、（ＶＩ）、および（ＩＸ）の化合物は公知であるか、あるいは、当該分野における当業者にとって知られる方法によって製造することができる。式（ＶＩ）の化合物の保護または活性化された誘導体はまた、当該分野の当業者にとって知られる方法によって製造することもできる。
式（Ｉ）の化合物は、単一で、または式（Ｉ）の化合物の少なくとも２個（例えば、５〜１,０００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の化合物）を含有する化合物ライブラリとして製造することができる。化合物ライブラリは、コンビナトリアルな「スプリット アンド ミックス」方法によって、または当該分野における当業者にとって知られる方法を用いた液相もしくは固相のいずれかの化学を用いるマルチパラレル合成法によって、製造することができる。
式（Ｉ）の化合物の合成の間に、該中間体の化合物中の反応活性の官能基（例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、およびアミノ基）を保護することができる。式（ＶＩ）の化合物は、１−位で例えば、アリールメチル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、スルホニル基、またはシリル基で保護することができる。該保護基は、式（Ｉ）の化合物の合成中のいずれかの段階で除去することができ、あるいは式（Ｉ）の最終的な化合物上に存在することができる。様々な反応活性な官能基を保護することができる様式、および得られる保護誘導体を切断する方法についての総括的な記載は、例えばProtective Groups in Organic Chemistry, T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2版中に示されている。
上で定義するいずれかの新規な中間体（例えば、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ））はまた、本発明の範囲内に含まれる。
従って、本発明の更なる態様に記載する通り、式（ＶＩＩ）：
Figure 2008521787
 （式中、Ｒ１、Ｒ１'、およびＲ２、並びにそれらの好ましいものは、式（Ｉ）について上で定義する通りである）
の化合物またはその保護誘導体を提供する。
従って、本発明の更なる態様によれば、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2008521787
 （式中、Ｒ１、Ｒ１'、およびＲ２、並びにそれらの好ましいものは、式（Ｉ）について上で定義する通りである）
の化合物またはその保護誘導体を提供する。但し、該化合物は５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]アミドではない。
物質および方法：
カラムクロマトグラフィー精製は、ＳｉＯ２（４０〜６３メッシュ）を用いて行なった。ＬＣＭＳデータは、ウォーターズ・シンメトリ社製(Waters Symmetry)の３．５μ Ｃ１８カラム（２．１×３０．０ｍｍ、流速＝０．８ｍＬ／分）（（５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）−０．１％ ＨＣＯ２Ｈを含有するＭｅＣＮ溶液を用いて６分間かけて溶出する）、および２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて得た。勾配情報：０．０〜１．２分：１００％（５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）；１．２〜３．８分：１０％（５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)〜９０％ ＭｅＣＮまで勾配をつける；３．８〜４．４分：１０％（５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ)〜９０％ ＭｅＣＮで保持する；４．４〜５．５分：１００％ ＭｅＣＮまで勾配をつける；５．５〜６．０分：１００％（５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）にまで戻す。マススペクトルは、正（ＥＳ＋）イオンモードのエレクトロスプレーイオン化源を用いて得た。ＮＭＲスペクトルは、Varian Mercury 400分光計（４００ＭＨｚで操作）またはBruker AMX2 500分光計（５００ＭＨｚで操作）を用いて２７℃で得た。質量分離方法(Mass directed purification)は、マイクロマスプラットフォームＬＣ（コーン電圧３０ｖ）（正(ＥＳ＋)イオンモードのエレクトロスプレーイオン化源、ウォーターズ９９６光ダイオードアレイ検出器（２１０〜３９０ｎｍ）、エクステラ(Xterra) Prep MS, C18, 5μ 19×50mmカラム、移動相：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）を用いて行なった。
略語およびアクロニム
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；ＤＢＵは１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＩＰＥＡはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＤＭＴＭＭは４−(４,６−ジメトキシ[１.３.５]トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物であり；ＥＤＣＩは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＧＰはグリコーゲンホスホリラーゼであり；ＨＡＴＵはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＭＤＰは質量分離方法(Mass directed purification)であり；ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり；ＰＳはポリマー担持であり；ｒｔは室温であり；ＲＴは保持時間であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＢＴＵはＯ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
製造例１：２−[２−(４−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]イソインドール−１,３−ジオン
Figure 2008521787
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−メトキシフェナシルブロミド（５．７８ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムフタルイミド（５．００ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をｒｔで１８時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせて水酸化ナトリウム（２Ｍ、５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ろ過し、次いで真空下で濃縮することにより、オフホワイト色固体を得た。ジエチルエーテルを用いてトリチュレートし、続いてろ過によって集めて、標題化合物を得た。δH (CDCl3): 3.86 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.09 (2H, d), 7.81-8.01 (4H, m), 8.05 (2H, d)。
以下の化合物は、製造例１に従って、カリウムフタルイミドおよび適当なα−ブロモケトンから製造した。
Figure 2008521787
Figure 2008521787
製造例９：２−[２−(４−メトキシフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル]イソインドール−１,３−ジオン
Figure 2008521787
 ２−[２−(４−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]イソインドール−１,３−ジオン（製造例１、６．３５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に懸濁し、そしてエチレングリコール（１２ｍＬ）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を、ディーン−スタークトラップを用いて水を除去しながら、４０時間加熱還流した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、次いでこのものを酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。該有機層をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。δH (d6-DMSO): 3.66 (2H, t), 3.72 (3H, s), 3.87 (4H, m), 6.88 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.83 (4H, m)。
以下の化合物を、製造例９に従って、エチレングリコールおよび適当なケトンから製造した。
Figure 2008521787
Figure 2008521787
製造例１７：[２−(４−メトキシフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イル]メチルアミン
Figure 2008521787
 ２−[２−(４−メトキシフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル]イソインドール−１,３−ジオン（製造例９、２．０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５ｍＬ）を組み合わせた。該撹拌した反応混合物を４８時間加熱還流し、次いでこのものをｒｔまで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０〜１５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、そして溶液が生成するまで混合物を撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、そして該二相混合物を１６時間激しく撹拌した。相分離し、そして該水層をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、次いで該有機物を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該エーテル性溶液をろ紙に通し、次いでこのものを真空下で乾固するまで蒸発させて黄色油状物を得て、このものを放置すると固化して標題化合物を得た。δH (CDCl3): 1.42 (2H, br s), 3.06 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.00 (2H, t), 4.21 (2H, t), 7.04 (2H, d), 7.53 (2H, d)。
以下の化合物は、実施例１７に従って、ヒドラジン水和物および対応するフタルイミドから製造した。
Figure 2008521787
Figure 2008521787
製造例２５：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル]アミド
Figure 2008521787
 ジクロロメタン中の[２−(４−メトキシフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イル]メチルアミンの溶液（製造例１７、４．５ｍＬ、水性）に、ＤＩＰＥＡ（２１３μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、次いで５−クロロインドール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＯＢｔ.Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、そしてＷＳＣ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の添加の前に、該反応混合物を２〜３分間撹拌した。撹拌をｒｔで１８時間続け、次いで該反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。再結晶をＤＣＭ／メタノールを用いて達成し、そして得られた固体をろ過し、そしてジエチルエーテルを用いて洗浄して、標題化合物を得た。RT = 3.77分。
Figure 2008521787
 以下の化合物は、製造例２５に従って、５−クロロインドール−２−カルボン酸および適当なα−アミノケタールから製造した。
Figure 2008521787
製造例３２：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(４−フルオロフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル]アミド
Figure 2008521787
 ＤＭＦ（５ｍＬ、無水）中の［２−（４−フルオロフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イル]メチルアミン（製造例２４、２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロインドール−２−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０７μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ.Ｈ２Ｏ（１３７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。ＷＳＣ（２１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の添加前に、該反応混合物を１０分間撹拌し、次いで室温で６４時間撹拌した。該揮発物を減圧下で除去し、次いで該残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配し、次いでこのものを疎水性フリットに通した。該水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで該有機物を合わせて乾固するまで蒸発させ、そして得られた残渣を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該懸濁液をろ過し、そして該固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、次いで風乾して目的化合物を得た。RT = 3.72分。
製造例３３：２−アミノ−１−ピリジン−３−イルエタノール
Figure 2008521787
 水性イソプロパノール（２１０ｍＬ、水／ＩＰＡ：１／６）中の粗２−(２−オキソ−２−ピリジン−３−イルエチル)イソインドール−１,３−ジオン（製造例２、５．０ｇ、〜１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．２ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を２回で加えた。該混合物をｒｔで１２時間撹拌し、その後に、希塩酸（１Ｍ）を用いて注意深く酸性とした（ｐＨ ２）。該溶媒の除去後に、該残渣を蒸留水（１００ｍＬ）中に溶かし、そしてこのものをイオン交換樹脂（アンバーライトIR 120, Ｈ＋−型、３００ｇ、溶出液：水（５００ｍＬ）、次いで２Ｍアンモニア水溶液（１Ｌ））を充填したカラムに通した。該アルカリ性画分の濃縮により、標題化合物を得る。δH (d6-DMSO): 2.74, 2.85 (2H, 2m), 4.66 (1H, m), 5.15 (3H, br s), 7.36 (1H, dd), 7.75 (1H, m), 8.46 (1H, m), 8.56 (1H, m); m/z (ES+) = 139.11 [M + H]+; RT = 0.21分。
製造例３４：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル]アミド
Figure 2008521787
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−ピリジン−３−イルエタノール（製造例３３、２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２２５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間撹拌後に、該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／メタノール：９０／１０）によって精製した。生成物および／または該生成物の塩酸塩を含有する画分を濃縮し、その後にＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶かした。希釈ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮することにより、オフホワイト色固体の標題化合物を得た。δH (d6-DMSO): 3.52 (2H, m), 4.83 (1H, dt), 5.72 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.18 (1H, dd), 7.36 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.76 (1H, d), 8.45 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.61 (1H, t), 11.74 (1H, s); m/z (ES+) = 316.18 [M + H]+; RT = 2.52分。
製造例３４：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−ヒドロキシ−２−(４−ニトロ−フェニル)エチル]アミド
Figure 2008521787
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−(４−ニトロフェニル)エタノール（４８０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（４００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（５８０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間撹拌後に、該反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水／ブライン（１５０ｍＬ、１：１）の間で分配した。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、次いで該有機物を合わせて希ＨＣｌ溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）、希ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して固体残渣を得て、このものを少量のクロロホルムを用いて洗浄して標題化合物を得た。δH (d6-DMSO): 3.41-3.58 (2H, m), 4.94 (1H, dt), 5.90 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.17 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.67 (2H, m), 7.70 (1H, s), 8.21 (2H, m), 8.65 (1H, t), 11.74 (1H, s); m/z (ES+) = 360.19 [M + H]+; RT = 3.49分。
実施例１：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)−２−オキソエチル]アミド
Figure 2008521787
 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル]アミド（製造例２６、１３０ｍｇ、０．３４ｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中に懸濁し、そして２Ｍ ＨＣｌ（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９０分間還流温度まで加熱し、次いでｒｔまで冷却し、そして半融を用いてろ過した。該固体をアセトンを用いて洗浄し、次いで風乾して目的の化合物を仕上げた。RT = 3.68分。δH (d6-DMSO): 3.85 (3H, s), 4.76 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.18 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.72 (1H, s), 8.03 (2H, d), 8.86 (1H, t), 11.80 (1H, s)。
Figure 2008521787
 以下の化合物は、実施例１に従って、対応するケタールを用いて製造した。
Figure 2008521787
実施例７：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(３,４−ジクロロフェニル)−２−オキソ−エチル]アミド
Figure 2008521787
 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(３,４−ジクロロフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル]アミド（製造例２９、１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中に懸濁し、そして該反応混合物を還流温度まで１８時間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、次いで揮発物を真空下で除去した。得られた湿性残渣にアセトン（１０ｍＬ）を加え、そして該懸濁液をアセトンを用いて洗浄しながら半融を用いてろ過し、次いで得られた固体を風乾して、ベージュ色固体の標題化合物を得た。RT = 4.14分。δH (d6-DMSO): 4.89 (2H, d), 7.23-7.31 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.34 (1H, s), 9.05 (1H, t), 11.88 (1H, s)。
実施例８：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−オキソ−エチル]アミド
Figure 2008521787
 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(３,４−ジフルオロフェニル)−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル]アミド（製造例３１、７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）、アセトン（１０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中に懸濁し、そして該反応混合物を１８時間還流温度まで加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、次いで該揮発物を真空下で除去した。得られた湿性残渣にアセトン（１０ｍＬ）を加え、そして該懸濁液をアセトンを用いて洗浄しながら半融を用いてろ過し、次いで得られた固体を風乾して黄色個体の目的化合物を得た。RT = 3.99分; δH (d6-DMSO): 4.8 (2H, d), 7.16-7.21 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.60-7.68 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.92-7.98 (1H, m), 8.07-8.15 (1H, m), 8.95 (1H, t), 11.80 (1H, s)。
実施例９：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−オキソ−２−ピリジン−３−イルエチル]アミド
Figure 2008521787
 乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のラセミの５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル]アミド（製造例３３、１８３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、デス−マーティンペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)（３０３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで２時間撹拌後に、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え（水（２０ｍＬ）中に溶解したＮａ２Ｓ２Ｏ３（５．４ｇ））、そして該乳液を更に１０分間激しく撹拌し、その後に、更に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（〜１５０ｍＬ）を用いて希釈した。ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、該抽出物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮することにより、固体残渣を得て、このものをＴＨＦから再結晶して無色結晶の標題化合物を得た。δH (d6 DMSO): 4.85 (2H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.44 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 7.73 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.84 (1H, m), 9.00 (1H, t), 9.22 (1H, s), 11.81 (1H, s); (ES+) = 314.16 [M + H]+; RT = 3.21分。
実施例１０：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−(４−ニトロフェニル)−２−オキソ−エチル]アミド
Figure 2008521787
 乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のラセミの５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−ヒドロキシ−２−(４−ニトロフェニル)エチル]アミド（製造例３４、１０４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーティンペルヨージナン（１４８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間撹拌後に、アルカリ性チオ硫酸ナトリウム溶液を加え（飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）中に溶解したＮａ２Ｓ２Ｏ３（２．７ｇ））、そして該乳液を更に５分間激しく撹拌し、その後に、更に水（〜１００ｍＬ）を用いて希釈した。酢酸エチル（４×５０ｍＬ）を用いて抽出し、該抽出物を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮することにより、固体残渣を得て、このものを少量のクロロホルムを用いて洗浄して標題化合物を得た。δH (d6 DMSO): 4.94 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.34, 8.43 (4H, 2m), 9.09 (1H, t), 11.88 (1H, s); m/z (ES+) = 358.05 [M + H]+; RT = 3.51分。
インビトロＧＰ活性
物質
α−Ｄ−グルコース−１−リン酸(二ナトリウム塩)、グリコーゲン、Ｄ−グルコース、マラカイトグリーン塩酸塩、モリブデン酸アンモニウム四水和物、ＢＳＡ、ＨＥＰＥＳ、およびラビット筋肉ホスホリラーゼα（Ｐ１２６１）をシグマ社から購入した。全ての他の試薬は分析用グレードとした。
方法
インビトロでのグリコーゲンホスホリラーゼアッセイ：
逆方向(reverse direction)におけるグリコーゲホスホリラーゼ活性についてのアッセイは、エンガーズ(Engers)らによる, Can. J. Biochem., 1970, 48, 746-754によって記載されている方法に基づいて開発した。ラビット筋肉グリコーゲンホスホリラーゼα（シグマ社製）を、２５ｍＭ トリス／ＨＣｌ中の１００μｇ／ｍＬのストック濃度で再構築した。該ｐＨを、５０ｍＭ ヘペス ｐＨ ７．２、７．５ｍＭ グルコース、０．５ｍＭ グルコース−１−リン酸塩、および１ｍｇ／ｍＬ グリコーゲンを含有する最終容量１００μＬの９６ウェルプレート中で測定した。３０℃で３０分間インキュベート後に、グルコース−１−リン酸塩から放出される無機リン酸を、以下（４Ｎ ＨＣｌ中の４．２％モリブデン酸アンモニウム（５ｍＬ）、０．０４５％マラカイトグリーン（１５ｍＬ）、トゥイーン２０（５０μＬ））の通り製造するマラカイトグリーン／モリブデン酸溶液（１５０μＬ）を加えることによって測定した。ｒｔで３０分間インキュベート後に、６２０ｎｍでの吸光度を測定した。ＩＣ５０測定のために、ＤＭＳＯ中の化合物の段階希釈（１００μＭ〜０．００４μＭ）（１０μＬ）を、二組の各反応液（等濃度のＤＭＳＯをコントロールの非阻害溶液に加える）に加えた。次いで、用量応答曲線を、阻害％をｌｏｇ１０化合物濃度に対してプロットすることによって得た。ＩＣ５０は、記載するアッセイ条件下で５０％阻害を得るための化合物の濃度として定義される。
実施例は、１ｍＭ未満のＩＣ５０を有する。測定されるＩＣ５０は１００μＭよりも低いのが有利である。ＩＣ５０は５０μＭよりも低いのがなおより有利である。ＩＣ５０は５μＭよりも低いのが一層より有利である。ＩＣ５０は０．５μＭよりも低いのがなお一層より有利である。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008521787
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ１'は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、−Ｃ１〜６アルキルアリール、−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、またはアリールオキシから選ばれ；
    Ｒ２は、場合により３個までの置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチレンジオキソ、ＣＯＯＲ３、またはＮＲ４Ｒ５から選ばれ；
    Ｒ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
    Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリール、または−Ｃ１〜４アルキルアリールであるか；あるいは、
    Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により更にＮまたはＯから選ばれるヘテロ原子を含有する４−〜７−員ヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環は場合によりＣ１〜４アルキルによって置換される］
    で示される化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１およびＲ１'は各々独立して、ハロゲン、シアノ、または水素である、請求項１記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  3. Ｒ１およびＲ１'の一方は水素であり、そして他方は５−ハロ基または５−シアノ基である、請求項２記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  4. Ｒ２は場合により置換されたフェニル基、ナフチル基、または６−員ヘテロアリール基であり、それらのいずれかは場合により置換され得る、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
  5. 遊離塩基またはそれらの医薬的に許容し得る塩としての実施例１〜１０のいずれか１つから選ばれる化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれか１つに記載する化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩のいずれか１つ；および、医薬的に許容し得る担体を含有する、組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれか１つに記載する化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効量を投与する工程を含む、高血糖または糖尿病の予防学的または治療学的な処置の方法。
  8. 請求項１〜５のいずれか１つに記載する化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効な予防学的な量を投与する工程を含む、前糖尿病性高血糖または耐糖能障害を示すヒトにおける糖尿病の予防方法。
  9. 請求項１〜５のいずれか１つに記載する化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効量を投与する工程を含む、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム硬化症、または心筋虚血の予防学的または治療学的な処置方法。
  10. 請求項１〜５のいずれか１つに記載する化合物、もしくはその立体異性体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の有効量を処置が必要な被験者に投与する工程を含む、心保護の方法。
  11. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ａ）式（ＶＩＩ）：
    Figure 2008521787
     の化合物のケタール基を酸の存在下で除去するか；または、
    ｂ）式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2008521787
     の化合物を酸化する、
    ことを含む、該製造方法。
  12. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2008521787
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ１'、およびＲ２は請求項１において定義する通りである］
    で示される化合物、またはその保護誘導体。
  13. 下記の式（Ｖ）の化合物を、下記の式（ＶＩ）の化合物またはその保護もしくは活性化された誘導体とカップリングさせることを含む、請求項１２記載の式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法。
    Figure 2008521787
  14. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2008521787
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ１'、およびＲ２は請求項１において定義する通りである］
    で示される化合物、またはその保護誘導体であって、
    但し、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸[２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]アミドではない、該化合物。
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