JP2016538316A - 抗ウイルス化合物 - Google Patents

抗ウイルス化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2016538316A
JP2016538316A JP2016536372A JP2016536372A JP2016538316A JP 2016538316 A JP2016538316 A JP 2016538316A JP 2016536372 A JP2016536372 A JP 2016536372A JP 2016536372 A JP2016536372 A JP 2016536372A JP 2016538316 A JP2016538316 A JP 2016538316A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
optionally substituted
compound
alkyl
compound according
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016536372A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6485817B2 (ja
JP2016538316A5 (ja
Inventor
ワン，ガンギ
ベイゲルマン，レオニード
トロン，アン
ナポリターノ，カルメラ
アンドレオッティ，ダニエル
へ，ハイイン
ステイン，カリン，アン
Original Assignee
アリオス バイオファーマ インク．
アリオス バイオファーマ インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52484091&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2016538316(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アリオス バイオファーマ インク．, アリオス バイオファーマ インク． filed Critical アリオス バイオファーマ インク．
Publication of JP2016538316A publication Critical patent/JP2016538316A/ja
Publication of JP2016538316A5 publication Critical patent/JP2016538316A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6485817B2 publication Critical patent/JP6485817B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18511—Pneumovirus, e.g. human respiratory syncytial virus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

新規の抗ウイルス化合物、および一つまたは複数の抗ウイルス化合物を含む医薬組成物、並びにその合成法が本明細書で開示される。また、一つまたは複数の小分子化合物を用いてパラミクソウイルスによるウイルス感染症を改善および／または治療する方法が本明細書で開示される。パラミクソウイルス感染症の例としては、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染が挙げられる。

Description

任意の優先権出願の参照による援用
例えば、本出願と共に出願された、アプリケーションデータシートまたは依頼届における、外国または国内の優先権主張が確認される任意および全ての出願は、３７ＣＦＲ１．５７、並びにＲｕｌｅ４．１８およびＲｕｌｅ２０．６に基づいて参照によって本明細書に援用される。
配列表の参照
本出願は、電子形態の配列表と共に出願される。配列表は、およそ４ｋｂのサイズの、２０１４年８月１９日に作成されたＡＬＩＯＳ０７９．ｔｘｔという名称のファイルとして提供される。配列表の電子形態の情報は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
分野
本出願は、化学、生化学および医薬の分野に関する。より具体的には、新規抗ウイルス化合物、および医薬組成物、並びにその合成法が本明細書で開示される。また、一つまたは複数の小分子化合物でパラミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法が本明細書で開示される。
説明
上気道ウイルス感染および下気道ウイルス感染を含む呼吸器ウイルス感染は、毎年、数百万人の主な死因となっている。上気道ウイルス感染は、鼻、副鼻腔洞、咽頭および／または喉頭に影響を及ぼす。下気道ウイルス感染は、気管、主気管支および肺を含む、声帯より下側の呼吸器系に影響を及ぼす。ヒト呼汲器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は気道感染症のよくある原因である。６０％に及ぶヒト乳児が、誕生から１年以内にＲＳＶに感染する。小児および大人もまたＲＳＶに感染し、細気管支炎という合併症を伴い得る下気道感染症としてしばしば現れる。ＲＳＶ感染症は乳児および高齢患者において特に重篤となり得る。ＲＳＶはパラミクソウイルス科に分類されるマイナス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスであり、パラミクソウイルス科には、ニューカッスル病、パラインフルエンザ、流行性耳下腺炎、麻疹、および犬ジステンパーを引き起こすウイルスも包含される。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩に関する。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、パラミクソウイルス感染症を患う対象に、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、一つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療するための薬剤の製造で使用することに関する。本明細書に記載のさらに他の実施形態は、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療するために使用され得る、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩に関する。本明細書で開示されるさらにまた他の実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、パラミクソウイルスの複製を阻害する方法に関する。例えば、パラミクソウイルス感染症は、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス（例えば、呼吸器合胞体ウイルス感染）、メタニューモウイルス、ヘンドラウイルス、ニパーウイルス、麻疹、センダイウイルス、流行性耳下腺炎、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ−１、ＨＰＩＶ−２、ＨＰＩＶ−３およびＨＰＩＶ−４）および／またはメタニューモウイルスによって引き起こされ得る。
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ウイルス感染症を患う対象に、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩（例えば、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物を一つもしくは複数の本明細書に記載の作用剤と併せて含む医薬組成物を投与することを含み得る、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の、本明細書に記載の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩（例えば、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物を一つもしくは複数の本明細書に記載の作用剤と併せて含む医薬組成物と接触させることを含み得る、パラミクソウイルス感染症を改善および／または治療する方法に関する。
図１は、式（Ｉ）の化合物、または上記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩の例を示している。 図１は、式（Ｉ）の化合物、または上記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩の例を示している。 図１は、式（Ｉ）の化合物、または上記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩の例を示している。 図１は、式（Ｉ）の化合物、または上記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩の例を示している。 図１は、式（Ｉ）の化合物、または上記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩の例を示している。 図１は、式（Ｉ）の化合物、または上記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩の例を示している。 図１は、式（Ｉ）の化合物、または上記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩の例を示している。 図１は、式（Ｉ）の化合物、または上記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩の例を示している。 図１は、式（Ｉ）の化合物、または上記化合物のいずれかの薬剤的に許容できる塩の例を示している。
パラミクソウイルス科は一本鎖ＲＮＡウイルスの科である。パラミクソウイルス科のいくつかの属には、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルスおよびメタニューモウイルスが含まれる。これらのウイルスは、汚染した呼吸器性の小滴または媒介物との直接的または密接な接触を介して人から人へ伝染し得る。ヘニパウイルスの種には、ヘンドラウイルスおよびニパーウイルスが含まれる。モルビリウイルスの１種は麻疹である。レスピロウイルスの種には、センダイウイルス並びにヒトパラインフルエンザウイルス１型および３型が含まれ；ルブラウイルスの種には、流行性耳下腺炎ウイルス並びにヒトパラインフルエンザウイルス２型および４型が含まれる。メタニューモウイルスの１種はヒトメタニューモウイルスである。
ニューモウイルスの１種である、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、呼吸器感染症を引き起こす場合があり、細気管支炎および肺炎と関連している場合がある。ＲＳＶ感染症の症状には、咳、くしゃみ、鼻水、発熱、食欲減退、および喘鳴が含まれる。ＲＳＶは世界中で１歳未満の小児における細気管支炎および肺炎の最も一般的な原因であり、年長の小児および大人における気管気管支炎の原因にもなり得る。合衆国では、７５，０００〜１２５，０００人の乳児がＲＳＶによって毎年入院する。６５歳より年配の大人の中では、推定１４，０００件の死亡および１７７，０００件の入院がＲＳＶによるものであった。
ＲＳＶに感染した人に対する治療法の選択肢は現在限られている。細菌感染症を治療するための通常処方される抗生物質、および市販薬は、ＲＳＶの治療に効果的ではない。重症例では、アルブテロール等の噴霧型気管支拡張剤が、喘鳴等の症状のいくつかを軽減するために処方される場合がある。ＲｅｓｐｉＧｒａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、メドイミューン社（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、２４月齢未満のハイリスク小児用に承認）、Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ、メドイミューン社、２４月齢未未満のハイリスク小児用に承認）、およびＶｉｒｚｏｌｅ（登録商標）（エアロゾルによるリバビリン、ＩＣＮファーマシューティカルズ社（ＩＣＮ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））が、ＲＳＶの治療用に承認されている。
麻疹の症状には、発熱、咳、鼻水、赤目および全身性皮疹が含まれる。麻疹を有する個人の中には、肺炎、耳感染症および気管支炎を発症するものもいる。流行性耳下腺炎は唾液腺腫脹をもたらす。流行性耳下腺炎の症状には、発熱、食欲不振および疲労が含まれる。個人はしばしば、３種混合（ｔｈｒｅｅ−ｐａｒｔ）ＭＭＲワクチン（麻疹、流行性耳下腺炎、および風疹）によって、麻疹および流行性耳下腺炎に対して免疫化される。ヒトパラインフルエンザウイルスは４つの血清型を含み、上気道感染症および下気道感染症を引き起こす可能性がある。ヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ−１）はクループと関連している可能性があり；ヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）は細気管支炎および肺炎と関連している可能性がある。アメリカ疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によると、ヒトパラインフルエンザウイルスに対するワクチンは存在しない。
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、特に指示のない限り、それらの全体が参照によって援用される。本明細書のある用語に複数の定義が存在する場合、特に指示のない限り、このセクションにおける定義が優先される。
本明細書で使用される場合、あらゆる「Ｒ」基、例えば、限定はされないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲＡは、指示原子に結合している可能性がある置換基を表す。Ｒ基は置換されていても非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」と記載された場合、これらのＲ基およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し得る。例えば、限定はされないが、ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂが「一緒になって」と表された場合、それは、ＲａおよびＲｂが互いに共有結合して環：
Figure 2016538316
を形成することを意味する。さらに、代わりに、２つの「Ｒ」基がそれらが結合している原子と「一緒になって」環を形成すると記載された場合、Ｒ基は、上記で定義した可変部（ｖａｒｉａｂｌｅ）または置換基に限定されない。
ある基が「所望により置換された」と記載されている場合は常に、その基は非置換であってもよいし、あるいは指示された置換基のうちの一つまたは複数で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換または置換されている」と記載されている場合で、置換されている場合、置換基は一つまたは複数の指示された置換基から選択され得る。置換基が指示されていない場合、それは、指示された「所望により置換された」または「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基から個々におよび独立して選択される一つまたは複数の基で置換されていてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基内の炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）基の環内の炭素原子の数を指す。すなわち、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環またはヘテロ脂環式基の環は、「ａ」〜「ｂ」個（包括的）の炭素原子を含有し得る。従って、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基に関して「ａ」も「ｂ」も指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が仮定されるべきである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和した（二重結合も三重結合も有さない）炭化水素基を含む直鎖または分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１〜２０」等の数値範囲は所与の範囲内の各々の整数を指し；例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味し、ただし、本定義は数値範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現も包含する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中級アルキルであってもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。本化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または同様の名称で称され得る。例示のみを目的として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐状の炭化水素鎖内に一つまたは複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチルおよびエテニルが挙げられる。アルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐状の炭化水素鎖内に一つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。アルキニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和した（二重結合も三重結合も有さない）単環式または複環式の炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は縮合様式で結合され得る。シクロアルキル基は、３〜１０個の環内原子、または３〜８個の環内原子を含有し得る。シクロアルキル基は非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内に一つまたは複数の二重結合を含有する単環式または複環式の炭化水素環系を指し；ただし、２つ以上存在する場合、二重結合は全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成し得ない（そうでない場合、その基は、本明細書で定義されるように、「アリール」である）。シクロアルケニル基は、３〜１０個の環内原子または３〜８個の環内原子を含有し得る。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は縮合様式で連結され得る。シクロアルケニル基は非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全て炭素）の単環式または多環式の芳香環系（２個の炭素環式環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基内の炭素原子の数は変動し得る。例えば、アリール基はＣ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例としては、限定はされないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基は置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１、２、３個またはそれより多いヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素および硫黄を含むがこれらに限定はされない炭素以外の元素を含有する、単環式または多環式の芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環内原子の数は変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、４〜１４個の環内原子、５〜１０個の環内原子または５〜６個の環内原子を含有し得る。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２個の環、例えば、少なくとも１個のアリール環および少なくとも１個のヘテロアリール環、または少なくとも２個のヘテロアリール環が少なくとも１つの化学結合を共有する縮合環系も包含する。ヘテロアリール環の例としては限定はされないが、本明細書に記載されるものおよび以下が挙げられる：フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンズオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソキサゾール、ベンゾイソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジン。ヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ脂環式基」は、炭素原子が１〜５個のヘテロ原子と共に環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式環系、二環式環系、および三環式環系を指す。ヘテロ環は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系が生じないように位置している、一つまたは複数の不飽和結合を所望により含有していてもよい。ヘテロ原子は炭素以外の元素、例えば、限定はされないが、酸素、硫黄、および窒素である。ヘテロ環は一つまたは複数のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含有していてもよく、その結果、前記定義にはラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバメート等のオキソ系およびチオ系が含まれる。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は、縮合様式で結合し得る。さらに、ヘテロシクリル内のあらゆる窒素は四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基またはヘテロ脂環式基は非置換であっても置換されていてもよい。このような「ヘテロシクリル」基または「ヘテロ脂環式」基の例としては、限定はされないが、本明細書に記載されるものおよび以下が挙げられる：１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、１，３−チアジナン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、およびそれらのベンゾ縮環類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、および３，４−メチレンジオキシフェニル）。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンおよびヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキルおよびそれらのベンゾ縮環類似体が挙げられる。
「ヘテロ脂環（アルキル）」および「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロ環式基またはヘテロ脂環式基を指す。ヘテロ脂環式（アルキル）の低級アルキレンおよびヘテロシクリルは置換されていても非置換であってもよい。例としては、限定はされないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、および１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられる。
「低級アルキレン基」は、それらの末端炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成する直鎖状−ＣＨ２−繋留基である。例としては、限定はされないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の一つまたは複数の水素を、「置換された」の定義下に列挙される置換基で置換することにより、置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は式−ＯＲを指し、式中Ｒは、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシが非限定的に列挙される。アルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として連結された、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシルアルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアシルを指す。例としては、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−およびヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、ここでｎは１〜６の範囲の整数である。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアルコキシ基を指す。例としては、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、ここでｎは１〜６の範囲の整数である。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結された所望により置換されたアミノ基を指す。例としては、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−が挙げられ、ここでｎは１〜６の範囲の整数である。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの一つまたは複数がヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基としては、限定はされないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、および２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられる。ヒドロキシアルキルは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの一つまたは複数がハロゲンで置換されているアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル）を指す。そのような基としては、限定はされないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルキルおよび２−フルオロイソブチルが挙げられる。ハロアルキルは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの一つまたは複数がハロゲンで置換されているアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ）を指す。そのような基としては、限定はされないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ−フルオロアルキル、クロロ−ジフルオロアルコキシおよび２−フルオロイソブトキシが挙げられる。ハロアルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
「スルフェニル」基は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＳＲ」基を指す。スルフェニルは置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、Ｒがスルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、Ｒがスルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る「ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書で定義されるような水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」は、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルおよびＣ−カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
「チオカルボニル」基は、ＲがＯ−カルボキシに関して定義されたものと同一であり得る「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは置換されていても非置換であってもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、各Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、各Ｘがハロゲンであり、ＲＡが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）である、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。
用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。
用語「アジド」は、本明細書で使用される場合、−Ｎ３基を指す。
「イソシアナト」基は「−ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は「−ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は「−ＮＣＳ」基を指す。
「カルボニル」基はＣ＝Ｏ基を指す。
「Ｓ−スルホンアミド」基は、ＲＡおよびＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−スルホンアミド」基は、ＲおよびＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−カルバミル」基は、ＲＡおよびＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲおよびＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−カルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−チオカルバミル」基は、ＲＡおよびＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲおよびＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−チオカルバミルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ−アミド」基は、ＲＡおよびＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｃ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−アミド」基は、ＲおよびＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−アミドは置換されていても非置換であってもよい。
「尿素」基は、Ｒが水素またはアルキルであり得、ＲＡおよびＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る「Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ基を指す。尿素は置換されていても非置換であってもよい。
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等の、元素周期表第７列の放射線安定性（ｒａｄｉｏ−ｓｔａｂｌｅ）原子のいずれか１つを意味する。
本明細書で使用される場合、「
Figure 2016538316
」は、特に指示のない限り、単結合または二重結合を示す。
用語「インターフェロン」は、当業者により通常理解されるように本明細書で使用される。Ｉ型インターフェロン、２型インターフェロンおよび３型インターフェロン等の、インターフェロンのいくつかの型が当業者に知られている。非限定的な例を列挙すると、α−インターフェロン、β−インターフェロン、δ−インターフェロン、γインターフェロン、λインターフェロン、ω−インターフェロン、τ−インターフェロン、ｘ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンおよびアシアロ−インターフェロンが挙げられる。インターフェロンはペグ化されている場合がある。１型インターフェロンの例としては、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ、ロシュ社）、組換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ、ロシュ社）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ、アラダイム社（Ａｒａｄｉｇｍ））、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ヒューマン・ゲノム・サイエンス社（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）／ノバルティス社、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ、シェリング社）、組換えインターフェロンα２ｂ（イントロンＡ、シェリング社）、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−イントロン、シェリング社、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ、シェリング社）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ、セローノ社（Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．）、およびファイザー社）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ、バリアント・ファーマシューティカルズ社（Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ））が挙げられる。２型インターフェロンの例としては、インターフェロンγ１、インターフェロンγ２およびペグ化インターフェロンγが挙げられ；３型インターフェロンの例としては、インターフェロンλ１、インターフェロンλ２およびインターフェロンλ３が挙げられる。
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、一つまたは複数の置換基が存在し得る。例えば「ハロアルキル」は、一つまたは複数の同じまたは異なるハロゲンを含み得る。別の例として、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシフェニル」は、１、２または３個の原子を含有する、一つまたは複数の同じまたは異なるアルコキシ基を含み得る。
本明細書で使用される場合、いかなる保護基、アミノ酸および他の化合物の略語も、特に指示がない限り、それらの通常の用法、認知されている略語、または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）を参照）に従う。
本明細書で使用される場合、用語「アミノ酸」は、あらゆるアミノ酸（標準アミノ酸および非標準アミノ酸の両方）、例えば、限定はされないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸およびδ−アミノ酸を指す。適切なアミノ酸の例としては、限定はされないが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられる。適切なアミノ酸のさらなる例としては、限定はされないが、オルニチン、ヒプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが挙げられる。本明細書で使用される場合、「アミノ酸」は、主鎖のカルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸も包含する。
用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ）」は、本明細書で使用される場合、分子内の既存の基が望まれない化学反応を起こすことを防ぐために分子に付加される、あらゆる原子または原子団を指す。保護基部分の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９，およびＪ．Ｆ．Ｗ ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３に記載されており、これらは共に適切な保護基を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に援用される。保護基部分は、ある特定の反応条件に対し安定であり、且つ当該技術分野より知られている方法論を用いて好都合な段階で容易に除去されるように、選択され得る。保護基の非限定的な列挙には、ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えばメトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルまたはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば安息香酸エステル）；炭酸（例えばメトキシメチルカーボネート）；スルホン酸（例えばトシル酸またはメシル酸）；非環式ケタール（例えばジメチルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、および本明細書に記載のもの）；非環式アセタール；環式アセタール（例えば、本明細書に記載のもの）；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；環式ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載のもの）並びにトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；および本明細書に記載のもの）が含まれる。
用語「薬剤的に許容できる塩」は、投与された生物に対し有意な刺激作用を生じず、化合物の生物活性および特性を抑止しない、化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、前記塩は化合物の酸付加塩である。医薬塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸等の無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬塩は、化合物を、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸等の有機酸と反応させることによっても得ることができる。医薬塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩等の塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒロドキシメチル）メチルアミン、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン等の有機塩基の塩、並びにアルギニンおよびリジン等のアミノ酸との塩を形成することによっても得ることができる。
特に添付の特許請求の範囲における、本願で使用される用語および句、並びにその変形語は、特に明確な記載がない限り、限定的とは逆に、非限定的（ｏｐｅｎ ｅｎｄｅｄ）と解釈されるべきである。上記の例として、用語「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「を含むがこれらに限定はされない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」、「を含むがこれらに限定はされない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」等を意味するように読まれるべきであり；用語「を含んで成る（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書で使用される場合、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であり、包括的または非限定的（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）であり、追加の未記載の要素または方法段階を除外せず；用語「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、「を少なくとも有する（ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）と解釈されるべきであり；用語「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「を含むがこれらに限定はされない（ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」と解釈されるべきであり；用語「例」は、議論されている物品の典型的な実例を提供するために使用され、その網羅的または限定的な列挙ではなく；「好ましくは（ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）」、「好ましい（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）」、「所望の（ｄｅｓｉｒｅｄ）」、または「望ましい（ｄｅｓｉｒａｂｌｅ）」のような用語、および同様の意味の語の使用は、ある特定の特徴が構造または機能にとって決定的、必須、さらには重要であることを示していると理解されるべきではなく、特定の実施形態において利用されてもされなくてもよい代替的または追加の特徴を単に強調する目的であると理解されるべきである。さらに、用語「を含んで成る（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、句「を少なくとも有する（ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）」または「少なくとも含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）」と同義であると解釈されるべきである。工程に関連して使用される場合、用語「を含んで成る（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、前記工程が少なくとも記載された段階を含むが、追加の段階を含んでいてもよいことを意味する。化合物、組成物またはデバイスに関連して使用される場合、用語「を含んで成る（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、前記化合物、組成物またはデバイスが少なくとも記載された特徴または成分を含むが、追加の特徴または成分を含んでいてもよいことを意味する。同様に、接続詞「および」で連結された物品群は、それら物品の各々すべてがその分類中に存在することを要求していると読まれるべきではなく、特に明確な記載がない限りは「および／または」と読まれるべきである。同様に、接続詞「または」で連結された物品群は、その群中の相互排他性を要求していると読まれるべきではなく、特に明確な記載がない限りは「および／または」と読まれるべきである。
本明細書における実質的に全ての複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または使用法に適切である場合、複数形から単数形に、および／または単数形から複数形に変形することができる。明確さのために、様々な単数形／複数形の変換が本明細書に明記される場合がある。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は複数性を排除するものではない。単一の処理装置または他のユニットは、特許請求の範囲に記載されるいくつかの物品の機能を果たし得る。ある特定の基準が相互に異なる従属クレームに記載されているという単なる事実は、これらの基準の組合せを有利に使用することができないことを示すものではない。特許請求の範囲の中のいかなる引用符号も、範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
一つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に記載のあらゆる化合物において、絶対立体化学により明白に示されていない場合、各々の中心は独立してＲ−立体配置もしくはＳ−立体配置またはその混合物であり得ることが理解される。従って、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋である、鏡像異性的に濃縮されている、ラセミ混合物である、ジアステレオ異性的に純粋である、ジアステレオ異性的に濃縮されている、または立体異性体の混合物である場合がある。さらに、ＥまたはＺと定義することのできる幾何異性体を生み出す一つまたは複数の二重結合を有する本明細書に記載のあらゆる化合物においては、各々の二重結合が独立してＥまたはＺ、その混合物であり得ると理解される。
同様に、記載されたあらゆる化合物において、全ての互変異性型が含まれることも意図されていると理解される。
本明細書で開示される化合物が空の原子価を有する場合、これらの原子価は、水素またはその同位元素、例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）で満たされることになっていることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体標識され得ることが理解される。ジュウテリウム等の同位元素との置換は、例えば、インビボにおける半減期の延長または必要用量の減少等の、より大きな代謝的安定性から生じるある特定の治療上の利点を与え得る。化合物構造内に示される各々の化学元素は、前記元素のあらゆる同位元素を包含し得る。例えば、ある化合物構造において、水素原子は明示されていてもよいし、化合物内に存在していると理解されてもよい。水素原子が存在し得る化合物のあらゆる位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）を含むがこれらに限定はされない、水素のあらゆる同位元素であり得る。従って、本明細書における化合物に対する言及は、文脈によって特に明示されない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
本明細書に記載の方法および組合せは、結晶形（多形としても知られており、これは、化合物の同一の元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和化合物、および水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和化合物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒を用いた結晶化の過程で形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、あるいは、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在し得る。概して、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であると見なされる。
数値範囲が提供される場合、上限および下限、並びに各々の範囲の上限と下限の間にある数値は、実施形態に包含されるものと理解される。
化合物
式（Ｉ）
本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩に関し、
Figure 2016538316
式中、Ｌは、
Figure 2016538316
から選択され得；
Ａは、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１−２アルキル）、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロシクリルから選択され得；Ｙは、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロシクリルから選択され得；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ２ａ、Ｒ２ａ１、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｃ１、Ｒ２ｄおよびＲ２ｄ１はそれぞれ独立して、水素、所望により置換されたＣ１−４アルキル、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシから選択され得；あるいは、Ｒ２ａ１は水素であり得、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された５員ヘテロシクリルまたは所望により置換された６員ヘテロシクリルを形成し得、Ｒ２ｂ１は水素であり得、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された５員ヘテロシクリルまたは所望により置換された６員ヘテロシクリルを形成し得；Ｘ１ａとＸ２ａの間の
Figure 2016538316
はＸ１ａとＸ２ａの間の単結合または二重結合を表し；Ｘ２ａとＸ３ａの間の
Figure 2016538316
はＸ２ａとＸ３ａの間の単結合または二重結合を表し；ただし、Ｘ１ａとＸ２ａの間の
Figure 2016538316
および
Ｘ２ａとＸ３ａの間の
Figure 2016538316
は共に二重結合にはなり得ず、
Figure 2016538316
の少なくとも一方は二重結合であり；Ｘ１ａとＸ２ａの間の
Figure 2016538316
が二重結合を表し、Ｘ２ａとＸ３ａの間の
Figure 2016538316
が単結合である場合、Ｘ１ａはＮ（窒素）またはＣＲ４ａ１であり得、Ｘ２ａはＮ（窒素）またはＣＲ５ａであり得、Ｘ３ａはＮＲ６ａ１、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＲ６ａ２Ｒ６ａ３であり得；Ｘ１ａとＸ２ａの間の
Figure 2016538316
が単結合を表し、Ｘ２ａとＸ３ａの間の
Figure 2016538316
が二重結合である場合、Ｘ１ａはＮＲ４ａまたはＣＲ４ａ２Ｒ４ａ３であり得、Ｘ２ａはＮ（窒素）またはＣＲ５ａであり得、Ｘ３ａはＮ（窒素）またはＣＲ６ａであり得；あるいは、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａはそれぞれ独立してＣ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）またはＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ１ａおよびＸ３ａは一緒になることで所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロシクリルから選択される環または環系を形成し得；ただし、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａの原子価はそれぞれ独立して水素および所望により置換されたＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａは無電荷であり；Ｒ３ａおよびＲ３ａ１はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、所望により置換されたＣ１−４アルキル、所望により置換されたＣ２−４アルケニル、所望により置換されたＣ２−４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｏ−カルボキシ、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、ＣＨＦ２、ＣＦ３および
Figure 2016538316
から選択され得、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１は共に水素にはなり得ず；あるいは、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１は一緒になって＝Ｎ−ＯＲａを形成し得；あるいは、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１はそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された３員環、所望により置換された４員環、所望により置換された５員環または所望により置換された６員環を形成し得；Ｒ４ａ、Ｒ４ａ１、Ｒ４ａ２およびＲ４ａ３はそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ５ａおよびＲ５ａ１はそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ６ａおよびＲ６ａ１はそれぞれ独立して水素、所望により置換されたＣ１−４アルキルまたは所望により置換されたアルコキシアルキルであり得；Ｒ６ａ２およびＲ６ａ３はそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂはそれぞれ独立してＣ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）またはＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ１ｂおよびＸ３ｂが一緒になることで、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロシクリルから選択される二環式環を形成し得；ただし、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み；ただし、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂの原子価はそれぞれ独立して、水素および所望により置換されたＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂは無電荷であり；Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、所望により置換されたＣ１−４アルキル、所望により置換されたＣ２−４アルケニル、所望により置換されたＣ２−４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｏ−カルボキシ、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、ＣＨＦ２、ＣＦ３および
Figure 2016538316
から選択され得、ただし、Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１は共に水素にはなり得ず；あるいは、Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１は一緒になって＝Ｎ−ＯＲｃを形成し得；あるいは、Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１はそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された３員環、所望により置換された４員環、所望により置換された５員環または所望により置換された６員環を形成し得；ＲａおよびＲｃはそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−４アルキルであり得；Ｒ４ｃおよびＲ５ｃは一緒になって非置換のアリール、非置換ヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルを形成し得；ＺｃはＮまたはＣＨであり得；ｍｄは０または１であり得；環Ｂｄは所望により置換されたＣ５シクロアルキルであり得；環Ｂｄ１は所望により置換されたピリジニルであり得；ただし、Ｌが式（ＩＩｃ）である場合、Ｙは不在である。
式（Ｉａ）
いくつかの実施形態では、Ｌは式（Ｉａ）であり得る。
Figure 2016538316
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１ａはＣＲ４ａ１またはＣＲ４ａ２Ｒ４ａ３であり得、Ｘ２ａはＮ（窒素）であり得、Ｘ３ａはＣＲ６ａまたはＣＲ６ａ２Ｒ６ａ３であり得る。式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１ａとＸ２ａの間の
Figure 2016538316
は単結合であり得、Ｘ２ａとＸ３ａの間の
Figure 2016538316
は二重結合であり得、Ｘ１ａはＣＲ４ａ２Ｒ４ａ３であり得、Ｘ２ａはＮ（窒素）であり得、Ｘ３ｂはＣＲ６ａであり得る。
式（Ｉａ）の他の実施形態では、Ｘ１ａとＸ２ａの間の
Figure 2016538316
は二重結合であり得、Ｘ２ａとＸ３ａの間の
Figure 2016538316
は単結合であり得、Ｘ１ａはＣＲ４ａ１であり得、Ｘ２ｂはＮ（窒素）であり得、Ｘ３ｂはＣＲ６ａ２Ｒ６ａ３であり得る。本パラグラフの実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ５ａは水素であり得る。本パラグラフの実施形態を含むいくつかの実施形態では、Ｒ５ａ１は水素であり得る。いくつかの実施形態では、
Figure 2016538316
は−ＣＨ２−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ２−であり得る。他の実施形態では、
Figure 2016538316
は−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−であり得る。さらに他の実施形態では、
Figure 2016538316
は−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ−または−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａは、それぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）またはＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ１ａおよびＸ３ａが一緒になることで、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロシクリルから選択される環または環系を形成し得；ただし、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａの原子価はそれぞれ独立して、水素および所望により置換されたＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａは無電荷である。
式（Ｉａ１）
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）のＬは、式（Ｉａ１）：
Figure 2016538316
であり得、式中、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａはそれぞれ独立して、Ｃ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）またはＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ１ａおよびＸ３ａが一緒になることで、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロシクリルから選択される環または環系を形成し得；ただし、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａの原子価はそれぞれ独立して水素および所望により置換されたＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａは無電荷である。
式（Ｉａ１）のいくつかの実施形態では、Ｘ１ａはＣであり得、Ｘ２ａはＮであり得、Ｘ３ａはＣであり得る。式（Ｉａ１）のいくつかの実施形態では、Ｘ１ａＸ２ａの間の
Figure 2016538316
は単結合であり得、Ｘ２ａとＸ３ａの間の
Figure 2016538316
は二重結合であり得、Ｘ１ａはＣであり得、Ｘ２ａはＮであり得、Ｘ３ａはＣであり得る。式（Ｉａ１）の他の実施形態では、Ｘ１ａとＸ２ａの間の
Figure 2016538316
は二重結合であり得、Ｘ２ａとＸ３ａの間の
Figure 2016538316
は単結合であり得、Ｘ１ａはＣであり得、Ｘ２ａはＮであり得、Ｘ３ａはＣであり得る。式（Ｉａ１）のさらに他の実施形態では、Ｘ１ａとＸ２ａの間の
Figure 2016538316
は単結合であり得、Ｘ２ａとＸ３ａの間の
Figure 2016538316
は単結合であり得、Ｘ１ａはＣであり得、Ｘ２ａはＯであり得、Ｘ３ａはＣであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａの原子価はそれぞれ独立して水素またはＣＨ３等の非置換Ｃ１−４アルキルで満たされ得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ１）の環または環系は、所望により置換されたアリールであり得る。他の実施形態では、式（Ｉａ１）の環または環系は、所望により置換された単環式ヘテロアリールであり得る。さらに他の実施形態では、式（Ｉａ１）の環または環系は、所望により置換された二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ１）の環または環系は、所望により置換された単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ１）の環または環系は、所望により置換された二環式ヘテロシクリルであり得る。
式（Ｉａ１）のいくつかの実施形態では、
Figure 2016538316
は、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
および所望により置換された
Figure 2016538316
から選択され得；式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４はそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。
いくつかの実施形態では、
Figure 2016538316
は、所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。いくつかの実施形態では、
Figure 2016538316
は、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびアルコキシから選択される一つまたは複数の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、
Figure 2016538316
は非置換の
Figure 2016538316
であり得る。他の実施形態では、
Figure 2016538316
は、置換された
Figure 2016538316
または置換された
Figure 2016538316
であり得る。いくつかの実施形態では、
Figure 2016538316
は、所望により置換された
Figure 2016538316
または所望により置換された
Figure 2016538316
であり得、Ｒ３ａはヒドロキシであり得、Ｒ３ａ１はアミノ、非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、非置換Ｃ１−４アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３）、ヒドロキシ、ハロゲンおよび非置換ヘテロアリール（例えば、チアゾール）から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方がＨであり、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の他方がＯＨである場合、
Figure 2016538316
は非置換の
Figure 2016538316
ではない。他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方がＨである場合、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の他方はＯＨではない。いくつかの実施形態では、
Figure 2016538316
所望により置換されたピリミジンではない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2016538316
にはなり得ない。
式（Ｉａ２）
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）のＬは式（Ｉａ２）であり得、
Figure 2016538316
式中、Ｒ７ａ１、Ｒ７ａ２およびＲ７ａ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１−８アルキル、所望により置換されたＣ２−８アルケニル、所望により置換されたＣ２−８アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたヒドロキシアルキル、所望により置換されたＣ１−８アルコキシ、所望により置換されたアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、所望により置換されたＯ−アミドおよび所望により置換されたＣ−カルボキシから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ１は非置換Ｃ１−４アルコキシであり得、Ｒ７ａ２およびＲ７ａ３は共に水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ７ａ１は置換Ｃ１−４アルコキシであり得、Ｒ７ａ２およびＲ７ａ３は共に水素であり得る。例えば、Ｒ７ａ１はアミノ、一置換アミノまたは二置換アミノで置換された置換Ｃ１−４アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ１は水素であり得、Ｒ７ａ２は所望により置換されたＣ１−４アルキルであり得、Ｒ７ａ３は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ７ａ１は水素であり得、Ｒ７ａ２は置換Ｃ３−６シクロアルキルであり得、Ｒ７ａ３は水素であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ７ａ１は水素であり得、Ｒ７ａ２は一置換アミノであり得、Ｒ７ａ３は水素であり得る。またさらに他の実施形態では、Ｒ７ａ１は一置換アミノまたは所望により置換されたＯ−アミド（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２等）であり得、Ｒ７ａ２およびＲ７ａ３は共に水素であり得る。例えば、Ｒ７ａ１またはＲ７ａ２の一置換アミノは、−ＮＣＨ３等の−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７ａ１は置換Ｃ１−８アルキル（アミノ置換Ｃ１−８アルキル等）であり得、Ｒ７ａ２およびＲ７ａ３は共に水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ７ａ１およびＲ７ａ２は共に水素であり得、Ｒ７ａ３はハロゲンであり得る。他の実施形態では、Ｒ７ａ１およびＲ７ａ３は共に水素であり得、Ｒ７ａ２は所望により置換された単環式ヘテロシクリル等の所望により置換されたヘテロシクリルであり得る。Ｒ７ａ２における所望により置換された単環式ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、所望により置換されたアゼチジン、所望により置換されたピロリジン、所望により置換されたピロリジノン、所望により置換されたピペリジンおよび所望により置換されたオキセタンが挙げられる。
Ｒ７ａ１、Ｒ７ａ２および／またはＲ７ａ３が置換されている場合、可能な置換基としては、尿素、アミジンおよびアセチル尿素に加えて、「置換された」の列挙において提供されたものが挙げられる。例えば、Ｒ７ａ２のＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび単環式ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、所望により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、所望により置換されたＣ−カルボキシ、アミノ、所望により置換された一置換アミノ、所望により置換された二置換アミノ、所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたＮ−アミド、所望により置換されたＮ−カルバミル、所望により置換されたＮ−スルホンアミド、所望により置換された尿素、所望により置換されたアミジンおよび所望により置換されたアセチル尿素（例えば、ハロゲン化アセチル尿素）等の種々の置換基で置換されている場合がある。Ｒ７ａ２の置換Ｃ１−４アルキルおよび置換Ｃ３−６シクロアルキルの非限定例は以下の通りである：−（ＣＨ２）−ＮＨ（＝Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）−ＮＨ２、
Figure 2016538316
式（Ｉａ３）
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）のＬは式（Ｉａ３）であり得、
Figure 2016538316
式中、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルを形成し得；Ｒ８ａ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１−８アルキル、所望により置換されたＣ２−８アルケニル、所望により置換されたＣ２−８アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたヒドロキシアルキル、所望により置換されたＣ１−８アルコキシ、所望により置換されたアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキルおよび所望により置換されたＣ−カルボキシから選択され得る。
式（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員シクロアルキルを形成し得る。式（Ｉａ３）の他の実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された６員シクロアルキルを形成し得る。式（Ｉａ３）のさらに他の実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換されたアリール（例えば、フェニル）を形成し得る。式（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員ヘテロアリールを形成し得る。式（Ｉａ３）の他の実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された６員ヘテロアリールを形成し得る。式（Ｉａ３）のさらに他の実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員ヘテロシクリルを形成し得る。式（Ｉａ３）のまたさらに他の実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された６員ヘテロシクリルを形成し得る。
いくつかの実施形態では、二環系は、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
および所望により置換された
Figure 2016538316
から選択され得；式中、各−−−−−−は独立して不在または結合であり得；各ＲＡ５、各ＲＡ６、各ＲＡ７はハロゲン、非置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、所望により置換された一置換アミノ、所望により置換された二置換アミノ、−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２またはＮ−スルフィンアミド（例えば、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル）であり得、あるいは、２つのＲＡ５、２つのＲＡ６または２つのＲＡ７は一緒になって、所望により置換された５員環〜所望により置換された６員環（所望により置換されたシクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロシクリル等）を形成し；ＲＡ８は水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。本段落のいくつかの実施形態では、−−−−−−は不在であり得る。本段落のいくつかの実施形態では、−−−−−−は、二重結合が炭素間に存在するように、結合であり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲＡ５基は非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ３）であり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲＡ６基は非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ３）であり得る。これらの二環式基の例としては、以下が挙げられる：
Figure 2016538316
式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ａは水素であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）の他の実施形態では、Ｒ１ａは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ａ１は共に水素であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）の他の実施形態では、Ｒ２ａは水素であり得、Ｒ２ａ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のさらに他の実施形態では、Ｒ２ａは水素であり得、Ｒ２ａ１は置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のまたさらに他の実施形態では、Ｒ２ａは水素であり得、Ｒ２ａ１は所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）または所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａは水素であり得、Ｒ２ａ１はアルコキシアルキル、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）の他の実施形態では、Ｒ２ａは水素であり得、Ｒ２ａ１はヒドロキシであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のさらに他の実施形態では、Ｒ２ａ １は水素であり得、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された５員ヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）または所望により置換された６員ヘテロシクリル（例えば、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ））を形成し得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のまたさらに他の実施形態では、Ｒ２ａおよびＲ２ａ１は共に所望により置換されたＣ１−４アルキルであり得る。
式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａは水素であり得、Ｒ３ａ１はアミノ、非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、非置換Ｃ１−４アルコキシ（ＯＣＨ３等）、非置換−Ｏ−カルボキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル等）、ヒドロキシ、ハロゲン、非置換ヘテロアリール（例えば、チアゾール）および所望により置換されたヘテロシクリル（例えば、アゼチジン）から選択され得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａは水素であり得、Ｒ３ａ１はヒドロキシであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１は共にハロゲンであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のさらに他の実施形態では、Ｒ３ａは水素であり得、Ｒ３ａ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のまたさらに他の実施形態では、Ｒ３ａはヒドロキシであり得、Ｒ３ａ１はアミノ、非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、非置換Ｃ１−４アルコキシ（ＯＣＨ３等）、ヒドロキシ、ハロゲン、非置換ヘテロアリール（例えば、チアゾール）および所望により置換されたヘテロシクリル（例えば、アゼチジン）から選択され得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはヒドロキシであり得、Ｒ３ａ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）の他の実施形態では、Ｒ３ａはヒドロキシであり得、Ｒ３ａ１は非置換Ｃ２−４アルケニル（エテニルまたはプロペニル等）または非置換Ｃ２−４アルキニル（エチニルまたはプロピニル等）であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のさらに他の実施形態では、Ｒ３ａはヒドロキシであり得、Ｒ３ａ１はＣＦ３であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のまたさらに他の実施形態では、Ｒ３ａはヒドロキシであり得、Ｒ３ａ１はＣＨＦ２であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはハロゲンであり得、Ｒ３ａ１はＣＦ３またはＣＨＦ２であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）の他の実施形態では、Ｒ３ａはハロゲンであり得、Ｒ３ａ１はＣＨＦ２であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはヒドロキシであり得、Ｒ３ａ１は非置換Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、非置換シクロプロピルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはハロゲンであり得、Ｒ３ａ１は非置換Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、非置換シクロプロピルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）の他の実施形態では、Ｒ３ａは非置換Ｃ１−４アルコキシ（メトキシ等）であり得、Ｒ３ａ１は非置換Ｃ１−４アルキル（メチル等）であり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のさらに他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１は共に非置換Ｃ１−４アルキルであり得、例えば、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１は共にメチルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のまたさらに他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方は所望により置換された単環式ヘテロアリールであり得；Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の他方はヒドロキシであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方は非置換Ｃ１−４アルキル（メチル等）であり得；Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の他方は非置換−Ｏ−カルボキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル等）であり得る。
Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方が置換Ｃ１−４アルキルである場合、Ｃ１−４アルキルは種々の置換基で置換されている場合がある。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、一置換アミノ（例えば、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル））、二置換アミノ、−Ｎ−アミド、単環式ヘテロアリールおよび単環式ヘテロシクリルから選択される置換基で置換された置換Ｃ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方は、所望により置換された単環式ヘテロアリールまたは所望により置換された単環式ヘテロシクリルであり得、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の他方はヒドロキシであり得る。Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方のＣ１−４アルキル上で置換された単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールであり得る。Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方のＣ１−４アルキル上で置換された単環式ヘテロシクリルは、４員、５員または６員のヘテロシクリルであり得る。例えば、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方は、所望により置換されたイミダゾール、所望により置換されたピラゾール、所望により置換されたピロリジン、所望により置換されたピペリジン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたトリアゾール、所望により置換されたピペラジノンおよび所望により置換されたアゼチジンから選択される置換基で置換された置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１は一緒になってＮ＝ＯＲａを形成し得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１は一緒になってＮ＝ＯＨを形成する。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１は一緒になってＮ＝ＯＣＨ３を形成し得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１はそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された３〜６員環を形成し得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、３〜６員環はＣ３−６シクロアルキルであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）の他の実施形態では、前記環は、３〜６員ヘテロシクリル、例えば、所望により置換されたオキセタンまたは所望により置換されたオキサゾリジノンであり得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１が結合している炭素は、キラル中心であり得る。Ｒ３ａおよびＲ３ａ１が結合している炭素がキラル中心である場合、式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）のいくつかの実施形態では、前記炭素は（Ｒ）−立体配置を有し得る。式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）および／または（Ｉａ３）の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１が結合している炭素は、（Ｓ）−立体配置を有し得る。
式（Ｉｂ）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＬは式（Ｉｂ）であり得、
Figure 2016538316
式中、Ｘ１ｂとＸ３ｂの間の点線入り曲線は、Ｘ１ｂおよびＸ３ｂが結合することによる、所望により置換された二環式ヘテロアリールおよび所望により置換された二環式ヘテロシクリルから選択される二環式環を示し、式中、Ｘ１ｂとＸ２ｂの間の
Figure 2016538316
はＸ１ｂとＸ２ｂの間の単結合または二重結合を表し；Ｘ２ｂとＸ３ｂの間の
Figure 2016538316
はＸ２ｂとＸ３ｂの間の単結合または二重結合を表し；式中、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂはそれぞれ独立してＣ（炭素）、Ｎ（窒素）、Ｏ（酸素）またはＣ（＝Ｏ）であり得；ただし、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み、
Figure 2016538316
は両方とも二重結合にはなり得ず；ただし、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂの原子価はそれぞれ独立して水素および所望により置換されたＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂは無電荷である。いくつかの実施形態では、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂの原子価はそれぞれ独立して水素および非置換Ｃ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂの原子価は、それぞれ独立して水素またはメチルで満たされ得る。
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、二環式環は所望により置換された９員二環式ヘテロアリールであり得る。式（Ｉｂ）の他の実施形態では、二環式環は所望により置換された９員二環式ヘテロシクリルであり得る。式（Ｉｂ）のさらに他の実施形態では二環式環は、所望により置換された１０員二環式ヘテロアリールであり得る。式（Ｉｂ）のまたさらにいくつかの実施形態では、二環式環は所望により置換された１０員二環式ヘテロシクリルであり得る。
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１ｂはＣであり得、Ｘ２ｂはＮであり得、Ｘ３ｂはＣであり得る。式（Ｉｂ）の他の実施形態では、Ｘ１ｂはＮであり得、Ｘ２ｂはＮであり得、Ｘ３ｂはＣであり得る。式（Ｉｂ）のさらに他の実施形態では、Ｘ１ｂはＮであり得、Ｘ２ｂはＣ（＝Ｏ）であり得、Ｘ３ｂはＮであり得る。式（Ｉｂ）のまたさらに他の実施形態では、Ｘ１ｂはＣであり得、Ｘ２ｂはＯであり得、Ｘ３ｂはＣであり得る。
式（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１ｂがＣであり得、Ｘ２ｂがＮであり得、Ｘ３ｂがＣであり得る場合、二環式環は所望により置換された二環式ヘテロアリール環であり得る。式（Ｉｂ）の他の実施形態では、Ｘ１ｂがＣであり得、Ｘ２ｂがＮであり得、Ｘ３ｂがＣであり得る場合、二環式環は所望により置換された二環式ヘテロシクリル環であり得る。
式（Ｉｂ１）
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）のＬは式（Ｉｂ１）であり得、
Figure 2016538316
式中、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルを形成し得；Ｒ４ｂ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１−８アルキル、所望により置換されたＣ２−８アルケニル、所望により置換されたＣ２−８アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたヒドロキシアルキル、所望により置換されたＣ１−８アルコキシ、所望により置換されたアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキルおよび所望により置換されたＣ−カルボキシから選択され得る。
式（Ｉｂ１）のいくつかの実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員シクロアルケニルを形成し得る。式（Ｉｂ１）の他の実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された６員シクロアルケニルを形成し得る。式（Ｉｂ１）のさらに他の実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換されたアリール（例えば、フェニル）を形成し得る。式（Ｉｂ１）のいくつかの実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員ヘテロアリールを形成し得る。式（Ｉｂ１）の他の実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された６員ヘテロアリールを形成し得る。式（Ｉｂ１）のさらに他の実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員ヘテロシクリルを形成し得る。式（Ｉｂ１）のまたさらに他の実施形態では、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された６員ヘテロシクリルを形成し得る。
いくつかの実施形態では、二環系は、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された所望により置換された
Figure 2016538316
および所望により置換された
Figure 2016538316
から選択され得；式中、各−−−−−は、独立して不在または結合であり得；各ＲＢ１、各ＲＢ２および各ＲＢ３は非置換Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり得；ＲＢ４は水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり得る。本段落のいくつかの実施形態では、−−−−−−は不在であり得る。本段落のいくつかの実施形態では、−−−−−−は、二重結合が炭素間に存在するように、結合であり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲＢ２基は非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ３）であり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲＢ３基は非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＨ３）であり得る。これらの二環式基の例としては以下が挙げられる：
Figure 2016538316
式（Ｉｂ）および（Ｉｂ１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは水素であり得る。
式（Ｉｂ）および（Ｉｂ１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂおよびＲ２ｂ１は共に水素であり得る。式（Ｉｂ）および（Ｉｂ１）の他の実施形態では、Ｒ２ｂは水素であり得、Ｒ２ｂ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉｂ）および（Ｉｂ１）のさらに他の実施形態では、Ｒ２ｂは水素であり得、Ｒ２ｂ１は置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉｂ）および（Ｉｂ１）のまたさらに他の実施形態では、Ｒ２ｂは水素であり得、Ｒ２ｂ１は所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）または所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）であり得る。式（Ｉｂ）および（Ｉｂ１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは水素であり得、Ｒ２ｂ１はアルコキシアルキル、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキルであり得る。式（Ｉｂ）および（Ｉｂ１）の他の実施形態では、Ｒ２ｂは水素であり得、Ｒ２ｂ１はヒドロキシであり得る。式（Ｉｂ）および（Ｉｂ１）のさらに他の実施形態では、Ｒ２ｂ１は水素であり得、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された５員ヘテロシクリルまたは所望により置換された６員ヘテロシクリルを形成し得る。
式（Ｉｃ）
いくつかの実施形態では、Ｌは式（Ｉｃ）であり得る：
Figure 2016538316
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｃは水素であり得る。式（Ｉｃ）の他の実施形態では、Ｒ１ｃは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｃおよびＲ２ｃ１は共に水素であり得る。式（Ｉｃ）の他の実施形態では、Ｒ２ｃは水素であり得、Ｒ２ｃ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉｃ）のさらに他の実施形態では、Ｒ２ｃは水素であり得、Ｒ２ｃ１は置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉｃ）のまたさらに他の実施形態では、Ｒ２ｃは水素であり得、Ｒ２ｃ１は所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）または所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）であり得る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは水素であり得、Ｒ２ｃ１はアルコキシアルキル、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキルであり得る。式（Ｉｃ）の他の実施形態では、Ｒ２ｃは水素であり得、Ｒ２ｃ１はヒドロキシであり得る。式（Ｉｃ）のさらに他の実施形態では、Ｒ２ｃおよびＲ２ｃ１は共に所望により置換されたＣ１−４アルキルでり得る。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは水素であり得、Ｒ３ｃ１はアミノ、非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、非置換Ｃ１−４アルコキシ（ＯＣＨ３等）、ヒドロキシ、ハロゲンおよび非置換ヘテロアリール（例えば、チアゾール）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは水素であり得、Ｒ３ｃ１はヒドロキシであり得る。他の実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１は共にハロゲンであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ３ｃは水素であり得、Ｒ３ｃ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉｃ）のまたさらに他の実施形態では、Ｒ３ｃはヒドロキシであり得、Ｒ３ｃ１はアミノ、非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、非置換Ｃ１−４アルコキシ（ＯＣＨ３等）、ヒドロキシ、ハロゲンおよび非置換ヘテロアリール（例えば、チアゾール）から選択され得る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ｃはヒドロキシであり得、Ｒ３ｃ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１は一緒になってＮ＝ＯＲｃ、例えば、Ｎ＝ＯＨまたはＮ＝ＯＣＨ３を形成し得る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１はそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された３〜６員環を形成し得る。いくつかの実施形態では、３〜６員環はＣ３−６シクロアルキルであり得る。他の実施形態では、前記環は３〜６員ヘテロシクリル、例えば、所望により置換されたオキセタンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１が結合している炭素はキラル中心であり得る。Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１が結合している炭素がキラル中心である場合、いくつかの実施形態では、前記炭素は（Ｒ）−立体配置を有し得る。他の実施形態では、Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１が結合している炭素は、（Ｓ）−立体配置を有し得る。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、ＺｃはＮであり得る。式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、ＺｃはＣＨであり得る。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４ｃおよびＲ５ｃは一緒になって、非置換アリール（例えば、フェニル）を形成し得る。式（Ｉｃ）の他の実施形態では、Ｒ４ｃおよびＲ５ｃは一緒になって、ピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）等の非置換ヘテロアリールを形成し得る。式（Ｉｃ）のさらに他の実施形態では、Ｒ４ｃおよびＲ５ｃは一緒になって、所望により置換されたヘテロシクリルを形成し得る。いくつかの実施形態では、所望により置換されたヘテロシクリルは、所望により置換された
Figure 2016538316
等の所望により置換された三環式ヘテロシクリルであり得、式中、＊はそれぞれ６員環への結合点を示す。
式（Ｉｄ）
いくつかの実施形態では、Ｌは式（Ｉｄ）であり得る：
Figure 2016538316
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１ｄは水素であり得る。式（Ｉｄ）の他の実施形態では、Ｒ１ｄは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｄおよびＲ２ｄ１は共に水素であり得る。式（Ｉｄ）の他の実施形態では、Ｒ２ｄは水素であり得、Ｒ２ｄ１は非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉｄ）のさらに他の実施形態では、Ｒ２ｄは水素であり得、Ｒ２ｄ１は置換Ｃ１−４アルキルであり得る。式（Ｉｄ）のまたさらに他の実施形態では、Ｒ２ｄは水素であり得、Ｒ２ｄ１は所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）または所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）であり得る。式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｄは水素であり得、Ｒ２ｄ１はアルコキシアルキル、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキルであり得る。式（Ｉｄ）の他の実施形態では、Ｒ２ｄは水素であり得、Ｒ２ｄ１はヒドロキシであり得る。式（Ｉｄ）のさらに他の実施形態では、Ｒ２ｄおよびＲ２ｄ１は共に所望により置換されたＣ１−４アルキルであり得る。
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｍｄは０であり得る。式（Ｉｄ）の他の実施形態では、ｍｄは１であり得る。
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、環Ｂｄは所望により置換されたＣ５シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、環Ｂｄは所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。
式（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、環Ｂｄ１は、構造
Figure 2016538316
を有する所望により置換されたピリジニルであり得る。Ｃ５シクロアルキルおよび／またはピリジニル環は、非置換であるか、または一つもしくは複数の置換基で置換されている場合がある。適切な置換基としては、限定はされないが、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシアルキル、アルキルおよびアルコキシが挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ａは置換されている場合がある。他の実施形態では、Ａは非置換であり得る。Ａが置換されている場合、可能な置換基としては、本明細書に記載のものに加えて、「置換された」の列挙において提供されたものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換されたアリールであり得る。例えば、Ａは所望により置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａはパラ置換フェニル、メタ置換フェニルまたはオルト置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは二置換フェニルであり得る。例えば、Ａは、
Figure 2016538316
等の３，４置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは３つまたはより多い置換基で置換された置換フェニルであり得る。他の実施形態では、Ａは非置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換されたナフチルであり得る。
いくつかの実施形態では、限定はされないが、Ａは、非置換Ｃ１−４アルキル、所望により置換されたＣ１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、所望により置換されたハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、−Ｏ−アミド、スルフェニル、アルキオキシアルキル（ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）、所望により置換されたアリール（例えば、所望により置換されたフェニル）、所望により置換された単環式ヘテロアリール、所望により置換された単環式ヘテロシクリル、所望により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、所望により置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１−４アルキル）、所望により置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルから選択される一つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであり得る。いくつかの実施形態では、所望により置換Ｃ１−４アルコキシはさらに置換されている場合があり、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびアミノ酸から選択される置換基でさらに置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、所望により置換されたハロアルコキシはさらに置換されている場合があり、例えば、Ｃ１−４アルコキシでさらに置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、所望により置換されたヘテロアリールははさらに置換されている場合があり、例えば、Ｃ１−４アルキルでさらに置換されている場合がある。
適切な置換基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔ−ブチル）、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびイソ−プロポキシ）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ）、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、アミノ、Ｎ−アミド（例えば、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル）、アルキルチオ（例えば、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ−）、Ｎ−スルホンアミド（例えば、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル）、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたイミダゾール、所望により置換されたモルホリニル、所望により置換されたピラゾール、所望により置換されたピロリジニル、所望により置換されたピリジニル、所望により置換されたピペリジニル、所望により置換されたピペリジノン、所望により置換されたピロリジノン、所望により置換されたピリミジン、所望により置換されたピラジン、所望により置換された１，２，４−オキサジアゾール、−（ＣＨ２）１−４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（ＣＨ３）、所望により置換された−（ＣＨ２）１−２−イミダゾール、所望により置換された−（ＣＨ２）１−２−ピロリジノン、所望により置換された−（ＣＨ２）１−２−イミダゾリジノン、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−シクロペンタノン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２ピロリジノン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−モルホリニル、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−トリアゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−イミダゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−ピラゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−テトラヒドロフラン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−ピロリジノン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−テトラゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−テトラゾロン、
Figure 2016538316
が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換されたシクロアルキルであり得る。所望により置換されたシクロアルキルの適切な例としては、限定はされないが、所望により置換されたシクロヘキシルおよび所望により置換されたシクロヘプチルが挙げられる。他の実施形態では、Ａは所望により置換されたシクロアルケニル、例えば、所望により置換されたシクロヘキセニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換された二環式シクロアルケニル、例えば
Figure 2016538316
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換されたアリール（Ｃ１−２アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換されたベンジルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換された単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換された単環式５員ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ａは所望により置換された単環式６員ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換された二環式ヘテロアリールであり得る。
いくつかの実施形態では、所望により置換されたヘテロアリールは、所望により置換されたイミダゾール、所望により置換されたチアゾール、所望により置換されたフラン、所望により置換されたチオフェン、所望により置換されたピロール、所望により置換されたピリジン、所望により置換されたピリミジン、所望により置換されたピラジン、所望により置換されたキノリン、所望により置換されたイミダゾール、所望により置換されたオキサゾール、所望により置換されたイソキサゾール、所望により置換されたベンゾイミダゾール、所望により置換されたベンゾオキサゾール、所望により置換されたベンゾチアゾールおよび所望により置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換されたチオフェンであり得る。他の実施形態では、Ａは所望により置換されたチアゾールであり得る。さらに他の実施形態では、Ａは所望により置換されたピリジンであり得る。またさらに他の実施形態では、Ａは所望により置換されたピリミジンであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換されたピラジンであり得る。他の実施形態では、Ａは所望により置換されたイミダゾールであり得る。さらに他の実施形態では、Ａは所望により置換されたベンゾイミダゾール、所望により置換されたベンゾオキサゾールまたは所望により置換されたベンゾチアゾールであり得る。
いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換されたヘテロシクリル、例えば、所望により置換された単環式ヘテロシクリルまたは所望により置換された二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。他の実施形態では、Ａは所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。さらに他の実施形態では、Ａは所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。またさらに他の実施形態では、Ａは所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。他の実施形態では、Ａは所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。さらに他の実施形態では、Ａは所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。またさらに他の実施形態では、Ａは所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ａは一つまたは複数のＲＡで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、１つのＲＡが存在し得る。いくつかの実施形態では、２つのＲＡが存在し得る。いくつかの実施形態では、３つのＲＡが存在し得る。いくつかの実施形態では、４つ以上のＲＡが存在し得る。２つ以上のＲＡが存在する場合、２つ以上のＲＡが同じであり得、または２つ以上のＲＡが異なり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲＡが同じであり得る。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲＡが異なり得る。いくつかの実施形態では、全てのＲＡが同じであり得る。他の実施形態では、全てのＲＡが異なり得る。いくつかの実施形態では、Ａは以下の構造のうちの１つを有し得る：
Figure 2016538316
いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、非置換Ｃ１−４アルキル、所望により置換されたＣ１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、所望により置換されたハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、スルフェニル、アルキオキシアルキル（ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）、アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルおよびアミノアルキルから選択され得る。いくつかの実施形態では、所望により置換されたＣ１−４アルコキシはさらに置換されている場合があり、例えば、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノ、モノアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびアミノ酸から選択される置換基でさらに置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、所望により置換されたハロアルコキシはさらに置換されている場合があり、例えば、Ｃ１−４アルコキシでさらに置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、所望により置換されたヘテロアリールはさらに置換されている場合があり、例えば、Ｃ１−４アルキルでさらに置換されている場合がある。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソ−プロピル）および／またはブチル（ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｔ−ブチル）等のアルキルであり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、所望により置換されたアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびイソ−プロポキシ）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ）、フェノキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＨ、
Figure 2016538316
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−モルホリニル、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−トリアゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−イミダゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−シクロペンタノン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２ピロリジノン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−ピラゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−テトラヒドロフラン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−ピロリジノン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−テトラゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−テトラゾロンおよび／または
Figure 2016538316
であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＡは、以下のうちの一つまたは複数で置換された置換Ｃ１−６アルコキシであり得る：ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、シアノ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、スルホンアミドカルボニル、ヒドロキサミジン（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｉｎｅ）、Ｃ−アミド、アシル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルホニル、Ｓ−スルホンアミド、Ｏ結合型アミノ酸および炭酸エステル。
いくつかの実施形態では、各ＲＡはハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルであり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは所望により置換されたハロアルコキシ、例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
Figure 2016538316
であり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡはハロゲン、例えば、クロロ、ブロモおよび／またはフルオロであり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡはアミノ、一置換アミンまたは二置換アミンであり得る。例えば、ＲＡはＮ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノおよび／またはアミノであり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡはヒドロキシであり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡはアルキルチオ、例えばエチルチオであり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡはアミノアルキル、例えば、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（ＣＨ３）であり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡはアルコキシアルキル、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは所望により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、各ＲＡは所望により置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１−４アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、各ＲＡは所望により置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）であり得る。非限定例としては、所望により置換された−（ＣＨ２）１−２−イミダゾール、所望により置換された−（ＣＨ２）１−２−ピロリジノン、所望により置換された−（ＣＨ２）１−２−イミダゾリジノンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、各ＲＡはヒドロキシアルキル、例えば、−（ＣＨ２）１−４−ＯＨであり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは−Ｏ−アミド、例えば、
Figure 2016538316
であり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは−Ｎ−アミド、例えば、
Figure 2016538316
であり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは−Ｎ−スルホンアミド、例えば、
Figure 2016538316
であり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡはアミノアルキル、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ２および／または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）Ｈであり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは所望により置換されたアリール、例えば、所望により置換されたフェニルであり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは所望により置換された単環式ヘテロアリール、例えば、所望により置換されたイミダゾール、所望により置換されたピラゾール、所望により置換されたピリジニル、所望により置換されたピリミジン、所望により置換されたピラジンおよび／または所望により置換された１，２，４−オキサジアゾールであり得る。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは所望により置換された単環式ヘテロシクリル、例えば、所望により置換されたピロリジニル、所望により置換されたピペリジニル、所望により置換されたモルホリニルおよび／または所望により置換されたピロリジノンであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙはパラ置換フェニル、メタ置換フェニルまたはオルト置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは一置換フェニル、例えば、モノハロ置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは二置換フェニル、例えば、ジハロ置換フェニルであり得る。例えば、モノハロ置換フェニルおよびジハロ置換フェニルとしては、限定はされないが、
Figure 2016538316
が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｙは構造
Figure 2016538316
の二置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは３つまたはより多い置換基で置換された置換フェニルであり得る。他の実施形態では、Ｙは非置換フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは置換ナフチルであり得る。他の実施形態では、Ｙは非置換ナフチルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換されたシクロアルキル（例えば、所望により置換されたシクロヘキシルおよび所望により置換されたシクロヘプチル）であり得る。他の実施形態では、Ｙは所望により置換されたシクロアルケニル、例えば、所望により置換されたシクロヘキセニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換された二環式シクロアルケニル、例えば
Figure 2016538316
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換された単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換されたイミダゾール、所望により置換されたフラン、所望により置換されたチオフェン、所望により置換されたピロール、所望により置換されたピリミジン、所望により置換されたピラジン、所望により置換されたピリジン、所望により置換されたピラゾール、所望により置換されたオキサゾールおよび所望により置換されたイソキサゾールから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載のものを含む、置換された単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載のものを含む、非置換の単環式ヘテロアリールであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換された二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換されたベンゾチオフェン、所望により置換されたベンゾフラン、所望により置換されたインドール、所望により置換されたキノリン、所望により置換されたイソキノリン、所望により置換されたベンゾオキサゾール、所望により置換されたベンゾイソキサゾール、所望により置換されたベンゾイソチアゾール、所望により置換されたベンゾチアゾール、所望により置換されたベンゾイミダゾール、所望により置換されたベンゾトリアゾール、所望により置換された１Ｈ−インダゾールおよび所望により置換された２Ｈ−インダゾールから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
および所望により置換された
Figure 2016538316
から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載のものを含む、置換された二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは、本明細書に記載のものを含む、非置換の二環式ヘテロアリールであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換された単環式ヘテロシクリル、例えば、所望により置換されたピリジノンであり得る。他の実施形態では、Ｙは所望により置換された二環式ヘテロシクリルであり得る。例えば、Ｙは所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
または所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。
Ｙが置換されている場合、Ｙは一つまたは複数のＲＢで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、各ＲＢは独立してシアノ、ハロゲン、所望により置換されたＣ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、所望により置換されたアリール、所望により置換された５員または６員ヘテロアリール、所望により置換された５員または６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、所望により置換された−Ｃ−カルボキシ、所望により置換された−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミンおよび
Figure 2016538316
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙが所望により置換されたフェニルである場合、前記フェニルは、シアノ、ハロゲン、所望により置換されたＣ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、所望により置換されたアリール、所望により置換された５員または６員ヘテロアリール、所望により置換された５員または６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２）、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３）、非置換アシル、所望により置換された−Ｃ−カルボキシ、所望により置換された−Ｃ−アミド、スルホニル、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミン、ジ−Ｃ１−４アルキルアミンおよび／または
Figure 2016538316
で１、２、３またはそれより多い回数置換されている場合がある。他の実施形態では、Ｙが所望により置換された単環式ヘテロアリールである場合、前記単環式ヘテロアリールは、ハロ、所望により置換されたＣ１−４アルキル、所望により置換されたフェニルおよび／または非置換アシルで１、２、３またはそれより多い回数置換されている場合がある。さらに他の実施形態では、Ｙが所望により置換された二環式ヘテロアリールである場合、前記二環式ヘテロアリールは、ハロ、所望により置換されたＣ１−４アルキル、所望により置換されたフェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、非置換アシル、カルボニル、シアノ、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミンおよび／またはジ−Ｃ１−４アルキルアミンで１、２、３またはそれより多い回数置換されている場合がある。
いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換されたベンゾチオフェンであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは置換ベンゾチオフェンであり得る。他の実施形態では、Ｙは非置換ベンゾチオフェンであり得る。いくつかの実施形態では、ベンゾチオフェンは以下のうちの一つまたは複数で置換されている場合がある：ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロおよび／またはブロモ）、カルボニル、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２および／または一置換アミン。例えば、ベンゾチオフェンは、所望により置換された
Figure 2016538316
、例えば、所望により置換された
Figure 2016538316
、所望により置換された
Figure 2016538316
および所望により置換された
Figure 2016538316
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換されたベンゾフランであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｙは所望により置換されたインドールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｙは置換インドールであり得る。いくつかの実施形態では、インドールは、フェニル（置換または非置換）、Ｃ１−４アルキルおよび／またはハロで１、２、３またはそれより多い回数置換されている場合がある。他の実施形態では、Ｙは非置換インドールであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｙは一つまたは複数のハロゲンで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｙは一つまたは複数の非置換Ｃ１−４アルキルで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｙはより多いまたはより多くのヒドロキシで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｙは一つまたは複数の所望により置換されたフェニルで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｙは一つまたは複数のアルコキシで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｙは一つまたは複数のアシルで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｙは一つまたは複数のアミノ、一置換アミノ、または二置換アミノで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｙは一つまたは複数のハロアルキルで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｙは一つまたは複数のハロアルコキシで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｙは一つまたは複数のＣ−カルボキシで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｙは一つまたは複数のＣ−アミドで置換されている場合がある。いくつかの実施形態では、Ｙは一つまたは複数のヒドロキシアルキルで置換されている場合がある。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物から選択され得る：１、１３−１、１００、１０１、１０２、１０３、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１６ａ、１１６ｂ、１１７、１１７ａ、１１７ｂ、１１８、１１８ａ、１１８ｂ、１１９、１２０、１２０ａ、１２０ｂ、１２１、１２２、１２２ａ、１２２ｂ、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３２、１３３、１３４、１３８、１３９、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５８、１５９、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１８、２１９、２２１、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８ａ、４９８ｂ、４９８ｃ、４９８ｄ、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４ａ、６０４ｂ、６０４ｃ、６０４ｄ、６０５ａ、６０５ｂ、６０５ｃ、６０５ｄ、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３ａ、６２３ｂ、６２４ａ、６２４ｂ、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３ａ、６３３ｂ、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６８０、６８１および６８２、または上記の薬剤的に許容できる塩。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１４９、１５０、１５６、１５７、１６０、２１７、２２０、２２２、２２９、２８７、３０２、３０３、３０４、３０５、３１１、４０１、４７３および４７４、または上記の薬剤的に許容できる塩から選択され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は１３０、１３５、１４０および１４１、または上記の薬剤的に許容できる塩から選択され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１０４もしくは１６１、または上記の薬剤的に許容できる塩であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１３６もしくは１３７、または上記の薬剤的に許容できる塩であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩は、２０１４年２月２７日に公開された国際公開第２０１４／０３１７８４号で提供される化合物ではあり得ない。
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の一つまたは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩）および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せを含み得る、医薬組成物に関する。
用語「医薬組成物」は、一つまたは複数の本明細書で開示される化合物の、希釈剤または担体等の他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物に対する化合物の投与を促進する。医薬組成物は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の無機酸または有機酸と反応させることによっても得ることができる。医薬組成物は、一般的に、特定の意図される投与経路に適合される。
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物活性および特性を抑止せず、認められる損傷または障害を組成物の送達が意図される動物に引き起こさない、担体、希釈剤または賦形剤を定義する。
本明細書で使用される場合、「担体」とは、細胞または組織内への化合物の取り込みを促進する化合物を指す。例えば、限定はされないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞または組織内への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」とは、認められる薬理活性を有さないが、薬剤的に必要または望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造および／または投与するには質量が小さすぎる、効力のある薬剤の嵩を増加させるために、使用され得る。注射、摂取または吸入によって投与される薬剤の溶解のために、希釈剤は液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的な形態は、限定はされないが、ヒト血液のｐＨおよび等張性を模倣するリン酸緩衝食塩水等の緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」とは、限定はされないが、嵩、粘度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）、安定性、結合性、潤滑性、崩壊性等を医薬組成物に与えるために医薬組成物に添加される、本質的に不活性な物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の一種である。
本明細書に記載の医薬組成物は、単独で、または医薬組成物の形態で、ヒト患者に投与することができ、医薬組成物においては、併用療法等での他の活性成分、もしくは担体、希釈剤、賦形剤またはこれらの組合せと混合される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の化合物の製剤および投与の手法は、当業者に公知である。
本明細書で開示される医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合工程、溶解工程、造粒工程、糖剤化工程、研和工程、乳化工程、カプセル封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ）工程、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）工程または錠剤化工程によって、製造され得る。さらに、活性成分は、その使用目的を達成するのに有効な量で含有される。本明細書で開示される薬剤的組合せで使用される化合物の多くは、薬剤的に融和姓の対イオンとの塩として提供され得る。
化合物を投与する複数の手法が当該技術分野には存在し、限定はされないが、経口、経直腸、経肺、局所的、エアロゾル、注射および非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内および眼内注射が含まれる。
例えば、患部への直接的な化合物の注射、または、しばしばデポーもしくは徐放性製剤の形態での埋め込みによって、全身的にではなく局所に、化合物を投与することもできる。さらに、標的化された薬剤送達系で、例えば、組織特異的な抗体で被膜されたリポソームで、化合物を投与することもできる。リポソームは器官に標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。例えば、呼及器感染症を標的とするための鼻腔内送達または肺送達が望ましい場合がある。
組成物は、所望であれば、活性成分を含有する一つまたは複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサ装置の形態で提供され得る。パックは、例えば、ブリスター包装等の金属箔またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサ装置は、投与のための説明書を伴い得る。パックまたはディスペンサは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府当局が定める形態での、容器に付随する通知も伴う場合があり、その通知は、ヒトまたは動物への投与に対する、前記薬剤の前記形態の前記機関による承認を表すものである。そのような通知は、例えば、処方薬に対する米国食品医薬品局によって承認された標識、または承認された製品添付書であり得る。融和性の医薬担体中で製剤化された本明細書に記載の化合物を含み得る組成物はまた、所定の症状の治療のために、調製され、適切な容器内に入れられ、標識され得る。
使用法
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物、または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を投与することを含み得る、パラミクソウイルス感染症を改善、治療および／または予防するための方法に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、パラミクソウイルスのウイルス複製を阻害するための方法に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、パラミクソウイルスに感染した細胞を、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、パラミクソウイルスに感染した細胞を接触させるための方法に関する。
いくつかの実施形態では、パラミクソウイルス感染症はヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症である。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、呼吸器合胞体ウイルス感染症が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、呼吸器合胞体ウイルス感染が予防され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、呼吸器合胞体ウイルスの複製が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶポリメラーゼ複合体が阻害され得る。いくつかの実施形態では、ＲＳＶはＲＳＶ Ａであり得る。いくつかの実施形態では、ＲＳＶはＲＳＶ Ｂであり得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘンドラウイルス感染症および／またはニパーウイルス感染症が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘンドラウイルス感染症および／またはニパーウイルス感染症が予防され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘンドラウイルスおよび／またはニパーウイルスの複製が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘンドラウイルスポリメラーゼ複合体および／またはニパーウイルスポリメラーゼ複合体が阻害され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、麻疹が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、麻疹が予防され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、麻疹ウイルスの複製が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、麻疹ポリメラーゼ複合体が阻害され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、流行性耳下腺炎が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、流行性耳下腺炎が予防され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、流行性耳下腺炎ウイルスの複製が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、流行性耳下腺炎ポリメラーゼ複合体が阻害され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、センダイウイルス感染症が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、センダイウイルス感染症が予防され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、センダイウイルスの複製が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、センダイウイルスポリメラーゼ複合体が阻害され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−１感染症および／またはＨＰＩＶ−３感染症が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−１感染症および／またはＨＰＩＶ−３感染症が予防され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−１および／またはＨＰＩＶ−３の複製が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−１ポリメラーゼ複合体および／またはＨＰＩＶ−３ポリメラーゼ複合体が阻害され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−２感染症および／またはＨＰＩＶ−４感染症が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−２感染症および／またはＨＰＩＶ−４感染症が予防され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−２および／またはＨＰＩＶ−４の複製が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＨＰＩＶ−２ポリメラーゼ複合体および／またはＨＰＩＶ−４ポリメラーゼ複合体が阻害され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヒトメタニューモウイルス感染症が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヒトメタニューモウイルス感染症が予防され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヒトメタニューモウイルスの複製が阻害され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヒトメタニューモウイルスポリメラーゼ複合体が阻害され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、およびメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる上気道ウイルス感染症が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、およびメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる下気道ウイルス感染が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヘニパウイルス、モルビリウイルス、レスピロウイルス、ルブラウイルス、ニューモウイルス、およびメタニューモウイルスから選択されるウイルスによって引き起こされる感染症の一つまたは複数の症状（本明細書に記載の症状等）が治療および／または改善され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染、麻疹、流行性耳下腺炎、パラインフルエンザ感染、および／またはメタニューモウイルスによって引き起こされる上気道ウイルス感染症が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染、麻疹、流行性耳下腺炎、パラインフルエンザ感染、および／またはメタニューモウイルスによって引き起こされる下気道ウイルス感染が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染、麻疹、流行性耳下腺炎、パラインフルエンザ感染、および／またはメタニューモウイルスによって引き起こされる感染症の一つまたは複数の症状（本明細書に記載の症状等）が治療および／または改善され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染および／またはヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）感染によ細気管支炎および／または気管気管支炎が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染および／またはヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）感染による肺炎が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ＲＳＶ感染および／またはヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ−１）感染によるクループが治療および／または改善され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、麻疹による発熱、咳、鼻水、赤目、全身性皮疹、肺炎、耳感染症および／または気管支炎が治療および／または改善され得る。いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、流行性耳下腺炎による唾液腺腫脹、発熱、食欲不振および／または疲労が治療および／または改善され得る。
いくつかの実施形態では、有効量の一つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、および／または一つもしくは複数の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩）を含む医薬組成物を用いて、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症が予防され得る。いくつかの実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス１型（ＨＰＩＶ−１）であり得る。他の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス２型（ＨＰＩＶ−２）であり得る。他の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス３型（ＨＰＩＶ−３）であり得る。他の実施形態では、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症はヒトパラインフルエンザウイルス４型（ＨＰＩＶ−４）であり得る。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を用いて、一つまたは複数のヒトパラインフルエンザウイルス亜型が治療および／または改善され得る。例えば、一つまたは複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を用いて、ＨＰＩＶ−１および／またはＨＰＩＶ−３が治療され得る。
パラミクソウイルス感染症を治療、改善および／または予防するために使用され得る一つまたは複数の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、第００７８段落〜第０１５９段落に記載の実施形態のいずれかで提供される式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であり得る。
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察または実験の対象である動物を指す。「動物」には、魚、甲殻類、爬虫類および、特に哺乳類等の、冷血および温血の脊椎動物および無脊椎動物が含まれる。「哺乳動物」には、限定はされないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、サル、チンパンジー、および類人猿等の霊長類、並びに、特にヒトが含まれる。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」および「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、化合物を与えられていない対象と比較して、化合物を与えられた対象においてより大きな程度で、ウイルス複製の効率を低下させることおよび／またはウイルス複製を阻害することを意味する。予防の形態の例としては、パラミクソウイルス（例えば、ＲＳＶ）等の感染体に暴露された、または暴露され得る対象への予防的投与が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」、および「治療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、必ずしも疾患または状態の完全な治癒または消滅を意味する必要はない。疾患または状態のいかなる望まれない徴候または症状の、いかなる程度のいかなる軽減も、治療および／または治療法と見なされ得る。さらに、治療は、対象の全体的な幸福感または外見を悪化させ得る、且つ、疾患の他の側面または無関係の系に対する望ましくないと見なされ得る効果を有する一方で疾患の一つまたは複数の症状または側面に正の効果を与え得る、行為を含む場合がある。
用語「治療有効量」および「有効量」は、指示された生物学的応答または薬剤応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を示すために使用される。例えば、化合物の治療有効量は、疾患の一つもしくは複数の症状もしくは状態を予防、治療、軽減または改善する、または治療中の対象の生存時間を延長させるのに必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物またはヒトにおいて生じる場合があり、治療中の疾患の徴候または症状の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書で提供される開示に鑑みて、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書で開示される化合物の治療有効量は、投与経路、治療中の動物の種類（例えばヒト）、および検討中の特定の動物の身体的特徴に依存する。前記用量は、所望の効果を達成するよう調節することができるが、体重、食事、同時投薬および医薬分野における当業者が認知する他の要因等の要因に依存する。
パラミクソウイルス等のウイルス感染症の治療法の有効性を決定するための種々の指標が当業者に知られている。適切な指標の例としては、限定はされないが、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、ウイルスＲＮＡの減少、セロコンバージョン（ウイルスが患者血清中で検出不可）までの時間の短縮、臨床成績における罹患率もしくは死亡率の減少、および／または疾患応答の他の指標が挙げられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の有効量は、本質的に検出不可なレベルまたは非常に低いレベルまで、例えば、１．７ ｌｏｇ１０プラーク形成単位当量（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満まで、または０．３ ｌｏｇ１０プラーク形成単位当量（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満まで、ウイルス力価を減少させるのに有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、前記組合せの投与前のウイルス量と比較して（例えば、前記組合せの初回投与を受けた６０時間後に）、ウイルス量を減少させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、１．７ ｌｏｇ１０（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満まで、または０．３ ｌｏｇ１０（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満まで、ウイルス量を減少させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の組合せは、前記組合せの投与前のウイルス量と比較して、約１．５対数〜約２．５対数の減少、約３対数〜約４対数の減少、または約５対数超の減少の範囲で、対象の血清中のウイルス力価の減少を達成することができる。例えば、ウイルス量は、前記組合せの投与前、および前記組合せの初回投与を受けた数時間後（例えば、前記組合せの初回投与を受けた６０時間後）に、測定される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、前記組合せの初回投与を受けた数時間後（例えば、前記組合せの初回投与を受けた６０時間後）に決定された場合、対象における処置前レベルに対して、パラミクソウイルスの複製における少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍以上の減少をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、処置前レベルに対して、約２〜約５倍、約１０〜約２０倍、約１５〜約４０倍、または約５０〜約１００倍の範囲で、パラミクソウイルスの複製の減少をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））によって達成されるパラミクソウイルス減少の減少と比較して、１〜１．５対数、１．５対数〜２対数、２対数〜２．５対数、２．５〜３対数、３対数〜３．５対数または３．５〜４対数より多いパラミクソウイルス複製の減少の範囲で、パラミクソウイルス複製の減少をもたらす場合があり、あるいは、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））療法の５日後に達成される減少と比較して、より短い期間で、例えば、１日、２日、３日、４日、または５日以内で、リバビリン（Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））療法のパラミクソウイルス減少と同じ減少を達成する場合がある。
ある期間の後、感染体は一つまたは複数の治療薬に対する耐性を生じる可能性がある。用語「耐性」は、本明細書で使用される場合、ウイルス株が、治療薬に対して遅延した、緩和されたおよび／または無の応答を提示することを示す。例えば、抗ウイルス剤での処置後、耐性ウイルスに感染した対象のウイルス量は、非耐性株に感染した対象によって示されるウイルス量減少の量と比較して、より小さな程度までしか減少しない場合がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の異なる抗ＲＳＶ剤（例えば、リバビリン）への耐性を有するＲＳＶに感染した対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、耐性ＲＳＶ株の発生は、対象が式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩で処置された場合、他のＲＳＶ剤への耐性を有するＲＳＶ株の発生と比較して遅延される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩は、リバビリン処置中の、合併症を起こす対象の割合と比較して、ＲＳＶウイルス感染による合併症を起こす対象の割合を減少させ得る。例えば、合併症を起こす、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩で処置中の対象の割合は、リバビリン処置中の対象と比較して、１０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％および９０％より少なくなり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬剤的に許容できる塩、または本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、一つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、ＲＳＶを治療するための従来の標準治療で現在使用される一つまたは複数の作用剤と組み合わせて、使用され得る。例えば、追加の作用剤はリバビリン、パリビズマブ、およびＲＳＶ−ＩＧＩＶであり得る。ＲＳＶの治療において、追加の抗ＲＳＶ剤としては、限定はされないが、抗ＲＳＶ抗体、融合タンパク質阻害剤、Ｎ−タンパク質阻害剤、ＲＳＶポリメラーゼ阻害剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、インターフェロンおよびＲＳＶウイルスを阻害する他の化合物、または上記のいずれかの薬剤的に許容できる塩が挙げられる。追加の作用剤の例の非限定的な列挙が本明細書に提供される。
Figure 2016538316
Figure 2016538316
Figure 2016538316
ＡＬＮ−ＲＳＶ０１および／またはＡＬＮ−ＲＳＶ０２は、２００８年１２月１５日に出願された米国特許出願公開第２００９／０２３８７７２号に見出すことができる（アルナイラム・ファーマシューティカルズ社（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））。ＡＬＸ−０１７１、２０１０年６月７日に出願された米国特許出願公開第２０１２／０１２８６６９号に記載。Ｔ−６７、配列番号１、米国特許第６，６２３，７４１号、２０００年２月２９日に出願。Ｔ−１１８、配列番号２、米国特許第６，６２３，７４１号、２０００年２月２９日に出願。
式（Ｉ）の化合物または薬剤的に許容できる塩と組み合わせて使用することができる化合物の他の例には、２０１３年１２月１９日に公開された国際公開第２０１３／１８６３３３号；２０１３年１２月１９日に公開された国際公開第２０１３／１８６３３２号；２０１３年１２月１９日に公開された国際公開第２０１３／１８６３３５号；２０１３年１２月１９日に公開された国際公開第２０１３／１８６３３４号；２０１２年６月２１日に公開された国際公開第２０１２／０８０４４７号；２０１２年６月２１日に公開された国際公開第２０１２／０８０４４９号；２０１２年６月２１日に公開された国際公開第２０１２／０８０４５０号；２０１２年６月２１日に公開された国際公開第２０１２／０８０４５１号；２０１２年６月２１日に公開された国際公開第２０１２／０８０４４６号；２０１０年９月１６日に公開された国際公開第２０１０／１０３３０６号；２０１２年５月３１日に公開された国際公開第２０１２／０６８６２２号；２００５年５月１２日に公開された国際公開第２００５／０４２５３０号；２００６年１２月２８日に公開された国際公開第２００６／１３６５６１号；２００５年６月３０日に公開された国際公開第２００５／０５８８６９号；２０１３年４月１１日に公開された米国特許出願公開第２０１３／００９０３２８号；２０１４年１月１６日に公開された国際公開第２０１４／００９３０２号；２０１１年１月１３日に公開された国際公開第２０１１／００５８４２号；２０１３年１０月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１３／０２７３０３７号；２０１３年６月２７日に公開された米国特許出願公開第２０１３／０１６４２８０号；２０１４年３月１３日に公開された米国特許出願公開第２０１４／００７２５５４号；２０１４年２月２７日に公開された国際公開第２０１４／０３１７８４号および２０１４年２月２７日に公開された国際公開第２０１４／０３１７８４号（これらは全て参照によって本明細書に援用される）において提供される化合物が含まれる。
併用療法において、追加の作用剤は、それらの追加の作用剤について有効であることが示されている量で投与され得る。そのような量は当該技術分野において公知であり；あるいは、そのような量は、上記の「有効量」のパラメータを用いるウイルス量または複製の研究から得ることができる。あるいは、使用される量は、そのような追加の作用剤の有効な単独療法量未満であり得る。例えば、使用される量は、そのような量の９０％〜５％、例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはこれらの点の間の中間値であり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、単一の医薬組成物中で、一つまたは複数の追加の作用剤と一緒に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、２つ以上の別々の医薬組成物として、一つまたは複数の追加の作用剤と一緒に投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩が１つの医薬組成物中で投与され得、追加の作用剤のうちの少なくとも１つが第二の医薬組成物中で投与される。少なくとも２つの追加の作用剤が存在する場合、追加の作用剤のうちの一つまたは複数は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む第一の医薬組成物中に存在し得、少なくとも１つのその他の追加の作用剤は第二の医薬組成物中に存在し得る。
一つまたは複数の追加の作用剤と、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の投与の順番は、変動し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、全ての追加の作用剤の前に投与され得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、少なくとも１つの追加の作用剤の前に投与され得る。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の追加の作用剤と同時に投与され得る。またさらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、少なくとも１つの追加の作用剤の投与の後に投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、全ての追加の作用剤の投与の後に投与され得る。
第０１９８段落〜第０１９９段落（表も含む）に記載の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を使用する潜在的利点は、第０１９８段落〜第０１９９段落（表も含む）に記載の一つまたは複数の化合物（その薬剤的に許容できる塩を含む）が、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩無しで投与された際に、同じ治療結果を達成するのに必要な量と比較した場合の、本明細書で開示される病状（例えば、ＲＳＶ）の治療に効果的な、第０１９８段落〜第０１９９段落（表も含む）の一つまたは複数の化合物（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の必要量の減少であり得る。例えば、第０１９８段落〜第０１９９段落（表も含む）に記載の化合物（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の量は、単独療法として投与された場合に同一のウイルス量減少を達成するのに必要な、第０１９８段落〜第０１９９段落（表も含む）に記載の化合物（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の量と比較して、少なくなり得る。第０１９８段落〜第０１９９段落（表も含む）に記載の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を使用する別の潜在的利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物の使用が、化合物が単独療法として投与された場合の障壁と比較して、耐性ウイルス株の発生に対するより高い障壁を生み出すことができる点である。
第０１９８段落〜第０１９９段落（表も含む）に記載の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を使用するさらなる利点には、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と、第０１９８段落〜第０１９９段落（表も含む）に記載の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）との間の交差耐性が皆無かそれに近いこと；式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および第０１９８段落〜第０１９９段落（表も含む）に記載の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）の異なる排泄経路；式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と、第０１９８段落〜第０１９９段落（表も含む）に記載の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）との間の重複する毒性が皆無かそれに近いこと；シトクロムＰ４５０に対する有意な影響が皆無かそれに近いこと；並びに／または式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と、第０１９８段落〜第０１９９段落（表も含む）に記載の一つまたは複数の追加の作用剤（その薬剤的に許容できる塩およびプロドラッグを含む）との間の薬物動態学的な相互作用が皆無かそれに近いこと、が含まれ得る。
当業者であれば容易に想到できることであるが、投与されるべき有用なインビボ投与量および特定の投与様式は、年齢、体重、病気の重症度、および治療される哺乳類種、使用される特定の化合物、並びにこれらの化合物が使用される特定の用途に応じて変化する。所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルである、有効投与量レベルの決定は、通例の方法、例えば、ヒト臨床試験およびインビトロ研究を用いて、当業者が達成可能である。
投与量は、所望の効果および治療指標に応じて広い範囲に亘り得る。あるいは、投与量は、当業者によって理解されるように、患者の表面積に基づいて算出され得る。正確な投与量は薬剤毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関するいくらかの一般化がなされ得る。成人患者に対する一日投与計画は、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの各活性成分の経口投与量、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇであり得る。投与は、１回投与であってもよいし、対象が必要とする場合は２日以上に亘って与えられる一連の２回以上であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、持続的療法の期間中、例えば、１週間以上または数ヶ月間または数年間、投与される。
化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの状態に対して確立されている場合、それらと同じ投与量、または前記確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％である投与量が使用され得る。ヒト投与量が確立されていない場合、新たに発見された医薬組成物の場合、適切なヒト投与量は、ＥＤ５０値もしくはＩＤ５０値から、または動物における毒性研究および有効性研究によって適切と認められる、インビトロ研究もしくはインビボ研究から得られる他の適切な値から、推量され得る。
薬剤的に許容できる塩の投与の場合、投与量は遊離塩基として算出され得る。当業者には理解されることであるが、ある特定の状況では、特に侵攻性の疾患または感染を効果的且つ積極的に治療するために、上記の好ましい用量域を上回る量で、さらには大きく上回る量で、本明細書で開示される化合物を投与する必要がある場合がある。
投与量および投与間隔を個々に調節することで、調節効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供することができる。ＭＥＣは化合物毎に異なるが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いることで、血漿中濃度を決定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０〜９０％の割合で、好ましくは３０〜９０％の割合で、最も好ましくは５０〜９０％の割合で、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効局所濃度は血漿中濃度とは関連がない場合がある。
留意すべきことであるが、主治医であれば、毒性または臓器不全の理由から投与をいつどのように終了、中断、または調節するかが分かる。逆に、主治医であれば、臨床応答が十分でない場合に、処置をより高いレベルに調節しなければならないことも知っている（毒性の防止）。目的の障害を管理する際の投与量の規模は、治療されるべき状態の重症度および投与経路によって異なる。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価法によって部分的に評価することができる。さらに、用量および、おそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重、および応答によって異なる。上記で論じた計画に類似した計画を、獣医学に用いることができる。
本明細書で開示される化合物は、公知の方法を用いることで、有効性および毒性について評価することができる。細胞株、例えば哺乳類細胞株、好ましくはヒト細胞株に対するインビトロにおける毒性を決定することにより、例えば、特定の化合物の毒性学、またはある特定の化学的部分を共有する前記化合物のサブセットの毒性学を確立することができる。そのような研究の結果によって、動物、例えば哺乳類、またはより具体的にはヒトにおける毒性がしばしば予測される。あるいは、公知の方法を用いて、マウス、ラット、ウサギ、またはサル等の動物モデルにおける特定の化合物の毒性を決定することができる。インビトロ法、動物モデル、またはヒト臨床試験等のいくつかの認知された方法を用いて、特定の化合物の有効性を確立することができる。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、技術の現状による案内によって、適切なモデル、用量、投与経路および／または投与計画を選択することができる。
合成
式（Ｉ）の化合物、および本明細書に記載の化合物は、種々の方法で調製することができる。いくつかの式（Ｉ）の化合物は、市販品として入手する、および／または公知の合成法を用いて調製することができる。式（Ｉ）の化合物への通常の合成経路、および式（Ｉ）の化合物を合成するのに使用される出発物質のいくつかの例が、本明細書に示され記載されている。本明細書に示され記載される経路は、説明のみを目的としており、決して、特許請求の範囲を限定することを意図していないし、そう解釈されるべきでもない。当業者は、本明細書における開示に基づいて、開示された合成物の変更形態を認識し、代替経路を考案することができ；全てのそのような変更形態および代替経路は特許請求の範囲に含まれる。
追加的な実施形態をさらに詳細に以下の実施例で開示する。以下の実施例はいかなる意味においても特許請求の範囲を限定することを意図していない。
実施例１
化合物１の調製
Figure 2016538316
ＮＭＰ：ＴＨＦ（２ｍＬ／２０ｍＬ）中の１−１（３．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物にＦｅ（ａｃａｃ）３（６２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、０℃でｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２０ｍＬ、２Ｎ）をゆっくりと加えた。溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、無色固体として粗製の１−２（２．４ｇ、６３．５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−２（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）と１−３（１．０３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）と新たに調製したＫＦ溶液（１０ｍＬの水に２．５７ｇ）を加えた。系を脱気し、窒素を３回充填した。オイルバスを用い混合物を窒素下、７０℃で８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、ＥＡで希釈し水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、無色固体として粗製の１−４（０．５ｇ、３１％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−４（９００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、１−５（１．０７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（０．６８４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し、次いで窒素を３回充填した。オイルバスを用い混合物を窒素下、７０℃で８時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、ＥＡとＨ２Ｏで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製の１−６（１ｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物中の１−６（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（５１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を水で希釈し水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、その後にブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗製の１−７（１ｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物中の１−７（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１９３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＴＬＣで監視しながら０℃で３０分間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、粗製の１−８（２００ｍｇ、２０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−８（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と飽和ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ（１ｍＬ／５ｍＬ）の混合物を封管し７０℃まで６時間加熱した。溶液を減圧下で除去し粗製の１−９（１６０ｍｇ、９０．０％）を得、これを精製せずに直接次の工程で用いた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−９（６５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）溶液に、１−１０（１００ｍｇ０．３０３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を室温で１０時間撹拌した。溶液を１．０Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ×２回）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２回）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、粗製の１（１００ｍｇ、６７．１％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２
化合物１００の調製
Figure 2016538316
無水エタノール（２０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリジン（６．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＮａ（２．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をドライアイスでクエンチし、混合物を濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥＡに溶解した。混合物を水で洗浄し、有機層をＮａＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮して１−１２（４．２ｇ、６７％）を得た。
１−１２と４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキン安息香酸を用い、１の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１００を調製した。１００：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３
化合物１０１の調製
Figure 2016538316
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／５ｍＬ）中の２−１（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）とボロン酸（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（６．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し窒素を３回充填した。混合物を、窒素下、８０℃、オイルバスで２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し２−２（２ｇ、４７．９％）を得た。
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の２−２（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５１０ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。溶液を１０分間撹拌し、５０℃まで熱し、２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。溶液を濃縮して粗製の２−３（１．８１ｇ、１００％）を得た。
ＤＭＦ中の２−３（１．８１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（１．３６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＢＳＣｌ（２０１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１８時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して２−４（１．８ｇ、７０．０％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−４と４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキン安息香酸を用い、１の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物２−１０を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｂｒ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）３．７１−３．８５（ｍ，５Ｈ）１．０９（ｂｒ，１Ｈ），０．８３（ｓ，１０Ｈ）０．４６−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．１９−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，７Ｈ）．
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−１０（１００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し白色固体として２−１１（３０ｍｇ、３７．０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−１１（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し白色固体として１０１（２０ｍｇ、１９．４％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４
化合物１０２の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−１（３．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（１４ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）カラムクロマトグラフィーによる精製で白色固体として３−２（９．６ｇ、９９％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−２（９．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４０℃でＣＨ３Ｉ（６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水に注入しＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し３−３（３ｇ、３０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−３及び３，４−ジメトキシ安息香酸を用い、１を得る手順に厳密に従うことにより化合物１０２を得た。化合物１０２は白色の固体として得られた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５
化合物１０３の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン（２７０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２４８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間反応させた後、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２回）で抽出した。一つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより白色固体として４−１（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−１及び３，４−ジメトキシ安息香酸を用い、１を得る手順に厳密に従うことにより黄色油として化合物１０３（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６
化合物１０４の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−１（１０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（７．０ｇ、０．１７７ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶液をＰＭＢＣｌ（１１．６７ｇ、０．０７４８ｍｏｌ）で処理し室温で一夜撹拌した。完全な転化の後、反応をＭｅＯＨとＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮して５−２（１１ｇ、８７．２％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
トルエン（４００ｍＬ）中の５−２（３６ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液に（ＣＨ３）６Ｓｎ２（４７．０ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスを通気し１００℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して５−３（２２ｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の５−８（３０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で複数回に分けてＬｉＡｌＨ４（７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した（ＴＬＣで監視した）。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して５−９（２２ｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−９（２２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（２５．７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した（ＴＬＣで監視した）。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して５−１０（２３ｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−１０（２２ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、複数回に分けてＮａＨ（８．１２ｇ、３３．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭＯＭＣｌ（２７．０８ｇ、３３８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。水で反応をクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して５−４（２１ｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−３（６．３６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−４（４．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（３．７ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスを通気し１００℃で一夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して５−５（３．８ｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−５（４．５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、１１００Ｃで一夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨを７．０に調節した。混合物をＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して５−６（２．０ｇ）を得、これを精製せずに次の工程で用いた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−６（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（１．３２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＩＡＤ（１．０１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加え、混合物を還流しながら４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して５−７（０．７ｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５−７及び３，４−ジメトキン安息香酸を用い、１を得る手順に厳密に従うことにより白色固体（５０ｍｇ）の化合物１０４を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
化合物１０５の調製
Figure 2016538316
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−１（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１，４−ジブロモブタン−２，３−ジオン（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＯＴｆ（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃でマイクロ波を１５分照射して反応させた。混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ）で精製し６−２（２７０ｍｇ、８０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
６−２及び３，４−ジメトキシ安息香酸を用い、１を得る手順に厳密に従うことにより化合物１０５（１００ｍｇ、４８％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
２，６−ジブロモピリジン、２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと３，４−ジメトキン安息香酸を用い、１の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に厳密に従って、化合物１０６を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
３，４−ジメトキシ安息香酸と３−ブロモ−５−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用い、１の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に厳密に従って、化合物１０７を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
２，４−ジブロモチアゾール，２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと３，４−ジメトキシ安息香酸を用い、１の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に厳密に従って、化合物１０８を調製した。＋ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸、及び４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸を用い、１の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に厳密に従って、化合物１０９を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ安息香酸と２−アミノ−１−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−メトキシピリジン−２−イル）エタノールを用い、１の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１１０を調製した。化合物１１０を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
２，４−ジブロモチアゾール、２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び３，４−ジメトキシ安息香酸を用い、１を得る手順に厳密に従うことにより化合物１１１を得た。化合物１１１を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
４−クロロ−２−ヨード−６−メトキシピリミジン、２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び３，４−ジメトキシ安息香酸を用い、１の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１１２を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８
化合物１１３の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−１（７．５ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でゆっくりとｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２５ｍＬ、２Ｍ ＴＨＦ中）を加え、混合物を１０分間撹拌した。溶液をエタノールでクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製の７−２（５ｇ、９４．３％）を得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−２（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、スズ試薬（３．７１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（１．１８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し、窒素で３度充填した。混合物を窒素下、８０℃で、オイルバスを用い１５時間撹拌した。溶液を室温まで冷却した。混合物をＥＡで希釈した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の７−３（３６０ｍｇ、４４．２％）を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−３（３６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（４８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣで監視しつつ、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して７−４（２５０ｍｇ、４６．２％）を得た。
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の７−４（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とジオキサボロラン試薬（５５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（９７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し、窒素を３回充填した。混合物を窒素下、８０℃で、オイルバスを用い１５時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。ＥＡ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し７−５（４００ｍｇ、６４．５％）を得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−５（５５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６８５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）とＴＭＳＯＴｆ（５８９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させた。ＮＢＳ（４７１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１．５時間撹拌した。溶液を低圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製し７−６（６００ｍｇ、８６．９％）を得た。
７−６と３，４−ジメトキシ安息香酸を用い、１の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１１３を調製した。化合物１１３を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８−１（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ、０．６４Ｍ）を０℃で加え、室温で一夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣで精製して白色固体として１１４（１８ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
９−１（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用い、１１４を得る手順に厳密に従うことにより化合物１１５（５７ｍｇ、６０％）を得た。化合物１１５を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドールと４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸を用い、１００と１１４を得る手順に厳密に従うことにより化合物１１６を得た。化合物１１６を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１１６のラセミ混合物のＳＦＣ分離により１１６の個々の鏡像異性体（１１６ａ及び１１６ｂ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドールと４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキン安息香酸を用い、１００と１１４を得る手順に厳密に従うことにより化合物１１７を得た。化合物１１７を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１１７のラセミ混合物をＳＦＣで分離し１１７の個々の鏡像異性体（１１７ａ及び１１７ｂ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
１−アミノ−２−（６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸、及び４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸を用い、１００と１１４の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１１８を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１１８のラセミ混合物のＳＦＣ分離により１１８の個々の鏡像異性体（１１８ａ及び１１８ｂ）を得た。＋ＥＳＩ−Ｍｓ：ｍ／ｚ ５５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
室温、アルゴン下で、ＴＨＦ中のＮ−（２−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシベンズアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）撹拌混合物にＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌ（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間反応させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応をゆっくりクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌した後、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物をシリカゲルカラムで精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して白色固体として１１９を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
Ｎ−（２−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズアミドをＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒとともに用い、１１９の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に厳密に従って、化合物１２０を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１２０のラセミ混合物をＳＦＣで分離し１２０の個々の鏡像異性体（１２０ａ及び１２０ｂ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：：ｍ／ｚ ５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
Ｎ−（２−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−メトキシ−４−（２−（メチルアノ）−２−オキソエトキシ）ベンズアミドをＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒとともに用い、１１９調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１２１を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
Ｎ−（２−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシベンズアミドをＴＨＦ中の種々のグリニャール試薬とともに用い、１１９の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、及び１２７を調製した。１２２： ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋． １２３： ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋． １２４： ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋． １２５： ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋． １２６： ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋． １２７： ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１２２のラセミ混合物をＳＦＣで分離し１２２の個々の鏡像異性体（１２２ａ及び１２２ｂ）を得た。
Figure 2016538316
Ｎ−（２−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドをＭｅＭｇＢｒのＴＨＦ溶液とともに用い、１１９の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１２８を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９
化合物１２９の調製
Figure 2016538316
磁気撹拌子つきの５０ｍＬフラスコに、Ｎ２雰囲気下で１０−１（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ワインレブアミド（１０−２、２８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。溶液を室温でｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１．３Ｍ、２．０当量）を滴下処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）とＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し水層をＥＡで抽出した。一つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し固体として１０−３（３３２ｍｇ、９０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．０，３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）中の１０−３（３６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、出発物質が消費されるまでＮａＢＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し無色油として１０−４（３７０ｍｇ、１００％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９．０，３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
磁気撹拌子つきの５０ｍＬフラスコに、Ｎ２雰囲気下で１０−４（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ジオキサボロラン（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、１ｍｏｌ％）、ＫＦ（１８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）を入れた。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。水（５０ｍＬ）とＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し水層をＥＡで抽出した。一つにまとめた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色固体として１２９（１７６ｍｇ、８０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Figure 2016538316
１０−２、１，３−ジブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発物資とし、その後ＤＭＰ酸化試薬を用い、１２９を得る手順に従って、化合物１３０を得た。化合物１３０は白色固体として得られた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
１０−２、４−クロロ−２−ヨード−６−メトキシピリミジン、及び２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、１２９を得る手順に従って、化合物１３１（１７６ｍｇ、８０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０
化合物１３２の調製
Figure 2016538316
１０−２、２，４，５−トリブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール、及び３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミドを用い、１２９の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１１−１を調製した。
化合物１１−１（４０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、６ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１から２０：１）で精製し１３２（１４９ｍｇ、７２．４％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
２，４，５−トリブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、及び３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミドを用い、１２９の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１３３を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
２，４−ジブロモチアゾール及び３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミドを用い、１２９の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１３４を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１
化合物１３６及び１３７の調製
Figure 2016538316
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１２−１（３．２６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オール塩酸塩（１．０４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．１７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．５３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．６０ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００）白色固体として１２−２（２．９８ｇ、９５％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１２−２（２．９８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（４．５５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。これに１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１混合物を加え、混合物を４０分間撹拌した。層が分離し、有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００）により白色固体として１２−３（２．８６ｇ、９６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
−７８℃に予冷しておいた、トルエン（１５ｍＬ）中の１２−４（７６０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１．５０ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２０分後、１２−３（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を室温になるまで放置した後、ＭｅＯＨでクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。層を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から９５：５）で精製して、１２−５の２：１のジアステレオマー混合物（４７０ｍｇ、６５％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（５０．５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、１２−５（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、１７４μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し８５℃まで加熱した。１時間後、水を加え水相をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１０：１ ＤＣＭ−ＴＦＡ溶液（３ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。相が分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９８：２）により化合物１３６及び１３７を得た。１３６： ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋． １３７： ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２
化合物１３８の調製
Figure 2016538316
２，４，６−トリクロロピリジン、２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び３，４−ジメトキシ安息香酸を用い、１を得るために用いた手順に従って、化合物１３−１を得た。
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の１３−１（９７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に１３−２（６１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、１２０℃で１６時間撹拌した。反応液を濾過し澄明な溶液を得た。この溶液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出しブライン（２０ｍＬ×３回）で洗浄した。ＥＡ：ＰＥ＝１：１を溶出剤（９００ｍｇ、９４％）として用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１３８を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３
化合物１３９の調製
Figure 2016538316
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１４−１（４９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３まで酸性化しＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し１３９（４９０ｍｇ、９９％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４
化合物１４０及び１４１の調製
Figure 2016538316
２−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨードピリジン−３−オール（１５−１）から始め、２００４年５月１３日公開の国際公開第２００４／０３９３６６号に記載の手順に従って化合物１５−２を調製した。同文献は、１５−２の調製の開示という限定された目的において本明細書に参照により組み入れられる。
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１５−２（８３５ｍｇ）の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）の１：１混合物で反応をクエンチした。３０分後、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０から６０：４０）により、白色固体として１５−３（２５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４４（ｓ，６Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）．
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１５−３（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液にニトロメタン（１９１μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３２．５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機部分を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の１５−４（３４３ｍｇ）を得、これを次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．３６−１．４９（ｍ，６Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（４３．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２１．０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した１５−４（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、さらに固体のＮａＢＨ４（２８．０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＵＰＬＣで監視した。反応完結後、混合物をセライトパッドで濾過し有機部分を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨと２Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ溶液を用いてＳＣＸカートリッジを通して溶出させて１５−５を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１５−５、３−メトキシ−４−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エトキシ｝安息香酸（１４６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０６ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０１μＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０から０：１００）により、１５−６を淡黄色蝋（９０ｍｇ、２工程で４４％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５５７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１５−６（９０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１７２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。１：１の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌すると層を分離した。有機部分を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、５０：５０から１０：９０）により１５−７を淡黄色蝋（７０ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４５（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の１５−７（９０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（５５．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、１９０μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し８５℃まで加熱した。２０時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８０：２０から０：１００）により、ＰＭＢ−エーテル（５１ｍｇ）を得た。このＰＭＢ−エーテルをＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２００μＬ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。層が分離し水性部分をＤＣＭで抽出した。一つにまとめた有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、８０：２０から０：１００）により、白色固体として１４０（２０ｍｇ、２工程で３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１５−７を７−フルオロ−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−インドールとカップリングした後全ての保護基（ＴＦＡ−ＤＣＭ）を除去し、オフホワイトの固体の１４１（２工程で９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５
化合物１４２の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１６−１（７００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＭｇＢｒ（０．７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。１時間後、混合物を室温になるまで放置（約２時間）した。反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し１６−２（３５０ｍｇ、４１％）を得た。
アンモニア（６ｍＬ）とＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の１６−２（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１０時間撹拌した。溶媒を除去し粗生成物を精製せずに次の工程で用いた。
ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）中の１６−４（７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３０分間撹拌した。化合物１６−３（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１０時間撹拌した。混合物を水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し１４２（６０ｍｇ、３９％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例１６
化合物１４３の調製
Figure 2016538316
ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）中の１７−２（１３２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３０分間撹拌した。化合物１７−１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１０時間撹拌した。混合物を水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、１７−３（６０ｍｇ、３２％）を得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の１７−３（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＤＱ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、１４３（３０ｍｇ、６０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７
化合物１４４の調製
Figure 2016538316
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の４（５）−メチルイミダゾール（２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（２．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。生成物を濾過し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させ１８−１（４．３１ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０６（ｓ，３Ｈ）．
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の１８−１（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液にヨードメタン（１．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れＥＡで抽出した。一つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製し１８−２（１．６ｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のバニリン酸メチル（７．０６ｇ、３９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１０．７ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に１−ブロモ−２−フルオロエタン（４．３ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を２日間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れＥＡで抽出した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製し１８−３（８．９２ｇ、１０３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．４１，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４１，１Ｈ），４．７２−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１８−３（８．９２ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出し、１８−４（５．０ｇ、３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．４１，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９６，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４１，１Ｈ），４．６１−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，２Ｈ）．
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１８−４（３．０７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（３．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌た。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製し１８−５（２．０２ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１５，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．４２），６．９０（ｄ，Ｊ−８．４２，１Ｈ），６．５７（ｂｒ，ｔ，１Ｈ），４．７２−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．０８，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１８−５（２．０２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出し、１８−６（１．３８ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４２，１Ｈ），４．６２−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１８−６（０．５２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して１８−７（０．２８ｇ、４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９６，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．２２，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２２，１Ｈ），４．７１−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３６（ｍ，４Ｈ），３．９１（３，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）．
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の１８−７（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と１８−２（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、０．４８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液を濾過して１８−８（０．０３０ｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝２．１５，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．２１，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．０９，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝５．０９，２Ｈ），４．７４−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
１８−８（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して１８−９（２４ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の１８−９（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．３３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して１４４（３．８ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８
化合物１４５の調製
Figure 2016538316
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の４（５）−メチルイミダゾール（２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（２．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。生成物を濾過し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させ、１９−１（４．３１ｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０６（ｓ，３Ｈ）．
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の１９−１（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液にヨードメタン（１．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れＥＡで抽出した。一つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して１９−２（１．６ｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
ヨードエタンを用い、１４４を調製する手順に厳密に従って化合物１４５を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９
化合物１４６の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ヨード安息香酸（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２０−１（０．４８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し２０−２（０．１７６ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，７．２４，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０２，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．７１，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０２），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．７２（ｍ，１Ｈ）．
ＤＭＥ（０．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．０５ｍＬ）中の２０−２（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し２０−３（２２ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４−８．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６０−８．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．００，ｄｄ，Ｊ＝２．１５，７．２４），７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．１７，（ｔ，Ｊ＝８．８０，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３ＨＯ，３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ）．
ＣＨ２Ｃｌ２中の２０−３（２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して２０−４（６．１ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２０−４（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１．４Ｍ ＴＨＦ中、０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈しクエンチし、ＥＡで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して１４６（０．９ｍｇ、４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
ピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを鈴木反応に用い、１４６の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１４７を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０
化合物１４８の調製
Figure 2016538316
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２１−１（１００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０８ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に２１−２（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ×２回）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×２回）。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し２１−３（１００ｍｇ、４０．３％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２１−３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＡｇ２Ｏ（２０ｍｇ）とＣＨ３Ｉ（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１５時間撹拌した。固形物を除去し濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して白色固体として１４８（４０ｍｇ、３８．８％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１
化合物１４９の調製
Figure 2016538316
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２２−１（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（１．４ｇ；８．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間ＴＬＣで監視しつつ撹拌した。反応を０℃でＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチしＤＣＭで抽出した。一つにまとめた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から６：１）で精製し２２−２（０．８ｇ）を得た。
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２２−２（０．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ３（３００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＬＣＭＳでモニタリングしながら６０℃で３時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。一つにまとめた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗製の２２−３（０．７ｇ）を得、これを精製せずに直接次の工程で用いた。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＨＣｌ（２滴、１．０Ｎ）中の２２−３（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、３回Ｈ２パージした。混合物をＨ２下（４０ｐｓｉ）、室温で１時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過し、パッドケーキをＥｔＯＨで洗浄した。一つにまとめた濾液を濃縮し、粗製の２２−４（０．４ｇ）を得、これを精製せずに直接次の工程で用いた。
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に２２−４（２９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液をこの温度で３時間撹拌し、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して白色固体として１４９（１８０ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：：ｍ／ｚ ４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
６−（２−ブロモ−１，１−ジフルオロエチル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メトキシピリジンを用い、１４９の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１５０を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：：ｍ／ｚ ５１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２
化合物１５１の調製
Figure 2016538316
トルエン（２ｍＬ）中のメチル３−メトキシ−４−ヨード安息香酸（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジノン（１５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、シキサントホス（２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３時間熱した。その後、混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製し、２３−１（０．１７８ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（６ｍＬ）中の２３−１（０．１７８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃でＮａＯＨ（２．０Ｍ、２．０ｍＬ）を加えた。溶液を１５時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化しＥＡで抽出した。一つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、２３−２（０．１５２ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．０−２．３（ｍ，２Ｈ）．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２３−２（０．１５２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２３−３（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．３７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間室温で撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して２３−４（０．１７２ｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＣＨ２Ｃｌ２中の２３−４（１７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、白色固体として２３−５（７７ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２３−５（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（１．０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固体として１５１（６．５ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３
化合物１５２の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ中の２４−１（４４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、２−アミノ−１−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オール溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２４−２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＥ／水（１０：１、２．２ｍＬ）中の２４−２（２８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波条件下で、１１０℃で１時間撹拌した。粗生成混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１５２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
商業的に入手可能な安息香酸と２−アミノ−１−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）エタン−１−オールを２又は３工程で用い、実施例２３の化合物の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１５３と１５４を調製した。１５３：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１５４：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４
化合物１５５の調製
Figure 2016538316
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の２５−１（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモアセトニトリル（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。混合物を加熱還流し１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して２５−２（２ｇ、９０％）を得た。
メタノール（１０ｍＬ）中の２５−２（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いｐＨ＝４まで酸性化しＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２５−３（１．１ｇ、５０％）を得た。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２５−３（２２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。化合物２５−４（２８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出しＨ２Ｏで洗浄した。有機相を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して１５５（２００ｍｇ、４０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５
化合物１５６の調製
Figure 2016538316
ＥｔＯＨ（０．２５ｍＬ）中のＮ−（２−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にメトキシアミン塩酸塩（４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた後、ピリジン（３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱し室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製混合物を分取ＨＰＬＣで精製して１５６を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
Ｎ−（２−（６−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）−３，４−ジメトキシベンズアミドとヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、１５６の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に従って、化合物１５７を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６
化合物１５８の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１５８（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（０．０５５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中のＭｅＺｎＣｌの溶液を加えた。混合物をマイクロ波条件下で１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でゆっくりクエンチした。混合物を室温で２０分間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成混合物をシリカゲルカラムで精製して、無色油として１５９を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７
化合物１６０の調製
Figure 2016538316
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２６−１（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、酢酸アンモニウム（９４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とＮａＣＮＢＨ３（７．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０で１時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でゆっくりとクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２６−２を得た。ＤＣＭ中のＴＦＡを室温で用いＰＭＢエーテルを除去した。粗生成物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として１６０（３．１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８
化合物１６１の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）安息香酸（２０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２３５．６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、２７−１（１９５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して２７−２（１８０ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２７−２（１８０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温で１時間撹拌した（ＴＬＣで監視した）。混合物をＥＡで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣで精製して白色固体として１６１（５０ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９
化合物１６２の調製
Figure 2016538316
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２８−１（２．５９ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残渣２８−２を次の工程で用いた。
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の２８−２（２．４４ｇ、０．０１ｍｏｌ）、２８−３（２．７３ｇ、０．０１ｍｏｌ）、及びＡｇＳｂＦ６（５．１４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮して粗製の２８−４（５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２８−４（５ｇ）の溶液にＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。溶液を１０時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製して２８−５（２５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２８−５（１４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。３，４−ジメトキシ安息香酸（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を溶液に注ぎ入れると固体が沈殿した。この固体をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して１６２（１５８ｍｇ、４５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０
化合物１６３の調製
Figure 2016538316
窒素下で５０ｍＬの三ツ口丸形フラスコに、ＴＨＦ中の２，６−ジブロモピリジン（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を入れた。溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下して加えた。添加後、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３〜５ｍＬ）中の２９−１（１１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液（Ｗｕｉｔｓｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１０）５３（８）：３３２７−３２４６に従って調製した。同文献は，２９−１の調製という限定された目的のため本明細書に参照により組み入れられる。）を滴下して加えた。添加後、混合物を３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。一つにまとめた有機相を乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＴＬＣで精製して黄色油として２９−２（８０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ＝７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の２９−２（０．４ｇ．１．４６ｍｍｏｌ）、ホウ酸エステル（０．６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＮａ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を５０ｍＬの三ツ口丸形フラスコに入れた。混合物を脱気し窒素を充填した。混合物を一夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ＰＥ中のＥＡ）で精製し、ピンク色の油として２９−３（０．４４ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝５．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
２５０ｍＬの丸底フラスコに２９−３（０．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液とＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を入れた。混合物を水素バルーン下で一夜撹拌した。混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製の２９−４をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２９−４（２７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、酸（３１３ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＤＩＥＡ（０．３３ｇ、３．０当量）の溶液にＨＡＴＵ（３６０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＥＡと水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（６０％ＰＥ中のＥＡ）で精製し、淡黄色油として２９−５を得た（０．４ｇ、７４％）。
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２９−５（０．３５ｇ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。有機相を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して白色固体として１６３（７０ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１
化合物１６４の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３０−１（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して３０−２（１９０ｍｇ、９９％）を得た。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３０−２（１９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）とＨ２Ｏ２（０．２ｍＬ、３０％、２当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。溶液を濃縮して粗製の１６４（２００ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２
化合物１６５の調製
Figure 2016538316
化合物３１−２（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３１−１（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。溶液にＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１５〜３０分後、混合物を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。一つにまとめた有機相を２Ｎ ＨＣｌ溶液と５％のＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出させたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として１６５（２４ｍｇ、１０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３
化合物１６６の調製
Figure 2016538316
無水ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中の３２−１（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（１．４９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、２ＭＮａ２Ｓ２Ｏ３と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１混合物（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間激しく撹拌し、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製のアルデヒドをさらに精製することなく次の工程で用いた。アルデヒドをｔｅｒｔ−ブタノール（２１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２−メチル−２−ブテン（１．１３ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）、及び、水（２１ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（２４４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）と一塩基性リン酸ナトリウム二水和物（１．３６ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。ブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。一つにまとめた有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。酸３２−２（３１０ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２２８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（９．６ｍＬ）中の３２−２（２５０ｍｇ）の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ニトロメタン（６７１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（６０８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで集めた。有機部分を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の３２−３（３００ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
−４０℃に予冷しておいた、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３２−３（３００ｍｇ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、２０４μＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃で１時間撹拌し、室温になるまで放置した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の３２−４をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２８７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮｉＣｌ２−６Ｈ２Ｏ（１０９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（５２．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ニトロ誘導体３２−４（２５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させたものを加え、さらに固体のＮａＢＨ４（７０ｍｇ）を加えた。反応をＵＰＬＣで監視した。反応完結後、混合物をセライトパッドで濾過し、有機部分を減圧下で濃縮した。粗製の３２−５（２３５ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３２−５（２３５ｍｇ）、３−メトキシ−４−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エトキシ｝安息香酸（３６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２５５μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、６０：４０から１０：９０）、オフホワイトの固体の３２−６（６０ｍｇ、３２−１から出発して１２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の３２−６（６０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（９１．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、０．５００ｍｍｏｌ、２５０μＬ）の混合物を、脱気した後、８５℃まで加熱し４時間撹拌した。水とＤＣＭを加え、層を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から２０：８０）により、３２−７（４６ｍｇ、６９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６６５．４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１０：１のＤＣＭ−ＴＦＡ（１．１ｍＬ）中の３２−７（４６．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え混合物を１５分間撹拌した。層を分離した。有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から５０：５０）で精製し白色固体として１６６（ラセミ混合物、１８ｍｇ、３３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４５．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４
化合物１６７の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の３３−１（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アルゴン下、室温でＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下して加えた。混合物を室温で１時間反応させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルカラムで精製し白色固体として３３−２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３３−２（２０ｍｇ、０．０２９９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でＴＦＡ（０．２ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成混合物を分取ＨＰＬＣで精製して１６７を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５
化合物１６８の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ中の２−ブロモチアゾール（０．２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アルゴン下、−７８℃で、ヘキサン（０．４９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）の溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、３４−１（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、１０分間室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、黄褐色固体の１６８を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６
化合物１６９の調製
Figure 2016538316
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３４−２（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、３４−３（１２７ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を室温で１０時間撹拌した後、１．０Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ×２回）で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×２回）。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して１６９（１２０ｍｇ、５４．８％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７
化合物１７０の調製
Figure 2016538316
２，６−ジクロロ−３−メチルピリジン、２−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、及び３，４−ジメトキシ安息香酸を用い、１の調製について説明した合成経路を厳密に踏襲した合成経路に厳密に従って、化合物１７０を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８
化合物１７１及び１７２の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ヨード安息香酸（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と３５−１（０．４８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して１７１（０．１７６ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，７．２４，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０２，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．７１，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０２），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．７２（ｍ，１Ｈ）．
１７１（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（０．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．０５ｍＬ）に溶かした溶液をマイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して１７２（２２ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７４−８．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６０−８．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．００，ｄｄ，Ｊ＝２．１５，７．２４），７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．１７，（ｔ，Ｊ＝８．８０，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３ＨＯ，３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３９
化合物１７３の調製
Figure 2016538316
トルエン（２ｍＬ）中のメチル３−メトキシ−４−ヨード安息香酸（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジノン（１５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３時間熱した。その後、混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製し、３６−１（０．１７８ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（６ｍＬ）中の３６−１（０．１７８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＮａＯＨ（２．０Ｍ、２．０ｍＬ）を加えた。溶液を１５時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出した。一つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて３６−２（０．１５２ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．０−２．３（ｍ，２Ｈ）．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３６−２（０．１５２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と３６−３（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（０．３７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して１７３（０．１７２ｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０
化合物１７４の調製
Figure 2016538316
ＭｅＭｇＢｒを１７４−１に加え、白色固体として１７４（５０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１
化合物１７５の調製
Figure 2016538316
ＭｅＭｇＢｒを１７５−１に加え、白色固体として１７５（１０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２
Figure 2016538316
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．１９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５１ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ−｛２−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル］−２−オキソエチル｝−３−メトキシ−４−｛２−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］エトキシ｝ベンズアミド（１、３．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製のエポキシド２（３．３４ｇ）を得た。エポキシド２：ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６２３．４０［Ｍ＋Ｈ＋］．クロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７５：２５から５０：５０）により、エポキシド２はオキサゾリン３に定量的に転位した（３ｇの粗製の２から１．９２ｇを回収）。オキサゾリン３：ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６２３．２９［Ｍ＋Ｈ＋］．
方法Ａ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエポキシド２（１００ｍｇ、粗製）とアミン（１０当量）の混合物を室温で撹拌しまたは１００℃まで加熱した。反応完結後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣を１０：１のＤＣＭ：ＴＦＡ混合物（２．２ｍＬ）に溶解した。室温で３０分間撹拌した後、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。層が分離し、水性部分をＤＣＭで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーによりアミノールを得た。
方法Ｂ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエポキシド２（１５０ｍｇ、粗製）とアミン（２当量）とＫ２ＣＯ３（６６．０ｍｇ、２当量）の混合物を５０℃で撹拌した。反応完結後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解しＴＦＡ（３００μＬ）で処理した。１時間後、反応液を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。層が分離し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーによりアミノールを得た。
方法Ｃ：ＴＥＡ（２７０μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（１５０μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中の３（６００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れＤＣＭで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製のメシラート４を得、これを直接次の工程で用いた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４（８０ｍｇ）とアミン（５０μＬ）の混合物をバイアルに密封して８５℃まで加熱した。反応完結後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）で処理した。混合物を６５℃まで２時間加熱した。室温まで冷却し、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製してアミノールを得た。
方法Ｄ：エポキシド２（５０ｍｇ、粗製）とアミン（１０当量）の混合物をマイクロ波照射下で６０℃まで加熱した。反応完結後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３００ｕＬ）で処理した。１時間後、反応を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。層が分離し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーによりアミノールを得た。
実施例４３
化合物１７６の調製
Figure 2016538316
エポキシド２（２００ｍｇ、粗製）を１：１ ＭｅＯＨ：６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を６Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から５０：５０）で精製し、オフホワイト固体として１７６（４０．２ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４
化合物１７７の調製
Figure 2016538316
エポキシド２を２Ｍ ＭｅＮＨ２−ＭｅＯＨ溶液と反応させた後、方法Ａに従ってＰＭＢ基を除去して白色固体として１７７（３工程で１３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５
化合物１７８の調製
Figure 2016538316
エポキシド２を２Ｍ Ｍｅ２ＮＨ−ＭｅＯＨ溶液と反応させた後、方法Ａに従ってＰＭＢ基を除去して白色固体として１７８（３工程で３７％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６
化合物１７９の調製
Figure 2016538316
エポキシド２を７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ溶液と反応させた後、方法Ａに従ってＰＭＢ基を除去して白色固体として１７９（３工程で２４％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７
化合物１８０の調製
Figure 2016538316
１：１ ５％ＮａＨＣＯ３水溶液：ＭｅＯＨ混合物（１ｍＬ）中の１７９（１０．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（５．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で３時間、撹拌し加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、１８０と、それに対応するカルバミン酸メチルの３０：７０混合物を得た。この混合物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解しＮａＨ（６０％油分散液、１ｍｇ）で処理した。３０分後、反応をＭｅＯＨでクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＨＣＯＯＨ：水−０．１％ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から３０：７０）で精製し、白色固体として１８０（４．０ｍｇ、３９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８
化合物１８１の調製
Figure 2016538316
エポキシド２をモルホリンと反応させた後、方法Ｂに従ってＰＭＢ基を除去して白色固体として１８１（３工程で１０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９
化合物１８２の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエポキシド２（１００ｍｇ、粗製）、ケトピペラジン（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機部分を水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（５００μＬ）で処理した。混合物を８０℃まで加熱し８０℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水−ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、淡黄色固体の１８２（３工程で１４％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０
化合物１８３の調製
Figure 2016538316
エポキシド２をケトピペラジンと反応させた後、方法Ｂに従ってＰＭＢ基を除去して淡黄色固体の１８３（３工程で１０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６２１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１
化合物１８４、１８５、及び１８６の調製
Figure 2016538316
エポキシド２をピラゾールと反応させた後、方法Ｂに従ってＰＭＢ基を除去してラセミ混合物として１８４（３工程で３２％）を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣ分離を用いて分割し［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μＭ；移動相：エタノール＋０．１％イソプロピルアミン３０％、流量：４６ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ２２０ｎｍ］、２つの分離された鏡像異性体、１８５（ｔＲ＝１１．０ｍｉｎ）と１８６（ｔＲ＝１２．５ｍｉｎ）を得た。単独の鏡像異性体の分析データ：白色固体。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７１．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２
化合物１８７の調製
Figure 2016538316
メシラート４をピロリジンと反応させた後、方法Ｃに従ってＰＭＢ基を除去して白色固体として１８７（３工程で５５％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３
化合物１８８の調製
Figure 2016538316
メシラート４をピペリジンと反応させた後、方法Ｃに従ってＰＭＢ基を除去して白色固体として１８８（３工程で６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４
化合物１８９の調製
Figure 2016538316
エポキシド２をシクロプロピルアミンと反応させた後、方法Ｄに従ってＰＭＢ基を除去して白色固体として１８９（３工程で１１％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５
化合物１９０の調製
Figure 2016538316
エポキシド２を１−Ｂｏｃ−ピペラジンと反応させた後、方法Ｃに従ってＰＭＢ基を除去して１９０（３工程で１７％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５６
化合物１９１の調製
Figure 2016538316
エポキシド２をイミダゾールと反応させた後、方法Ｂに従ってＰＭＢ基を除去して白色固体として１９１（３工程で１２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７
化合物１９２と１９３の調製
Figure 2016538316
エポキシド２を１Ｈ−１，２，３−トリアゾールと反応させた後、方法Ｂに従ってＰＭＢ基を除去して化合物１９２（３工程で１０％）と１９３（３工程で１８％）を得た。１９２：ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋． １９３：ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８
化合物１９４の調製
Figure 2016538316
エポキシド２を１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと反応させた後、方法Ｂに従ってＰＭＢ基を除去して化合物１９４（３工程で２４％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９
化合物１９５の調製
Figure 2016538316
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエポキシド２（８０ｍｇ、粗製）と７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。生成した粗製の１９５−１をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解しＴＥＡ（１５μＬ）とＡｃＣｌ（１１μＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＴＦＡ：ＤＣＭを用いＰＭＢ−エーテルを脱保護し、白色固体として１９５（全体で７％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０
化合物１９６の調製
Figure 2016538316
０℃に予冷しておいたｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ ヘキサン溶液、６５０μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した後、室温まで温めた。５分後、エポキシド２（２００ｍｇ、粗製）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０℃まで加熱し、５０℃で１２時間撹拌した。水とＥｔＯＡｃを加えた。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の６をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で処理した。混合物を６０℃まで加熱し６０℃で１．５時間撹拌した。大半の揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から４０：６０）で精製し、白色固体として１９６（３１ｍｇ、３工程で１６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６１
化合物１９７の調製
Figure 2016538316
５５℃に温めておいたＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１（３００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（エチニル）マグネシウム（４．９０ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、１００：０から８０：２０）により淡黄色固体の７（１３０ｍｇ、４１％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（５００μＬ）中のホルムアルデヒド水溶液（３７％溶液、６３０μＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）と氷酢酸（７μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液の混合物を室温で１５分間撹拌した。アジ化ナトリウム（７．６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）と７（５０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を順次加えた。１０分後、アスコルビン酸ナトリウム水溶液（０．５Ｍ溶液、３２μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）とＣｕＳＯ４（１．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を３：１ ＭｅＯＨ：２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。層が分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の８（３４ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６７８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１０：１ ＤＣＭ−ＴＦＡ（５ｍＬ）中の８（３４ｍｇ）の溶液を室温で２０分間撹拌した。反応を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。層が分離し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、９５：５から０：１００）で精製し、白色固体として１９７を得た（５．５ｍｇ、２工程で１３％）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５５８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２
化合物１９８と１９９の調製
Figure 2016538316
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の８（８０．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４０．０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（２０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、７０：３０から０：１００）により、２つの分離された位置異性体９（２１ｍｇ、２５％）と１０（２４ｍｇ、２９％）を得た。９：ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６９２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋．１０：ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６９２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＰＭＢ−除去のための一般手順：１０：１ ＤＣＭ：ＴＦＡ（３ｍＬ）中のＰＭＢ−エーテル（０．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。層が分離し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００：０から９０：１０）により生成物を得た。１９８：（９から誘導）ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．１９９：（１０から誘導）ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７２．４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３
化合物２００、２０１、２０２、２０３、及び２０４の調製
Figure 2016538316
０℃に予冷した無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の２−１（１１．６ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（１．８０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで温めた。次いで混合物を３０分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、３−ブロモ−２−メチルプロプ−１−エン（５．７０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物がゆっくりと室温に達するようにし、撹拌を２０時間継続した。ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。層が分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０）により２−２（１２．１ｇ、８７％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３９．８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２−２（１２．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、蟻酸ナトリウム（２．７０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（９．８０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１４．７ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し１００℃まで３時間加熱した。ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。層が分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０）により、淡黄色蝋として２−３（６．１５ｇ、８１％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２１３．９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＥ（８０ｍＬ）中の２−３（１．８０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．９４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、８．４５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、マイクロ波照射下で１００℃まで加熱した。水とＤＣＭを加えた。層が分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０）により、白色固体として２−４（１．９７ｇ、７６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ＤＣＭ（２８ｍＬ）中の２−４（１．９７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（６．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温、Ｎ２雰囲気下で１時間撹拌した。反応を１：１ ２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物を３０分間激しく撹拌した。層が分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から７０：３０）により、白色固体として２−５（１．４０ｇ、７２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−５（１．４０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣＦ３（８１０μＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却しＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５．５ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をゆっくり室温に達するようにし、撹拌を１時間継続した。水とＤＣＭを加えた。層が分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から８０：２０）により、２−６（１．４３ｇ、８２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の２−６（１．４３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（３．２５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。１：１２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。層が分離し、水性部分をＤＣＭで抽出（２回）した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から７０：３０）により、白色固体として２−７（１．２０ｇ、８４％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９２．１６［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルスルホキソニウムヨージド（６９５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。２−７（１．１８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水を加え、層を分離した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から７０：３０）により、無色蝋として２−８（５３０ｍｇ、４３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３８８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−８（５３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、９５：５から０：１００）で精製し、白色固体として２−９（４９８ｍｇ、９０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ラセミ体２−９を分取ＨＰＬＣ分離を用いて分割し［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５ｘ３ｃｍ、５μｍ）、移動相：ｎ−ヘキサン／（ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＋０．１％ｉｐａ）９６／４％ｖ／ｖ、流量：３２ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出ＤＡＤ２２０ｎｍ］２つの分割された鏡像異性体２−９ａ（ｔＲ＝１０．９ｍｉｎ）と２−９ｂ（ｔＲ＝１４．５ｍｉｎ）を得た。この２つの鏡像異性体のＵＰＬＣ分析と１Ｈ ＮＭＲ分析は重ねることが可能であった。
一般的なアミドカップリング条件−方法Ａ：ＤＣＭ：ＤＭＦ（５：１、６ｍＬ）中の２−９（５０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、及び酸（０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。ＤＣＭを加えた。有機部分を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーにより生成物を得た。
一般的なアミドカップリング条件−方法Ｂ：無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸（１．０６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４６１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２８１μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−９（３３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を反応完結まで室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィーにより生成物を得た。
方法Ａによる２−９と酸２−１０とのカップリングにより白色固体として２００（３０％、４つの異性体の混合物）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．ラセミ体２００を分取ＨＰＬＣ分離を用いて分割し［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ、５μｍ）、移動相：エタノール＋０．１％ イソプロピルアミン ２０％ ｖ／ｖ、流量：４５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出 ＤＡＤ２２０ｎｍ］、４つの分割された異性体２０１（ｔＲ＝１２．９ｍｉｎ）、２０３（ｔＲ＝１４．８ｍｉｎ）、２０２（ｔＲ＝１６．６ｍｉｎ）、及び２０４（ｔＲ＝２３．６ｍｉｎ）を得た。
別のやり方として、方法Ｂにより２−９ａと２−９ｂを別々に２−１０とカップリングした。それぞれのジアステレオマー混合物をキラルＨＰＬＣで分割した。２−９ａから２０４（ｔＲ＝６．５ｍｉｎ）と２０２（ｔＲ＝１４．１ｍｉｎ）の混合物を得た［Ｗｈｅｌｋ Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）３０／７０％ ｖ／ｖ、流量：１７ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出 ＤＡＤ２２０ｎｍ］。２−９ｂから２０１と２０３（ｔＲ６．４ｍｉｎ及び１２．３ｍｉｎ）の混合物を得た［Ｗｈｅｌｋ Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μ、移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）３０／７０％ ｖ／ｖ、流量：１７ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ検出 ＤＡＤ２２０ｎｍ］。
実施例６４
２−１０の調製
Figure 2016538316
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１５．４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に化合物２−１２（４．８６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。２−１１（３．１３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機部分を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００）により、白色固体として２−１３（４．５０ｇ、８９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１：１：６ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物（４０ｍＬ）中の２−１３（１．５０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（２５８ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、逆相カートリッジに架け、水で溶出させて、白色固体として２−１０（１．１０ｇ、７８％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５
化合物２０５と２０６の調製
Figure 2016538316
方法Ａによる２−９ａの３，４−ジメトキシ安息香酸とのカップリングにより白色固体として２０５（５１％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．２−９ｂと３，４−ジメトキシ安息香酸を用い方法Ａにより白色固体として２０６（５０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６
化合物２０７の調製
Figure 2016538316
方法Ａによる２−９の２−１４とのカップリングにより白色固体として２０７（４３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７
２−１４の調製
Figure 2016538316
１２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（５．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、アクロレイン（２１．８ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から５０：５０）で精製し２−１４（５６１ｍｇ、９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １９０．０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８
化合物２０８の調製
Figure 2016538316
方法Ａによる２−９の２−１５とのカップリングにより白色固体として２０８（６７％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９
２−１５の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−１４（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２．５８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（８２２μＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。有機部分を２Ｍ ＨＣｌ水溶液と水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の２−１６を２：１：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物（８ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（３３２ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、溶液のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ水溶液で６に調節した。水性部分をＤＣＭで抽出した（２回）。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の２−１５（２２７ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０
化合物２０９の調製
Figure 2016538316
方法Ａによる２−９の４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸とのカップリングにより白色固体として２０９（４１％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１
化合物２１０の調製
Figure 2016538316
方法Ｂによる２−９の４−（カルバモイルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸とのカップリングにより白色固体として２１０（５１％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ：６１２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７２
化合物２１１の調製
Figure 2016538316
方法Ｂによる２−９の４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３−メトキシ安息香酸とのカップリングにより白色固体として２１１（４５％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３
化合物２１２の調製
Figure 2016538316
方法Ｂによる２−９の２−１７とのカップリングにより白色固体として２１２（３３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３６．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４
２−１７の調製
Figure 2016538316
−７８℃に予冷しておいた、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジノン（２７６μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１．０５ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、混合物に、メチル４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾアート（４６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下して加え、７８℃での撹拌を１時間継続した。反応を水でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）により、２−１８（１９９ｍｇ、３４％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５：１ ＤＣＭ：ＴＦＡ（３ｍＬ）中の２−１８（１９９ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈した。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＨＣＯＯＨ：水：０．１％ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製して２−１９を得た。
化合物２−１９を２：１：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物（１０ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の２−１７を得、これをさらに精製することなく直接次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５
化合物２１３の調製
Figure 2016538316
方法Ｂによる２−９の２−２０とのカップリングにより白色固体として２１３（７３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０４．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６
２−２０の調製
Figure 2016538316
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（５．００ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）と６Ｍ ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）の混合物にクロトンアルデヒド（４．０１ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１８時間還流した。室温まで冷ますと沈殿が生じた。固体を濾過し乾燥させて集めた。酸２−２１（３．４４ｇ）を精製せずに次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２−２１（３．０４ｇ）の溶液に、炭酸セシウム（１５．８ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（５．８８ｍＬ、９４．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。減圧下でＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで集めた。有機部分を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の２−２２（２．７６ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２：１：２ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物中の２−２２（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（０．２７２ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、２−２０（２９１ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２１８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７
化合物２１４の調製
Figure 2016538316
方法Ｂによる２−９の２−２３とのカップリングにより白色固体として２１４（４９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８
２−２３の調製
Figure 2016538316
ピリジン（２４ｍＬ）中の二酸化セレン（１．４４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エステル２−２２（１．５０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで粉末化した。固体を乾燥させて集め、２−２４（５９５ｍｇ、３５％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の２−２４（２３０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１００μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１滴）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＭＤＳ（４００μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＯＨを加えた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ、１００：０から０：１００）により、２−２５を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２：１：２ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物中の２−２５（９１．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（４４．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、２−２３（７６ｍｇ、８９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９
化合物２１５の調製
Figure 2016538316
方法Ｂによる２−９の２−２６とのカップリングにより白色固体として２１５（４１％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０
２−２６の調製
Figure 2016538316
０℃に予冷しておいたＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２−２５（１５０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（４２０μＬ、５．７６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（８００μＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、２−２７（１００ｍｇ、７１％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
２：２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物（１０ｍＬ）中の２−２７（１００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（２１．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の２−２６をさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２２９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１
化合物２１６の調製
Figure 2016538316
方法Ｂによる２−９の２−２８とのカップリングにより白色固体として２１６（４６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８２
２−２８の調製
Figure 2016538316
０℃に予冷しておいたＴＨＦ（３ｍＬ）中のイミダゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１５３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、メチル４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾアート（８９９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、水に注入しＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００：０から８０：２０）により、白色固体として２−２９（４０ｍｇ、４％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２：２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物（８ｍＬ）中の２−２９（４０．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に水酸化リチウム一水和物（１９．０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水で集め、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００：０から８０：２０）により、白色固体として２−２８（３２ｍｇ、８４％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８３
化合物２１７の調製
Figure 2016538316
４：１ ＤＣＭ：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−［（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ］安息香酸（１３０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８７．３ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２４ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、及び２−３０（１０４ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃まで温め、４５℃で１８時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。層を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の２−３１（２０３ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−３１（２０３ｍｇ）の撹拌溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（４５３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、反応を１：１ １Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。混合物を３０分間激しく撹拌した。層が分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００：０から７５：２５）により、２−３２（８０ｍｇ、２工程で３９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＥ（０．３ｍＬ）中の２−３２（１０．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１８．４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、０．１０５ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ）の混合物を脱気し、マイクロ波照射下で（１０分間ずつ４サイクル）８５℃まで加熱しながら撹拌した。一回ごとに、さらにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のアリコート（２．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水で希釈しＤＣＭを加えた。層が分離し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、２１７を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４
化合物２１８の調製
Figure 2016538316
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２１．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。２１８−１（５０．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の２−３３（５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８２．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−３３（５０ｍｇ）、炭酸カリウム（２４．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、及びピラゾール（２４．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から５０：５０）で精製し、白色固体として２１８（１０ｍｇ、２工程で１７％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６５０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８５
化合物２１９の調製
Figure 2016538316
エポキシド２−３３（６０ｍｇ、粗製）を１：１ ３Ｍ ＨＣｌ水溶液：ＭｅＯＨ混合物（５ｍＬ）に溶解した。混合物を５０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で塩基化し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、９５：５から０：１００）で精製し、白色固体として２１９（１８ｍｇ、２工程で２６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６００．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８６
化合物２２０の調製
Figure 2016538316
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の８−メトキシキノリン−６−カルボン酸（２８６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及び２−３０（２３９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６０時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。層を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の２−３４を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−３４の撹拌溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（１．２０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、反応を１：１ １Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を３０分間激しく撹拌した。層が分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、８０：２０から０：１００）で精製し、２−３５（１１．０ｍｇ、全体で２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の２−３５（１１．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１１．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、３９μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、８５℃まで２４時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から３０：７０）で精製し、オフホワイト固体として２２０（２．３ｍｇ、１７％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７
化合物２２１の調製
Figure 2016538316
ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１８．３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。２２０（４３．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１：１ ３Ｍ ＨＣｌ水溶液：ＭｅＯＨ混合物（３ｍＬ）に溶解し、混合物を５０℃まで３時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、オフホワイト固体として２２１を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５５２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８
化合物２２２の調製
Figure 2016538316
無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の２−１３（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（５９．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、ＭｅＩ（１９２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えた。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の２−３６を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。水酸化リチウム一水和物（９５．０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を２−３６の２：１：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）撹拌混合物に加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。さらに水酸化リチウム一水和物（９５ｍｇ）を加え、撹拌を２時間継続した。混合物を６Ｍ ＨＣｌ水溶液に注入した。水性部分をＮａＣｌで飽和させＥｔＯＡｃとＤＣＭで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の２−３７を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−３７、２−３０（２７３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２６７μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えた。層が分離し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、無色蝋として２−３８（９０ｍｇ、３工程で１６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−３８（９０．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１：１ １Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を激しく３０分間撹拌した。層が分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の２−３９（９２ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の２−３９（９２ｍｇ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（８３．０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、２８５μＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１００℃までマイクロ波照射により１．５時間加熱した。水とＤＣＭを加えた。層が分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、オフホワイト固体として２２２（２７．０ｍｇ、２工程で２５％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９
化合物２２３の調製
Figure 2016538316
ｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）中の２−５（１．０３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（１６．９ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を加えた。次に、水（６０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（６０９ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）と一塩基性リン酸ナトリウム二水和物（３．４１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。ブラインを加え、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＯＳ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から０：１００）により、オフホワイト固体として２−４０（６８８ｍｇ、６３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−４０（２００ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６７ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９１．１ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．１６０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。層を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の２−４１（２５５ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ３６５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−４１（２５５ｍｇ）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（２−メチルテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０）により、２−４２（１４６ｍｇ、２工程で６８％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１：１ ＤＭＳＯ：ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（９３．０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）とＮａＨ（１６．９ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−４２（１４６ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の２−４３（１８０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
７Ｍ ＮＨ３：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−４３（１８０ｍｇ）の溶液を、室温で１８時間、さらに３５℃で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、２−４４（１３ｍｇ、２工程で８％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−１０（３９．９ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、及び２−４４（４０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。層を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、２２３（８ｍｇ、１２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１０．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０
化合物２２４の調製
Figure 2016538316
２２３の調製に関して報告した条件（ＥＤＣ、ＨＯＢＴ）を用いて２−４４を２−１４とカップリングすることにより白色固体として２２４を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１
化合物２２５の調製
Figure 2016538316
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．９８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２１．５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、２−４５（５７．８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の２−４６を得、これを精製せずに次の工程で用いた。粗製の２−４６をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。次いでＫ２ＣＯ３（２４．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１２．１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を８０℃まで熱し８０℃で４８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の２−４７を得、これを精製せずに次の工程で用いた。
１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭ（０．９ｍＬ）中の２−４７の溶液を室温で１時間撹拌した。反応を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。室温で３０分間撹拌した後、層を分離した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、白色固体として２２５（１ｍｇ、全体で２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２
化合物２２６の調製
Figure 2016538316
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（４９．７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（９．０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、２２０（１１７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の２−４８を得、これを精製せずに次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−４８の溶液に炭酸カリウム（３１．３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３０．８ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を１２０℃まで１８時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、白色固体として２２６（１０ｍｇ、２工程で７％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３
化合物２２７の調製
Figure 2016538316
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２−４９（１１０ｍｇ、０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８６．０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２２ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２０μＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）、及び４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（１１０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、混合物を室温で１０分間撹拌した。層が分離し、有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、６０：４０から１０：９０）により、白色固体として２−５０（９５ｍｇ、４８％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５３．０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の２−５０（４５．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（８７．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、２５０μＬ、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、８５℃まで加熱しながら３時間撹拌した。水とＤＣＭを加えた。層が分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から５０：５０）で精製し、２２７（１０．５ｍｇ、１９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４
化合物２２８の調製
Figure 2016538316
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の２−５０（５０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−インドール（１０８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、１３５μＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、８５℃まで加熱しながら５時間撹拌した。水とＤＣＭを加え、層を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し、２−５１を得た。
１０：１ ＤＣＭ：ＴＦＡ（１．１ｍＬ）中の２−５１の溶液を室温で３時間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。層が分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から５０：５０）で精製し、２２８（４．２ｍｇ、２工程で７％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５５２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５
化合物２２９の調製
Figure 2016538316
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（２．０１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、１２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）、及び３−ブテン−２−オン（１．５９ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）、８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−６−カルボン酸（８３０ｍｇ、３１％）を得た。これをＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解した。溶液に炭酸セシウム（４．４２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．２８ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで集めた。有機部分を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の２−５２（８６０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２：１：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）混合物中の２−５２（２２０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（２８０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、水性部分のｐＨを１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて６に調節した。混合物を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から０：１００）で精製し２−５３（８０ｍｇ、３１％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２１８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ａによる２−５３の２−３０とのカップリングにより２−５４を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
無水ＤＣＭ（３２ｍＬ）中の２−５４（６６ｍｇ）の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を１：１ １ＭＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物を激しく３０分間撹拌した。層が分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の２−５５を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＤＣＥ（３１ｍＬ）中の２−５５、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（５２．０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ溶液、２２２μＬ、０．４４７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、マイクロ波照射下で１００℃まで加熱した。２．５時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、１００：０から５０：５０）で精製し、２２９（１０．０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６
化合物２３０及び２３１の調製
Figure 2016538316
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−１（１８５ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍヘキサン溶液、３００μＬ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。層が分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の３−２（２０１ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
１０：１ ＤＣＭ：ＴＦＡ（３ｍＬ）中の３−２（２０１ｍｇ）の溶液を室温で４０分間撹拌した。反応を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、混合物を室温で１０分間撹拌した。層が分離し、水性部分をＤＣＭで抽出した。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１００：０から８０：２０）により、２つの分離されたジアステレオマーを得た（それぞれがラセミ混合物、相対立体化学は任意に割り当てた）。２３０：白色固体（１０ｍｇ、全体で７％）ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．２３１：白色固体（３７ｍｇ、全体で２４％）、ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７
化合物２３２の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２３２−１（２１．８ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）とエチル２，２，２−トリフルオロアセタート（１２．９ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（４６．０ｍＬ、２．３Ｎ ＴＨＦ中）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。一つにまとめた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ、５：１）、油として２３２−２（１６．５ｇ、８３．８％）得た。
ジオキサン（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２３２−２（１６．５ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１０．５１ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（７．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、次いで窒素充填（３回）した。混合物を７０℃、Ｎ２下、オイルバスで６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡで希釈し、水層から分離した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）、白色固体として２３２−３（１７．０ｇ、８７．２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．８［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋．
ニトロメタン（１００ｍＬ）中の２３２−３（１７．０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０時間撹拌した。溶液をＥＡで抽出した（２００ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しＥＡの１５％ＰＥ溶液を用い白色固体として２３２−４（１６．０ｇ、８０．０％）を得た。
無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）と無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２３２−４（１６．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）とＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（９．５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１５．２ｇ、４００．６ｍｍｏｌ）を０℃で複数回に分けて加えた。添加終了後、溶液を０℃で１時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、次いでＥＡで抽出した（２００ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して油として２３２−５（１１．０ｇ、７４．８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で２３２−５（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を１．０Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３回）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し白色固体として２３２（８０ｍｇ、２７．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８
化合物２３３の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２３３−１（１．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＦ３ＣＣＨ２Ｉ（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を低圧下で濃縮し、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＰＥ中の１０％ＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して２３３−２（１．６ｇ、６０％）を得た。
ＣＨ３ＯＨと水（１２０ｍＬと３０ｍＬ）中の２３３−２（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２７０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物をＥＡで抽出し、残渣を２．０Ｎ ＨＣｌ溶液で中和した。混合物をＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を低圧下で濃縮し白色固体として２３３−３（１．３ｇ、８５％）を得た。
２３３−３と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２３３を調製した。白色固体として化合物２３３（１００ｍｇ、６７％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９
化合物２３４の調製
Figure 2016538316
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２３４−１（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−２−プロパノン（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して２３４−２（８５０ｍｇ、６５．４％）を得た。
２３４−２（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＤＡＳＴ（５ｍＬ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をＰＥ中の１０％ＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して２３４−３（３１０ｍｇ、５６．８％）を得た。
本質的に２３３−３の調製の記載と同じように化合物２３４−４を調製した。２３４−４と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２３４を調製した。白色固体として化合物２３４（５８ｍｇ、２４．１％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１００
化合物２３５の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２３５−１（１．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン−３−オール（８８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＡＤ（２．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。有機層を一つにまたとめＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して２３５−２（２．４ｇ、８９．６％）を得た。
本質的に２３３−３の調製の記載と同じように化合物２３５−３を調製した。２３５−３と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２３５を調製した。白色固体として化合物２３５（７５ｍｇ、６２．３％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１
化合物２３６の調製
Figure 2016538316
メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを用い、本質的に２３５の調製の記載と同じように化合物２３６を調製した。白色固体として化合物２３６（５６ｍｇ、２２．７％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２
化合物２３７の調製
Figure 2016538316
アセトン（３０ｍＬ）中の２３７−１（０．９３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．０８ｇ、１５ｍｍｏｌ）と２−ヨードアセトアミド（１．３９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×４回）。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製の２３７−２を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）でさらに精製して、白色固体として２３７−２（１．０１ｇ、８３．１％）を得た。
本質的に２３３の調製の記載と同じように化合物２３７−３を調製した。２３７−３と２３２−５を用い、本質的に２３６の調製の記載と同じように化合物２３７を調製した。白色固体として化合物２３７（３２ｍｇ、２２．２％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０３
化合物２３８、２３９、及び２４０の調製
Figure 2016538316
４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メトキシ安息香酸、及び２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２４０を調製した。白色固体として化合物２４０（３００ｍｇ、５２．５％）を得た。
化合物２４０（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分離し２つの鏡像異性体２３８（１４０ｍｇ、９３．３％）と２３９（１００ｍｇ、６６．７％）を得た。化合物２３８：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物２３９：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４
化合物２４１、２４２、及び２４３の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２４３−１（７１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルマグネシウムブロミド（４ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。粗製の２４３−２を直接次の工程で用いた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２４３−２（６００ｍｇ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、及びエタノール（１０ｍＬ）をオートクレーブに入れた。密封後、反応物を室温で１０時間撹拌した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３回）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮し２４３−３を得、これをさらに精製することなく、用いた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸と２４３−３を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２４３を調製した。白色固体として化合物２４３（１５２ｍｇ、２３％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２４３（１５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分離し２つの鏡像異性体２４２（４０．０ｍｇ、２６％）と２４１（４３．０ｍｇ、２６％）を得た。２４１：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．２４２：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５
化合物２４４の調製
Figure 2016538316
化合物２４４−２をＦｒａｎｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２０１３）２１（３）：６４３−６５２の記載に従って調製した。２４４−４とメチル４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートを用い、本質的に２３５の調製の記載と同じように化合物２４４−３を調製した。白色固体として化合物２４４−３（２．８ｇ、７３．７％）を得た。
メタノール（１５ｍＬ）中の２４４−３（２．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、炭に担持したＰｄ（ＯＨ）２（１０％、５００ｍｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２パージした（３回）。混合物をＨ２下（４０ｐｓｉ）、室温で３時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過し、パッドケーキをメタノールで洗浄した。一つにまとめた濾液を濃縮して粗製の２４４−４（１．７ｇ、８４．５％）を得、これを精製せずに次の工程で用いた。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２４４−４（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ（３．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ、５：１）、白色固体として２４４−５（０．８ｇ、６１．６％）を得た。
化合物２４４−５（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＡＳＴ（５ｍＬ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で０℃でクエンチし、ＥＡで抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）、白色固体として２４４−６（６０５ｍｇ、８１．２％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の２４４−６（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ溶液（２Ｎ、３５ｍＬ）を加えた。反応物を１時間還流しながら撹拌した。混合物を２．０Ｎ ＨＣｌ溶液で中和し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、白色固体として２４４−７（２５０ｍｇ、８８．１％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２４４−７と２３２−５を用い、本質的に化合物２３２の調製の記載と同じように化合物２４４を調製した。白色固体として化合物２４４（６０ｍｇ、２５．５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０６
化合物２４５の調製
Figure 2016538316
本質的に化合物２３５の調製の記載と同じように化合物２４５を調製した。白色固体として化合物２４５（７０ｍｇ、５４．８％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７
化合物２４８の調製
Figure 2016538316
化合物２４８−２をＲｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１３）６０：２４０−２４８の記載に従って調製した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２４８−２（６．０ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５．２８ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２，４−ジブロモブタノアート（９．８６ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで水で希釈しＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し粗製の２４８−３（９．８ｇ）を得た。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２４８−３（９．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ＢｕＯＫ（２８．３７ｍＬ、２８．３７ｍｍｏｌ、１Ｎ ＴＨＦ中）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した（６０ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して２４８−４（６．０ｇ、７８．０％）を得た。
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２４８−４（６．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２．１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を加熱し１０時間還流した後、室温まで冷却した。混合物をＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して白色固体として２４８−５（４．５ｇ）を得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２４８−５（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３７０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴｓＣｌ（４５９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を分けながら加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として２４８−６（７３０ｍｇ、９３．１％）を得た。
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４８−６（７３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ中）（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＥＡで希釈（２０ｍＬ）し、ブラインで洗浄した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として２４８−７（３３０ｍｇ、６７．０％）を得た。
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４８−７（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．６３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。ＣｌＣＯＯＣＨ３（０．６９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を一度に加え−７８℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。一つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製し白色固体として２４８−８（２０３ｍｇ、６６．０％）を得た。
本質的に２３３の調製の記載と同じように化合物２４８−９を調製した。２４８−９と２４８−１０を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２４８を調製した。白色固体として化合物２４８（１２ｍｇ、３．７％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８
化合物２４９の調製
Figure 2016538316
本質的に２４８の調製の記載と同じように化合物２４９−２を調製した。２４９−２（１．０２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（２８５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で加えた。溶液を８０℃まで熱し１時間撹拌した。溶液を室温まで冷却した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×２回）。有機相を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）、無色油として２４９−３（２８０ｍｇ、４７．４％）を得た。
本質的に２３３の調製の記載と同じように化合物２４９−４を調製した。２４９−４と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２４９を調製した。白色固体として化合物２４９（７ｍｇ、１３．７％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９
化合物２５０の調製
Figure 2016538316
メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾアートと２３２−５を用い、本質的に２３５の調製の記載と同じように化合物２５０を調製した。白色固体として化合物２５０（１９．８ｍｇ、８．７％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０
化合物２５１の調製
Figure 2016538316
トルエン（１０ｍＬ）中の［ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）］２（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１７１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２５１−１（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と酢酸ビニル（４５７ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却しＰＥで処理した。沈殿物を濾過により除去し、有機相を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）、２５１−２（４１０ｍｇ、７２％）を得た。
ＴＦＡ（４６８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと無水ＤＣＭ（５ｍＬ）とＥｔ２Ｚｎ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｉ２（１．９ｇ、７．１ｍＬ）を加えた。そうしてできた溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで２５１−２（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温になるまで放置し、室温で一夜撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製し、２５１−３（２１０ｍｇ、６５．８％）を得た。
本質的に２３３の調製の記載と同じように化合物２５１−４を調製した。２５１−４と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２５１を調製した。白色固体として化合物２５１（２３ｍｇ、１０．１％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１
化合物２５２の調製
Figure 2016538316
キノリン−６−カルボン酸と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２５２を調製した。白色固体として化合物２５２（７０ｍｇ、３３％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２
化合物２５３の調製
Figure 2016538316
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２５３を調製した。白色固体として化合物２５３（７０ｍｇ、２８％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１３
化合物２５４の調製
Figure 2016538316
ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２５４を調製した。白色固体として化合物２５４（３８ｍｇ、３３％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４
化合物２５５、２５６、及び３９８の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２５５−１（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−メチルオキシラン（４．７ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（７．４ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２５５−２（６．５ｇ、９５％）を得た。
本質的に２３３の調製の記載と同じように化合物２５５−３を調製した。２５５−３と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物３９８を調製した。白色固体として化合物３９８（６８７ｍｇ、６８％）を得た。
化合物３９８（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分離し２つのジアステレオマー２５５（１１３ｍｇ）と２５６（１０７ｍｇ）を得た。２５５： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋． ２５６： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５
化合物２５７の調製
Figure 2016538316
化合物２５７−２をＸｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２０１１）５０（５１）：１２２４９−１２２５２に記載された手順に従って調製した。２５７−２と２３２−５を用い、本質的に２３４の調製の記載と同じように化合物２５７を調製した。白色固体として化合物２５７（５１ｍｇ、２３．８％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１６
化合物２５８の調製
Figure 2016538316
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２５８を調製した。白色固体として化合物２５８（８０ｍｇ、４１％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７
化合物２５９、２６０、及び２６１の調製
Figure 2016538316
化合物２５９−２を２００６年１１月２９日公開の中国特許第１８６９００８号に記載された手順に従って調製した。同文献は２５９−２の調製の記述という限定された目的のため本明細書に参照により組み入れられる。化合物２５９−３をＢａｒｂａｙｉａｎｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００５）７０（２２）：８７３０−８７３３に記載された手順に従って調製した。同文献は２５９−３の調製の記述という限定された目的のため本明細書に参照により組み入れられる。２５９−３とメチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾアートを用い、本質的に２３５の調製の記載と同じように化合物２５９−４を調製した。白色固体として化合物２５９−４（４ｇ、９０％）を得た。
Ｈ２雰囲気下で、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の２５９−４（４ｇ、９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物を３０℃で１０時間撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２５９−４（２ｇ、８０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の２５９−４と２５９−４Ａ（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を複数回に分けて、出発物質が完全に消費されるまで加えた。混合物に２Ｎ ＨＣｌ溶液を加えて中和した。混合物をＥＡで抽出した（４０ｍＬ×３回）。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮し２５９−５と２５９−５Ａを得た。
２５９−５と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２５９−６と２６１を調製した。それぞれが白色固体として化合物２５９−６（１００ｍｇ）と２６１（３０ｍｇ）を得た。２６１：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２５９−６（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分離し２５９（８０ｍｇ、８０％）と２６０（２０ｍｇ、２０％）を得た。２５９：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．２６０：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１８
化合物２６２の調製
Figure 2016538316
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸と２３２−５を用い、本質的に２３７の調製の記載と同じように化合物２６２を調製した。白色固体として化合物２６２（５８ｍｇ、２４．５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９
化合物２６４及び２６５の調製
Figure 2016538316
化合物２６４と２６５を、本質的に２３２の調製の記載と同じように、それぞれ１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸又は１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸を２３２−５とともに用いて調製した。化合物２６４（４７ｍｇ、２６％）と２６５（５１ｍｇ、２８％）がそれぞれ白色固体として得られた。２６４： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋． ２６５： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２０
化合物２６６の調製
Figure 2016538316
ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２６６を調製した。白色固体として化合物２６６（６０ｍｇ、２３％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１
化合物２６７の調製
Figure 2016538316
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸と２３２−５を出発物質として用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２６７を調製した。白色固体として化合物２６７（１０．７ｍｇ、７．６％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２２
化合物２６８の調製
Figure 2016538316
１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸と２３２−５を用い、本質的に２３２の調製の記載と同じように化合物２６８を調製した。白色固体として化合物２６８（１４ｍｇ、８．４％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２３
化合物２６９の調製
Figure 2016538316
アセトン（４００ｍＬ）中の２６９−１（２０．０ｇ、１３０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫＯＨ（１８．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）と（ＣＨ３）２ＳＯ４（２９．４ｍＬ、３１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を低圧下で蒸発させ、残渣を熱水に溶解した。ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ溶液で９に調節した。室温まで冷却した後、沈殿物を濾過し、冷ＥｔＯＡｃで十分に洗浄して淡黄色粉末の２６９−２（２３．６６ｇ、６３．４％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の２６９−２（１４．４ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（９．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物をＥＡで抽出した（６０ｍＬ×３回）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１：１）で精製し２６９−３（１５．０ｇ、８４．１％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の２６９−３（４．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（７．２６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＣｕＢｒ２（８．９３ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を９０℃で７２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応を水でクエンチし、セライトパッドで濾過した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）で精製して２６９−４（６．０４ｇ、５１．３％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
エタノール（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）中の２６９−４（４．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（６．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０度で一夜撹拌した。０℃まで冷却後、混合物を５％ＨＣｌ水溶液で中和した。沈殿物を濾過し濃縮して淡黄色粉末の２６９−５（３．１ｇ、８２．０％）を得、これをさらに精製することなく用いた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
２６９−５（２．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、グリセロール（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、及び３−ニトロベンゼンスルホナート（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（８．３ｍＬ）で処理した。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで１４０℃で１時間撹拌した。混合物をゆっくり６０℃まで冷却した。エタノール（１５ｍＬ）を加え、混合物を一夜撹拌した。混合物をアンモニア水で中和し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）で精製して２６９−６（０．５０ｇ、１６．９％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２６９−６（０．２９５ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＣＨ３Ｉ（１４９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで低圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、白色固体として２６９−７（２１６ｍｇ、７０．０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（３０ｍＬ）中の２６９−７（２４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。混合物を室温でＨ２下（バルーン）１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、白色固体として２６９−８（１０１ｍｇ、５６．０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の中の２６９−８（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、５％ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを５に調節した。混合物をＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮し、白色固体として粗製の２６９−９（６６ｍｇ、７５．８％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２６９−９（６６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１滴）と（ＣＯＣｌ）２（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで低圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中の２３２−５（１１７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２８ｍＬ）の溶液で５０℃で処理した。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、白色固体として２６９（２５ｍｇ、１４．０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４
化合物２７０の調製
Figure 2016538316
化合物２７０−２をＲｙｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（２０１３）６０：２４０−２４８に記載された手順に従って調製した。同文献は、２７０−２の調製の記述という限定された目的のため本明細書に参照により組み入れられる。アセトン（２００ｍＬ）中の２７０−２（１８．０ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチル２−ブロモアセタート（２９．６ｇ、１７８．２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３６．９ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗製の２７０−３（２５ｇ、収率：９８％）を得た。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２７０−３（１１ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（１０．８５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で加え、次いでＥｔＭｇＢｒ（３４．４ｍＬ、１０３．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（６０ｍＬ×３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し２７０−４（４．２ｇ、４０．４％）を得た。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２７０−４（２．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＨＰ（１．５４ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ（１５８．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として２７０−５（２．６ｇ、収率：７４．０％）を得た。
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２７０−５（１．５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した後、ＣｌＣＯＯＣＨ３（２．３９ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して白色固体として２７０−６（８２０ｍｇ、収率：５８％）を得た。
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１、１０ｍＬ）中の２７０−６（４１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（１９５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。５％ＨＣｌ溶液を加えて水層のｐＨを４．０に調節した。水相をＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製の２７０−７（１９８ｍｇ）を得た。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２７０−７（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで２３２−５（２２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し２７０−８（２５０ｍｇ、６０．４％）を得た。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２７０−８（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰＴＳ（１９．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で希釈しブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として２７０（８０ｍｇ、３７．０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５
化合物２７１、２７２、及び３１４の調製
Figure 2016538316
１Ｌの丸底フラスコにＮ２雰囲気下で、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の２７１−１（１５ｇ、８６．７１ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１５ｇ、８６．０３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２３．７ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の混合物を入れた。混合物を１００℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジオキサンを減圧下で蒸発させた。残渣をＥＡと水で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：１から４０：１）により、白色固体として２７１−２（１１ｇ、４７．８％）を得た。
トルエン（２００ｍＬ）中の２７１−２（７．２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（２７ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（８ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。溶液を１００℃のオイルバスで２０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を濾過により分離し、ケーキをＥＡで洗浄した。有機相を乾燥するまで濃縮し、粗製の２７１−３（７．０ｇ、褐色油）を直接次の工程で用いた。
トルエン（１００ｍＬ）中の２７１−３（７．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（７．０９ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（５．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を１００℃のオイルバスで３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、ＥＡ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、２０：１−１０：１）で精製し、黄色固体の２７１−４（７．０５ｇ、７５．５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の２７１−４（７．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）とカリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート（２．８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を１００℃のオイルバスで３時間撹拌した。溶液を低圧下で濃縮し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分離した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、２０：１−１０：１）で精製し、淡黄色油として２７１−５（６．１ｇ、８９．３％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２７１−５（６．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を溶液が青くなるまで−７８℃でＯ３を通気した。次いで青色が消えるまでＮ２を通気した。−７８℃でＰＰｈ３（４．９ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）を加え−７８℃で２時間撹拌した。混合物を低圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１−５：１）で精製し、白色固体として２７１−６（４．８ｇ、７８．４％）を得た。
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２７１−６（４．８６ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣＦ３（４．４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ中、７．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。徐々に室温になるまで混合物を放置し、０．５時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０から８０：２０）により、２７１−７（４．１ｇ、７２％）を得た。
無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の２７１−７（４．１ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（４．９６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０から７０：３０）により２７１−８（３．８ｇ、９３％）を得た。
ＭｅＮＯ２（１０ｍＬ）中の２７１−８（３．８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ：５ｍＬ）共溶媒に溶解した。混合物を鉄粉（１．８５ｇ、３３ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（１．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで８０℃まで２時間加熱した。濾過後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して２７１−１０（２．５ｇ、６１．７％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１００ｍＬの丸底フラスコに、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌した。化合物２７１−１０（４９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で２〜３時間撹拌した。混合物をＥＡと水で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１：１）で精製し、淡黄色油として２７１−１１（６１０ｍｇ、８８％）得た。
５０ｍＬの丸底フラスコに２７１−１１（６１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）溶液を入れた。溶液をＥＡ中のＨＣｌ（１０ｍＬ、４．０Ｍ）で処理した。混合物を室温で１〜２時間撹拌した。混合物を低圧下で濃縮し、粗製の３１４（５５０ｍｇ）を得た。
化合物３１４（５５０ｍｇ）をＳＦＣで分離し２つの鏡像異性体を得た。２つの鏡像異性体をＥＡ中の２Ｍ ＨＣｌで処理し、次いで濃縮して２７１（１２０ｍｇ）と２７２（１２４ｍｇ）を得た。２７１：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．２７２：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２６
化合物２７３の調製
Figure 2016538316
２７３−１と２７３−２を用い、本質的に化合物２７２の調製に関して記載した方法により化合物２７３を調製した。白色固体として化合物２７３（４１ｍｇ、５２．２％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２７
化合物２７４−２８５の調製
下記の表１の化合物は、本質的に２７２の調製に関して記載された方法により、表に掲載の酸とアミンを用いることにより調製した。
Figure 2016538316
Figure 2016538316
Figure 2016538316
実施例１２８
化合物２８６の調製
Figure 2016538316
化合物２８６−２を２００９年１月８日公開の国際公開第２００９／００５６３８号に記載の手順に従って調製した。同文献は２８６−２の調製の記述という限定された目的のため本明細書に参照により組み入れられる。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２８６−２（１．８３ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（７ｍＬ、２．５Ｍ ＴＨＦ中）を加えた。５分後、−７８℃でＴＭＥＤＡ（１．６２４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をゆっくりと−３０℃まで温め、−３０℃で３０分間撹拌した。溶液を−７８℃まで冷却しオキシラン（０．７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で２時間撹拌し、室温で一夜撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×２回）。一つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）で精製して２８６−３（０．７ｇ、３２．７％）を得た。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２８６−３（４．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（４．４５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却後、ＭｓＣｌ（３．３６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を３０分間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３回）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮し、粗製の２８６−４（５．６ｇ、９９．２％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２８６−４（５．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（４．０２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０−６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、冷水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２回）。一つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）で精製して２８６−５（３．１ｇ、７４．３％）を得た。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２８６−５（１．６８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、２８６−６（８６０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．６１ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２６ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、次いでＮ２を再充填した（３回）。混合物を窒素下、７０℃で１５時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５：１）で精製し、白色固体として２８６−７（１．２ｇ、７０％）を得た。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２８６−７（２．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＭＯ（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＯｓＯ４（５００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２回）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、３：１）で精製して２８６−８（２．９４ｇ、８９．６％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２８６−８（３．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．４５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を低圧下で濃縮して粗製の２８６−９（４．０６ｇ、１００．０％）を得た。
アンモニア水とエタノール（１０ｍＬ：１０ｍＬ）中の２８６−９（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を封管し室温で１時間撹拌した。溶液を４０℃まで１５時間加熱した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮して粗製の２８６−１０（１．６ｇ、５０％）を得、これを精製せずに用いた。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で２８６−１０（３２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡで抽出した（２０ｍＬ×２回）。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、３：１）で精製して２８６−１１（２０１ｍｇ、３８．２％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジオキサン（６ｍＬ）中の２８６−１１（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、次いでＮ２を再充填した（３回）。混合物をＮ２下、マイクロ波で１２０℃まで２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１：１）で精製して２８６−１２（１２３ｍｇ、６５％）を得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２８６−１２（１２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、ＥＡ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して黄色固体の２８６（８０ｍｇ、７７．６％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２９
化合物２８７の調製
Figure 2016538316
７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドールと２８７−１を用い、本質的に２８６の調製の記載と同じように化合物２８７を調製した。白色固体として化合物２８７を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３０
化合物２８８及び２８９の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１３５（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＭｅＭｇＢｒ（３ｍＬ、１．３Ｎ ＴＨＦ中）を加えた。Ｎ２下で混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、２８８−１（１５０ｍｇ）を得た。
２８８−１のＳＦＣ分離により化合物２８８（３９ｍｇ）と２８９（４１ｍｇ）を得た。２８８：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．２８９：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３１
化合物２９０の調製
Figure 2016538316
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２８６（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＭｎＯ２（３３６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過で除去し、濾液を低圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として２９０（１５０ｍｇ、３７．５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３２
化合物２９１及び２９２の調製
Figure 2016538316
２９１−１を用い、本質的に２８８と２８９の調製に関して記載した方法で化合物２９１と２９２を調製した。化合物２９１（３１ｍｇ）と２９２（３０ｍｇ）を白色固体として得た。２９１：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．２９２：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３３
化合物２９３及び２９４の調製
Figure 2016538316
化合物２８６（６０ｍｇ）をＳＦＣ分離により分離して２つの鏡像異性体２９３（２４ｍｇ）と２９４（２２ｍｇ）を得た。２９３： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋． ２９４： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３４
化合物２９５及び２９６の調製
Figure 2016538316
化合物２９０（６５ｍｇ）をＳＦＣ分離により分離して２つの鏡像異性体２９５（２１ｍｇ）と２９６（１８ｍｇ）を得た。２９５： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．２９６： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５
化合物２９７の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２９７−１（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｉ−ＰｒＭｇＣｌ（３ｍＬ、２．０Ｍ ＴＨＦ中）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３回）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２９７−２（１．０ｇ、８７％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２９７−２（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でシクロプロピルマグネシウムブロミド（４ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ中）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（２０ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。化合物２９７−３はさらに精製することなく用いた。
２９７−３を用い、本質的に２８６の調製の記載と同じように化合物２９７を調製した。白色固体として化合物２９７（９８ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３６
化合物２９８の調製
Figure 2016538316
化合物２９８−２を２００９年２月５日公開の国際公開第２００９／０１６４６０号に記載の手順に従って調製した。同文献は２９８−２の調製の記述という限定された目的のため本明細書に参照により組み入れられる。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２９８−２（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチしＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ、３０：１）によるカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として２９８−３（１．４ｇ、７７．８％）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２９８−３（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（３．３ｍＬ、２．５Ｎ ヘキサン中）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を室温になるまで放置し、１０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。一つにまとめた有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、５０：１）で精製して、油として２９８−４（１．０ｇ、５８．９％）を得た。
２９８−４を用い、本質的に２８６の調製の記載と同じように化合物２９８を調製した。化合物２９８（７０ｍｇ）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３７
化合物２９９の調製
Figure 2016538316
２９８とシクロプロピルマグネシウムブロミドを用い、本質的に２８８と２８９の調製の記載と同じように化合物２９９を調製した。化合物２９９（３０ｍｇ）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８
化合物３００及び３０１の調製
Figure 2016538316
化合物２２９（２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＳＦＣ分離により分離し２つの鏡像異性体３００（３．８ｍｇ）と３０１（４．５ｍｇ）を白色固体として得た。３００：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．３０１：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３９
化合物３３５の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３３５−１（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を加えた。−７８℃で０．５時間撹拌した後、Ｉ２（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）で精製して３３５−２（７．５ｇ、９５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３３５−２（３．８８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化ナトリウム（４８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、６０％ 鉱油中）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×２回）。一つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮して粗製の３３５−３（４．４ｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
Ｎ２雰囲気下で、ＤＭＦ（９５ｍＬ）中の３３５−３（４．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、蟻酸ナトリウム（１．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）で精製して３３５−４（１．５ｇ、５０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ２雰囲気下で、トルエン（１５ｍＬ）中の３３５−４（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）で精製して３３５−５（１．５ｇ、８８％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１ｍＬ）中の３３５−５（１．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．７０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬ×３回）。一つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１）で精製して３３５−６（１．５ｇ、７５％）を得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３３５−６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＦ３ＴＭＳ（１ｍＬ）とＬｉＯＡｃ（１０ｍｇ、０．０２当量）を加えた。添加後、３３５−６が消費されるまで室温で混合物を撹拌した。混合物をアンモニア水（５ｍＬ）で処理し、次いで室温で０．５時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１：１）で精製して３３５−７（２０５ｍｇ、５０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
４−シクロプロポキシ−３−メトキン安息香酸と３３５−７を用い、本質的に２８６の調製の記載と同じように化合物３３５を調製した。白色固体として化合物３３５（２５ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４０
化合物３０２の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（２ｍＬ、使用前に脱酸素化した）中の３０２−１（４６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とトリブチル（ビニル）スタンナン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波照射下で８０℃で２時間反応させた。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をブライン：水：ＮａＨＣＯ３で洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の３０２−２をシリカゲルカラムで精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３０２−２（１７０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＮａＨ（３７ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、臭化アリル（９６μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。仕上げに混合物をＥｔＯＡｃで処理した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して黄色油として３０２−３を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中の３０２−３（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して黄褐色固体の３０２−４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＥ（２ｍＬ、使用前に脱酸素化した）中の３０２−４（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、及びＣｓ２ＣＯ３溶液（０．４ｍＬ、２．６５Ｍ）を加えた。マイクロ波照射下で１１０℃で１時間混合し、次いでＥｔＯＡｃと水で希釈した。仕上げに通常の水性処理を行った。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して白色固体として３０２−５を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３０２−５（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、ＮａＨＣＯ３（１１４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とデス・マーチン・ペルヨージナン（５０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でアルコールが消費されるまで撹拌した。反応を５％ＮａＨＳＯ３と飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して３０２−６を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３０２−６（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３とニトロメタン（２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し水とブラインでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２回）で抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として３０２−７を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の３０２−７（５５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、無色油として３０２−８を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（３３．８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（５９．３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３０２−８（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１０分間撹拌した。反応を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、仕上げにＤＣＭで通常の水性処理を行った。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として３０２−９を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．１０［Ｍ＋Ｈ］．
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３０２−９（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でデス・マーチン・ペルヨージナン（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、反応を５％ＮａＨＳＯ３と飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して白色固体として３０２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．０５［Ｍ＋Ｈ］．
実施例１４１
化合物３０３の調製
Figure 2016538316
水素化反応条件下で、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のＰｄ／Ｃを使用して３０２を反応させることによって、化合物３０３を合成した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．１［Ｍ＋Ｈ］．
実施例１４２
化合物３０４の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）安息香酸（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の化合物３０４−１（３１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。反応物を、１０％ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、その後に、ＤＣＭを用いた通常の水性ワークアップを行った。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、３０４−２を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３５．１［Ｍ＋Ｈ］．
室温で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３０４−２（３０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、デス−マーチンペルヨージナン（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、反応物を５％ＮａＨＳＯ３、及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製し、３０４−３を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１，１０ｍＬ）中の３０４−３（２０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２の気球下で反応させた。混合物をセライトのプラグでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物３０４−４を、さらなる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３０４−４の攪拌混合物へ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３０４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４３
化合物３０５の調製
Figure 2016538316
０℃で、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）中の３０５−１（５００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＮａＨ（１４４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間攪拌した。臭化アリル（２２２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２０分間攪拌した。混合物を室温に温め、５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３０５−２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ａｒ下で還流させながら、トルエン（３．５ｍＬ）中の３０５−２（２８０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（２３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、トルエン（１ｍＬ）中の水素化トリブチルスズ（４０７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）溶液を５分かけて滴下して加えた。混合物を還流させながら２時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製し、３０５−３を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２００．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＥ（２．４ｍＬ，使用前に、脱酸素化した）中の３０５−３（１７０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１６３ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．６ｍＬ，４．２５Ｍ）の溶液を加えた。マイクロ波照射下で１１０℃で１時間、反応を行った。混合物をＥｔＯＡｃ、及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製し、３０５−４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９４．０［Ｍ＋Ｈ］．
化合物３０５−７を、３０２の合成に関して記載した方法と同様の３つの工程で調製した。３０５−７と３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）安息香酸とのカップリング、次いでアルコール酸化、及び脱保護を行い、３０５を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４４
化合物３０６の調製
Figure 2016538316
室温でＡｒ下で、ＴＨＦ（０．４５ｍＬ）中の３０６−１（３０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１．９ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。次に、ＥｔＯＡｃを用いて、通常の水性ワークアップを行った。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製し、３０６−２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６７５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３０６−２（３０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次に、低温の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水溶液をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３０６を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４５
化合物３０７−３１２の調製
Figure 2016538316
Figure 2016538316
実施例１４６
化合物３１３の調製
Figure 2016538316
室温でＡｒ下で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３１３−１（４５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＴＨＦ中のｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液（０．９１ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を室温で２０分間攪拌し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製し、さらに、分取ＨＰＬＣによって精製して、３１３を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４７
化合物３１４の調製
Figure 2016538316
０℃で、臭化メチルマグネシウム（２７ｍＬ，ＴＨＦ中で３．２Ｍ，８７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ中（８０ｍＬ）の３１４−１（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。１時間の攪拌後、チタンイソプロポキシド（８．２ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２時間加熱した。多量のセライトを、室温に冷却した混合物に加えた。混合物を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、セライトでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ）で抽出した。水性抽出物を固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥＡで逆抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物３１４−２を得た（３．２５ｇ）。
粗生成物３１４−２（３．２８ｇ，１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。クロロギ酸ベンジル（２．３ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３１４−３を白色固体として得た。
ＤＭＥ（１０ｍＬ，使用前に脱酸素化）中の３１４−３（２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナン（１．３２ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３の溶液（６Ｍ，３ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃でマイクロ波の反応条件下で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、及び水で希釈した。次に、ＥｔＯＡｃを用いた通常の水性ワークアップを行った。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ ０−２０％）によって精製し、３１４−４（１．３ｇ）を得、さらなる精製をせずに使用した。
ＤＭＥ（５ｍＬ，使用前に脱酸素化）中の３１４−４（１．３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（５５０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３の溶液（６Ｍ，１．５ｍＬ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃でマイクロ波の反応条件下で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、及び水で希釈した。次に、ＥｔＯＡｃを用いた通常の水性ワークアップを行った。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ ０−２０％）によって精製し、３１４−５を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヒドロキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，１５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＴｓＣｌ（２．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２．２ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で２０分間攪拌し、次に、室温へと５分間温めた。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。次に、ＤＣＭを用いた通常の水性ワークアップを行った。粗生成物をシリカゲルによって精製し、トシルオキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
室温で、ｔ−ＢｕＯＨ：水（３：１，全体積３ｍＬ）中の３１４−５（９５０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、オスミウム酸カリウム二水和物（１０５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、及びトシルオキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、次に、水、及びＤＣＭで希釈した。次に、ＤＣＭを用いた通常の水性ワークアップを行った。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３１４−６（１．３ｇ，純度８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物３１４−６を、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（４Ｎ）の溶液に溶解した。混合物を室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物３１４−７を得、さらなる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（３５０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＨＡＴＵ（６４２ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７３５ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３１４−７を加え、次に１０分間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の１０％水溶液でクエンチし、次に、ＤＣＭで希釈した。次に、ＤＣＭを用いた通常の水性ワークアップを行った。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３１４−８を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、ＡｃＣＮ（３ｍＬ）中の３１４−８（６０２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＮａＩ（６３０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣｌ（４５３ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃へ、出発物質が消失するまで温めた。混合物を室温へ冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ ０−５０％、次に、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ０−２０％）によって精製した。生成物を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、次に、ＨＣｌ塩へ変えて、３１４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４８
化合物３１５−３１７の調製
Figure 2016538316
Figure 2016538316
実施例１４９
化合物３１８の調製
Figure 2016538316
ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：ＨＯＡｃ（５ｍＬ：１．０ｍＬ：０．１ｍＬ）中の３１８−１（４０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２の気球下に置いた。混合物を、数時間、出発物質が消費されるまで攪拌した。混合物をセライトのプラグでろ過し、プラグをＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３１８を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５０
化合物３１９−３２２の調製
Figure 2016538316
Figure 2016538316
実施例１５１
化合物３２３の調製
Figure 2016538316
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３２３−１（２．５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（１．６ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応物を１．０Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ ５：１）で精製し、３２３−２を無色油（２．０ｇ，７９．１％）として得た。
３２３−２（２．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル（２．１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（４．５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で、０℃で、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＤＩＡＤ（３．５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加え、溶液を５０℃で３時間攪拌させた。出発物質の消失後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）で精製して、３２３−３を白色固体（２．８ｇ，７３．７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ＝７．６２−７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，４Ｈ）．
炭素（１０％，５００ｍｇ）上で、Ｎ２下で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３２３−３（２．８ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＯＨ）２を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２（３ｘ）でパージした。混合物を、Ｈ２（４０ポンド／平方インチ）下で室温で３時間攪拌した。懸濁液をセライトのパッドでろ過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄した。１つにまとめたろ液を濃縮して、粗生成物３２３−４（１．７ｇ，８４．５％）を得、精製せずに使用した。
０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３２３−４（１．７ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＡＳＴ（３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。０℃で反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １５：１）によって精製して、３２３−５を白色固体（８００ｍｇ，４７．１％）として得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３２３−５（２５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、及び水酸化リチウム水溶液（２Ｎ，１ｍＬ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、３２３−６を白色固体（１００ｍｇ，４１．６％）として得た。
化合物３２３を、３１４の調製と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５２
化合物３２４の調製
Figure 2016538316
トルエン（２ｍＬ）中の３２４−１（３６０ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、及びＮａＦ（７．３ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、還流させながら、トリメチルシリル−２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルフォニル）酢酸塩を１時間かけて滴下して加えた。混合物を還流させながら１時間加熱し、次に、室温へ冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムに入れて、３２４−２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、ＴＨＦ：水（１．０ｍＬ：０．２ｍＬ）中の３２４−２（３２０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＬｉＯＨ水溶液（１５５ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。次に、ＥｔＯＡｃを用いて通常の水性ワークアップを行った。粗生成物３２４−３をさらなる精製をせずに使用した。
化合物３２４を、３１４の調製と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５３
化合物３２５の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の３２５−１（０．５ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、及び２，２，２−トリフルオロエチル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホン酸塩（８３７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で一夜加熱し、次に、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、３２５−２を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ：水（１ｍＬ：０．１ｍＬ）中の３２５−２（３００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へＬｉＯＨ水溶液を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物３２５−３をさらなる精製をせずに使用した。
化合物３２５を、３１４の調製と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５４
化合物３２６の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の酢酸（５ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＨＡＴＵ（３．１ｍｇ，０．０８３）、及びＤＩＰＥＡ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の３２６−１の溶液を加え、混合物を１０分間攪拌した。反応物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、次に、ＤＣＭを用いた通常の水性ワークアップを行った。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３２６を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５５
化合物３２７−３２９の調製
Figure 2016538316
Figure 2016538316
Figure 2016538316
実施例１５６
化合物３３０の調製
Figure 2016538316
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の３３０−１（２０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＴＥＡ（７ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、及びＭｓＣｌ（１滴）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、ゆっくりと室温へ温めた。混合物をＤＣＭで希釈し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３３０を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６６０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７
化合物３３２の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の３３２−１（８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＤＭＦ．ＤＭＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で、出発物質が消費されるまで攪拌した。粗生成物の混合物を減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに使用した。
０℃で、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の前の工程からの粗生成物の攪拌混合物へ、ヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ）、及びＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温へ温め、次に、３０分間還流させた。混合物を室温へ冷却し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、還元した生成物下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３３２を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５８
化合物３４２の調製
Figure 2016538316
０℃で、ｔ−ＢｕＯＨ：水（３：１，１．３ｍＬ）中の３４２−１（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＮＭＯ（２６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、及びオスミウム酸カリウム二水和物（５．５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温へ一夜温め、次に、ＤＣＭ、及び水で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製して、３４２−２を褐色油（５０ｍｇ，収率９１％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３４２−２（５０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＴｓＣｌ（５２ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６０μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２つの結晶）を加えた。混合物を室温へ１時間温め、次に、ＤＣＭで希釈した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、３４２−３（６５ｍｇ，収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
アセトン（１ｍＬ）中の３４２−３（１２８ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＬｉＢｒ（６４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流させながら、２時間攪拌し、シリカゲルカラムに入れて、３４２−４を無色油（７５ｍｇ，収率７１％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３４２−４の攪拌混合物へ、ＤＡＳＴ（５８ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、室温へ５分間温めた。反応物を低温のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、３４２−５（５６ｍｇ，収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３４２−５（５０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、テトラブチルアンモニウムアジド（３３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（５ｍｇ）を加えた。混合物を９５℃で４時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムに入れ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させて、３４２−６を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ：水（１０：１，１．１ｍＬ）中の３４２−６（２５ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、トリフェニルホスフィン（ポリマーに結合，１６７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３０分間攪拌し、室温へ冷却し、セライトのプラグでろ過した。プラグを数回ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、３４２−７をさらなる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸（１８ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３５μＬ，０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３４２−７の溶液を加え、混合物を１０分間攪拌した。反応物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、次に、ＤＣＭを用いた通常の水性ワークアップを行った。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３４２を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５９
化合物３４３の調製
Figure 2016538316
化合物３４３を３４２に関して記載した方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６０
化合物３４４の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（３５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３５μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３４４−１の溶液を加え、混合物を１０分間攪拌した。反応物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、次に、ＤＣＭを用いた通常の水性ワークアップを行った。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、３４４−２を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３４４−２の攪拌混合物へ、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で、３４４−２が消費されるまで攪拌した。反応物を低温の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、３４４−３を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ中の３４４−３（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、Ｃｓ２ＣＯ３（４７ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモピロリジン−２−オン（１１．４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下で、７０℃で１時間加熱した。混合物をセライトのプラグでろ過し、数回ＤＣＭで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、さらにＨＰＬＣによって精製して、３４４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６００．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６１
化合物３５０の調製
Figure 2016538316
０℃で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３５０−１（５７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＮａＨ（１７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間攪拌し、次に、ヨウ化メチル（６１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温へ温め、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、３５０−２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（１：０．４：０．１）中の３５０−２（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＬｉＯＨ水溶液（３６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物３５０−３をさらなる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３５０を３４９に関する方法に従って同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６２
化合物３５１の調製
Figure 2016538316
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３５１−１（１５ｍｇ，０．０２９５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、無水酢酸（１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０μｌ）、及びＤＭＡＰ（１つの結晶）を加えた。混合物を、室温で、アルコールが消費されるまで、攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、３５２を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６３
化合物３５２の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の３５２−１（２５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＤＭＦ．ＤＭＡ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を、６０℃で、出発物質が消費されるまで攪拌した。混合物を室温へ冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに使用した。０℃で、ＤＣＭ中の攪拌粗生成物へ、ＨＯＡｃ（３滴）、及びメチルヒドラジン（３滴）を加えた。混合物を室温へ２０分間温め、加熱して還流させた。混合物を室温へ冷却し、ＤＣＭで希釈し、低温の飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３５２を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６４
化合物３５３の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３５３−１（５３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＭｇＣｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３５３（２０ｍｇ，４０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６５
化合物３５４の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．７５ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、３５４−１（１ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、−４５℃で５分間かけて滴下して加えた。混合物を１時間攪拌し、次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のシクロブタノン（２５６ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温へ温め、一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、３５４−２を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃で、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の３５４−２（０．４ｇ，１．８３）の攪拌混合物へ、（濃）Ｈ２ＳＯ４（４９０μＬ，９．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。混合物を室温へ１時間温め、次に、８０℃へ３０分間温めた。混合物を室温へ冷却し、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、３５４−３を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３−６を３１４と同様に実施して、３５４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６３６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６６
化合物３５５の調製
Figure 2016538316
ジオキサン（２ｍＬ）中で、４Ｎ ＨＣｌ中の３５４（１６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、６Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温へ冷却し、ＤＣＭで希釈し、低温の飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３５５を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７
化合物３５６の調製
Figure 2016538316
室温で、ＤＭＦ中の３５６−１（０．３ｇ，１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、Ｃｓ２ＣＯ３（４８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１５ｍｇ）、及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（１２７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃へ一夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、３５６−２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３５６を、３１４と同様の方法を使用して、４つの工程で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６８
化合物３５７−３６１、及び３６３の調製
Figure 2016538316
Figure 2016538316
実施例１６９
化合物３６２の調製
Figure 2016538316
室温で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３３６（２０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、デス‐ マーチンペルヨージナン（１５０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に、５％ＮａＨＳＯ３、及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、３６２を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７０
化合物３６４の調製
Figure 2016538316
０℃で、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中で１．４Ｍ，０．５０ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中のブロモケトン（０．１６３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。３０分後、反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製し、３６４−２（０．１１５ｇ，６８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３６４−２（０．１１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＡＳＴ（８１μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥＡで抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３６４−３（０．０７１ｇ，６１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３７７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３６４−３（０．０７１ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、テトラブチルアンモニウムアジド（０．７ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間９０℃で攪拌し、次に、ＥＡで希釈した。有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３６４−４（０．０５４ｇ，８４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水（１滴）中の３６４−４（０．０５４ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間６０℃で攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、ろ過して樹脂を除去した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物３６４−５（０．０３２ｇ，６３％）を得、さらなる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１３．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ），３６４−５（３２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３６４（１０．４ｍｇ，２０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７１
化合物３６５の調製
Figure 2016538316
ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）安息香酸（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、３６５−１（７８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。溶液を室温で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３６５−２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３６５−２を、室温で８分間、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中のＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を用いて脱保護した。反応物を低温のＮａＨＣＯ３でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３６５（１０．４ｍｇ，８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０７．０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７２
化合物３６８の調製
Figure 2016538316
化合物３６８−１（５．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）、及び固体のＮａＨＣＯ３（５．０ｇ，６０ｍｍｏｌ）を、水（４０ｍＬ）中で懸濁し、９０℃へ加熱した。ホルムアルデヒド（１０ｍＬ）を８時間かけて複数回に分けて加え、反応物を９０℃で一夜加熱した。混合物を０℃へ冷却し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１へ酸性化した。溶液を０℃で１時間攪拌した。反応物をろ過し、ろ液をＥＡで抽出して、３６８−２（４．９ｇ，７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ）．
ヨードメタン（４．５ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３６８−２（７．７ｇ，４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１３ｇ，１４４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３６８−３（２．５７ｇ，３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２０（ｓ，２Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）．
０℃で、メタンスルホニルクロリド（１．４ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３６８−３（２．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。３０分後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、シアン化ナトリウム（２．２ｇ，４４ｍｍｏｌ）で８０℃で３時間処理した。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３６８−４（１．１３ｇ，４１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８３．０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）、及び１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（５ｍｌ）中の３６８−４（０．５６ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．８０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応容器を、マイクロ波照射下で３時間１２０℃で加熱した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３６８−５（０．７０ｇ，８１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
水素化ナトリウム（７６ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３６８−５（０．２１ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。５分後、ヨードメタン（０．１４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで希釈した。有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３６８−６（０．１９ｇ，８１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０５．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
水素化リチウムアルミニウム（１．８ｍＬ，ＴＨＦ中で１Ｍ，１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３６８−６（０．１９ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を固体の硫酸ナトリウム十水和物を加えることによってクエンチし、１０分間攪拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮して、３６８−７（０．１６ｇ，８５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３６８−８、及び３６８を３６５と同様に調製した。化合物３６８−８：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物３６８：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７３
化合物３６９の調製
Figure 2016538316
バニリン酸メチル（０．２５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、及び酢酸ビニル（０．２５ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中の［ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）］２（９ｍｇ，０．０１４）、及び炭酸ナトリウム（５２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）へ加えた。混合物をＡｒで洗浄し、１１０℃で１．５時間攪拌し、次に、ＥＡで希釈した。有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３６９−１（０．１５９ｇ，５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０，１Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
０℃で、ジエチル亜鉛（９ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（３ｍＬ）中の３６９−１（０．２３４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、及びジヨードエタン（０．７２ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、次に、ＥＡで希釈した。有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製し、３６９−２（０．１２１ｇ，５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０，１Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を、メタノール（３ｍＬ）中の３６９−２（５８ｍｇ）の溶液へ加え、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出して、３６９−３（５０ｍｇ，８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９５，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９５，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８９（ｍ，４Ｈ）．
化合物３６９を３６４と同様に調整した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７４
化合物３７１の調製
Figure 2016538316
密閉容器内で、−４０℃で、イソブチレン（１０ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のバニリン酸メチル（１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、及びＨ２ＳＯ４（３滴）の溶液へ加えた。混合物を室温へ温め、２−３日かけて攪拌した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３７１−２（０．１６１ｇ，１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝６．２６，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．９６，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２６，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
化合物３７１を３６４と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７５
化合物３７２調製
Figure 2016538316
フッ化カリウム（０．１０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、及びバニリン酸メチル（０．３１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中で１５分間混合した。混合物を濃縮して、ジエチルエーテル（２ｘ）で同時蒸発させた。残渣をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶解し、小ビン中のジフルオロヨードエタン（０．３６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）へ加えた。小ビンをＡｒで洗浄し、密閉し、１２０℃で一夜加熱した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３７２−１（０．０６０ｇ，１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９５，８．４１，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９５，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４１，１Ｈ），６．００−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
化合物３７２を３６４と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７６
化合物３７４の調製
Figure 2016538316
ヨウ化ナトリウム（１ｍｇ）を、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中のバニリン酸メチル（０．２６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（０．４０ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を、マイクロ波照射下で１８０℃で１．５時間加熱し、次に、ＥＡで希釈した。有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３７４−１（０．１８ｇ，５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３（ｄ，Ｊ＝８．４１，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４１，１Ｈ），４．４−４．７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
化合物３７２−２を３６９と同様に加水分解し、３７２を３６４と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７７
化合物３７５の調製
Figure 2016538316
テトラブチルアンモニウムアジド（０．３３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３７５−１（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）へ加え、混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３７５−２（０．０５２ｇ，９６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＮａＨ（１２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３７５−２（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）へ加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。ヨードメタン（３０μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合反応物を２時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３７５−３（０．０５２ｇ，９８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３７５を３６４と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５３９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７８
化合物３７７の調製
Figure 2016538316
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）、及び１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン（０．２０ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、及び１−（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸ヘキシレングリコールエステル（０．１８ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を、マイクロ波照射下で１時間１１０℃で加熱した。反応物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３７７−１（０．１０ｇ，４７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）、及び１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．５ｍｌ）中の３７７−１（０．４９３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．３８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）へ加えた。混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃で３０分間加熱した。混合物を、マイクロ波照射下で１時間１１０℃で加熱した。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３７７−２（０．２８６ｇ，３３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
オスミウム酸カリウム（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（２ｍＬ）、及び水（０．６ｍＬ）中の３７７−２（０．２８６ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（トシルオキシ）カルバミン酸塩（０．３６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加え、混合物を一夜室温で攪拌した。粗生成物をシリカゲルカラムへ直接注ぎ、クロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）を行い、３７７−３（０．１６２ｇ，４０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを、３７７−３（０．１６ｇ）へ加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮して、３７７−４を得、さらなる精製をせずに使用した。化合物３７７を３６４と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７９
化合物３７８の調製
Figure 2016538316
ＮａＨ（０．１３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のバニリン酸メチル（０．４４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、及び２−ヨードプロパン（１．２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、混合物を６５℃で１時間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３７８−１（０．５０ｇ，９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．９５，８．６，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．９６，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．６１−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
化合物３７８−１を３６９と同様に加水分解して、３７８−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．９５，８．６，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９６，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．６５−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．化合物３７８を３６４と同様に調整した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８０
化合物３７９の調製
Figure 2016538316
ＮａＨ（０．１３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のバニリン酸メチル（０．４４ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、及びクロロメチルメチルスルフィド（０．２４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、混合物を１時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３７９−１（０．５７ｇ，９２％）を得た。
ＭＣＰＢＡ（０．９ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３７９−１（０．５７６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）へ加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３７９−２（０．４０ｇ，７０％）を得た。
化合物３７９−２を３６９と同様に加水分解し、３７９−３を得た。化合物３７９を３６４と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８１
化合物３８０の調製
Figure 2016538316
２−ブロモアセトアミド（０．４６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２９ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．７０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）へ加え、混合物を６５℃で１時間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。化合物３８０−１をＥＡから結晶化し、ろ過によって収集した（０．２７ｇ，７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ７．６７−７．４２）（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６２，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
化合物３８０−１を３６９と同様に加水分解して、３８０−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）．化合物３８０を３６４と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８２
化合物３８１の調製
Figure 2016538316
２−ブロモアセトアミド（０．４６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．４６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．７０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）へ加え、混合物を６５℃で１時間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８１−１（０．０９１ｇ，２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．３４，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，８．６１，１Ｈ），７．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６１，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
３８１−１を、３６９−２と同様に加水分解して、３８１−２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３４，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，６．０，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ）．
化合物３８１を３６４と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６２１．７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８３
化合物３８２の調製
Figure 2016538316
ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３８２−１（０．１０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（２−（（メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）安息香酸（０．１５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．２５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８２−２（０．１５ｇ，７６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３８２−２を３６８と同様に脱保護して、３８２−３を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
炭酸セシウム（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３８２−３（０．０５０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、及び２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミド（０．０４８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を、マイクロ波照射下で７０℃で１時間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８２−４（３９ｍｇ，６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６０４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジオキサン（１．５ｍＬ，４Ｎ）中の塩酸を、３８２−４（３９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）へ加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３８２（８ｍｇ，２５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８４
化合物３８３の調製
Figure 2016538316
化合物３８３−１を、３６４と同様に調整して、３８３−２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
デス−マーチンペルヨージナン（０．５８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３８３−２（０．３３７ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）へ加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８３−３（０．１４４ｇ，４３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（６５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）へ加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の化合物３８３−３（０．１４４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８３−４（０．０５０ｇ，３３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３８３−４（０．０５０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３８３（１４ｍｇ，２８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８５
化合物３８４の調製
Figure 2016538316
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．１３ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）へ加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の化合物３８４−１（０．３２９ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、有機相を水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８４−２（０．１１ｇ，３７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３８４−２（０．１１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）で２時間処理した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３８４（１７ｍｇ，５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８６
化合物３８５の調製
Figure 2016538316
ＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ，１．４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３８５−１（０．９３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して加え、混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した。混合物を室温へ温め、反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。混合物をＥＡで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８５−２（０．５７ｇ，５９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中の３８５−２（０．１４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８５−３（０．０４０ｇ，３３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３０．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物３８５−３（２５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮａＨ（３．０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）へ加え、混合溶液を３０分間攪拌した。ＴＢＤＭＳＣｌ（１１ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８５−４（０．０１４ｇ，４１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４５μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３８５−４（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、及び２，６−ルチジン（４７μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温へ温めた。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗トリフラートを直ぐにＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムアジド（０．３９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１時間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、有機抽出物を水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８５−５（０．０５７ｇ，１１４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３８５−５を、３６４と同様に還元して、３８５−６を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３２９．００．ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３８５−６（５４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ），４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（３７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、及びＨＢＴＵ（８１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３８５（１４ｍｇ，２２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５２０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８７
化合物３８６の調製
Figure 2016538316
０℃で、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中で１．４Ｍ，６．０ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロイソニコチン酸エチル（０．７４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８６−２（０．６３ｇ，８８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２０６．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＢＤＭＳＯＴｆ（２．６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３８６−２（０．８０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、及び２，６−ルチジン（２．３ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３８６−３（１．２ｇ，９６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３８６−４，３８６−５，３８６−６，３８６−７、及び３８６−８を、３７７と同様に調整した。３８６−４：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．３８６−５：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．３８６−６：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．３８６−７：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．３８６−８：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６９７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ，０．１３ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を、３８６−８（２５，ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、３８６を逆相ＨＰＬＣ（５ｍｇ，２０％）によって精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８８
化合物３８７の調製
Figure 2016538316
化合物３１４（１０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。イソシアン酸エチル（１０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。化合物３１４をＨＰＬＣによって精製した（４．１ｍｇ，４０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８９
化合物３８８の調製
Figure 2016538316
トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３１８（２８ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、及びアセトアルデヒド（９μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。追加のアセトアルデヒド、及び還元剤を５時間の間３０分おきに加えた。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。化合物３８８を逆相ＨＰＬＣによって精製した（１４ｍｇ，５０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５７６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９０
化合物３９３の調製
Figure 2016538316
ＮａＨ（９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３９３−１（７２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、１５分間攪拌した。ヨードメタン（１８μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３９３−２（５１ｍｇ，６６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
オスミウム酸カリウム（６ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（１ｍＬ）、及び水（０．３３ｍＬ）中の３９３−２（５１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（トシルオキシ）カルバミン酸塩（４１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を一夜室温で攪拌した。粗生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３９３−３（０．０２５ｇ，５０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６４０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ，１ｍＬ）を３９３−３（０．０２５ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）へ加え、混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（２４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。粗生成物をＥＡで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３９３−４（１２ｍｇ，４１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７３０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｐｄ／Ｃ（１０％，３ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３９３−４（１２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。触媒をろ過によって除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３９３（２．５ｍｇ，２８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５６３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９１
化合物３９４の調製
Figure 2016538316
ヨウ化ナトリウム（４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の３９３−４（４０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、及びクロロトリメチルシラン（３５μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、飽和Ｎａ２（ＳＯ２）３、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３９４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９２
化合物３９５の調製
Figure 2016538316
化合物３９５−２を３６４と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７０６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物３９５を３９６と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６０７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９３
化合物３９６の調製
Figure 2016538316
化合物３９６−２を３６４と同様に調整した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１４．２０［Ｍ＋Ｈ］．ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ，２ｍＬ）を、３９６−２（８０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，）へ加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を濃縮して、揮発性の成分を除去し、３９６を逆相ＨＰＬＣによって精製した（１１ｍｇ，１５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９４
化合物３９７の調製
Figure 2016538316
メタンスルホニルクロリド（０．３０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３９７−１（０．７０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、３０分間滴下して加えた。混合物を１Ｎ ＨＣｌ、及びブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３９７−２（０．５９ｇ，８５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
シアン化ナトリウム（０．１４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中の３９７−２（０．５９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を５０℃で３０分間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３９７−３（０．１５ｇ，２３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＮａＨ（６５ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中の３９７−３（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、５分間攪拌した。ヨードメタン（０．１６ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。有機抽出物を、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３９７−４（０．１２３ｇ，７２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ボラン−ジメチルスルフィド（０．１１ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３９７−４（０．１２３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して加え、混合物を５５℃で１時間加熱した。反応物を６Ｎ ＨＣｌでクエンチし、５５℃で１５分間加熱した。揮発性の成分を蒸発によって除去し、３９７−５をさらなる精製をせずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１３．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
クロロギ酸ベンジル（８５μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３９７−５（３．９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下して加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）によって精製して、３９７−６（０．１５ｇ，８７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３９７−７を３６４と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５０７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物３９７−８を３７７と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物３９７−９を３７７と同様に調整した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７３０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物３９７を３９４と同様に調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５９７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９５
化合物３６６、３６７、３７０、３７３、３７６、３８９、３９０、３９１、及び３９２の調製
Figure 2016538316
Figure 2016538316
実施例１９６
化合物２４６、及び２４７の調製
Figure 2016538316
化合物３７０（２７０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離し、２つの鏡像異性体を得た：２４６（１００ｍｇ，７４．０％）、及び２４７（１１０ｍｇ，８１．５％）。２４６：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．２４７：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９７
化合物３９８の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８４μＬ，０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−シクロプロピルエタン−１−オールを加えた。混合物を１０分間攪拌し、次に、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、次に、ＤＣＭを用いた通常の水性ワークアップを行った。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３９８を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９８
化合物３９９の調製
Figure 2016538316
化合物３９９を３９８と同様に調整した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ７１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９９
化合物４００の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４００−１（５０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，３１４の調製中に得られた）の攪拌混合物へ、Ｃｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ．０．４４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＩ（３８ｍｇ．０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で、出発物質が消費されるまで攪拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃ、及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。化合物４００をＨＰＬＣによって精製して、４００を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２００
化合物４０１の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（２．５ｍＬ，脱酸素化されている）中の４０１−１（４６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．３５ｍＬ）、及びトリメチル（プロパ−２−イン−１−イル）シラン（１８０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で３時間、マイクロ波照射に付した。混合物を室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をブライン、水、及びＮａＨＣＯ３で洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、４０１−２を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＥ（３ｍＬ，脱酸素化されている）中の４０１−２（１１０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物へ、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１９１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、及びＣｓ２ＣＯ３の溶液（０．６ｍＬ，３．７Ｍ）を加えた。混合物を、１１０℃で４時間、マイクロ波照射に付した。混合物をＥｔＯＡｃ、及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、４０１−３を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０１−６を、３０２の調製のための方法と同じ方法を使用して、３つの工程で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物４０１−６を３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）安息香酸とカップリングさせ、次いでアルコールの酸化、及び脱保護を行い、４０１を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０１
化合物４０２の調製
Figure 2016538316
ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４０２−１（２１ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−［（メチルカルバモイル）メトキシ］安息香酸（２２ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４０２（７．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０２
化合物４０３、４０４、及び４０５の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４０３−１（６．０ｇ，３２．９７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９．１２ｇ，６６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−ブロモアセトニトリル（４．９８ｇ，３９．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５〜１０％ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、４０２−２を無色油（５．１ｇ，７０％）として得た。
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１，９０ｍＬ）中の４０２−２（８．０ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（２．９ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。水層を、２．０Ｍ ＨＣｌ溶液を使用してｐＨ４．０へ酸性化した。水相をＥＡ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮して、４０３−３（５．６ｇ，７０％）を得た。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４０３−３（５３０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（５９０ｍｇ，７．０４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（８８５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を２−アミノ−１−（６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）エタノール（４０３−４，８００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）によって精製して、４０３−５（１．０ｇ，７７．５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４０３−５（６００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＰ（９４８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、４０３−６を白色固体（４００ｍｇ，６６．７％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４０３−６（４００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２．４ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４０３（６０ｍｇ）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０３（〜４５ｍｇ）をＳＦＣ分離によって分離して、２つの異性体を得た：４０４（１０．０ｍｇ）、及び４０５（１２．５ｍｇ）。４０４：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．４０５：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０３
化合物４０６及び４０７の調製
Figure 2016538316
０℃で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４０６−１（５４０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、シクロプロピルマグネシウムブロミド（４ｍＬ，ＴＨＦ中で０．５Ｍ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４０６−２（４００ｍｇ，７０％）を得た。
オートクレーブ中で、化合物４０６−２（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、濃アンモニア水（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）で処理した。密閉後、混合物を、８０℃へ１０時間、攪拌しながら加熱した。混合物を室温へ冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、低圧で濃縮して、４０６−３を得、さらなる精製をせずに使用した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０６−６を、４０３の調製の記載と本質的に同じように、４−（２−フルオロエトキシ）−３−メトキシ安息香酸、及び４０６−３を使用して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ １：１）によって精製して、４０６−４を白色固体（２０１ｍｇ，７３％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物４０６−４をＳＦＣ分離によって分離して、２つの異性体を得た：４０６（６０ｍｇ）、及び４０７（６５ｍｇ）。４０６：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．４０７：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０４
化合物４０８及び４０９の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４０８−１（５６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＭｇＣｌ（１ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。反応物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣＢｒ４（５ｇ）でクエンチした。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルによって精製して、４０８−２（４０２ｍｇ，７０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ２雰囲気下で、磁気攪拌子を入れた５０ｍＬフラスコを、２０８−３（３００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、４０８−２（２９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ，１ｍｍｏｌ％）、ＫＦ（１８０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：５ｍＬ）で満たした。混合物を１０時間１００℃で攪拌した。混合物を室温へ冷却し、水（５０ｍＬ）及びＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４０８−３を固体（２８０ｍｇ，７０％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジオキサン（８ｍＬ）中の４０８−３（２８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を室温へ冷却し、水（１５ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４０８−４（１８９ｍｇ）を得た。
化合物４０８−４（１８９ｍｇ）を、ＳＦＣ分離によって分離して、２つの鏡像異性体を得た：４０８（６０ｍｇ）、及び４０９（６５ｍｇ）。４０８：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．４０９：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０５
化合物４１０及び４１１の調製
Figure 2016538316
化合物４１０−３を、４０３の調製の記載と本質的に同じように、４１０−１及び４１０−２を使用して調製した。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：アセトン ５：１）によって精製して、４１０−３（１．８ｇ，８９％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４１０−４を、４０３の調製の記載と本質的に同じように調製した。粗生成物４１０−４を得た（０．８ｇ，５２．３％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物４１０−５を４０３の調製の記載と本質的に同じように調製した。粗生成物４１０−５をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：アセトン ５：１）によって精製して、４１０−５（４９６ｇ，５１％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物４１０−５を、４０３の調製の記載と本質的に同じように調製した。粗生成物４１０−６を分取ＨＰＬＣによって精製して、４１０−６（３０２ｍｇ，７０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物４１０−５を、ＳＦＣ分離によって分離して、４１０（３０ｍｇ）、及び４１１（２８ｍｇ）を得た。４１０：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．４１１：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０６
化合物４１２及び４１３の調製
Figure 2016538316
化合物４１２及び４１３を、４０３の調製の記載と本質的に同じように、４１２−１、及びエチニルマグネシウムブロミドを使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ、及びＳＦＣ分離によって精製した。４１２（３０ｍｇ）及び４１３（３２ｍｇ）を、白色固体として得た。４１２：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．４１３：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０７
化合物４１４、４１５、及び４１６の調製
Figure 2016538316
ラセミ体の４１４を、４０３の調製の記載と本質的に同じように、４１２−１、及び（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸を使用して調製した。化合物４１４を白色固体（１５０ｍｇ）として得た。化合物４１４をＳＦＣ分離によって分離して、２つの鏡像異性体を得た：４１５（３５ｍｇ）、及び４１６（３８ｍｇ）。４１５：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．４１６：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０８
化合物４１７及び４１８の調製
Figure 2016538316
化合物４１７及び４１８を４０３の調製の記載と本質的に同じように、４１２−１、及び（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸を使用して調製した。化合物４１７（３６ｍｇ）及び４１８（３９ｍｇ）。４１７：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．４１８：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０９
化合物４１９、４２０、及び４２１の調製
Figure 2016538316
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１，２０ｍＬ）中の４１９−１（１．０ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨＣＯ３（５８４．６ｍｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、Ｂｏｃ２Ｏ（６５７．５ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）複数回に分けて加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次に、水（５０ｍＬ）、及びＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ４：１）によって精製して、４１９−２（１．２ｇ，９７％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４１９−２（１．２ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＰ（１．９５ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、４１９−３を白色固体（１．０ｇ，８３．３％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４１９−３（１．０ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ３ＭｇＢｒ（６．３０ｍＬ，１８．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ３：１〜２：１）によって精製して、４１９−４を白色固体（６０５ｍｇ，５８．３％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジオキサン（１６ｍＬ）中の４１９−４（６００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で一夜攪拌した。室温へ冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮して、４１９−５（３０１ｍｇ，８７％）を得た。
化合物４１９を、４０３の調製の記載と本質的に同じように、４１９−５、及び４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メトキシ安息香酸を使用して調製した。化合物４９１を白色固体（９０ｍｇ）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４１９（９０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ分離によって分離して、２つの鏡像異性体を得た：４２０（１５．０ｍｇ）及び４２１（２２．０ｍｇ）。４２０： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋． ４２１：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１０
化合物４２２及び４２３の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４２２−１（１００ｍｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を水によってクエンチし、ＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、低圧で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ２０：１から５：１）によって精製して、４２２−２（９０ｍｇ，８９．１％）を得た。
０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４２２−２（５３４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル（５４６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（７８６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＡＤ（６０６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４２２−３（６６７ｍｇ，６６％）を得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４２２−３（２．０ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（０．２ｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気（５０ポンド／平方インチ）下で、室温で一夜攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて、粗生成物４２２−４（１．５ｇ）を得、さらなる精製をせずに使用した。
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４２２−４（１５０ｍｇ，０．５９７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（４７．８ｍｇ，１．１９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。混合物をＳＥＭＣｌ（１４９ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温へ３０分かけて温めた。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ２０：１）によって精製して、４２２−５（１１０ｍｇ，４８．２％）を得た。
共溶媒ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ）中の４２２−５（６００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（１２６ｍｇ，２ｍＬの水中で３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水層を、１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ４〜５へ酸性化した。混合物をＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮して、４２２−６（４８０ｍｇ，８３．０％）を得た。
化合物４２２−８を、４０３の調製の記載と本質的に同じように、４２２−６、及び４２２−７を使用して調製した。化合物４２２−８を白色固体（１８０ｍｇ，６６．９％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＣｌ：ジオキサン（４Ｍ，１５ｍＬ）中の４２２−８（１８０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物４２２−９を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５：１から１：１）によって精製して、４２２−９（９０ｍｇ，６２．３％）を得た。
化合物４２２−９（９０ｍｇ）を、ＳＦＣ分離によって分離して、２つの鏡像異性体を得た：４２２（２５ｍｇ）、及び４２３（２７ｍｇ）。４２２： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋． ４２３： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１１
化合物４２４の調製
Figure 2016538316
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４２４−１（１．０５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（８００ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣｓＦ（９００ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間加熱して還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４２４−２を白色固体（３６０ｍｇ，４０％）として得た。
磁気攪拌子を入れた５０ｍＬの丸底フラスコを、４２４−２（３６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（５ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（３０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）で満たした。混合物を室温で１０時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ ２：１）によって精製して、４２４−３（２７０ｍｇ，６３％）を得た。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４２４−３（２７１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、及びＮｉＣｌ２（１２７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物へ、出発物質が消費されるまで、ＮａＢＨ４（３８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＥｔＯＨ １０：１）によって精製して、４２４−４を無色油（１３０ｍｇ，５０％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４２４を、４０３の調製の記載と本質的に同じように、４２４−４、及び４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸を使用して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物４２４を白色固体（１８０ｍｇ，６６．９％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１２
化合物４２５の調製
Figure 2016538316
化合物４２５−３を、４０３の調製の記載と本質的に同じように、４２５−１及び４２５−２を使用して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）によって精製して、４２５−３（１９０ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４２５−３（１９０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４２５（２１ｍｇ，１３．５％）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１３
化合物４２６の調製
Figure 2016538316
０℃で、ＨＣｌ（６Ｎ，３００ｍＬ）中の４２６−１（１６．２ｇ，９０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６．９０ｇ，９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、水（１５０ｍＬ）中のＫＩ（７５ｇ，４５０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を３０分間攪拌し、次に、ＥＡ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４２６−２（２１．２ｇ，８０．５％）を淡黄色固体として得た。
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４２６−２（８．７７ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１４ｇ，６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．０５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ３（２１ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、プロピオールアルコール（ｐｒｏｐｉｏｌｉｃ ａｌｃｏｈｏｌ）（３．３６ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、次に、セライトパッドでろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮し、残渣をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）によって精製して、４２６−３（５．１ｇ，７７．３％）を淡黄色固体として得た。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４２６−３（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）をＮ２下で加えた。混合物を脱気し、水素（３ｘ）で再び満たした。混合物をＨ２雰囲気（４０ポンド／平方インチ）下で一夜攪拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空内で濃縮して、粗生成物４２６−４を得た。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）によって精製して、４２６−４（１．６２ｇ，７２．３％）を淡黄色油として得た。
ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の４２６−４（０．６７ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（０．４８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌し、０℃へ冷却し、ＨＣｌ（２Ｍ）溶液でｐＨ５へ酸性化した。混合物をＥＡ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空内で濃縮して、４２６−５（０．５０ｇ，８０．０％）を黄色固体として得、さらなる精製をせずに使用した。
化合物４２６を４０３の調製の記載と本質的に同じように、４２６−５、及び２−アミノ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−シクロプロピルエタノールを使用して調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４２６（３５ｍｇ，１３．３％）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１４
化合物４２７の調製
Figure 2016538316
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４２７−１（１．０ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４２７−２（２．３７ｇ，９．３４６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１．３７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３４６ｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃でＮ２雰囲気下で１６時間攪拌した。混合物を室温へ冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５０：１）によって精製して、４２７−３（１．４ｇ，０．３−０．４ｇの４２７−２を含有）を得た。
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４２７−４（３１０ｍｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１１ｍＬ，ＴＨＦ中で０．５Ｍ）を滴下して加えた。混合物を１時間攪拌し、次に、室温へ温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液でクエンチし、ＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中で３０％ＥＡ）によって精製して、４２７−５（１７０ｍｇ，５１．０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジオキサン及びＨ２Ｏの混合物（９：１，１０ｍＬ）中の４２７−５（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＣＳ２ＣＯ３（１９５．６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、４２７−３（１０８．６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌した。混合物を室温へ冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中で１０〜３０％ＥＡ）によって精製して、４２７−６（１２１ｍｇ，９２．２％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４２７−６（１２１ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で室温で一夜攪拌した。溶液をろ過し、ろ液を真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４２７（１７ｍｇ，１０．１％）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１５
化合物４２８の調製
Figure 2016538316
化合物４２８−２を、４２８−２の調製に関する記載という制限された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、Ｍｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５）１２７（２９）：１０１２４−１０１２５において与えられるように調製した。化合物４２８−３を、４２８−３の調製に関する記載という制限された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、２００２年５月２日に公開された、ＰＣＴ公開番号、国際公開第２００２／０３４７４５号において与えられるように調製した。
室温で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４２８−３（８ｇ，３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（９．５ｇ，６９ｍｍｏｌ）、及びＮａＮ３（３ｇ，４６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４２８−４（５．１ｇ，６６．１％）を得た。
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４２８−４（５ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂｏｃ２Ｏ（６．１１ｇ，２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ（１ｇ）を室温でＮ２下で加えた。溶液を脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再び満たした。混合物を、室温でＨ２雰囲気（気球）下で１８時間攪拌した。溶液をろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４２８−５（２．２ｇ，３４．４％）を得た。
ジオキサン及びＨ２Ｏの混合物（２０ｍＬ／５ｍＬ）中の４２８−５（２．２ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．３９ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８９ｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ，１１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２（３ｘ）で再び満たした。混合物をＮ２下で４０度で３時間攪拌した。混合物を室温へ冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）、及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４２８−６（２．９２３ｇ，１００％）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４２８−６（１．２ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．３４ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（７５１ｍｇ，１２．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３７ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温へ冷却後、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮して、粗生成物４２８−７（粗製で１．３５ｇ）を得、次の工程に直接使用した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４２８−７（１．３１５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解した。室温で、溶液をＮＢＳ（１．１３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌した。混合物を低圧で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４２８−８（１．４ｇ，９４．５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４２８−９を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４２８−８を使用して調製した。粗生成物４２８−９（４１０ｍｇ，６３％）を直接次の工程で使用した。化合物４２８−１０を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、粗生成物４２８−９を使用して調製した。粗生成物４２８−１０（２０５ｍｇ，５７．６％）を直接次の工程で使用した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物４２８−１１を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、粗生成物４２８−１０、及び３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）安息香酸を使用して調製した。粗生成物４２８−１１をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中で５０％ＥＡ）によって精製して、精製４２８−１１（１０６ｍｇ，３０．１％）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の４２８−１１（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を室温で加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を使用して中和し、ＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４２８（１５ｍｇ，２１．２％）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１６
化合物４２９、４３０、及び４３１の調製
Figure 2016538316
化合物４２９を、４０３の調製の記載と本質的に同じように、４０３−３、及び４０６−３を使用して調製した。化合物４２９を白色固体（５０ｍｇ）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４２９を、ＳＦＣ分離によって分離して、２つの鏡像異性体を得た：４３０（３．２２ｍｇ，１２．９％）、及び４３１（３．４５ｍｇ，１３．８％）。４３０：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋． ４３１：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１７
化合物４３２の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４３２−１（２．０ｇ，１０．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣｌＣＦ２ＣＯＯＮａ（３．０ｇ，１９．７４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．４ｇ，３１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９５℃で５時間攪拌した。室温へ冷却後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中で５〜２０％ＥＡ）によって精製して、４３２−２（１．３ｇ，５１．０％）を得た。
化合物４３２−３を、４２６の調製の記載と本質的に同じように、４３２−２を使用して調製した。化合物４３２−３を白色固体（１．１９ｇ，９７．５％）として得た。化合物４３２を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４３２−３及び４３２−４を使用して調製した。化合物４３２を、分取ＨＰＬＣによる精製後、白色固体（７０ｍｇ，２１．７％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１８
化合物４３３の調製
Figure 2016538316
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４３３−１（２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート（０．９１７ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１．７３ｇ，１７．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物をＮ２下で７０℃で１５時間攪拌した。溶液を室温へ冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中で３％ＥＡ）によって精製して、４３３−２を無色油（１．１ｇ，８４．６％）として得た。
０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４３３−２（７３０ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＨ３・ＴＨＦ（４ｍＬ，１Ｍ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。０℃で、溶液を、ＮａＯＨ（１０ｍＬ，水中で１Ｍ）及びＨ２Ｏ２（３ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５：１）によって精製して、４３３−３（３２０ｍｇ．４０．４％）を得た。
化合物４３３−４を、４２６の調製の記載と本質的に同じように、４３３−３を使用して調製した。化合物４３３−４を白色固体（２１０ｍｇ，７０．７％）として得た。化合物４３３を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４３３−４及び４３３−５を使用して調製した。化合物４３３を分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体（３２ｍｇ，８．２％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１９
化合物４３４の調製
Figure 2016538316
化合物４３４−２を、４３４−２の調製に関する記載という制限された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、２００９年４月３０日に公開された、ＰＣＴ公開番号、国際公開第２００９／０５５０７７号に記載されているように調製した。
０℃で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（０．５２ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．５７ｇ，２０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４３４−２（１．７７ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（４ｘ１００ｍＬ）によって抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
化合物４３４−４を、４２６の調製の記載と本質的に同じように、４３４−３を使用して調製した。化合物４３４−４を白色固体（０．４ｇ，５７．２％）として得た。化合物４３４を４０６の調製の記載と本質的に同じように、４３４−４及び４３４−５を使用して調製した。化合物４３４を分取ＨＰＬＣによる精製後に白色固体（１３５ｍｇ，２７．２％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２０
化合物４３５の調製
Figure 2016538316
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４３５−１（２７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＡＳＴ（２２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物４３５−２（２７１ｍｇ，９９％）をさらなる精製をせずに使用した。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４３５−２（２７１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２（１２７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（３８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、出発物質が消費されるまで複数回に分けて加えた。反応物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ＥＡ中で１０％ＥｔＯＨ）によって精製して、４３５−３を無色油（１３０ｍｇ，５０％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４３５を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４３５−４及び４３５−５を使用して調製した。化合物４３５を分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体（８５ｍｇ，４７％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２１
化合物４３６の調製
Figure 2016538316
−７８℃でＮ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４３６−１（８００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）及びＰｈＳＯ２ＣＨＦ２（４６５ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ＬＤＡ（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、０℃へ３０分間温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ３：１）によって精製して、４３６−２（６１０ｍｇ，５１．６％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４３６−２（６１０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を室温で加えた。混合物をマグネシウム（２５０ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ）で複数回に分けて処理した。室温で６時間攪拌後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４３６−３（３２０ｍｇ，６８．９％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥＡ（３ｍＬ）中の４３６−３（３２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ／ＥＡ（３ｍＬ，４Ｍ）を加えた。溶液を室温で３０分間攪拌し、次に、乾燥するまで濃縮した。粗生成物４３６−４（２２０ｍｇ，９０．９％）をさらなる精製をせずに使用した。
化合物４３６を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４３６−４、及び４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸を使用して調製した。化合物４３６を分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体（４０ｍｇ，１１．７％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２２
化合物４３７の調製
Figure 2016538316
０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中の４３７−１（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエテン（１０．０ｍＬ，アセトニトリル中で〜２Ｍ）を加えた。混合物を５０℃で１０時間攪拌した。室温へ冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４３７−２を油（粗製で０．４ｇ）として得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４３７−２（０．４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再び満たした。混合物をＨ２（５０ポンド／平方インチ）下で室温で５時間攪拌した。懸濁液をセライトパッドでろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ９：１）によって精製して、４３７−３を白色固体（２５０ｍｇ，８４．７％）として得た。
化合物４３７−４を、４２６の調製の記載と本質的に同じように、４３７−３を使用して調製した。化合物４３７−４を、白色固体（２０１ｍｇ，８５．１％）として得た。化合物４３７を４０６の調製の記載と本質的に同じように、４３７−４及び４３７−５を使用して調製した。化合物４３７を分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体（５０ｍｇ，３６．４％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２３
化合物４３８の調製
Figure 2016538316
化合物４３８−１を４３４と同様に調製した。化合物４３８−４を４０６と同様に調製した。化合物４３８を、４３４の調製の記載と本質的に同じように、４３８−３及び４３８−４を使用して調製した。化合物４３８を分取ＨＰＬＣによる精製後に、白色固体（２３０ｍｇ，２３％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２４
化合物４３９の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４３９−６（２．３３４ｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（８７３ｍｇ，９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３２２ｇ，１８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３．４２ｇ，９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中で２０〜５０％ＥＡ）によって精製して、４３９−７（２．４ｇ，９２．７％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４３９−２を、４２８の調製の記載と本質的に同じように、４３９−１、及び３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸を使用して調製した。化合物４３９−２を白色固体（０．６１ｇ，６９．０％）として得た。化合物４３９−３を、４２６の調製の記載と本質的に同じように、４３９−２を使用して調製した。化合物４３９−３を白色固体（０．９７ｇ，５８．８％）として得た。
０℃で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４３９−３（１．６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）及び４３９−７（２．１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、イソプロピルマグネシウムクロリド（１８．５ｍＬ，２４．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＥＡ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中で１０〜５０％ＥＡ）によって精製して、４３９−４（１．２ｇ，６４％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４３９−５を、４０３の調製の記載と本質的に同じように、４３９−４を使用して調製した。化合物４３９−５を白色固体（１６０ｍｇ，２７．０％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物４３９を、４２５の調製の記載と本質的に同じように、４３９−５を使用して調製した。化合物４３９を白色固体（１０１ｍｇ，７９．２％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２５
化合物４４０の調製
Figure 2016538316
化合物４４０を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、２−ブロモ−１−（６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−エチルピリジン−２−イル）エタノンを使用して調製した。化合物４４０を白色固体（１９７ｍｇ，７３％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２６
化合物４４１の調製
Figure 2016538316
化合物４４１を、４２８の調製と本質的に同じように、２，４−ジブロモチアゾールを使用して調製した。化合物４４１を白色固体（６０ｍｇ，３５．７％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２７
化合物４４２の調製
Figure 2016538316
化合物４４２−１を、４３６の調製の記載と本質的に同じように調製した。化合物４４２−２を、４０３の調製の記載と本質的に同じように調製した。化合物４４２を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４４２−１及び４４２−２を使用して調製した。粗生成物４４２を、分取ＨＰＬＣによって精製して、４４２を白色固体（６５ｍｇ，１３．３％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２８
化合物４４３の調製
Figure 2016538316
室温で、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４４３−１（５１１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＭＳ−ＣＦ３（２１７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＡｃ（８．４ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。混合物をＨＣｌ（１．５ｍＬ，１Ｍ）溶液で処理し、室温で１時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５：１）によって精製して、４４３−２（１３１ｍｇ，２１．８％）を得た。
化合物４４３を、４２８の調製の記載と本質的に同じように、４４３−２及び４４２−２を使用して調製した。化合物４４３を白色固体（９２ｍｇ，５３．２％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２９
化合物４４４の調製
Figure 2016538316
化合物４４４を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４４４−１及び４４４−２を使用して調製した。化合物４４４を分取ＨＰＬＣによって精製して、４４４を白色固体（５５ｍｇ，２５．４％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３０
化合物４４５の調製
Figure 2016538316
化合物４４５を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４４５−１及び４４５−２を使用して調製した。化合物４４５を分取ＨＰＬＣによって精製して、４４５を白色固体（５６ｍｇ，３６．３％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３１
化合物４４６及び４４７の調製
Figure 2016538316
化合物４４２（６０ｍｇ）を、ＳＦＣ分離によって分離して、２つの異性体を得た：４４６（２５ｍｇ）、及び４４７（２５ｍｇ）。４４６： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．４４７： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３２
化合物４４８の調製
Figure 2016538316
化合物４４８−２を、４４８−２の調製に関する記載という制限された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２００６）４７（５０）：８９１７−８９２０における記載と本質的に同じように調製した。室温で、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の４４８−２（６．０ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．３ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＭｅＩ（６．５ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃へ加熱し、８時間攪拌した。沈殿物をろ過によって除去し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ２０：１）によって精製して、４４８−３（５．５ｇ，８７．３％）を白色固体として得た。
化合物４４８を、４２８及び４４３の調製の記載と本質的に同じように、４４８−３及び４４８−４を使用して調製した。粗生成物４４８を分取ＨＰＬＣによって精製して、４４８を白色固体（４０ｍｇ，５１．９％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３３
化合物４４９及び４５０の調製
Figure 2016538316
工程１及び工程３を、２３２の調製の記載と本質的に同じように実施した。工程２を、４２６の調製の記載と本質的に同じように実施した。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４４９−４（１．０ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｆｅ（５７６ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の粉末を複数回に分けて加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温へ冷却後、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ ３：１）によって精製して、４４９−５（４３５ｍｇ，４６．４％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４４９−６を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４４９−５、及び（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸を使用して調製した。粗生成物４４９−６を分取ＨＰＬＣによって精製して、４４９−６（９２ｍｇ，４０．４％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物４４９−６（９２ｍｇ）を、ＳＦＣ分離によって分離して、２つの異性体を得た：４４９（３２ｍｇ）、及び４５０（３３ｍｇ）。４４９： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋． ４５０： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３４
化合物４５１の調製
Figure 2016538316
化合物４５１を、４４３及び４４８の調製の記載と本質的に同じように、４５１−１を使用して調製した。粗生成物４５１を分取ＨＰＬＣによって精製して、４５１を白色固体（４２ｍｇ，１６．０％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３５
化合物４５２の調製
Figure 2016538316
化合物４５２−１を、２５９の調製の記載と本質的に同じように調製した。化合物４５２−２を、４７１の調製の記載と本質的に同じように調製した。化合物４５２を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４５２−１及び４５２−２を使用して調製した。粗生成物４５２を分取ＨＰＬＣによって精製して、４５２を白色固体（９０ｍｇ，１９％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３６
化合物４５３の調製
Figure 2016538316
０℃で、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）中の４５３−１（１００ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＦ（１滴）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物をトルエン（２ｘ）で同時蒸発させ、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させた。溶液をＴＥＡ（９９．６ｍｇ，０．９８６ｍｏｌ）及び４５３−３（１６４．２ｍｇ，０．４９３ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４５３（４２ｍｇ，収率：１６．７％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３７
化合物４５４の調製
Figure 2016538316
化合物４５４−２を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４５４−１、及びプロパ−１−エン−２−イルマグネシウムブロミドを使用して調製した。粗生成物４５４−２をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ８：１）によって精製して、４５４−２を固体（０．８ｇ）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４５４−２（８００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＮ３（６５０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ６：１）によって精製して、４５４−３（４０２ｍｇ，５５．１％）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
−７８℃で１０分間、オゾンを、無水メタノール（２０ｍＬ）中の４５４−３（４０２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液中にバブリングした。過剰のオゾンを窒素パージした後、ＮａＢＨ４（１２５ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５：１）によって精製して、４５４−４を油（３０３ｍｇ，７４．６％）として得た。
化合物４５４を、４２８の調製の記載と本質的に同じように、４５４−４及び４５４−７から調製した。粗生成物４５４を分取ＨＰＬＣによって精製して、４５４を白色固体（４０ｍｇ，３１．４％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３８
化合物４５５、４５６、４５７、及び４５８の調製
Figure 2016538316
化合物４５５−２を、４５５−２の調製に関する記載という制限された目的のために参照によって本明細書に組み入れられる、２０１２年５月３日に公開された、ＰＣＴ公開番号、国際公開第２０１２／０５７２４７号における記載と本質的に同じように調製した。０℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４５５−２（２．０ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＡＳＴ（６．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １００：１）によって精製して、４５５−３（１．２ｇ，６０％）を得た。
−７８℃で、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４５５−３（１．２ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（３ｍＬ，ヘキサン中で２．５Ｍ）を滴下して加え、溶液を１時間攪拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １００：１）によって精製して、４５５−４（０．４ｇ，２８％）を得た。
化合物４５５−５から４５５−７を、４４９の調製の記載と本質的に同じように、４５５−４を使用して調製した。粗生成物４５５−７を、ゲルカラムによって精製して、４５５−７（０．９ｇ，６７％）を得た。ＥＡ（１５ｍＬ）中の４５５−７（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、及びＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で一夜攪拌した。室温へ冷却後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。白色の沈殿物を形成させ、ろ過によって除去した。ろ液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。化合物４５５−８（０．８ｇ）を、さらなる精製をせずに使用した。
化合物４５５−９を、４０６の調製の記載と本質的に同じように、４５５−８、及び４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メトキシ安息香酸を使用して調製した。粗生成物４５５−９を分取ＨＰＬＣによって精製して、４５５−９を白色固体（５７０ｍｇ，４１％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物４５５−９（５７０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ分離によって分離して、２つの鏡像異性体を得た：４５５−１０（２３０ｍｇ）、及び４５５−１１（２２０ｍｇ，４２％）。
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の共溶媒中の４５５−１０（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び４５５−４（１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、次に、Ｎ２（３ｘ）で再び満たした。混合物を、マイクロ波によって５０分間１５０℃へ加熱した。混合物を室温へ冷却し、ＥＡ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４５５−１２を白色固体（８０ｍｇ，７０％）として得た。
化合物４５５−１２（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ分離によって分離して、２つの異性体を得た：４５７（３０ｍｇ）、及び４５８（２９ｍｇ）。４５７： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．４５８： ＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４５６を、４５５−１１及び４５５−４を使用して調製した。粗生成物４５６を分取ＨＰＬＣによって精製して、４５６を白色固体（７５ｍｇ，６５％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物４５５を、４５５−９及び４５５−４を使用して調製した。粗生成物４５５を分取ＨＰＬＣによって精製して、４５５を白色固体（４０ｍｇ，２３．３％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３９
化合物４５９の調製
Figure 2016538316
化合物４５９−２を、４５９−２の調製に関する記載という制限された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、Ｈａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１０）５３（２）：７８７−７９７における記載と本質的に同じように調製した。化合物４５９−３を、４５９−３の調製に関する記載という制限された目的のために本明細書に参照によって組みこまれる、２０１２年２月１６日に公開された、ＰＣＴ公開番号、国際公開第２０１２／０２０７８６号における記載と本質的に同じように調製した。
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中のＮａＢＨ４（６０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、４５９−３（１５０ｍｇ，０．７９４ｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中で１０〜２０％ＥＡ）によって精製して、４５９−４（９７ｍｇ，６３．８％）を得た。
０℃でＮ２下で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４５９−４（５７３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（４４１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（９４３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＡＤ（７２７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２時間室温で攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４５９−５（６０４ｍｇ，６２．９％）を得た。
化合物４５９−５から４５９−１２を、４２８の調製の記載と本質的に同じように調製した。粗生成物４５９−１２をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中で１０〜２０％ＥＡ）によって精製して、４５９−１２（１２７ｍｇ，６５．８％）を得た。Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４５９−１２（１２７ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４５９（３５ｍｇ，３３．９％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４０
化合物４６０の調製
Figure 2016538316
化合物４６０−１から４６０−６を、２７２及び４０３の調製の記載と本質的に同じように調製した。粗生成物４６０−６を分取ＨＰＬＣによって精製して、４６０−６を白色固体（６７ｍｇ，５０％）として得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４６０−６（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４６０（３０ｍｇ，６０％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４１
化合物４６１の調製
Figure 2016538316
化合物４６１−２を、４６１−２の調製に関する記載という制限された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、２０１３年４月１８日に公開された、ＰＣＴ公開番号、国際公開第２０１３／０５５６４５号における記載と本質的に同じように調製した。化合物４６１−３を、４６１−３の調製に関する記載という制限された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｏｄｌｅｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ（１９９５）７８（５）：１２３８−１２４６における記載と本質的に同じように調製した。化合物４６１−４を、４６１−４の調製に関する記載という制限された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、２００９年１２月２３日に公開された、ＰＣＴ公開番号、国際公開第２００９／１５４７８０号における記載と本質的に同じように調製した。
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４６１−４（９．０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（１５．２ｇ，１１７．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４．９ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．８５ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４６１−５（８．５ｇ，７０．７％）を得た。
０℃で、無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の４６１−５（８．０ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジン（９．７ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２３．５ｍＬ，４６．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ８：１）によって精製して、４６１−６（６．０ｇ，４９．６％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３８５．０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４６１−７を、４２８の調製と本質的に同じように、４６１−６を使用して調製した。化合物４６１−７（４．２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによる精製後に得た。
０℃でＮ２下で、トルエン（２０ｍＬ）中のＣＨ３Ｐ＋Ｐｈ３Ｂｒ−（２．４６ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＮａＨＭＤＳ（６．９２ｍＬ，ＴＨＦ中で１Ｍ）を滴下して加えた。混合物を３０分間攪拌した。混合物を−７８℃へ冷却し、４６１−７（２．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、次に、−７８℃で攪拌して一夜還流させた。反応物を水（３０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５：１）によって精製して、４６１−８（１．２ｇ，６１．０％）を得た。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４６１−８（１．３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＯ（１．０５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、及びＯｓＯ４（３８．４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ３：１）によって精製して、４６１−９（０．８５ｇ，６０．７％）を得た。
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４６１−９（２６５ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の氷冷の溶液へ、ＭｓＣｌ（１．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５：１）によって精製して、４６１−１０（２５０ｍｇ，６３．４％）を得た。
化合物４６１を、４２８の調製の記載と本質的に同じように、４６１−１０から得た。粗生成物４６１を分取ＨＰＬＣによって精製して、４６１を白色固体（３６ｍｇ，２０．２％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４２
化合物４６２の調製
Figure 2016538316
２５℃で、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の４６２−１（３．５６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＮ３（１．９５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５：１）によって精製して、４６２−２（２．４ｇ，７５．１％）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
−３０℃でＮ２下で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４６２−２（２．４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ビニルマグネシウムブロミド（７．５ｍＬ，ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を滴下して加え、混合物を３０分間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温へ温め、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５：１）によって精製して、４６２−３を白色固体（２．０ｇ，７６．９％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
−７８℃で１０分間、オゾンを、無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４６２−３（２．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の溶液中にバブリングした。過剰なオゾンをＮ２パージした後、ＮａＢＨ４（８００ｍｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を室温で複数回に分けて加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）によって精製して、４６２−４を油（１．６ｇ，８０．１％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃で、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４６２−４（１．６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｓＣｌ（５００ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温で３０分間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ４：１）によって精製して、４６２−５を固体（１．６ｇ，８４．２％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の４６２−５（１．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、アゼチジン塩酸塩（１．６ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃へ加熱し、８時間攪拌した。室温へ冷却後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）によって精製して、４６２−６を油（５００ｍｇ，３５．７％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４６２を、４２８の調製の記載と本質的に同じように、４６２−６を使用して調製した。粗生成物４６２を分取ＨＰＬＣによって精製して、４６２を白色固体（１０ｍｇ，６．５％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４３
化合物４６３の調製
Figure 2016538316
化合物４６３を、４６１の調製の記載と本質的に同じように、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を使用して調製した。化合物４６３を白色固体（４０ｍｇ，４０％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４４
化合物４６４の調製
Figure 2016538316
化合物４６４−２を、４６４−２の調製に関する記載という制限された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる、Ｚｏｒｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２０１１）１７（５）：１４７３−１４８４及びＳ１４７３／１−Ｓ１４７３／１２１における記載と本質的に同じように調製した。化合物４６４−１０を、２７２の調製の記載と本質的に同じように、４６４−２を使用して調製した。化合物４６４−１０を白色固体（３００ｍｇ，６８．５％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
封管中で、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４６４−１０（５０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、アンモニア水（２ｍＬ）を加えた。次に、混合物を１００℃で一夜攪拌した。室温へ冷却後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４６４（１５ｍｇ，３０．８％）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４５
化合物４６５の調製
Figure 2016538316
０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４６５−１（８７．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ＬＡＨ（５．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。０℃で１時間攪拌後、反応物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４６５（５０ｍｇ，６０．２％）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４６
化合物４６６の調製
Figure 2016538316
化合物４６６を、４５９の調製の記載と本質的に同じように、１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）エタノンを使用して調製した。化合物４６６を白色固体（２０ｍｇ，１８．５％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４７
化合物４６７の調製
Figure 2016538316
０℃で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４６７−１（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＭｇＣｌ（１ｍＬ，エーテル中で３Ｍ）を滴下して加え、混合物を１時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４６７（３０ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４８
化合物４６８の調製
Figure 2016538316
−７８℃でＮ２下で、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４６８−１（２．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（８ｍＬ，ヘキサン中で２．５Ｍ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。混合物をトリブチルクロロスタンナン（６．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）で複数回に分けて処理し、−７８℃で１時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）によって精製して、４６８−２（６ｇ，７４％）を得た。
Ｎ２下で、４６８−２（２．０２ｇ，５．０ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ，２％当量）、及び１−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．５ｇ，５ｍＬ）の混合物を、乾燥したＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物をマイクロ波によって１３０℃へ加熱し、０．５時間攪拌した。室温へ冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５：１）によって精製して、４６８−３（１．４ｇ，８２％）を得た。
化合物４６８を、４２４の調製の記載と本質的に同じように、４６８−３を使用して調製した。粗生成物４６８を分取ＨＰＬＣによって精製して、４６８を白色固体（５０ｍｇ，２０％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４９
化合物４６９の調製
Figure 2016538316
化合物４６９を、１７６の調製において記載された方法に従って調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５０
化合物１３５の調製
Figure 2016538316
化合物１３５−２を、１３５−２の調製に関する記載という制限された目的のために参照によって本明細書に組み入れられる、Ｇｒａｎｚｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ’ｌ Ｅｄ．（２０１０）４９（３２）：５５１５−５５１８，Ｓ５５１５／１−Ｓ５５１５／３０における記載と本質的に同じように調製した。
−７８℃でＮ２下で、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１３５−２（１０．０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（３５ｍＬ，ヘキサン中の２．５Ｍ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で３０分間Ｎ２下で攪拌し、オキシラン（１５．５ｍＬ，２８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温へ温め、２時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ３：１）によって精製して、１３５−３（３．５ｇ，２８％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１３５−３（３．５ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ，１２Ｎ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）によって精製して、１３５−４（１．０２ｇ，３６％）を得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物中の１３５−４（１．０２ｇ，５．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｉ２（１．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を飽和ＮａＳ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ２：１）によって精製して、１３５−５（１．１ｇ，６２．５％）を得た。
室温でＮ２下で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１３５−５（１．１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．５ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＡＤ（１．２ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃へ１時間加熱し、次に、室温へ冷却した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾繰し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ２：１）によって精製して、１３５−６（０．８ｇ，７８％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ２下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１３５−６（０．８ｇ，７．１ｍｍｏｌ）及び１３５−７（２．２ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｉ−ＰｒＭｇＢｒ（２１ｍＬ，ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を滴下して加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）によって精製して、１３５−８（１．２ｇ，７７％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ２下で、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１３５−８（４０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１２０℃へ加熱し、３０分間攪拌した。混合物を室温へ冷却し、低温のＨ２Ｏに注ぎ、ＥＡ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１３５（８０ｍｇ）を白色固体として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５１
化合物４７０の調製
Figure 2016538316
０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４７０−１（１．７ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＡＳＴ（３ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。０℃で、生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １５：１）によって精製して、４７０−２を白色固体（８００ｍｇ，４７．１％）として得た。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４７０−２（２５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（５ｍＬ，２Ｎ）を加え、混合物を還流させながら１時間攪拌した。混合物を室温へ冷却し、ＨＣｌ（２Ｍ）を使用してｐＨ４〜５へ酸性化した。混合物をＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４７０−３を白色固体（１００ｍｇ，４１．６％）として得た。
２５℃で、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４７０−３（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、４７０−４（１４０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間攪拌し、次に、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水相をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４７０を白色固体（６０ｍｇ，２４．５％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５２
化合物４７１の調製
Figure 2016538316
Ｎ２下で、ジオキサン（５０ｍＬ）中の臭化物４７１−１（５．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（５．５ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び新しく調製したＣｓ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬの水中で１１ｇ）を加えた。混合物を７０℃で３時間攪拌した。溶液を室温へ冷却し、氷水中に注ぎ、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１〜５：１）によって精製して、４７１−２（５．５ｇ）を白色固体として得た。
室温で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４７１−２（３．９ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｉ２（１．４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加え、混合物を２時間攪拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５０：１〜２５：１）によって精製して、４７１−３を白色固体（２．１ｇ，５０％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃で、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４７１−３（２．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７９０ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＩ（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ５０：１）によって精製して、４７１−４を白色固体（１．１ｇ，５５％）として得た。
Ｎ２下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４７１−４（１．１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ピコリン酸塩酸塩（２４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８ｇ，８．７ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１６５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−シアノ酢酸エチル（６５０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１３０℃へ加熱し、３０分間攪拌した。混合物を室温へ冷却し、水に注ぎ、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１〜５：１）によって精製して、４７１−５を黄色固体（７２０ｍｇ，６５％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃で、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４７１−５（７２０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（１３０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。３０分間攪拌後、ＭｅＩ（８４０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ２５：１）によって精製して、４７１−６を白色固体（４６８ｍｇ，６５％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃でＮ２下で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４７１−６（４６０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＡＨ（２５０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、４７１−７（１５０ｍｇ，３６％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、アミン４７１−７（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４７１を白色固体（５５ｍｇ，３２％）として得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５３
化合物５０９−５１３の調製
Figure 2016538316
水（２１０ｍＬ）中の５０９−１（１４．０ｇ，１０８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、炭酸カリウム（２９．８ｇ，２１６ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（１９ｍＬ，１６２ｍｍｏｌ）を続けて加えた。反応物を１００℃で一夜攪拌した。追加のトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（１９ｍＬ，１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で７時間攪拌し、トリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（１９ｍＬ，１６２ｍｍｏｌ）をさらに加えた。１００℃で１６時間後、反応物を０℃へ冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から７０：３０）によって、５０９−２（２４．０ｇ，純度８０％ Ａ／Ａ ＵＶ）を得た。
ヨウ素（４０．１ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を、水（３５０ｍＬ）中の５０９−２（２４．０ｇ）及び炭酸カリウム（２８．９ｇ，２１０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を、３Ｎ ＨＣｌ水溶液で、白色固体が形成されるまで処理した。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から７０：３０）によって、５０９−３を白色固体（２１．０ｇ，２工程で５０％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５４．０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
クロロアセトン（２．６ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）を、アセトン（１７０ｍＬ）中の５０９−３（１０．５ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．１８ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を５０℃で一夜攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。層を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで粉末化し、沈殿物を乾燥させて、５０９−４を白色固体（６．８０ｇ，５５％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０９．９２［Ｍ＋Ｈ］＋．上澄みを減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００）に付し、未反応の５０９−３（１．２０ｇ，１１％）を得た。
反応を８回に分けて実施した。ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の５０９−４（８４１ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２７３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１．０３ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃へ加熱した（密閉したビン、脱気し、Ｎ２パージした）。混合物を７０℃で３時間攪拌した。８回分を１つにまとめた。ＥｔＯＡｃ、及び水を加えた。混合物を５分間攪拌し、次に、セライトのパッドでろ過した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，５０：５０から０：１００）によって、５０９−５（５．３６ｇ，６３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中で１．６Ｍ溶液，６．６０ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を、０℃へ予冷したＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中で１Ｍ，５．２３ｍＬ，５．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。１０分後、混合物を−７８℃へ冷却した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５０９−５（２．６８ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を−７８℃で１５分間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分をブラインで洗浄し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０）によって、５０９−６を黄色ろう（２．６０ｇ，６４％）として得た。
デス−マーチンペルヨージナン（３．１４ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３６ｍＬ）中の５０９−６（２．６０ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ加えた。反応物を室温でＮ２雰囲気下で３時間攪拌した。反応物を２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１混合物でクエンチした。３０分間の激しい攪拌後、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０）によって、５０９−７を白色固体（２．１１ｇ，８１％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３８５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋，４０３．１８［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋．
反応を２回に分けて実施した。事前に脱気したＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（３０５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリメチルスルホキソニウムヨージド（６０１ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、さらに脱気し、室温で３０分間攪拌した。イリドを含む溶液を、固体からろ過し、事前に脱気したＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の５０９−７（１．０５ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。２回分をまとめ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０）によって、５０９−８を無色ろう（１．４５ｇ，６６％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の５０９−８（１．４５ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、５０９−９（１．４３ｇ）を得、次の工程で使用した。
方法Ａ：ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の５０９−９（７５０ｍｇ）、ＥＤＣ（４４８ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３１７ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５００μＬ，３．６０ｍｍｏｌ）、及び酸（１．８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。水を加え、混合物を１０分間攪拌した。層を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、５０９−１０を得た。
方法Ｂ：ＤＭＦ又はＤＣＭ（１ｍＬ）中の酸（０．１２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ）、及びＤＩＰＥＡ（１１０μＬ）の溶液を室温で１５分間攪拌した。ＤＭＦ（又はＤＣＭ，１ｍＬ）中の５０９−９（５０ｍｇ）の溶液を反応物へ加えた。混合物を室温で２０分間攪拌した。大部分の揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、有機部分を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、５０９−１０を得た。
ＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（５：３：１，９ｍＬ）中の５０９−１０（０．５８２ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．８７２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（１５８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（１３．８ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、５０℃へ６時間温めた。ＤＣＭ及び水を加えた。層を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、５０９−１１を得た。
４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５０９−１１（０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。１５分後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解した。有機部分を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２Ｏ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、５０９−１２を得た。
Figure 2016538316
方法Ａに従った、５０９−９と４−シクロプロポキシ−３−メトキン安息香酸とのカップリングによって、５０９−１０Ａを白色固体（８５％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋．５０９−１０Ａと、４−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング、次いでスルフィンアミドの加水分解を行い、５０９を白色固体（２工程で５３％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５０９（５３ｍｇ）を、ＤＣＭに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。アミンを分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５ｘ３ｃｍ，５μｍ），移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％ｉｐａ）８０：２０ ％ ｖ／ｖ，流速：３２ｍＬ／分，ＵＶ検出 ＤＡＤ ２２０ｎｍ］によって分離した。２つ分画を、滞留時間に基づいて回収した：５１０、５１２、及び５１３の混合物：ｔＲ＝２１．０分；並びに、５１１：白色固体（７．３ｍｇ，ｔＲ＝２８．５分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５１０，５１２、及び５１３の混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５ｘ３ｃｍ，５μｍ），移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％ｉｐａ）７０／３０ ％ ｖ／ｖ，流速：３２ｍＬ／分，ＵＶ検出 ＤＡＤ ２２０ｎｍ］によって分離した。２つの分画を、滞留時間に基づいて回収した：５１２、及び５１３の混合物：ｔＲ＝８．２分；並びに、５１０：白色固体（７．１ｍｇ，ｔＲ＝１０．６分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５１２及び５１３の混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ（２５ｘ３ｃｍ，５μｍ），移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／ＭｅＯＨ １／１＋０．１％ｉｐａ）６５／３５ ％ ｖ／ｖ，流速：３８ｍＬ／分，ＵＶ検出 ＤＡＤ ２２０ｎｍ］によって分離した。２つの分画を、滞留時間に基づいて回収した：５１２：白色固体（６．０ｍｇ，ｔＲ＝７．２分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び、５１３：白色固体（６．０ｍｇ，ｔＲ＝１１．３分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
あるいは、５０９（２２０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５ｘ２ｃｍ，５μｍ），移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール １／１＋０．１％ｉｐａ）８６／１４％ｖ／ｖ，流速：１６ｍＬ／分，ＵＶ検出 ＤＡＤ ２２０ ｎｍ］によって分離した。３つ分画を、滞留時間に基づいて回収した：５１２及び５１３の混合物：（１０４ｍｇ，ｔＲ＝１３．４分）；５１１：（４０ｍｇ，１４％，ｔＲ＝１５．０分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；並びに、５１０：（３５ｍｇ，１２％，ｔＲ＝１７．５分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５１２及び５１３の混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５ｘ３ｃｍ，５μｍ），移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール １／１＋０．１％ｉｐａ） ６５／３５％ｖ／ｖ，流速：４０ｍＬ／分，ＵＶ検出 ＤＡＤ ２２０ｎｍ］によって分離した。２つの分画を、滞留時間に基づいて回収した：５１２（４１ｍｇ，１４％，ｔＲ＝７．５分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び、５１３（４６．６ｍｇ，１６％，ｔＲ＝１２．０分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５４
化合物５４２の調製
Figure 2016538316
５０９−１０Ａと４−シアノフェニルボロン酸との鈴木カップリング、次いでスルフィンアミド生成物の加水分解を行い、５４２（２工程で７８％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５５
化合物５３９の調製
Figure 2016538316
方法Ｂに従った、５０９−９（５０ｍｇ）と４−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エトキシ）−３−メトキシ安息香酸とのカップリングによって、５０９−１０Ｂを得た。５０９−１０Ｂと４−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング、次いでスルフィンアミドの加水分解、及びＰＭＢ基の除去を行い、５３９をオフホワイトの固体（１０ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５６
化合物５４３の調製
Figure 2016538316
方法Ｂに従った、５０９−９（８０ｍｇ）と４−（カルバモイルメトキシ）−３−メトキシ安息香酸とのカップリングによって、５０９−１０Ｃを得た。５０９−１０Ｃと４−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング、次いでスルフィンアミドの加水分解を行い、５４３をオフホワイトの固体（８．７ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５７
化合物５５６の調製
Figure 2016538316
方法Ａに従った、５０９−９と４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３−メトキシ安息香酸とのカップリングによって、５０９−１０Ｄを得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ６２４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．５０９−１０Ｄと４−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング、次いでスルフィンアミドの加水分解を行い、５５６をオフホワイトの固体（２工程で５０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５８
化合物４９４、４９８、４８２、及び４８３の調製
Figure 2016538316
ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中の５０９−２（５．００ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（７．６６ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６０ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液，２２．０ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、１６時間加熱して還流させた。追加のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（１当量）、及びＮａ２ＣＯ３水溶液（１当量）を加えた。反応物を４時間還流させ、次に、水を加えた。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＤＣＭ，７０：３０から０：１００）によって、４９４−１３を黄色固体（２．７４ｇ）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ヨウ素（１．７７ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）中の４９４−１３（２．２４ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．８９ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を、３Ｎ ＨＣｌ水溶液で、白色固体が形成されるまで処理した。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から８０：２０）のクロマトグラフィーによって、４９４−１４を淡黄色固体（２．８０ｇ，９０％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
クロロアセトン（５４８μＬ，６．８９ｍｍｏｌ）を、アセトン（４０ｍＬ）中の４９４−１４（２．８０ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３０ｇ，９．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を５０℃で２４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。層を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＤＣＭ，６０：４０から３０：７０）によって、４９４−１５を白色固体（２．３８ｇ，７５％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４９４−１５（１．８７ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４９５ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１．８６ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃へ加熱した（封管、脱気し、Ｎ２パージした）。混合物を７０℃で一夜攪拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。混合物をセライトのパッドでろ過した。層を分離し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，８０：２０から２０：８０）によって、４９４−１６を淡黄色固体（１．００ｇ，４５％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０７．０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中で１．６Ｍ溶液，２．０７ｍＬ，３．３２ｍｍｏｌ）を、０℃へ予冷したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中で１Ｍ溶液，１．６６ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。１０分後、混合物を−７８℃へ冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４９４−１６（１．００ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応物を−７８℃で１５分間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分をブラインで洗浄し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，５０：５０から０：１００）によって、４９４−１７（７７５ｍｇ，純度７０％ Ａ／Ａ ＵＶ）を得た。
デス−マーチンペルヨージナン（８２２ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４９４−１７（７７５ｍｇ）の攪拌した溶液へ加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１混合物でクエンチした。２０分の激しい攪拌後、層を分離した。水性部分をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，５０：５０から０：１００）によって、４９４−１８（４８０ｍｇ，２工程で６０％）を得た。
事前に脱気したＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（２９．２ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリメチルスルホキソニウムヨージド（５７．５ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物をさらに脱気し、室温で３０分間攪拌した。イリドを含む溶液を固体からろ過し、事前に脱気したＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の４９４−１８（１２５ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温で１５分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，８０：２０から０：１００）によって、４９４−１９を無色ろう（５１ｍｇ，４０％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４９４−１９（５１ｍｇ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、４９４−２０（６２ｍｇ）を得、直接次の工程で使用した。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の酸（０．１３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１．７ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４３μＬ，０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４９４−２０（６２ｍｇ）の溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をＤＣＭと水との間に分配させ、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーによって、４９４−２１を得た。
４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４９４−２１（０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。３０分後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、４９４−２２を得た。
Figure 2016538316
４９４−２０と３−クロロ−４−エトキシ安息香酸とのカップリング、次いで、得られたスルフィンアミドの加水分解を行い、４９４（３工程で４２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
Figure 2016538316
Figure 2016538316
Figure 2016538316
Figure 2016538316
４９４−２０と４−エトキシ−３−メトキシ安息香酸とのカップリング、次いで、得られたスルフィンアミドの加水分解を行い、４９８（３工程で２８％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
４９４−１９と４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸とのカップリングによって、４８２（２工程で６８％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７００．３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
一般的な手順による４８２の加水分解によって、４８３を白色固体（ギ酸塩，７６％）として得た。あるいは、４８３を５０９−１０Ａと３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング、次いで、得られたスルフィンアミドの加水分解を行って調製した（２工程で５３％）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
４８３（１００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ，５μｍ），移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％ｉｐａ） ８０／２０％ ｖ／ｖ，流速：１４ｍＬ／分，ＵＶ検出 ＤＡＤ ２２０ｎｍ］によって分離した。２つの分画を、滞留時間に基づいて回収した：４９８ａ及び４９８ｂの混合物：３２ｍｇ（ｔＲ＝１４．３分）；並びに、４９８ｃ、及び４９８ｄの混合物：３１ｍｇ（ｔＲ＝１９．０）。
４９８ａ及び４９８ｂ（３２ｍｇ）の混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ（２５ｘ２ｃｍ，５μｍ），移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール＋０．１％ｉｐａ） ５５／４５％ ｖ／ｖ，流速：１７ｍＬ／分，ＵＶ検出 ＤＡＤ ２２０ ｎｍ］によって分離した。２つの分画を、滞留時間に基づいて回収した：４９８ａ：９．３ｍｇ（ｔＲ＝５．７分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；及び、４９８ｂ：１０．２ｍｇ（ｔＲ＝８．８分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４９８ｃ及び４９８ｄ（３１ｍｇ）の混合物を、分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５ｘ２ｃｍ，５μｍ），移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール＋０．１％ｉｐａ） ５５／４５％ ｖ／ｖ，流速：１８ｍＬ／分，ＵＶ検出 ＤＡＤ ２２０ ｎｍ］によって分離した。２つの分画を、滞留時間に基づいて回収した：４９８ｃ：１０ｍｇ（ｔＲ＝６．７分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；及び４９８ｄ：８ｍｇ（ｔＲ＝１０．５分）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５９
化合物４９９の調製
Figure 2016538316
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の４８３（３０ｍｇ）及びクロロアセトアルデヒド（５０％水溶液，３０μＬ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２ｍｇ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、４９９−１及び未反応の出発物質（２：１）の混合物を得、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。ＮａＮ３（１０ｍｇ）を加えた。反応物を７０℃で２０時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，８０：２０から０：１００）によって、４９９−２を淡黄色油（２０ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６６５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２：１のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の４９９−２（２０ｍｇ）及びＰＰｈ３（１０ｍｇ）の混合物を、２時間６０℃へ加熱しながら、攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸカラムに入れ、２Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出して、４９９（７ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６０
化合物５３０及び５３１の調製
Figure 2016538316
化合物５３０及び５３１を、５０９に関して記載した手順に従う方法を使用して調製した。
１−ブロモ−２−ブタノン（３００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を、アセトン（１６．５ｍＬ）中の５０９−３（１．００ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５２０ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を５０℃で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。層を分離した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ−シクロヘキサンで粉末化して、５３０−１を白色固体（１．０２ｇ，８５％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２３．９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
反応を２回に分けて行った。ＴＨＦ（９．５ｍＬ）中の５３０−１（５１０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、及びチタン（ＩＶ）エトキシド（６０２ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃へ加熱した（封管、脱気し、Ｎ２パージした）。混合物を７０℃で４時間攪拌した。２回分をまとめ、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。混合物をセライトのパッドでろ過した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９５：５から６０：４０）によって、５３０−２（８５０ｍｇ，６７％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２７．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中で１Ｍ溶液，１．６１ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を、０℃へ予冷した、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中で１．６Ｍ溶液，２．０１ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。３０分後、混合物を−７８℃へ冷却した。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５３０−２（８５０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応物を−７８℃で２０分間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を水で洗浄し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から３０：７０）によって、５３０−３を白色泡（４４１ｍｇ）として得た。
デス−マーチンペルヨージナン（９３２ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５３０−３（４４１ｍｇ）の攪拌した溶液へ加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び５％ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１混合物でクエンチした。２０分の激しい攪拌後、層を分離した。水性部分をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００）によって、５３０−４を白色泡（３２０ｍｇ，２工程で５０％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１７．１０［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋．
事前に脱気したＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（８８ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１７５ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物をさらに脱気し、室温で３０分間攪拌した。イリドを含む溶液を固体からろ過し、事前に脱気したＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の５３０−４（３１７ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０）によって、５３０−５を無色ろう（２０７ｍｇ，６４％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１４２ｍＬ）中の５３０−５（２０７ｍｇ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物５３０−６（２０３ｍｇ）を得、直接次の工程に進ませた。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の酸（０．２３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５８μＬ，０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５３０−６（１００ｍｇ）の溶液を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をＤＣＭと水との間に分配させ、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、５３０−７又は５３０−８を得た。
ＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（１０：５：３，３．６ｍＬ）中の５３０−７又は５３０−８（０．１３４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３８ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（２９ｍｇ）、ＫＨ２ＰＯ４（１８ｍｇ）及びＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（１７ｍｇ）の混合物を、脱気し、５０℃−７０℃へ温めた。ＤＣＭ及び水を加えた。層を分離した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製した。４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン中のスルフィンアミド（８０ｍｇ）の溶液を、室温で１０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製した。
５３０−６と４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸とのカップリングによって、５３０−７を得、本明細書に記載の鈴木カップリング及びスルフィンアミドの加水分解に付して、５３１を白色固体（ギ酸塩，全体で２５％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５３０−６と４−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エトキシ）−３−メトキシ安息香酸とのカップリングによって、５３０−８を得、本明細書に記載の鈴木カップリング及び保護基の除去に付して、５３０を白色粉末（全体で２６％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６１
化合物５６０、５６５、及び５６８の調製
Figure 2016538316
化合物５６０、５６５、及び５３１を、５０９に関して記載された手順に従う方法を使用して調製した。
１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（６５９ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）を、アセトン（３４ｍＬ）中の５０９−３（２．０１ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１８ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を５０℃で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。層を分離した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンで粉末化し、沈殿物を乾燥して、５６０−１を白色固体（１．３８ｇ，５５％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５６０−１（１．３８ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１９ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）、及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１．５８ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃へ加熱し（封管、脱気し、Ｎ２パージした）、７０℃で４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。混合物をセライトのパッドでろ過した。層を分離した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：Ｅｔ２Ｏ，９０：１０から６０：４０）によって、５６０−２（８４１ｍｇ，５０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中で１．６Ｍ溶液，１．９３ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）を、０℃へ予冷したＴＨＦ（５ｍＬ）中のＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中で１Ｍ溶液，１．５５ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。１０分後、混合物を−７８℃へ冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５６０−２（８４１ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応物を−７８℃で２０分間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分をブラインで洗浄し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から３０：７０）によって、５６０−３を白色泡（５８０ｍｇ，９０％）として得た。
デス−マーチンペルヨージナン（１．１９ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５６０−３（５８０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、２ＭＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の１：１混合物でクエンチした。２０分の激しい攪拌後、層を分離した。水性部分をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００）によって、５６０−４を白色泡（５２０ｍｇ，９０％）として得た。
事前に脱気したＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（１４１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２７７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、さらに脱気し、室温で３０分間攪拌した。イリドを含む溶液を固体からろ過し、事前に脱気したＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の５６０−４（５２０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温で１５分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，８０：２０から５０：５０）によって、５６０−５を無色油（３１１ｍｇ，５８％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中の５６０−５（３１１ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、５６０−６（３１３ｍｇ）を得、直接次の工程に進ませた。
方法Ａ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５６０−６（１５５ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）、酸（０．３５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８６．３ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６１．４ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９７μＬ，０．７００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。水を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。層を分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、５６０−７を得た。
方法Ｂ：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の酸（０．１６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９６．５ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５９μＬ，０．３３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミノール５６０−６（１００ｍｇ）の溶液を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機部分を２度飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、５６０−７を得、直接次の工程に進ませた。
ＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（５：３：１，１８ｍＬ）中の５６０−７（０．２５０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１０４ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０６ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（６８ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、８０℃へ温めた。３時間後、ＥｔＯＡｃを加えた。有機部分を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、５６０−８を得た。
方法Ａ：塩酸（ジオキサン中で４Ｍ溶液，２ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５６０−８（１５２ｍｇ）の溶液へ加えた。１０分後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、５６０−９を得た。
方法Ｂ：４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ）中の５６０−８（０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水−ＣＨ３ＣＮ，１００：０から５０：５０）によって精製して、５６０−９を得た。
Figure 2016538316
方法Ａに従った、５６０−７と４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸とのカップリングによって、５６０−８Ａ（７０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
５６０−８Ａと４−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング、次いでスルフィンアミドの加水分解（方法Ａ）を行い、５６０を白色固体（２工程で４３％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
方法Ｂに従った、５６０−７と４−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エトキシ）−３−メトキシ安息香酸とのカップリングによって、５６０−８Ｂを得、あらゆる精製をせずに次の工程に進ませた。
５６０−８Ｂと４−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング、次いでスルフィンアミドの加水分解（方法Ｂ）を行い、５６５をオフホワイトの固体（全体で１３％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５９４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
方法Ａに従った、５６０−７と４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３−メトキシ安息香酸とのカップリングによって、５６０−８Ｃ（４３％）を得た。
５６０−８Ｃと４−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング、次いでスルフィンアミドの加水分解（方法Ａ）を行い、５６８（全体で５２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６２
化合物４７３、４７４、及び４７５の調製
Figure 2016538316
９０℃へ予熱した、水（１２０ｍＬ）中の４７３−１（１５．０ｇ，１１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４．６ｇ，１７４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，３０．４ｍＬ，４０７ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。反応物を９０℃で１６時間加熱した。追加のホルムアルデヒド（３７％水溶液，２３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１時間攪拌した。室温へ冷却後、反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物４７３−２を直接次の工程で使用した。
ヨウ素（２５ｇ，９８．４ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）中の４７３−２（１３ｇ）及びＫ２ＣＯ３（２２．０ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物へ加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。反応物を、０℃へ予冷した１Ｍ ＨＣｌ水溶液に注いだ。水性部分をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から０：１００）によって、４７３−３をオフホワイトの固体（５．４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ４．４１（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）．
クロロアセトン（７５０μＬ）を、アセトン（５０ｍＬ）中の４７３−３（２．４１ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．６９ｇ）の混合物へ加えた。混合物を５０℃へ温め、５０℃で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＤＣＭ：シクロヘキサンを用いた残渣の粉末化によって、４７３−４を白色固体（２．３３ｇ）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４２．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＥｔＭｇＢｒ（２−メチルテトラヒドロフラン中で１Ｍ溶液，４．３９ｍＬ，４．３９ｍｍｏｌ）を、０℃へ予冷したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ溶液，５．４８ｍＬ，８．７８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。１０分後、混合物を−７８℃へ冷却した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４７３−４（１．３５ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応物を−７８℃で２時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，７０：３０から０：１００）によって、４７３−５（６１９ｍｇ，７２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２１６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
アルコール４７３−５を、２回分（２ｘ３０５ｍｇ）に分け、以下に記載するように、別々に処理した。ワークアップ及び精製の手順のために、２つの反応物を１つにまとめた。ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の４７３−５（３０５ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（６１７ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０４ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液，２．４９ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、マイクロ波照射下で１．５時間１００℃へ加熱しながら攪拌した。ＤＣＭ及び水を加えた。層を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，５０：５０から０：１００）によって、４７３−６（３１５ｍｇ，３５％）、及び若干量の未反応の４７３−５（９４ｍｇ）を得た。４７３−６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ１．７４（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
デス−マーチンペルヨージナン（３６５ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４７３−６（３１５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ加えた。反応物を室温で１．５時間攪拌した。１：１の１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物を、反応物へ加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。層を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ，９０：１０から０：１００）によって、４７３−７（２６６ｍｇ，８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ１．５７（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）．
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１９１ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（９７ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４７３−７（２６６ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，８０：２０から０：１００）によって、４７３−８（８１ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ１．７５（２ｘｓ，３Ｈ），３．００−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．４６（ｍ，１Ｈ）．
７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４７３−８（８１ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物４７３−９を直接次の工程で使用した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（６３ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８８μＬ，０．５０４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４７３−９の溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ，１００：０から８０：２０）によって、４７３−１０（８２ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
デス−マーチンペルヨージナン（６５ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４７３−１０（８０ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温で１０分間攪拌した。１：１の１ＭＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌した。層を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，７０：３０から０：１００）によって、４７３（２４ｍｇ，３工程で１８％）、及び４７４（１９ｍｇ，３工程で１５％）を得た。４７３：白色固体；ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．４７４：オフホワイトの固体；ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ溶液，３０μＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４７３（１６ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温でＮ２雰囲気下で３０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，３０：７０から０：１００）によって、４７５を白色固体（６ｍｇ，３７％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６３
化合物４７９及び４８０の調製
Figure 2016538316
ＤＣＥ（７０ｍＬ）中の４７９−１（１．００ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．１７ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６６ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液，７．７５ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、一夜８５℃へ加熱しながら攪拌した。水及びＤＣＭを加えた。層を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０）によって、４７９−２を白色固体（９９０ｍｇ，６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ７．１６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．
炭酸カリウム（１．１５ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（７４０μＬ，６．２６ｍｍｏｌ）を、水（１５ｍＬ）中の４７９−２（７９０ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加えた。混合物を１００℃で一夜攪拌した。追加のトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール（３２７μＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で一夜攪拌した。反応物を０℃へ冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０）によって、４７９−３を白色固体（１．０８ｇ，９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ５．００−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），８．０７−８．１５（ｍ，２Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）．
ＮａＨ（１９５ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を、０℃へ予冷したＤＭＦ（１１ｍＬ）中の４７９−３（１．０８ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に、室温へ温め、３０分間攪拌した。反応物を０℃へ冷却し、クロロアセトニトリル（２６０μＬ，４．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を徐々に室温に到達させ、攪拌を２０時間続けた。ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０）によって、４７９−４を無色ろう（１．１０ｇ，９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ５．１２−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，２Ｈ）．
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で１Ｍ溶液，３．１７ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）を、０℃へ予冷したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４７９−４（９４０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ滴下して加えた。混合物を室温へ温め、３０分間攪拌した。反応物を０℃へ冷却した。水（３ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）、及び追加の水（９ｍＬ）を加えた。次に、ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物４７９−５を直接次の工程で使用した。
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６１０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３４．０ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４７９−５の溶液へ加えた。２時間後、水を加え、層を分離した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０）によって、二重保護された（ｄｉ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）化合物を得た。この二重保護された（ｄｉ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）化合物をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、反応物を５０℃で１時間攪拌した。大部分の溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で７に調整した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０）によって、４７９−６を白色固体（２３５ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
デス−マーチンペルヨージナン（２７４ｍｇ，０．６４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中の４７９−６（２３５ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ加えた。反応物を、室温でＮ２雰囲気下で一夜攪拌し、１：１の２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物でクエンチした。３０分後、層を分離した。有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０）によって、４７９−７を白色固体（１４４ｍｇ，６２％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４７．２９［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋．
トリメチルスルホキソニウムヨージド（５７．０ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（２９．０ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４７９−７（１１２ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。
１つにまとめた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から５０：５０）によって、４７９−８（４４ｍｇ）及び未反応の４７９−７（５３ｍｇ）を得た。４７９−８：ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４７９−８（４４ｍｇ）の溶液を、４５℃へ４０分間加熱しながら攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物４７９−９（４５ｍｇ）を直接次の工程で使用した。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４７９−９（４５ｍｇ）、ＥＤＣ（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）、及び４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（２０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。水を加え、混合物を１０分間攪拌した。層を分離した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から４０：６０）によって、４７９−１０を白色固体（５３ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６５０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＴＦＡ（３５０μＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４７９−１０（５３ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。水を加え、層を分離した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ，１００：０から４０：６０）によって精製して、４７９（Ａ／１５８７／３５／１）を白色固体（３０ｍｇ，６７％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５５０．３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ホルムアルデヒド（３７％水溶液，３μＬ）を、ＭｅＯＨ（２００μＬ）中の４７９（１７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。水及びＤＣＭを加えた。層を分離した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，１００：０から９０：１０）によって、４８０を白色固体（２ｍｇ，１０％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７８．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６４
化合物５０６及び５０７の調製
Figure 2016538316
ＬＤＡ（２Ｍ溶液，３９．４ｍＬ，７８．７ｍｍｏｌ）を、−７８℃に予冷した無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５０７−１（５．００ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。炭酸ジメチル（８．０ｍＬ，９５．０ｍｍｏｌ）を加え、温度を０℃へ上げた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次に、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間に分配させた。有機相を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から８０：２０）によって精製して、５０７−２を黄色油（４．８ｇ，６６％）として回収した。
Ｎ２をバブリングすることによって事前に脱気した、１：１のジオキサン−Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の５０７−２（３．８ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４．３０ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５．４ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）の混合物へ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１８ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で２時間攪拌した。反応物のＵＰＬＣ分析は、鈴木カップリングの後に、メチルエステルの加水分解が起こったことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。反応物を５０℃へ温め、５０℃で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を０℃へ冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチした（最終的にｐＨ８）。層を分離し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：シクロヘキサン，５０：５０）によって、５０７−３（２．６６ｇ，５３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
−７８℃へ予冷した、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５０７−３（２．６６ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ溶液，１１．９ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ヨウ化メチル（７４０μＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を徐々に室温に到達させた。室温で１６時間攪拌後、反応物を０℃へ冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，８０：２０）によって、５０７−４（１．７０ｇ，６１％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
−７８℃へ予冷した、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の５０７−４（１．７０ｇ，６．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ溶液，７．２２ｍＬ，７．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のブロモアセトニトリル（５０３μＬ，７．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を徐々に室温に到達させた。室温で２時間攪拌後、反応物を０℃へ冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，５０：５０）によって、５０７−５（１．９１ｇ，９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ １．７６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ラネーニッケル（Ｎｉｃｋｅｌ Ｒａｎｅｙ）（０．６００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５０７−５（１．９１ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を、６０℃でＨ２雰囲気（５バール）下で３時間攪拌した。反応物をセライトのパッドでろ過し、溶液を４時間還流させた。ＤＩＰＥＡ（１当量）を加え、混合物を３０分間還流させた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ，１００：０から９５：５）によって、５０７−６（８７０ｍｇ，５０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃へ予冷した、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の５０７−６（８２０ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で２Ｍ溶液，３．０３ｍＬ，６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、次に、７０℃へ温め、７０℃で３０分間攪拌した。反応物を０℃へ冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ、及びＥｔ２Ｏを加えた。混合物をセライトのパッドでろ過し、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物５０７−７（７２０ｍｇ）を直接次の工程で使用した。
ジオキサン（９ｍＬ）中の５０７−７（７２０ｍｇ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１６ｍＬ）の混合物を、０℃へ冷却した。ジオキサン（９ｍＬ）中のＦｍｏｃＣｌ（７６４ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温に到達させた。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，５０：５０）によって、５０７−８（１．１０ｇ，２工程で４９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｍ−クロロ過安息香酸（７９７ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５０７−８（１．１０ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温で一夜攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物５０７−９（１．１７ｇ）を直接次の工程で使用した。
５０７−９（１．１７ｇ）及びＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）の混合物を、６０℃で１２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、飽和ＫＨＣＯ３水溶液を加えて、混合物を塩基性にした（最終的にｐＨ８）。層を分離し、有機部分を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（９０：１０から０：１００のシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次に、８０：２０のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって、５０７−１０（７００ｍｇ，５８％）、及び未反応の出発物質５０７−９（３００ｍｇ）を得た。５０７−１０：ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ２をバブリングすることによって事前に脱気した、ジオキサン（４ｍＬ）中の５０７−１０（７００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリブチル［１−エトキシエテニル］スタンナン（５５２μＬ，１．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１９９ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）を続けて加えた。混合物をさらに脱気し、１００℃で１時間攪拌した。室温へ冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＫＦ水溶液との間に分配させた。層を分離した。有機部分を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，８０：２０）によって、５０７−１１（６７０ｍｇ，９５％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２１．３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
臭化水素酸（ＡｃＯＨ中で３３％溶液，３７７μＬ，２．０８ｍｍｏｌ）及び臭素（５３μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を、０℃に予冷した、ジオキサン（１０ｍＬ）中の５０７−１１（５４１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。追加の臭素（０．５当量，２７μＬ）を加え、攪拌を２時間延長した。反応物を水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水性部分をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ，６０：４０）によって、５０７−１２を得た。
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の５０７−１２（９０ｍｇ）の溶液へ、ＴＭＳＣＦ３（４３０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（９１ｍｇ）を続けて加えた。反応物を室温で２０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間に分配させた。層を分離し、有機部分を減圧下で濃縮した。粗生成物５０７−１３を直接次の工程に使用した。
アンモニア（ＭｅＯＨ中で７Ｍ溶液，５ｍＬ）中の５０７−１３の溶液を、室温で１．５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，６０：３０：１０）によって、５０７−１４（４４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０μＬ，０．２７０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３９．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５０７−１４（４１．０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を１６時間攪拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から６０：４０）によって、５０７−１５を無色油（２３ｍｇ，４２％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７９６．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
モルフォリン（１ｍＬ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５０７−１５（２３ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、溶液を１時間攪拌した。揮発院物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（ＮＨ−カートリッジ，シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ，１００：０：０から６０：３０：１０）によって、５０７（１０ｍｇ，６０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ホルムアルデヒド（３７％水溶液，３０μＬ，０．３５０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５０７（４．０ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を、一夜激しく攪拌し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＳＣＸ−クロマトグラフィーによって精製して、５０６を無色油（２．４ｍｇ，５８％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６５
化合物５１９、５２０、５２１、５２７、及び５２３の調製
Figure 2016538316
 一般的な鈴木カップリングの条件
方法Ａ：ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（１：０．５：０．３，１．８ｍＬ）中の５１９−１（７０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、ボロネート／ボロン酸（０．１７０ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（１５．３ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４．０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（７．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、２４時間５０℃へ加熱した。混合物をＥｔ２Ｏと水との間に分配させた。有機部分を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、５１９−２を得た。
方法Ｂ：ジオキサン（１ｍＬ）−水（３００μＬ）中の５１９−１（９０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．３２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８５ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１００℃へ１２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、５１９−２を得た。
保護基の除去：
方法Ａ：ＨＣｌ水溶液（６Ｍ溶液，４ｍＬ）を、イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の５１９−２（０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応物を３時間９５℃へ加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、５１９−３を得た。
方法Ｂ：ＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）中の５１９−２（０．０４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（９ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で５時間攪拌した。混合物を触媒からろ過し、溶液をＥｔ２Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌ溶液で処理した。揮発性物質を減圧下で除去した。Ｅｔ２Ｏで残渣を粉末化して、５１９−３をその塩酸塩として得た。
方法Ｃ：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の５１９−２（０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＭＳＣｌ（３２μＬ）及びＮａＩ（３９ｍｇ）を続けて加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、４５℃ヘ温め、その温度で１６時間攪拌した。追加のＴＭＳＣｌ（６４μＬ）及びＮａＩ（８０ｍｇ）を加え、反応物を４５℃で５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３水溶液：１ＭＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の１：１混合物との間に分配させた。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、５１９−３を得た。
方法Ｄ：臭化水素酸（ＡｃＯＨ中で３３％溶液，３０μＬ）を、４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）中の５１９−２（２０ｍｇ）の溶液へ加えた。反応物を７０℃へ温めた。完全なＣｂｚの除去がＵＰＬＣによって観察されたとき、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、５１９−３を得た。
方法Ｅ：４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）中の５１９−２（９．１ｍｇ）の混合物を、７０℃（又は、１００℃）へ温めた。完全なＣｂｚの除去がＵＰＬＣによって観察されたとき、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、５１９−３を得た。
Figure 2016538316
５１９−１と１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールとの鈴木カップリング（方法Ａ）、次いで方法Ａに従った保護基の除去を行い、５１９をその塩酸塩（白色固体，全体で１６％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
５１９−１と４−クロロフェニルボロン酸との鈴木カップリング（方法Ａ）、次いで方法Ａに従ったＣｂｚの除去を行い、５２０をその塩酸塩（白色固体，全体で２４％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
５１９−１と４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との鈴木カップリング（方法Ａ）、次いで方法Ｂに従ったＣｂｚの除去を行い、５２１をその塩酸塩（全体で４５％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
５１９−１と４−シアノフェニルボロン酸との鈴木カップリング（方法Ａ）、次いで方法Ｃに従ったＣｂｚの除去を行い、５２７をそのギ酸塩（白色固体，全体で３７％）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５５５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
５１９−１と４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との鈴木カップリング（方法Ａ）、次いで方法Ｂに従ったＣｂｚの除去を行い、５２３（全体で５％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５９８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６６
化合物５２４の調製
Figure 2016538316
５１９−１（３１０ｍｇ）と２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナンとの鈴木カップリング（実施例２６５の方法Ａ）によって、５１９−２Ａ（３５ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７２７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
鉄粉（８ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を、２：２：１のＥｔＯＨ：ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の５１９−２Ａ（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を８０℃へ１時間加熱した。反応物をセライトのパッドでろ過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配させ、有機部分をクロマトグラフィーによって精製して、５１９−４（３０ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６９７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ２雰囲気下で、アニリン５１９−４（３０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。ｔ−ＢｕＯＮＯ（１４ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＣｕＢｒ（６．２ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．５時間攪拌した。反応物をＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間に分配させた。有機相をクロマトグラフィーによって精製して、５１９−５（１２ｍｇ）を回収した。
実施例２６５の方法Ａに従った５１９−５の脱保護によって、５２４をその塩酸塩（１．２ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６２６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６７
化合物５５７及び５６７の調製
Figure 2016538316
５１９−１と２−クロロピリジン−５−ボロン酸との鈴木カップリング（実施例２６５の方法Ｂ）を行い、次いで、実施例２６５の方法Ｃに従って、得られたＣｂｚで保護されたアミノをＴＭＳＣｌ／ＮａＩで処理して、５５７（全体で５％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ｆｏｕｎｄ ６５７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2016538316
実施例２６５の方法Ｅに従った５１９−２Ｂの脱保護によって、５６７（１６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６８
化合物５５８の調製
Figure 2016538316
５１９−１と２−クロロピリジン−４−ボロン酸との鈴木カップリング（実施例２６５の方法Ｂ）、次いで実施例２６５の方法Ｄに従ったＣｂｚの除去を行い、５５８（全体で３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６９
化合物５５９の調製
Figure 2016538316
５１９−１と３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング（実施例２６５の方法Ａ）、次いで実施例２６５の方法Ｄに従ったＣｂｚの除去を行い、５５９（全体で１０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７３．４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７０
化合物５１４の調製
Figure 2016538316
ＮａＢＨ４（８０８ｍｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を、０℃へ予冷したＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の５１４−１（３．１０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。混合物を室温へ到達させ、攪拌を３０分間延長した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。揮発性物質を減圧下で除去して、５１４−２（３．０１ｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １７８．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
クロロメチルメチルエーテル（７０４μＬ，９．２７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７５ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の５１４−２（１．５ｇ）の溶液へ加えた。反応物を４５℃へ温めた。完全な変換がＵＰＬＣによって観察されたときに、反応物を室温へ冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機部分を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，７０：３０）によって、５１４−３（１．４８ｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２２２．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジオキサン（４０ｍＬ）中の５１４−３（１．３８ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４３８ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、及びトリブチル［１−エトキシエテニル］スタンナン（２．１１ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、９０℃へ温め、その温度で３時間攪拌した。室温へ冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機部分を飽和ＫＦ水溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物５１４−４を得、直接次の工程で使用した。
ＮＢＳ（８８８ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）を、０℃へ予冷したＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５１４−４の溶液へ加えた。反応物を０℃で１時間攪拌し、次に、室温へ温め、２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。有機部分を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：０から７０：３０）によって、５１４−５（１．１１ｇ）を得た。
ＣＦ３ＴＭＳ（６ｍＬ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５１４−５（１．１１ｇ）の溶液へ加えた。ＣｓＦ（２．７４ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間に分配させた。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物５１４−６を直接次の工程で使用した。
５１４−６及び７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ，１００：０から５０：５０）によって精製して、５１４−７（２１４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５１４−７（２９１ｍｇ，０．９２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３１０μＬ，２．２３ｍｍｏｌ）、及び４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（１９３ｍｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え、混合物を２分間攪拌した。層を分離した。有機部分を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，７０：３０）によって、５１４−８（１４０ｍｇ，３０％）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＭＥ−Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ（５：３：１，５ｍＬ）中の５１４−８（６７．６ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（２８ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９．０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ、及びＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、５０℃へ４８時間加熱した。混合物をＤＣＭと水との間に分配させた。有機部分を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，７０：３０）によって、５１４−９（５０．７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．８０−０．９０（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．７３（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
１：１のＤＣＭ−ＴＦＡ（７００μＬ）中の５１４−９（５０．７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈した。有機部分を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物５１４−１０（４５ｍｇ）を直接次の工程で使用した。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
０℃に予冷したＤＣＭ（１ｍＬ）中の５１４−１０（４５ｍｇ）溶液へ、ＴＥＡ（１９μＬ，０．１３６ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１０μＬ，０．１３３ｍＬ）を続けて加えた。反応物を室温に到達させ、１２時間攪拌し、ＤＣＭで希釈した。有機部分を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物５１４−１１（３６ｍｇ）を直接次の工程で使用した。
７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５１４−１１（３６ｍｇ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ，１００：０から６７：３３）によって精製して、５１４（１９．６ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７１
化合物５３８の調製
Figure 2016538316
トルエン（５．７ｍＬ）中の５３８−１（４６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の０．２Ｍ溶液を脱気した（ｍｗバイアル）。Ｐｄ（Ｑ−ｐｈｏｓ）２（８０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、Ｎ２置換し、１００℃まで６時間加熱した。追加のＰｄ（Ｑ−ｐｈｏｓ）２（３０ｍｇ）を加えた。バイアルをＮ２置換し、１００℃まで４時間加熱した。混合物はシリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５から７０：３０）でそのまま精製し、５３８−２を得た（４１４ｍｇ、９６％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５３８−２（３４０ｍｇ）およびＮａＮ３（２８８ｍｇ）の混合物を６５℃に加熱し、上記温度で１６時間攪拌した。減圧下で揮発性物質が除去された。未精製の残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とで分液した。層を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して５３８−３（２４５ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５３８−３（２４５ｍｇ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４８４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌して、１：１の１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：５％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を、１時間勢いよく攪拌した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により５３８−４（２０６ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３９．１０［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋。
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１４１ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を、予め脱気しておいたＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（７２ｍｇ、０．６４３ｍｇ）の混合物へ一度に加えた。２０分後、溶液をろ過して固体と分離し、予め脱気しておいたＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の５３８−４（２０６ｍｇ）の溶液に加えた。反応物を室温で１５分間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０）により５３８−５を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の５３８−５（１００ｍｇ）の溶液を室温で１時間攪拌した。減圧下で揮発性物質が除去されて、未精製の５３８−６（１０８ｍｇ）を得て、次の工程でそのまま使用した。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５３８−６（１０８ｍｇ）、ＥＤＣ（８９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６３ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（６４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８６μＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から５０：５０）で５３８−７（１３６ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
予め脱気しておいた５：３：１のＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２．７ｍＬ）中の５３８−７（１３６ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１０７ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（６８ｍｇ、０．５０３ｍｇ）および４−フルオロフェニルボロン酸（７４ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃に温め、上記温度で１０時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、７２時間攪拌させた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水／０．１％ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＨＣＯＯＨ、１００：０から５０：５０）で精製し、白色固体として５３８（ギ酸塩、３３ｍｇ、ｄｒ １：１）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５７６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７２
化合物５２２の調製
Figure 2016538316
ｍ−クロロ過安息香酸（５６．０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチルピリジン（２０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液に数回に分けて加えた。混合物を８時間還流してＤＣＭで希釈した。有機相を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０から８０：２０）で黄色油として５２２−１を得た（９．５０ｇ、４２％）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
トルエン（２０ｍＬ）中の５２２−１（９．５０ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（１３０ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃に加熱して、上記温度で２０時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を氷に投入した。混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和して、ＤＣＭで抽出した（３回）。１つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーで５２２−２を得た（３．８０ｇ、３６％）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
新たに調製した溶液であるＬＤＡ溶液（ＴＨＦ−ヘキサン中で１Ｍ、４４．６ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を、予め−７８℃に冷却しておいたＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の５２２−２（３．６１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌した。炭酸ジメチル（４．５ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃にして、上記温度で１時間攪拌し、水でクエンチした。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに取った。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０から６０：４０）で黄色油として５２２−３を得た（３．０ｇ、６１％）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２：１のＴＨＦ：水（９ｍＬ）中の５２２−３（４５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（２８５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５１５ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気して、５０℃に加熱した。２時間後、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．２当量）を加えて、混合物を５０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応物をＤＣＭで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、７０：３０から１０：９０）により精製して黄色油として５２２−４を得た（１８０ｍｇ、２９％）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５２２−４（８６０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を、０℃で、７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中に溶解させた。反応物を室温で３時間、４０℃で２０時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去して、粗製の５２２−５を得て（７７５ｍｇ）、次の工程でそのまま使用した。
ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、７．７７ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中の５２２−５（７７５ｍｇ）の溶液に加えた。反応物を３時間還流した。追加のボラン−ＴＨＦ錯体（４当量、２回）を加えて、混合物を一晩還流した。反応を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチして、混合物を３０分間攪拌した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラムにロードして２Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出し、５２２−６を得た（６１０ｍｇ、８２％）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
トリエチルアミン（５９０μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の５２２−６（６１０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に順に加えた。反応物を、室温で１時間攪拌し、ＤＣＭで希釈して０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０から５０：５０）により白色固体として５２２−７を得た（５８０ｍｇ、７１％）。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（８ｍＬ）中の５２２−７（５８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびトリブチル［１−エトキシエテニル］スタンナン（５６０μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１００℃に温めて上記温度で６時間攪拌した。室温まで冷却後、飽和ＫＦ水溶液を加えた。混合物を１０分間攪拌して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相はＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、粗製の５２２−８を得て、次の工程でそのまま使用した。
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、予め０℃に冷却しておいたＴＨＦ（８ｍＬ）中の５２２−８の溶液に加えた。反応物を０℃で１時間攪拌し、水でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０から５０：５０）で白色固体として５２２−９を得た（３３０ｍｇ、２工程で４７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４５（ｓ，９Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５８−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＣＦ３ＴＭＳ（１．０３ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５２２−９（３３０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＣｓＦ（５３１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とで分配した。層を分離して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。粗製の５２２−１０を次の工程でそのまま使用した。
５２２−１０と７Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との溶液を室温で３時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、９５：５から３０：７０）により精製して５２２−１１（５６ｍｇ）を得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（４９．０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５２２−１１（５６ｍｇ）の溶液を加えて、反応物を室温で２時間攪拌して、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加えた。有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液および食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９０：１０から４０：６０）により５２２−１２（６５ｍｇ）を得た。
４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（１ｍＬ）中の５２２−１２の溶液を０℃で１時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（水：ＣＨ３ＣＮ、９５：５から４０：６０）により精製して５２２（１４ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５６８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７３
化合物４７７の調製
Figure 2016538316
２７１−１０（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４７７−１（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中で攪拌しながら溶解させた。混合物をＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。室温で３０分間攪拌後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮乾燥した。残渣を逆分取ＨＰＬＣ（ｒｅｖｅｒｓｅ ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して白色固体として４７７を得た（２８ｍｇ、４８％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７４
化合物４７８の調製
Figure 2016538316
化合物４７８を、４７７の基本的な調製手順に従って、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸および２７１−１０を用いて調製した。粗製の４７８を分取ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）により精製して、白色固体として得た（２０ｍｇ、３６％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７５
化合物４８５の調製
Figure 2016538316
室温で、無水ＤＭＦ（９５ｍＬ）中の４８５−１（６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６４０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を少しずつ加えた。１０分間攪拌後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＭｅＩ（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液を液滴で加えて、反応物を１時間攪拌した。４８５−１の変換が完了した後、混合物を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層は無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ：１００：０から８０：２０）を用いたクロマトグラフィーにより残渣を精製して４８５−２を得た（５．８ｇ、９３．５％）。
２７２の基本的な調製手順に従って、４８５−２および（Ｓ）−３−メトキシ−４−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）安息香酸を用いて、化合物４８５（白色固体、２７ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７６
化合物４８６の調製
Figure 2016538316
４８５の基本的な調製手順に従って、４８６−１および２７１−１０を用いて化合物４８６（白色固体、３４ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７７
化合物４８７の調製
Figure 2016538316
４８５の基本的な調製手順に従って、４８７−１および２７１−１０を用いて化合物４８７（白色固体、２７．５ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７８
化合物４８８の調製
Figure 2016538316
４８５の基本的な調整手順に従って、４８８−１および２７１−１０を用いて化合物４８８（白色固体、２６ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７９
化合物４８９の調製
Figure 2016538316
４８５の基本的な調製手順に従って、４８９−１および２７１−１０を用いて化合物４８９（白色固体、２３ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８０
化合物４９０の調製
Figure 2016538316
４８５の基本的な調製手順に従って、４９０−１および２７１−１０を用いて化合物４９０（白色固体、４１ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１
化合物４９１の調製
Figure 2016538316
４８５の基本的な調製手順に従って、４９１−１および４９１−２を用いて化合物４９１を調製した（白色固体、２５ｍｇ、４４％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８２
化合物４９５および４９６の調製
Figure 2016538316
室温、Ｎ２下で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４９５−１（８５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２１０ｍｇ、５％）を加えた。懸濁液を数回水素置換した。水素下（１５ｐｓｉ）で、混合物を室温で１２時間攪拌した。４９５−１の変換が完了した後、混合物をセライトパッドでろ過して、ろ液を濃縮乾燥した。残渣が４９５−２であって（７５０ｍｇ、９４．６％）、さらに精製することなくそのまま使用した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４９５−２（７５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、カルボキシル酸３（３４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で攪拌しながら溶解させた。溶液をＨＡＴＵ（６２３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）で一度に処理した。室温で１〜２時間攪拌後、混合物を冷水に投入し、ＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、油として４９５−３を得た（９１０ｍｇ、８６％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４９５−３（９１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を液滴で加えた。反応物を３０分間攪拌して、減圧下で濃縮乾燥した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和してＥＡ（１５ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＳＦＣで分離し、白色固体として４９５（９３ｍｇ）および４９６（８２ｍｇ）を得た。４９５：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋および４９６：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８３
化合物４９７の調製
Figure 2016538316
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３１４（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２５℃で、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を１時間攪拌した。混合物を水およびＤＣＭで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、未精製の４９７−１（１１０ｍｇ）を得て、精製せずにそのまま使用した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＡ（１０ｍＬ）中の粗製４９７−１（１１０ｍｇ）の攪拌溶液に、室温で、ＨＣｌ：ＥＡ（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。ＴＬＣで観察しながら反応物を３０分間攪拌した。４９７−１が変換した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチして、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して白色固体として４９７を得た（５０ｍｇ、５２．６％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８４
化合物５００の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３１４（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ブロモ酢酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ２−ｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ）（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱して、２時間攪拌した。反応物を室温に冷却してＨ２ＯおよびＥＡで希釈した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として５００を得た（３０ｍｇ、４６．２％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８５
化合物５０１の調製
Figure 2016538316
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５００（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３：ＭｅＯＨ（７Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉して６０℃まで２時間加熱した。反応物を室温に冷却してＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として５０１を得た（４９ｍｇ、５４．７％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８６
化合物５０２の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の共溶媒中の５００（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＬｉＢＨ４（１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応をＨ２ＯでクエンチしてＥＡ（１０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して低圧で濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として５０２を得た（４０ｍｇ、６４．５％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８７
化合物５０３の調製
Figure 2016538316
トルエン（８ｍＬ）中の５０３−１（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ピリジン（５９０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間攪拌して、ＳＯＣｌ２（８２０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。添加後、混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチして、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾燥した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝５：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、固体として５０３−２を得た（０．８ｇ、８５．１％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の５０３−２（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アンモニア水（１ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で３０分間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈して、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾燥した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝３：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、固体として５０３−３を得た（６５０ｍｇ、７８．７％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５０３−３（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でラネーニッケル（０．７ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気して、数回Ｈ２置換した。反応物をＨ２（バルーン）下で、室温で３０分間攪拌した。混合物はセライトパッドでろ過して、ろ液を濃縮して５０３−４（５５０ｍｇ）を得て、精製せずにそのまま使用した。
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５０３−４（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液をこの温度で１時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈して、ＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して低圧で濃縮乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として５０３を得た（３５ｍｇ、６３．６％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８８
化合物５０４の調製
Figure 2016538316
５０３の基本的な調製手順に従って、５０３−１を用いて化合物５０４（白色固体、４９ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８９
化合物５０５の調製
Figure 2016538316
５００の基本的な調製手順に従って、原料として３１４および１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いて化合物５０５（白色固体、９ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９０
化合物５０８の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３１４（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２−クロロアセトアルデヒド（０．５ｇ、Ｈ２Ｏ中４０％）を加えた。混合物を３０分間攪拌して、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチして、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾燥した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、固体として５０８−１を得た（２１０ｍｇ、６５．４％）。
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５０８−１（２１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＮ３（６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３０分間攪拌した。混合物を室温に冷却して、Ｈ２ＯおよびＥＡ（１０ｍＬで３回）で希釈した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して淡黄色固体として粗製の５０８−２（１９０ｍｇ）を得て、精製せずにそのまま使用した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５０８−２（１９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気して、数回にわたりＨ２置換した。混合物をＨ２バルーン下で、室温で３０分間攪拌した。混合物はセライトパッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として５０８を得た（１０１ｍｇ、５５．５％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９１
化合物５１５の調製
Figure 2016538316
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５００（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｈ２Ｏ中（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。混合物を６０℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させて、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることによって水相をｐＨ＝１に酸性化した。溶液をＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して低圧で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して白色固体として５１５を得た（８０ｍｇ、４５．０％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９２
化合物５１６の調製
Figure 2016538316
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３１４（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣＣｌ３ＣＯＮＣＯ（３６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０分間攪拌した。溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離して減圧下で濃縮し、粗製の５１６−１を得て（７８ｍｇ、６０．０％）、精製せずにそのまま使用した。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５１６−１（７８ｍｇ、粗製）の溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間攪拌した。混合物をＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して低圧で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として５１６（２８ｍｇ、４４．４％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９３
化合物５１７の調製
Figure 2016538316
２３２および５０４の基本的な調製手順に従って、５１７−１および２，２−ジフルオロ酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ２，２−ｄｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）を用いて、化合物５１７（白色固体、８７ｍｇ、３５．３％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９４
化合物５１８の調製
Figure 2016538316
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の５１８−１（３．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１８−クラウン−６（３．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱して、１００℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して、展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝５：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として５１８−２を得た（２．０１ｇ、６７．３％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０３の基本的な調製手順に従って、５１８−２を用いて、化合物５１８（白色固体、２１ｍｇ、４５．３％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９５
化合物５２５の調製
Figure 2016538316
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の５２５−１（２．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮＢＳ（１．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱して、３時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１５：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、固体として５２５−２を得た（２．５ｇ、６９．８％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の５２５−２（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＮ３（１．１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に加熱して１時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏで希釈して、ＥＡ（６０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、固体として５２５−３を得た（１．８ｇ、８１．８％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５２５−３（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣで観察しながら、混合物を１時間攪拌した。５２５−３が消費された後で、反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、ＥＡ（３０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製の５２５−４（１．０ｇ）を、さらに精製することなくそのまま使用した。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５２５−４（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌して、その後濃縮乾燥した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝５：１を用いたクロマトグラフィーにより残渣を精製して、固体として５２５−５を得た（０．８ｇ、６１．５％）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５２５−５（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＥｔ（１．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、イソプロピルマグネシウムクロリド（４ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）をＮ２下で、液滴で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製の５２５−６（０．６ｇ）を、精製せずにそのまま使用した。
２７２の基本的な調製手順に従って、５２５−６を用いて、化合物５２５（白色固体、１３０ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９６
化合物５２６の調製
Figure 2016538316
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５２６−１（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液にオキサリルジクロリド（１２．７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを加えた。混合物を１時間攪拌して減圧下で蒸発させて５２６−２を得た。
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−メチルブチ−３−イン−２−アミン（４．４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗製５２６−２の溶液を液滴で加えた。溶液を１時間攪拌し、水および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮して５２６−３を得た。残渣は、さらに精製することなくそのまま使用した。
ＰｈＮＯ２（１０ｍＬ）中の５２６−３（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブチューブに入れた。溶液をマイクロ波照射で２１０℃に加熱して、５分間攪拌した。反応物を室温に冷却して、低圧で濃縮した。ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５２６−４を得た（６１０ｍｇ、３１．１％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＭＡＥ（１．０６８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、−７８℃で、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５２６−４（５８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で加えた。混合物を１０分間攪拌して、−７８℃で、ＴＨＦ中のＩ２（６．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、液滴で加えた。２０分後、反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。溶液をＥＡ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を低圧で濃縮して、展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５２６−５を得た（６５０ｍｇ、５１．０％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５２６−５（６４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＥｔ（４６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ｉＰｒＭｇＣｌ（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。溶液を１０分間攪拌した。反応を水でクエンチして、ＥＡ（２０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮乾燥した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５２６−６を得た（３０２ｍｇ、５１．３％）。
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中の５２６−６（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（５０２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２７０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、６５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。バイアルを密閉して、マイクロ波照射により４０分間１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をＥＡ（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（１０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５２６−７を得た（３１０ｍｇ、７３．７％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５２６−７（３１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃に予熱した油浴中で、溶液を２時間攪拌した。溶液を室温に冷却して、反応をＨ２Ｏでクエンチした。混合物をＥＡ（２０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、灰色固体として５２６−８を得た（１４０ｍｇ、４９．２％）。
トルエン（３ｍＬ）中の５２６−８（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃に予熱した油浴中で、溶液を３時間攪拌した。溶液を室温に冷却して、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝５：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５２６−９を得た（９０ｍｇ、５１．０％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５２６−９（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＩＢＸ（２１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に加えて、４０℃で２時間攪拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液に投入して、ＥＡ（１０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ中の０〜３０％ＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５２６−１０を得た（６０ｍｇ、６６．７％）。
２７２の基本的な調製手順に従って、５２６−１０を用いて、化合物５２６（白色固体、４ｍｇ、１３．７％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９７
化合物５２８の調製
Figure 2016538316
無水ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の５２８−１（５０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（３１０ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）をＮ２下でゆっくりと加えて、混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の炭酸ジメチル（６７．１ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で加えた。溶液を０℃まで温めて、０℃以下で１時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（５００ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮乾燥して、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により残渣を精製して、無色油として５２８−２を得た（５０ｇ、７３．５％）。
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（６：１）（１Ｌ）中の粗製５２８−２（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（４０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２３．３ｇ、６８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を３回脱気して、Ｎ２を再充填した。予熱した油浴中で、反応物を８０℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水（１．５Ｌ）で希釈して、ＥＡ（１Ｌで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１５：１）により残渣を精製して、淡黄色固体として５２８−３（４２ｇ、５８．７％）を得た。
ＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中の５２８−３（９．３９ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｂｒ２（５．２８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を６０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却して減圧下で乾燥濃縮した。残渣はさらに精製することなくそのまま使用した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の粗製５２８−４（１０．０ｇ）の溶液に、２５℃で、ＮａＮ３（３．３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈して、ＥＡ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜５：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５２８−５を得た（８．０２ｇ、８８％）。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５２８−５（８．０２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１４．８ｇ、６７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、１０％）をＮ２下で加えた。懸濁液を脱気して数回Ｈ２置換した。Ｈ２バルーン下で、混合物を２５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣで、原料が完全に消費されたことが示された。混合物をセライトパッドでろ過して、ろ液を減圧下で濃縮した。ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜５：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して５２８−６（５．５ｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２７２の基本的な調製手順に従って、５２８−６を用いて、５２８−１３（白色固体、８０ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）共溶媒中の５２８−１３（８０．００ｍｇ粗製）溶液に、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチして、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して低圧で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して５２８−１４（５１ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２７２の基本的な調製手順に従って、５２８−１４を用いて、化合物５２８（白色固体、１８ｍｇ、３９．９％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９８
化合物５２９の調製
Figure 2016538316
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５２９−１（１５０．００ｍｇ）の溶液に、Ｒａ−Ｎｉ（０．１５ｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を脱気して数回Ｈ２置換した。Ｈ２バルーン下で、混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で、原料が消費されたことが示された。混合物をろ過して、ろ液を濃縮して５２９−２（９０ｍｇ、粗製）を得て、さらに精製することなくそのまま使用した。
５２８の基本的な調製手順に従って、５２９−２を用いて、化合物５２９（白色固体、１３ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９９
化合物５３２の調製
Figure 2016538316
５０１および２７２の基本的な調製手順に従って、５３２−１を用いて、化合物５３２（白色固体、１３ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３００
化合物５３３の調製
Figure 2016538316
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５３３−１（１０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６３．９ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）を液滴で加えて、−７８℃で３０分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＩ（９．０７ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で加えた。混合物を０℃に温めて、０℃で１時間攪拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により残渣を精製して、淡黄色固体として５３３−２（３．５ｇ、３２％）を得た。
５０１の基本的な調製手順に従って、２を用いて、５３３−４（粗製、黄色油）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５３３−４（５００．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ２下でＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７６０．４０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を一度に加えて、混合物を２時間攪拌した。ＴＬＣで、反応が完了したことが示された。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。溶液をＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残渣は、精製せずに次の工程で使用した。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５３３−５（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（７４５．５６ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４８９．６１ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を一度に加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を氷水（１５ｍＬ）に投入して２０分間攪拌した。水相をＥＡ（４０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜１０：１）により残渣を精製して、黄色固体として５３３−６（０．４ｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５３３−６（０．４ｇ、０．８４ｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４（５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣで、反応が完了したことが示された。混合物を氷水（１５ｍＬ）に投入して２０分間攪拌した。水相をＥＡ（４０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して低圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜２：１）により残渣を精製し、黄色固体として５３３−７を得た（３２０．００ｍｇ、８５％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＥ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５３３−７（３２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，６−トリメチル−２−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１，３，２−ジオキサボリナン（３２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７ｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。反応フラスコを密閉してマイクロ波照射により１１０℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却して、ＥＡおよび水で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ中の３〜２０％ＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５３３−８を得た（２２０ｍｇ、６０％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５３３−８（１００．００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＨＮ−ＯＴｓ（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷水に投入し、２０分間攪拌してＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜２０：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体として５３３−９を得た（５０ｍｇ、４０％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５３３−９（５０．００ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を氷水（５ｍＬ）に投入して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水相をＥＡ（５ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体として５３３−１０を得た（３０．００ｍｇ、７１％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２７２の基本的な調製手順に従って、５３３−１１を用いて、５３３−１１（黄色固体、３０ｍｇ、７４％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の５３３−１１（３０ｍｇ）の溶液に、室温で、ＴＭＳＩを一滴加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を水に投入して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和してＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、白色固体として５３３（２３．００ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０１
化合物５３４の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５３４−１（６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＨＣＨＯ水溶液（１５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で、反応が完了したことが示された。混合物を水で希釈してＥＡ（１００ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜５：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色油として５３４−２を得た（５．１ｇ、７７％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５３４−２（１．７６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（７．９１ｇ、４９．１０ｍｍｏｌ）をＮ２下で、液滴で加えた。混合物をゆっくりと２５℃に温めて１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で、反応が完了したことが示された。混合物を０℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水相をＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して低圧で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜６０：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色油として５３４−３を得た（０．６ｇ、３４％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の５３４−３（５９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中のＮａＯＨ（２６０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。混合物を６０℃に加熱して２時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、有機溶媒を減圧下で除去した。２Ｍ ＨＣｌを用いて水相のｐＨを〜３に調節して、ＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮して、白色固体として５３４−４を得た（５０３ｍｇ、８８％）
トルエン（５ｍＬ）中の５３４−４（４３８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６５５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（２７４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＰＰＡ（６９８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を８０℃に加熱して、１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜５：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色固体として５３４−５を得た（４５０．００ｍｇ、７８．５２％）。
５３３の基本的な調製手順に従って、５３４−５を用いて、化合物５３４（白色固体、２１ｍｇ、４５．９％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０２
化合物５３５の調製
Figure 2016538316
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５３５−１（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（４７６ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液を３０分間攪拌して、Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。ＰＥ：ＥＡ＝１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色固体として５３５−２を得た（１．６ｇ、８５％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５３５−２（１．４０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ａｇ２Ｏ（７２３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．７７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し
て４０℃に加熱した。反応物を一晩攪拌して低圧で濃縮乾燥した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１０：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５３５−３（４５０ｍｇ、３１％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５３３の基本的な調製手順に従って、５３５−３を用いて、化合物５３５（白色固体、１１ｍｇ、２２％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０３
化合物５３６の調製
Figure 2016538316
５３３および５０１の基本的な調製手順に従って、５３６−１を用いて、化合物５３６（白色固体、６５ｍｇ、８３％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０４
化合物５３７の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５３７−１（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（３．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２下で１分間の間に加えた。−７８℃で１０分間攪拌後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＭＯＭＣｌ（３４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、Ｎ２下で１分間の間に加えた。反応混合物を室温まで温めて、２０分間攪拌した。ＬＣＭＳで、５３７−１が完全に消費されたことが示された。反応を水でクエンチしてＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して、無色油として５３７−２を得た（７２０ｍｇ、８２％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５３３の基本的な調製手順に従って、５３７−２を用いて、５３７−８（白色固体、４５ｍｇ、７８％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の５３７−８（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１ｍＬ、４０％）を加えた。すべての原料が消費されるまで（ＬＣＭＳで追跡）、反応混合物を室温で攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ＥＡで抽出した。１つにまとめた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して白色固体として５３７（９ｍｇ、１６．３％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０５
化合物５４０の調製
Figure 2016538316
５３４の基本的な調製手順に従って、５４０−１を用いて、化合物５４０（白色固体、１７５ｍｇ、７１％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０６
化合物５４１の調製
Figure 2016538316
５３７および５２８の基本的な調製手順に従って、５４１−１を用いて、化合物５４１（白色固体、１３ｍｇ、１８．４％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０７
化合物５４４の調製
Figure 2016538316
トルエン（２００ｍＬ）中のＣＨ３ＣＮ（２４．６ｇ、６００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１２０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）をＮ２下で、液滴で加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。混合物を、トルエン（２００ｍＬ）中の５４４−１（３６．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温まで温めて２時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥＡ（２００ｍＬで４回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して低圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として５４４−２を得た（３１．５ｇ、８５．０％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の５４４−２（３０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１９ｇ、５００ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えて、０℃で４時間攪拌した。混合物を水でクエンチして、ＥＡ（３００ｍＬで４回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残渣をさらに精製して、淡黄色固体として５４４−３を得た（２８．０ｇ、９０．０％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５４４−３（５ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）を液滴で加えた。混合物を加熱して還流し、４８時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ＥＡ（３００ｍＬで４回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、淡黄色固体として５４４−４を得た（３．３２ｇ、６０．０％）。
５４４−３の基本的な調製手順に従って、５４４−４を用いて、化合物５４４−５（淡黄色固体、２．６５ｇ、９０％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５４４−５（２．６５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５４ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（２．８８ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥＡ（１００ｍＬで４回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して低圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、淡黄色固体として５４４−６を得た（３．２ｇ、８０．８％）。
トルエン（５０ｍＬ）中の５４４−６（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＢｎＮＨ２（５．４ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を１６０℃で６時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、水で希釈した。溶液をＥＡ（１００ｍＬで４回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して低圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して淡黄色固体として５４４−７を得た（１．１ｇ、３３．９％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５２８の基本的な調製手順に従って、５４４−７を用いて、化合物５４４（白色固体、４５０ｍｇ、４０．３％）を調整した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０８
化合物５４５および５４６の調製
Figure 2016538316
４９５および４９６の基本的な調製手順に従って、５４５−１および５４５−２を用いて、化合物５４５（白色固体、１１２ｍｇ）および５４６（白色固体、１０７ｍｇ）を調製した。５４５：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋および５４６：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０９
化合物５４７および５４８の調製
Figure 2016538316
２７１および２７２の基本的な調製手順に従って、５４７−１および５４７−２を用いて、化合物５４７（白色固体、４５ｍｇ）および５４８（白色固体、４８ｍｇ）を調製した。５４７：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋および５４８：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１０
化合物５４９および５５０の調製
Figure 2016538316
２７１および２７２の基本的な調製手順に従って、５４９−１および５４９−２を用いて、化合物５４９（白色固体、１０２ｍｇ）および５５０（白色固体、１０８ｍｇ）を調製した。５４９：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋および５５０：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１１
化合物５５１および５５２の調製
Figure 2016538316
２７１および２７２の基本的な調製手順に従って、５５１−１および５５１−２を用いて、化合物５５１（白色固体、７８ｍｇ）および５５２（白色固体、７２ｍｇ）を調製した。５５１：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋および５５２：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１２
化合物５５３および５５４の調製
Figure 2016538316
４９５および４９６の基本的な調製手順に従って、５５３−１および５５３−２を用いて、化合物５５３（白色固体、３５ｍｇ）および５５４（白色固体、４５ｍｇ）を調製した。５５３：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋および５５４：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１３
化合物５５５の調製
Figure 2016538316
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５５５−１（２．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（４．８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）をＮ２下で、液滴で加えた。混合物を−７８℃で２０分間攪拌して、その後−７８℃で、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アゼチジノン（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ３−ｏｘｏａｚｅｔｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１．７１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。反応を水でクエンチして、ＥＡ（５０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝９：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５５５−２を得た（１．０５ｇ、３３％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１ｍＬ）中の５５５−２（０．８ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（４４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８５．００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。油浴中で混合物を８０℃に加熱して、１時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に投入してＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝９：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５５５−３（７８０ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５５５−３（７８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５７２ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）中に溶解させた。室温で、ＣｂｚＣｌ（６４３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、混合物を２時間攪拌した。溶液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝４：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５５５−５（７２０．００ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５３３の基本的な調製手順に従って、５５５−５を用いて、化合物５５５（白色固体、３．５ｍｇ、１６．３％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１４
化合物５６１および５６２の調製
Figure 2016538316
４９５および４９６の基本的な調製手順に従って、５６１−１および５６１−２を用いて、化合物５６１（白色固体、５０ｍｇ）および５６２（白色固体、４８ｍｇ）を調製した。５６１：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋および５６２：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１５
化合物５６３の調製
Figure 2016538316
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５６３−１（３．００ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）およびテトラエトキシチタン（７．２３ｇ、３１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間攪拌した。溶液を２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．９２ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）で処理して、７０℃で５時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、チタン塩の白色沈殿が析出するまで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。懸濁液をセライトパッドでろ過して、ケーキをＥＡで洗浄した。水溶液をＥＡで抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５６３−２を得た（３．５０ｇ、８５．６％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５６３−２（３．５０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、アリルマグネシウムブロミド（１３．６ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）をＮ２下で加えて、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。混合物を２５℃まで温めて、さらに１時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として５６３−３を得た（１．２０ｇ、３１％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５６３−３（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、１０分間オゾンをバブリングした。過剰なＯ３を窒素で置換し、２５℃で、ＮａＢＨ４（４２０ｍｇ １１．２ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。溶液を、室温で３０分間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチして、ＥＡ（６０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝２：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、固体として５６３−４を得た（１．０２ｇ、８３％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５６３−４（１．０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＤＩＡＤ（８７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を液滴でＮ２下で加えた。混合物を７０℃に加熱し、４時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却して、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、固体として５６３−５を得た（９０２ｍｇ、８５％）。
ジオキサン（８ｍＬ）中の５６３−５（９０２ｍｇ ２．２ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（１ｍＬ、１２Ｍ）を一度に加えて、２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮して５６３−６（７５０ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
５６３−６（７５０ｍｇ）およびＮａＨＣＯ３（６０７ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、室温で、ＣｂｚＣｌ（６１７ｍｇ ３．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈して、ＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５６３−７を得た（９９０ｍｇ、９３％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５３３の基本的な調製手順に従って、５６３−７を用いて、化合物５６３−８（白色固体、１．１ｇ、１６．３％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。５６３−８（１．１ｇ）をＳＦＣで分離して、５６３−９（４０２ｍｇ）を得た。
５３３の基本的な調製手順に従って、５６３−９を用いて、化合物５６３（白色固体、２０ｍｇ、３３％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１６
化合物５６４の調製
Figure 2016538316
５６４−３は、Ｆｒａｎｃｋ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１３）２１（３）：６４３−６５２に記載されているように調製した。
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５６４−４（１１．２２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（２８６ｍＬ ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ２下で複数回に分けて加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。混合物を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５６４−３（２２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の溶液の液滴で処理した。混合物を室温に温めて、３時間攪拌した。反応を氷水（１５０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥＡ（２００ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜１０：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、淡黄色油として５６４−５を得た（１１．０ｇ、純度７０％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５６４−５（１１．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（９０７ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をＮ２下で複数回に分けて加えた。混合物を、０℃で３０分間攪拌した。反応を氷水でクエンチして、セライトパッドでろ過した。ろ液をＥＡ（１００ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜２０：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、淡黄色油として５６４−６を得た（３．８ｇ、収率２８％、純度８１％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５６４−６（０．８ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７１ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭＳＣｌ（２７０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を液滴で加えて、混合物を２０℃で３０分間攪拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に投入して、ＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して黄色油として５６４−７を得て（０．６ｇ、粗製）、そのまま次の工程で使用した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の粗製５６４−７（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（２７０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をＮ２下で一度に加えた。混合物を５０〜６０℃で１２時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、氷水でクエンチして、ＥＡ（２０ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜８：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体として５６４−８を得た（０．３ｇ、純度７８％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５３３の基本的な調製手順に従って、５６４−８を用いて、化合物５６４（白色固体、２．７ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１７
化合物５６９の調製
Figure 2016538316
４９５の基本的な調製手順に従って、５６９−１および５６９−２を用いて、化合物５６９（白色固体、５３ｍｇ、７４％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１８
化合物５７０の調製
Figure 2016538316
４９５の基本的な調製手順に従って、５７０−１および５７０−２を用いて、化合物５７０（白色固体、２５ｍｇ、３２％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１９
化合物５７１の調製
Figure 2016538316
４９５の基本的な調製手順に従って、５７１−１および５７１−２を用いて、化合物５７１（白色固体、２１ｍｇ、２３％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２０
化合物６０４ａ〜ｄの調製
Figure 2016538316
Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中の６０４−１（１２．０ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール（３２．３ｇ、２７７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（２５．６ｇ、１８５．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を一度に加えた。フラスコを密閉し、１２５℃に加熱して１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ溶液で中和して、ＥＡ（１００ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾澡し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭおよびＰＥで洗浄して、白色固体として６０４−２を得た（１７．０ｇ、８１％）。
Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）中の６０４−２（１３０ｇ、５７１．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２１ｇ、１．１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｉ２（１７４ｇ、６８５．５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。混合物を、２５℃で４８時間攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を、反応物のクエンチに用いた。混合物を３Ｍ ＨＣｌで酸性化して、ＥＡ（１Ｌ）で希釈した。有機相を分離して、水相をＥＡ（５００ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色固体として６０４−３を得た（１８０ｇ、８９％）。
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６０４−３（８８ｇ、２４９ｍｍｏｌ）および１−クロロプロパン−２−オン（５５．９ｇ、６０５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＨＣＯ３（６２．７ｇ、７４６．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で一度に加えた。混合物を２５℃で２５時間攪拌して、固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮乾燥して、残渣をＤＣＭ中に溶解させてＰＥで粉末化して、白色固体として６０４−４を得た（６６ｇ、６５％）。
無水ＴＨＦ（１８．００ｍＬ）中の６０４−４（９．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｓ配置、２．６６ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（１０．５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を８０℃に加熱して（バイアルを密閉し、脱気してＮ２置換）、１時間攪拌した。ＥＡ（１５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を攪拌しながら加えた。混合物を５分間攪拌してセライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、展開溶媒としてＥＡ：ＤＣＭ＝１：９を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６０４−５を得た（６．８ｇ、６０％）。
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＥｔＭｇＢｒ（４．４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．６ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えて、混合物を０℃で攪拌した。１０分間攪拌後、混合物を−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６０４−５（６．８ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、液滴で加えて、反応物を−７８℃で１５分間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で、反応をクエンチして、ＥＡ（１００ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＤＣＭ中０〜１０％ＥＡ）により残渣を精製して、６０４−６を得た（３．１０ｇ、６０％）。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６０４−６（６．８、１７．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、デス−マーチン試薬（８．９５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温、Ｎ２下で１時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、反応をクエンチした。勢いよく３０分間攪拌後、有機層を分離して、水層をＥＡ（１００ｍＬを２回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＤＣＭ中０〜１０％ＥＡ）により残渣を精製して、６０４−７を得た（５．１ｇ、７５．４％）。
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１．６４ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ３ＳＯＩ（３．２１ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気して室温で３０分間攪拌した。イリドを含有する溶液をろ過で固体と分け、予め脱気しておいたＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の６０４−７（５．１ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。減圧下で揮発性物質が除去された。展開溶媒としてＤＣＭ：ＥＡ＝９：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して６０４−８を得た（３．２ｇ、６０．５％）。
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の６０４−８（３．２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア水（１０ｍＬ）を一度に加えた。溶液を、２５℃で１８時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、粗製の６０４−９を得た（３．１ｇ、９３％）。
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（４６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＡＴＵ（９８５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分間攪拌後、６０４−９（９００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１時間攪拌した。溶液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＰＥ中の１０〜１００％ＥＡ）により残渣を精製して、６０４−１０を得た（８９０ｍｇ、６７．５％）。
６０４−１０（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブチューブ内に、共溶媒ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、ｖ：ｖ＝５：１）中に取った。溶液を脱気して、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。密閉したチューブをマイクロ波照射で１１０℃に加熱して、１時間攪拌した。溶液を室温に冷却して、水に投入した。混合物をＥＡ（２０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して６０４−１１を得た（３２０ｍｇ、９６．２％）。
ジオキサン（３ｍＬ）中の６０４−１１（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｍ）を加えた。すべての原料が消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ中に溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により塩基性化した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して、粗製の６０４−１２を得た（〜２００ｍｇ、収率７１％、純度９０％）。
６０４−１２（〜２００．００ｍｇ、純度９０％）を、ＳＦＣで分離して（“カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２中５％から４０％のメタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．３５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ”）、ピーク１、ピーク２、ピーク３およびピーク４を得た。ピーク１のＣＨ３ＣＮおよび水の溶液をＨＣｌ（２Ｍ、０．２ｍＬ）で処理して、凍結乾燥して６０４ａ（２５ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク２のＣＨ３ＣＮおよび水の溶液をＨＣｌ（２Ｍ、０．２ｍＬ）で処理して、凍結乾燥して６０４ｂ（２５ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク３のＣＨ３ＣＮおよび水の溶液をＨＣｌ（２Ｍ、０．２ｍＬ）で処理して、凍結乾燥して６０４ｃ（１９ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク４のＣＨ３ＣＮおよび水の溶液をＨＣｌ（２Ｍ、０．２ｍＬ）で処理して、凍結乾燥して６０４ｄ（２２ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２１
化合物６０５ａ〜ｄの調製
Figure 2016538316
ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６０４−１０（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１３８ｍｇ、９８４ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロウェーブチューブ内でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６４１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応混合物を１００℃に加熱して１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水（３０ｍＬ）に投入して５分間攪拌した。水相をＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色固体として６０５−１（３１０ｍｇ）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６０５ａの基本的な調製手順に従って、６０５−１を用いて、化合物６０５ａ、６０５ｂ、６０５ｃおよび６０５ｄを調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣおよびＳＦＣの分離により精製した。６０５ａ（白色固体、２０ｍｇ）：ｍ／ｚ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、６０５ｂ（白色固体、１８ｍｇ）：ｍ／ｚ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、６０５ｃ（白色固体、１２．８ｍｇ）：ｍ／ｚ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋および６０５ｄ（白色固体、１２．７ｍｇ）：ｍ／ｚ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２２
化合物６２９〜６３２の調製
Figure 2016538316
６０５ｄの基本的な調製手順に従って、６０４−１０、６２９−１および（４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、化合物６２９、６３０、６３１および６３２を調製した。６２９（白色固体、１４．１ｍｇ）：ｍ／ｚ５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、６３０（白色固体、１８．６ｍｇ）：ｍ／ｚ５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、６３１（白色固体、２５．８ｍｇ）：ｍ／ｚ５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋および６３２（白色固体、３４．５ｍｇ）：ｍ／ｚ５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２３
化合物６３３ａ〜６３３ｂの調製
Figure 2016538316
６３３−１（９．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６．４ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中で溶解させた。３−ブロモ−２−メチルプロプ−１−エン（４．５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をシリンジで加えて、混合物を７０℃まで３時間加熱した。室温に冷却後、反応をＨ２Ｏでクエンチして、ＥＡで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒はＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜８：１）により残渣を精製して、白色固体として６３３−２を得た（８．０２ｇ、７７％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
密閉したチューブに、トルエン（５０ｍＬ）中の６３３−２（７．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を装入した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＱ−ｐｈｏｓ（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。油浴中で、密閉したチューブを１００℃で攪拌した。７時間攪拌後、混合物を室温に冷却して、低圧で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ中の２〜５％ＥＡを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、固体として６３３−３を得た（３．５ｇ、５０％）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６３３−３（３．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＮ３（１２．４ｇ、１９０．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃まで加熱して、１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、水に投入することでクエンチした。混合物をＥＡ（５０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ中の５〜１２％ＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、油として６３３−４を得た（２．４ｇ、８６．６％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
６０４ａの基本的な調製手順に従って６３３−４を用いて、６３３−８を調製した。
６３３−８（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブチューブ内に、共溶媒ジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に取った。密閉したチューブを、マイクロ波照射により１１０℃に加熱して、１時間攪拌した。〜３０％の所望の生成物を形成したことが、ＬＣＭＳで示された。溶液を減圧下で濃縮して、ＴＬＣにより残渣を精製して、さらに分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な６３３ａ（〜８０ｍｇ）および６３３ｂ（〜７０ｍｇ）を得た。６３３ａ：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋および６３３ｂ：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２４
化合物６３８の調製
Figure 2016538316
６０４ａの基本的な調製手順に従って６０４−１０および（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、化合物６３８（白色固体、１５ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２５
化合物６５３および６５４の調製
Figure 2016538316
２−クロロ−４−ヨード−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−
Figure 2016538316
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オール（１６ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．５ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で５分間攪拌後、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の６５３−３（９．８ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下でゆっくり加えた。予熱した油浴中で、混合物を９０℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水（１５０ｍＬ）に投入して、５分間攪拌した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。展開溶媒として、ＰＥ中の２〜５％ＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体として６５３−４を得た（１０．９ｇ、４９％）。
６０４ａの基本的な調製手順に従って６５３−４を用いて、６５３−８を調製した。
ＣＨ３ＮＯ２（１５ｍＬ）中の６５３−８（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＥＡ（２．０ｍＬ）を一度に加えた。反応混合物を２時間攪拌して、減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ中の１０〜２０％ＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体として６５３−９を得た（０．８ｇ、７２％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の６５３−９（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１８８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）粉末およびＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）に投入して、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。展開溶媒としてＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体として６５３−１０を得た（２５０ｍｇ、６６％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌後、６５３−１０（２０３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌して、それから水に投入した。混合物をＥＡ（１０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。展開溶媒としてＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体として６５３−１１を得た（１２０ｍｇ、４４．２％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６５３−１１（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で６分間オゾンをバブリングした。過剰なＯ３をＮ２で置換後、室温で、ＮａＢＨ４（１８．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間攪拌して、水でクエンチした。混合物をＥＡ（１０ｍＬで２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。展開溶媒としてＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体として６５３−１２（７０ｍｇ、６５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６５３−１２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）を加えた。混合物を、室温で２０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、白色固体として、６５３（１２ｍｇ）および６５４（１８ｍｇ）を得た。６５３：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋および６５４：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２６
化合物６０６の調製
Figure 2016538316
６０６−２（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６０６−１（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍｍｏｌ）の混合物を、攪拌しながら無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた。溶液をＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。室温で３０分間攪拌後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮乾燥した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより単離して、白色固体として６０６を得た（２６ｍｇ、４５％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２７
化合物６０７の調製
Figure 2016538316
６０６の基本的な調製手順に従って、６０７−１および６０６−２を用いて、化合物６０７を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（６６ｍｇ、７５％）として６０７（６６ｍｇ、７５％）を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２８
化合物６０８の調製
Figure 2016538316
６０６の基本的な調製手順に従って、６０８−１および６０６−２を用いて、化合物６０８を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として６０８を得た（４６．５ｍｇ、８４％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２９
化合物６０９の調製
Figure 2016538316
６０６の基本的な調製手順に従って、６０９−１および６０６−２を用いて、化合物６０９を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として６０９を得た（１３．５ｍｇ、３４％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３０
化合物６１０の調製
Figure 2016538316
６０６の基本的な調製手順に従って、６１０−１および６０６−２を用いて、化合物６１０を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として６１０を得た（３４ｍｇ、５７％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３１
化合物６１３の調製
Figure 2016538316
６０６の基本的な調製手順に従って、６１３−１および６０６−２を用いて、化合物６１３を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として６１３を得た（２９ｍｇ、５０％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３２
化合物６２３ａおよび６２３ｂの調製
Figure 2016538316
無水トルエン（２００ｍＬ）中の６２３−１（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１１５．６１ｍＬ）をＮ２下でゆっくりと加えた。加えて３０分間攪拌後、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（３６．１ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、大量の珪藻土を混合物に加えた。混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）で塩基性化して、珪藻土パッドでろ過した。ケーキをＥＡで洗浄し、ろ液を分離して濃縮し、粗製の２−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）プロパン−２−アミン（〜２５ｇ）を得た。
粗製の２−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）プロパン−２−アミンを無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中で溶解させた。溶液をＣｂｚＣｌ（２０．７９ｇ、１２１．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１．５１ｇ、２４３．８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮乾燥した。展開溶媒としてＰＥ中の３〜１０％ＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色固体として６２３−２を得た（１５ｇ、３工程で収率３６％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３３８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の６２３−２（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（４−シアノフェニル）ボロン酸（２．１７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を８０℃で１時間、Ｎ２下で攪拌した。室温に冷却後、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮乾燥した。展開溶媒としてＰＥ中の３〜２０％ＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白色固体として６２３−３を得た（２．０ｇ、収率３３％）。
５３３の基本的な調製手順に従って、６２３−３を用いて、化合物６２３−８を調製した。ラセミ体の６２３−８をＳＦＣおよび分取ＨＰＬＣにより分離して、白色固体として、６２３ａ（６２ｍｇ）および６２３ｂ（２９ｍｇ）を得た。６２３ａ：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋および６２３ｂ：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３３
化合物６２４ａおよび６２４ｂの調製
Figure 2016538316
６２３ａおよび６２３ｂの基本的な調製手順に従って、６２４−１および６２４−２を用いて、化合物６２４ａ（白色固体、６２ｍｇ）および６２４ｂ（白色固体、６２ｍｇ）を調製した。６２４ａ：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋および６２４ｂ：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３４
化合物６２５の調製
Figure 2016538316
６２３ａおよび６２３ｂの基本的な調製手順に従って、６２５−１および６２４−２を用いて、化合物６２５（白色固体、３２ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３５
化合物６３４の調製
Figure 2016538316
４０６の基本的な調製手順に従って、６３４−１および６３４−２を用いて、化合物６３４（白色固体、１０ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３６
化合物６３９の調製
Figure 2016538316
６３９−６は、Ｐａｓｃａｌ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００）２０００（２２）：３７５５−３７６１で提供されるように調製した。
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の６３９−６（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（４２６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で１７時間攪拌した。濃ＨＣｌ（３７％）でｐＨ１まで酸性化することにより、固体を形成させた。沈殿物をろ過により収集し、水で洗浄して真空中で乾燥して、白色固体として６３９−７を得て（０．５ｇ、４９％）、さらに精製することなく次の工程で使用した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６０６の基本的な調製手順に従って、６３９−７を用いて化合物６３９（２８ｍｇ、４５％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３７
化合物６４３の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６４３−１（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、２−ベンジルオキシルエタノール（６．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６時間攪拌して、その後Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に投入した。混合物をＥＡ（４０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ中の５〜１０％ＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６４３−２および６４３−２Ａの混合物（１．５０ｇ）を得た。
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０／１０ｍＬ）中の６４３−２Ａおよび６４３−２Ａ（１．５０ｇ、未精製混合物）の溶液に、２５℃で、Ｆｅ（１．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃に加熱して２時間攪拌した。混合物をろ過して、ろ液を濃縮して６４３−３および６４３−３Ａの混合物（１．２０ｇ、未精製）を得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ（１：１）（１０ｍＬ）中の６４３−３および６４３−３Ａの混合物（１．２ｇ、未精製）を−５℃まで冷却した。−５℃で、ＮａＮＯ２（３７６ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。溶液を−５℃で０．５時間攪拌した。溶液を１２０℃まで加熱した。１２０℃で０．５時間攪拌後、溶液を氷水（２０ｍＬ）に投入して、ＥＡ（２０ｍＬを２回）で抽出した。有機相を低圧で濃縮した。クロマトグラフィーにより残渣を精製して６４３−４（０．３ｇ、未精製）を得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６４３−４（０．３ｇ、未精製）の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（２．１４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。溶液を３時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に投入してＥＡ（２０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、未精製の６４３−５（２１０ｍｇ）を得て、そのまま次の工程で使用した。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６４３−５（２１０ｍｇ、未精製）の混合物に、２５℃で、ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２Ｍ）を一度に加えた。混合物を６０℃に加熱して２時間攪拌した。混合物を室温に冷却して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えることによりｐＨ＝３〜４に酸性化した。混合液をＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥＡ）により残渣を精製して６４３−６を得た（１１０ｍｇ、５６％）。
６０６の基本的な調製手順に従って、６４３−６を用いて化合物６４３（白色固体、１４ｍｇ、２４％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３８
化合物６４４の調製
Figure 2016538316
６４４−２は、２０１３年１月１７日発行の国際公開第２０１３／００７６６３号のＰＣＴ公開公報で提供されるように調製した。
２７２の基本的な調製手順に従って、６４４−２を用いて化合物６４４−４を調製した。
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６４４−４（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。Ｎ２下で、混合物を８０℃まで１５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。ＰＥ中の５〜２０％ＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、６４４−５を得た（０．９ｇ、７４．５％）。
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６４４−５（０．８７ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１０分間、オゾンをバブリングした。過剰なオゾンをＮ２で置換後、２５℃で、ＮａＢＨ４（３０４ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で３０分間攪拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチして、ＥＡ（２０ｍＬを３回）で抽出した。１つにまとめた有機溶液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。ＰＥ中の１０〜２５％ＤＣＭのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、固体として６４４−６を得た（０．７ｇ、７９％）。
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６４４−６（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間攪拌後、２Ｍ ＨＣｌ溶液を加えることにより、混合物をｐＨ＝３〜４に酸性化した。混合物をＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、６４４−７を得た（０．４ｇ、８５．３％）。
６０６の基本的な調製手順に従って、６４４−７を用いて化合物６４４（白色固体、２７ｍｇ、４２％）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３９
化合物６５７の調製
Figure 2016538316
６０６の基本的な調製手順に従って、６５７−１を用いて化合物６５７−６を調製した。
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の６５７−６（２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（５．４ｍＬ、１２Ｍ）を加えた。６０℃で１２時間攪拌後、混合物を室温に冷却して、減圧下でＥｔＯＨを除去した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。水相をＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ中の５０〜１００％ＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色油として６５７−７を得た（０．８２ｇ、４４％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシ安息香酸（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３０分間攪拌後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６５７−７（２．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で加えた。混合物を２５℃で１〜２時間攪拌した。溶液を水（５０ｍＬ）に投入してＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜８０：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色油として６５７−８を得た（２．２ｇ、５９％）。
６５７−８（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−Ｃｌ−フェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブチューブ内に、共溶媒ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ、ｖ：ｖ＝５：１）中に取った。溶液を脱気して、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。密閉したチューブを、マイクロ波照射により１１０℃まで加熱して、１時間攪拌した。溶液を室温に冷却して、水（１０ｍＬ）に投入した。混合物をＥＡ（５ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣにより残渣を精製して、６５７−９を得た（４９ｍｇ、４４％）。
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の６５７−９（４９ｍｇ）の溶液に、室温で、ＴＭＳＩを１滴加えて、混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を水に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和して、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより残渣を精製して、白色固体として６５７（１５ｍｇ）を得た。＋ＥＩＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４０
化合物６５８の調製
Figure 2016538316
６５７の基本的な調製手順に従って、６５８−１および４−ＣＦ３−フェニルボロン酸を用いて、化合物６５８（白色固体、８ｍｇ）を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４１
化合物６５９の調製
Figure 2016538316
６５７の基本的な調製手順に従って、６５９−１および２−メトキシ−４−ピリジルボロン酸を用いて、化合物６５９（白色固体、１１ｍｇ）を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４２
化合物６６０の調製
Figure 2016538316
６５７の基本的な調製手順に従って、６６０−１および２−メトキシ−４−ピリジルボロン酸を用いて、化合物６５９（白色固体、１０ｍｇ）を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４３
化合物６１４の調製
Figure 2016538316
６１４−１（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６１４−２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を３０分間攪拌した。混合物を食塩水（５ｍＬ）で希釈して、水相をＤＣＭ（５ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、１５ｐｓｉで１７時間、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）で水素化した。触媒をろ過により除去して、ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめたろ液を濃縮して分取ＨＰＬＣで精製し、６１４を得た（２８ｍｇ、４５％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４４
化合物６１５の調製
Figure 2016538316
６１４の基本的な調製手順に従って、６１５−１および６１５−２を用いて、化合物６１５（白色固体、４３ｍｇ）を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４５
化合物６２６の調製
Figure 2016538316
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５４０（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気して、数回Ｈ２置換した。混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物をセライトパッドでろ過して、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。１つにまとめたろ液を減圧下で濃縮した。ＨＣｌで酸性にした分取ＨＰＬＣで残渣を精製して、６２６を得た（６９ｍｇ、４３％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４６
化合物６２７の調製
Figure 2016538316
６２７−１（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６２７−２（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた。ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を３０分間攪拌した。反応物を食塩水（５ｍＬ）で希釈して、水相をＤＣＭ（５ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、未精製の６２７−２を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６２７−２（０．７ｇ、未精製）の溶液に、室温で、ＬｉＢＨ４（５９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１時間攪拌した。反応を２Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチして、ＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜３：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、油として６２７−３を得た（０．６、８９％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５４０の基本的な調製手順に従って、６２７−３を用いて化合物６２７（白色固体、１８０ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４７
化合物６５５および６５６の調製
Figure 2016538316
化合物６１５（３０ｍｇ）をＳＦＣにより分離して、ピーク１およびピーク２の溶液を得た。２つのピークは、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）により酸性化して凍結乾燥し、白色固体として、６５５（９．２ｍｇ）および６５６（８．９ｍｇ）を得た。６５５：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋および６５６：＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４８
化合物６２２の調製
Figure 2016538316
５３６の基本的な調整手順に従って、６２２−１（白色固体、６１０ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５８１の基本的な調製手順に従って６２２−１を用いて、化合物６２２（１２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４９
化合物６５０の調製
Figure 2016538316
５６３の基本的な調製手順に従って、６５０−１および４−Ｆ−フェニルボロン酸を用いて、６５０−１７（白色固体、２１０ｍｇ）を調製した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の６５０−１７（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮａＩ（２１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１５２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で２０分間攪拌した。混合物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物の混合物を、分取ＨＰＬＣを介して精製し、白色固体として６５０（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ５６４．２０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５０
化合物６６７の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６６７−１（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、シクロプロピルマグネシウムクロリド（２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を２時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で残渣を精製し、６６７−２を得た（６２ｍｇ、５８．４％）。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６６７−２（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで残渣を精製し、白色固体として６６７を得た（９ｍｇ、１６．３％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５１
化合物６０３の調製
Figure 2016538316
ラセミ体の６０３−１（１．１ｇ）をＳＦＣで分離することにより、鏡像異性体である６０３−２（２７０ｍｇ）を得た。
２−メチルプロパン−２−オール（６ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の６０３−２（２７０ｍｇ ０．８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、０℃でＢｏｃＮ−ＯＴｓ（３０８ｍｇ １．０７ｍｍｏｌ）を、室温でＫ２ＯｓＯ４・Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０時間攪拌した混合物を水で希釈してＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を用いたカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、６０３−３を得た（〜２００ｍｇ、〜６０％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ６３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の６０３−３（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮し、未精製の６０３−４（１１０ｍｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（シクロプロポキシ）−３−メトキシ−安息香酸（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ ０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、６０３−４（１１０ｍｇ 未精製）を加えた。ＴＬＣで観察しながら、溶液を室温で５時間攪拌した。混合物を１．０Ｎ ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。展開溶媒としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を用いたカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより残渣を精製し、６０３−５を得た（４３ｍｇ、２８．７％）。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ７２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の６０３−５（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、ＮａＩ（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で１５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。反応物を濃縮して粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、６０３を得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５２
化合物５７５の調製
Figure 2016538316
シクロブタノン（１７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、６時間で３０分毎に、３１４（４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して５７５を得た（１４ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５３
化合物５７７の調製
Figure 2016538316
５７５の基本的な調製手順に従って、化合物５７７を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５４
化合物５８１の調製
Figure 2016538316
５７７（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中で１時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）で水素化した。触媒をろ過により除去して、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、５８１を得た（８ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５５
化合物５７６の調製
Figure 2016538316
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−４−ヨードピリジン（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。マイクロ波照射下で、混合物を１１０℃で１時間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）により残渣を精製し、５７６−１を得た（０．４７ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥｔＯＨ中の５７６−１（０．８３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および酸化白金（８３ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下で１時間攪拌した。混合物をろ過して触媒を除去し、濃縮した。生成物（０．８０ｇ、９６％）は、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３ｍＬ）を５７６−２（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）により残渣を精製し、５７６−３を得た（０．４９ｇ、５４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の５７６−３（０．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸ヘキシレングリコールエステル（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応容器を、１１０℃で２０分間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）により残渣を精製し、５７６−４を得た（０．２３ｇ、４１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の５７６−４（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応容器を、１１０℃で１時間、マイクロ波照射下で加熱した。混合物をＥＡで希釈した。有機相を水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）により残渣を精製して、５７６−４を得た（０．１１ｇ、３８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
オスミウム酸カリウム（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（１ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）中の５７６−５（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（トシルオキシ）カルバミン酸（９１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）により粗混合物を精製して、５７６−６を得た（０．１２ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６５２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を、５７６−６（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に加えて、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、アミン塩をＤＭＦ（１ｍＬ）中に再び溶解させた。４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥＡで希択した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）により残渣を精製し、５７６−７を得た（３５ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７４２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
クロロトリメチルシラン（２３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の５７６−７（３５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えて、混合物を３０分間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して５７６を得た（１３ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５６
化合物５７９の調製
Figure 2016538316
アセトイミド酸エチル塩酸塩（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３１４（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物は２４時間還流で加熱した。混合物をＥＡで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、５７９を得た（８ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６２４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５７
化合物５８５の調製
Figure 2016538316
５７９の基本的な調製手順に従って、３１８およびアセトイミド酸エチルを用いて、化合物５８５を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５８
化合物５８０の調製
Figure 2016538316
５７６−７の基本的な手順に従って、ベンジル（２−２（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸を、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−メトキシ安息香酸と結合させた。５８１の基本的な調製手順に従って、５８０−１を水素化した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５９
化合物５８６の調製
Figure 2016538316
５７６−７の基本的な羽頃に従って、５８６−１を調製した。ジオキサン（３ｍＬ）中のＨＣｌを５６８−１（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に加えて、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮して、逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して５８６を得た（４３ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６０
化合物５９２の調製
Figure 2016538316
５８６の基本的な手順に従って、４−アセトアミド−３−メトキン安息香酸を用いて、化合物５９２を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６１
化合物５９３の調製
Figure 2016538316
５８６の基本的な手順に従って、化合物５９３を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６２
化合物５９６の調製
Figure 2016538316
５８６の基本的な手順に従って、４−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸を用いて、化合物５９６を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６３
化合物６１６の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトニトリルを加えた。混合物を室温で数時間攪拌して、その後ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物の混合物を精製し、白色固体として６１６−１を得た。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６１６−１（１９０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮａＮ３（７１．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合は、マイクロ波照射下で、１００℃で４５分間行った。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈して、層を分離した。水層に、１０％ＨＣｌ水溶液を白色沈殿が析出するまで加えた。テトラゾール生成物を濾別し、その後ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、２Ｎ）中にそのまま溶解させた。混合物を８０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却して、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。白色固体を濾別して減圧下で乾燥した。未精製の６１６−２は、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２６５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５８６の基本的な手順に従って、６１６−２を用いて化合物６１６を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６２４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６４
化合物５９９の調製
Figure 2016538316
５７６−７の基本的な手順に従って、５９９−１を調製した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の５９９−１（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（６５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物をマイクロ波照射下で、１１０℃で２０分間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）により残渣を精製し、５９９−２を得た（０．１１ｇ、５０％）。
５８６の基本的な手順に従って５９９−２を調製して、５９９を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６５
化合物６０１の調製
Figure 2016538316
ＤＩＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の３１７（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、６０１を得た（１７ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６４２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６６
化合物６１１の調製
Figure 2016538316
６０１の基本的な手順に従って、３２０を用いて化合物６１１を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６７
化合物６１２の調製
Figure 2016538316
６０１の基本的な手順に従って、３２２を用いて化合物６１２を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６４１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６８
化合物６２１の調製
Figure 2016538316
６０１の基本的な手順に従って、５８０を用いて化合物６２１を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６９
化合物６２０の調製
Figure 2016538316
６０１の基本的な手順に従って、５８６を用いて化合物６２０を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７０
化合物５９５の調製
Figure 2016538316
イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、−４０℃で、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。溶液を３０分間攪拌した。３−オキセタノン（０．２８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を攪拌して、室温まで２時間温めた。反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）により残渣を精製し、５９５−１を得た（０．４２ｇ、５１％）。
メタンスルホニルクロリド（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５９５−１（２．１４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン）により残渣を精製し、５９５−２を得た（１．９１ｇ、６６％）。
アジ化ナトリウム（０．８３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５９５−２（１．９１ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液に加えて、混合物を７０℃で２時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）により生成物を精製し、５９５−３を得た（０．６７ｇ、４２％）。
トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＥＡ（５ｍＬ）中の５９５−３（０．３５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２０分間攪拌した。水（０．５ｍＬ）を加えて、混合物を７０℃で１時間攪拌した。混合物を食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮し、５９５−４を得て（０．３１ｇ、９３％）、さらに精製することなく使用した。
クロロギ酸ベンジル（０．９８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）中の５９５−４（４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌して、水層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）により生成物を精製し、５９５−５を得た（１．４ｇ、８７％）。
５７６−４の基本的な手順に従って、化合物５９５−６を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。５７６−５の基本的な手順に従って、化合物５９５−７を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。５７６−６の基本的な手順に従って、化合物５９５−８を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５９５−８（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をヘキサフルオロイソプロパノール（１．５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、マイクロ波照射下で、１５０℃で６５分間加熱した。混合物を濃縮して、未精製の５９５−９は、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５０５．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
５７６−７の基本的な手順に従って、５９５−１０を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６９６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。５８０の基本的な手順に従って、５９５−１０を用いて化合物５９５を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７１
化合物６０２の調製
Figure 2016538316
クロロギ酸ベンジル（０．６１ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６０２−１（０．８６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）により、未精製の６０２−２（０．７３ｇ、５８％）を精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５７６−４の基本的な手順に従って、６０２−３を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。５７６−６の基本的な手順に従って、６０２−４を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。５７６−７の基本的な手順に従って、６０２−５を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６７９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。５８０の基本的な手順に従って、６０２−５を用いて化合物６０２を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７２
化合物５７８の調製
Figure 2016538316
トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５７８−１（５５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）に加えて、混合物を室温で４分間攪拌した。反応を冷却した炭酸水素ナトリウムでクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、さらに精製することなく使用した。
炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５７８−２（０．０６９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５５℃で１時間加熱した。混合物をＥＡで希釈して、水および食塩水で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）により粗生成物を精製し、５７８−３を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７９０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５７６の基本的な手順に従って、５７８−３を用いて、化合物５７８を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６００．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７３
化合物６１９の調製
Figure 2016538316
５７６の基本的な手順に従って、６１９−１を調製した。５８０の基本的な手順に従って、化合物６１９を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７４
化合物６３５の調製
Figure 2016538316
ＤＩＥＡ（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、６３５−１（７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、８−メトキシキノリン−６−カルボン酸（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。逆相ＨＰＬＣにより混合物を精製し、６３５−２（５０ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の６３５−２（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を、マイクロ波照射下で、１１０℃で４時間加熱した。混合物をＥＡで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により未精製の６３５−３を精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６６１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
６３５−３（２７ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させた。この攪拌混合物へ、ジオキサン（０．２ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を濃縮して、６３５（５ｍｇ、２５％）を逆相ＨＰＬＣにより精製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７５
化合物６３７の調製
Figure 2016538316
クロロメタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で、アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、８．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。溶液を１時間攪拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。粗生成物は、さらに精製することなく使用した。
炭酸カリウム（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のバニリン酸メチル（０．４０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）および６３７−１（４．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６５℃で一晩攪拌した。反応物をＥＡで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）により粗生成物を精製し、６３７−２（５０ｍｇ、８％）を得た。
ＮａＯＨ（２Ｎ、１ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６３７−２（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌを加えることにより酸性化して、ＥＡで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。未精製の６３７−３は、さらに精製することなく使用した。
５７６−７の基本的な手順に従って、６３７−４を調製した。５８６の基本的な手順に従って、化合物６３７を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７６
化合物６１８の調製
Figure 2016538316
９０％ＭｅＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中に懸濁したバニリン酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）に加えるものとしての炭酸セシウム（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去して、粗生成物をトルエンとの共蒸発（２回）により乾燥した。セシウム塩をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に再び溶解させた。ベンジルブロミドを加えて、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）により生成物を精製し、６１８−１（０．４ｇ、１２％）を得た。
ブロモ酢酸エチル（０．３４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６１８−１（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水および食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）により粗生成物を精製し、６１８−２（０．１７７ｇ、３４％）を得た。
６１８−２（０．１７７ｇ ０．５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中で４５分間、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）で水素化した。触媒をろ過により除去して、混合物を濃縮して６１８−３（０．１３ｇ、１００％）を得て、さらに精製することなく使用した。
５７６−７の基本的な手順に従って、６１８−４を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７２８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮａＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６１８−４（０．３０２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＥＡで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮し、６１８−５（０．２９ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７００．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＡＰを、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６１８−５（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、６１８−６（２７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７７７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物６１８は、５８６の基本的な手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６７７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７７
化合物６１７の調製
Figure 2016538316
化合物６１７は、５８６の基本的な手順に従って調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６２８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７８
化合物６４１の調製
Figure 2016538316
ｔ−ＢｕＯＨ：水（３：１、全量３ｍＬ）中の６４１−１（９５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、オスミウム酸カリウム二水和物（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルトシルオキシカルバミン酸（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水およびＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、少量の生成物として６４１−３を得た（２００ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチルトシルオキシカルバミン酸は、以下の通りに調製した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバミン酸（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、０℃で、ＴｓＣｌ（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌して、それからすぐに、５分間で室温まで温めた。混合物をＤＣＭで希釈して水で洗浄した。ＤＣＭで仕上げた水溶液で粗生成物が得られ、シリカゲルで精製して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチルトシルオキシカルバミン酸を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の６４１−３（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、ＴｓＣｌ（３７６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２０μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィーで、無色油として６４１−４（１２８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６８１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
アセトン（２ｍＬ）中の６４１−４（１２８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、ＬｉＢｒを加えた。混合物を１時間還流で加熱し、それから室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーで、無色油として６４１−５を得た（８０ｍｇ、収率７２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の６４１−５（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、０℃で、ＤＡＳＴ（５８μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌して、その後すぐに５分間で室温まで温めた。反応を、冷却したＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物の混合物をシリカゲルカラムで精製し、６４１−６を得た（５６ｍｇ、収率７４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６４１−６（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、テトラブチルアンモニウムアジド（２４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１２ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で数時間攪拌した。混合物をシリカゲルカラムにそのままロードし、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出し、無色油として６４１−７（３０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ：水（１０：１、１．１ｍＬ）中の６４１−７（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、トリフェニルホスフィン、ポリマー担持（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ，ｐｏｌｙｍｅｒ−ｂｏｕｎｄ）（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３０分間攪拌して、それから室温まで冷却した。混合物をセライトプラグでろ過した。プラグはＥｔＯＡｃで数回洗浄した。未精製の混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物はさらに精製することなく次の工程で使用した。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−シクロプロポキシ−３−メトキン安息香酸の攪拌混合物に、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６４１−８の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。反応を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈して、ＤＣＭで仕上げた水溶液が結果として得られた。分取ＨＰＬＣで粗生成物を精製し、白色固体として６４１−９を得た（２０ｍｇ、５２％、２工程）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡｃＣＮ（１ｍＬ）中の６４１−９（２０ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、ＮａＩ（２２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。原料が消費されるまで、混合物を６０℃に温めた。混合物を室温まで冷却してＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで粗生成物をさらに精製して、６４１を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７９
化合物５７３の調製
Figure 2016538316
ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（５ｍＬ：５ｍＬ）中の５７３−１（３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下に配置した。原料が消費されるまで、混合物を数時間攪拌した。未精製の混合物をセライトプラグでろ過して、プラグをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、さらに精製することなく使用した。
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ中に、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンを溶解させた。混合物を室温で一晩攪拌した。粗生成物の混合物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで粗生成物の混合物を精製し、白色固体として５７３を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８０
化合物５９８の調製
Figure 2016538316
Ｅｔ２Ｏ中の２，６−ジクロロイソニコチノニトリル（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．９７ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。混合物を１０分間攪拌して、その後０℃に冷却した。２−メチルテトラフラン中のＥｔＭｇＢｒ（３．５４ｍＬ、１２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて加えた。混合物を室温で１時間攪拌して、それから０℃に冷却した。ＢＦ３・ＯＥｔ（１．３ｍＬ、１０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温めて、３０分間攪拌する。１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で、次いで２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で反応をクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーで、無色油として５９８−１（１００ｍｇ、８．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５９８−１（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、０℃で、ＣＢｚＣｌ（８４．２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８６μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで２０分間温めた。反応を冷却した飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーで、Ｎ−ＣＢｚ保護アミンを得る（１００ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＥ（２ｍＬ、使用前に脱酸素化したもの）中のベンジル（１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）シクロプロピル）カルバミン酸（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナン（１３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３の溶液（２９０ｍｇ、０．３ｍＬの水に０．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下で、１１０℃で１時間加熱した。粗生成物の混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。ＥｔＯＡｃで仕上げた水溶液が結果として得られた。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、所望の生成物を得た。混合物は、さらに精製することなく次の工程で使用した（７０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＥ（１．５ｍＬ、使用前に脱酸素化したもの）中の前工程からの生成物（７０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、４−フルオロフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３の溶液（１７１ｍｇ、０．３ｍＬの水に０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合は、マイクロ波照射下で、１１０℃で１時間行った。粗生成物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、所望の生成物としてベンジル（１−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル）シクロプロピル）カルバミン酸を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５７．［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔ−ＢｕＯＨ：水（３：１、１．３ｍＬ）中の５９８−２（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、オスミウム酸カリウム二水和物（８ｍｇ、０．０２１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルトシルオキシカルバミン酸（６２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌して、その後水およびＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製して５９８−３（２４ｍＨ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンを、室温で、ジオキサン（２ｍＬ、４Ｎ）中のＨＣｌの溶液に溶解させた。原料が消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、未精製のアミノアルコールを得て、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＨＡＴＵ（１５．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の未精製のアミノアルコールの溶液を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。反応を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈して、ＤＣＭで仕上げた水溶液が結果として得られた。分取ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、白色固体としてベンジル（１−（２−（４−フルオロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシベンズアミド）プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）シクロプロピル）カルバミン酸（７ｍｇ、２工程で２４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡｃＣＮ（０．５ｍＬ）中の５９８−４（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、ＮａＩ（７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（５．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。原料が消費されるまで、混合物を６０℃に温めた。混合物を室温に冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで粗生成物をさらに精製し、５９８を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８１
化合物６００の調製
Figure 2016538316
ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（５ｍＬ：１ｍＬ）中の５３３（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下に配置した。原料が消費されるまで、混合物を数時間攪拌した。未精製の混合物をセライトプラグでろ過して、プラグをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で数回洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、分取ＨＰＬＣを介して精製し、白色固体として６００を得た（３ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８２
化合物５９４の調製
Figure 2016538316
ヨードメタン（０．６６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−ヨードピリジン（２．０３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、水および食塩水で洗浄し、ろ過して濃縮した。生成物（１．７７ｇ、６４％）は放置により結晶化した。
ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（６−クロロ−４−ヨード−５−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（１．７７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および触媒量のイミダゾールの溶液に液滴で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）により粗生成物を精製し、白色固体として生成物（２．１８ｇ、７５％）を得た。
シアン化銅（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中の６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロ−４−ヨード−３−メトキシピリジン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１４０℃で２時間加熱し、その後ＤＣＭで希釈した。１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌して、層を分離した。ＥｔＯＡｃで仕上げた水溶液が結果として得られた。残渣のクロマトグラフィーで、無色油として６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロ−３−メトキシイソニコチノニトリル（５２０ｍｇ、７０％）を得た。
Ｅｔ２Ｏ（３．９ｍＬ）中の６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロ−３−メトキシイソニコチノニトリル（５２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、０℃で、２−メチルテトラフラン中のＭｅＭｇＢｒの溶液（１．４７ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温での攪拌１時間後、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４を加えた。混合物を還流で２時間加熱し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物を室温に冷却し、大量のセライトを加えた。未精製の混合物をＮａＯＨ溶液（２ｍＬ、２Ｎ）で塩基性化して、セライトプラグでろ過した。プラグをＤＣＭで数回洗浄した。ろ液を１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄した。層を分離して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーで無色油として５９４−１（１４７ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５９４−１（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、０℃で、ＣＢｚＣｌ（１１４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３３μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間で室温まで温めた。反応物を冷却した飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーで白色固体として５９４−２（１１０ｍｇ、５７％）を得た。
ＴＨＦ（７６２μＬ）中の５９４−２（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（０．８５ｍＬ）の溶液を液滴で加えた。原料が消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。シリカゲルを加えて、混合物を室温で１０分間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィー５９４−３は、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中の５９４−３（１１０ｍｇ、〜０．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン（３８３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。アルコールが消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。反応を５％ＮａＨＳＯ３溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで粗生成物の混合物を精製し、５９４−４を得た（９０ｍｇ、２工程で５５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５９４−４（９０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＴＭＳＣＦ３（５３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３７μＬ）中のＴＢＡＦの溶液を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。シリカゲルを加えて、混合物を１０分間攪拌した。未精製の混合物を減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーで、５９４−５（８６ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の５９４−５（８６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン試薬（４２１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。アルコールが消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。反応を５％ＮａＨＳＯ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムを介して粗生成物の混合物を精製し、５９４−６（８０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４９．０５［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
ＭｅＮＯ２（０．５ｍＬ）中の５９４−６（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＴＥＡ（２０μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、その後ＤＣＭで希釈して水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーで、白色固体として５９４−７（３０ｍｇ、８２％）を得る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥｔＯＡｃ（０．３ｍＬ）中の５９４−７（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１６６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流で加熱して、その後室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物の混合物は、シリカゲルカラムにそのままロードし、５９４−８を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸（１２．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の５９４−８の溶液を加えて、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈して、ＤＣＭで仕上げた水溶液が結果として得られた。分取ＨＰＬＣで粗生成物を精製し、白色固体としてベンジル（２−（２−クロロ−６−（３−（４−シクロプロポキシ−３−メトキシベンズアミド）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸（３０ｍｇ、定量）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６５２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＥ（２ｍＬ、使用前に脱酸素化したもの）中のベンジル（２−（２−クロロ−６−（３−（４−シクロプロポキシ−３−メトキシベンズアミド）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−メトキシピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、４−フルオロフェニルボロン酸（８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３の溶液（４５ｍｇ、０．３ｍＬの水に０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波反応条件下で、１１０℃で１時間攪拌した。粗生成物の混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。ＥｔＯＡｃで仕上げた水溶液が結果として得られた。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物の混合物を精製し、生成物および未反応の原料を得た（２５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７１２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥｔＯＡＣ：ｉ−ＰｒＯＨ：ＨＯＡｃ（５ｍＬ：１ｍＬ：１ｍＬ）中の前工程からのＮ−Ｃｂｚ保護アミンおよび未反応の原料（２５ｍｇ）の攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下に配置した。原料が消費されるまで、混合物を数時間攪拌した。未精製の混合物をセライトプラグでろ過して、プラグをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣで粗生成物の混合物を精製し、白色固体として５９４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８３
化合物５８２、５８３および５８９の調製
Figure 2016538316
無水ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の５８２−１（５０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（３１０ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の炭酸ジメチル（６７．１ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液を、液滴で加えた。溶液を０℃まで温めて、０℃以下で１時間攪拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１Ｌで３回）で抽出した。１つにまとめた有機相を、ａ．炭酸水素ナトリウム（１Ｌ）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮乾燥して、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により残渣を精製して、無色油として５８２−２（５０ｇ、７３．５％）を得た。
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（６：１）（１Ｌ）中の未精製の５８２−２（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−３−クロロ−フェニルボロン酸（４０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２３．３ｇ、６８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を脱気して（３回）、Ｎ２を再充填した。予熱した油浴中で、混合物を８０℃で４時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水（１．５Ｌ）で希釈して、ＥＡ（１Ｌで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１５：１）により残渣を精製し、淡黄色固体として５８２−３を得た（４２ｇ、５８．７％）。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５８２−３（１０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（６３．９ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＭｅＩの溶液（９．０７ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を０℃まで温めて０℃で１時間攪拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥＡ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により残渣を精製し、淡黄色固体として５８２−４（３．５ｇ、３２％）を得た。
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５８２−４（３．２ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（２０．４４ｍＬ、２０．４４ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＢｎＯＣＨ２Ｃｌ（３．１９ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で加えた。混合物を０℃まで温めて１時間攪拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチしてＥＡ（５０ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により残渣を精製し、黄色油として５８２−５（２．７ｇ、５９％）を得た。
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５８２−５（１６．２２ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１．３８ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ）粉末を１０〜１５分の間に複数回に分けて加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、セライトプラグでろ過した。ろ液をＥＡ（１００ｍＬで３回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により残渣を精製し、黄色油として５８２−６（１３．５ｇ、８９％）を得た。
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５８２−６（５ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、室温で、ＦｅＣｌ３（１９．４ｇ、１１９．３ｍｍｏｌ）粉末を一度に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して、セライトベッドのベッドでろ過した。ろ液をＥＡ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により残渣を精製し、褐色油として５８２−７（３．６ｇ、９２％）を得た。
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５８２−７（３．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、室温で、ＴＥＡ（５．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｓＣｌ（４．８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を液滴で加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄して、その後濃縮乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により残渣を精製し、黄色油として５８２−８（３．６ｇ、６９％）を得た。
５８２−８（４８０ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（３ｍＬ）中に溶解させた。混合物を、マイクロ波照射下で、１３５℃で５時間加熱した。未精製の混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラムにそのままロードして、生成物の混合物を得た。この混合物をさらに分取ＨＰＬＣで精製し、無色油として５８２−９（１００ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＥ（２ｍＬ、使用前に脱酸素化したもの）中の５８２−９（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４，４，６−トリメチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボリナン（１１１ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３の溶液（２４３ｍｇ、０．５ｍＬの水に０．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応条件下で、１１０℃で２時間攪拌した。粗生成物の混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。ＥｔＯＡｃで仕上げた水溶液が結果として得られた。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物の混合物を精製し、５８２−１０（１１４ｍｇ、定量収量）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔ−ＢｕＯＨ：水（３：１、全量１．３ｍＬ）中の５８２−１０（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、オスミウム酸カリウム二水和物（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルトシルオキシカルバミン酸（３２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物の混合物を精製し、５８２−１１（１５ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンを、ジオキサン中のＨＣｌ（３ｍＬ、４Ｎ）中に溶解させた。原料が消費されるまで、混合物を室温で数時間攪拌した。粗生成物を減圧下で濃縮して、さらに精製することなくそのまま次の工程で使用した。５９８の基本的な手順に従って、未精製のアミンと４−シクロプロポキシ−３−メトキシ安息香酸との結合より、白色固体として５８９を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥｔＯＡｃ：ｉＰｒＯＨ：ＨＯＡｃ（５ｍＬ：１ｍＬ：１ｍＬ）中の５８９（３８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下に配置した。原料が消費されるまで、混合物を数時間攪拌した。未精製の混合物をセライトプラグでろ過して、プラグをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して分取ＨＰＬＣで精製し、５８３および５８２を得た。５８３：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋および５８２：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８４
化合物５９０の調製
Figure 2016538316
５８３の基本的な手順に従って、（Ｒ）−４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸およびＨＡＴＵを用いて、化合物５９０を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８５
化合物５８４の調製
Figure 2016538316
５８３の基本的な手順に従って、３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）安息香酸およびＨＡＴＵを用いて、５８４−１を調製した。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５８４−１の攪拌混合物に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌して、その後ＤＣＭで希釈した。反応は、冷却したＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで粗生成物の混合物を精製し、白色固体として５８４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８６
化合物５８８の調製
Figure 2016538316
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の２−（２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、アセトン（７８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１０ｍｇ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２８０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、反応を冷却したＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで粗生成物の混合物を精製し、無色油として５８８−１（１８０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５８２および５８３の基本的な手順に従って、化合物５８８を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８７
化合物５９７の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−３−メトキシ安息香酸（７０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５９７−１の溶液を加えて、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈して、ＤＣＭで仕上げた水溶液が結果として得られた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として５９７−２（８０ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ：０．５ｍＬ：０．２ｍＬ、使用前に脱酸素化したもの）中の５９７−２（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、４−フルオロフェニルボロン酸（９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・７Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合はマイクロ波照射下で、１１０℃で５時間行った。粗生成物の混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。ＥｔＯＡｃで仕上げた水溶液が結果として得られた。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物の混合物を精製し、５９７−３を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６９６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５９７−３の攪拌混合物に、室温で、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌して、その後減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣで粗生成物を精製し、白色固体として５９７（３０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８８
化合物５７４の調製
Figure 2016538316
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５７４−１（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、トルエン中のＭｅＭｇＢｒの溶液（０．９１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈した。反応は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、５７４−２を含む混合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６２８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５７４−２（４０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（それぞれ５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）で２時間水素化した。触媒をろ過により除去して、粗生成物はさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン中のＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｎ）に５７４−３（２０ｍｇ）を加えて、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を濃縮して、分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、５７４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８９
化合物５７２の調製
Figure 2016538316
ピリジン（１ｍＬ）中の５７２−１（２５ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、トルエン中のクロロギ酸イソプロピル（１１０μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、反応は飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、無色油として５７２−２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７８６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡｃＣＮ（１ｍＬ）中の５７２−２（２２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、０℃で、ＮａＩ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌して、その後室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。混合物を濃縮し、粗生成物は分取ＨＰＬＣにより精製し、５７２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９０
化合物５９１の調製
Figure 2016538316
ＨＯＡｃ：ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ、５：１）中の５４４（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２バルーン下に数時間配置した。混合物をセライトプラグでろ過して、プラグをＥｔＯＡｃで数回洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して分取ＨＰＬＣで精製し、５４４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９１
化合物６４０の調製
Figure 2016538316
６４０−１（５０ｍｇ）と４−クロロフェニルボロン酸との鈴木カップリングの後にスルフィンアミドの加水分解が続き、白色固体として６４０（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９２
化合物６４６の調製
Figure 2016538316
６４０の基本的な手順に従って６４６−１（２５ｍｇ）を用いて、化合物６４６（白色固体、１１．６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９３
化合物６６６の調製
Figure 2016538316
６４０の基本的な調製手順に従って６４６−１（２０ｍｇ）および４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、化合物６６６（白色固体、６．７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９４
化合物６４９の調製
Figure 2016538316
６４０の基本的な手順に従って６４０−１（４０ｍｇ）および（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロンを用いて、化合物６４９（白色固体、１９．６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９５
化合物６６５の調製
Figure 2016538316
６４０の基本的な手順に従って、６４６−１（３５ｍｇ）および（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、化合物６４９（白色固体、９．２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９６
化合物６２８の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−メトキシ安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）および２−ボロモアセトニトリル（６５３ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌して、その後ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、白色固体として６２８−１を得た。
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６２８−１（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、ＴＨＦ中のボランおよびＤＭＳ錯体の溶液（０．２６ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。混合物をゆっくりと６０℃まで１時間で温めた。混合物を室温に冷却してＥｔＯＡｃで希釈した。反応をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でクエンチした。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、白色固体として６２８−２を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の６２８−２（４０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、０℃で、ジホスゲン（３２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間で室温まで温め、その後減圧下で濃縮した。粗生成物をトルエン（０．５ｍＬ）中に溶解し、アジドトリメチルシラン（０．１４ｍＬ）および１滴のＢＦ３・ＯＥｔ２を加えた。混合物を還流で１時間加熱した。未精製の混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。反応を水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、白色固体として６２８−３を得た（１８ｍｇ、２工程で３６％）。
６２８−３を、ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌの溶液に溶解させた。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで粗生成物を精製し、白色固体として６２８−４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０２．８５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル）カルバミン酸（８ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ）および６２８−４（前工程より）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（６．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０μＬ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、反応を２滴のＨＣｌ溶液（１Ｎ）でクエンチした。有機層を別のフラスコに移し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで粗生成物を精製し、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７５４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン中のＨＣｌの溶液（５ｍＬ、４Ｎ）に、６２８−５を溶解させた。原料が消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。未精製の混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として６２８を得た（８．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９７
化合物６３６の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６３６−１（１３０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトニトリル（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。原料が消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して食塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで粗生成物を精製し、無色油として６３６−２を得た（４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ピリジン（０．３ｍＬ）中の６３６−２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を数時間還流して攪拌した。混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈して減圧下で濃縮した。この工程を２回繰り返した。シリカゲルカラムで粗生成物を精製し、無色油として６３６−３を得た（１０ｍｇ）。
ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃ：ＥｔＯＨ（５：１：１、７ｍＬ）中の６３６−３（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を数時間Ｈ２バルーン下に配置した。混合物をセライトプラグでろ過して、プラグをＥｔＯＡｃで数回洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として６３６（４．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９８
化合物６５２の調製
Figure 2016538316
６５２−１（７５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、アセトン（４．０ｍＬ）中の１−クロロヘキサ−５−エン−２−オン（３９０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌した。減圧下で揮発性物質が除去されて、残渣は水とＥｔＯＡｃとで分液した。層を分離して、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで粗生成物を精製し、白色固体として６５２−２を得た（４８０ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４９．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６５２−２（４２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（７７０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に加熱した（バイアルを密閉し、脱気してＮ２で置換した）。混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して水を加えた。混合物を５分間攪拌し、その後セライトパッドでろ過した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥してろ過した。減圧下で揮発性物質を除去した。未精製の６５２−３は、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ ヘキサン溶液、０．６４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、予め０℃に冷却しておいたＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のエチルマグネシウムブロミドの溶液（２−ＭｅＴＨＦ中３．４２Ｍ、０．２４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）に加えた。１０分後、混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６５２−３（４６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で加えて、混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。反応をＭｅＯＨでクエンチしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣のクロマトグラフィーで褐色油として６５２−４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６５２−４（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、デス−マーチン試薬（５３７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。原料が消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。反応は５％ＮａＨＳＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで粗生成物を精製し、白色固体として６５２−５を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３．１［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ニトロメタン（０．５ｍＬ）中の６５２−５（１３５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、ＴＥＡ（６３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌して、その後ＤＣＭで希釈した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで粗生成物を精製し、白色固体として６５２−６を得た（１４０ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４８６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥｔＯＨ：水（１０：１、１．１ｍＬ）中の６５２−６（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｆｅ（２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱して、その後室温に冷却した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈して、反応をＮａＯＨ溶液（２Ｎ、１ｍＬ）でクエンチした。層を分離して、水層をＤＣＭ（５ｍＬで２回）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムを介して粗生成物を精製し、白色固体として６５２−７を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）エトキシ）安息香酸（１４．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の６５２−７（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、混合物を１０分間攪拌した。反応を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで仕上げた水溶液が結果として得られた。分取ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、白色固体として６５２−８（６．５ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７７０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ：０．３ｍＬ：０．１ｍＬ、使用前に脱酸素化したもの）中の６５２−８（６．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、４−フルオロフェニルボロン酸（９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・７Ｈ２Ｏ（１４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（５．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。混合は、マイクロ波照射下で、１１０℃で５時間行った。粗生成物を減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６５２−９を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１、０．４ｍＬ）中の６５２−９の攪拌混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１ｍｇ）を加えた。混合物を２時間攪拌して、ＮａＩＯ４（５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をシリカゲルカラムにそのままロードし、６５２−１０を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の６５２−１０の攪拌混合物に、ジオキサン（０．２ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌して減圧下で濃縮した。未精製の６５２−１１は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
６５２−１１をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解させＮａＢＨ４（１．６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌して、その後ＥｔＯＡｃで希釈した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製の６５２−１２は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の６５２−１２の攪拌混合物に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。原料が消費されるまで、混合物を室温で攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、反応を冷却した飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで粗生成物を精製し、白色固体として６５２（１．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９９
化合物６４５の調製
Figure 2016538316
６３５−２の基本的な手順に従って、６４５−２を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。６３５−３の基本的な手順に従って６４５−３を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７２０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。６３５の基本的な手順に従って、６４５−３（４５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物６４５（１５．７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４００
化合物６６２の調製
Figure 2016538316
６４５の基本的な手順に従って、化合物６６２（５．７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０１
化合物６６３の調製
Figure 2016538316
６４５の基本的な手順に従って、化合物６６３（１１．４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０２
化合物６４７の調製
Figure 2016538316
６３５−３の基本的な手順に従って、６４７−３を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ８３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。６３５の基本的な手順に従って、６４７−４を調製した。６４７−４（５１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）で、７０℃で２時間処理した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）で粗生成物を精製して、６４７（１０ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０３
化合物６４８の調製
Figure 2016538316
６３７−４の基本的な手順に従って、６４８−２を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６２９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。６３５−３の基本的な手順に従って、６４８−３を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７１９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。６３５の基本的な手順に従って、６４８−３（２７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物６４８（１３．５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０４
化合物６５１の調製
Figure 2016538316
６３７−２の基本的な手順に従って、６５１−２を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７３０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。６３７−３の基本的な手順に従って、６５１−３を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７８７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の６５１−３（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の亜硝酸イソペンチル（４μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）および臭化銅（３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で加えた。混合物を６５℃で１時間攪拌し、その後０℃に冷却した。反応を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりクエンチした。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、ＥＡで抽出した。生成物は、さらに精製することなく使用して６５１−４を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）中の６５１−４の溶液に加えて、反応物を室温で５分間攪拌した。混合物を０℃に冷却した。反応を重炭酸塩でクエンチし、ＥＡで抽出した。逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製し、６５１（４．０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６２８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０５
化合物６６１の調製
Figure 2016538316
６５１の基本的な手順に従って、化合物６６１を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０６
化合物４９３の調製
Figure 2016538316
３９７の基本的な手順に従って（Ｓ）−３−メトキシ−４−（（２−オキソピロリジン−３−イル）オキシ）安息香酸を用いて、化合物４９３を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０７
化合物５８７の調製
Figure 2016538316
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の５８７−１（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、室温で、アセトン（７８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１０ｍｇ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２８０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈して、冷却したＮａＨＣＯ３溶液で反応をクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで粗生成物を精製し、無色油として５８７−１（１８０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物５８７（３５ｍｇ）を、５８７−２（１８０ｍｇ）から４工程で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６４１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０８
化合物６６４の調製
Figure 2016538316
化合物６６４は、６２６の単一のジアステレオマーであって、ＳＦＣシステムでの６２６のキラル分離により得た。＋ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０９
化合物６４２の調製
Figure 2016538316
ＤＭＦ（５ｍＬ、使用前に脱酸素化したもの）中の６４２−１（５４０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル（０．４２ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して食塩水で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、黄色固体として６４２−２を得た（４１０ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（３ｍＬ）中のＨＣｌの溶液中の６４２−２の攪拌混合物に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で一晩攪拌した。粗生成物を室温に冷却して、減圧下で濃縮し、褐色固体として６４２−３を得た。固体をトルエン中に溶解させて、減圧下で濃縮した（２回）。未精製の６４２−３を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６４２−３（６３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（３３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６４２−４（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。反応を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈して、ＤＣＭで仕上げた水溶液が結果として得られた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として６４２−５（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ：０．３ｍＬ：０．１ｍＬ、使用前に脱酸素化したもの）中の６４２−５（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、４−フルオロフェニルボロン酸（９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・７Ｈ２Ｏ（４３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（１７．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ）を加えた。混合は、マイクロ波照射下で、１１０℃で５時間行った。粗生成物を減圧下で濃縮し、その後シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、やや褐色の油として６４２−６を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６４２−６の攪拌混合物に、室温で、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（０．２ｍＬ、４Ｎ）を加えた。混合物を、室温で５分間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。粗生成物は分取ＨＰＬＣを介して精製し、白色固体として６４２（８．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１０
化合物４７６の調製
Figure 2016538316
ジイソプロピルアザジカルボン酸（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｚａｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（０．２９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ ３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、エチルグリコールモノ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．３２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびポリマー担持トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。樹脂をろ過により除去して、混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ）により、生成物を４７６−１（０．３４ｇ、９８％）へと精製した。
ＮａＯＨ（２Ｎ、３ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４７６−１（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、混合物を還流で１．５時間加熱した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機性抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮して４７６−２（０．２９ｇ、９１％）を得た。
６３５−２の基本的な手順に従って、４７６−２を用いて、４７６−３を調製した。６３５−３の基本的な手順に従って、４７６−３を用いて、４７６−４を調製した。
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４７６−４（３２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を濃縮して、ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、４７６を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１１
化合物４８１の調製
Figure 2016538316
６４５の基本的な手順に従って、化合物４８１（８．７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１２
以下の化合物は、本明細書で与えられる１つまたは複数の方法に従って調製した。
Figure 2016538316
Figure 2016538316
Figure 2016538316
実施例Ａ
ＲＳＶ抗ウイルス試験
Ｓｉｄｗｅｌｌ ａｎｄ Ｈｕｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（１９７１）２２（５）：７９７−８０１の記載にわずかな変形を加えて、ＣＰＥ抑制試験を行う。試験の１日前に、ＨＥｐ−２細胞（ＡＴＣＣ＃、ＣＣＬ−２３）を、３８４ウェル細胞プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３７０１）に、１５００ｃｅｌｌｓ／３０μｌ／ｗｅｌｌの密度で播種する。化合物を、Ｌａｂｃｙｔｅ ＰＯＤ ８１０ Ｐｌａｔｅ Ａｓｓｅｍｂｌｅｒ ｓｙｓｔｅｍの３８４ウェル細胞プレートに加える。９点での１／３段階希釈を用いた１００μＭまたは１μＭから開始する最終的な濃度で、各試験化合物を３８４ウェル細胞プレートのウェルに２つずつ用意する。呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）Ｌｏｎｇ株（ＡＴＣＣ＃ＶＲ−２６）を３７℃のウォーターバスで急速解凍する。使用するまで氷に配置する。ウイルスは、培地に対して１００ＴＣＩＤ５０／３０μＬとなる濃度まで薄め、３０μＬの薄めたＲＳＶを３８４ウェル細胞プレートの関連ウェルに加えた。各プレートにおいて、１６ウェルを非感染、非処理の細胞コントロール（ＣＣ）として取っておき、試験プレートにつき９ウェルはウイルス増殖のコントロール（ＶＣ）としてのみウイルスを受けるものとする。全ウェルの最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で５日間配置する。
インキュベート５日後、全ウェルの細胞のＣＰＥを観察する。細胞コントロールは自然のままで、細胞融合を持たないはずであり、ウイルスコントロールウェル内の細胞は、細胞病理学上のウイルスのサイン（巨細胞形成、シンシチウム）を示すはずである。６μｌのＣｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ−８試薬（ＣＣＫ−８、Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、ＣＫ０４−２０）を各ウェルに加え、これにより比色分析法で、デヒドロゲナーゼ活性検出により生細胞数の決定が可能となる。３〜４時間インキュベーション後、波長４５０ｎｍで、製造元の指示に従ってバックグラウンドとして６３０ｎｍフィルタを用いて、各ウェルの吸光度を分光光度プレートリーダーで測定する。化合物の各濃度において、平均Ｏ．Ｄ．に基づいて、回帰分析を用いて５０％効果濃度（ＥＣ５０）が算出される。
表ＡおよびＢに示すように、式（Ｉ）の化合物は、ＲＳＶウイルスに対する試験において有効である。表Ａは、１μＭ未満のＥＣ５０値を持つ化合物を含む。表Ｂは、１μＭ以上で５０μＭ未満のＥＣ５０値を持つ化合物を含む。本明細書に開示する他の試験化合物は、５０μＭ以上のＥＣ５０値を有する。
表Ａ
Figure 2016538316
Figure 2016538316
表Ｂ
Figure 2016538316
 実施例Ｂ
細胞障害性の判定
化合物の細胞障害性を判定するために、並行して、各化合物を、ウイルス添加なしで、７点での１／２段階希釈を用いた１００μＭから開始する最終的な濃度で、各化合物を３８４ウェル細胞プレートのウェルに２つずつ加える。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で５日間インキュベートする。６μＬのＣＣＫ−８を各ウェルに加えて、３７℃で３〜４時間、ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートする。プレートを読み取り、５０％細胞障害性濃度（ＣＣ５０）の算出に用いる光学濃度を得る。
表ＣおよびＤに示すように、式（Ｉ）の化合物に細胞障害性はない。表Ｃは、１００μＭより大きいＣＣ５０値の化合物を含む。表Ｄは，１００μＭ以下および１０μＭより大きいＣＣ５０値の化合物を含む。本明細書に開示する他の試験化合物は、１０μＭ未満のＣＣ５０値を有する。
表Ｃ
Figure 2016538316
 表Ｄ
Figure 2016538316
Figure 2016538316
Figure 2016538316
実施例Ｃ
ＲＳＶポリメラーゼ阻害試験
標準ＲＳＶポリメラーゼ試験は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、６ｍＭ ＭｇＣｌ２およびＲＮＡオリゴヌクレオチドならびに放射性核種を含む他の添加剤や基質を含有する反応緩衝液中の１０ｎＭ組み換えＲＳＶ複合体の存在中で行った。標準反応は、阻害剤濃度が上昇する中で、９６ウェルプレートフォーマットで、３０℃で２時間培養した。９０μＬの０．１Ｍ ＥＤＴＡで反応を止め、反応生成物を、“読み取り用（ｒｅａｄｉｎｇ）”９６ウェルプレートに移した。プレートの洗浄後、Ｔｒｉｌｕｘ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンタで標準的な手順により放射性標識ＲＮＡ生成物を検出した。酵素触媒比が５０％まで減少する化合物濃度（ＩＣ５０）を、非線形回帰（シグモイド）へのデータフィッティングにより算出した。ＩＣ５０値は、いくつかの独立した実験の平均より導かれて、表ＥおよびＦに示している。
表Ｅは、ＩＣ５０が＜１μＭである化合物を含む。表Ｆは、ＩＣ５０が＜１０μＭである化合物を含む。表Ｇは、ＩＣ５０値が＜１００μＭである化合物を含む。
表Ｅ
Figure 2016538316
Figure 2016538316
Figure 2016538316
表Ｆ
Figure 2016538316
表Ｇ
Figure 2016538316
 実施例Ｄ
ＲＳＶ試験
ＲＳＶサブゲノムレプリコン３９５ＨｅＬａおよびＡＰＣ１２６は、Ａｐａｔｈ（ニューヨーク州ブルックリン）により許諾されて、オハイオ州コロンバスのＮａｔｉｏｎｗｉｄｅ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ＆ ＩｍｍｕｎｉｔｙのＭａｒｋ Ｍｅｅｐｌｅｓ博士により最初に開発された。サブゲノムＲＳＶレプリコンを生成するために、完全長の組み換えＧＦＰ発現（ｒｇ）ＲＳＶアンチゲノムｃＤＮＡから、３つの糖タンパク質遺伝子、ＳＨ、Ｇ、およびＦのそれらを除いた。それらの場所に、ブラストサイジンＳデアミナーゼ（ｂｓｄ）遺伝子を挿入した。いくつかのステップを介して、ＲＳＶレプリコンが、ＨｅＬａ細胞（３９５Ｈｅｌａ）内に、またはＢＨＫ細胞（ＡＰＣ１２６）内に樹立された。３９５ＨｅＬａ細胞およびＡＰＣ１２６細胞は、いずれも４５００ｍｇ／ＬのＤ−グルコース、Ｌ−グルタミンおよび１１０ｍｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウムを含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃１１９９５−０４０）で培養した。培地に、１０％（ｖ／ｖ） ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ＃３５−０１０−ＣＶ）、１％（ｖ／ｖ） ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ＃３０−００２−ＣＩ）および１０μｇ／ｍＬのブラストサイジン（ＢＳＤ）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログコードａｎｔ−ｂｌ−１）をさらに補った。細胞は、加湿した５％ＣＯ２雰囲気内で３７℃に維持した。
ＲＳＶレプリコン細胞における５０％阻害濃度（ＥＣ５０）、９０％阻害濃度（ＥＣ９０）および５０％細胞障害濃度（ＣＣ５０）の決定を、以下の手順で行った。第１日目に、９６ウェルプレートに、ウェルごとに５０００ＲＳＶレプリコン細胞を撒いた。翌日、被験化合物を、所望の最終試験濃度の１００倍となるように１００％ＤＭＳＯ中に溶解させた。各化合物を、９つまでの異なる濃度に段階的に希釈した（１：３）。１００％ＤＭＳＯ中の化合物を、細胞培養培地中での１：１０希釈により１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯまで減少させた。細胞培養培地に対して１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯに希釈した化合物サンプル１０μＬを、９６ウェルフォーマット中でのＲＳＶレプリコン細胞の処理に用いた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）であった。細胞は、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で７日間（３９５Ｈｅｌａの場合）または３日間（ＡＰＣ１２６の場合）、化合物とともにインキュベートした。各試験には、ＲＳＶレプリコン試験において予め特徴づけられた陽性コントロールが含まれた。
Ｒｅｎｉｌｌａ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ＃Ｅ２８２０）を用いて抗ＲＳＶレプリコン活性を測定した。試験プレートを先に述べたように準備した。Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのマルチラベルカウンタＶｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を記録した。非処理の細胞コントロールの値に関して、ＲＳＶレプリコンＲＮＡの５０％減少に必要となる薬物濃度ＥＣ５０を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌのｆｏｒｅｃａｓｔ関数を用いて薬物濃度に対して光学密度（ＯＤ）値の減少率のプロットしたものより算出した。
３９５ＨｅＬａ細胞またはＡＰＣ１２６細胞の増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ、カタログ＃Ｇ７５７２）を用いて細胞生存性を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは、代謝活性細胞の存在のシグナルとなる存在するＡＴＰの定量に基づき、培地中の生細胞数を決定する均一法である。試験プレートは、上述のレプリコン試験と同様のフォーマットに準備した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（１００μＬ）を各ウェルに加えて、室温で８分間インキュベートした。Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのマルチラベルカウンタＶｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を記録した。非処理の細胞コントロールの値に関して、生存細胞が５０％まで減少するのに必要となる薬物濃度ＣＣ５０を、ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌのｆｏｒｅｃａｓｔ関数を用いて、薬物濃度に対して発光値の減少率のプロットしたものより算出した。
表Ｈは、１μＭ未満のＥＣ５０値の化合物を含む。表１は、１μＭ以上および５０μＭ未満のＥＣ５０値の化合物を含む。本明細書に開示する他の試験化合物は、５０μＭ以上のＥＣ５０値を有していた。
表Ｈ
Figure 2016538316
Figure 2016538316
Figure 2016538316
表Ｉ
Figure 2016538316
 実施例１５
組み合わせ試験
ＲＳＶとＲｅｎｉｌｌａ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ
ＲＳＶ発現Ｒｅｎｉｌｌａ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（Ａ２−ＲＬ−ｌｉｎｅ１９Ｆ）は、アメリカ合衆国ジョージア州アトランタのエモリー大学、Ｍａｒｔｉｎ Ｍｏｏｒｅ博士により生成された。Ａ２−ＲＬ−ｌｉｎｅ１９Ｆの生体外ウイルス動態は、野生型ＲＳＶのそれと同様である（Ｈｏｔａｒｄ，Ａ．Ｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１２）４３４（１）：１２９−１３６を参照のこと）。
宿主細胞ＨＥｐ−２は、ＡＴＣＣ（カタログ＃ＣＣＬ−２３）より購入し、細胞をＬ−グルタミンおよび１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ含有のＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２ ５０／５０ １Ｘ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ＃１０−０９２−ＣＭ）中で培養した。培地はさらに、５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ＃３５−０１０−ＣＶ）および１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、カタログ＃３０−００２−ＣＩ）で補った。ＨＥｐ−２細胞は、加湿した５％ＣＯ２雰囲気内で３７℃に維持した。
薬物処理およびウイルス投与
化合物組み合わせの効果を決定するため、以下の手順を続けて行った。第１日目に、９６ウェルプレートにおいて、ウェルごとに２００００のＨＥｐ−２細胞を撒いた。翌日、被験物質を、所望の最終的な試験濃度の２００倍に、１００％ＤＭＳＯ（化学物質の場合）中に、または１ｘＰＢＳ（生物の場合）中に溶解させた。続いて、化合物（Ａ）またはそれらの薬剤的に許容可能な塩を、９６ウェルプレート内の“横方向に”おいて、９つの異なる濃度に段階的に希釈（１：３）し、かつ、化合物（Ｂ）またはそれらの薬剤的に許容可能な塩を、９６ウェルプレート内の“縦方向に”おいて、７つの異なる濃度に段階的に希釈（１：３）した。段階的に希釈した２００倍の被験物質は、その後細胞培養培地に１：１０で希釈し、２０倍の被験物質を生成した。２０倍の試験物の５μＬ分注を、チェッカーボード状に９０μＬの発現培地とともに細胞に加えた。スペースもまた、参照コントロールとして用いるために、それぞれの化合物単独でのタイトレーションのために割り当てられた。被験物質のプレインキュベーションの１２時間後、ＭＯＩ ０．５でＡ２−ＲＬ−ｌｉｎｅ１９Ｆをプレートに加えて、さらに２日間、３７℃、５％ＣＯ２内でインキュベートした。
抗ＲＳＶ活性の決定
Ｒｅｎｉｌｌａ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ＃Ｅ２８２０）を用いて、抗ＲＳＶレプリコン活性を測定した。試験プレートを先に述べたように準備した。Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのマルチラベルカウンタＶｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を記録した。
細胞生存性試験
ＰｒｏｍｅｇａのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ カタログ＃Ｇ７５７２）を用いて細胞生存性を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙは、代謝活性細胞の存在を示す、存在するアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の定量をもとに培地中の生細胞数を決定する均一法である。細胞生存性試験ではウイルスを添加しないことを除き、試験プレートは、抗ＲＳＶ試験と同様のフォーマットで準備した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬の１００μＬ分注を各ウェルに加えて、室温で８分間インキュベートした。Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのマルチラベルカウンタＶｉｃｔｏｒ３Ｖを用いて発光を記録した。
データ解析
抗ＲＳＶ活性および細胞生存性の両方について、各実験をＮ＝５で行った。５実験からレプリコンの阻害率の平均値を出し、抗ＲＳＶ活性については、薬物相互作用の２つの解析モデルであるアイソボログラム解析（Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ Ａｎａｌｙｓｉｓ）および／またはＰｒｉｃｈａｒｄモデル（Ｐｒｉｃｈａｒｄ’ｓ Ｍｏｄｅｌ）を用いて解析した。
アイソボログラム解析
薬物併用の効果は、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法に基づくコンピュータプログラムであるＣａｌｃｕｓｙｎ（Ｂｉｏｓｏｆｔ、ミズーリ州ファーガソン）を用いて実験データを解析するものであるＬｏｅｗｅ相加モデル（Ｌｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ ｍｏｄｅｌ）により評価した。実験組み合わせそれぞれについてＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）値およびアイソボログラムを算出した。＜１、１および＞１のＣＩ値は、それぞれ、相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｙ）、相加効果（ａｄｄｉｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ）、拮抗（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）を意味する。相乗効果カテゴリでは、ＣＩ＜０．１は、きわめて強い相乗作用；ＣＩ ０．１〜０．３は、強い相乗作用；ＣＩ ０．３〜０．７は相乗作用；ＣＩ ０．７〜０．８５は穏やかな相乗作用であると考えられる。相加、相乗および拮抗の薬物効果を図表で示すアイソボログラム解析もまた抗ウイルス活性の相互作用のモデルに用いられる。この図表において、第１の薬物の効果濃度（ＥＣ）値が第１の軸上にプロットされ、第２の薬物の対応するＥＣ値が第２の軸上にプロットされ、これらの２つのプロットを結んだ線が、それらの効果が相加であることを与えるものであることに匹敵するＥＣ値を得るために必要とされる併用時の各薬物量を意味している。
Ｐｒｉｃｈａｒｄモデル（ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩ）
ソフトウェアＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩは、Ｍ．Ｐｒｉｃｈａｒｄ博士（ミシガン大学）により提供していただいた。このプログラムは、Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅモデルを用いた２つの阻害剤の上記チェッカーボードでの組み合わせから得たすべてのデータポイントにおける薬物相互作用の３次元的試験を可能とする。複製データより信頼区間が決定される。９５％信頼限界（ＣＬ）が理論的な相加の面と重ならない場合、その場合２薬物間の相互作用は相加とは有意に異なる。相乗または拮抗量が決定され、かつ、３次元で図表的に図示されて、２つの薬物濃度における変化に対する相乗作用または拮抗の相対量を表すことが可能である。相乗および拮抗量は、異なる対象において両化合物は独立して振舞うものと仮定するＢｌｉｓｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅモデルに基づく。Ｂｌｉｓｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅモデルにおいて予測した一連のｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ、ｆａＡＢは、例えば阻害率％であるような、量をそれぞれｄＡおよびｄＢとする化合物ＡおよびＢの考えられる分別的な反応を表すｆａＡおよびｆａＢを用いてｆａＡＢ＝ｆａＡ＋ｆａＢ−ｆａＡ・ｆａＢとして算出され、かつ、量（ｄＡ＋ｄＢ）での化合物ＡおよびＢの併用での阻害率％を示している。ｆａＡＢ＞ｆａＡ＋ｆａＢ−ｆａＡ・ｆａＢであれば、その場合Ｂｌｉｓｓ ｓｙｎｅｒｇｙであり、ｆａＡＢ＜ｆａＡ＋ｆａＢ−ｆａＡ・ｆａＢであれば、その場合Ｂｌｉｓｓ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍである。９５％ ｓｙｎｅｒｇｙ／ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ量は、観測された阻害とＢｌｉｓｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅモデルで予測したｆａＡＢの９５％信頼限界との差の合計である。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩをデータ解析に用いた。
ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩの量の説明としては、＜２５μＭ２％＝相加、２５−５０μＭ２％＝弱い相乗効果、５０−１００μＭ２％＝有意な相乗効果、および、＞１００μＭ２％＝強い相乗効果である。５７４およびＢＭＳ−４３３７７１（融合タンパク質阻害剤）の組み合わせはｓｙｎｅｒｇｙ量２４．９μＭ２％（相加／わずかな相乗効果）を有した。
実施例Ｆ
パラインフルエンザウイルス−３（ＰＩＶ−３）プラーク試験
ＭＡ−１０４細胞を、１０％ウシ胎児血清および抗生物質（Ｃ−ＥＭＥＭ）を補った基礎培地（ＭＥＭ）の存在中で、９０％コンフルエントまで２４ウェルプレート中で増殖させる。その後細胞を非完全な基礎培地（ＮＣ−ＥＭＥＭ）で２回洗浄する。１０ｍＭの原液濃度となるように被験物質をＤＭＳＯに溶解させる。
その後、様々な濃度の被験物質の０．５ｍＬ分注を３ウェルに播種し、被験物質がＭＡ−１０４細胞に拡散するために、６０分間３７℃で、５％ＣＯ２とともにインキュベートする。インキュベーション時間後、ヒトＰＩＶタイプ３のストックを解凍し、ＮＣ−ＥＭＥＭで希釈してウイルス濃度１０４ｐｆｕ／ｍＬにする。その後、陰性ウェルおよび被験物質の毒性コントロールウェルを除いた全ウェルに、０．１ｍＬ分注を播種する。感染には、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。インキュベーション後、プレートを顕微鏡で調べ、細胞毒性を記録する。指標細胞としてＭＡ−１０４細胞を用いた標準プラーク試験を用いたウイルス定量化のために、上清を収集する。
プラーク試験を行うため、ＭＡ−１０４細胞を２４ウェルプレートでコンフルエントまで増殖させる。上清試料の段階１０倍希釈で２ウェルに播種する前に、細胞を無血清培地で洗浄する。３７℃で１時間インキュベーション後、サンプルを吸引して、各ウェルに１．０ｍＬのメチルセルロースの重層培地を加えた。６日間培養後、細胞を固定し、１％グルタルアルデヒド中の０．０６％クリスタルバイオレットで染色し、ウイルスプラークを数える。データはＰｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅで、ウイルスコントロール（ＶＣ）からウイルス量を５０％減少させる薬物濃度として規定されるＥＣ５０を用いて解析される。
実施例Ｇ
ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ） ＴＣＩＤ ５０ 試験
ＬＬＣ−ＭＫ２細胞を、１０％ウシ胎児血清および抗生物質（Ｃ−ＥＭＥＭ）を補った基礎培地（ＭＥＭ）の存在中で、９０％コンフルエントまで２４ウェルプレート中で増殖させる。その後細胞を非完全な基礎培地（ＮＣ−ＥＭＥＭ）で２回洗浄する。１０ｍＭの原液濃度となるように被験物質をＤＭＳＯに溶解させる。
その後、被験物質の様々な濃度での０．５ｍＬ分注を３ウェルに播種して、被験物質がＬＬＣ−ＭＫ２細胞に拡散するために、６０分間３７℃で、５％ＣＯ２とともにインキュベートする。インキュベーション時間の後、ヒトメタニューモウイルスのストックを解凍し、ＮＣ−ＥＭＥＭで希釈してウイルス濃度１０４ｐｆｕ／ｍＬにする。その後、陰性ウェルおよび被験物質の毒性コントロールウェルを除いたすべてのウェルに０．１ｍＬずつ播種する。感染には、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で７日間インキュベートする。インキュベーション後、プレートを顕微鏡で調べ、細胞毒性を記録する。指標細胞としてＬＬＣ−ＭＫ２細胞を用いた標準ＴＣＩＤ５０試験を用いたウイルス定量化のために、上清を収集する。データはＰｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅで、ウイルスコントロール（ＶＣ）からのウイルス量を５０％減少させる薬物濃度として規定されるＥＣ５０を用いて解析される。
また、前述は、明確化および理解を目的とする例示および実施例として多少詳しく開示されているが、本開示の主旨を逸脱しない範囲において、多くのおよび様々な変形がなされうることは当業者により理解されるであろう。従って、本明細書に開示した形態は、単に例示であり、本開示の範囲を限定することを意図していないものであるが、発明の真の範囲および主旨とともにもたらされるすべての変形および代替もまた包含していることが明らかに理解されるべきである。

Claims (143)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であって、
    Figure 2016538316
     式中、Ｌは
    Figure 2016538316
    （Ｉｄ）からなる群から選択され；
    Ａは、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたアリール（Ｃ１−２アルキル）、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｙは、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄはそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ２ａ、Ｒ２ａ１、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｂ１、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｃ１、Ｒ２ｄおよびＲ２ｄ１はそれぞれ独立して、水素、所望により置換されたＣ１−４アルキル、所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）、所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され；あるいは
    Ｒ２ａ１は水素であり、Ｒ１ａおよびＲ２ａはそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された５員ヘテロシクリルまたは所望により置換された６員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ２ｂ１は水素であり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂはそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された５員ヘテロシクリルまたは所望により置換された６員ヘテロシクリルを形成し；
    Ｘ１ａとＸ２ａの間の
    Figure 2016538316
    はＸ１ａとＸ２ａの間の単結合または二重結合を表し；Ｘ２ａとＸ３ａの間の
    Figure 2016538316
    はＸ２ａとＸ３ａの間の単結合または二重結合を表し；ただし、Ｘ１ａとＸ２ａの間の
    Figure 2016538316
    および
    Ｘ２ａとＸ３ａの間の
    Figure 2016538316
    は共に二重結合にはなり得ず、
    Figure 2016538316
    の少なくとも一方は二重結合であり；
    Ｘ１ａとＸ２ａの間の
    Figure 2016538316
    が二重結合を表し、Ｘ２ａとＸ３ａの間の
    Figure 2016538316
    が単結合である場合、Ｘ１ａはＮまたはＣＲ４ａ１であり、Ｘ２ａはＮまたはＣＲ５ａであり、Ｘ３ａはＮＲ６ａ１、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＲ６ａ２Ｒ６ａ３であり；Ｘ１ａとＸ２ａの間の
    Figure 2016538316
    が単結合を表し、Ｘ２ａとＸ３ａの間の
    Figure 2016538316
    が二重結合である場合、Ｘ１ａはＮＲ４ａまたはＣＲ４ａ２Ｒ４ａ３であり、Ｘ２ａはＮまたはＣＲ５ａであり、Ｘ３ａはＮまたはＣＲ６ａであり；あるいは
    Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａはそれぞれ独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ１ａおよびＸ３ａは一緒になることで所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロシクリルから選択される環または環系を形成し；ただし、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａの原子価はそれぞれ独立して水素および所望により置換されたＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得、Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａは無電荷であり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ａ１はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、所望により置換されたＣ１−４アルキル、所望により置換されたＣ２−４アルケニル、所望により置換されたＣ２−４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｏ−カルボキシ、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、ＣＨＦ２、ＣＦ３および
    Figure 2016538316
    からなる群から選択され、ただし、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１は共に水素にはなり得ず；あるいは、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１は一緒になって＝Ｎ−ＯＲａを形成し；あるいは、Ｒ３ａおよびＲ３ａ１はそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された３員環、所望により置換された４員環、所望により置換された５員環または所望により置換された６員環を形成し得；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ａ１、Ｒ４ａ２およびＲ４ａ３はそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ５ａおよびＲ５ａ１はそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ６ａおよびＲ６ａ１はそれぞれ独立して水素、所望により置換されたＣ１−４アルキルまたは所望により置換されたアルコキシアルキルであり；
    Ｒ６ａ２およびＲ６ａ３はそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂはそれぞれ独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ１ｂおよびＸ３ｂが一緒になることで、所望により置換された二環式ヘテロアリールおよび听望により置換された二環式ヘテロシクリルから選択される二環式環を形成して示し、式中、Ｘ１ｂとＸ２ｂの間の
    Figure 2016538316
    はＸ１ｂとＸ２ｂの間の単結合または二重結合を表し；Ｘ２ｂとＸ３ｂの間の
    Figure 2016538316
    はＸ２ｂとＸ３ｂの間の単結合または二重結合を表し；ただし、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂのうちの少なくとも１つは窒素原子を含み、両方の
    Figure 2016538316
    は二重結合にはなり得ず；ただし、Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂの原子価はそれぞれ独立して、水素および所望により置換されたＣ１−４アルキルから選択される置換基で満たされ得；Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂおよびＸ３ｂは無電荷であり；
    Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、所望により置換されたＣ１−４アルキル、所望により置換されたＣ２−４アルケニル、所望により置換されたＣ２−４アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたＣ１−４アルコキシ、−Ｏ−カルボキシ、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、ＣＨＦ２、ＣＦ３および
    Figure 2016538316
    からなる群から選択され、ただし、Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１は共に水素にはなり得ず；あるいは、Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１は一緒になって＝Ｎ−ＯＲｃを形成し；あるいは、Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１はそれらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された３員環、所望により置換された４員環、所望により置換された５員環または所望により置換された６員環を形成し得；
    ＲａおよびＲｃはそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ４ｃおよびＲ５ｃは一緒になって非置換のアリール、非置換ヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルを形成し；
    ＺｃはＮまたはＣＨであり；
    ｍｄは０または１であり；
    環Ｂｄは所望により置換されたＣ５シクロアルキルであり；
    環Ｂｄ１は所望により置換されたピリジニルであり；
    ただし、Ｌが式（ＩＩｃ）である場合、Ｙは存在せず；
    ただし、前記化合物は
    Figure 2016538316
    ではない、
    式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。
  2. Ｌが式（Ｉａ）である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１ａがＣＲ４ａ１またはＣＲ４ａ２Ｒ４ａ３であり、Ｘ２ａがＮであり、Ｘ３ａがＣＲ６ａまたはＣＲ６ａ２Ｒ６ａ３である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘ１ａとＸ２ａの間の
    Figure 2016538316
    が単結合であり、Ｘ２ａとＸ３ａの間の
    Figure 2016538316
    が二重結合であり、Ｘ１ａがＣＲ４ａ２Ｒ４ａ３であり、Ｘ２ａがＮであり、Ｘ３ｂがＣＲ６ａである、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｘ１ａとＸ２ａの間の
    Figure 2016538316
    が二重結合であり、Ｘ２ａとＸ３ａの間の
    Figure 2016538316
    が単結合であり、Ｘ１ａがＣＲ４ａ１であり、Ｘ２ｂがＮであり、Ｘ３ｂがＣＲ６ａ２Ｒ６ａ３である、請求項２に記載の化合物。
  6. Figure 2016538316
    が−ＣＨ２−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
  7. Figure 2016538316
    が−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−である、請求項２に記載の化合物。
  8. Figure 2016538316
    が−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ＝ＮＨ−または−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−である、請求項２に記載の化合物。
  9. Ｌが式（Ｉａ１）：
    Figure 2016538316
    である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａが所望により置換されたアリールである環または環系である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａが所望により置換された単環式ヘテロアリールまたは所望により置換された二環式ヘテロアリールである環または環系である、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａが所望により置換された単環式ヘテロシクリルまたは所望により置換された二環式ヘテロシクリルである環または環系である、請求項９に記載の化合物。
  13. Ｘ１ａ、Ｘ２ａおよびＸ３ａが、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    および所望により置換された
    Figure 2016538316
    からなる群から選択される環または環系であり；式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４はそれぞれ独立して水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；各
    Figure 2016538316
    は独立して不在または結合であり；各ＲＡ５、各ＲＡ６、各ＲＡ７は非置換Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；ＲＡ８は水素または非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  14. Ｌが式（Ｉａ２）：
    Figure 2016538316
    であり、式中、Ｒ７ａ１、Ｒ７ａ２およびＲ７ａ３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１−８アルキル、所望により置換されたＣ２−８アルケニル、所望により置換されたＣ２−８アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたヒドロキシアルキル、所望により置換されたＣ１−８アルコキシ、所望により置換されたアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキル、所望により置換されたＯ−アミドおよび所望により置換されたＣ−カルボキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ７ａ１がＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ａ２およびＲ７ａ３が共に水素である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ７ａ１が水素であり、Ｒ７ａ２が所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ａ３が水素である、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｒ７ａ２の置換Ｃ１−４アルキルが、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、所望により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、所望により置換されたＣ−カルボキシ、アミノ、所望により置換された一置換アミノ、所望により置換された二置換アミノ、所望により置換されたＣ−アミド、所望により置換されたＮ−アミド、所望により置換されたＮ−カルバミル、所望により置換されたＮ−スルホンアミド、所望により置換された尿素、所望により置換されたアミジンおよび所望により置換されたアセチル尿素からなる群から選択される置換基で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ７ａ１が水素であり、Ｒ７ａ２が所望により置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ７ａ３が水素である、請求項１４に記載の化合物。
  19. Ｒ７ａ１が一置換アミノであり、Ｒ７ａ２およびＲ７ａ３が共に水素である、請求項１４に記載の化合物。
  20. Ｌが式（Ｉａ３）：
    Figure 2016538316
    であり、式中、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルを形成し；Ｒ８ａ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１−８アルキル、所望により置換されたＣ２−８アルケニル、所望により置換されたＣ２−８アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたヒドロキシアルキル、所望により置換されたＣ１−８アルコキシ、所望により置換されたアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキルおよび所望により置換されたＣ−カルボキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. 破線の半円が、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員シクロアルキルまたは所望により置換された６員シクロアルキルを形成する、請求項２０に記載の化合物。
  22. 破線の半円が、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換されたアリールを形成する、請求項２０に記載の化合物。
  23. 破線の半円が、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員ヘテロアリールまたは所望により置換された６員ヘテロアリールを形成する、請求項２０に記載の化合物。
  24. 破線の半円が、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員ヘテロシクリルまたは所望により置換された６員ヘテロシクリルを形成する、請求項２０に記載の化合物。
  25. 破線の半円が、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    または所望により置換された
    Figure 2016538316
    を形成し；式中、各
    Figure 2016538316
    は独立して不在または結合であり；各ＲＡ５、各ＲＡ６、各ＲＡ７はハロゲン、非置換Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、所望により置換された一置換アミノ、所望により置換された二置換アミノ、−（ＣＨ２）１−４ＯＨ、−（ＣＨ２）１−４ＮＨ２またはＮ−スルフィンアミド（例えば、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル）であり、あるいは、２つのＲＡ５、２つのＲＡ６または２つのＲＡ７が一緒になって、所望により置換された５員環〜所望により置換された６員環を形成し；ＲＡ８は水素または非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
  26. Ｒ１ａが水素であり得る、請求項２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１ａが非置換Ｃ１−４アルキルであり得る、請求項２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ２ａおよびＲ２ａ１が共に水素である、請求項２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ａ１が所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ａ１が所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）または所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）である、請求項２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ａ１がアルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシである、請求項２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ２ａ１が水素であり、Ｒ１ａおよびＲ２ａが、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された５員ヘテロシクリルまたは所望により置換された６員ヘテロシクリルを形成する、請求項２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ２ａおよびＲ２ａ１が共に、所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項２〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ａ１がアミノ、非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ａ１がヒドロキシである、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ３ａがヒドロキシであり、Ｒ３ａ１がアミノ、非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｏ−カルボキシ、非置換ヘテロアリールおよび所望により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ３ａがヒドロキシであり、Ｒ３ａ１が非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ３ａがヒドロキシであり、Ｒ３ａ１が非置換Ｃ２−４アルキニルである、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ３ａがヒドロキシであり、Ｒ３ａ１がＣＦ３である、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ３ａがヒドロキシであり、Ｒ３ａ１がＣＨＦ２である、請求頃２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ３ａがハロゲンであり、Ｒ３ａ１がＣＦ３である、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ３ａがハロゲンであり、Ｒ３ａ１がＣＨＦ２である、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ３ａがヒドロキシであり、Ｒ３ａ１が非置換Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ３ａがハロゲンであり、Ｒ３ａ１が非置換Ｃ３−６シクロアルキルである、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ３ａおよびＲ３ａ１が共にハロゲンである、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ａ１が非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ３ａが非置換Ｃ１−４アルコキシであり、Ｒ３ａ１が非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ３ａおよびＲ３ａ１が共に非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、−Ｎ−アミド、所望により置換された単環式ヘテロアリールおよび所望により置換された単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される置換基で置換された置換Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ａ１のもう一方がヒドロキシである、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方が所望により置換された単環式ヘテロアリールまたは所望により置換された単環式ヘテロシクリルであり；Ｒ３ａおよびＲ３ａ１のもう一方がヒドロキシである、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ３ａおよびＲ３ａ１の一方が、所望により置換されたイミダゾール、所望により置換されたピラゾール、所望により置換されたピロリジン、所望により置換されたピペリジン、所望により置換されたピペラジン、所望により置換されたモルホリン、所望により置換されたトリアゾール、所望により置換されたピペラジノンおよび所望により置換されたアゼチジンからなる群から選択され；Ｒ３ａおよびＲ３ａ１のもう一方がヒドロキシである、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ３ａおよびＲ３ａ１が一緒になってＮ＝ＯＲａを形成している、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ３ａおよびＲ３ａ１が、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された３〜６員環を形成している、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｌが式（Ｉｂ）：
    Figure 2016538316
    である、請求項１に記載の化合物。
  55. 二環式環が所望により置換された９員二環式ヘテロアリールまたは所望により置換された１０員二環式ヘテロアリールである、請求項５４に記載の化合物。
  56. 二環式環が所望により置換された９員二環式ヘテロシクリルまたは所望により置換された１０員二環式ヘテロシクリルである、請求項５４に記載の化合物。
  57. Ｘ１ｂがＣであり、Ｘ２ｂがＮであり、Ｘ３ｂがＣである、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｘ１ｂがＮであり、Ｘ２ｂがＮであり、Ｘ３ｂがＣである、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｘ１ｂがＮまたはＣであり、Ｘ２ｂがＣ（＝Ｏ）またはＯであり、Ｘ３ｂがＮまたはＣである、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 二環式環が、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    および所望により置換された
    Figure 2016538316
    であり；式中、各
    Figure 2016538316
    は独立して不在または結合であり；各ＲＢ１、各ＲＢ２および核ＲＢ３は非置換Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたは−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり；ＲＢ４は水素または非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項５４に記載の化合物。
  61. Ｌが式（Ｉｂ１）：
    Figure 2016538316
    であり、式中、破線の半円は、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリールまたは所望により置換されたヘテロシクリルを形成し；Ｒ４ｂ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１−８アルキル、所望により置換されたＣ２−８アルケニル、所望により置換されたＣ２−８アルキニル、所望により置換されたＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたヘテロシクリル、所望により置換されたヒドロキシアルキル、所望により置換されたＣ１−８アルコキシ、所望により置換されたアルコキシアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ハロ（Ｃ１−８アルキル）、ハロアルキルおよび所望により置換されたＣ−カルボキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  62. 破線の半円が、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員シクロアルケニルまたは所望により置換された６員シクロアルケニルを形成する、請求項６１に記載の化合物。
  63. 破線の半円が、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換されたアリールを形成する、請求項６１に記載の化合物。
  64. 破線の半円が、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員ヘテロアリールまたは所望により置換された６員ヘテロアリールを形成する、請求項６１に記載の化合物。
  65. 破線の半円が、連結している２つの炭素原子と共に、所望により置換された５員ヘテロシクリルまたは所望により置換された６員ヘテロシクリルを形成する、請求項６１に記載の化合物。
  66. Ｒ１ｂが水素である、請求項５４〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ１ｂが非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項５４〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ２ｂおよびＲ２ｂ１が共に水素である、請求項５４〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｂ１が所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項５４〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｂ１が所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）または所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）である、請求項５４〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ２ｂ１がアルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシである、請求項５４〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｒ２ｂ１が水素であり、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂが、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された５員ヘテロシクリルまたは所望により置換された６員ヘテロシクリルを形成する、請求項５４〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｒ２ａおよびＲ２ａ１が共に、所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項５４〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｌが式（Ｉｃ）：
    Figure 2016538316
    である、請求項１に記載の化合物。
  75. Ｒ１ｃが水素である、請求項７４に記載の化合物。
  76. Ｒ１ｃが非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項７４に記載の化合物。
  77. Ｒ２ｃおよびＲ２ｃ１が共に水素である、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ｃ１が所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ｃ１が所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）または所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）である、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ２ｃが水素であり、Ｒ２ｃ１がアルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシである、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ２ｃおよびＲ２ｃ１が共に、所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ３ｃが水素であり、Ｒ３ｃ１が、アミノ、非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ３ｃが水素であり、Ｒ３ｃ１がヒドロキシである、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ３ｃがヒドロキシであり、Ｒ３ｃ１が、アミノ、非置換Ｃ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、非置換Ｃ３−６シクロアルキル、非置換Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび非置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｒ３ｃがヒドロキシであり、Ｒ３ｃ１が非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１が共にハロゲンである、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ３ｃが水素であり、Ｒ３ｃ１が非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１が一緒になってＮ＝ＯＲｃを形成する、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｒ３ｃおよびＲ３ｃ１が、それらが結合している原子と一緒になって、所望により置換された３〜６員環を形成する、請求項７４〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  90. ＺｃがＮである、請求項７４〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. ＺｃがＣＨである、請求項７４〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｒ４ｃおよびＲ５ｃが一緒になって非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールを形成する、請求項７４〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ４ｃおよびＲ５ｃが一緒になって所望により置換されたヘテロシクリルを形成する、請求項７４〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
  94. 所望により置換されたヘテロシクリルが、所望により置換された
    Figure 2016538316
    であり、式中、＊はそれぞれピペルジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）環への結合点を示す、請求項９３に記載の化合物。
  95. Ｌが式（Ｉｄ）：
    Figure 2016538316
    である、請求項１に記載の化合物。
  96. ｍｄが０または１である、請求項９５に記載の化合物。
  97. 環Ｂｄが所望により置換されたＣ５シクロアルキルである、請求項９５に記載の化合物。
  98. Ｒ１ｄが水素である、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の化合物。
  99. Ｒ１ｄが非置換Ｃ１−４アルキルである、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の化合物。
  100. Ｒ２ｄおよびＲ２ｄ１が共に水素である、請求項９５〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
  101. Ｒ２ｄが水素であり、Ｒ２ｄ１が所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項９５〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｒ２ｄが水素であり、Ｒ２ｄ１が所望により置換されたアリール（Ｃ１−６アルキル）または所望により置換されたヘテロシクリル（Ｃ１−６アルキル）である、請求項９５〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｒ２ｄが水素であり、Ｒ２ｄ１がアルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシである、請求項９５〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
  104. Ｒ２ｃおよびＲ２ｃ１が共に、所望により置換されたＣ１−４アルキルである、請求項９５〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
  105. Ａが所望により置換されたアリールである、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  106. Ａが所望により置換されたフェニルである、請求項１０５に記載の化合物。
  107. Ａが、非置換Ｃ１−４アルキル、所望により置換されたＣ１−４アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、所望により置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、所望により置換されたハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミン、−Ｏ−アミド、スルフェニル、アルキオキシアルキル（ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）、所望により置換されたアリール、所望により置換された単環式ヘテロアリール、所望により置換された単環式ヘテロシクリル、所望により置換されたアリール（Ｃ１−４アルキル）、所望により置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ１−４アルキル）、所望により置換された単環式ヘテロシクリル（Ｃ１−４アルキル）、ヒドロキシアルキルおよびアミノアルキルからなる群から選択される一つまたは複数の置換基で置換されたフェニルである、請求項１０６に記載の化合物。
  108. Ａが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェノキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミン、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、アミノ、Ｎ−アミド、Ｎ−スルホンアミド、アルキルチオ、所望により置換されたフェニル、所望により置換されたイミダゾール、所望により置換されたモルホリニル、所望により置換されたピラゾール、所望により置換されたピロリジニル、所望により置換されたピリジニル、所望により置換されたピペリジニル、所望により置換されたピペリジノン、所望により置換されたピロリジノン、所望により置換されたピリミジン、所望により置換されたピラジン、所望により置換された１，２，４−オキサジアゾール、−（ＣＨ２）１−４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１−２−ＮＨ（ＣＨ３）、所望により置換された−（ＣＨ２）１−２−イミダゾール、所望により置換された−（ＣＨ２）１−２−ピロリジノン、所望により置換された−（ＣＨ２）１−２−イミダゾリジノン、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−シクロペンタノン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２ピロリジノン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−モルホリニル、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−トリアゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−イミダゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−ピラゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−テトラヒドロフラン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−ピロリジノン、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−テトラゾール、所望により置換された−Ｏ（ＣＨ２）０−２−テトラゾロン、
    Figure 2016538316
    からなる群から選択される一つまたは複数の置換基で置換されたフェニルである、請求項１０６に記載の化合物。
  109. Ａが二置換フェニルである、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  110. Ａが所望により置換されたシクロアルキルまたは所望により置換されたシクロアルケニルである、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  111. Ａが所望により置換されたアリール（Ｃ１−２アルキル）である、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  112. Ａが所望により置換されたヘテロアリールである、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  113. 所望により置換されたヘテロアリールが、所望により置換されたイミダゾール、所望により置換されたチアゾール、所望により置換されたフラン、所望により置換されたチオフェン、所望により置換されたピロール、所望により置換されたピリジン、所望により置換されたピリミジン、所望により置換されたピラジン、所望により置換されたキノロン、所望により置換されたイミダゾール、所望により置換されたオキサゾール、所望により置換されたイソキサゾール、所望により置換されたベンゾイミダゾール、所望により置換されたベンゾオキサゾール、所望により置換されたベンゾチアゾールおよび所望により置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンからなる群から選択される、請求項１１２に記載の化合物。
  114. Ａが所望により置換されたヘテロシクリルである、請求項１〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  115. 所望により置換されたヘテロシクリルが、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    および所望により置換された
    Figure 2016538316
    からなる群から選択される、請求項１１４に記載の化合物。
  116. Ｙが所望により置換されたアリールである、請求項１〜７３または請求項９５〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  117. Ｙが一置換フェニルである、請求項１１６に記載の化合物。
  118. Ｙが二置換フェニルである、請求項１１７に記載の化合物。
  119. Ｙが所望により置換された単環式ヘテロアリールである、請求項１〜７３または請求項９５〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  120. 所望により置換された単環式ヘテロアリールが、所望により置換されたイミダゾール、所望により置換されたフラン、所望により置換されたチオフェン、所望により置換されたピロール、所望により置換されたピリミジン、所望により置換されたピラジン、所望により置換されたピリジン、所望により置換されたピラゾール、所望により置換されたオキサゾール、所望により置換されたイソキサゾールおよび所望により置換されたチアゾールからなる群から選択される、請求項１１９に記載の化合物。
  121. Ｙが所望により置換された二環式ヘテロアリールである、請求項１〜７３または請求項９５〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  122. 所望により置換された二環式ヘテロアリールが、所望により置換されたベンゾチオフェン、所望により置換されたベンゾフラン、所望により置換されたインドール、所望により置換されたキノリン、所望により置換されたイソキノリン、所望により置換されたベンゾオキサゾール、所望により置換されたベンゾイソキサゾール、所望により置換されたベンゾイソチアゾール、所望により置換されたベンゾチアゾール、所望により置換されたベンゾイミダゾール、所望により置換されたベンゾトリアゾール、所望により置換された１Ｈ−インダゾール、所望により置換された２Ｈ−インダゾール、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    および所望により置換された
    Figure 2016538316
    からなる群から選択される、請求項１２１に記載の化合物。
  123. Ｙが所望により置換されたヘテロシクリルである、請求項１〜７３または請求項９５〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  124. 所望により置換されたヘテロシクリルが、所望により置換されたピリジノン、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    、所望により置換された
    Figure 2016538316
    および所望により置換された
    Figure 2016538316
    からなる群から選択される、請求項１２３に記載の化合物。
  125. Ｙが所望により置換されたシクロアルキルである、請求項１〜７３または請求項９５〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  126. Ｙが所望により置換されたシクロアルケニルである、請求項１〜７３または請求項９５〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  127. Ｙが非置換である、請求項１〜７３、請求項９３〜１１６または請求項１１９〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  128. Ｙが一つまたは複数のＲＢで置換されており、各ＲＢが独立して、シアノ、ハロゲン、所望により置換されたＣ１−４アルキル、非置換Ｃ２−４アルケニル、非置換Ｃ２−４アルキニル、所望により置換されたアリール、所望により置換された５員または６員ヘテロアリール、所望により置換された５員または６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロアルコキシ、非置換アシル、所望により置換された−Ｃ−カルボキシ、所望により置換された−Ｃ−アミド、スルホニル、カルボニル、アミノ、一置換アミン、二置換アミンおよび
    Figure 2016538316
    からなる群から選択される、請求項１〜７３または請求項９５〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  129. Ｙが所望により置換されたベンゾチオフェンである、請求項１〜７３、請求項９５〜１１５または請求項１２８のいずれか一項に記載の化合物。
  130. Ｙが所望により置換されたベンゾフランまたは所望により置換されたインドールである、請求項１〜７３、請求項９５〜１１５または請求項１２８のいずれか一項に記載の化合物。
  131. 式（Ｉ）の化合物が、１、１３−１、１００、１０１、１０２、１０３、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１６ａ、１１６ｂ、１１７、１１７ａ、１１７ｂ、１１８、１１８ａ、１１８ｂ、１１９、１２０、１２０ａ、１２０ｂ、１２１、１２２、１２２ａ、１２２ｂ、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３２、１３３、１３４、１３８、１３９、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５８、１５９、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１８、２１９、２２１、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８ａ、４９８ｂ、４９８ｃ、４９８ｄ、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０７、５０８、５０９、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２１、５２２、５２３、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５４５、５４６、５４７、５４８、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５６２、５６３、５６４、５６５、５６７、５６８、５６９、５７０、５７１、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５８２、５８３、５８４、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４ａ、６０４ｂ、６０４ｃ、６０４ｄ、６０５ａ、６０５ｂ、６０５ｃ、６０５ｄ、６０６、６０７、６０８、６０９、６１０、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２１、６２２、６２３ａ、６２３ｂ、６２４ａ、６２４ｂ、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３０、６３１、６３２、６３３ａ、６３３ｂ、６３４、６３５、６３６、６３７、６３８、６３９、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５０、６５１、６５２、６５３、６５４、６５５、６５６、６５７、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６５、６６６、６６７、６６８、６６９、６７０、６７１、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６８０、６８１および６８２、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  132. 式（Ｉ）の化合物が、１４９、１５０、１５６、１５７、１６０、２１７、２２０、２２２、２２９、２８７、３０２、３０３、３０４、３０５、３１１、４０１、４７３および４７４、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  133. 式（Ｉ）の化合物が、１３０、１３５、１４０および１４１、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  134. 式（Ｉ）の化合物が、１０４および１６１、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  135. 式（Ｉ）の化合物が、１３６および１３７、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  136. 有効量の、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組合せを含む、医薬組成物。
  137. パラミクソウイルス感染症を改善または治療するための薬剤の調製における、有効量の、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項１３６に記載の医薬組成物の使用。
  138. パラミクソウイルスの複製を阻害するための薬剤の調製における、有効量の、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項１３６に記載の医薬組成物の使用。
  139. パラミクソウイルスに感染した細胞を接触させるための薬剤の調製における、有効量の、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項１３６に記載の医薬組成物の使用。
  140. パラミクソウイルス感染症がヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症である、請求項１３７〜１３９のいずれか一項に記載の使用。
  141. 有効量の、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項１３６に記載の医薬組成物を細胞に投与する、または細胞と接触させることを含む、一つまたは複数の作用剤と組み合わせた、パラミクソウイルス感染症を改善または治療するための薬剤の調製における、有効量の、請求項１〜１３５のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬剤的に許容できる塩、または請求項１３６に記載の医薬組成物の使用。
  142. パラミクソウイルス感染症がヒト呼吸器合胞体ウイルス感染症であり；一つまたは複数の作用剤が、抗ＲＳＶ抗体、融合タンパク質阻害剤、Ｎ−タンパク質阻害剤、ＲＳＶポリメラーゼ阻害剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、インターフェロンおよびＲＳＶウイルスを阻害する他の化合物、または上記いずれかの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１４１に記載の使用。
  143. 一つまたは複数の作用剤が、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、パリビズマブ、モタビズマブ、１−シクロプロピル−３−［［１−（４−ヒドロキシブチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（ＢＭＳ−４３３７７１）、４，４”−ビス−｛４，６−ビス−［３−（ビス−カルバモイルメチル−スルファモイル）−フェニルアミノ］−（１，３，５）トリアジン−２−イルアミノ｝−ビフェニル−２，２”−ジスルホン酸（ＲＦＩ−６４１）、４，４’−ビス［４，６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）−スルホニルイミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］−ビフェニル−２，２’−ジスルホン酸、二ナトリウム塩（ＣＬ３８７６２６）、２−［［２−［［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−メチル−３−ピリジノール（ＪＮＪ−２４０８０６８）、２−［［６−［［［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルフェニル］アミノ］メチル］−２−［［３−（モルフォリン−４−イル）プロピル］アミノ］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−６−メチルピリジン−３−オール（ＴＭＣ−３５３１２１）、５，５’−ビス［１−（（（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾリル）イミノ）メチル）］２，２’，４”−メチリジントリスフェノール（ＶＰ−１４６３７、ＭＤＴ−６３７）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１３）、２−（（２−（（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−６−メチルピリジン−３−オール（Ｒ１７０５９１）、１，４−ビス（３−メチルピリジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン（Ｃ１５）、（Ｒ）−９ｂ−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（９ｂＨ）−オン（ＢＴＡ９９８１）、［２，２−ビス（ドコシルオキシ−オキシメチル）プロピル−５−アセタオアミド（ａｃｅｔａｏａｍｉｄｏ）−３，５−ジデオキシ−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−（ナトリウム−オキシスルホニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド］酸（ＭＢＸ−３００）、ＢＴＡ−Ｃ２８６、Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（ＧＳ−５８０６）、抗ＲＳＶナノボディ、ペプチド融合阻害剤（例えば、ＤＥＦＤＡＳＩＳＱＶＮＥＫＩＮＱＳＬＡＦＩＲＫＳＤＥＬＬ配列を有するペプチド（Ｔ−６７）、ＦＤＡＳＩＳＱＶＮＥＫＩＮＱＳＬＡＦＩＲＫＳＤＥＬＬＨＮＶＮＡＧＫＳＴ配列を有するペプチド（Ｔ−１１８）、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）尿素（ＲＳＶ−６０４）、ＳＴＰ−９２、ｉＫＴ−０４１、６−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−２−カルボキサミド（ＹＭ−５３４０３）、Ｎ−シクロプロピル−５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）ベンゾイル）−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］アゼピン−９−カルボキサミド、６−（４−（２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ニコチンアミド）ベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボキサミド、４−アミノ−８−（３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−６，６−ジメチル−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］−イソキノリン−７，９（６Ｈ，８Ｈ）−ジオン、ＡＺ２７、リバビリン、５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド（ＥＩＣＡＲ）、４−ヒドロキシ−３−β−Ｄ−リボフラノシルピラゾール−５−カルボキサミド（ピラゾフリン）、１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒロドキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド（Ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ、ビラミジン）、１，３，４−チアジアゾール−２−イルシアナミド（ＬＹ２５３９６３）、テトラヒドロフラン−３−イル−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバメート（ＶＸ−４９７）、（４Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチルヘキサ−４−エン酸（ミコフェノール酸）、２−モルフォリン−４−イルエチル−（Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチルヘキサ−４−エノアート（ミコフェノール酸モフェチル）、１型インターフェロン、２型インターフェロン、３型インターフェロン、二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチド、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−イソキサゾール−４−カルボキサミド（レフルモミド（ｌｅｆｌｕｍｏｍｉｄｅ））、Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロパンアミド（ＪＭＮ３−００３）、組換えヒトＣＣ１０の気管内製剤（ＣＧ−１００）、抗力価ヒト免疫グロブリン（ＲＩ−００１）、Ｇタンパク質に対する非中和性ｍＡｂ（ｍＡｂ１３１−２Ｇ）、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０２、Ｍｅｄｉ−５５９、Ｍｅｄｉ−５３４およびＭｅｄｉ−５５７、または上記の薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１４２に記載の使用。
JP2016536372A 2013-08-21 2014-08-19 抗ウイルス化合物 Active JP6485817B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361868519P 2013-08-21 2013-08-21
US61/868,519 2013-08-21
US201461945048P 2014-02-26 2014-02-26
US61/945,048 2014-02-26
PCT/US2014/051642 WO2015026792A1 (en) 2013-08-21 2014-08-19 Antiviral compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016538316A true JP2016538316A (ja) 2016-12-08
JP2016538316A5 JP2016538316A5 (ja) 2017-09-28
JP6485817B2 JP6485817B2 (ja) 2019-03-20

Family

ID=52484091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016536372A Active JP6485817B2 (ja) 2013-08-21 2014-08-19 抗ウイルス化合物

Country Status (20)

Country Link
US (4) US20150065504A1 (ja)
EP (1) EP3036220A4 (ja)
JP (1) JP6485817B2 (ja)
KR (1) KR102455034B1 (ja)
CN (2) CN105636936B (ja)
AU (1) AU2014308991B2 (ja)
BR (1) BR112016003348B1 (ja)
CA (1) CA2921294C (ja)
CL (1) CL2016000381A1 (ja)
EA (1) EA038819B1 (ja)
HK (1) HK1225716A1 (ja)
IL (1) IL244163A0 (ja)
MX (2) MX2016002199A (ja)
NZ (1) NZ716822A (ja)
PE (1) PE20160547A1 (ja)
PH (1) PH12016500332A1 (ja)
SG (1) SG11201600977XA (ja)
TW (1) TWI646080B (ja)
UA (1) UA123854C2 (ja)
WO (1) WO2015026792A1 (ja)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014031784A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
DK2935303T3 (da) 2012-12-21 2021-05-03 Janssen Biopharma Inc 4`-fluornukleosider, 4`-fluornukleotider og analoger dertil til behandling af HCV
BR112016003348B1 (pt) 2013-08-21 2023-03-07 Alios Biopharma, Inc Compostos antivirais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos
CN106999509A (zh) * 2014-08-05 2017-08-01 艾丽奥斯生物制药有限公司 用于治疗副粘病毒的联合治疗
MA41614A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
CN106336374A (zh) * 2015-07-06 2017-01-18 江苏恩华药业股份有限公司 阿芬太尼、舒芬太尼的制备方法及用于制备阿芬太尼、舒芬太尼的化合物
WO2017015449A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
EP4327809A3 (en) * 2015-09-02 2024-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2017123884A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
EP3411028B1 (en) * 2016-02-03 2021-05-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination product for treating or ameliorating respiratory syncytial virus infection
WO2017153919A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Novartis Ag Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
JOP20170169A1 (ar) 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
AU2017339022B2 (en) * 2016-10-05 2022-06-02 Devgen Nv Methods of preserving the biological activity of ribonucleic acids
US10398706B2 (en) 2017-01-06 2019-09-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
WO2018152413A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2019067864A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
EP3710009A4 (en) 2017-11-13 2021-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR THE RESOLUTION OF BENZODIAZEPIN-2-ONE AND BENZOAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES
US11629149B2 (en) 2018-02-28 2023-04-18 Novartis Ag 10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9A,10-tetrahydro-7H-pyrrolo[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
WO2020190935A1 (en) 2019-03-18 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
WO2020210246A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CN110105268A (zh) * 2019-05-30 2019-08-09 西安交通大学 一种戊内酰胺生物碱类化合物的合成方法
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2021066922A1 (en) * 2019-10-04 2021-04-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
WO2021198981A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds and uses thereof
JP2023522091A (ja) 2020-04-21 2023-05-26 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｒｓｖ阻害性の３置換キノリン及びシンノリン誘導体
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
WO2022086840A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
JP2024507561A (ja) 2021-02-26 2024-02-20 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス複素環式化合物
WO2022211812A1 (en) * 2021-04-01 2022-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2023052593A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting spiro bearing derivatives
CN113788764B (zh) * 2021-10-20 2024-02-02 江苏弘和药物研发有限公司 一种坦伯酰胺的合成方法
WO2023237730A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting triazolo and spiro bearing derivatives
WO2023237732A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting triazolo bearing derivatives

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60500669A (ja) * 1983-01-21 1985-05-09 アルカロイダ　ベギエスゼテイ　ギヤル アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤
US4876346A (en) * 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
JP2002293764A (ja) * 2001-01-26 2002-10-09 Takeda Chem Ind Ltd アミノエタノール誘導体
JP2002539115A (ja) * 1999-03-10 2002-11-19 ビオヴィトルム・アクチボラゲット タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤
JP2007501788A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 シェーリング　コーポレイション ベンズアミド置換基を有する環状アミンｂａｓｅ−１阻害剤
JP2007501803A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 シェーリング　コーポレイション 複素環置換基を有する環状アミンｂａｓｅ−１阻害剤
JP2008521787A (ja) * 2004-11-25 2008-06-26 プロシディオン・リミテッド インドール−２−カルボン酸アミド
JP2009539791A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト Ｎ−（１−アルキル−２−フェニルエチル）−カルボキサミド誘導体と、それを殺真菌剤として利用する方法
WO2011097607A1 (en) * 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
WO2013064518A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Syngenta Participations Ag Pesticidal compounds
JP2013517278A (ja) * 2010-01-13 2013-05-16 テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 化合物および方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1276808A (en) * 1916-12-07 1918-08-27 Alexander N Pierman Signal or alarm apparatus.
US2516098A (en) 1949-03-26 1950-07-25 Parke Davis & Co Biphenyl compounds
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
MA26487A1 (fr) 1997-04-29 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Heterocyclecetohydrazides inhibiteurs de proteases, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant .
PL344330A1 (en) * 1998-05-22 2001-10-22 Smithkline Beecham Corp Novel 2-alkyl substituted imidazole compounds
AR018915A1 (es) 1998-06-24 2001-12-12 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasas diacilhidrazinicos, composicion farmaceutica que la comprenden, usos de los mismos para la manufactura de un medicamento, unprocedimiento de fabricacion de dichos compuestos
US6623741B1 (en) 2000-02-29 2003-09-23 Trimeris, Inc. Methods and compositions for inhibition of membrane fusion-associated events including RSV transmission
HUP0302960A3 (en) 2000-09-15 2007-03-28 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds, their use and pharmaceutical compositions contining them
EP1362846A4 (en) 2001-01-26 2006-10-04 Takeda Pharmaceutical AMINOETHANOLDERIVATE
WO2003024955A2 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
PL369337A1 (en) * 2001-10-01 2005-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
GB0128415D0 (en) * 2001-11-27 2002-01-16 Univ Sheffield Medicaments
AU2003269413A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
EP1680411A2 (en) * 2003-10-08 2006-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
DE10348023A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
WO2005042530A1 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
ES2328700T3 (es) 2003-12-18 2009-11-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Aminobenzimidazoles y benzimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus respiratorio sincital.
CN1933836B (zh) * 2004-03-24 2011-08-17 默沙东公司 杂芳基哌啶甘氨酸转运蛋白抑制剂
WO2006136561A1 (en) 2005-06-20 2006-12-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd 1- ( 2-amino-3- (substituted alkyl)-3h-benzimidazoiylmethyl) -3-subtituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus
CN100509766C (zh) 2006-06-19 2009-07-08 张文 羟基和氨基同时保护的手性非α-氨基酸衍生物的制备方法
WO2008098239A2 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Emory University Paramyxovirus family inhibitors and methods of use thereof
EP2594562B1 (en) * 2007-05-31 2016-07-20 Genzyme Corporation 2-acylaminopropanol-type glucosylceramide synthase inhibitors
CA2692153A1 (en) 2007-06-27 2009-01-08 Richard W. Heidebrecht, Jr. Pyridyl and pyrimidinyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2695114A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
KR20160085917A (ko) * 2007-10-05 2016-07-18 젠자임 코포레이션 세라마이드 유도체로 다낭성 신장질환을 치료하는 방법
DK2074120T3 (da) 2007-10-25 2010-06-14 Exelixis Inc Tropan-forbindelser
US20090238772A1 (en) 2007-12-13 2009-09-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for prevention or treatment of rsv infection
JP5587790B2 (ja) * 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
TW201000099A (en) 2008-06-20 2010-01-01 Amgen Inc S1P1 receptor agonists and use thereof
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
US8791299B2 (en) * 2009-05-20 2014-07-29 Universite Laval Compounds for the inhibition of herpes viruses
LT2438087T (lt) 2009-06-05 2017-08-25 Ablynx N.V. Trivalenčiai nanokūno konstruktai prieš žmogaus respiratorinį sincitinį virusą (hrsv), skirti kvėpavimo takų infekcijų profilaktikai ir (arba) gydymui
RU2012102094A (ru) * 2009-06-26 2013-08-10 Панацеа Биотек Лтд. Новые азабициклогексаны
US8999969B2 (en) * 2009-07-09 2015-04-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-RSV compounds
AR078793A1 (es) * 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
US9138211B2 (en) * 2010-01-20 2015-09-22 Micro Interventional Devices, Inc. Tissue repair implant and delivery device and method
NZ604345A (en) 2010-06-24 2015-02-27 Gilead Sciences Inc Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
WO2012020786A1 (ja) 2010-08-11 2012-02-16 日本新薬株式会社 医薬組成物
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
DE102011106990B3 (de) 2011-07-08 2013-01-03 Technische Universität Darmstadt Verbindungen als Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) Inhibitoren für die Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen
EP2548877A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
CA2847071A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus disease
US20140228349A1 (en) 2011-10-12 2014-08-14 Array Biopharma Inc. 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines
US8961959B2 (en) * 2011-10-17 2015-02-24 The Regents Of The University Of Michigan Glucosylceramide synthase inhibitors and therapeutic methods using the same
JP6122868B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
JP5348267B2 (ja) * 2012-03-06 2013-11-20 住友金属鉱山株式会社 脱亜鉛処理プラント及び脱亜鉛プラントの操業方法、並びにニッケル酸化鉱石の湿式製錬方法
DK2838900T3 (da) 2012-04-17 2019-10-14 Gilead Sciences Inc Forbindelser og fremgangsmåder til antiviral behandling
JP2015519387A (ja) 2012-06-15 2015-07-09 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｒｓウイルス抗ウイルス薬としての、複素環によって置換された新規４−置換１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体
WO2013186332A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Janssen R&D Ireland 4 - substituted 1, 3 - dihydro - 2h - benzimidazol - 2 - one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
AR091455A1 (es) 2012-06-15 2015-02-04 Janssen R & D Ireland Derivados 1,3-dihidro-2h-benzimidazol-2-ona sustituidos con heterociclos como agentes antivirales para el virus sincicial respiratorio
CN104470916A (zh) 2012-06-15 2015-03-25 爱尔兰詹森研发公司 新颖的作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的被苯并咪唑取代的1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物
KR20150032329A (ko) 2012-07-10 2015-03-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 인다졸
WO2014031784A1 (en) * 2012-08-23 2014-02-27 Alios Biopharma, Inc. Compounds for the treatment of paramoxyvirus viral infections
BR112016003348B1 (pt) 2013-08-21 2023-03-07 Alios Biopharma, Inc Compostos antivirais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60500669A (ja) * 1983-01-21 1985-05-09 アルカロイダ　ベギエスゼテイ　ギヤル アルキルジアミン誘導体、その製造法および抗不整脈剤
US4876346A (en) * 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
JP2002539115A (ja) * 1999-03-10 2002-11-19 ビオヴィトルム・アクチボラゲット タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤
JP2002293764A (ja) * 2001-01-26 2002-10-09 Takeda Chem Ind Ltd アミノエタノール誘導体
JP2007501788A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 シェーリング　コーポレイション ベンズアミド置換基を有する環状アミンｂａｓｅ−１阻害剤
JP2007501803A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 シェーリング　コーポレイション 複素環置換基を有する環状アミンｂａｓｅ−１阻害剤
JP2008521787A (ja) * 2004-11-25 2008-06-26 プロシディオン・リミテッド インドール−２−カルボン酸アミド
JP2009539791A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト Ｎ−（１−アルキル−２−フェニルエチル）−カルボキサミド誘導体と、それを殺真菌剤として利用する方法
JP2013517278A (ja) * 2010-01-13 2013-05-16 テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 化合物および方法
WO2011097607A1 (en) * 2010-02-08 2011-08-11 Southern Research Institute Anti-viral treatment and assay to screen for anti-viral agent
WO2013064518A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 Syngenta Participations Ag Pesticidal compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUZUHARA, HIROYOSHI; EMOTO, SAKAE: "Studies on the D-xylose series. I. Syntheses of 3-acetamido-3,5-dideoxy-D-xylofuranose and its d", AGRICULTURAL AND BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 27(10), JPN6018018661, 1963, pages 689 - 94, ISSN: 0003801319 *
MINA, JOHN G.; MOSELY, JACKIE A.; ALI, HAYDER Z.; DENNY, PAUL W.; STEEL, PATRICK G.: "Exploring Leishmania major inositol phosphorylceramide synthase (LmjIPCS): Insights into the cer", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, vol. 9(6), JPN7018001641, 2011, pages 1823 - 1830, ISSN: 0003801320 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015026792A1 (en) 2015-02-26
NZ736517A (en) 2021-09-24
NZ716822A (en) 2017-10-27
EA038819B1 (ru) 2021-10-25
US20190263754A1 (en) 2019-08-29
PH12016500332B1 (en) 2016-05-16
IL244163A0 (en) 2016-04-21
AU2014308991B2 (en) 2019-02-14
CN105636936B (zh) 2022-04-05
US20180065932A1 (en) 2018-03-08
KR20160039685A (ko) 2016-04-11
TW201605793A (zh) 2016-02-16
PH12016500332A1 (en) 2016-05-16
US20220363640A1 (en) 2022-11-17
CA2921294C (en) 2023-05-16
KR102455034B1 (ko) 2022-10-13
AU2014308991A1 (en) 2016-03-24
US20150065504A1 (en) 2015-03-05
EP3036220A1 (en) 2016-06-29
CA2921294A1 (en) 2015-02-26
PE20160547A1 (es) 2016-06-19
BR112016003348B1 (pt) 2023-03-07
CL2016000381A1 (es) 2016-09-02
CN105636936A (zh) 2016-06-01
BR112016003348A2 (pt) 2017-12-12
US11021444B2 (en) 2021-06-01
JP6485817B2 (ja) 2019-03-20
UA123854C2 (uk) 2021-06-16
HK1225716A1 (zh) 2017-09-15
SG11201600977XA (en) 2016-03-30
EA201690224A1 (ru) 2016-07-29
MX2021002168A (es) 2021-08-19
EP3036220A4 (en) 2017-04-12
MX2016002199A (es) 2016-07-13
TWI646080B (zh) 2019-01-01
CN114716426A (zh) 2022-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220363640A1 (en) Antiviral compounds
US11530206B2 (en) Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
US20190300521A1 (en) Brm targeting compounds and associated methods of use
US20160045528A1 (en) Combination therapy for treating a paramyxovirus
US11912668B2 (en) GCN2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
US9549927B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
US20230046077A1 (en) 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
US11590134B2 (en) Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
US11466005B2 (en) Tricyclic compounds
NZ736517B2 (en) Antiviral compounds
US20230382915A1 (en) Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
JP2007063261A (ja) Ｘ線照射による肺障害の予防及び／または治療剤
WO2023249970A1 (en) Bifunctional compounds containing pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2024076614A2 (en) Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof
WO2023250029A1 (en) Bifunctional compounds containing substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20160926

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20160926

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170818

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170818

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180502

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180529

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180828

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180912

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190115

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190212

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6485817

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250