KR20160030569A - 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 아자-옥소-인돌 - Google Patents

호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 아자-옥소-인돌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식을 갖는 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다:
Figure pct00065

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, W 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 아자-옥소-인돌{NOVEL AZA-OXO-INDOLES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS INFECTION}
본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 구체적으로 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 치료에 유용한 RSV 억제제에 관한 것이다.
호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 뉴모비리내(Pneumovirinae)의 아과인 파라믹소비리대(Paramyxoviridae)의 패밀리에 속한다. 인간 RSV는 유아 및 소아에서 급성 상부 및 하부 호흡관 감염의 주원인이다. 거의 모든 소아가 3세까지 1회 이상 RSV에 의해 감염된다. RSV에 대한 천연 인간 면역은 불완전하다. 정상 성인 및 청소년에서, RSV 감염은 상부 호흡관 증상과 주로 관련되어 있다. RSV 감염의 중증 경우는 입원을 필요로 하는 세기관지염 및 폐렴을 종종 유발한다. 하부 호흡관 감염에 대한 고위험 인자는 조산, 선천성 심장 질환, 만성 폐 질환 및 면역손상된 상태를 포함한다. 어린 나이에서 중증 감염은 재발성 천명 및 천식을 유발할 수 있다. 장년층의 경우, RSV 관련 사망률은 연령이 높아짐에 따라 더 높아진다.
RSV 융합(F) 단백질은 G 표면 당단백질과 함께 숙주 세포로의 바이러스 도입을 매개하는 바이러스 막 상의 표면 당단백질이다. F 단백질은 융합 바이러스 및 숙주 세포 막에 의한 바이러스 침투를 개시하고, 이어서 감염된 세포를 인접하는 비감염된 세포와 혼합함으로써 바이러스 확산을 촉진하여, 특징적인 세포융합 형성을 야기한다. 바이러스 도입 및 확산을 억제함으로써, 본원에 기술된 화학물질은 호흡기 증상의 지속 및 중증도, 및 후속적인 연장된 입원 및 복합증의 위험을 감소시킬 것으로 기대된다. 또한, 가정, 양로원 및 병원 환경에서 RSV를 잠재적으로 복합증의 높은 위험이 있는 다른 호스트에게 전염시키는 개인의 능력을 제한할 것이 기대된다.
서브유닛 백신 및 약독화된 생백신 방법에서의 많은 시도들에도 불구하고 인간 사용을 위해 이용될 수 있는 RSV 백신은 없다. 리바비린의 에어로졸 형태인 비라졸(Virazole: 등록상표)은 RSV 감염의 치료를 위해 유일하게 승인된 항바이러스 약물이다. 그러나, 이 약물은 한정된 효능 및 잠재적인 부작용으로 인해 임상적으로 거의 사용되지 않는다. 2종의 시판되는 예방 항체들이 메디뮨(MedImmune)(미국 캘리포니아주 소재)에 의해 개발되었다.
RSV-IGIV(상표명 레스피감(RespiGam))는 병원에서 750 mg/kg의 매달 관주를 통해 투여되는 다중클론-농축된 RSV 중화 항체이다(문헌[Wandstrat TL, Ann Pharmacother. 1997 Jan; 31(1):83-8]). 그 후, RSV-IGIV의 사용은 1998년 고위험 유아에서의 예방을 위해 승인된, RSV 융합(F) 단백질에 대한 인간화된 단일클론 항체인 팔리비주맙(상표명 시나기스(Synagis: 등록상표))에 의해 거의 대체되었다. 팔리비주맙은 RSV 계절의 지속기간 동안 매달 1회 15 mg/kg으로 근육내로 투여되었을 때 선택된 유아들에서 RSV 감염에 의해 야기된 입원율의 45% 내지 55% 감소를 나타내었다(문헌[Pediatrics. 1998 Sep; 102(3):531-7; Feltes TF et al, J Pediatr. 2003 Oct; 143(4):532-40]). 불운하게도, 팔리비주맙은 확립된 RSV 감염의 치료에 효과적이지 않다. 보다 새로운 버전의 단일클론 항체인 모타비주맙은 팔리비주맙의 잠재적인 대체물로서 디자인되었지만 최근 III 기 임상 시험에서 팔리비주맙에 비해 추가 이점을 보이지 못하였다(문헌[Feltes TF et al, Pediatr Res. 2011 Aug; 70(2):186-91]).
다수의 소분자 RSV 억제제들이 발견되었다. 이들 중에서 극소수만이 I 또는 II 기 임상 시험에 도달하였다. 애로우 테라퓨틱스(Arrow Therapeutics)(현재 아스트라제네카(AstraZeneca)의 자회사, 영국 소재)는 2010년 2월까지 줄기세포 이식 환자에서 뉴클레오캡시드(N) 단백질 억제제 RSV-604의 5년 II 기 시험을 완료하였으나(www.clinicaltrials.gov), 최종 결과를 공개하지 않았다. 대다수의 다른 소분자들은 다양한 이유로 보류되었다.
RSV에 대한 RNAi 치료제도 철저히 연구되었다. ALN-RSV01(알나일람 파마슈티칼스(Alnylam Pharmaceuticals), 미국 매사추세츠주 소재)은 RSV 유전자를 표적화하는 siRNA이다. RSV 접종 전 2일 동안 및 RSV 접종 후 3일 동안 투여된 비강 분무는 성인 자원자들 사이의 감염률을 감소시켰다(문헌[DeVincenzo J. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 11;107(19):8800-5]). 천연적으로 감염된 폐 이식 환자를 이용한 또 다른 II 기 시험에서, 일부 건강 이점이 관찰되었지만, 결과는 항바이러스 효과라는 결론에 충분하지 않았다(문헌[Zamora MR et al, Am J Respir Crit Care Med. 2011 Feb 15;183(4):531-8]). ALN-RSV01에 대한 유사한 환자 집단에서 추가 IIb 기 임상 시험이 진행되고 있다(www.clinicaltrials.gov).
그럼에도 불구하고, RSV 질환에 대한 안전하고 효과적인 치료가 절실히 필요하다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 신규의 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이의 제조 방법, 및 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1 - 6알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등을 나타낸다. 구체적인 "C1-6알킬" 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3급-부틸이다.
용어 "-CyH2y-"는, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 화학 결합 또는 포화된, 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기를 나타내고, 특히, 상기 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 화학 결합 또는 포화된, 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 7개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 나타낸다. 특히 "사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "C1 - 6알콕시"는, 단독으로 또는 조합하여, "C1 - 6알킬"이 상기 정의된 바와 같은 기 C1 - 6알킬-O-, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시, 3급-부톡시 등을 나타낸다. 구체적인 "C1 - 6알콕시" 기는 메톡시 및 에톡시, 더욱 특히 메톡시이다.
용어 "시아노"는, 단독으로 또는 조합하여, 기 -CN을 지칭한다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합하여, 1차(-NH2), 2차(-NH-) 또는 3차 아미노(
Figure pct00001
)를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 조합하여, 기 -OH를 지칭한다.
용어 "카본일"은, 단독으로 또는 조합하여, 기 -C(O)-를 지칭한다.
용어 "카복시"는, 단독으로 또는 조합하여, 기 -COOH를 지칭한다.
용어 "설폰일"은, 단독으로 또는 조합하여, 기 -S(O)2-를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 (I)의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염은 예를 들면, 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 산 부가 염, 및 유기 산, 예컨대, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산 등으로부터 유도된 산 부가 염을 포함한다. 염기 부가 염은 암모늄 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예를 들면, 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염기 부가 염을 포함한다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 약학적 화합물을 염으로 화학적으로 변경시키는 것은 약품화학자에게 잘 공지된 기법이다. 상기 기법은 예를 들면, 문헌[Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435] 또는 문헌[Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 나트륨 염이 특별하다.
1개 또는 여러 개의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 라세미체, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 광학적 활성 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 광학적 활성 산, 예컨대, D-타르타르산, L-타르타르산, 만델산, 말산, 젖산 또는 캄포르설폰산과의 반응에 의해 라세미체 혼합물로부터 형성된다.
RSV 융합 단백질의 억제제
본 발명은 (i) 하기 화학식 (I)의 신규의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
W는 질소 또는 -CR9이고, 이때 R9은 할로겐이고;
X는 질소 또는 -CR10이되, 단
X가 -CR10인 경우, R1은 수소이고, R2는 할로겐이고, R3은 수소이고, 이때 R10은 C1 - 6알킬설포닐페닐이고;
X가 질소인 경우, R1은 할로겐이고, R2는 수소이고, R3은
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
R4 및 R5은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R7은 수소, 아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐-CyH2y-, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 카복시 또는 시아노이고, 이때 y는 0 내지 6이고;
R8은 C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시, 시아노 또는 하이드록시이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 (ii) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
W가 질소 또는 -CF이고;
X가 질소 또는 -CR10이되, 단
X가 -CR10인 경우, R1은 수소이고, R2는 클로로이고, R3은 수소이고, 이때 R10은 메틸설포닐페닐이고;
X가 질소인 경우, R1은 클로로이고, R2는 수소이고, R3은
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이고;
R4 및 R5은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
R6은 수소 또는 메틸이고;
R7은 수소, 아미노카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐메틸, 메틸카보닐, 메틸설포닐, 카복시 또는 시아노이고;
R8은 메톡시, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 시아노 또는 하이드록시이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (iii) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1이 할로겐이고;
R2가 수소이고;
R3이
Figure pct00007
이고;
R4 및 R5이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6이 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R7이 수소, 아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐-CyH2y-, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 카복시 또는 시아노이고, 이때 y는 0 내지 6이고;
R8이 C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시, 시아노 또는 하이드록시이고;
W가 질소이고;
X가 질소이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 (iv) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1이 클로로이고;
R2가 수소이고;
R3이
Figure pct00008
이고;
R4 및 R5이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
R6이 수소 또는 메틸이고;
R7이 수소, 아미노카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐메틸, 메틸카보닐, 메틸설포닐, 카복시 또는 시아노이고;
R8이 메톡시, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 시아노 또는 하이드록시이고;
W가 질소이고;
X가 질소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (v) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1이 수소이고;
R2가 할로겐이고;
R3이 수소이고;
R4 및 R5이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
W가 질소이고;
X가 -CR10이고, 이때 R10이 C1 - 6알킬설포닐페닐이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (vi) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1이 할로겐이고;
R2가 수소이고;
R3이 카복시페닐이고;
R4 및 R5이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
W가 -CR9이고, 이때 R9이 할로겐이고;
X가 질소이다.
화학식 (I)의 특정 화합물, 및 이의 활성 데이터, NMR 데이터 및 MS 데이터를 하기 표 1 및 2에 요약하였다.
표 1: 특정 화합물의 구조식, 화합물명 및 활성 데이터
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
표 2: 특정 화합물의 NMR 및 MS 데이터
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
더욱 특정한 화학식 (I)의 화합물은 하기를 포함한다:
5-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리딘-2-카보니트릴;
에틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조에이트;
1'-({5-클로로-1-[6-(메틸설포닐)피리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조니트릴;
1'-{[5-클로로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[5-(메틸설포닐)피리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[6-(메틸설포닐)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조산;
4-{5-클로로-2-[(6'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조산; 및
1'-{[5-클로로-1-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온.
합성
본 발명의 화합물들은 임의의 보편적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물 및 이들의 출발 물질의 합성에 적합한 방법이 하기 반응식 및 실시예에 제공되어 있다. 모든 치환기들, 특히 R1 내지 R10, W1 및 X는 달리 기재되지 않은 한 상기 정의된 바와 같다. 나아가, 달리 명시되지 않은 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 부호는 유기화학에서 통상의 기술을 가진 자에게 잘 공지된 의미를 갖는다.
화학식 Ia 를 위한 일반적인 합성 경로(반응식 1)
반응식 1
Figure pct00020
(상기 식에서, Y는 Br, I 또는 C1 - 6알킬설폰일이다)
화합물 Ia는 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
o-나이트로-N-치환된 아닐린 IV는 플루오로벤젠 IIa를 아민 IIIa와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은, 몇 시간 동안 20℃ 내지 120℃의 온도에서, 적합한 유기 용매 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 적합한 염기 예컨대 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트, 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트, 칼륨 카보네이트 또는 에틸-다이이소프로필-아민의 존재 하에서 수행될 수 있다.
o-나이트로-N-치환된 아닐린 IV는 또한, 아닐린 IIb를 IIIb와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은, 30분 내지 몇 시간 동안, 마이크로파 조사 하에서, 100℃ 내지 160℃의 온도 하에서, 적합한 유기 용매 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 적합한 염기 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재 하에서 수행될 수 있다. 이 반응은 또한, 몇 시간 동안 100℃ 내지 150℃의 온도 하에서, 1,4-다이옥산 중에서, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 및 세슘 카보네이트를 사용하여 수행될 수 있다.
다이아민 V는 o-나이트로-N-치환된 아닐린 IVa의 나이트로 기를 환원 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 10분 내지 몇 시간 동안, 실온 내지 80℃의 온도에서, 유기 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서, 하이드라진 하이드레이트 및 라니 니켈의 존재 하에서 수행될 수 있다. 이 반응은 또한, 밤새 실온에서, 수소 분위기 하에서 라니 니켈의 존재 하에서 수행될 수 있다.
2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 VI은, 다이아민 V를 브로모아세트산과 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 몇 시간 내지 며칠 동안, 100℃ 내지 150℃의 온도에서, 4 N 내지 12 N의 농도에서 하이드로염산의 수성 용액 중에서 수행될 수 있다. 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 VI은 또한, 다이아민 V를 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄으로 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 몇 시간 동안, 50℃ 내지 80℃ 온도에서, 에탄올의 존재 또는 부재 하에, 4-메틸벤젠설폰산의 존재 또는 부재 하에서, 다이아민 V를 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄과 함께 가열시켜 수행될 수 있다. 다르게는, 이 반응은, 마이크로파 조사 하에, 1시간 내지 몇 시간 동안, 100℃ 내지 120℃의 온도에서, 에탄올의 존재 또는 부재 하에, 다이아민 V를 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄과 함께 가열시켜 수행될 수 있다.
화합물 Ia는 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸 VI을 아미드 VII과 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은, 1시간 내지 몇 시간 동안, 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 유기 용매 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 적합한 염기 예컨대 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드의 존재 하에서 수행될 수 있다.
화합물 Ib 에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 2)
반응식 2
Figure pct00021
화합물 Ib는 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
N-보호된 인돌 IX은, 인돌 VIII을 벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 한 시간 내지 몇 시간 동안, 0℃ 내지 실온에서, N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 나트륨 하이드라이드의 존재 하에서 수행될 수 있다.
하이드록시 X는 에틸 에스터 IX를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은, 몇 시간 동안, 0℃ 내지 실온에서, 테트라하이드로퓨란 중에서, 알킬 에스터 IX를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 수행될 수 있다.
3-요오도-인돌 XI은 2-하이드록시메틸-인돌 X을 1-요오도피롤리딘-2,5-다이온으로 처리하여 제조될 수 있다. 이 반응은 한 시간 내지 몇 시간 동안, 0℃에서, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다.
3-페닐 인돌 XII은, 요오도 XI를 페닐보론산과 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은, 몇 시간 동안, 50℃ 내지 100℃의 온도에서, N,N-다이메틸아세트아미드 중에서, 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 및 적합한 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재 하에서 수행될 수 있다.
메탄설포네이트 XIII은 하이드록시 XII을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은, 한 시간 내지 몇 시간 동안, 0℃ 내지 실온에서, 다이클로로메탄 중에서, 적합한 유기 염기 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민을 사용하여, 하이드록시 XII를 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 수행될 수 있다.
중간체 XIV는 메탄설포네이트 XIII을 아미드 VII로 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은, 한 시간 내지 몇 시간 동안, 0℃ 내지 실온에서, 유기 용매 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서, 염기 예컨대 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에서 수행될 수 있다.
화합물 Ib는 XIV의 벤젠설포닐 기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 이 반응은, 30분 내지 몇시간 동안, 실온에서, 적합한 용매 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 중에서, XIV를 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 수행될 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 반응을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 염기의 존재 하에서,
하기 화학식 (A)
Figure pct00022
의 화합물과
Figure pct00023
의 반응; 및
(b) 하기 화학식 (B)
Figure pct00024
의 화합물과 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 반응
[상기 식에서, R1 내지 R5, R10, W 및 X는 달리 기재하지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다].
단계 (a)에서, 상기 염기는 예를 들어 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드일 수 있다.
상기 방법에 따라 제조될 때 화학식 (I)의 화합물은 또한 본 발명의 목적이다.
약학 조성물 및 투여
본 발명은 또한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 및 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 (I)의 화합물을 상온에서 적절한 pH에서 적절한 정도의 순도로 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 사용되는 복용량 및 농도에서 수용자에게 비-독성인 담체와 혼합함으로써 생약 투여 형태로 제형화시킬 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 변하지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 (I)의 화합물을 pH 5의 아세테이트 완충제 중에서 제형화시킨다. 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 멸균성이다. 상기 화합물은, 예를 들어, 고체 또는 비정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 양호한 의학적 실무와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이러한 맥락에서 고려하기 위한 인자는 치료될 구체적인 질환, 치료될 구체적인 포유동물, 개별적인 환자의 임상적인 병태, 질환의 원인, 약품의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획, 및 의료진에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은 이러한 고려사항에 의해 지배될 것이고, RSV 융합 단백질을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 전체로서 정상 세포, 또는 포유동물에게 독성인 양보다 적을 수 있다.
하나의 예에서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학 효과량은 1일 당 환자의 체중을 기준으로 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 약 20 mg/kg이고, 사용된 화합물의 전형적인 개시 범위는 약 0.3 내지 약 15 mg/kg/일이다. 다른 양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 경구, 국소(예컨대, 볼 및 설하), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내 및 경막외 및 비강내, 및 국소 치료의 경우 필요에 따라, 병변내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태로, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 비말, 좌제, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 추가 활성 약품을 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington : The Science and Practice of Pharmacy . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients . Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기술되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제공을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 주는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 90 내지 약 30 mg 무수 락토스, 약 5 내지 약 40 mg 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 약 30 mg 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 약 10 mg 마그네슘 스테아레이트와 배합된 약 25 내지 약 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분은 먼저 함께 혼합되고, 이어서 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 통상적인 장치에 의해 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 본 발명의 화합물(예를 들어, 5 내지 400 mg)을 적합한 완충제 용액, 예컨대 포스페이트 완충제에 용해시키고, 긴장제, 예컨대, 필요에 따라, 나트륨 클로라이드와 같은 염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용액은, 예컨대 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과되어 불순물 및 오염물이 제거될 수 있다.
따라서, 하나의 양태는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
처방 및 치료 방법
본 발명의 화합물을 이용하여 RSV 융합 단백질을 억제하고, 이에 따라 바이러스 세포 세포융합 기능을 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
RSV 감염과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
본 발명은 특히 RSV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태는 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염을, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 RSV 감염의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 다른 항바이러스 성분과 병용하여 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안 된다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다:
Figure pct00025
Figure pct00026
일반적인 실험 조건
하기 기구들 중 하나를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 중간체 및 최종 화합물을 정제하였다: i) 바이오테이지(Biotage) SP1 시스템 및 쿠아드(Quad) 12/25 카트리지 모듈, ii) ISCO 콤비-플래쉬 크로마토그래피 기구. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 ㎛; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 ㎛ 실리카 겔; iii) 칭다오 하이양 케미칼 컴파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터 입수가능한 ZCX, 공극: 200-300 또는 300-400.
X 브리지(Bridge: 상표) Perp C18(5 ㎛, OBD(상표) 30 X 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire: 상표) Perp C18(5 ㎛, OBD(상표) 30 X 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼 상에서의 분취 HPLC로 중간체 및 최종 화합물을 정제하였다.
마이크로매스 플레이트폼(MicroMass Plateform) LC(워터스(상표) 알리언스 2795-ZQ2000)를 사용하여 LC/MS 스펙트럼을 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 다음과 같았다(실행 시간 6분):
산성 조건: A: H2O 중의 0.1% 폼산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 폼산;
염기성 조건: A: H2O 중의 0.01% NH3 ·H2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모 질량을 표시하는 이온만이 보고되고, 달리 기재되지 않은 한, 제시된 질량 이온은 양성 질량 이온(M+H)+이다.
마이크로파 보조된 반응은 바이오테이지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty)에서 수행하였다.
브루커 아반스(Bruker Avance) 400 MHz를 이용하여 NMR 스펙트럼을 수득하였다.
공기 민감성 시약을 사용하는 모든 반응들은 아르곤 대기 하에 수행하였다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 시약은 추가 정제 없이 상업적 공급자로부터 제공받은 상태로 사용하였다.
하기 실시예는 상기 반응식들에 요약된 일반적인 방법에 의해 제조되었다. 이들은 본 발명의 의미를 예시하기 위한 것일 뿐, 결코 본 발명의 의미 내의 한정을 나타내지는 않는다.
제조 실시예
실시예 1
5-{5- 클로로 -2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c] 피리딘]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}피리딘-2- 카보니트릴
단계 1: 5- 나이트로피리딘 -2- 카보니트릴의 제조
Figure pct00027
N,N-다이메틸포름아미드(50 mL) 중의 2-브로모-5-나이트로피리딘(12.0 g, 59.1 mmol, 카스 번호: 4487-59-6) 및 구리 (I) 시아나이드(7.94 g, 88.7 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜서 8.0 g의 5-나이트로피리딘-2-카보니트릴을 수득하였다(수율: 90.8%).
단계 2: 5- 아미노피리딘 -2- 카보니트릴의 제조
Figure pct00028
메탄올(150 mL) 중의 5-나이트로피리딘-2-카보니트릴(7.0 g, 46.9 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(2.0 g) 및 카르밤산(7.0 g, 115 mmol)을 가하였다. 환류 하에 16시간 동안 가열한 후, 수득된 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물(150 mL) 중에 용해시키고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 5.1 g의 5-아미노피리딘-2-카보니트릴을 수득하였다(수율: 91.3%).
단계 3: 5-[(4- 클로로 -2- 나이트로페닐 )아미노]피리딘-2- 카보니트릴의 제조
Figure pct00029
N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중의 4-클로로-1-플루오로-2-나이트로벤젠(880 mg, 5.03 mmol, 카스 번호: 345-18-6), 5-아미노피리딘-2-카보니트릴(1.19 g, 10.0 mmol, 카스 번호: 55338-73-3) 및 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(1.12 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 내로 부었다. 침전물을 여과로 수집하여 0.7 g의 5-[(4-클로로-2-나이트로페닐)아미노]피리딘-2-카보니트릴을 수득하였다(수율: 50.7%).
단계 4: 5-[(2-아미노-4- 클로로페닐 )아미노]피리딘-2- 카보니트릴의 제조
Figure pct00030
메탄올(10 mL) 중의 5-[(4-클로로-2-나이트로페닐)아미노]피리딘-2-카보니트릴(600 mg, 2.18 mmol)의 용액에 라니(Raney) 니켈(200 mg)을 질소 보호 하에 가하였다. 수득된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 190 mg의 5-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]피리딘-2-카보니트릴을 수득하였다(수율: 35.6%).
단계 5: 5-[5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]피리딘-2- 카보니 트릴의 제조
Figure pct00031
에탄올(10 mL) 중의 5-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]피리딘-2-카보니트릴(190 mg, 0.78 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄(602 mg, 3.89 mmol, 카스 번호: 74974-54-2)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 수득된 반응 혼합물을 진공 하에 건조시키고, 잔사를 분취용 TLC(석유 에터 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 200 mg의 5-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]피리딘-2-카보니트릴을 수득하였다(수율: 84.6%).
단계 6: 다이메틸 2-(3-나이트로-4- 피리딜 ) 프로판다이오에이트의 제조
Figure pct00032
0℃ 내지 10℃의 온도에서 N2 하에서, 건조 톨루엔(1500 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(22.5 g, 0.56 mol)의 냉각된 현탁액에 다이메틸 말로네이트(92 g, 0.7 mol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서 수득된 혼합물에 건조 톨루엔(1000 mL) 중의 4-클로로-3-나이트로-피리딘(75.0 g, 0.47 mmol, 카스 번호: 13091-23-1)의 용액을 실온에서 적가하고, 이어서 수득된 혼합물을 밤새 교반 하에 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 얼음물에 붓고, 이어서 EtOAc(500 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 55g의 다이메틸 2-(3-나이트로-4-피리딜)프로판다이오에이트를 수득하였다(수율: 38.6%).
단계 7: 메틸 2-(3-나이트로-4- 피리딜 ) 아세테이트의 제조
Figure pct00033
다이메틸 2-(3-나이트로-4-피리딜)프로판다이오에이트(5.1 g, 20 mmol), 리튬 클로라이드(1.59 g, 37.6 mmol), 물(0.36 g, 20 mmol) 및 다이메틸 설폭사이드(100 mL)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석시키고, 이어서 연속적으로 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 합친 수성 층을 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 이어서 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 여과시키고, 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.4 g의 메틸 2-(3-나이트로-4-피리딜)아세테이트를 제공하였다(수율: 61.2%).
단계 8: 메틸 2-(3-나이트로-4- 피리딜 ) 프로프 -2- 에노에이트의 제조
Figure pct00034
건조 톨루엔(1500 mL) 중의 메틸 2-(3-나이트로-4-피리딜)아세테이트(37 g, 0.189 mol), 벤질(트라이에틸)암모늄 클로라이드(86 g, 1.233 mol) 및 칼륨 카보네이트(53 g, 0.378 mol)의 혼합물을 탈기시키고, 이어서 파라포름알데하이드(37 g, 1.233 mol)를 혼합물에 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켜 가열하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물(1000 mL)로 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트(500 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(500 mL)로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 21.6 g의 메틸 2-(3-나이트로-4-피리딜)프로프-2-에노에이트를 갈색 고체로서 수득하였다(수율: 55%).
단계 9: 메틸 1-(3-나이트로-4- 피리딜 ) 사이클로프로판카복실레이트의 제조
Figure pct00035
건조 테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 트라이메틸 설폭시늄 클로라이드(11.6 g, 0.072 mol, 카스 번호: 47987-92-8)의 탈기된 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(5.9 g, 0.072 mol)를 0℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 수득된 혼합물에 건조 테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 메틸 2-(3-나이트로-4-피리딜)프로프-2-에노에이트(10 g, 0.048 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음물에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(500 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(500 mL)로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 3.5 g의 메틸 1-(3-나이트로-4-피리딜)사이클로프로판카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다(수율: 33%).
단계 10: 메틸 1-(3-아미노-4- 피리딜 ) 사이클로프로판카복실레이트의 제조
Figure pct00036
200 mL의 에탄올 중의 메틸 1-(3-나이트로-4-피리딜)사이클로프로판카복실레이트(3.5 g, 15.7 mmol)의 용액을 탄소 상의 10% 팔라듐(350 mg)의 존재 하에서 수소 하에(50 psi) 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜서 2.9 g의 메틸 1-(3-아미노-4-피리딜)사이클로프로판카복실레이트(수율: 96%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 11: 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)- 온의 제조
Figure pct00037
100 mL의 물 중의 메틸 1-(3-아미노-4-피리딜)사이클로프로판카복실레이트(2.9 g, 15 mmol)의 용액에 테트라플루오로붕산(6.6 mL, 물 중의 50wt%)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 하에 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 이어서 나트륨 바이카보네이트를 사용하여 pH 8로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL × 5)로 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 0.6 g의 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 수득하였다(수율: 25%).
단계 12: 5-{5- 클로로 -2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3- c]피리딘]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}피리딘-2- 카보니트릴의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 5-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]피리딘-2-카보니트릴(150 mg, 0.495 mmol), 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(87.0 mg, 0.544 mmol) 및 세슘 카보네이트(194 mg, 0.594 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과시키고, 여액을 분취용 HPLC로 정제하여 65 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 2-1
1'-({5- 클로로 -1-[2-( 메틸설포닐 )피리딘-4-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 )스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 2,4- 비스(메틸설포닐)피리딘의 제조
Figure pct00038
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중의 2,4-다이클로로피리딘(1.68 g, 11.0 mmol, 카스 번호: 26452-80-2), 나트륨 메탄설피네이트(3.96 g, 33.0 mmol, 85% 순도, 카스 번호: 20277-69-4) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드(917 mg, 3.3 mmol)의 혼합물을 150℃에서 마이크로파 조사 하에 1시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 이어서 물(20 mL)로 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하여 1.59 g의 2,4-비스(메틸설포닐)피리딘을 밝은 회색 고체로서 수득하였다(수율: 61.5%).
단계 2: N-(4- 클로로 -2- 나이트로페닐 )-2-( 메틸설포닐 )피리딘-4-아민의 제조
Figure pct00039
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중의 2,4-비스(메틸설포닐)피리딘(1.41 g, 6.0 mmol), 4-클로로-2-나이트로아닐린(1.03 g, 6.0 mmol, 카스 번호: 89-63-4) 및 칼륨 카보네이트(828 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 160℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시키고, 이어서 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0 내지 8% 메탄올로 용리함)로 정제하여 864 mg의 N-(4-클로로-2-나이트로페닐)-2-(메틸설포닐)피리딘-4-아민을 오렌지색 고체로서 수득하고(수율: 44.0%), 294 mg의 N-(4-클로로-2-나이트로페닐)-4-(메틸설포닐)피리딘-2-아민을 수득하였다(수율: 15.0%).
단계 3: 4- 클로로 - N 1 -[2-( 메틸설포닐 )피리딘-4-일]벤젠-1,2- 다이아민의 제조
Figure pct00040
에탄올(30 mL) 중의 N-(4-클로로-2-나이트로페닐)-2-(메틸설포닐)피리딘-4-아민(839 mg, 2.57 mmol), 라니 니켈(물 중의 1.0 g의 현탁액) 및 하이드라진 하이드레이트(1.5 mL, 85% 수성 용액)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20 mL)으로 용해시키고, 용액을 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 660 mg의 4-클로로-N1-[2-(메틸설포닐)피리딘-4-일]벤젠-1,2-다이아민을 수득하였다(수율: 86.5%).
단계 4: 5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1-[2-( 메틸설포닐 )피리딘-4-일]-1H- 벤즈이 미다졸의 제조
Figure pct00041
4-클로로-N1-[2-(메틸설포닐)피리딘-4-일]벤젠-1,2-다이아민(296 mg, 1.0 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄(852 mg, 4.34 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 석유 에터(40 mL)로 정제하였다. 침전물을 여과로 수집하여 300 mg의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(메틸설포닐)피리딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸을 갈색 고체로서 수득하였다(수율: 84.3%).
단계 5: 1'-({5- 클로로 -1-[2-( 메틸설포닐 )피리딘-4-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)- 온의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(메틸설포닐)피리딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸(150 mg, 0.42 mmol), 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(74 mg, 0.46 mmol) 및 세슘 카보네이트의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 여과 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 120 mg의 표제 생성물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 2-2
1'-({5- 클로로 -1-[4-( 에틸설포닐 )피리딘-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 )스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
표제 화합물을 실시예 2-1과 유사하게 제조하되, 나트륨 에탄설피네이트(카스 번호:20035-59-4)를 나트륨 메탄설피네이트 대신에 사용함으로써 제조하였다.
실시예 3
에틸 (4-{5- 클로로 -2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피 리딘]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일} 페닐 )아세테이트
단계 1: 에틸 {4-[(4- 클로로 -2- 나이트로페닐 )아미노] 페닐 } 아세테이트의 제조
Figure pct00042
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중의 에틸 (4-아미노페닐) 아세테이트(205 mg, 1.14 mmol, 카스 번호: 5438-70-0), 4-클로로-1-플루오로-2-나이트로벤젠(200 mg, 1.14 mmol) 및 에틸-다이이소프로필-아민(0.80 mL, 4.57 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL× 2)로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 조질 에틸 {4-[(4-클로로-2-나이트로페닐)아미노]페닐}아세테이트를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2: 에틸 {4-[5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일] 페닐 } 아세 테이트의 제조
Figure pct00043
에틸 {4-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}아세테이트를, 실시예 2-1의 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[2-(메틸설포닐)피리딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸과 유사하게 제조하되, 에틸 {4-[(4-클로로-2-나이트로페닐)아미노]페닐}아세테이트를 N-(4-클로로-2-나이트로페닐)-2-(메틸설포닐)피리딘-4-아민 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 3: 에틸 (4-{5- 클로로 -2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일} 페닐 ) 아세테이트의 제조
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중의 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(88 mg, 0.55mmol)의 용액에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(55 mg, 0.57 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 반응 혼합물을 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중의 에틸 {4-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}아세테이트(200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서 10% 하이드로염산을 가하여 pH 7로 중화시켰다. 수득된 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 4-1
1'-[(5- 클로로 -1- 페닐 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 메틸 ] 스피로 [사이클로프로판-1,3'-피 롤로[2,3-c]피 리딘]-2'(1'H)-온
단계 1: 4- 클로로 -2-나이트로-N- 페닐아닐린의 제조
Figure pct00044
4-클로로-2-나이트로아닐린(1.72 g, 10.0 mmol), 요오도벤젠(2.04 g, 10.0 mmol, 카스 번호: 591-50-4), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(183 mg, 0.20 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(231 mg, 0.40 mmol), 세슘 카보네이트(6.52 g, 20.0 mmol) 및 1,4-다이옥산(10 mL)의 혼합물을 함유하는 밀폐된 바이알을 120℃에서 밤새 가열한 후, 퍼지시키고, 아르곤으로 역충전하였다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여(석유 중의 0 내지 50 %의 에틸 아세테이트로 용리함) 1.89 g의 4-클로로-2-나이트로-N-페닐아닐린을 갈색의 점성 오일로서 수득하였다(수율: 75.6%).
단계 2: 1'-[(5- 클로로 -1- 페닐 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 메틸 ] 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)- 온의 제조
표제 화합물을 실시예 2-1과 유사하게 제조하되, 4-클로로-2-나이트로-N-페닐아닐린을 N-(4-클로로-2-나이트로페닐)-2-(메틸설포닐)피리딘-4-아민 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 4-2
에틸 4-{5- 클로로 -2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피 리딘]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일} 벤조에이트
표제 화합물을 실시예 4-1과 유사하게 제조하되, 에틸 4-브로모벤조에이트(카스 번호: 5798-75-4)를 요오도벤젠 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 4-3
1'-({5- 클로로 -1-[6-( 메틸설포닐 )피리딘-3-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 )스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 5- 브로모 -2-( 메틸설포닐 ) 피리딘의 제조
Figure pct00045
N,N-다이메틸포름아미드(25 mL) 중의 2-클로로-5-브로모-피리딘(9.80 g, 50.0 mmol, 카스 번호: 53939-30-3) 및 나트륨 메탄티올레이트(5.25 g, 75.0 mmol, 카스 번호: 5188-07-8)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(60 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(100 mL × 2)로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 5-브로모-2-(메틸설파닐)피리딘 및 2,5-비스(메틸설파닐)피리딘의 혼합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
다이클로로메탄(80 mL) 중의 상기 혼합물의 냉각된 용액에 3-클로로벤젠카보퍼옥소산(30.2 g, 175 mmol)을 나누어 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 여과후 반응 혼합물을 이어서 1N 나트륨 하이드록사이드(50 mL × 2)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜서 9.26 g의 조질 5-브로모-2-(메틸설포닐)피리딘(수율: 78.4%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2: 1'-({5- 클로로 -1-[6-( 메틸설포닐 )피리딘-3-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)- 온의 제조
표제 화합물을 실시예 4-1과 유사하게 제조하되, 5-브로모-2-(메틸설포닐) 피리딘을 요오도벤젠 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 4-4
1'-({5- 클로로 -1-[3-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
표제 화합물을 실시예 4-1과 유사하게 제조하되, 1-브로모-3-(메틸설포닐)벤젠(카스 번호: 34896-80-5)을 요오도벤젠 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 4-5
1'-({5- 클로로 -1-[4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
표제 화합물을 실시예 4-1과 유사하게 제조하되, 1-브로모-4-(메틸설포닐)벤젠(카스 번호: 3466-32-8)을 요오도벤젠 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 4-6
메틸 3-{5- 클로로 -2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피 리딘]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일} 벤조에이트
표제 화합물을 실시예 4-1과 유사하게 제조하되, 메틸 3-브로모벤조에이트(카스 번호: 618-89-3)를 요오도벤젠 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 4-7
3-{5- 클로로 -2-[(2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일} 벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 4-1과 유사하게 제조하되, 4-클로로-1-플루오로-2-나이트로벤젠 및 3-브로모벤조니트릴(카스 번호: 6952-59-6)을 4-클로로-2-나이트로아닐린 및 요오도벤젠 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 4-8
1'-{[1-(3- 아세틸페닐 )-5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
표제 화합물을 실시예 4-1과 유사하게 제조하되, 4-클로로-1-플루오로-2-나이트로벤젠 및 1-(3-브로모페닐)에탄온(카스 번호: 2142-63-4)을 4-클로로-2-나이트로아닐린 및 요오도벤젠 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 4-9
1'-{[5- 클로로 -1-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
표제 화합물을 실시예 4-1과 유사하게 제조하되, 4-클로로-1-플루오로-2-나이트로벤젠 및 5-브로모-2-메톡시피리딘(카스 번호: 13472-85-0)을 4-클로로-2-나이트로아닐린 및 요오도벤젠 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 5-1
1'-({5- 클로로 -1-[5-( 메틸설포닐 )피리딘-3-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 )스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 5- 브로모 -N-(4- 클로로 -2- 나이트로페닐 )피리딘-3-아민의 제조
Figure pct00046
5-브로모-N-(4-클로로-2-나이트로페닐)피리딘-3-아민을 실시예 4-1의 4-클로로-2-나이트로-N-페닐아닐린과 유사하게 제조하되, 3-브로모-5-요오도피리딘(카스 번호: 233770-01-9)을 요오도벤젠 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: N-(4- 클로로 -2- 나이트로페닐 )-5-( 메틸설포닐 )피리딘-3- 아민의 제조
Figure pct00047
다이메틸 설폭사이드(4.0 mL) 및 물(0.8 mL) 중의 5-브로모-N-(4-클로로-2-나이트로페닐)피리딘-3-아민(326 mg, 1.0 mmol), 나트륨 메탄설피네이트(240 mg, 2.0 mmol, 85% 순도, 카스 번호: 20277-69-4), 구리(I) 요오다이드(38.1 mg, 0.10 mmol), L-피롤리딘-2-카복실산(23.2 mg, 0.20 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(8.0 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 수득된 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여(석유 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용리함) 156 mg의 N-(4-클로로-2-나이트로페닐)-5-(메틸설포닐)피리딘-3-아민을 갈색 고체로서 수득하였다(수율: 47.9%).
단계 3: 1'-({5- 클로로 -1-[5-( 메틸설포닐 )피리딘-3-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)- 온의 제조
표제 화합물을 실시예 3-1과 유사하게 제조하되, N-(4-클로로-2-나이트로페닐)-5-(메틸설포닐)피리딘-3-아민을 에틸 {4-[(4-클로로-2-나이트로페닐)아미노]페닐}아세테이트 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 5-2
1'-({5- 클로로 -1-[6-( 메틸설포닐 )피리딘-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 )스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
표제 화합물을 실시예 5-1과 유사하게 제조하되, 2,6-다이브로모피리딘(카스 번호: 626-05-1)을 3-브로모-5-요오도피리딘 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 5-3
1'-({5- 클로로 -1-[3- 메틸 -5-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 )스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
표제 화합물을 실시예 5-1과 유사하게 제조하되, 1,3-다이브로모-5-메틸벤젠(카스 번호: 615-59-8)을 3-브로모-5-요오도피리딘 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 6-1
4-{5- 클로로 -2-[(2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}벤조산
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 에틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조에이트(200 mg, 0.42 mmol, 실시예 4-2)의 용액을 리튬 하이드록사이드의 1M 수성 용액(4 mL)으로 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시켜서 유기 용매를 제거하고, 이어서 1N 하이드로염산으로 pH 7 미만으로 산성화시켰다. 침전물을 여과로 수집하고,　이어서 진공 하에 건조시켜 178 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 6-2
3-{5- 클로로 -2-[(2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}벤조산
표제 화합물을 실시예 6-1과 유사하게 제조하되, 메틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조에이트(실시예 4-6)를 에틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조에이트 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 6-3
4-{5- 클로로 -2-[(6'- 플루오로 -2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}벤조산
단계 1: 에틸 4-{5- 클로로 -2-[(6'- 플루오로 -2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일} 벤조에이트의 제조
Figure pct00048
에틸 4-{5-클로로-2-[(6'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조에이트를 실시예 4-1과 유사하게 제조하되, 에틸 4-아미노벤조에이트를 요오도벤젠 대신에 사용하여 제조하였다.
단계 2: 4-{5- 클로로 -2-[(6'- 플루오로 -2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}벤조산의 제조
표제 화합물을 실시예 6-1과 유사하게 제조하되, 에틸 4-{5-클로로-2-[(6'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조에이트를 에틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조에이트 대신에 사용하여 제조하였다.
실시예 7
4-{5- 클로로 -2-[(2'- 옥소스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일} 벤즈아미드
에틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조에이트(95 mg, 0.20 mmol, 실시예 4-2) 및 메탄올 중의 7 N 암모니아 용액의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 4.0 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 8
1'-{[5- 클로로 -1-(6- 하이드록시피리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스 피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
다이클로로메탄 중의 1'-{[5-클로로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(실시예 4-9) 및 보론 트라이브로마이드(카스 번호: 5967-37-3)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 9-1
1'-({6- 클로로 -3-[4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1H-인돌-2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 메틸 5- 클로로 -1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-2- 카복실레이트의 제조
Figure pct00049
N,N-다이메틸포름아미드(100 mL) 중의 메틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(7.56 g, 36.0 mmol, 카스 번호: 10517-21-2) 및 나트륨 하이드라이드(1.70 g, 43.0 mmol, 미네랄 오일 중의 순도 60%)의 현탁액에 벤젠설포닐 클로라이드(6.1 mL, 47.0 mmol, 카스 번호: 98-09-9)를 얼음물 배쓰 내에서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 이어서 얼음물(100 mL)에 부었다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고, 이를 석유 에터(50 mL)로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켜서 11.6 g의 메틸 5-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카복실레이트를 연한 백색 고체로서 수득하였다(수율: 92%).
단계 2: [5- 클로로 -1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-2-일]메탄올의 제조
Figure pct00050
0℃에서 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.9 g, 50 mmol)의 현탁액에 메틸 5-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카복실레이트(11.6 g, 33 mmol)를 나누어 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 수득된 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 이어서 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시켜서 9.7 g의 [5-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일]메탄올을 갈색 오일로서 수득하였다(수율: 91%).
단계 3: [6- 클로로 -3- 요오도 -1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-2-일]메탄올의 제조
Figure pct00051
아세토니트릴(25 mL) 중의 [5-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일]메탄올(642 mg, 2.00 mmol)의 냉각된 용액에 1-요오도피롤리딘-2,5-다이온(450 mg, 2.0 mmol, 카스 번호: 516-12-1)을 0℃에서 천천히 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 [6-클로로-3-요오도-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일]메탄올을 수득하였다.
단계 4: {6- 클로로 -3-[4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌-2-일}메탄올의 제조
Figure pct00052
N,N-다이메틸아세트아미드(4 mL) 중의 [6-클로로-3-요오도-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일]메탄올(447 mg, 1.0 mmol), 4-메탄설포닐페닐보론산(200 mg, 1.0 mmol, 카스 번호: 149104-88-1), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(41.0 mg, 0.05 mmol) 및 칼륨 카보네이트(276 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 대기 하에 2시간 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여(다이클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용리함) 381 mg의 {6-클로로-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일}메탄올을 수득하였다(수율: 80.0%).
단계 5: 1'-({6- 클로로 -3-[4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1H-인돌-2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
다이클로로메탄(5 mL) 중의 {6-클로로-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-일}메탄올(380 mg, 0.80 mmol)의 냉각된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(100 mg, 0.88 mmol) 및 트라이에틸아민(162 mg, 1.60 mmol)을 0℃에서 가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 수득된 혼합물을 다이클로로메탄(3 mL)으로 희석시키고, 이어서 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL)로 용해시키고, 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(77 mg, 0.80 mmol)를 용액에 가하고, 이어서 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온)(128 mg, 0.80 mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(6 mL)으로 용해시키고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(2 mL, 테트라하이드로퓨란 중의 1M)로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 9-2
1'-({6- 클로로 -3-[3-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]-1H-인돌-2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
표제 화합물을 실시예 8-1과 유사하게 제조하되, 3-메탄설포닐페닐보론산(카스 번호: 373384-18-0)을 4-메탄설포닐페닐보론산 대신에 사용하여 제조하였다.
생물학적 실시예
실시예 40
바이러스 세포변성 효과( CPE ) 분석:
화합물의 항-RSV 활성을 측정하기 위하여, 96-웰 플레이트를 10% 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 둘베코의 개질된 이글 매질(Dulbecco's modified Eagle's medium: DMEM)에서 6 x 103 세포/웰로 시딩하였다. 다음 날, 세포를 충분한 RSV LongStrain(ATCC)으로 웰 당 200 μL의 총 부피의 연속적인 하프-로그(half-log) 희석된 화합물의 존재 하에 감염시켜 6일 후에 약 80 내지 90% 세포변성 효과를 생성하였다. 세포의 생존력을 세포 카운팅(Cell Counting) 키트-8(도진도 몰레큘러 테크놀로지스(Dojindo Molecular Technologies))을 사용하여 6일 후에 평가하였다. 630 nm를 기준으로 450 nm에서의 흡광도를 측정하여 50% 효과 농도(EC50)를 결정하였다.
본 발명의 화합물을 이의 항-RSV 활성, 및 상기한 바와 같은 활성화에 대해 시험하였다. 실시예를 상기 분석에서 시험하였고, 약 0.0001 내지 약 10 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 (I)의 구체적인 화합물은 약 0.0001 내지 약 1 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 (I)의 더욱 구체적인 화합물은 약 0.0001 내지 약 0.1 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
CPE 분석의 결과는 표 1에 제공되어 있다.
실시예 A
화학식 (I)의 화합물은 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure pct00053
실시예 B
화학식 (I)의 화합물은 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure pct00054

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    W는 질소 또는 -CR9이고, 이때 R9은 할로겐이고;
    X는 질소 또는 -CR10이되, 단
    X가 -CR10인 경우, R1은 수소이고, R2는 할로겐이고, R3은 수소이고, 이때 R10은 C1 - 6알킬설포닐페닐이고;
    X가 질소인 경우, R1은 할로겐이고, R2는 수소이고, R3은
    Figure pct00056
    또는
    Figure pct00057
    이고;
    R4 및 R5은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
    R6은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R7은 수소, 아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐-CyH2y-, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 카복시 또는 시아노이고, 이때 y는 0 내지 6이고;
    R8은 C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시, 시아노 또는 하이드록시이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    W가 질소 또는 -CF이고;
    X가 질소 또는 -CR10이되, 단
    X가 -CR10인 경우, R1은 수소이고, R2는 클로로이고, R3은 수소이고, 이때 R10은 메틸설포닐페닐이고;
    X가 질소인 경우, R1은 클로로이고, R2는 수소이고, R3은
    Figure pct00058
    또는
    Figure pct00059
    이고;
    R4 및 R5은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
    R6은 수소 또는 메틸이고;
    R7은 수소, 아미노카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐메틸, 메틸카보닐, 메틸설포닐, 카복시 또는 시아노이고;
    R8은 메톡시, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 시아노 또는 하이드록시인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 수소이고;
    R3이
    Figure pct00060
    이고;
    R4 및 R5이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
    R6이 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R7이 수소, 아미노카보닐, C1 - 6알콕시카보닐-CyH2y-, C1 - 6알킬카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 카복시 또는 시아노이고, 이때 y는 0 내지 6이고;
    R8이 C1 - 6알킬설포닐, C1 - 6알콕시, 시아노 또는 하이드록시이고;
    W가 질소이고;
    X가 질소인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 클로로이고;
    R2가 수소이고;
    R3이
    Figure pct00061
    이고;
    R4 및 R5이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
    R6이 수소 또는 메틸이고;
    R7이 수소, 아미노카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐메틸, 메틸카보닐, 메틸설포닐, 카복시 또는 시아노이고;
    R8이 메톡시, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 시아노 또는 하이드록시이고;
    W가 질소이고;
    X가 질소인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 할로겐이고;
    R3이 수소이고;
    R4 및 R5이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
    W가 질소이고;
    X가 -CR10이고, 이때 R10이 C1 - 6알킬설포닐페닐인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 카복시페닐이고;
    R4 및 R5이, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
    W가 -CR9이고, 이때 R9이 할로겐이고;
    X가 질소인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}피리딘-2-카보니트릴;
    1'-({5-클로로-1-[2-(메틸설포닐)피리딘-4-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[4-(에틸설포닐)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    에틸 (4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}페닐)아세테이트;
    1'-[(5-클로로-1-페닐-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    에틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조에이트;
    1'-({5-클로로-1-[6-(메틸설포닐)피리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[3-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    메틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조에이트;
    3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조니트릴;
    1'-{[1-(3-아세틸페닐)-5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[5-(메틸설포닐)피리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[6-(메틸설포닐)피리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[3-메틸-5-(메틸설포닐)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조산;
    3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조산;
    4-{5-클로로-2-[(6'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조산;
    4-{5-클로로-2-[(6'-플루오로-2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}벤조산;
    1'-{[5-클로로-1-(6-하이드록시피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({6-클로로-3-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온; 및
    1'-({6-클로로-3-[3-(메틸설포닐)페닐]-1H-인돌-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온
    으로부터 선택된 화합물.
  8. 하기 반응 (a) 및 (b)를 포함하는 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (a) 염기의 존재 하에서,
    하기 화학식 (A)
    Figure pct00062

    의 화합물과
    Figure pct00063

    의 반응; 및
    (b) 하기 화학식 (B)
    Figure pct00064

    의 화합물과 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 반응
    [상기 식에서, R1 내지 R5, R10, W 및 X는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다].
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  11. 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 8 항에 따른 방법에 따라 제조된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  16. 본원에 전술된 발명.
KR1020167003603A 2013-08-15 2014-08-12 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 아자-옥소-인돌 KR20160030569A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20170066577A (ko) * 2014-10-07 2017-06-14 리바이럴 리미티드 호흡기 세포 융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 스피로-인돌린

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