KR20150032329A - 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 인다졸 - Google Patents

호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 인다졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00185

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R7, A1, A2 및 A3은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 인다졸{NOVEL INDAZOLES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS INFECTION}
본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 구체적으로 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 치료에 유용한 RSV 억제제에 관한 것이다.
호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 뉴모비리내(Pneumovirinae)의 아과인 파라믹소비리대(Paramyxoviridae)의 패밀리에 속한다. 인간 RSV는 유아 및 소아에서 급성 상부 및 하부 호흡관 감염의 주원인이다. 거의 모든 소아가 3세까지 1회 이상 RSV에 의해 감염된다. RSV에 대한 천연 인간 면역은 불완전하다. 정상 성인 및 청소년에서, RSV 감염은 상부 호흡관 증상과 주로 관련되어 있다. RSV 감염의 중증 경우는 입원을 필요로 하는 세기관지염 및 폐렴을 종종 유발한다. 하부 호흡관 감염에 대한 고위험 인자는 조산, 선천성 심장 질환, 만성 폐 질환 및 면역손상된 상태를 포함한다. 어린 나이에서 중증 감염은 재발성 천명 및 천식을 유발할 수 있다. 장년층의 경우, RSV 관련 사망률은 연령이 높아짐에 따라 더 높아진다.
RSV 융합(F) 단백질은 G 표면 당단백질과 함께 숙주 세포로의 바이러스 도입을 매개하는 바이러스 막 상의 표면 당단백질이다. F 단백질은 융합 바이러스 및 숙주 세포 막에 의한 바이러스 침투를 개시하고, 이어서 감염된 세포를 인접하는 비감염된 세포와 혼합함으로써 바이러스 확산을 촉진하여, 특징적인 세포융합 형성을 야기한다. 바이러스 도입 및 확산을 억제함으로써, 본원에 기술된 화학물질이 호흡기 증상의 지속 및 중증도, 및 이어지는 연장된 입원 및 복합증의 위험을 감소시킬 것으로 기대된다. 또한, 가정, 양로원 및 병원 환경에서 RSV를 잠재적으로 복합증의 높은 위험이 있는 다른 호스트에게 전염시키는 개인의 능력을 제한하는 것이 기대된다.
서브유닛 백신 및 약독화된 생백신 방법에서의 많은 시도들에도 불구하고 인간 사용을 위해 이용될 수 있는 RSV 백신은 없다. 리바비린의 에어로졸 형태인 비라졸(Virazole: 등록상표)은 RSV 감염의 치료를 위해 유일하게 승인된 항바이러스 약물이다. 그러나, 이 약물은 한정된 효능 및 잠재적인 부작용으로 인해 임상적으로 거의 사용되지 않는다. 2종의 시판되는 예방 항체들이 메디뮨(MedImmune)(미국 캘리포니아주 소재)에 의해 개발되었다.
RSV-IGIV(상표명 레스피감(RespiGam))는 병원에서 750 mg/kg의 매달 관주를 통해 투여되는 다중클론-농축된 RSV 중화 항체이다(문헌[Wandstrat TL, Ann Pharmacother. 1997 Jan; 31(1):83-8]). 그 후, RSV-IGIV의 사용은 1998년 고위험 유아에서의 예방을 위해 승인된, RSV 융합(F) 단백질에 대한 인간화된 단일클론 항체인 팔리비주맙(상표명 시나기스(Synagis: 등록상표))에 의해 거의 대체되었다. 팔리비주맙은 RSV 계절의 지속기간 동안 매달 1회 15 mg/kg으로 근육내로 투여되었을 때 선택된 유아들에서 RSV 감염에 의해 야기된 입원율의 45% 내지 55% 감소를 나타내었다(문헌[Pediatrics. 1998 Sep; 102(3):531-7; Feltes TF et al, J Pediatr. 2003 Oct; 143(4):532-40]). 불운하게도, 팔리비주맙은 확립된 RSV 감염의 치료에 효과적이지 않다. 보다 새로운 버전의 단일클론 항체인 모타비주맙은 팔리비주맙의 잠재적인 대체물로서 디자인되었지만 최근 III 기 임상 시험에서 팔리비주맙에 비해 추가 이점을 보이지 못하였다(문헌[Feltes TF et al, Pediatr Res. 2011 Aug; 70(2):186-91]).
다수의 소분자 RSV 억제제들이 발견되었다. 이들 중에서 극소수만이 I 또는 II 기 임상 시험에 도달하였다. 애로우 테라퓨틱스(Arrow Therapeutics)(현재 아스트라제네카(AstraZeneca)의 자회사, 영국 소재)는 2010년 2월까지 줄기세포 이식 환자에서 뉴클레오캡시드(N) 단백질 억제제 RSV-604의 5년 II 기 시험을 완료하였으나(www.clinicaltrials.gov), 최종 결과를 공개하지 않았다. 대다수의 다른 소분자들은 다양한 이유로 보류되었다.
RSV에 대한 RNAi 치료제도 철저히 연구되었다. ALN-RSV01(알나일람 파마슈티칼스(Alnylam Pharmaceuticals), 미국 매사추세츠주 소재)은 RSV 유전자를 표적화하는 siRNA이다. RSV 접종 전 2일 동안 및 RSV 접종 후 3일 동안 투여된 비강 분무는 성인 자원자들 사이의 감염률을 감소시켰다(문헌[DeVincenzo J. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 11;107(19):8800-5]). 천연적으로 감염된 폐 이식 환자를 이용한 또 다른 II 기 시험에서, 일부 건강 이점이 관찰되었지만, 결과는 항바이러스 효과라는 결론에 충분하지 않았다(문헌[Zamora MR et al, Am J Respir Crit Care Med. 2011 Feb 15;183(4):531-8]). ALN-RSV01에 대한 유사한 환자 집단에서 추가 IIb 기 임상 시험이 진행되고 있다(www.clinicaltrials.gov).
그럼에도 불구하고, RSV 질환에 대한 안전하고 효과적인 치료가 절실히 필요하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이의 제조법, 및 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-6알킬"은 단독 또는 조합으로 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸 등을 나타낸다. 구체적인 "C1-6알킬" 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸이다.
용어 "C1-3알킬"은 단독 또는 조합으로 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 나타낸다.
용어 "CxH2x"는 단독 또는 조합으로 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 구체적인 "CxH2x" 기는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 알킬이다.
용어 "CyH2y"는 단독 또는 조합으로 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
용어 "CzH2z"는 단독 또는 조합으로 화학적 연결기 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 구체적인 "CzH2z"는 화학적 연결기 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 7개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 지칭한다. 구체적인 "사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "C1-6알콕시"는 단독 또는 조합으로 "C1-6알킬"이 상기 정의된 바와 같은 기 C1-6알킬-O-, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시, tert-부톡시 등을 나타낸다. 구체적인 "C1-6알콕시" 기는 메톡시 및 에톡시, 더욱 특히 메톡시이다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합으로, 1차(-NH2), 2차(-NH-) 또는 3차 아미노(
Figure pct00001
)를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 특히 불소 또는 염소이다.
용어 "할로피리딘일"은 할로겐으로 치환된 피리딘일을 의미한다.
용어 "하이드록시"는 단독 또는 조합으로 기 -OH를 지칭한다.
용어 "카본일" 단독 또는 조합으로 기 -C(O)-를 지칭한다.
용어 "카복시" 단독 또는 조합으로 기 -COOH를 지칭한다.
용어 "설폰일" 단독 또는 조합으로 기 -S(O)2-를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염은 예를 들면, 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 산 부가 염, 및 유기 산, 예컨대, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산 등으로부터 유도된 산 부가 염을 포함한다. 염기 부가 염은 암모늄 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 사차 암모늄 하이드록사이드, 예를 들면, 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염기 부가 염을 포함한다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약학적 화합물을 염으로 화학적으로 변경시키는 것은 약품화학자에게 잘 공지된 기법이다. 상기 기법은 예를 들면, 문헌[Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435] 또는 문헌[Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 특별하다.
1개 또는 여러 개의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 라세미체, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 광학적 활성 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 광학적 활성 산, 예컨대, D-타르타르산, L-타르타르산, 만델산, 말산, 젖산 또는 캄포르설폰산과의 반응에 의해 라세미체 혼합물로부터 형성된다.
RSV의 억제제
본 발명은 (i) 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 아제티딘일; C1 - 6알콕시피리딘일; C1 - 6알킬설폰일-CxH2x-; 카복시사이클로알킬; 다이플루오로사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 할로피리딘일; 하이드록시-CyH2y-; 하이드록시-CxH2x-사이클로알킬; 하이드록시-CyH2y-O-CyH2y-; C1-3알킬, 하이드록시 또는 하이드록시-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 하이드록시사이클로알킬-CzH2z-; 4-하이드록시피페리딘-1-일-CyH2y-; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일-CyH2y-; 모폴린일-CyH2y-; 옥세탄일; C1 - 3알킬로 치환되거나 비치환된 옥세탄일-CxH2x-; 피페리딘일; 옥소-피페리딘일; 옥소-피롤리딘일; C1 - 6알킬카본일, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-CyH2y-, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로푸란-3-일-CzH2z-; 테트라하이드로피란일; 트라이플루오로메틸-CxH2x-;
Figure pct00003
Figure pct00004
이고;
R4는 C1 - 6알킬 또는 사이클로알킬이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R7은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
A1은 -N- 또는 -CH이고;
A2는 -N-, -NO 또는 -CH이고;
A3은 -N- 또는 -CH이고;
x는 1 내지 6이고;
y는 2 내지 6이고;
z는 0 내지 6이다.
본 발명의 추가 양태는 (ii)
R1이 수소 또는 클로로이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 아제티딘-3-일; 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 카복시사이클로부틸; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 하이드록시프로필; 하이드록시부틸; 하이드록시이소프로필에틸; 하이드록시이소프로필프로필; 하이드록시메틸사이클로부틸; 하이드록시이소프로필사이클로부틸; 하이드록시에톡시에틸; 하이드록시사이클로부틸; 하이드록시사이클로헥실; 하이드록시사이클로펜틸; 하이드록시사이클로프로필에틸; 4-하이드록시피페리딘-1-일에틸; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일에틸; 모폴린일에틸; 옥세탄-3-일; 옥세탄-3-일메틸; 옥세탄-3-일에틸; 피페리딘-4-일; 2-옥소-피페리딘-4-일; 2-옥소-피롤리딘-4-일; 메틸카본일, 에틸카본일, 이소프로필카본일, 메틸설폰일, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸카본일, 하이드록시이소프로필카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일메틸; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸; 트라이플루오로메틸프로필;
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
이고;
R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
R5가 수소 또는 플루오로이고;
R7이 수소 또는 메틸이고;
A1이 -N- 또는 -CH이고;
A2가 -N-, -NO 또는 -CH이고;
A3이 -N- 또는 -CH인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (iii)
R1이 할로겐이고;
R2가 수소 또는 할로겐이고;
R3이 아제티딘일; C1-6알콕시피리딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 카복시사이클로알킬; 다이플루오로사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 할로피리딘일; 하이드록시-CyH2y-; 하이드록시-CxH2x-사이클로알킬; 하이드록시-CyH2y-O-CyH2y-; C1-3알킬, 하이드록시 또는 하이드록시-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 하이드록시사이클로알킬-CzH2z-; 4-하이드록시피페리딘-1-일-CyH2y-; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일-CyH2y-; 모폴린일-CyH2y-; 옥세탄일; C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 옥세탄일-CxH2x-; 피페리딘일; 옥소-피페리딘일; 옥소-피롤리딘일; C1-6알킬카본일, C1-6알킬설폰일, 하이드록시-CyH2y-, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로푸란-3-일-CzH2z-; 테트라하이드로피란일; 트라이플루오로메틸-CxH2x-;
Figure pct00009
이고;
R4가 C1 - 6알킬이고;
R5가 수소이고;
R7이 수소 또는 C1-6알킬이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -N-, -NO 또는 -CH이고;
A3이 -N- 또는 -CH이고;
x가 1 내지 6이고;
y가 2 내지 6이고;
z가 0 내지 6인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 양태는 (iv)
R1이 클로로이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 아제티딘-3-일; 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 카복시사이클로부틸; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 하이드록시프로필; 하이드록시부틸; 하이드록시이소프로필에틸; 하이드록시이소프로필프로필; 하이드록시메틸사이클로부틸; 하이드록시이소프로필사이클로부틸; 하이드록시에톡시에틸; 하이드록시사이클로부틸; 하이드록시사이클로헥실; 하이드록시사이클로펜틸; 하이드록시사이클로프로필에틸; 4-하이드록시피페리딘-1-일에틸; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일에틸; 모폴린일에틸; 옥세탄-3-일; 옥세탄-3-일메틸; 옥세탄-3-일에틸; 피페리딘-4-일; 2-옥소-피페리딘-4-일; 2-옥소-피롤리딘-4-일; 메틸카본일, 에틸카본일, 이소프로필카본일, 메틸설폰일, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸카본일, 하이드록시이소프로필카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일메틸; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸; 트라이플루오로메틸프로필;
Figure pct00010
Figure pct00011
이고;
R4가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R5가 수소이고;
R7이 수소 또는 메틸이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -N-, -NO 또는 -CH이고;
A3이 -N- 또는 -CH인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (v)
R1이 할로겐이고;
R2가 수소 또는 할로겐이고;
R3이 아제티딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 카복시사이클로알킬; 다이플루오로사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 할로피리딘일; 하이드록시-CyH2y-; 하이드록시-CxH2x-사이클로알킬; 하이드록시-CyH2y-O-CyH2y-; C1-3알킬, 하이드록시 또는 하이드록시-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 하이드록시사이클로알킬-CzH2z-; 4-하이드록시피페리딘-1-일-CyH2y-; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일-CyH2y-; 모폴린일-CyH2y-; 옥세탄일; 옥세탄일-CxH2x-; 옥소-피페리딘일; 옥소-피롤리딘일; C1-6알킬카본일, C1-6알킬설폰일, 하이드록시-CyH2y-, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로푸란-3-일-CzH2z-; 테트라하이드로피란일; 트라이플루오로메틸-CxH2x-;
Figure pct00012
Figure pct00013
이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 수소이고;
R7이 수소 또는 C1-6알킬이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -N-이고;
A3이 -N- 또는 -CH이고;
x가 1 내지 6이고;
y가 2 내지 6이고;
z가 0 내지 6인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 양태는 (vi)
R1이 클로로이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 아제티딘-3-일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 카복시사이클로부틸; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 플루오로피리딘일; 하이드록시프로필; 하이드록시부틸; 하이드록시이소프로필에틸; 하이드록시이소프로필프로필; 하이드록시메틸사이클로부틸; 하이드록시이소프로필사이클로부틸; 하이드록시에톡시에틸; 하이드록시사이클로부틸; 하이드록시사이클로헥실; 하이드록시사이클로펜틸; 하이드록시사이클로프로필에틸; 4-하이드록시피페리딘-1-일에틸; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일에틸; 모폴린일에틸; 옥세탄-3-일; 옥세탄-3-일메틸; 옥세탄-3-일에틸; 2-옥소-피페리딘-4-일; 2-옥소-피롤리딘-4-일; 메틸카본일, 이소프로필카본일, 메틸설폰일, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸카본일, 하이드록시이소프로필카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일메틸; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸; 트라이플루오로메틸프로필;
Figure pct00014
이고;
R4가 메틸이고;
R5가 수소이고;
R7이 수소 또는 메틸이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -N-이고;
A3이 -N- 또는 -CH인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (vii)
R1이 할로겐이고;
R2가 수소이고;
R3이 C1-6알콕시피리딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 다이플루오로사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 할로피리딘일; 옥세탄일; 피페리딘일; C1-6알킬카본일피롤리딘일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로피란일; 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 수소이고;
R7이 수소이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -CH이고;
A3이 -N-이고;
x가 1 내지 6인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 양태는 (viii)
R1이 클로로이고;
R2가 수소이고;
R3이 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 옥세탄-3-일; 피페리딘-4-일; 1-메틸카본일피롤리딘-3-일; 1-에틸카본일피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 또는 트라이플루오로메틸프로필이고;
R4가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R5가 수소이고;
R7이 수소이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -CH이고;
A3이 -N-인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (ix)
R1이 할로겐이고;
R2가 수소이고;
R3이 할로피리딘일, 하이드록시사이클로알킬 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 수소이고;
R7이 수소이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -NO이고;
A3이 -N-인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (x)
R1이 수소 또는 할로겐이고;
R2가 수소이고;
R3이 C1-6알킬설폰일-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
R4가 C1-6알킬 또는 사이클로알킬이고;
R5가 수소 또는 할로겐이고;
R7이 수소이고;
A1이 -CH이고;
A2가 -N- 또는 -CH이고;
A3이 -N-인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 양태는 (xi)
R1이 수소 또는 클로로이고;
R2가 수소이고;
R3이 메틸설폰일에틸 또는 메틸설폰일프로필이고;
R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
R5가 수소 또는 플루오로이고;
R7이 수소이고;
A1이 -CH이고;
A2가 -N- 또는 -CH이고;
A3이 -N-인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (xii) 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I']
Figure pct00015
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 아제티딘일; C1-6알콕시피리딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 다이플루오로-C3-7사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 할로피리딘일; 하이드록시-C3-7사이클로알킬; 옥세탄일; 옥세탄일-CxH2x-; 피페리딘일; 옥소-피페리딘일; C1-6알킬카본일, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일; 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고, x는 1 내지 6이고;
R4는 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
A1은 -N- 또는 -CH이고;
A2는 -N-, -NO 또는 -CH이다.
본 발명의 추가 양태는 (xiii)
R1이 수소 또는 클로로이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 아제티딘-3-일; 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 하이드록시사이클로헥실; 하이드록시사이클로펜틸; 옥세탄-3-일; 옥세탄일메틸; 옥세탄일에틸; 피페리딘-4-일; 2-옥소-피페리딘-4-일; 메틸카본일, 하이드록시메틸카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸 또는 트라이플루오로메틸프로필이고;
R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
R5가 수소 또는 플루오로이고;
A1이 -N- 또는 -CH이고;
A2가 -N-, -NO 또는 -CH인
화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (xiv)
R1이 할로겐이고;
R2가 수소 또는 할로겐이고;
R3이 아제티딘일; C1-6알콕시피리딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 다이플루오로-C3-7사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 할로피리딘일; 하이드록시-C3-7사이클로알킬; 옥세탄일; 옥세탄일-CxH2x-; 피페리딘일; 옥소-피페리딘일; C1-6알킬카본일, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일; 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 수소이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -N-, -NO 또는 -CH인
화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 양태는 (xv)
R1이 클로로이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 아제티딘-3-일; 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 하이드록시사이클로헥실; 하이드록시사이클로펜틸; 옥세탄-3-일; 옥세탄일메틸; 옥세탄일에틸; 피페리딘-4-일; 2-옥소-피페리딘-4-일; 메틸카본일, 하이드록시메틸카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸 또는 트라이플루오로메틸프로필이고;
R4가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R5가 수소이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -N-, -NO 또는 -CH인
화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 양태는 (xvi)
R1이 할로겐이고;
R2가 수소 또는 할로겐이고;
R3이 아제티딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 다이플루오로-C3-7사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 할로피리딘일; 하이드록시-C3-7사이클로알킬; 옥세탄일; 옥세탄일-CxH2x-; 옥소-피페리딘일; C1-6알킬카본일, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로피란일; 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 수소이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -N-인
화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 양태는 (xvii)
R1이 클로로이고;
R2가 수소 또는 플루오로이고;
R3이 아제티딘-3-일; 메틸설폰일프로필; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 플루오로피리딘일; 하이드록시사이클로헥실; 옥세탄-3-일; 옥세탄일에틸; 옥세탄일메틸; 2-옥소-피페리딘-4-일; 메틸카본일, 하이드록시메틸카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸 또는 트라이플루오로메틸프로필이고;
R4가 메틸이고;
R5가 수소이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -N-인
화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (xviii)
R1이 할로겐이고;
R2가 수소이고;
R3이 C1-6알콕시피리딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 다이플루오로-C3-7사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 할로피리딘일; 옥세탄일; 피페리딘일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일; 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 수소이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -CH인
화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 양태는 (xix)
R1이 클로로이고;
R2가 수소이고;
R3이 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 옥세탄-3-일; 피페리딘-4-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 또는 트라이플루오로메틸프로필이고;
R4가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R5가 수소이고;
A1이 -N-이고;
A2가 -CH인
화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (xx)
R1이 할로겐이고;
R2가 수소이고;
R3이 할로피리딘일, 하이드록시-C3-7사이클로알킬 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
R4가 C1-6알킬이고;
R5가 수소이고;
A이 -N-이고;
A2가 -NO인
화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (xxi)
R1이 수소 또는 할로겐이고;
R2가 수소이고;
R3이 C1-6알킬설폰일-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
R4가 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
R5가 수소 또는 할로겐이고;
A1이 -CH이고;
A2가 -N- 또는 -CH인
화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 양태는 (xxii)
R1이 수소 또는 클로로이고;
R2가 수소이고;
R3이 메틸설폰일에틸 또는 메틸설폰일프로필이고;
R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
R5가 수소 또는 플루오로이고;
A1이 -CH이고;
A2가 -N- 또는 -CH인
화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
활성 데이터, NRM 데이터 및 MS 데이터를 비롯한 화학식 I의 구체적인 화합물이 하기 표 1 및 2에 요약된다.
[표 1]
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
[표 2]
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
화학식 I의 더욱 구체적인 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-{[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-({5-클로로-1-[2-(옥세탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-{[5-클로로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-{[5-클로로-7-플루오로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일메틸]-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-[5-클로로-1-(3-메탄설폰일-프로필)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-[5-클로로-1-((R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-[5-클로로-1-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-3-메탄설폰일-1H-인다졸;
4-[5-클로로-2-(3-메탄설폰일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-피페리딘-2-온;
1-[5-클로로-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-[5-클로로-1-(3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-3-메탄설폰일-1H-인다졸;
4-[5-클로로-2-(3-메탄설폰일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-사이클로헥산올;
1-{[5-클로로-1-(2-옥사스피로[3.3]헵트-6-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-({5-클로로-1-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로부탄올;
3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-1-올;
1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올;
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-1-올;
1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부탄올;
시스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로부탄올;
1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]사이클로프로판올;
트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄올;
시스-4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로헥산올;
5-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸펜탄-2-올;
2-[트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부틸]프로판-2-올;
트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부탄카복실산;
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-올;
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-다이플루오로부탄-2-올;
1-[5-클로로-1-(6-플루오로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-3-메탄설폰일-1H-인다졸;
1-[5-클로로-7-플루오로-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸-2-일메틸]-3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온;
1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인다졸-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온;
1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인다졸-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]프로판-1-온;
1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-1-온;
1-({5-클로로-1-[(3R)-1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
2-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄올;
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-2-온;
1-{[5-클로로-1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-({5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피롤리딘-3-올;
1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피페리딘-4-올;
[트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부틸]메탄올;
1-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일]-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 및
3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)(1,1-2H2)프로판-1-올.
바람직한 약동학을 갖는 화합물이 아마도 더욱 효능이 있고 안전할 것이다. 약물이 중간 또는 낮은 클리어런스(clearance) 및 긴 반감기를 갖는 것이 매우 중요한데, 이는 종종 전신 노출 시 양호한 경구 생체이용가능성 및 높은 노출을 야기하기 때문이다. 화합물 또는 약물의 클리어런스를 감소시키고 반감기를 증가시키는 것은 효능을 위해 요구되는 일일 복용량을 감소시킬 수 있고, 이에 따라 양호한 효능 및 안전성 프로파일을 제공한다. 본 발명의 양호한 SDPK 프로파일링[낮은 복용량에서의 양호한 노출, 보다 긴 t1 /2(1시간 초과), 낮은 내지 중간 클리어런스 및 양호한 생체이용가능성(표 3 참고)]이 발견되었다.
수컷 ICR 마우스에서의 단회 복용량 PK가 이들의 약동학 특성을 평가하도록 수행되었다. 2개의 군의 동물에 각각의 화합물의 볼루스 정맥내(IV) 또는 경구 위관영양(PO) 투여를 하였다. 경구 투여를 위한 동물을 투여 전에 밤새 금식시키고, 식품을 투여 후 4시간에 다시 급식하였다. 혈액 샘플(약 400 μL)을 IV 군의 경우 투여 후 2분, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간, 및 PO 군의 경우 투여 후 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 이산화 탄소 흡입에 의해 안락사시킨 후 심장 천공을 통해 수집하였다. 혈액 샘플을 나트륨 헤파린을 함유하는 관에 위치시키고, 4℃에서 6분 동안 8000 rpm으로 원심분리시켜 샘플로부터 혈장을 분리하였다.
원심분리 후, 생성된 혈장을 LC/MS/MS에 대한 생체분석을 위해 깨끗한 관으로 옮겼다. 약동학 변수를, 윈논린(WinNonlin, 등록상표) 프로페셔널(Professional) 5.2의 비-구획된 모듈을 사용하여 계산하였다.
[표 3]
Figure pct00047
상기 표 3에서, 약어는 하기 의미를 갖는다:
AUC(0-t): 0 내지 t시간의 곡선 하 면적;
t1 /2: 제거 반감기;
CLz: 클리어런스;
F: 생체이용가능성;
IV: 정맥내;
PO: 경구 위관영양;
NA*: 적용가능하지 않음.
합성
본 발명의 화합물들은 임의의 보편적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물 및 이들의 출발 물질의 합성에 적합한 방법이 하기 반응식 및 실시예에 제공되어 있다. 모든 치환기들, 특히 R1 내지 R5, R7, A1, A2 및 A3은 달리 표시되지 않은 한 상기 정의된 바와 같다. 나아가, 달리 명시되지 않은 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 부호는 유기화학에서 통상의 기술을 가진 자에게 잘 공지된 의미를 갖는다.
화학식 Ia를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 1)
[반응식 1]
Figure pct00048
화학식 Ia의 화합물을 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. o-니트로 Boc-보호된 아닐린 II를 메틸 설폰 설폰에이트 III으로 K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에 알킬화시키고, 니트로 기로 환원시켜 중간체 IV를 수득한다. o-니트로 Boc-보호된 아닐린 II와 (C1 - 6알킬설폰일)에텐 V의 마이클(Michael) 첨가 반응은 이에 따라 o-니트로-N-치환된 아닐린 VI을 제공한다. IV 또는 VI을 염산 중 클로로아세트산으로 처리하여 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 VII을 수득한다. 중간체 VII과 VIII을 K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에 커플링시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
화학식 Ib를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 2)
[반응식 2]
Figure pct00049
R3은 아제티딘일; C1-3알킬로 1회 치환되거나 비치환된 하이드록시-C3-7사이클로알킬; 옥세탄일; 피페리딘일; 옥소-피페리딘일; C1-6알킬카본일, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜일; 아미노옥세탄일-CxH2x-; 하이드록시옥세탄일-CxH2x-; 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이다.
화학식 Ib의 화합물을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 1-플루오로-2-니트로 유도체 IX를 아민 X과 커플링시키고, 니트로를 환원시켜 N-치환된 아닐린 XI을 수득한다. XI을 마이크로파 조사 하에 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄 또는 클로로아세트산 나트륨으로 처리하여 중간체 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XII를 수득한다. 벤즈이미다졸 XII를 VIIIa와 K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에 커플링시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 Ic 및 Id를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 3)
[반응식 3]
Figure pct00050
R6은 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다.
화학식 Ic 및 Id의 화합물을 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. o-니트로 아닐린 XIII을 아릴 브로마이드 XIV와 팔라듐 촉매의 존재 하에 커플링시키고, 이어서, 니트로를 수소로 라니 니켈의 존재 하에 환원시켜 N-치환된 아닐린 XV를 수득한다. XV를 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄으로 마이크로파 조사 하에 처리하여 중간체 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XVI을 수득한다. 벤즈이미다졸 XVI을 VIIIb와 K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에 커플링시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득할 수 있다. Ic를 m-CPBA로 산화시켜 N-옥사이드 화합물 Id를 수득할 수 있다.
화학식 Ie를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 4)
[반응식 4]
Figure pct00051
화학식 Ie의 화합물을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. o-니트로 아닐린 XIII을 트라이플루오로메틸 C1 - 6알킬 브로마이드와, K2CO3과 같은 염기의 존재 하에 커플링시키고, 이어서 니트로 기를 환원시켜 중간체 XVII을 수득한다. XVII을 염산 중 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄 또는 클로로아세트산으로 처리하여 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XVIII을 수득한다. 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XVIII을 인다졸 VIIIc와 K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 Ie의 화합물을 수득한다.
화학식 If를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 5)
[반응식 5]
Figure pct00052
화학식 If의 화합물을 반응식 5에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 트라이플루오로메틸 C1-6알킬 산 XX과 커플링시킨 후, 아미드 XXI은 아미드의 오르토-위치에 니트로 기를 도입하여 중간체 XXII를 제공할 수 있고, 보란으로 더욱 환원시키고, 클로로아세트산 나트륨으로 처리하여 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XXIV를 제공할 수 있다. 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 XXIV를 인다졸 VIIIc와 커플링시켜 화학식 If의 화합물을 수득할 수 있다.
중간체 VIIIa를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 6)
[반응식 6]
Figure pct00053
화합물 VIIIa를 반응식 6에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
헤테로 방향족 아민 XXV를 나트륨 니트라이트로 산성 조건 하에 니트로소화시켜 다이아조늄 염을 수득하고, 칼륨 티오시안에이트로 처리하여 중간체 XXVI을 수득한다. 나트륨 설파이드와 반응시키고 C1 - 6알킬 브로마이드로 알킬화시킨 후, 중간체 C1 - 6알킬 설판일 XXVII을 수득하고, 더욱 산화시켜 화합물 VIIIa를 수득할 수 있다.
중간체 VIII b/c를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 7)
[반응식 7]
Figure pct00054
화합물 VIIIb 및 VIIIc를 반응식 7에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
헤테로 방향족 아민 XXVIII을 나트륨 니트라이트 및 산으로 니트로소화시켜 다이아조늄 염(이는 인다졸 XXIX를 형성한다)을 수득한다. 인다졸 XXIX를 브롬 또는 요오드로 할로겐화시키고, 이어서 나트륨 설파이드와 커플링시켜 C1 - 6알킬 설판일 중간체 XXXI을 수득하고, 더욱 산화시켜 화합물 VIIIb 및 VIIIc를 수득할 수 있다.
화학식 Ig를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 8)
[반응식 8]
Figure pct00055
L1은 C1-6알킬이다.
화학식 Ig의 화합물을 반응식 8에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 인돌 XXXII를 1,y-다이브로모알칸 XXXIII과 반응시키고, 브로마이드 XXXIV를 NaSCH3과 반응시키고, 설파이드를 m-CPBA로 산화시켜 N-C2-6알킬설폰일-CyH2y-인돌 XXXV를 수득한다. 에틸 에스터 XXXV를 환원시켜 2-하이드록시메틸 인돌 XXXVIII을 수득한다. XXXVIII을 또한 2-하이드록시메틸 인돌 XXXVI을 (C1-6알킬설폰일)에텐 XXXVII과 커플링시킴으로써 수득할 수 있다. 하이드록시 XXXVIII과 인다졸 VIIIc의 PPh3 및 DIAD의 존재 하의 미츠노부(Mitsunobu) 반응은 화합물 Ig를 제공한다. 다르게는, 하이드록시 기를 MsCl에 의해 메탄설폰에이트로 전환시키고, 이어서 인다졸 VIIIc와 적합한 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 Ig를 수득할 수 있다.
화학식 Ij를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 9)
[반응식 9]
Figure pct00056
L2는 C1 -6 알킬카본일, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-카본일, CF3CxH2x 또는 N-Boc 아미노-CxH2x-카본일이다.
화학식 Ii 및 Ij의 화합물을 반응식 9에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. tert-부틸 카복실레이트 Ih를 반응식 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. Ih의 tert-부틸 카복실레이트를 산 조건 하에 제거하여 화합물 Ii를 수득한다. 아민 Ii를 아세트산 무수물, 치환된 아세트산, C1 - 6알킬설폰일 클로라이드, 하이드록시-CxH2x-브로마이드 또는 트라이플루오로-C1 - 6알킬 트라이플루오로메탄설폰에이트와 Cs2CO3 또는 DMAP와 같은 적합한 염기의 존재 또는 부재 하에 반응시켜 화합물 Ij를 수득한다.
화학식 Im을 위한 일반적인 합성 경로(반응식 10)
[반응식 10]
Figure pct00057
화학식 Im의 화합물을 반응식 10에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. tert-부틸 카복실레이트 Ik를 반응식 9에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. Ik의 tert-부틸 카복실레이트를 산 조건 하에 제거하여 화합물 Im을 수득한다.
화학식 Io를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 11)
[반응식 11]
Figure pct00058
화학식 Io의 화합물을 반응식 11에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 In은 반응식 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. In을 (NH4)2Ce(NO3)6으로 처리함으로써, In의 p-메톡시-벤질 기를 제거하여 화합물 Io를 수득한다.
화학식 Ip를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 12)
[반응식 12]
Figure pct00059
화학식 Ip의 화합물을 반응식 12에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 다이아민 XI을 6 N HCl 중 2-하이드록시-카복실산 XL로 환화시켜 하이드록시 XLI을 수득한다. 하이드록시 XLI과 인다졸 VIIIc의 미츠노부 반응은 화합물 Ip를 제공한다.
본 발명은 또한
(a) 염기의 존재 하의 하기 화학식 A의 화합물과
Figure pct00060
의 반응;
(b) m-CPBA의 존재 하의 하기 화학식 B의 화합물과의 반응;
(c) PPh3 및 DIAD의 존재 하의 하기 화학식 C의 화합물과 인다졸의 반응;
(d) 염기의 존재 하의 하기 화학식 D의 화합물과 인다졸의 반응;
(e) 산의 존재 하의 하기 화학식 E의 화합물의 반응;
(f) 염기의 존재 또는 부재 하의 하기 화학식 F의 화합물과 아세트산 무수물, 치환된 아세트산, C1 - 6알킬설폰일 클로라이드, 하이드록시-CxH2x-브로마이드 또는 트라이플루오로-C1 - 6알킬 트라이플루오로메탄설폰에이트의 반응;
(g) 산의 존재 하의 하기 화학식 G의 화합물의 반응; 또는
(h) 하기 화학식 H의 화합물과 (NH4)2Ce(NO3)6의 반응
을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00061
[화학식 B]
Figure pct00062
[화학식 C]
Figure pct00063
[화학식 D]
Figure pct00064
[화학식 E]
Figure pct00065
[화학식 F]
Figure pct00066
[화학식 G]
Figure pct00067
[화학식 H]
Figure pct00068
상기 식에서,
R1 내지 R5, R7, x, A1 내지 A3은 달리 지시되지 않는 한 상기 정의된 바와 같고;
R6은 할로겐 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L1은 C1 - 6알킬이고;
Figure pct00069
는
Figure pct00070
Figure pct00071
이다.
단계 (a)에서, 염기는, 예를 들어 K2CO3 또는 Cs2CO3일 수 있다.
단계 (d)에서, 염기는, 예를 들어 K2CO3 또는 Cs2CO3일 수 있다.
단계 (e)에서, 산은, 예를 들어 TFA 또는 HCl일 수 있다.
단계 (f)에서, 염기는, 예를 들어 TEA, Cs2CO3 또는 DMAP일 수 있다.
단계 (g)에서, 산은, 예를 들어 TFA 또는 HCl일 수 있다.
상기 방법에 따라 제조될 때 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 목적이다.
약학 조성물 및 투여
본 발명은 또한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 및 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물을 상온에서 적절한 pH에서 적절한 정도의 순도로 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 사용되는 복용량 및 농도에서 수용자에게 비-독성인 담체와 혼합함으로써 생약 투여 형태로 제형화시킬 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 변하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물을 아세테이트 완충제 중에서, pH 5에서 제형화시킨다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균성이다. 상기 화합물은, 예를 들어, 고체 또는 비정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 양호한 의학적 실무와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이러한 맥락에서 고려하기 위한 인자는 치료될 구체적인 질환, 치료될 구체적인 포유동물, 개별적인 환자의 임상적인 병태, 질환의 원인, 약품의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획, 및 의료진에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은 이러한 고려사항에 의해 지배될 것이고, RSV 융합 단백질을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 전체로서 정상 세포, 또는 포유동물에게 독성인 양보다 적을 수 있다.
하나의 예에서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학 효과량은 1일 당 환자의 체중을 기준으로 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 약 20 mg/kg이고, 사용된 화합물의 전형적인 개시 범위는 약 0.3 내지 약 15 mg/kg/일이다. 다른 양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 경구, 국소(예컨대, 볼 및 설하), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내 및 경막외 및 비강내, 및 국소 치료의 경우 필요에 따라, 병변내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태로, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 비말, 좌제, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 추가 활성 약품을 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기술되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제공을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 주는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 90 내지 약 30 mg 무수 락토스, 약 5 내지 약 40 mg 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 약 30 mg 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 약 10 mg 마그네슘 스테아레이트와 화합된 약 25 내지 약 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분은 먼저 함께 혼합되고, 이어서 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 통상적인 장치에 의해 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 본 발명의 화합물(예를 들어, 5 내지 400 mg)을 적합한 완충제 용액, 예컨대 포스페이트 완충제에 용해시키고, 긴장제, 예컨대, 필요에 따라, 나트륨 클로라이드와 같은 염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용액은, 예컨대 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과되어 불순물 및 오염물이 제거될 수 있다.
따라서, 하나의 양태는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
적응증 및 치료 방법
본 발명의 화합물을 이용하여 RSV 융합 단백질을 억제하고, 이에 따라 바이러스 세포 세포융합 기능을 방지한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
RSV 감염과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
본 발명은 특히 RSV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염을, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 RSV 감염의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 다른 항바이러스 성분과 병용으로 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안 된다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다:
μg: 마이크로그램
μL: 마이크로리터
μm: 마이크로미터
μM: 1 리터 당 마이크로몰
AcOH: 아세트산
aq. 수성
AUC: 곡선 하 면적
Boc2O 다이-tert-부틸 카본에이트
CC50: 절반-최대 세포독성 농도
CD3OD: 중수소처리된 메탄올
CDCl3: 중수소처리된 클로로폼
DCM: 다이클로로메탄
DEAD: 다이에틸 다이아젠다이카복실레이트
DPPA: 다이페닐포스포릴 아자이드
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
DMF: 다이메틸폼아미드
DMSO-d6: 중수소처리된 다이메틸설폭사이드
EC50: 바이러스 유도된 CPE에 대한 이의 최대 보호 효과의 50%가 관찰되는 농도
Et: 에틸
EA 또는 EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에틸 알콜
g: 그램
h 또는 hr: 시간
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
Hz: 헤르츠
ICR: 각인 제어 영역
J: 커플링 상수
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석계
LongStrain: 카탈로그 번호 VR-26을 갖는, ATCC로부터 수득한 아형 RSV 균주
m: 다중선
m-CPBA: 3-클로로퍼벤조산
Me: 메틸
MeOH: 메탄올
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
min: 분
mL: 밀리리터
mm: 밀리미터
mmol: 밀리몰
MS (ESI): 질량 분석법(전자 분무 이온화)
NMR: 핵 자기 공명
obsd.: 관측치
옥손: 다이칼륨 퍼옥시모노설페이트
PE: 석유 에터
Ph: 페닐
PK: 약동학
Pd/C: 활성탄 상 팔라듐
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
SDPK: 단일 복용량 약동학
Prep HPLC: 분취용 고성능 액체 크로마토그래피
q: 사중선
RT: 실온
s: 단일선
sat.: 포화
t: 삼중선
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
δ: 화학적 이동
일반적인 실험 조건
하기 기구들 중 하나를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 중간체 및 최종 화합물을 정제하였다: i) 바이오테이지(Biotage) SP1 시스템 및 쿠아드(Quad) 12/25 카트리지 모듈, ii) ISCO 콤비-플래쉬 크로마토그래피 기구. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 ㎛; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 ㎛ 실리카 겔; iii) 칭다오 하이양 케미칼 컴파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터 입수가능한 ZCX, 공극: 200-300 또는 300-400.
X 브리지(Bridge: 상표) Perp C18(5 ㎛, OBD(상표) 30 X 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire: 상표) Perp C18(5 ㎛, OBD(상표) 30 X 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼 상에서의 분취 HPLC로 중간체 및 최종 화합물을 정제하였다.
마이크로매스 플레이트폼(MicroMass Plateform) LC(워터스(상표) 알리언스 2795-ZQ2000)를 사용하여 LC/MS 스펙트럼을 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 다음과 같았다(실행 시간 6분):
산성 조건: A: H2O 중의 0.1% 폼산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 폼산;
염기성 조건: A: H2O 중의 0.01% NH3 ·H2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모 질량을 표시하는 이온만이 보고되고, 달리 기재되지 않은 한, 제시된 질량 이온은 양성 질량 이온(M+H)+이다.
마이크로파 보조된 반응을 바이오테이지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty)에서 수행하였다.
브루커 아반스(Bruker Avance) 400 MHz를 이용하여 NMR 스펙트럼을 수득하였다.
공기 민감성 시약을 사용하는 모든 반응들을 아르곤 대기 하에 수행하였다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 시약을 추가 정제 없이 상업적 공급자로부터 제공받은 상태로 사용하였다.
하기 실시예는 상기 반응식들에 요약된 일반적인 방법에 의해 제조되었다. 이들은 본 발명의 의미를 예시하기 위한 것일 뿐, 결코 본 발명의 의미 내의 한정을 나타내지는 않는다.
제조 실시예
실시예 1-1
1-[2-(메틸설폰일)에틸]-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸
단계 1: 2-클로로메틸-1-(2-메탄설폰일-에틸)-1H-벤조이미다졸의 합성
Figure pct00072
DMF(3 mL) 중 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올(1.0 g, 6.75 mmol) 및 1-클로로-2-(메틸설폰일)에탄(1.05 g, 7.42 mmol)의 혼합물을 K2CO3(0.93 g, 6.75 mmol)의 존재 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 조질 (1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올을 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
DCM 중 조질 (1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올의 용액(30 mL)에 SOCl2(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류하고, LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM(100 mL)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고(2 x 30 mL), Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여 조질 생성물(600 mg, 수율: 33%)을 오일로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H) +]: 273.1.
단계 2: 3-메탄설폰일-1H-인돌의 합성
Figure pct00073
N2 대기 하에, DCM(50 mL) 중 N-클로로석신이미드(2.2 g, 16.5 mmol)의 용액에 다이메틸설파이드(1 g, 16.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 -20℃까지 냉각하였다. 이어서, DCM(50 mL) 중 인돌(1.9 g, 16.5 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 자일렌(100 mL)에 용해시키고, 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하였다. m-CPBA(7.6 g, 33.0 mmol)를 여액에 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 교반하고, LCMS로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 유기 층을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 컬럼(EtOAc:헥산 = 100:20)으로 정제하여 3-(메틸설폰일)-1H-인돌(500 mg, 수율: 16%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H) +]: 196.0.
단계 3: 1-[2-(메틸설폰일)에틸]-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸의 합성
DMF(3 mL) 중 2-(클로로메틸)-1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸(200 mg, 0.74 mmol), 3-(메틸설폰일)-1H-인돌(216 mg, 0.89 mmol) 및 K2CO3(204 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 Prep-HPLC로 정제하여 실시예 1-1(80 mg, 수율: 25%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1-2
5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸
단계 1: (4-클로로-2-니트로-페닐)-(3-메탄설폰일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터의 합성
Figure pct00074
(4-클로로-2-니트로-페닐)-(3-메탄설폰일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터를 반응식 1에 따라 제조하였다. DMF(5 mL) 중 tert-부틸 4-클로로-2-니트로페닐카밤에이트(580 mg, 2.1 mmol)의 용액에 NaH(170 mg, 4.3 mmol, 60 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 3-(메틸설폰일)프로필 4-메틸벤젠설폰에이트(0.75 g, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, H2O(30 mL)를 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출하였다(40 mL x 3). 유기 층을 무수 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 prep-TLC(DCM)로 정제하여 tert-부틸 4-클로로-2-니트로페닐(3-(메틸설폰일)프로필)카밤에이트(360 mg, 수율: 69%)를 흐릿한 오일로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+]: 393.0.
단계 2: (2-아미노-4-클로로-페닐)-(3-메탄설폰일-프로필)-카밤산 tert-부틸 에스터의 합성
Figure pct00075
MeOH 중 tert-부틸 4-클로로-2-니트로페닐(3-(메틸설폰일)프로필)카밤에이트(360 mg, 1.45 mmol)의 용액에 2% Pd/C(30 mg)를 첨가하였다. 반응 생성물을 탈기시키고, H2로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 H2 대기 하에 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하여 tert-부틸 2-아미노-4-클로로페닐(3-(메틸설폰일) 프로필)카밤에이트를 조질 생성물(330 mg, 수율: 100%)로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+]: 363.1.
단계 3: 5-클로로-2-클로로메틸-1-(3-메탄설폰일-프로필)-1H-벤조이미다졸의 합성
Figure pct00076
4 N HCl 중 tert-부틸 2-아미노-4-클로로페닐(3-(메틸설폰일)프로필)카밤에이트(320 mg, 0.92 mmol) 및 나트륨 클로로아세테이트(130 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 prep-TLC(DCM/EtOAc = 3:1)로 정제하여 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸(130 mg, 수율: 44%)을 흐릿한 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+]: 321.0.
단계 4： 5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤즈이미다졸의 합성
DMF(3 mL) 중 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸(120 mg, 0.37 mmol) 및 3-(메틸설폰일)-1H-인돌(72 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 K2CO3(104 mg, 0.74 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 Prep-HPLC로 정제하여 5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤즈이미다졸(100 mg, 수율: 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1-3
5-클로로-2-{[5-플루오로-3-(메틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸
5-플루오로-3-(메틸설폰일)-1H-인돌 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸을 3-(메틸설폰일)-1H-인돌 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 1-2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-4
5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸
3-(메틸설폰일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸을 3-(메틸설폰일)-1H-인돌 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 1-2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-5
5-클로로-2-{[3-(에틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸
단계 1: 3-이소티오시아나토-1H-인돌의 합성
Figure pct00077
메탄올(150 mL) 중 인돌(2.0 g, 17.1 mmol) 및 암모늄 티오시안에이트(1.95 g, 25.6 mmol)의 용액을 옥손(15.7 g, 25.6 mmol)으로 처리하고, TLC가 모든 출발 물질이 소비되었음을 나타낼 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공 중에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피(EtOAc:PE = 5/95)로 정제하여 2.2 g의 3-이소티오시아나토-1H-인돌을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 73%). MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 175.1,1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ ppm: 8.67(brs, 1H), 7.82-7.80(m, 1H), 7.52(d, J=3.0Hz, 1H), 7.44-7.43(m, 1H), 7.34-7.30(m, 2H).
단계 2: 3-에틸설판일-1H-인돌의 합성
Figure pct00078
에탄올(3.0 mL) 중 화합물 3-이소티오시아나토-1H-인돌(175 mmol, 1.0 mmol)의 용액에 물(0.4 mL) 중 Na2S(234 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하고, 이어서 에탄올(1.0 mL) 중 브로모에탄(90 μL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고(30 mL x 3), 합한 유기 상을 진공 중에 농축하여 추가 정제 없는 후속 단계 사용을 위한 잔사를 수득하였다(수율: 50%), MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 178.1.
단계 3: 3-에탄설폰일-1H-인돌의 합성
Figure pct00079
다이클로로메탄(20 mL) 중 상기 잔사에 m-CPBA(350 mg, 2.0 mmol)를 실온에서 첨가하고, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 표적 화합물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(EtOAc:PE = 5/95)로 정제하여 120 mg 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다(수율: 57%). MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 210.1.
단계 4: 5-클로로-2-{[3-(에틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸
3-에탄설폰일-1H-인돌 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸을 3-(메틸설폰일)-1H-인돌 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 1-2와 유사하게 표제 실시예 1-5를 제조하였다.
실시예 1-6
5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-2-{[3-(프로판-2-일설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸
5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-(이소프로필설폰일)-1H-인돌을 3-(메틸설폰일)-1H-인돌 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 1-2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-7
5-클로로-2-{[3-(사이클로프로필설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸
3-(사이클로프로필설폰일)-1H-인돌(3-에탄설폰일-1H-인돌과 유사하게 제조됨) 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸을 3-(메틸설폰일)-1H-인돌 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 1-2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-8
1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
단계 1: 3-메탄설폰일-1H-인다졸의 합성
Figure pct00080
DMF(2 mL) 중 3-클로로-1H-인다졸(100 mg, 0.65 mmol)의 용액에 나트륨 메탄티올레이트(91 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 10 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 30 mL). 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조질 설파이드를 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. DCM(15 mL) 중 조질 설파이드(0.4 g, 2.4 mmol)의 용액에 m-CPBA(0.84 g, 4.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 20 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 생성물 3-메탄설폰일-1H-인다졸(0.16 g, 수율: 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다, MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 197.1.
단계 2: 1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸의 합성
상기 3-(메틸설폰일)-1H-인다졸 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸을 3-(메틸설폰일)-1H-인돌 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 1-2와 유사하게 실시예 1-8을 제조하였다.
실시예 1-9
1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(프로판-2-일설폰일)-1H-인다졸
5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸(72 mg, 0.22 mmol), 3-(이소프로필설폰일)-1H-인다졸(50 mg, 0.22 mmol), K2CO3(61 mg, 0.44 mmol) 및 DMF(1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 pre-HPLC로 정제하여 1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(프로판-2-일설폰일)-1H-인다졸을 백색 고체로서 수득하였다(31.0 mg, 수율: 27.2%).
실시예 1-10
1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(에틸설폰일)-1H-인다졸
3-(에틸설폰일)-1H-인다졸 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸을 3-(메틸설폰일)-1H-인돌 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 1-2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-11
1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-(이소프로필설폰일)-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 1-9와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1-12
1-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
단계 1: 5-클로로-2-클로로메틸-1-(2-메탄설폰일-에틸)-1H-벤조이미다졸
Figure pct00081
(4-클로로-2-니트로-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터를 출발 물질로서 3-(메틸설폰일)-1H-인돌 및 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 1-2와 유사하게 5-클로로-2-클로로메틸-1-(2-메탄설폰일-에틸)-1H-벤조이미다졸을 제조하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 308.1.
단계 2: 1-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸의 합성
5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-벤조[d]-이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-인다졸을 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-인돌 대신에 사용함으로써, 실시예 1-2와 유사하게 실시예 1-12를 제조하였다.
실시예 1-13
1-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(프로판-2-일설폰일)-1H-인다졸
5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-(이소프로필설폰일)-1H-인다졸을 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(3-(메틸설폰일)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-(이소프로필설폰일)-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 1-9와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-1
1-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
단계 1: (4-클로로-2-니트로-페닐)-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-아민의 합성
Figure pct00082
DMF(8 mL) 중 4-클로로-2-니트로-페닐아민(1.2 g, 6.8 mmol) 및 (S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민(0.97 g, 5.7 mmol) 및 K2CO3(13.6 mmol)의 혼합물에 Et3N(13.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 NH4Cl, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 니트로 화합물(1.1 g, 수율: 66%)을 황색 고체로서 플래쉬 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에터 = 1/1)으로 수득하였다. MS 관측치 MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 291.0.
단계 2: 4-클로로-N-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure pct00083
MeOH(10mL) 중 상기 니트로 화합물(1.1 g, 3.8 mmol)의 용액에 N2H4 수화물(2 mL) 및 이어서 라니 Ni를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 페닐아민(0.65 g, 수율: 66%)을 추가 정제 없이 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 261.1.
단계 3: 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸의 합성
Figure pct00084
상기 페닐아민 화합물(0.65 g, 2.5 mmol) 및 나트륨 2-클로로아세테이트(0.87 g, 7.5 mmol)를 5 N HCl(20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 pH 7까지 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 50 mL), 유기 상을 진공에서 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸(0.58 g, 수율: 73%)을 흐릿한 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 319 .0.
단계 4: 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
Figure pct00085
DMSO(20 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 3(9.5 g, 38.8 mmol)의 용액에 수성 MeSNa(wt. 20%, 40 mL, 116 mmol) 및 이어서 CuI(270 mg, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소로 재충전하였다. 반응 생성물을 150℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 휘발물질을 제거하고, 잔사를 컬럼(PE/EtOAc = 2/1 → 1/1)으로 정제하여 3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(3.2 g, 수율: 50%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 166.0.
DMF(100 mL) 중 3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(10 g, 60.6 mmol)의 용액에 옥손(37 g, 121.2 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하였다. Na2SO3 및 Na2CO3을 첨가함으로써, 반응 생성물을 조심스럽게 급랭시켰다. 고체를 여과 제거하고, MeOH(300 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피 컬럼(DCM/MeOH = 20/1)으로 정제하여 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(10.7g, 수율: 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 198.0.
단계 5: 1-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
4 mL의 DMF 중 화합물 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸(115 mg, 0.36 mmol), 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(60 mg, 0.36 mmol) 및 Cs2CO3(236 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 수집하고, 이어서 옥손(300 mg)을 여액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, Prep-HPLC로 정제하여 생성물(60 mg, 수율: 34.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2-2
1-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
5-클로로-2-클로로메틸-1-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-3
1-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
5-클로로-2-클로로메틸-1-옥세탄-3-일-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-4
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2-온
4-(5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-2-온 및 3-(메틸티오)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-5
1-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
5-클로로-2-클로로메틸-1-옥세탄-3-일-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-6
1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
5-클로로-2-클로로메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-7
1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
5-클로로-2-클로로메틸-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-8
1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
5-클로로-2-클로로메틸-1-(테트라하이드로-푸란-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-9
1-{[5-클로로-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
5-클로로-2-클로로메틸-1-(3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-10
1-{[5-클로로-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
5-클로로-2-클로로메틸-1-(3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-11
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-벤즈이미다졸-1-일)사이클로헥산올
(1R,4R)-4-(5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)사이클로헥산올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-12
3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-6-옥시도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄올
3-(5-클로로-2-클로로메틸-벤조이미다졸-1-일)-사이클로펜탄올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥사이드를 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-13
1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
단계 1: 3-[5-클로로-2-(3-메탄설폰일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터의 합성
Figure pct00086
3-(5-클로로-2-클로로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 3-[5-클로로-2-(3-메탄설폰일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 제조하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 531.1.
단계 2: 1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
10 mL의 DCM 중 상기 조질 생성물(200 mg, 0.376 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, Prep-HPLC로 정제하여 실시예 2-13(120 mg, 수율: 74%)을 수득하였다.
실시예 2-14
1-{[1-(아제티딘-3-일)-5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
3-(5-클로로-2-클로로메틸-벤조이미다졸-1-일)-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 3-(5-클로로-2-클로로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-15
1-{[5-클로로-1-(피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
4-(5-클로로-2-클로로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸을 3-(5-클로로-2-클로로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-16
1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온
8 mL의 DCM 중 1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(30 mg, 0.07 mmol), 아세트산 무수물(0.1 mL)의 용액에 DMAP(3 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 DCM 및 이어서 10 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 물, NaHCO3으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 수율: 50%)을 흐릿한 고체로서 수득하였다.
실시예 2-17
1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-하이드록시에탄온
1-((5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 2-하이드록시아세트산을 1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 아세트산 무수물 대신에 사용함으로써, 실시예 2-16과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-18
2-아미노-1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온
단계 1: (2-{3-[5-클로로-2-(3-메탄설폰일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터의 합성
Figure pct00087
1-((5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 2-(tert-부톡시카본일아미노)아세트산(14 mg)을 1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 아세트산 무수물 대신에 사용함으로써, 실시예 2-16과 유사하게 (2-{3-[5-클로로-2-(3-메탄설폰일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일메틸)-벤조이미다졸-1-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조하였다, MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 588.
단계 2: 2-아미노-1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온의 합성
6 mL의 DCM 중 tert-부틸 2-(3-(5-클로로-2-((3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로 [3,4-c]피리딘-1-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카밤에이트(30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 3 mL의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, Prep-HPLC로 정제하여 생성물 2-아미노-1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온(10 mg, 수율: 42%)을 흐릿한 고체로서 수득하였다.
실시예 2-19
1-({5-클로로-1-[(3S)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
5 mL의 DMF 중 (S)-1-((5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(120 mg, 0.28 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트(64 mg, 0.28 mmol) 및 Cs2CO3(182 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, Prep-HPLC로 정제하여 1-({5-클로로-1-[(3S)-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(30 mg, 수율: 21%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2-20
1-({5-클로로-1-[(3R)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
(R)-1-((5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트를 (S)-1-((5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트 대신에 사용함으로써, 실시예 2-19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-21
1-{[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
5-클로로-2-클로로메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-벤조이미다졸(실시예 2-1과 유사하게 제조됨) 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(실시예 2-1)을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-22
1-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
5-클로로-2-클로로메틸-1-옥세탄-3-일-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸(실시예 2-1)을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-23
1-({5-클로로-1-[2-(옥세탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
5-클로로-2-클로로메틸-1-옥세탄-3-일-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸(실시예 2-1)을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-24
1-{[5-클로로-1-(2-옥사스피로[3.3]헵트-6-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-아민 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-25
1-({5-클로로-1-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
2-(3-메틸옥세탄-3-일)에탄아민 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-26
트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로부탄올
트랜스-3-아미노-1-메틸사이클로부탄올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-27
3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-1-올
3-아미노-프로판-1-올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-28
1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
테트라하이드로푸란-3-아민 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-29
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올
4-아미노-2-메틸부탄-2-올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-30
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-1-올
4-아미노-부탄-1-올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-31
1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
1-(테트라하이드로푸란-3-일)메탄아민 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-32
트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부탄올
트랜스-3-아미노-사이클로부탄올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-33
시스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로부탄올
시스-3-아미노-1-메틸사이클로부탄올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-34
1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]사이클로프로판올
1-(2-아미노에틸)사이클로프로판올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-35
2-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에톡시]에탄올
2-(2-아미노에톡시)에탄올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-36
트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄올
단계 1: 3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄올의 합성
3-하이드록시사이클로펜타민 하이드로클로라이드 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄올을 제조하였다.
단계 2: 트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄올의 합성
3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄올을 분취용-HPLC로 분리함으로써, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-37
시스-4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로헥산올
단계 1: 8-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 합성
Figure pct00088
메틸리튬 용액(에터 중 1.5 M, 43.3 mL, 65.0 mmol)을 -78℃에서 아르곤 하에 내부 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서 무수 THF(75 mL) 중 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온(7.8 g, 50.0 mmol)의 냉각된 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -55℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 실온까지 가온하고, 이어서 포화 NH4Cl 용액으로 급랭시켰다. 분리된 유기 층을 진공에서 농축하고, 잔사를 컬럼 실리카 겔 상 크로마토그래피(EA:PE = 1:9 → 1:3)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(6.8 g, 수율: 80%).
단계 2: 4-하이드록시-4-메틸사이클로헥산온의 합성
Figure pct00089
THF(200 mL) 중 8-메틸-1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-올(6.1 g, 35.5 mmol)의 용액에 2 N HCl(32 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 포화 K2CO3 용액으로 pH 8.0까지 염기성화시켰다. 분리된 유기 층을 진공에서 농축하고, 잔사를 컬럼 실리카 겔 상 크로마토그래피(EA:PE = 3:20 → 2:3)로 정제하여 표제 화합을 황색 오일로서 수득하였다(4.1 g, 수율: 86.7%).
단계 3: 4-(벤질아미노)-1-메틸사이클로헥산올의 합성
Figure pct00090
1,2-다이클로로에탄(120 mL) 중 4-하이드록시-4-메틸사이클로헥산온(4.1 g, 32.0 mmol) 및 벤질 아민(6.8 g, 64.0 mmol)의 혼합물에 아세트산(3.84 g, 64.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물에 NaBH(OAc)3(13.6 g, 64.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 2 N NaOH를 첨가함으로써, 혼합물을 pH 11까지 염기성화시켰다. 분리된 유기 층을 진공에서 농축하고, 잔사를 컬럼 실리카 겔 상 크로마토그래피(MeOH:DCM = 3:100 → 1:10)로 정제하여 4-(벤질아미노)-1-메틸사이클로헥산올을 백색 고체로서 수득하였다(5.7 g, 수율: 80.0%).
단계 4: 4-아미노-1-메틸사이클로헥산올의 합성
Figure pct00091
MeOH(150 mL) 중 4-(벤질아미노)-1-메틸사이클로헥산올(4.9 g, 22.3 mmol)의 용액을 7% Pd/C(700 mg)와 함께 H2 대기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체(2.9 g, 정량적인 수율)를 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: 시스-4-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-1-메틸사이클로헥산올의 합성
Figure pct00092
DMF(40 mL) 중 4-아미노-1-메틸사이클로헥산올(2.9 g, 22.3 mmol), 4-클로로-1-플루오로-2-니트로-벤젠(3.9 g, 22.3 mmol) 및 K2CO3(9.2 g, 66.9 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA(200 mL)로 희석하고, 이어서 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 생성된 유기 층을 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 실리카 겔 상 크로마토그래피(EA: PE = 1:19 → 1:4)로 정제하여 0.6 g의 시스-4-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-1-메틸사이클로헥산올, 1.2 g의 트랜스-4-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-1-메틸사이클로헥산올, 및 3.2 g의 시스-이성질체와 트랜스-이성질체의 혼합물을 수득하였다.
단계 6: 시스-4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로헥산올의 합성
시스-4-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-1-메틸사이클로헥산올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (4-클로로-2-니트로-페닐)-((R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-38
5-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸펜탄-2-올
단계 1: 에틸 4-(다이벤질아미노)부타노에이트의 합성
Figure pct00093
N,N-다이메틸폼아미드(20 mL) 중 에틸 4-브로모부티레이트(2.0 g, 10.25 mmol), 다이벤질아민(2.02 g, 10.25 mmol) 및 칼륨 카본에이트(2.83 g, 20.5 mmol)의 혼합물을 교반하면서 100℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 물(80 mL)로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 층을 염수(80 mL x 2)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 상 크로마토그래피(EtOAc:PE = 1:4)로 정제하여 에틸 4-(다이벤질아미노)부타노에이트를 백색 고체로서 수득하였다(2.0 g, 수율: 64%).
단계 2: 5-(다이벤질아미노)-2-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure pct00094
무수 THF(20 mL) 중 에틸 4-(다이벤질아미노)부타노에이트(1.5 g, 4.8 mmol)의 냉각된 용액에 얼음-물 욕 중 메틸마그네슘 브로마이드(4.5 mL, 14.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 NH4Cl(5 mL)의 포화 수용액을 첨가함으로써, 생성물을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 조질 5-(다이벤질아미노)-2-메틸펜탄-2-올(1.7 g, 조질)을 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 5-아미노-2-메틸펜탄-2-올의 합성
Figure pct00095
5-(다이벤질아미노)-2-메틸펜탄-2-올(1.0 g, 3.3 mmol) 및 메탄올 중 Pd(OH)2/C(20 mL)의 혼합물을 40℃에서 50 psi의 H2 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 조질 5-아미노-2-메틸펜탄-2-올(0.5 g, 조질)을 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 5-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸펜탄-2-올의 합성
5-아미노-2-메틸펜탄-2-올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-39
2-[트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부틸]프로판-2-올
단계 1: 메틸 트랜스-3-아미노사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00096
MeOH(20 mL) 중 트랜스-3-아미노사이클로부탄카복실산(500 mg, 3.3 mmol)의 용액에 SOCl2를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질 메틸 트랜스-3-아미노사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드를 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 메틸 트랜스-3-[(tert-부톡시카본일)아미노]사이클로부탄카복실레이트의 합성
Figure pct00097
DCM(20 mL) 중 메틸 트랜스-3-아미노사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드(700 mg, 4.22 mmol), 다이-tert-부틸 다이카본에이트(1.5 g, 6.9 mmol) 및 NEt3(3.0 g, 30 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 트랜스-3-[(tert-부톡시카본일)아미노]사이클로부탄카복실레이트(480 mg, 2 단계에 대한 수율: 63%)를 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 [트랜스-3-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로부틸]카밤에이트의 합성
Figure pct00098
THF(15 mL) 중 메틸 트랜스-3-[(tert-부톡시카본일)아미노]사이클로부탄카복실레이트(450 mg, 1.97 mmol)의 냉각된 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(2.7 mL, THF 중 3.2 M, 8.8 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고, 이어서 EtOH로 급랭시켰다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 [트랜스-3-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로부틸]카밤에이트를 황색 오일로서 수득하였다(250 mg, 수율: 55%).
단계 4: 2-(트랜스-3-아미노사이클로부틸)프로판-2-올의 합성
Figure pct00099
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 [트랜스-3-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로부틸]카밤에이트(250 mg, 1.09 mmol) 및 TFA(10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 2-(트랜스-3-아미노사이클로부틸)프로판-2-올을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: 2-[트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부틸]프로판-2-올의 합성
2-(트랜스-3-아미노사이클로부틸)프로판-2-올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-40
1-({5-클로로-1-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
2-(모폴린-4-일)에탄아민 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-41
트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부탄카복실산
트랜스-3-아미노사이클로부탄카복실산 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-42
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-올
단계 1: 4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄아미드의 합성
Figure pct00100
MeOH(8 mL) 중 에틸 4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부타노에이트(3.0 g, 16.1 mmol)의 용액을 수성 암모늄(16 mL)으로 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄아미드(2.19 g, 수율: 87.6%)를 수득하였다.
단계 2: 4-아미노-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-올의 합성
Figure pct00101
THF(60 mL) 중 4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄아미드(2.84 g, 18.1 mmol)의 냉각된 용액에 LiAlH4(2.063 g, 54.3 mmol)를 얼음-물 욕에서 0℃에서 회분식으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 반응이 완료된 후, 3.3 mL의 물, 3.3 mL의 10% NaOH 용액 및 9.8 mL의 물을 상기 용액에 0℃에서 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 4-아미노-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-올(2.06 g, 수율: 79.6%)을 수득하였다.
단계 3: 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-올의 합성
4-아미노-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-43
시스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로펜탄올
단계 1:
tert-부틸 (3-하이드록시사이클로펜틸)카밤에이트의 합성
Figure pct00102
DCM(25 mL) 중 3-아미노사이클로펜탄올(1.0 g, 7.3 mmol), Boc2O(2.0 g, 9.25 mmol) 및 TEA(3.0 g, 30. 0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카-겔 크로마토그래피(EA:PE= 1:4 → 1:1)로 정제하여 tert-부틸 (3-하이드록시사이클로펜틸)카밤에이트를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 (3-옥소사이클로펜틸)카밤에이트의 합성
Figure pct00103
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 (3-하이드록시사이클로펜틸)카밤에이트(800 mg, 3.98 mmol) 및 데스-마틴(Dess-martin) 시약(3.6 g, 8.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, NaHCO3의 포화 수용액 및 Na2SO3의 포화 수용액을 첨가함으로써, 반응 생성물을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다(20 mL x 3). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3-옥소사이클로펜틸)카밤에이트를 백색 고체로서 수득하였다(730 mg).
단계 3:
tert-부틸 (시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸)카밤에이트의 합성
Figure pct00104
무수 THF(8 mL) 중 tert-부틸 (3-옥소사이클로펜틸)카밤에이트(424 mg, 2.13 mmol)의 냉각된 용액에 메틸 리튬(3.0 M, 1.6 mL)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃까지 천천히 가온하였다. TLC에 의해 표시되는 바와 같이 반응이 완료된 후, NH4Cl의 수용액(10 mL)을 첨가함으로써, 반응 생성물을 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고(10 mL x 4), 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 prep-TLC로 정제하여 tert-부틸 (시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸)카밤에이트를 무색 오일로서 수득하였다(290 mg).
단계 4: 시스-3-아미노-1-메틸사이클로펜탄올의 합성
Figure pct00105
tert-부틸 (시스-3-하이드록시-3-메틸사이클로펜틸)카밤에이트(800 mg 조질), TFA(5 mL) 및 DCM(5 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: 시스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로펜탄올의 합성
시스-3-아미노-1-메틸사이클로펜탄올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-44
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-다이플루오로부탄-2-올
단계 1: 에틸 4,4-다이플루오로-3-하이드록시부타노에이트의 합성
Figure pct00106
톨루엔(150 mL) 중 에틸 4,4-다이플루오로-3-옥소부타노에이트(5.0 g, 30.1 mmol)의 냉각된 용액에 NaBH4(1.26 g, 33.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 수성 HCl(10%)로 조심스럽게 급랭시켰다. 분리된 수성 상을 EtOAc로 추출하였다(20 mL x 2). 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 여과하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질 에틸 4,4-다이플루오로-3-하이드록시부타노에이트를 무색 오일로서 수득하였다(3.8 g, 수율:76%).
단계 2: 4-아미노-1,1-다이플루오로부탄-2-올의 합성
Figure pct00107
4,4-다이플루오로-3-하이드록시부타노에이트를 4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부타노에이트를 사용함으로써, 4-아미노-1,1-다이플루오로부탄-2-올을 실시예 2-34의 4-아미노-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-올과 유사하게 제조하였다.
단계 3: 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-다이플루오로부탄-2-올의 합성
4-아미노-1,1-다이플루오로부탄-2-올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-45
트랜스-4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄-1,2-다이올
단계 1: 벤질 사이클로펜트-3-엔-1-일카밤에이트
Figure pct00108
톨루엔(50 mL) 중 사이클로펜트-3-엔-1-카복실산(2.0 g, 17.8 mmol) 및 DPPA(6.05 g, 22.0 mmol)의 냉각된 용액에 TEA(2.0 g, 22.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 가온하고, 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 페닐메탄올(4.0 g, 40 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 추가로 4시간 동안 가열하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 벤질 사이클로펜트-3-엔-1-일카밤에이트를 백색 고체로서 수득하였다(1.9 g).
단계 2: 벤질 6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일카밤에이트
Figure pct00109
DCM(20 mL) 중 벤질 사이클로펜트-3-엔-1-일카밤에이트(920 mg, 4.23 mmol)의 용액에 m-CPBA(2.0 g, 7.6 mmol)를 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. K2CO3의 포화 수용액을 첨가함으로써, 반응 생성물을 급랭시키고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다(20 mL x 3). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질 벤질 6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일카밤에이트(1.5 g)를 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 벤질 (트랜스-3,4-다이하이드록시사이클로펜틸)카밤에이트의 합성
Figure pct00110
THF/물(10 mL/10 mL) 중 벤질 6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일카밤에이트(1.5 g 조질) 및 농축 H2SO4(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 추출하였다(20 mL x 3). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (트랜스-3,4-다이하이드록시사이클로펜틸)카밤에이트를 무색 검으로서 수득하였다(470 mg).
단계 4: 트랜스-4-아미노사이클로펜탄-1,2-다이올의 합성
Figure pct00111
EtOH(15 mL) 중 벤질 (트랜스-3,4-다이하이드록시사이클로펜틸)카밤에이트(470 mg, 1.87 mmol)의 용액을 10% Pd/C(100 mg)의 존재 하에 수소 대기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 조질 트랜스-4-아미노사이클로펜탄-1,2-다이올(300 mg)을 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: 트랜스-4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄-1,2-다이올의 합성
트랜스-4-아미노사이클로펜탄-1,2-다이올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-46
트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(하이드록시메틸)사이클로부탄올
단계 1: tert-부틸 (3-메틸리덴사이클로부틸)카밤에이트의 합성
Figure pct00112
-78℃까지 냉각된 추가적인 깔대기가 장착된 3목 플라스크에 질소 보호 하의 무수 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 메틸(트라이페닐)포스포늄 브로마이드(43 g, 121 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 테트라하이드로푸란 중 1 M KHMDS(105 mL, 105 mmol)를 40분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 100 mL의 테트라하이드로푸란 중 tert-부틸 (3-옥소사이클로부틸)카밤에이트(14 g, 81 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온까지 자연스럽게 가온하고, 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 이어서, 암모늄 클로라이드 및 염수의 포화 수용액으로 세척하고, 이어서, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EA:PE = 1:10 → 1:2)로 정제하여 tert-부틸 (3-메틸리덴사이클로부틸)카밤에이트(7.5 g)를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 [트랜스-3-하이드록시-3-(하이드록시메틸)사이클로부틸]카밤에이트의 합성
Figure pct00113
아세톤/물(200 mL, 3:1) 중 tert-부틸 (3-메틸리덴사이클로부틸)카밤에이트(7.5 g, 40.93 mmol) 및 N-메틸모폴린 N-옥사이드(NMO 19.18 g, 163.71 mmol)의 냉각된 혼합물에 칼륨 오스메이트(VI) 이수화물(1.43 g, 4.09 mmol)을 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, Na2S2O3의 포화 수용액(200 mL)을 첨가함으로써, 반응 생성물을 급랭시켰다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 아세톤을 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하였다(75 mL x 2). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 잔사의 부피가 약 10 mL일 때까지 진공에서 농축하였다. 침전물을 여과하여 4.0 g의 트랜스-이성질체를 수득하였다. 여액을 진공에서 농축하여 4.5 g의 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체의 혼합물(5:1)을 수득하였다.
단계 3: 트랜스-3-아미노-1-(하이드록시메틸)사이클로부탄올 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00114
다이옥산(15 mL) 중 tert-부틸 [트랜스-3-하이드록시-3-(하이드록시메틸)사이클로부틸]카밤에이트(2.0 g, 9.21 mmol)의 냉각된 현탁액에 다이옥산 4 M HCl의 용액(10 mL)을 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 트랜스-3-아미노-1-(하이드록시메틸)사이클로부탄올 하이드로클로라이드(1.41 g)를 수득하였다.
단계 4: 트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(하이드록시메틸)사이클로부탄올의 합성
트랜스-3-아미노-1-(하이드록시메틸)사이클로부탄올 하이드로클로라이드 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3-1
1-{[5-클로로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
단계 1: (4-클로로-2-니트로-페닐)-(6-플루오로-피리딘-3-일)-아민의 합성
Figure pct00115
다이옥산(15 mL) 중 4-클로로-2-니트로-페닐아민(862 mg, 5.0 mmol), 5-브로모-2-플루오로-피리딘(924 mg, 5.25 mmol)의 용액에 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(289 mg, 0.5 mmol), Pd2(dba)3(457.5 mg, 0.5 mmol), 및 이어서 세슘 카본에이트(3.26 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 탈기시키고 질소로 3시간 동안 재충전한 후, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 용기 내의 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물로 급랭시키고, 고체를 여과하고, 수집하고, 물로 세척하고, 오븐에서 건조하여 니트로 생성물 약 800 mg을 조질 고체로서 수득하였다(수율: 60%). 메탄올(10 mL) 중 (4-클로로-2-니트로-페닐)-(6-플루오로-피리딘-3-일)-아민(800 mg, 3.0 mmol)의 용액에 라니 Ni(물 중 슬러리, 100 mg) 및 이어서 하이드라진(2 mL)을 첨가하고, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 합하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 약 600 mg의 잔사를 조질 생성물로서 수득하였다(수율: 90%). 환화 단계는 상기 실시예 2-1에 기술된 바와 동일하다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+], 296.
단계 2: 1-{[5-클로로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸의 합성
5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸을 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 1-2와 유사하게 실시예 3-1을 제조하였다.
실시예 3-2
1-{[5-클로로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 3-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3-3
1-{[5-클로로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥사이드
5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥사이드를 5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 3-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3-4
1-{[5-클로로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
5-클로로-2-클로로메틸-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸을 5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 3-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3-5
1-{[5-클로로-1-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
5-클로로-2-클로로메틸-1-(6-클로로-피리딘-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 메탄설폰일-1H-인다졸을 5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 3-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4-1
1-{[5-클로로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸
5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸(실시예 2-1과 유사하게 제조됨), 및 메탄설폰일-1H-인다졸을 5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 3-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4-2
1-{[5-클로로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥사이드
5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸(실시예 2-1과 유사하게 제조됨) 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥사이드를 5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 3-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4-3
1-{[5-클로로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 4-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5-1
1-{[5-클로로-7-플루오로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
표제 화합물을 반응식 5의 단계에 따라 제조하였다.
단계 1: N-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아미드의 합성
Figure pct00116
4-클로로-2-플루오로아닐린(3 g, 20.7 mmol), 3,3,3-트라이플루오로프로판산(2.6 g, 20.7 mmol) 및 Et3N(5.8 mL)을 50 mL의 DCM에 용해시켰다. 이러한 용액에 HATU(8.6 g, 22.7 mmol)를 천천히 첨가하고, 이어서 밤새 교반하였다. 유기 상을 수성 NH4Cl(50 mL), NaHCO3 용액(50 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 5/1)로 정제하여 후속 단계를 위해 충분히 순수한 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판아미드(4.7 g, 수율: 90%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 256.
단계 2: N-(4-클로로-2-플루오로-6-니트로-페닐)-3,3,3-트라이플루오로-프로피온아미드의 합성
Figure pct00117
15 mL의 농축 H2SO4 중 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판아미드(2 g, 7.8 mmol)의 용액에 1 mL의 농축 질산을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 얼음-물에 부었다. 혼합물을 여과하여 고체 조질 N-(4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판아미드(600 mg, 수율: 17%)를 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 6/1)로 더욱 정제하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 301.
단계 3: 5-클로로-3-플루오로-N-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure pct00118
15 mL의 THF 중 N-(4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐)-3,3,3-트라이플루오로프로판아미드(350 mg, 1.1 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란 용액(25 mL, 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 MeOH로 급랭시키고, 용매를 증발 제거하여 4-클로로-6-플루오로-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)벤젠-1,2-다이아민(300 mg, 수율: 82%)을 조질 오일로서 수득하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 257.
단계 4: 5-클로로-2-클로로메틸-7-플루오로-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-벤조이미다졸의 합성
Figure pct00119
4-클로로-6-플루오로-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)벤젠-1,2-다이아민 및 나트륨 2-클로로아세테이트를 5-클로로-2-클로로메틸-1-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-1H-벤조이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1에 기술된 과정에 따라 5-클로로-2-클로로메틸-7-플루오로-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-1H-벤조이미다졸을 제조하였다. MS 관측치 (ESI+) [(M+H)+] 315.
단계 5: 1-{[5-클로로-7-플루오로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
5-클로로-2-(클로로메틸)-7-플루오로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 5-클로로-2-클로로메틸-1-(4,4,4-트라이플루오로-부틸)-1H-벤조이미다졸 및 메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 4-1과 유사하게 실시예 5-1을 제조하였다.
실시예 5-2
1-{[5-클로로-7-플루오로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
5-클로로-2-(클로로메틸)-7-플루오로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 5-클로로-2-(클로로메틸)-7-플루오로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 5-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6-1
1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온
단계 1: 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온의 합성
8 mL의 DCM 중 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(30 mg), 아세트산 무수물(0.1 mL)의 용액에 DMAP(3 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL의 DCM 및 10 mL의 물을 첨가하였다. 유기 상을 물 및 NaHCO3으로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg)을 흐릿한 고체로서 수득하였다.
실시예 6-2
1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인다졸-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온
단계 1: 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸의 합성
3-메탄설폰일-1H-인다졸을 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-13과 유사하게 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸을 제조하였다.
단계 2: 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸의 합성
tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸을 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 2-13과 유사하게 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸을 제조하였다.
단계 3: 1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인다졸-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온의 합성
1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸을 1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 6-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6-3
1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인다졸-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]프로판-1-온
1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸 및 프로피온산을 1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 아세트산 무수물 대신에 사용함으로써, 실시예 2-17과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6-4
1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-1-온
단계 1: 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 사용함으로써, 실시예 2-13과 유사하게 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 제조하였다.
단계 2: 1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-1-온의 합성
1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 2-메틸프로판산을 1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 아세트산 무수물 대신에 사용함으로써, 실시예 2-17과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6-5
1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-하이드록시-2-메틸프로판-1-온
단계 1: 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 사용함으로써, 실시예 2-13과 유사하게 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 제조하였다.
단계 2: 1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-하이드록시-2-메틸프로판-1-온의 합성
1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 2-하이드록시-2-메틸프로판산을 1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 및 2-하이드록시아세트산 대신에 사용함으로써, 실시예 2-17과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6-6
1-({5-클로로-1-[(3R)-1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
단계 1: 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 사용함으로써, 실시예 6-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 1-({5-클로로-1-[(3R)-1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
8 mL의 DCM 중 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(200 mg, 0.46 mmol) 및 Et3N(0.2 mL)의 용액에 80 mg의 메탄설폰일 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6-7
2-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄올
단계 1: 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 사용함으로써, 실시예 2-13과 유사하게 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 제조하였다.
단계 2: 2-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄올의 합성
5 mL의 DMF 중 1-({5-클로로-1-[(3R)-(피롤리딘-3-일)]-1H-벤조[d]이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(300 mg, 0.70 mmol)의 용액에 2-브로모에탄올(173 mg, 2.1 mmol) 및 Cs2CO3(682 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 이어서 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-2-온
단계 1: 메틸 1-(4-메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00120
400 mL의 MeOH 중 다이메틸 2-메틸리덴부탄다이오에이트(47.5 g, 300 mmol) 및 1-(4-메톡시페닐)메탄아민(41.2 g, 300 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔류하는 갈색 오일을 40 mL의 EtOAc 및 40 mL의 PE와 함께 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, PE(40 mL x 2)로 세척하여 메틸 1-(4-메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트(68.0 g, 수율: 86.1%)를 수득하였다.
단계 2: 1-(4-메톡시-벤질)-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드의 합성
Figure pct00121
메틸 1-(4-메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트(65.8 g, 250 mmol) 및 수성 암모니아(1.5 L)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 H2O로 여러 차례 세척하고, 진공에서 건조하여 1-(4-메톡시-벤질)-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드를 백색 고체로서 수득하였다(60.0 g, 수율: 96.5%).
단계 3: 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00122
560 mL의 CH3CN 및 560 mL의 H2O 중 1-(4-메톡시-벤질)-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드(50.0 g, 201 mmol)의 용액에 비스(아세틸옥시)(페닐)-λ3-요오단(84.0 g, 261 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 색이 밝은 적색으로 변하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 1000 mL의 H2O로 희석하고, 농축 HCl로 pH 2까지 산성화시키고, 이어서 DCM으로 추출하였다(300 mL x 3). 이어서, 수성 층을 KOH의 1 N 수용액으로 pH 10까지 염기성화시키고, 이어서 DCM으로 추출하였다(400 mL x 3). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 연황색 오일로서 수득하고(28.0 g, 수율: 63.2%), 실온까지 냉각시킨 후 고체화시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 4-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00123
300 mL의 무수 CH3CN 중 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(9.2 g, 52.4 mmol), 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온(11.5 g, 52.4 mmol) 및 K2CO3(14.5 g, 105 mmol)의 혼합물을 교반하면서 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O(400 mL)에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다(200 mL x 4). 유기 층 및 여액을 합하고, 진공에서 50 mL까지 농축하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 10 mL의 PE로 세척하여 4-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 주황색 고체로서 수득하였다(15.8 g, 수율: 80.2%).
단계 5: 4-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00124
4-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 (4-클로로-2-니트로-페닐)-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-아민 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1의 4-클로로-N-((S)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-벤젠-1,2-다이아민과 유사하게 4-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 제조하였다.
단계 6: 4-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00125
4-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온(1.35 g, 3.91 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄(10 mL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 4-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
단계 7: 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00126
50 mL의 DMF 중 4-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온(294 mg, 1.492 mmol)의 용액에 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(722 mg, 1.791 mmol) 및 Cs2CO3(584 mg, 2.985 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 40 mL의 H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 분리된 수성 상을 EtOAc로 추출하였다(15 mL x 3). 합한 유기 상을 30 mL의 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 고체로서 수득하였다.
단계 8: 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-2-온의 합성
60 mL의 CH3CN 및 12 mL의 H2O 중 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온(208 mg, 0.37 mmol)의 용액에 (NH4)2Ce(NO3)6(1.01 g, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 40 mL의 물 및 15 mL의 EtOAc로 희석하였다. 분리된 수성 상을 EtOAc(15 mL x 3) 및 THF(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 30 mL의 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 8
1'-{[5-클로로-1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
단계 1: 에틸 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00127
30 mL의 EtOH 중 에틸 5-벤질-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(550 mg, 2.00 mmol)의 용액을 10% Pd(OH)2/C(105 mg)와 함께 TFA(20 μL)의 존재 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 20 mL의 DCM에 용해시키고, 포화 Na2CO3(20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 에틸 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(390 mg, 수율: 100%)를 점성 오일로서 수득하였다.
단계 2: 5-tert-부틸 7-에틸 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5,7-다이카복실레이트의 합성
Figure pct00128
10 mL의 DCM 중 에틸 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(333 mg, 1.80 mmol), Boc2O(972 mg, 4.50 mmol) 및 NEt3(0.30 mL, 2.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼(DCM 중 0-5% MeOH로 용리함)으로 정제하여 5-tert-부틸 7-에틸 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5,7-다이카복실레이트(514 mg, 수율: 100%)를 밝은 점성 오일로서 수득하였다.
단계 3: 5-(tert-부톡시카본일)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실산의 합성
Figure pct00129
1 mL의 H2O 및 10 mL의 MeOH 중 5-tert-부틸 7-에틸 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5,7-다이카복실레이트(514 mg, 1.80 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물(378 mg, 9.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 2-하이드록시프로판-1,2,3-트라이카복실산의 포화 수용액(15 mL)과 함께 교반하고, 이어서 DCM으로 추출하였다(15 mL x 2). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 5-(tert-부톡시카본일)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실산(444 mg, 수율: 95.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 7-{[(벤질옥시)카본일]아미노}-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00130
5 mL의 무수 톨루엔 중 5-(tert-부톡시카본일)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실산(444 mg, 1.72 mmol)의 용액에 다이페닐 포스포르아지데이트(407 μL, 1.89 mmol) 및 NEt3(275 μL, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 페닐메탄올(0.5 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼(PE 중 0-30% EtOAc로 용리함)으로 정제하여 tert-부틸 7-{[(벤질옥시)카본일]아미노}-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(577 mg, 수율: 92.6%)를 밝은 점성 오일로서 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 7-아미노-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00131
20 mL의 MeOH 중 tert-부틸 7-{[(벤질옥시)카본일]아미노}-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(566 mg, 1.56 mmol)의 용액을 10% Pd/C(100 mg)와 함께 수소 대기 하에 실온에서 50분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 7-아미노-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(343 mg, 수율: 96.3%)를 밝은 점성 오일로서 수득하였다.
단계 6: tert-부틸 7-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00132
10 mL의 테트라하이드로푸란 중 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(264 mg, 1.50 mmol), tert-부틸 7-아미노-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(343 mg, 1.50 mmol) 및 NEt3(0.44 mL, 3.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 플래쉬 컬럼(DCM 중 0-5% MeOH로 용리함)으로 정제하여 tert-부틸 7-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(438 mg, 수율: 76.1%)를 주황색 고체로서 수득하였다.
단계 7: tert-부틸 3-[5-클로로-2-(3-메탄설폰일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트의 합성
Figure pct00133
tert-부틸 7-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸을 4-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 7과 유사하게 tert-부틸 3-[5-클로로-2-(3-메탄설폰일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트를 제조하였다.
단계 8: 1'-{[5-클로로-1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
4.0 mL의 DCM 중 tert-부틸 3-[5-클로로-2-(3-메탄설폰일-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(230 mg, 0.401 mmol)의 냉각된 용액에 TFA(1.0 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 자연스럽게 가온하고, 이러한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 DCM으로 희석하고, 이어서 포화 Na2CO3(20 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 20 mL의 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 31.2 mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 9-1
1-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
단계 1: [5-클로로-1-(2-메탄설폰일-에틸)-1H-인돌-2-일]-메탄올의 합성
Figure pct00134
0℃까지 냉각된 100 mL의 DMF 중 (5-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄올(3.6 g, 0.02 mol), Ce2CO3(13 g,0.04 mol)의 용액에 메탄설폰일-에텐(2.1 g, 0.02 mol)을 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 내지 50℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 얼음-물을 상기 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조하여 [5-클로로-1-(2-메탄설폰일-에틸)-1H-인돌-2-일]-메탄올(2 g, 수율: 34.7%)을 수득하였다.
단계 2: 1-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
Figure pct00135
THF(50 mL) 중 [5-클로로-1-(2-메탄설폰일-에틸)-1H-인돌-2-일]-메탄올(287 mg, 1.0 mmol), 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(197 mg, 1.0 mmol) 및 PPh3 (786 mg, 3 mmol)의 용액에 DIAD(606 mg, 3 mmol)를 N2 보호 하의 얼음-물 욕에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 생성물(13.5 mg, 2.8%)을 수득하였다.
실시예 9-2
1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
단계 1: 에틸 1-(3-브로모프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00136
500 mL의 아세톤 중 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(40 g, 0.18 mol), 1,3-다이브로모-프로판(181 g, 0.90 mol) 및 칼륨 카본에이트(49.68 g, 0.36 mol)의 현탁액을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고, 잔사를 1000 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(300 mL x 2). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc:PE = 1:10)로 정제하여 38.5 g의 에틸 1-(3-브로모프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-클로로-1-[3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00137
500 mL의 EtOH 중 에틸 1-(3-브로모프로필)-5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(38.5 g, 0.112 mol) 및 나트륨 메탄티올레이트(9.4 g, 0.135 mol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 200 mL의 물로 희석하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(100 mL x 2). 합한 유기 층을 100 mL의 염수 및 100 mL의 물로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 34.1 g의 조질 에틸 5-클로로-1-[3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 에틸 5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00138
0℃까지 냉각된 50 mL의 DCM 중 에틸 5-클로로-1-[3-(메틸설판일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트(1.87 g, 0.006 mol)의 용액에 m-CPBA(4.15 g, 0.024 mol)를 분획으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 및 포화 Na2S2O3으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 플래쉬 컬럼(EtOAc:PE = 1:10)으로 정제하여 에틸 5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트(0.80 g, 수율: 38.8%)를 수득하였다.
단계 4: [5-클로로-1-(3-메탄설폰일-프로필)-1H-인돌-2-일]-메탄올의 합성
Figure pct00139
50 mL의 THF 중 LiAlH4(0.38 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 에틸 5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-카복실레이트(1.60 g, 4.6 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 자연스럽게 가온하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 메탄올로 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조질 [5-클로로-1-(3-메탄설폰일-프로필)-1H-인돌-2-일]-메탄올(0.60 g, 수율: 43.3%)을 수득하였다.
단계 5: {5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트의 합성
Figure pct00140
20 mL의 DCM 중 [5-클로로-1-(3-메탄설폰일-프로필)-1H-인돌-2-일]-메탄올(0.60 g, 2.0 mmol) 및 TEA(0.60 g, 6 mmol)의 용액에 MsCl(0.45 g, 4 mmol)을 얼음 욕에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 10 mL의 물로 희석하고, 이어서 DCM으로 추출하였다(10 mL x 3). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하여 조질 {5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트를 수득하고, 이를 어떠한 정제도 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 6: 1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
50 mL의 THF 중 {5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸 메탄설폰에이트(363 mg, 1.0 mmol), 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(197 mg, 1.0 mmol) 및 PPh3(786 mg, 3.0 mmol)의 용액에 N2 보호 하의 얼음-물 욕에서 첨가 깔대기를 통해 DIAD(606 mg, 3.0 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 생성물(13.592 mg, 수율: 19.2%)을 수득하였다.
실시예 9-3
1-({5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
단계 1: 4-클로로-2-플루오로-6-요오도아닐린의 합성
Figure pct00141
125 mL의 에탄올 중 4-클로로-2-플루오로아닐린(1.15 g, 7.9 mmol)의 용액에 은 설페이트(1.7 g, 8.3 mmol)를 첨가하고, 이어서 I2(2.1 g, 8.3 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 진한 오일을 수득하고, 125 mL의 DCM에 용해시켰다. 용액을 2 M 나트륨 하이드록사이드(40 mL x 2), 포화 Na2S2O3 (40 mL x 2) 및 물(40 mL x 2)로 세척하였다. 생성된 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 이어서 증발시켜 조질 4-클로로-2-플루오로-6-요오도아닐린을 진한 오일로서 수득하였다(2.1 g, 수율: 98%).
단계 2: 4-클로로-2-플루오로-6-요오도-N-[2-(메틸설폰일)에틸]아닐린의 합성
Figure pct00142
4-클로로-2-플루오로-6-요오도아닐린(0.5 g, 1.8 mmol), 비닐메틸설폰(0.2 g, 1.8 mmol), Cs2CO3(1.17 g, 3.6 mmol) 및 DMF(15 mL)의 혼합물을 교반하면서 50℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 이어서 EA로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:PE = 1:40)로 정제하여 4-클로로-2-플루오로-6-요오도-N-[2-(메틸설폰일)에틸]아닐린(0.42 g, 수율: 61%)을 수득하였다.
단계 3: {5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메탄올의 합성
Figure pct00143
Et3N(20 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-6-요오도-N-(2-(메틸설폰일)에틸)아닐린(450 mg, 1.2 mmol) 및 프로프-2-인-1-올(135 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2 대기 하에 환류시켰다. PdCl2(PPh3)2(90 mg, 0.12 mmol) 및 CuI(45 mg, 0.24 mmol)를 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 환류 하에 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용-TLC(PE:EtOAc = 5:1)로 정제하여 {5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메탄올을 황색 고체로서 수득하였다(350 mg, 수율: 95%).
단계 4: 5-클로로-2-(클로로메틸)-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌의 합성
Figure pct00144
40 mL의 DCM 중 {5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메탄올(130 mg, 0.43 mmol)의 용액을 SOCl2(254 mg, 2.13 mmol)와 함께 실온에서 교반하고, 반응 생성물을 LC/MS로 모니터링하였다. 모든 출발 물질이 소비된 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 5-클로로-2-(클로로메틸)-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌을 수득하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: 1-({5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
3 mL의 DMF 중 조질 5-클로로-2-(클로로메틸)-7-플루오로-1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-인돌(0.36 mmol), 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(60 mg, 0.30 mmol) 및 K2CO3(198 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 분취용-HPLC로 정제하여 1-({5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(16 mg, 수율: 11%)을 수득하였다.
실시예 10-1
1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피롤리딘-3-올
단계 1: 3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00145
2-아미노에탄올 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄-1-올을 제조하였다.
단계 2: 1-{[5-클로로-1-(2-클로로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
Figure pct00146
3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에탄-1-올(180 mg, 0.45 mmol) 및 SOCl2(8 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 EtOAc(25 mL)에 용해시켰다. 용액을 NaHCO3 용액으로 세척하였다(10 mL x 3). 수성 층을 합하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(20 mL x 2). 합한 유기 층을 건조하고, 이어서 여과하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 3:20)로 정제하여 1-{[5-클로로-1-(2-클로로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 고체로서 수득하였다(135 mg, 수율: 74%).
단계 3: 1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피롤리딘-3-올의 합성
CH3CN(2 mL) 중 1-{[5-클로로-1-(2-클로로에틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(110 mg, 0.26 mmol) 및 3-피롤리딘올(1 mL)의 용액을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM = 3:25)로 정제하여 표제 생성물을 회색 고체로서 수득하였다(8 mg, 수율: 6%).
실시예 10-2
1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피페리딘-4-올
4-피페리딘올을 3-피롤리딘올 대신에 사용함으로써, 실시예 10-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
[트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부틸]메탄올
단계 1: 에틸 트랜스-3-아미노사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00147
20 mL의 EtOH 중 트랜스-3-아미노사이클로부탄카복실산 하이드로클로라이드(1.0 g, 6.5 mmol)의 용액에 10 mL의 SOCl2를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 잔사를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부탄카복실레이트의 합성
Figure pct00148
에틸 트랜스-3-아미노사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 에틸 트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부탄카복실레이트를 제조하였다.
단계 3: [트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부틸]메탄올의 합성
EtOH 중 에틸 트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부탄카복실레이트(80 mg, 0.16 mmol)의 용액에 NaBH4(80 mg, 2.1 mmol)를 실온에서 분획으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC/MS에 의해 표시된 바와 같이 반응이 완료되었다. 혼합물을 1 N HCl로 pH 7까지 급랭시켰다. 농축하여 제거한 후, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 15.1 mg의 [트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부틸]메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12
1-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일]-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
단계 1: (4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐)-((R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-아민의 합성
Figure pct00149
400 mL의 THF 중 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 하이드로클로라이드(9.0 g, 52.43 mmol)의 용액에 DIPEA(27.0 g, 210 mmol)를 첨가하고, 이어서 4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐 트라이플루오로메탄설폰에이트(20.36 g, 62.92 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 여과하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.9 g의 (4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐)-((R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-아민을 수득하였다.
단계 2: 1-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일]-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
(4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐)-((R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-아민 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 (4-클로로-2-니트로-페닐)-((R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13
3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)(1,1-2H2)프로판-1-올
단계 1: 에틸 3-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]프로파노에이트의 합성
Figure pct00150
테트라하이드로푸란(150 mL) 중 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(10.0 g, 57.0 mmol), 에틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(8.75 g, 57.0 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(36.0 g, 0.285 mol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(200 mL x 3). 합한 유기 층을 물로 세척하고(200 mL x 3), 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:PE = 1:2)로 정제하여 에틸 3-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]프로파노에이트(10.0g, 수율: 64.5%)를 수득하였다.
단계 2: 에틸 3-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]프로파노에이트의 합성
Figure pct00151
메탄올(50 mL) 중 에틸 3-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]프로파노에이트(1.0 g, 3.67 mmol)의 용액을 라니 니켈(0.30 g)과 함께 수소 대기 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 조질 에틸 3-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]프로파노에이트(0.80 g, 수율: 89.9%)를 수득하였다.
단계 3: 3-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노](1,1-2H2)프로판-1-올의 합성
Figure pct00152
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 에틸 3-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]프로파노에이트(700 mg, 2.88 mmol)의 냉각된 용액에 리튬 알루미늄 듀테라이드(15.6 mg, 0.41 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 이어서 물(5 mL)을 적가하여 급랭시키고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(EA:PE = 1:1)로 정제하여 3-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노](1,1-2H2)프로판-1-올(300 mg, 수율: 51.4%)을 수득하였다.
단계 4: 3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)(1,1-2H2)프로판-1-올의 합성
3-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노](1,1-2H2)프로판-1-올 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 4-클로로-N-((R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-벤젠-1,2-다이아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14
4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부탄-2-올
단계 1: N-(2-아미노-4-클로로페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드의 합성
Figure pct00153
4-클로로벤젠-1,2-다이아민(1.32 g, 9.3 mmol), 4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄산(1.6 g, 9.3 mmol), HATU(4.24 g, 11.2 mmol), DIPEA(3.1 mL, 18.6 mmol) 및 DMF(25 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하고, 이어서 여과하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼(PE 중 30% EtOAc → EtOAc)으로 정제하여 N-(2-아미노-4-클로로페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드를 갈색 오일로서 수득하였다(2.1 g, 76%).
단계 2: 4-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부탄-2-올의 합성
Figure pct00154
THF(30 mL) 중 N-(2-아미노-4-클로로페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드(2.0 g, 6.75 mmol)의 용액에 THF(10 mL) 중 1.0 M BH3-THF를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 1 N HCl(15 mL)을 첨가함으로써 반응 생성물을 급랭시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(30 mL)로 세척하였다. 생성된 수성 상을 NaHCO3의 포화 수용액으로 pH 9까지 염기성화시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(30 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼(EA:PE = 0:1 → 1:1)으로 정제하여 4-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부탄-2-올(0.55 g, 수율: 28.8%)을 수득하였다.
단계 3: 4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부탄-2-올의 합성
4-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부탄-2-올 및 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 4-클로로-N-((R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-벤젠-1,2-다이아민 및 3-메탄설폰일-1H-인다졸 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 15-1
1-{(1R)-1-[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
단계 1: 4-클로로-N1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)벤젠-1,2-다이아민의 합성
Figure pct00155
3,3,3-트라이플루오로프로판-1-아민을 (R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일아민 대신에 사용함으로써, 실시예 2-1의 4-클로로-N-((R)-1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-벤젠-1,2-다이아민과 유사하게 4-클로로-N1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)벤젠-1,2-다이아민을 제조하였다.
단계 2: (1S)-1-[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄올의 합성
Figure pct00156
6 N 수성 HCl(4 mL) 중 4-클로로-N1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)벤젠-1,2-다이아민(478 mg, 2.0 mmol) 및 L-락트산(180 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 교반하면서 밀봉된 관에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 수성 암모니아(10 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc로 추출하였다(25 mL x 3). 유기 층을 합하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S)-1-[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄올을 황색 오일로서 수득하였다(320 mg, 수율 63.0%).
단계 3: 1-{(1R)-1-[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘의 합성
DCM(15 mL) 중 (1S)-1-[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄올(145 mg, 0.50 mmol) 및 3-메탄설폰일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(140 mg, 0.70 mmol)의 혼합물에 PPh3(262 mg, 1.0 mmol) 및 DEAD(170 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 NaOH의 2 N 수용액으로 세척하고, 유기 층을 진공에서 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 1-{(1R)-1-[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(56.6 mg)을 수득하였다.
실시예 15-2
1-{(1S)-1-[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 사용함으로써, 실시예 15-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
생물학적 실시예
실시예 1
바이러스 세포변성 효과(CPE) 분석:
화합물의 항-RSV 활성을 측정하기 위하여, 96-웰 플레이트를 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 둘베코의 개질된 이글 매질(Dulbecco's modified Eagle's medium: DMEM)에서 6 x 103 세포/웰로 시딩하였다. 다음 날, 세포를 충분한 RSV LongStrain(ATCC)으로 웰 당 200 μL의 총 부피의 연속적인 하프-로그(half-log) 희석된 화합물의 존재 하에 감염시켜 6일 후에 약 80 내지 90% 세포변성 효과를 생성하였다. 세포의 생존력을 세포 카운팅(Cell Counting) 키트-8(도진도 몰레큘러 테크놀로지스(Dojindo Molecular Technologies))을 사용하여 6일 후에 평가하였다. 630 nm를 기준으로 450 nm에서의 흡광도를 측정하여 50% 효과 농도(EC50)를 결정하였다.
본 발명의 화합물을 이의 항-RSV 활성, 및 상기한 바와 같은 활성화에 대해 시험하였다. 실시예를 상기 분석에서 시험하였고, 약 0.0001 내지 약 10 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 구체적인 화합물은 약 0.0001 내지 약 1 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 더욱 구체적인 화합물은 약 0.0001 내지 약 0.1 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
CPE 분석의 결과는 표 1에 제공된다.
실시예 A
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure pct00157
실시예 B
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure pct00158

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00159

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 아제티딘일; C1 - 6알콕시피리딘일; C1 - 6알킬설폰일-CxH2x-; 카복시사이클로알킬; 다이플루오로사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 할로피리딘일; 하이드록시-CyH2y-; 하이드록시-CxH2x-사이클로알킬; 하이드록시-CyH2y-O-CyH2y-; C1-3알킬, 하이드록시 또는 하이드록시-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 하이드록시사이클로알킬-CzH2z-; 4-하이드록시피페리딘-1-일-CyH2y-; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일-CyH2y-; 모폴린일-CyH2y-; 옥세탄일; C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 옥세탄일-CxH2x-; 피페리딘일; 옥소-피페리딘일; 옥소-피롤리딘일; C1-6알킬카본일, C1-6알킬설폰일, 하이드록시-CyH2y-, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로푸란-3-일-CzH2z-; 테트라하이드로피란일; 트라이플루오로메틸-CxH2x-;
    Figure pct00160

    Figure pct00161
    이고;
    R4는 C1-6알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R7은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    A1은 -N- 또는 -CH이고;
    A2는 -N-, -NO 또는 -CH이고;
    A3은 -N- 또는 -CH이고;
    x는 1 내지 6이고;
    y는 2 내지 6이고;
    z는 0 내지 6이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 또는 클로로이고;
    R2가 수소 또는 플루오로이고;
    R3이 아제티딘-3-일; 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 카복시사이클로부틸; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 하이드록시프로필; 하이드록시부틸; 하이드록시이소프로필에틸; 하이드록시이소프로필프로필; 하이드록시메틸사이클로부틸; 하이드록시이소프로필사이클로부틸; 하이드록시에톡시에틸; 하이드록시사이클로부틸; 하이드록시사이클로헥실; 하이드록시사이클로펜틸; 하이드록시사이클로프로필에틸; 4-하이드록시피페리딘-1-일에틸; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일에틸; 모폴린일에틸; 옥세탄-3-일; 옥세탄-3-일메틸; 옥세탄-3-일에틸; 피페리딘-4-일; 2-옥소-피페리딘-4-일; 2-옥소-피롤리딘-4-일; 메틸카본일, 에틸카본일, 이소프로필카본일, 메틸설폰일, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸카본일, 하이드록시이소프로필카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일메틸; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸; 트라이플루오로메틸프로필;
    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164

    이고;
    R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
    R5가 수소 또는 플루오로이고;
    R7이 수소 또는 메틸이고;
    A1이 -N- 또는 -CH이고;
    A2가 -N-, -NO 또는 -CH이고;
    A3이 -N- 또는 -CH인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 수소 또는 할로겐이고;
    R3이 아제티딘일; C1-6알콕시피리딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 카복시사이클로알킬; 다이플루오로사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 할로피리딘일; 하이드록시-CyH2y-; 하이드록시-CxH2x-사이클로알킬; 하이드록시-CyH2y-O-CyH2y-; C1-3알킬, 하이드록시 또는 하이드록시-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 하이드록시사이클로알킬-CzH2z-; 4-하이드록시피페리딘-1-일-CyH2y-; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일-CyH2y-; 모폴린일-CyH2y-; 옥세탄일; C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 옥세탄일-CxH2x-; 피페리딘일; 옥소-피페리딘일; 옥소-피롤리딘일; C1-6알킬카본일, C1-6알킬설폰일, 하이드록시-CyH2y-, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로푸란-3-일-CzH2z-; 테트라하이드로피란일; 트라이플루오로메틸-CxH2x-;
    Figure pct00165
    Figure pct00166
    이고;
    R4가 C1-6알킬이고;
    R5가 수소이고;
    R7이 수소 또는 C1-6알킬이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -N-, -NO 또는 -CH이고;
    A3이 -N- 또는 -CH이고;
    x가 1 내지 6이고;
    y가 2 내지 6이고;
    z가 0 내지 6인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 클로로이고;
    R2가 수소 또는 플루오로이고;
    R3이 아제티딘-3-일; 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 카복시사이클로부틸; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 하이드록시프로필; 하이드록시부틸; 하이드록시이소프로필에틸; 하이드록시이소프로필프로필; 하이드록시메틸사이클로부틸; 하이드록시이소프로필사이클로부틸; 하이드록시에톡시에틸; 하이드록시사이클로부틸; 하이드록시사이클로헥실; 하이드록시사이클로펜틸; 하이드록시사이클로프로필에틸; 4-하이드록시피페리딘-1-일에틸; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일에틸; 모폴린일에틸; 옥세탄-3-일; 옥세탄-3-일메틸; 옥세탄-3-일에틸; 피페리딘-4-일; 2-옥소-피페리딘-4-일; 2-옥소-피롤리딘-4-일; 메틸카본일, 에틸카본일, 이소프로필카본일, 메틸설폰일, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸카본일, 하이드록시이소프로필카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일메틸; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸; 트라이플루오로메틸프로필;
    Figure pct00167

    Figure pct00168
    이고;
    R4가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    R5가 수소이고;
    R7이 수소 또는 메틸이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -N-, -NO 또는 -CH이고;
    A3이 -N- 또는 -CH인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 수소 또는 할로겐이고;
    R3이 아제티딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 카복시사이클로알킬; 다이플루오로사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 할로피리딘일; 하이드록시-CyH2y-; 하이드록시-CxH2x-사이클로알킬; 하이드록시-CyH2y-O-CyH2y-; C1-3알킬, 하이드록시 또는 하이드록시-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 하이드록시사이클로알킬-CzH2z-; 4-하이드록시피페리딘-1-일-CyH2y-; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일-CyH2y-; 모폴린일-CyH2y-; 옥세탄일; 옥세탄일-CxH2x-; 옥소-피페리딘일; 옥소-피롤리딘일; C1-6알킬카본일, C1-6알킬설폰일, 하이드록시-CyH2y-, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로푸란-3-일-CzH2z-; 테트라하이드로피란일; 트라이플루오로메틸-CxH2x-;
    Figure pct00169
    Figure pct00170
    이고;
    R4가 C1-6알킬이고;
    R5가 수소이고;
    R7이 수소 또는 C1-6알킬이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -N-이고;
    A3이 -N- 또는 -CH이고;
    x가 1 내지 6이고;
    y가 2 내지 6이고;
    z가 0 내지 6인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 클로로이고;
    R2가 수소 또는 플루오로이고;
    R3이 아제티딘-3-일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 카복시사이클로부틸; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 플루오로피리딘일; 하이드록시프로필; 하이드록시부틸; 하이드록시이소프로필에틸; 하이드록시이소프로필프로필; 하이드록시메틸사이클로부틸; 하이드록시이소프로필사이클로부틸; 하이드록시에톡시에틸; 하이드록시사이클로부틸; 하이드록시사이클로헥실; 하이드록시사이클로펜틸; 하이드록시사이클로프로필에틸; 4-하이드록시피페리딘-1-일에틸; 3-하이드록시-피롤리딘-1-일에틸; 모폴린일에틸; 옥세탄-3-일; 옥세탄-3-일메틸; 옥세탄-3-일에틸; 2-옥소-피페리딘-4-일; 2-옥소-피롤리딘-4-일; 메틸카본일, 이소프로필카본일, 메틸설폰일, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸카본일, 하이드록시이소프로필카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일메틸; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸; 트라이플루오로메틸프로필;
    Figure pct00171
    이고;
    R4가 메틸이고;
    R5가 수소이고;
    R7이 수소 또는 메틸이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -N-이고;
    A3이 -N- 또는 -CH인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 C1-6알콕시피리딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 다이플루오로사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 할로피리딘일; 옥세탄일; 피페리딘일; C1-6알킬카본일피롤리딘일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로피란일; 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고;
    R4가 C1-6알킬이고;
    R5가 수소이고;
    R7이 수소이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -CH이고;
    A3이 -N-이고;
    x가 1 내지 6인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 클로로이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티엔일; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 옥세탄-3-일; 피페리딘-4-일; 1-메틸카본일피롤리딘-3-일; 1-에틸카본일피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 또는 트라이플루오로메틸프로필이고;
    R4가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    R5가 수소이고;
    R7이 수소이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -CH이고;
    A3이 -N-인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 또는 할로겐이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 C1-6알킬설폰일-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
    R4가 C1-6알킬 또는 사이클로알킬이고;
    R5가 수소 또는 할로겐이고;
    R7이 수소이고;
    A1이 -CH이고;
    A2가 -N- 또는 -CH이고;
    A3이 -N-인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항, 제2항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 클로로이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 메틸설폰일에틸 또는 메틸설폰일프로필이고;
    R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
    R5가 수소 또는 플루오로이고;
    R7이 수소이고;
    A1이 -CH이고;
    A2가 -N- 또는 -CH이고;
    A3이 -N-인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I'
    Figure pct00172

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은 아제티딘일; C1-6알콕시피리딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 다이플루오로-C3-7사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 할로피리딘일; 하이드록시-C3-7사이클로알킬; 옥세탄일; 옥세탄일-CxH2x-; 피페리딘일; 옥소-피페리딘일; C1-6알킬카본일, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일; 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고, x는 1 내지 6이고;
    R4는 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    A1은 -N- 또는 -CH이고;
    A2는 -N-, -NO 또는 -CH이다.
  12. 제11항에 있어서,
    R1이 수소 또는 클로로이고;
    R2가 수소 또는 플루오로이고;
    R3이 아제티딘-3-일; 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 하이드록시사이클로헥실; 하이드록시사이클로펜틸; 옥세탄-3-일; 옥세탄일메틸; 옥세탄일에틸; 피페리딘-4-일; 2-옥소-피페리딘-4-일; 메틸카본일, 하이드록시메틸카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸 또는 트라이플루오로메틸프로필이고;
    R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
    R5가 수소 또는 플루오로이고;
    A1이 -N- 또는 -CH이고;
    A2가 -N-, -NO 또는 -CH인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 수소 또는 할로겐이고;
    R3이 아제티딘일; C1-6알콕시피리딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 다이플루오로-C3-7사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 할로피리딘일; 하이드록시-C3-7사이클로알킬; 옥세탄일; 옥세탄일-CxH2x-; 피페리딘일; 옥소-피페리딘일; C1-6알킬카본일, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일; 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
    R4가 C1-6알킬이고;
    R5가 수소이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -N-, -NO 또는 -CH인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 클로로이고;
    R2가 수소 또는 플루오로이고;
    R3이 아제티딘-3-일; 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 하이드록시사이클로헥실; 하이드록시사이클로펜틸; 옥세탄-3-일; 옥세탄일메틸; 옥세탄일에틸; 피페리딘-4-일; 2-옥소-피페리딘-4-일; 메틸카본일, 하이드록시메틸카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸 또는 트라이플루오로메틸프로필이고;
    R4가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    R5가 수소이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -N-, -NO 또는 -CH인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제11항 또는 제13항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 수소 또는 할로겐이고;
    R3이 아제티딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 다이플루오로-C3-7사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 할로피리딘일; 하이드록시-C3-7사이클로알킬; 옥세탄일; 옥세탄일-CxH2x-; 옥소-피페리딘일; C1-6알킬카본일, 하이드록시-CxH2x-카본일, 아미노-CxH2x-카본일 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘일; 테트라하이드로피란일; 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
    R4가 C1-6알킬이고;
    R5가 수소이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -N-인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 클로로이고;
    R2가 수소 또는 플루오로이고;
    R3이 아제티딘-3-일; 메틸설폰일프로필; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 플루오로피리딘일; 하이드록시사이클로헥실; 옥세탄-3-일; 옥세탄일에틸; 옥세탄일메틸; 2-옥소-피페리딘-4-일; 메틸카본일, 하이드록시메틸카본일, 아미노메틸카본일 또는 트라이플루오로메틸메틸로 1회 치환되거나 비치환된 피롤리딘-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 트라이플루오로메틸에틸; 또는 트라이플루오로메틸프로필이고;
    R4가 메틸이고;
    R5가 수소이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -N-인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제11항 또는 제13항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 C1-6알콕시피리딘일; C1-6알킬설폰일-CxH2x-; 다이플루오로-C3-7사이클로알킬; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 할로피리딘일; 옥세탄일; 피페리딘일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일; 또는 트라이플루오로메틸-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
    R4가 C1-6알킬이고;
    R5가 수소이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -CH인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제11항 내지 제14항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 클로로이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 메톡시피리딘일; 메틸설폰일에틸; 메틸설폰일프로필; 다이플루오로사이클로펜틸; 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오페닐; 클로로피리딘일; 플루오로피리딘일; 옥세탄-3-일; 피페리딘-4-일; 테트라하이드로푸란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 또는 트라이플루오로메틸프로필이고;
    R4가 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    R5가 수소이고;
    A1이 -N-이고;
    A2가 -CH인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제11항에 있어서,
    R1이 수소 또는 할로겐이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 C1-6알킬설폰일-CxH2x-이고, x가 1 내지 6이고;
    R4가 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
    R5가 수소 또는 할로겐이고;
    A1이 -CH이고;
    A2가 -N- 또는 -CH인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제11항, 제12항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 클로로이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 메틸설폰일에틸 또는 메틸설폰일프로필이고;
    R4가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
    R5가 수소 또는 플루오로이고;
    A1이 -CH이고;
    A2가 -N- 또는 -CH인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-[2-(메틸설폰일)에틸]-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;
    5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸;
    5-클로로-2-{[5-플루오로-3-(메틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸;
    5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;
    5-클로로-2-{[3-(에틸설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸;
    5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-2-{[3-(프로판-2-일설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸;
    5-클로로-2-{[3-(사이클로프로필설폰일)-1H-인돌-1-일]메틸}-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸;
    1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(프로판-2-일설폰일)-1H-인다졸;
    1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(에틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(프로판-2-일설폰일)-1H-인다졸;
    1-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-2-온;
    1-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-{[5-클로로-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-{[5-클로로-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로헥산올;
    3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-6-옥시도-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄올;
    1-{[5-클로로-1-(피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[1-(아제티딘-3-일)-5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[5-클로로-1-(피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온;
    1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-하이드록시에탄온;
    2-아미노-1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온;
    1-({5-클로로-1-[(3S)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-({5-클로로-1-[(3R)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-({5-클로로-1-[2-(옥세탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[5-클로로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-{[5-클로로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[5-클로로-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥사이드;
    1-{[5-클로로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-{[5-클로로-1-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-{[5-클로로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-인다졸;
    1-{[5-클로로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 6-옥사이드;
    1-{[5-클로로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[5-클로로-7-플루오로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[5-클로로-7-플루오로-1-(4,4,4-트라이플루오로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-{[5-클로로-1-(2-옥사스피로[3.3]헵트-6-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-({5-클로로-1-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로부탄올;
    3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로판-1-올;
    1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올;
    4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)부탄-1-올;
    1-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부탄올;
    시스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로부탄올;
    1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]사이클로프로판올;
    2-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에톡시]에탄올;
    트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄올;
    시스-4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로헥산올;
    5-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸펜탄-2-올;
    2-[트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부틸]프로판-2-올;
    1-({5-클로로-1-[2-(모폴린-4-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부탄카복실산;
    4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1,1-트라이플루오로부탄-2-올;
    시스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-메틸사이클로펜탄올;
    4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1-다이플루오로부탄-2-올;
    트랜스-4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로펜탄-1,2-다이올;
    트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(하이드록시메틸)사이클로부탄올;
    1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온;
    1-[3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인다졸-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄온;
    1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-인다졸-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]프로판-1-온;
    1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-1-온;
    1-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]-2-하이드록시-2-메틸프로판-1-온;
    1-({5-클로로-1-[(3R)-1-(메틸설폰일)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    2-[(3R)-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-1-일]에탄올;
    4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)피롤리딘-2-온;
    1-{[5-클로로-1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-({5-클로로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-({5-클로로-1-[3-(메틸설폰일)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-({5-클로로-7-플루오로-1-[2-(메틸설폰일)에틸]-1H-인돌-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피롤리딘-3-올;
    1-[2-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피페리딘-4-올;
    [트랜스-3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)사이클로부틸]메탄올;
    1-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥시도테트라하이드로티오펜-3-일]-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘;
    3-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)(1,1-2H2)프로판-1-올;
    4-(5-클로로-2-{[3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1,1,1-트라이플루오로-2-메틸부탄-2-올;
    1-{(1R)-1-[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘; 및
    1-{(1S)-1-[5-클로로-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}-3-(메틸설폰일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  22. (a) 염기의 존재 하의 하기 화학식 A의 화합물과
    Figure pct00173
    의 반응;
    (b) m-CPBA의 존재 하의 하기 화학식 B의 화합물의 반응;
    (c) PPh3 및 DIAD의 존재 하의 하기 화학식 C의 화합물과 인다졸의 반응;
    (d) 염기의 존재 하의 하기 화학식 D의 화합물과 인다졸의 반응;
    (e) 산의 존재 하의 하기 화학식 E의 화합물의 반응;
    (f) 염기의 존재 또는 부재 하의 하기 화학식 F의 화합물과 아세트산 무수물, 치환된 아세트산, C1 - 6알킬설폰일 클로라이드, 하이드록시-CxH2x-브로마이드 또는 트라이플루오로-C1 - 6알킬 트라이플루오로메탄설폰에이트의 반응;
    (g) 산의 존재 하의 하기 화학식 G의 화합물의 반응; 또는
    (h) 하기 화학식 H의 화합물과 (NH4)2Ce(NO3)6의 반응
    을 포함하는, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 A
    Figure pct00174

    화학식 B
    Figure pct00175

    화학식 C
    Figure pct00176

    화학식 D
    Figure pct00177

    화학식 E
    Figure pct00178

    화학식 F
    Figure pct00179

    화학식 G
    Figure pct00180

    화학식 H
    Figure pct00181

    상기 식에서,
    R1 내지 R5, R7, x, A1 내지 A3은 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R6은 할로겐 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    L1은 C1-6알킬이고;
    Figure pct00182
    는
    Figure pct00183
    Figure pct00184
    이다.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  25. 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  28. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    제22항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
  29. 효과량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  30. 상기한 바와 같은 발명.
KR20157003416A 2012-07-10 2013-07-08 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 인다졸 KR20150032329A (ko)

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