JP2016540045A - Ｅｂｎａ１阻害剤およびそれらの使用方法 - Google Patents

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Abstract

本発明の薬学的組成物は、がん、伝染性単核球症、慢性疲労症候群、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチなどの、EBNA1活性によって引き起こされる疾患の処置に有用なEBNA1阻害剤を含む。また、本発明の薬学的組成物は、潜伏エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染によって引き起こされる疾患の処置に有用なEBNA1阻害剤を含む。また、本発明の薬学的組成物は、溶解エプスタイン・バーウイルス(EBV)感染によって引き起こされる疾患の処置に有用なEBNA1阻害剤も含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は2013年11月15日出願の米国仮出願第61/904,555号の恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
連邦政府の後援による研究に関する記載
本発明は、米国国立衛生研究所(NIAID)がVironika, LLCに授与した助成金番号5R43AI079928に基づく政府助成、および米国国立衛生研究所(NINDS)がThe Wistar Instituteに授与した助成金番号1R21NS063906に基づく政府助成によってなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、EBNA1阻害剤として有用な、例えばEBNA1活性によって引き起こされる疾患の処置に有用な、化合物および方法を記述する。本発明はまた、EBNA1阻害剤として有用な、例えばエプスタイン・バーウイルス(EBV)によって引き起こされる疾患の処置に有用な、化合物および方法を記述する。
関連技術
EBVは、世界中の成人人口の90%超が感染するヒトガンマヘルペスウイルスである[Young, L.S. and A.B. Rickinson, Epstein-Barr virus: 40 years on, Nat. Rev. Cancer, 2004, 4:757-68; Rickinson, A.B. and E. Kieff, Epstein-Barr Virus, in Fields Virology, Third Edition, 1996, Lippincott-Raven Publishers, pp. 2397-446]。EBV感染は、公知のおよび未知の補因子、特に免疫抑制との組み合わせで、高い発癌リスクとなる。EBVは、免疫抑制患者のバーキットリンパ腫、上咽頭癌、すべてのホジキンリンパ腫の約50%、胃癌、血管中心性T/NK細胞リンパ腫、およびリンパ増殖性障害と因果関係があることから、世界保健機関によってクラスIヒト発癌物質と分類されている。EBVは、世界中のすべてのヒトがんの約1%の原因であると推定されている[Parkin, D.M., F. Bray, J. Ferlay, and P. Pisani (2005) Global Cancer Statistics, 2002, Cancer J. Clin. 55:75-108]。EBVの発癌能は、インビトロでは培養液中で初代Bリンパ球を不死化する能力によって、インビボでは免疫低下宿主中で感染B細胞を中悪性度リンパ芽球性リンパ腫に転化させる能力によって、容易に示される。
EBVは、他のヘルペスウイルスと同様に、潜伏複製サイクルおよび溶解複製サイクルを有する。EBV溶解サイクルは、ウイルス伝播に不可欠であり、EBV関連悪性腫瘍の危険性を増加させるものであるが、発癌性があるのは潜伏ウイルス感染である[Thorley-Lawson, D.A. and A. Gross, Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas, N. Engl. J. Med., 2004. 350:1328-37]。潜伏ウイルスは、細胞の増殖および生存を刺激するウイルス遺伝子の限定的なセットを発現する。アシクロビルの変種(例えばガンシクロビル)およびホスホノ酢酸の変種(例えばホスカルネット)を含む臨床的に利用可能なヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤は、EBV溶解複製に対する少なくとも部分的な阻害活性を有する。しかし、利用可能なヘルペスウイルス抗ウイルス薬はいずれも、ウイルスが潜伏感染に進行することを遮断するかまたは潜伏感染を除去する上で有効ではない。EBVの一次感染は、伝染性単核球症(IM)と呼ばれる、頑強で往々にして衰弱性の、免疫応答を誘起することがある[Vetsika, E.K. and M. Callan, Infectious mononucleosis and Epstein-Barr virus, Expert Rev. Mol. Med., 2004. 6:1-16]。この頑強な免疫反応にもかかわらず、ウイルスはBリンパ球中で潜伏感染を効率的に確立し、そこでウイルスは長命の記憶B細胞に滞留しうる[Babcock, G.J., L.L. Decker, M. Volk, and D.A. Thorley-Lawson, EBV persistence in memory B cells in vivo, Immunity, 1998, 9:395-404]。いくつかの状況では、潜伏感染はTリンパ球および上皮細胞中でも確立されうる。潜伏期中、ウイルスは感染粒子を産生せず、ウイルス遺伝子発現は、EBV発癌の一因となる増殖形質転換機能および抗アポトーシス機能を有する転写物のサブセットに限定される。したがって、リンパ球および上皮細胞の発癌性の増殖形質転換を促す可能性を有するEBV潜伏感染の確立を遮断することができる抗ウイルス薬または免疫応答は存在しない。
数多くの研究が、エプスタイン・バー核内抗原1(EBNA1)が、潜伏感染の除去およびEBV関連疾患の処置に関する理想的な標的であることを示している。第一に、EBNA1はすべてのEBV陽性腫瘍中で発現される[Leight, E.R. and B. Sugden, EBNA-1: a protein pivotal to latent infection by Epstein-Barr virus, Rev. Med. Virol., 2000, 10:83-100; Altmann, M., D. Pich, R. Ruiss, J. Wang, B. Sugden, and W. Hammerschmidt, Transcriptional activation by EBV nuclear antigen 1 is essential for the expression of EBV's transforming genes, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103:14188-93]。第二に、EBNA1は初代Bリンパ球の不死化、および潜伏感染細胞中のEBVゲノムの安定な維持に必要である[Humme, S., G. Reisbach, R. Feederle, H.J. Delecluse, K. Bousset, W. Hammerschmidt, and A. Schepers, The EBV nuclear antigen 1 (EBNA1) enhances B cell immortalization several thousand-fold, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:10989-94]。第三に、EBNA1の遺伝子破壊によって、EBVが初代ヒトBリンパ球を不死化する能力が遮断され、既に確立されたEBV陽性細胞系における細胞生存率の損失が引き起こされる[Lee, M.A., M.E. Diamond, and J.L. Yates, Genetic evidence that EBNA-1 is needed for efficient, stable latent infection by Epstein-Barr virus, J. Virol., 1999. 73:2974-82]。第四に、EBNA1のフォールディングの生化学的破壊によって、EBV潜伏感染の確立が遮断される。HSP90阻害剤は、マウスモデルにおいて、EBV+ B細胞の選択的死滅を引き起こし、リンパ腫形成を遮断する[Sun, X., E.A. Barlow, S. Ma S.R. Hagemeier, S.J. Duellman, R.R. Burgess, J. Tellam, R. Khanna, and S.C. Kenney, 2010, Hsp90 inhibitors block outgrowth of EBV-infected malignant cells in vitro and in vivo through an EBNA1-dependent mechanism, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107:3146-51]。第五に、EBNA1は、機能的および構造的に十分特徴づけられた非細胞ウイルス腫瘍性タンパク質である。同族DNA配列に結合したEBNA1の三次元構造はX線結晶構造解析によって解析されている[Bochkarev, A., J.A. Barwell, R.A. Pfuetzner, E. Bochkareva, L. Frappier, and A.M. Edwards, Crystal structure of the DNA-binding domain of the Epstein-Barr virus origin-binding protein, EBNA1, bound to DNA, Cell, 1996, 84:791-800; Bochkarev, A., J.A. Barwell, R.A. Pfuetzner, W. Furey, A.M. Edwards, and L. Frappier, Crystal structure of the DNA binding domain of the Epstein-Barr virus origin binding protein EBNA-1, Cell, 1995, 83:39-46; Bochkarev A, Bochkareva E, Frappier L, Edwards AM. The 2.2 A structure of a permanganate-sensitive DNA site bound by the Epstein-Barr virus origin binding protein, EBNA1. J Mol Biol, 1998. 284:1273-78]。DNA結合ドメインの分析によって、EBNA1タンパク質がドラッガブルであることが明らかになっており、DNA結合ドメイン内のいくつかの深いポケットおよびチャネルは、小分子に結合する際にDNA結合を破壊すると予想される。第六に、非自己ウイルスコードタンパク質を阻害のために標的化することで、固有毒性の潜在的な危険性が低減される。EBNA1は、すべての公知の細胞DNA結合タンパク質および複製タンパク質とは異なる独自の構造フォールディングを有する[Sun X, Barlow EA, Ma S, Hagemeier SR, Duellman SJ, Burgess RR, Tellam J, Khanna R, Kenney SC. (2010) Hsp90 inhibitors block outgrowth of EBV-infected malignant cells in vitro and in vivo through an EBNA1-dependent mechanism. Proc Natl Acad Sci USA 107:3146-51; Bochkarev A, Barwell JA, Pfuetzner RA, Bochkareva E, Frappier L, Edwards AM. Crystal structure of the DNA-binding domain of the Epstein-Barr virus origin-binding protein, EBNA1, bound to DNA. Cell, 1996. 84:791-800; Bochkarev A, Barwell JA, Pfuetzner RA, Furey W, Edwards AM, Frappier L. Crystal structure of the DNA binding domain of the Epstein-Barr virus origin binding protein EBNA-1. Cell, 1995. 83:39-46]。最後に、EBNA1のDNA結合機能は、ゲノム維持、DNA複製、転写制御、および宿主細胞生存を含むすべての公知のEBNA1機能に不可欠である[Leight, E.R. and B. Sugden, EBNA-1: a protein pivotal to latent infection by Epstein-Barr virus. Rev Med Virol, 2000. 10:83-100. Altmann M, Pich D, Ruiss R, Wang J, Sugden B, Hammerschmidt W. Transcriptional activation by EBV nuclear antigen 1 is essential for the expression of EBV's transforming genes. Proc Natl Acad Sci USA, 2006. 103:14188-93; Rawlins DR, Milman G, Hayward SD, Hayward GS. Sequence-specific DNA binding of the Epstein-Barr virus nuclear antigen (EBNA-1) to clustered sites in the plasmid maintenance region. Cell, 1985. 42:859-68; Ritzi M, Tillack K, Gerhardt J, Ott E, Humme S, Kremmer E, Hammerschmidt W, Schepers A. Complex protein-DNA dynamics at the latent origin of DNA replication of Epstein-Barr virus. J Cell Sci, 2003. 116:3971-84; Schepers A, Ritzi M, Bousset K, Kremmer E, Yates JL, Harwood J, Diffley JF, Hammerschmidt W. Human origin recognition complex binds to the region of the latent origin of DNA replication of Epstein-Barr virus. EMBO J, 2001. 20:4588-602]。まとめると、これらの研究は、EBNA1のDNA結合ドメインが、EBV潜伏感染の阻害およびEBV関連悪性腫瘍の処置のための理想的でかつ実証済みの標的であることを示している。
EBVは、上咽頭癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫(未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、細網内皮症、細網症、小膠細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性T/NK細胞リンパ腫/血管中心性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性リンパ節症)、平滑筋肉腫、X連鎖リンパ増殖性疾患、移植後リンパ増殖性障害、ホジキンリンパ腫、および乳がんを含むいくつかのがんの腫瘍発生の原因としての役割を果たす。EBVは、世界保健機関によって、すべてのヒトがんの少なくとも1%の原因であるクラスIヒト発癌物質と分類されている。EBV関連悪性腫瘍は、米国における毎年の100,000件超の新規がん症例の原因となる。EBNA1阻害剤は、現在の臨床診療を変化させるであろうし、EBV関連疾患の治療的処置に有益であろう。現在、溶解EBV感染および溶解EBV感染に関連する病態を処置するために、ヌクレオシド類似体(アシクロビル、ガンシクロビル、ホスカルネット)が使用可能である。しかし、これらの一般的な抗ウイルス薬は、溶解EBV感染に特効性があるわけではなく、重度の有害作用の危険性を伴う。現在まで、潜伏EBV感染に有効な処置薬は存在せず、潜伏EBV感染に関連する病態の処置薬は存在せず、EBNA1に関連する疾患の処置用の処置薬は存在しない。
EBV感染およびEBNA1は伝染性単核球症[Henle W, Henle G. Epstein-Barr virus and infectious mononucleosis, N Engl J Med. 1973. 288:263-64; Vetsika EK, Callan M. Infectious mononucleosis and Epstein-Barr virus, Expert Rev Mol Med. 2004 6:1-16]、慢性疲労症候群(CFS)[Watt T, Oberfoell S, Balise R, Lunn MR, Kar AK, Merrihew L, Bhangoo MS, Montoya JG. Response to valganciclovir in chronic fatigue syndrome patients with human herpesvirus 6 and Epstein-Barr virus IgG antibody titers. J Med Virol. 2012, 84:1967-74; Natelson BH, Ye N, Moul DE, Jenkins FJ, Oren DA, Tapp WN, Cheng YC. High titers of anti-Epstein-Barr virus DNA polymerase are found in patients with severe fatiguing illness. J Med Virol. 1994. 42:42-6; Wallace HL 2nd, Natelson B, Gause W, Hay J. Human herpesviruses in chronic fatigue syndrome. Clin Diagn Lab Immunol. 1999 6:216-23]、多発性硬化症[Tselis A. Epstein-Barr virus cause of multiple sclerosis, Curr Opin Rheumatol. 2012. 24:424-28; Lucas RM, Hughes AM, Lay ML, Ponsonby AL, Dwyer DE, Taylor BV, Pender MP. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis, J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011. 82:1142-48; Ascherio A, Munger KL. Epstein-barr virus infection and multiple sclerosis: a review, J Neuroimmune Pharmacol. 2010. 3:271-77]、全身性エリテマトーデス[Draborg AH, Duus K, Houen G. Epstein-Barr virus and systemic lupus erythematosus, Clin Dev Immunol. 2012: 370516; Doria A, Canova M, Tonon M, Zen M, Rampudda E, Bassi N, Atzeni F, Zampieri S, Ghirardello A. Infections as triggers and complications of systemic lupus erythematosus, Autoimmun Rev. 2008. 8:24-28; Poole BD, Scofield RH, Harley JB, James JA. Epstein-Barr virus and molecular mimicry in systemic lupus erythematosus. Autoimmunity. 2006 39:63-70]、および関節リウマチ[Lossius A, Johansen JN, Torkildsen O, Vartdal F, Holmoy T. Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis-association and causation. Viruses. 2012. 4:3701-30; Balandraud N, Roudier J, Roudier C. Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis, Autoimmun Rev. 2004 3:362-67; Oliver JE, Silman AJ. Risk factors for the development of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2006. 35:169-74]にも関与している。EBV感染を予防する化合物による処置は、伝染性単核球症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチに罹患している患者に治療的軽減をもたらすであろう。さらに、溶解EBV感染を予防する化合物による処置は、伝染性単核球症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチに罹患している患者に治療的軽減をもたらすであろう。さらに、潜伏EBV感染を予防する化合物による処置は、伝染性単核球症、慢性疲労症候群、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチに罹患している患者に治療的軽減をもたらすであろう。EBNA1を阻害する化合物による処置は、伝染性単核球症、慢性疲労症候群、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチの罹患に対して治療的軽減をもたらすであろう。しかし、現在まで溶解EBV感染に有効な特効処置薬は存在せず、溶解EBV感染に関連する病態の特効処置薬は存在しない。さらに、現在まで、潜伏EBV感染に有効な処置薬は存在せず、潜伏EBV感染に関連する病態の処置薬は存在せず、EBNA1に関連する疾患の処置用の処置薬は存在しない。
疾患修飾性であり、かつ上咽頭癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、細網内皮症、細網症、小膠細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性T/NK細胞リンパ腫/血管中心性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性リンパ節症、平滑筋肉腫、X連鎖リンパ増殖性疾患、移植後リンパ増殖性障害、ホジキンリンパ腫、および乳がんなどのEBV感染に関連する疾患および状態の現在の処置薬に抵抗性がある患者を処置する上で有効である、新規処置薬が長年求められている。また、疾患修飾性であり、かつ伝染性単核球症の現在の処置薬に抵抗性がある患者を処置する上で有効である、新規処置薬も長年求められている。また、疾患修飾性であり、かつ慢性疲労症候群の現在の処置薬に抵抗性がある患者を処置する上で有効である、新規処置薬も長年求められている。また、疾患修飾性であり、かつ多発性硬化症の現在の処置薬に抵抗性がある患者を処置する上で有効である、新規処置薬も長年求められている。また、疾患修飾性であり、かつ全身性エリテマトーデスの現在の処置薬に抵抗性がある患者を処置する上で有効である、新規処置薬も長年求められている。また、疾患修飾性であり、かつ関節リウマチの現在の処置薬に抵抗性がある患者を処置する上で有効である、新規処置薬も長年求められている。また、EBV感染の処置薬も明らかに現在求められており、溶解EBV感染を特に遮断することができる処置薬が長年求められている。潜伏EBV感染を遮断することができる処置薬が長年求められている。また、疾患修飾性であり、かつEBNA1に関連する疾患を処置する上で有効である、新規処置薬も明らかに現在求められている。
本発明は、伝染性単核球症、慢性疲労症候群、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチ、ならびに上咽頭癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫(未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、細網内皮症、細網症、小膠細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性T/NK細胞リンパ腫/血管中心性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性リンパ節症)、平滑筋肉腫、X連鎖リンパ増殖性疾患、移植後リンパ増殖性障害、ホジキンリンパ腫、および乳がんを含むがんなどの、EBV感染に関連する疾患および状態の新規処置薬を同定する必要性に、治療剤としてかつ治療用組成物中で有用な新規EBNA1阻害剤を同定することで対処する。
発明の簡単な概要
本発明は、式(I)のEBNA1阻害剤であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む該阻害剤に関する:
Figure 2016540045
式中、
X1はCR4aおよびNからなる群より選択され;
X2はCR4bおよびNからなる群より選択され;
X3はCR4cおよびNからなる群より選択され;
R1は置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜6分岐アルキル、置換されていてもよいC3〜6環状アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールメチル、
Figure 2016540045
からなる群より選択され;
R2は水素、NR10aR10b、フッ素、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、
Figure 2016540045
からなる群より選択され;
R3はCO2R4d、
Figure 2016540045
からなる群より選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、および水素からなる群より選択され;
R4dは水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R5は水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R6は水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R7は水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC1〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
L1は
Figure 2016540045
からなる群より選択され;
L2はNH、(CH2)m、および
Figure 2016540045
からなる群より選択され、ここで「**」はR2に対する結合点を示し;
nは0、1、2、または3であり;
mは0、1、2、または3である。
本発明の化合物は、式(II)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
別途指定がない限り、この式および後続の式の置換基は、式(I)について先に記載の通りである。
本発明の化合物は、式(III)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(IV)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(V)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(VI)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(VII)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(VIII)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(IX)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(X)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XI)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XII)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XIII)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XIV)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XV)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XVI)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XVII)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明はさらに、有効量の本発明の1つまたは複数の化合物と賦形剤とを含む組成物に関する。
本発明はまた、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む、EBNA1活性によって引き起こされる疾患または状態を処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の1つまたは複数の化合物と賦形剤とを含む組成物を対象に投与する段階を含む、EBNA1活性によって引き起こされる疾患または状態を処置または予防するための方法に関する。
本発明はまた、EBNA1活性に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法に関する。本方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む。
本発明はさらに、有効量の本発明の1つまたは複数の化合物と賦形剤とを含む組成物を対象に投与する段階を含む、EBNA1活性に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法に関する。
本発明はまた、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む、EBV感染を処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の1つまたは複数の化合物と賦形剤とを含む組成物を対象に投与する段階を含む、EBV感染を処置または予防するための方法に関する。
本発明はまた、EBV感染に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法に関する。本方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む。
本発明はさらに、有効量の本発明の1つまたは複数の化合物と賦形剤とを含む組成物を対象に投与する段階を含む、EBV感染に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法に関する。
本発明はまた、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む、溶解EBV感染を処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の1つまたは複数の化合物と賦形剤とを含む組成物を対象に投与する段階を含む、溶解EBV感染を処置または予防するための方法に関する。
本発明はまた、溶解EBV感染に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法に関する。本方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む。
本発明はさらに、有効量の本発明の1つまたは複数の化合物と賦形剤とを含む組成物を対象に投与する段階を含む、溶解EBV感染に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法に関する。
本発明はまた、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む、潜伏EBV感染を処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の1つまたは複数の化合物と賦形剤とを含む組成物を対象に投与する段階を含む、潜伏EBV感染を処置または予防するための方法に関する。
本発明はまた、潜伏EBV感染に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法に関する。本方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む。
本発明はさらに、有効量の本発明の1つまたは複数の化合物と賦形剤とを含む組成物を対象に投与する段階を含む、潜伏EBV感染に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、がん、特に上咽頭癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、細網内皮症、細網症、小膠細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性T/NK細胞リンパ腫/血管中心性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性リンパ節症、平滑筋肉腫、X連鎖リンパ増殖性疾患、移植後リンパ増殖性障害、ホジキンリンパ腫、および乳がんを処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む、がん、特に上咽頭癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、細網内皮症、細網症、小膠細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性T/NK細胞リンパ腫/血管中心性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性リンパ節症、平滑筋肉腫、X連鎖リンパ増殖性疾患、移植後リンパ増殖性障害、ホジキンリンパ腫、および乳がんを処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物および賦形剤を対象に投与する段階を含む、がん、特に上咽頭癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、細網内皮症、細網症、小膠細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性T/NK細胞リンパ腫/血管中心性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性リンパ節症、平滑筋肉腫、X連鎖リンパ増殖性疾患、移植後リンパ増殖性障害、ホジキンリンパ腫、および乳がんを処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、伝染性単核球症を処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む、伝染性単核球症を処置するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物および賦形剤を対象に投与する段階を含む、伝染性単核球症を処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、慢性疲労症候群を処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む、慢性疲労症候群を処置するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物および賦形剤を対象に投与する段階を含む、慢性疲労症候群を処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、多発性硬化症を処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む、多発性硬化症を処置するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物および賦形剤を対象に投与する段階を含む、多発性硬化症を処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、全身性エリテマトーデスを処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む、全身性エリテマトーデスを処置するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物および賦形剤を対象に投与する段階を含む、全身性エリテマトーデスを処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、関節リウマチを処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物を対象に投与する段階を含む、関節リウマチを処置するための方法に関する。
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または組成物および賦形剤を対象に投与する段階を含む、関節リウマチを処置または予防するための方法に関する。
本発明はさらに、本発明のEBNA1阻害剤を調製するための方法に関する。
これらのおよび他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を読むことで、当業者に明らかになるであろう。別途指定がない限り、本明細書におけるすべてのパーセント、比率、および割合は重量比である。別途指定がない限り、すべての温度は摂氏温度(℃)である。引用されるすべての文献は、関連性のある部分において、参照により本明細書に組み入れられる。任意の文献の引用は、該文献が本発明に関する先行技術であることの承認であると解釈されるべきではない。
発明の詳細な説明
本発明のEBNA1阻害剤は、EBNA1活性によって引き起こされる疾患または状態を処置および予防することが可能である。さらに、本開示の化合物は、EBNA1活性に関連する疾患または状態を処置および予防可能である。さらに、本開示の化合物はまた、EBV感染を処置または予防可能である。さらに、本開示の化合物は、EBV感染に関連する疾患または状態を処置または予防可能である。さらに、本開示の化合物はまた、溶解EBV感染を処置または予防可能である。本開示の化合物はまた、潜伏EBV感染を処置または予防可能である。さらに、本開示の化合物はまた、溶解EBV感染に関連する疾患または状態を処置または予防可能である。さらに、本開示の化合物はまた、潜伏EBV感染に関連する疾患または状態を処置または予防可能である。理論によって拘束されることは望ましくないが、本発明のEBNA1阻害剤は、がん、特に上咽頭癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、細網内皮症、細網症、小膠細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性T/NK細胞リンパ腫/血管中心性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性リンパ節症、平滑筋肉腫、X連鎖リンパ増殖性疾患、移植後リンパ増殖性障害、ホジキンリンパ腫、および乳がんを寛解させるか、軽減するか、予防するか、逆転させるか、または他のやり方で制御することができると考えられる。さらに、理論によって拘束されることは望ましくないが、本発明のEBNA1阻害剤は、伝染性単核球症を寛解させるか、軽減するか、予防するか、逆転させるか、または他のやり方で制御することができると考えられる。さらに、理論によって拘束されることは望ましくないが、本発明のEBNA1阻害剤は、伝染性単核球症を寛解させるか、軽減するか、予防するか、逆転させるか、または他のやり方で制御することができると考えられる。さらに、理論によって拘束されることは望ましくないが、本発明のEBNA1阻害剤は、慢性疲労症候群を寛解させるか、軽減するか、予防するか、逆転させるか、または他のやり方で制御することができると考えられる。さらに、理論によって拘束されることは望ましくないが、本発明のEBNA1阻害剤は、多発性硬化症を寛解させるか、軽減するか、予防するか、逆転させるか、または他のやり方で制御することができると考えられる。さらに、理論によって拘束されることは望ましくないが、本発明のEBNA1阻害剤は、全身性エリテマトーデスを寛解させるか、軽減するか、予防するか、逆転させるか、または他のやり方で制御することができると考えられる。さらに、理論によって拘束されることは望ましくないが、本発明のEBNA1阻害剤は、関節リウマチを寛解させるか、軽減するか、予防するか、逆転させるか、または他のやり方で制御することができると考えられる。
本明細書を通じて、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むものとして記載される場合、あるいは、方法が特定の工程を有する、包含する、または含むものとして記載される場合、本教示の組成物が列挙される成分から本質的になるかまたはそれからなることもあり、本教示の方法が列挙される工程から本質的になるかまたはそれからなることもあると想定される。
本出願において、要素または成分が、列挙される要素または成分のリストに含まれかつ/または該リストから選択されると言われる場合、該要素または成分が、列挙される要素または成分のいずれか1つであることができ、列挙される要素または成分のうち2つ以上からなる群より選択することができると理解すべきである。
別途具体的に記載がない限り、本明細書における単数形の使用は複数形を含む(逆もまた同様である)。さらに、別途具体的に記載がない限り、「約」という用語が定量値の前に使用される場合、本教示は、特定の定量値それ自体も含む。
本教示が実行可能であり続ける限り、工程の順序、または特定の行為を行うための順序は重要ではないと理解すべきである。さらに、2つ以上の工程または行為を同時に行ってもよい。
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味するものとする。
別途記載がない限り、本明細書において使用される「アルキル」および「脂肪族」とは、単独で使用される場合であれ、置換基の一部として使用される場合であれ、1〜20個の炭素原子、またはこの範囲内の任意の数、例えば1〜6個の炭素原子もしくは1〜4個の炭素原子を有する、直鎖状および分岐状の炭素鎖を意味する。炭素原子の指定された数(例えばC1〜6)は独立して、アルキル部分中の炭素原子の数、またはより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分を意味するものとする。アルキル基の非限定的な例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどが挙げられる。アルキル基は置換されていてもよい。置換アルキル基の非限定的な例としてはヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、1-クロロエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-カルボキシプロピルなどが挙げられる。(C1〜6アルキル)2アミノなどの、複数のアルキル基を有する置換基では、アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書において使用される「シクロアルキル」とは、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、例えば3〜14個の環炭素原子、好ましくは3〜7個または3〜6個の環炭素原子、さらには3〜4個の環炭素原子を有しており、かつ1個または複数(例えば1個、2個、または3個)の二重結合または三重結合を含有してもよい、環化アルキル基、環化アルケニル基、および環化アルキニル基を含んだ非芳香族炭素含有環を意味する。シクロアルキル基は単環式(例えばシクロヘキシル)または多環式(例えば縮合環系、架橋環系、および/もしくはスピロ環系を含有する)であることができ、ここで炭素原子は環系の内側または外側に位置する。シクロアルキル基の任意の好適な環位置が、規定の化学構造に共有結合可能である。シクロアルキル環は置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としてはシクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、2,3-ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5-ジメチルシクロペンチル、3,5-ジクロロシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5-トリメチルシクロヘキサ-1-イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ-1H-インデニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-インデン-4-イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ-1H-フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、二環式炭化水素環である炭素環式環も含み、その非限定的な例としてはビシクロ-[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3-ジメチル[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、1個または複数のハロゲンで置換された、指定された数の炭素原子を有する分岐状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図されている。ハロアルキル基は、アルキル基のすべての水素がハロゲンで置き換えられたパーハロアルキル基(例えば-CF3、CF2CF3)を含む。ハロアルキル基は、ハロゲン以外に1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ハロアルキル基の例としてはフルオロメチル基、ジクロロエチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、およびペンタクロロエチル基が挙げられるがそれに限定されない。
「アルコキシ」という用語は-O-アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記定義の通りである。アルコキシ基は置換されていてもよい。C3〜C6環状アルコキシという用語は、3〜6個の炭素原子および少なくとも1個の酸素原子を含有する環(例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロ-2H-ピラン)を意味する。C3〜C6環状アルコキシ基は置換されていてもよい。
本明細書において、「アリール」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、6個の炭素員の不飽和芳香族単環式環、または10〜14個の炭素員の不飽和芳香族多環式環として定義される。アリール環は例えばフェニル環またはナフチル環であることができ、これは1個または複数の水素原子を置き換え可能な1個または複数の部分でそれぞれ置換されていてもよい。アリール基の非限定的な例としてはフェニル、ナフチレン-1-イル、ナフチレン-2-イル、4-フルオロフェニル、2-ヒドロキシフェニル、3-メチルフェニル、2-アミノ-4-フルオロフェニル、2-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、2-シアノフェニル、2,6-ジ-tert-ブチルフェニル、3-メトキシフェニル、8-ヒドロキシナフチレン-2-イル、4,5-ジメトキシナフチレン-1-イル、および6-シアノ-ナフチレン-1-イルが挙げられる。アリール基としては例えば、1個または複数の飽和炭素環または部分飽和炭素環と縮合したフェニル環またはナフチル環(例えばビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエニル、インダニル)も挙げられ、これは芳香環および/または飽和環もしくは部分飽和環の1個または複数の炭素原子において置換されていてもよい。
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は-アルキル-アリール基を意味し、ここでアルキル基およびアリール基は本明細書に定義の通りである。本発明のアラルキル基は置換されていてもよい。アリールアルキル基の例としては例えばベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、フルオレニルメチルなどが挙げられる。
本明細書において、「複素環式」および/または「複素環」および/または「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、少なくとも1個の環中の少なくとも1個の原子が窒素(N)、酸素(O)、または硫黄(S)より選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含む環が非芳香族である、3〜20個の原子を有する1個または複数の環として定義される。2個以上の縮合環を含む複素環基では、ヘテロ原子を有さない環はアリール(例えばインドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル)でありうる。例示的な複素環基は3〜14個の環原子を有し、環原子のうち1〜5個は、独立して窒素(N)、酸素(O)、または硫黄(S)より選択されるヘテロ原子である。複素環基中の1個または複数のNまたはS原子は酸化されていてもよい。複素環基は置換されていてもよい。
1個の環を有する複素環単位の非限定的な例としてはジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル(urazolyl)、アゼチジニル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン-2-オニル(バレロラクタム)、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドール、および1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリンが挙げられる。2個以上の環を有する複素環単位の非限定的な例としてはヘキサヒドロ-1H-ピロリジニル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インドリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびデカヒドロ-1H-シクロオクタ[b]ピロリルが挙げられる。
本明細書において、「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、少なくとも1個の環中の少なくとも1個の原子が窒素(N)、酸素(O)、または硫黄(S)より選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含む少なくとも1個の環が芳香族である、5〜20個の原子を有する1個または複数の環として定義される。2個以上の縮合環を含むヘテロアリール基では、ヘテロ原子を有さない環は炭素環(例えば6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジン)またはアリール(例えばベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル)でありうる。例示的なヘテロアリール基は、5〜14個の環原子を有し、独立して窒素(N)、酸素(O)、または硫黄(S)より選択される1〜5個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基中の1個または複数のNまたはS原子は酸化されていてもよい。ヘテロアリール基は置換されていてもよい。1個の環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては1,2,3,4-テトラゾリル、[1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、1H-イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、2-フェニルピリミジニル、ピリジニル、3-メチルピリジニル、および4-ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。2個以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としてはベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、7H-プリニル、9H-プリニル、6-アミノ-9H-プリニル、5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジニル、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ベンゾ[d]チアゾリル、1H-インドリル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-H-インドリル、キノキサリニル、5-メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、8-ヒドロキシ-キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
別途記載がない限り、2個の置換基が一緒になって、指定された数の環原子を有する環を形成する場合(例えば、R2およびR3が、それらが結合している窒素(N)と一緒になって、3〜7個の環員を有する環を形成する場合)、環は炭素原子、および場合によっては独立して窒素(N)、酸素(O)、または硫黄(S)より選択される1個または複数(例えば1〜3個)のさらなるヘテロ原子を有しうる。環は飽和していてもまたは部分飽和していてもよく、置換されていてもよい。
本発明において、1個のヘテロ原子を含む、縮合環単位、およびスピロ環、二環式環などは、ヘテロ原子含有環に対応する環のファミリーに属すると見なされる。例えば、本発明において、下記式：
Figure 2016540045
を有する1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは複素環単位と見なされる。本発明において、下記式：
Figure 2016540045
を有する6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタピリミジンはヘテロアリール単位と見なされる。縮合環単位が飽和環およびアリール環の両方においてヘテロ原子を含有する場合は、アリール環が優越し、その縮合環が帰属するカテゴリーの種類を決定する。例えば、本発明において、下記式：
Figure 2016540045
を有する1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジンはヘテロアリール単位と見なされる。
用語またはそのいずれかの接頭語語根が置換基の名称中に出現する場合は常に、該名称は、本明細書に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。例えば、「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそのいずれかの接頭語語根が置換基の名称(例えばアリールアルキル、アルキルアミノ)中に出現する場合は常に、該名称は、「アルキル」および「アリール」について上記に示される限定を含むものとして解釈されるべきである。
本明細書を通じて「置換された」という用語が使用される。本明細書において、「置換された」という用語は、非環状であれ環状であれ、以下に定義される1個の置換基またはいくつか(例えば1〜10個)の置換基で置き換えられた1個または複数の水素原子を有する部分として定義される。置換基は、1個の部分の1個または2個の水素原子を一度に置き換え可能である。さらに、これらの置換基は、2個の隣接する炭素上の2個の水素原子を置き換えることで前出の置換基、新たな部分、または新たな単位を形成することができる。例えば、1個の水素原子の置き換えを要件とする置換された単位としてはハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。2個の水素原子の置き換えとしてはカルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接する炭素原子からの2個の水素原子の置き換えとしてはエポキシなどが挙げられる。本明細書を通じて、「置換された」という用語は、1つの部分が、置換基で置き換えられた1個または複数の水素原子を有しうることを示すために使用される。1つの部分が「置換された」と記述される場合、任意の数の水素原子が置き換え可能である。例えば、ジフルオロメチルは置換C1アルキルであり、トリフルオロメチルは置換C1アルキルであり、4-ヒドロキシフェニルは置換芳香環であり、(N,N-ジメチル-5-アミノ)オクタニルは置換C8アルキルであり、3-グアニジノプロピルは置換C3アルキルであり、2-カルボキシピリジニルは置換ヘテロアリールである。
本明細書に定義される変動可能な基、例えば本明細書に定義されるアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、複素環基、およびヘテロアリール基は、単独で使用される場合であれ、別の基の一部として使用される場合であれ、置換されていてもよい。置換されていてもよい基は、指示される通りである。
以下は、1つの部分上の水素原子を置換可能な置換基の非限定的な例である: ハロゲン(塩素(Cl)、臭素(Br)、フッ素(F)、およびヨウ素(I))、-CN、-NO2、オキソ(=O)、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NR10C(O)R10、-SO2R10、-SO2OR10、-SO2N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜14シクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリール。ここで、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、およびヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-NO2、オキソ、およびR10より独立して選択される1〜10個(例えば1〜6個または1〜4個)の基で置換されていてもよく; R10は出現する毎に独立して水素、-OR11、-SR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-SO2R11、-S(O)2OR11、-N(R11)2、-NR11C(O)R11、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクロアルキル(例えばC3〜6シクロアルキル)、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり、あるいは、2個のR10単位は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する置換されていてもよい炭素環または複素環を形成し; R11は出現する毎に独立して水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクロアルキル(例えばC3〜6シクロアルキル)、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり、あるいは、2個のR11単位は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7個の環原子を好ましくは有する置換されていてもよい炭素環または複素環を形成する。
いくつかの態様では、置換基は以下より選択される:
i) -OR12; 例えば-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3;
ii) -C(O)R12; 例えば-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3;
iii) -C(O)OR12; 例えば-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3;
iv) -C(O)N(R12)2; 例えば-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2;
v) -N(R12)2; 例えば-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3);
vi) ハロゲン: -F、-Cl、-Br、および-I;
vii) -CHeXg; ここでXはハロゲンであり、mは0〜2であり、e+g=3である; 例えば-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3、または-CBr3;
viii) -SO2R12; 例えば-SO2H; -SO2CH3; -SO2C6H5;
ix) C1〜C6直鎖、分岐、または環状アルキル;
x) シアノ
xi) ニトロ;
xii) N(R12)C(O)R12;
xiii) オキソ(=O);
xiv) 複素環; および
xv) ヘテロアリール。
ここで、R12はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜C6直鎖もしくは分岐アルキル(例えば置換されていてもよいC1〜C4直鎖もしくは分岐アルキル)、または置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル(例えば置換されていてもよいC3〜C4シクロアルキル)であり; あるいは、2個のR12単位は一緒になって、3〜7個の環原子を含む環を形成しうる。特定の局面では、R12はそれぞれ独立して水素、ハロゲンもしくはC3〜C6シクロアルキルで置換されていてもよいC1〜C6直鎖もしくは分岐アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルである。
本明細書中の様々な場所で、化合物の置換基は群または範囲として開示される。記述は、そのような群および範囲のメンバーのあらゆる個々の部分的組み合わせを含むように具体的に意図されている。例えば、「C1〜6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜C6、C1〜C5、C1〜C4、C1〜C3、C1〜C2、C2〜C6、C2〜C5、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5、およびC5〜C6アルキルを個々に開示するように具体的に意図されている。
本発明において、「化合物」、「類似体」、および「組成物」という用語は、すべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、塩などを含む本明細書に記載のプロドラッグ剤を同等に表し、「化合物」、「類似体」、および「組成物」という用語は、本明細書を通じて互換的に使用される。
本明細書に記載の化合物は不斉原子(キラル中心とも呼ばれる)を含有することができ、いくつかの該化合物は1個または複数の不斉原子または不斉中心を含有することができ、したがって、光学異性体(鏡像異性体)およびジアステレオマーを得ることができる。本教示、および本明細書に開示される化合物は、そのような鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体および分割体である鏡像異性的に純粋なRおよびS立体異性体、ならびに該RおよびS立体異性体の他の混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を含む。光学異性体は、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成を含むがそれに限定されない当業者に公知の標準的手順によって、純粋な形態で得ることができる。本教示はまた、アルケニル部分(例えばアルケンおよびイミン)を含有する化合物のシスおよびトランス異性体を包含する。また、本教示が、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含むがそれに限定されない当業者に公知の標準的な分離技術によって純粋な形態で得ることができる、すべてのありうる位置異性体およびその混合物を包含することが理解されよう。
酸性部分を有しうる、本教示の化合物の薬学的に許容される塩は、有機塩基および無機塩基を使用して形成することができる。脱プロトン化に利用可能な酸性水素の数に応じて、モノアニオン性塩およびポリアニオン性塩の両方が想定される。塩基を用いて形成される好適な塩としては、金属塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、またはマグネシウム塩; アンモニア塩、ならびに有機アミン塩、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ、もしくはトリ低級アルキルアミン(例えばエチル-tert-ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、もしくはジメチルプロピルアミン)、またはモノ、ジ、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン(例えばモノ、ジ、もしくはトリエタノールアミン)を用いて形成される有機アミン塩が挙げられる。無機塩基の非限定的な具体例としてはNaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4、およびNa3PO4が挙げられる。分子内塩を形成することもできる。同様に、本明細書に開示される化合物が塩基性部分を含有する場合、塩は有機酸および無機酸を使用して形成することができる。例えば、塩は以下の酸から形成することができる: 酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸、ならびに他の公知の薬学的に許容される酸。
任意の構成要素中または任意の式中で任意の変動要素が2回以上出現する場合、出現毎のその定義は他の出現毎のその定義とは無関係である(例えば、N(R10)2では、各R10は他方のR10と同一でも異なっていてもよい)。置換基および/または変動要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
本明細書において使用される「処置する」および「処置すること」および「処置」という用語は、患者が罹患していることが疑われる状態を部分的にまたは完全に緩和すること、阻害すること、寛解させること、および/または軽減することを意味する。
本明細書において使用される「治療上有効な」および「有効量」とは、望ましい生物活性または生物学的効果を誘発する物質または量を意味する。
本明細書において使用される「EBNA1阻害剤」という用語は、EBNA1を阻害する化合物を意味するものとする。
特記されている場合を除いて、「対象」または「患者」という用語は、互換的に使用され、ヒト患者および非ヒト霊長類などの哺乳動物、ならびに、ウサギ、ラット、およびマウスなどの実験動物、ならびに他の動物を意味する。したがって、本明細書において使用される「対象」または「患者」という用語は、本発明の化合物を投与可能な任意の哺乳動物の患者または対象を意味する。本発明の例示的態様では、本発明の方法に従って処置される対象患者を同定するために、標的化されるかもしくは疑われる疾患もしくは状態に関連する危険因子を判定するための許容されるスクリーニング方法、または対象中に存在する疾患もしくは状態の現況を判定するための許容されるスクリーニング方法を使用する。これらのスクリーニング方法としては例えば、標的化されるかまたは疑われる疾患または状態に関連しうる危険因子を判定するための通常のワークアップが挙げられる。これらのおよび他の日常的な方法によって、臨床医は、本発明の方法および化合物を使用する治療を必要とする患者を選択することが可能になる。
EBNA1阻害剤
本発明のEBNA1阻害剤は、そのすべての鏡像異性体およびジアステレオ異性体ならびに薬学的に許容される塩を含み、式(I)を有し、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む:
Figure 2016540045
式中、
X1はCR4aおよびNからなる群より選択され;
X2はCR4bおよびNからなる群より選択され;
X3はCR4cおよびNからなる群より選択され;
R1は置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜6分岐アルキル、置換されていてもよいC3〜6環状アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールメチル、
Figure 2016540045
からなる群より選択され;
R2は水素、NR10aR10b、フッ素、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、
Figure 2016540045
からなる群より選択され;
R3はCO2R4d、
Figure 2016540045
からなる群より選択され;
R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、および水素からなる群より選択され;
R4dは水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R5は水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R6は水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R7は水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
R10aおよびR10bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC1〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
L1は
Figure 2016540045
からなる群より選択され;
L2はNH、(CH2)m、および
Figure 2016540045
からなる群より選択され、ここで「**」はR2に対する結合点を示し;
nは0、1、2、または3であり;
mは0、1、2、または3である。
本発明の化合物は、式(II)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
別途指定がない限り、この式および後続の式の置換基は、式(I)について先に記載の通りである。
本発明の化合物は、式(III)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(IV)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(V)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(VI)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(VII)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(VIII)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(IX)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(X)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XI)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XII)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XIII)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XIV)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XV)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XVI)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
本発明の化合物は、式(XVII)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む化合物、を含む。
Figure 2016540045
いくつかの態様では、X1はCR4aである。
いくつかの態様では、X1はNである。
いくつかの態様では、X2はCR4aである。
いくつかの態様では、X2はNである。
いくつかの態様では、X3はCR4aである。
いくつかの態様では、X3はNである。
いくつかの態様では、R1は置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R1は置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R1は置換されていてもよいC3〜6環状アルキルである。
いくつかの態様では、R1は置換されていてもよいヘテロアリールメチルである。
いくつかの態様では、R1は置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの態様では、R1は置換されていてもよいヘテロアリールである。
いくつかの態様では、R1は置換されていてもよいベンジルである。
いくつかの態様では、R1は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、R1は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、R1は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、R2は水素である。
いくつかの態様では、R2はNR10aR10bである。
いくつかの態様では、R2はフッ素である。
いくつかの態様では、R2は置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの態様では、R2は置換されていてもよいヘテロアリールである。
いくつかの態様では、R2は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、R2は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、R2は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、R3はCO2R4dである。
いくつかの態様では、R3は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、R3は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、R3は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、R3は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、R4aはフッ素である。
いくつかの態様では、R4aは塩素である。
いくつかの態様では、R4aは臭素である。
いくつかの態様では、R4aはヨウ素である。
いくつかの態様では、R4aは水素である。
いくつかの態様では、R4bはフッ素である。
いくつかの態様では、R4bは塩素である。
いくつかの態様では、R4bは臭素である。
いくつかの態様では、R4bはヨウ素である。
いくつかの態様では、R4bは水素である。
いくつかの態様では、R4cはフッ素である。
いくつかの態様では、R4cは塩素である。
いくつかの態様では、R4cは臭素である。
いくつかの態様では、R4cはヨウ素である。
いくつかの態様では、R4cは水素である。
いくつかの態様では、R4dは水素である。
いくつかの態様では、R4dは置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R4dは置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R5は水素である。
いくつかの態様では、R5は置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R5は置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R6は水素である。
いくつかの態様では、R6は置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R6は置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R7は水素である。
いくつかの態様では、R7は置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R7は置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R8aは水素である。
いくつかの態様では、R8aは置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R8aは置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R8bは水素である。
いくつかの態様では、R8bは置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R8bは置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R8cは水素である。
いくつかの態様では、R8cは置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R8cは置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R8dは水素である。
いくつかの態様では、R8dは置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R8dは置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R9aは水素である。
いくつかの態様では、R9aは置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R9aは置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R9bは水素である。
いくつかの態様では、R9bは置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R9bは置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R9cは水素である。
いくつかの態様では、R9cは置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R9cは置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R9dは水素である。
いくつかの態様では、R9dは置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R9dは置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R10aは水素である。
いくつかの態様では、R10aは置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R10aは置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、R10bは水素である。
いくつかの態様では、R10bは置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキルである。
いくつかの態様では、R10bは置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルである。
いくつかの態様では、L1は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、L1は
Figure 2016540045
である。
いくつかの態様では、L1は(CH2)nである。
いくつかの態様では、L2はNHである。
いくつかの態様では、L2は(CH2)mである。
いくつかの態様ではL2は
Figure 2016540045
であり、ここで「**」はR2に対する結合点を示す。
いくつかの態様では、mは0である。
いくつかの態様では、mは1である。
いくつかの態様では、mは2である。
いくつかの態様では、mは3である。
いくつかの態様では、nは0である。
いくつかの態様では、nは1である。
いくつかの態様では、nは2である。
いくつかの態様では、nは3である。
例示的な態様は、式(XVIII)を有する化合物または薬学的に許容されるその塩形態を含む:
Figure 2016540045
式中、R1、R2、およびmの非限定的な例は以下の表1に定義されている。
（表１）
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
例示的な態様は、式(XIX)を有する化合物または薬学的に許容されるその塩形態を含む:
Figure 2016540045
式中、R1、R2、R3、およびmの非限定的な例は以下の表2に定義されている。
（表２）
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
Figure 2016540045
例示的な態様は、式(XX)を有する化合物または薬学的に許容されるその塩形態を含む:
Figure 2016540045
式中、R1およびR2の非限定的な例は以下の表3に定義されている。
（表３）
Figure 2016540045
例示的な態様は、式(XXI)を有する化合物または薬学的に許容されるその塩形態を含む:
Figure 2016540045
式中、R1およびR2の非限定的な例は以下の表4に定義されている。
（表４）
Figure 2016540045
例示的な態様は、式(XXII)を有する化合物または薬学的に許容されるその塩形態を含む:
Figure 2016540045
式中、R1、R2、X1、X2、およびX3の非限定的な例は以下の表5に定義されている。
（表５）
Figure 2016540045
Figure 2016540045
本発明において、ラセミ式によって表される化合物は、2つの鏡像異性体のいずれかもしくはその混合物、または、第2のキラル中心が存在する場合はすべてのジアステレオマーを同等に表す。
本明細書において本発明の化合物を命名し言及する様式を示すと、下記式：
Figure 2016540045
を有する化合物は、化学名3-(3-メチルスルファモイル-フェニルエチニル)-2-ピロール-1-イル-安息香酸を有する。
本明細書において本発明の化合物を命名し言及する様式を示すと、下記式：
Figure 2016540045
を有する化合物は、化学名3-[2-(1H-インドール-5-イル)エチニル]安息香酸を有する。
本明細書において本発明の化合物を命名し言及する様式を示すと、下記式：
Figure 2016540045
を有する化合物は、化学名2-アミノ-3-[2-(1H-インドール-6-イル)エチニル]安息香酸を有する。
本明細書において本発明の化合物を命名し言及する様式を示すと、下記式：
Figure 2016540045
を有する化合物は、化学名3-[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を有する。
本明細書において本発明の化合物を命名し言及する様式を示すと、下記式：
Figure 2016540045
を有する化合物は、化学名3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を有する。
本発明において、ラセミ式によって表される化合物は、その式を有する2つの鏡像異性体のいずれかもしくはその混合物、または、第2のキラル中心が存在する場合はすべてのジアステレオマーを同等に表す。
本明細書に示されるすべての態様では、好適な任意的置換基の例は、特許請求される本発明の範囲を限定するようには意図されていない。本発明の化合物は、本明細書に示される任意の置換基または置換基の組み合わせを含有しうる。
プロセス
本教示の化合物は、本明細書に概説される手順に従って、市販の出発原料、文献公知の化合物、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の標準的な合成方法および合成手順を使用して調製することができる。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。別途記載がない限り、典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他のプロセス条件も使用することができると認識されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変動しうるが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。有機合成分野の当業者は、提示される合成工程の性質および順序を、本明細書に記載の化合物の形成を最適化するために変動させることができることを認識するであろう。
本明細書に記載のプロセスは、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法(例えば1Hもしくは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば紫外可視)、質量分析などの分光学的手段によって、または高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。
本化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を包含しうる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学反応は例えばGreene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)および後続の版に見ることができ、その開示全体があらゆる目的において参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載の反応またはプロセスは、有機合成分野の当業者によって容易に選択可能である好適な溶媒中で行うことができる。通常、好適な溶媒は、反応が行われる温度で、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲でありうる温度で、反応物、中間体、および/または生成物と実質的に非反応性である。所与の反応は1つの溶媒中または2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。
これらの教示の化合物は、有機化学分野において公知の方法によって調製することができる。これらの教示の化合物の調製において使用される試薬は、商業的に入手することができるか、または文献記載の標準的手順によって調製することができる。本発明の化合物は、例えば一般的合成スキームに示す方法に従って調製することができる。
化合物の調製用の一般的合成スキーム
本発明の化合物の調製において使用される試薬は、商業的に入手することができるか、または文献記載の標準的手順によって調製することができる。本発明によれば、同属の化合物を以下の反応スキームのうち1つにより生成することができる。
式(I)の化合物は、スキーム1〜21に概説される方法に従って調製することができる。
Figure 2016540045
したがって、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(1)の好適に置換された化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(2)の好適に置換された化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレンなどの有機溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で反応させることで、式(3)の化合物を得る。あるいは、式(1)の化合物とトリメチルシリルジアゾメタンとを塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で反応させることで、式(3)の化合物を得ることができる。次に、式(3)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(4)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよい塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、4-クロロピリジン塩酸塩などの触媒の存在下で反応させることで、式(5)の化合物を得る。あるいは、式(3)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(6)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの酸の存在下で反応させることで、式(5)の化合物を得る。
Figure 2016540045
式(5)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(7)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(8)の化合物を得る。あるいは、式(5)の化合物とトリメチルシリルアセチレンとを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(9)の化合物を得る。次に、式(9)の化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源とをテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中で反応させてトリメチルシリル部分を除去することで式(9)の化合物を脱保護することによって、式(10)の化合物を得る。式(10)の化合物と、Xが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレートなどである、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(11)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(8)の化合物を得る。式(8)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で反応させることで、式(12)の化合物を得る。
Figure 2016540045
式(13)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(7)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(14)の化合物を得る。あるいは、式(13)の化合物とトリメチルシリルアセチレンとを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(15)の化合物を得る。次に、式(15)の化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源とをテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中で反応させてトリメチルシリル部分を除去することで式(15)の化合物を脱保護することによって、式(16)の化合物を得る。式(16)の化合物と、Xが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレートなどである、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(11)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(14)の化合物を得る。式(14)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で反応させることで、式(17)の化合物を得る。
Figure 2016540045
公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(18)の化合物と亜硝酸ナトリウムとを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で反応させる。Mがナトリウム、カリウムなどの金属である式(19)の化合物とのさらなる反応を、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で行うことで、式(20)の化合物を得る。式(20)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(2)の好適に置換された化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレンなどの有機溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で反応させることで、式(21)の化合物を得る。あるいは、式(20)の化合物とトリメチルシリルジアゾメタンとを塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で反応させることで、式(21)の化合物を得ることができる。式(21)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(22)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(23)の化合物を得る。
Figure 2016540045
公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(24)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(2)の好適に置換された化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレンなどの有機溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で反応させることで、式(25)の化合物を得る。あるいは、式(24)の化合物とトリメチルシリルジアゾメタンとを塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で反応させることで、式(25)の化合物を得ることができる。式(25)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(7)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(26)の化合物を得る。あるいは、式(25)の化合物とトリメチルシリルアセチレンとを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(27)の化合物を得る。次に、式(27)の化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源とをテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中で反応させてトリメチルシリル部分を除去することで式(27)の化合物を脱保護することによって、式(28)の化合物を得る。式(28)の化合物と、Xが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレートなどである、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(11)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(26)の化合物を得る。
Figure 2016540045
式(26)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(22)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(29)の化合物を得る。式(29)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で反応させることで、式(30)の化合物を得る。
Figure 2016540045
公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(31)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(2)の好適に置換された化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレンなどの有機溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で反応させることで、式(32)の化合物を得る。あるいは、式(31)の化合物とトリメチルシリルジアゾメタンとを塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で反応させることで、式(32)の化合物を得ることができる。式(32)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(22)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(33)の化合物を得る。
Figure 2016540045
式(33)の化合物と水素とを、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などの触媒の存在下で反応させることで、式(34)の化合物を得る。式(34)の化合物と亜硝酸ナトリウムとを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下で反応させる。Mがナトリウム、カリウムなどの金属である式(19)の化合物とのさらなる反応を、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で行うことで、式(35)の化合物を得る。式(35)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(7)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(36)の化合物を得る。あるいは、式(35)の化合物とトリメチルシリルアセチレンとを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(37)の化合物を得る。次に、式(37)の化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源とをテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中で反応させてトリメチルシリル部分を除去することで式(37)の化合物を脱保護することによって、式(38)の化合物を得る。式(38)の化合物と、Xが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレートなどである、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(11)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(36)の化合物を得る。
Figure 2016540045
公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(39)の化合物と、PGがtert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、アセチル、ベンゾイルなどである式(40)の化合物とを、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下で反応させることで、式(41)の化合物を得る。式(41)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(7)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(42)の化合物を得る。あるいは、式(41)の化合物とトリメチルシリルアセチレンとを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(43)の化合物を得る。次に、式(43)の化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源とをテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中で反応させてトリメチルシリル部分を除去することで式(43)の化合物を脱保護することによって、式(44)の化合物を得る。式(44)の化合物と、Xが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレートなどである、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(11)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(42)の化合物を得る。
Figure 2016540045
式(42)の化合物を、メタノール、エタノールなどの有機溶媒中、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源、または炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸セシウム水溶液などの塩基によって脱保護することで、式(44)の化合物を得る。式(44)の化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸とを、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、場合によってはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下で反応させることで、式(45)の化合物を得る。式(45)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(22)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(46)の化合物を得る。次に、式(46)の化合物と、塩酸、硫酸などの酸とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよい水、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で反応させることで、式(47)の化合物を得る。あるいは、式(46)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよい水、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で反応させることで、式(47)の化合物を得る。
Figure 2016540045
式(48)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(22a)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(49)の化合物を得る。式(49)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で反応させることで、式(50)の化合物を得る。
Figure 2016540045
式(49)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(51)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(52)の化合物を得る。式(52)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で反応させることで、式(53)の化合物を得る。あるいは、式(52)の化合物と水素とを、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などの触媒の存在下で反応させることで、式(54)の化合物を得る。式(54)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で反応させることで、式(55)の化合物を得る。
Figure 2016540045
公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(56)の化合物を、第一に、クロロスルホニルイソシアネートおよびtert-ブタノールと、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下で反応させ、第二に、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒中での塩化水素、トリフルオロ酢酸などの酸による処理によって脱保護することで、式(57)の化合物を得る。式(57)の化合物と式(58)の化合物とを、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノールなどの有機溶媒中、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング剤の存在下、場合によってはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、場合によっては4-N,N-ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることで、式(59)の化合物を得る。
Figure 2016540045
あるいは、式(58)の化合物と式(60)の化合物とを、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノールなどの有機溶媒中、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング剤の存在下、場合によってはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、場合によっては4-N,N-ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることで、式(61)の化合物を得る。
Figure 2016540045
公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(62)の化合物とクロロスルホニルイソシアネートとを、ニトロエタン中、三塩化アルミニウムの存在下で反応させることで、式(63)の化合物を得る。式(63)の化合物と、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの酸とを、場合によってはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノールなどの有機溶媒中で反応させることで、式(64)の化合物を得る。式(64)の化合物と式(65)の化合物とを、ピリジン塩酸塩の存在下、場合によっては、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、メタノール、エタノールなどの有機溶媒中で反応させることで、式(66)の化合物を得る。式(66)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(7)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(67)の化合物を得る。式(67)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(68)の化合物とを、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノールなどの有機溶媒中、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング剤の存在下、場合によってはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、場合によっては4-N,N-ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることで、式(69)の化合物を得る。
Figure 2016540045
式(70)の化合物と、Xが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレートなどである、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(71)の化合物とを、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下で反応させることで、式(72)の化合物を得る。式(72)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で反応させることで、式(73)の化合物を得る。
Figure 2016540045
式(74)の化合物と、Xが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレートなどである、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(75)の化合物とを、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下で反応させることで、式(76)の化合物を得る。次に、式(76)の化合物と、塩酸、硫酸などの酸とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよい水、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で反応させることで、式(77)の化合物を得る。あるいは、式(76)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよい水、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で反応させることで、式(77)の化合物を得る。
Figure 2016540045
公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(78)の化合物と亜硝酸ナトリウムとを塩酸、硫酸、テトラフルオロホウ酸などの酸の存在下、場合によっては水、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で反応させた後、水、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの溶媒中でアジ化ナトリウムとの反応を行うことで、式(79)の化合物を得る。式(79)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(80)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中、アスコルビン酸ナトリウムおよび硫酸銅などの触媒の存在下で反応させることで、式(81)の化合物を得る。式(81)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(7)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(82)の化合物を得る。式(82)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で反応させることで、式(83)の化合物を得る。
Figure 2016540045
公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(84)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(7)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(85)の化合物を得る。あるいは、式(84)の化合物とトリメチルシリルアセチレンとを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(86)の化合物を得る。次に、式(86)の化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源とをテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で反応させてトリメチルシリル部分を除去することで式(86)の化合物を脱保護することによって、式(87)の化合物を得る。あるいは、式(86)の化合物とフッ化水素とを、ピリジン、2,6-ジメチルピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、場合によってはテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることで、式(87)の化合物を得る。あるいは、式(86)の化合物と水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることで式(87)の化合物を得る。式(87)の化合物と、Xが塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トシレートなどの脱離基である、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(11)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ジメチルピリジンなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(85)の化合物を得る。
Figure 2016540045
公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(88)の化合物と、公知の化合物または公知の手段によって調製される化合物である式(89)の化合物とを、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノールなどの有機溶媒中、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング剤の存在下、場合によってはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの塩基の存在下、場合によっては4-N,N-ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることで、式(90)の化合物を得る。式(90)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどの塩基とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどの有機溶媒中で反応させることで、式(91)の化合物を得る。あるいは、式(90)の化合物とトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などの酸とを、場合によっては、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、塩化メチレンなどの溶媒の存在下で反応させることで、式(91)の化合物を得る。
Figure 2016540045
公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(26)の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製される化合物である式(92)の化合物とを、加熱されていてもよくマイクロ波照射で加熱されていてもよいN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒中、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシドなどの塩基の存在下、ヨウ化銅などの銅触媒、または酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下で反応させることで、式(93)の化合物を得る。
以下に示す実施例は、本発明の例示的化合物を調製するための代表的な方法を示す。当業者は、本発明の化合物を調製するために当業者に公知の適切な試薬、出発原料、および精製方法をどのようにして置き換えるかを理解しているであろう。
1H-NMRスペクトルはVarian Mercury 300-MHz NMR上で得た。純度(%)および質量スペクトルデータは、210〜400nmで2996ダイオードアレイ検出器付きのWaters Alliance 2695 HPLC/MS(Waters Symmetry C18、4.6x75mm、3.5μm)を用いて確定した。
実施例1〜177は、式(I)の代表的化合物を調製するための方法を示す。当業者は、本発明のさらなる化合物を調製するために当業者に公知の適切な試薬、出発原料、および精製方法をどのようにして置き換えるかを理解しているであろう。分取HPLC精製では、15分にわたる水(0.1%トリフルオロ酢酸を有する)中5〜95%アセトニトリルの勾配を利用する。
実施例1
3-(3-メチルスルファモイル-フェニルエチニル)-2-ピロール-1-イル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸メチルエステル
2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸(5g、23mmol)をメタノール(30mL)に溶解させ、濃硫酸(1mL)を滴下し、反応混合物を80℃で24時間還流させ、周囲温度に冷却した後、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機層を乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(10%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(80g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を無色油状物(5g、95%)として得た。
Figure 2016540045
3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステル
2,5-ジメトキシ-テトラヒドロフラン(1.7g、13mmol)および4-クロロピリジンHCl塩(2g、13mmol)を無水1,4-ジオキサン(30mL)中で混合し、室温で15分間攪拌した。溶液に2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸メチルエステル(3g、13mmol)を加え、反応混合物を120℃で2時間還流させた。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(10%〜20%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(80g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体(3.2g、87%)として得た。
Figure 2016540045
3-エチニル-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステル
加圧フラスコに3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステル(4g、14.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(501mg、0.71mmol)、およびCuI(270mg、1.42mmol)のトリエチルアミン(40mL)中混合物を添加し、混合物をN2で10分間脱気し、トリメチルシリルアセチレン(10mL)を加え、混合物をさらに3分間脱気した。フラスコをPTFEプラグで密封し、86℃で17時間加熱した。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(5%〜20%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(80g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して固体中間体を得た。固体中間体をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1N、20mL、20mmol)を加え、反応混合物を10分間攪拌し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(10〜20%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(80g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体(1.7g、2工程で53%)として得た。
Figure 2016540045
3-(3-メチルスルファモイル-フェニルエチニル)-2-ピロール-1-イル-安息香酸
3-エチニル-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステル(40mg、0.18mmol)、3-ブロモ-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(90mg、0.36mmol)、パラジウムテトラキス-トリフェニルホスフィン(21mg、0.018mmol)、およびヨウ化銅(6.8mg、0.036mmol)、炭酸カリウム(50mg、0.36mmol)の1,2-ジメトキシエタン/水(1mL/0.2mL)中混合物をN2で5分間脱気した後、60℃で4時間加熱した。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(30%)で溶離する分取薄層クロマトグラフィーで精製してエステル中間体を得た。エステル中間体のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/0.2mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(水中2N、0.2mL、0.4mmol)を加え、溶液を室温で18時間攪拌した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して純粋な生成物19mg(2工程で28%)を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例2
3-(1H-インドール-3-イルエチニル)-2-ピロール-1-イル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-(1H-インドール-3-イルエチニル)-2-ピロール-1-イル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例3
3-[2-(3-メタンスルホンアミドフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(3-メタンスルホンアミドフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例4
2-(1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(3-スルファモイルフェニル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で2-(1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(3-スルファモイルフェニル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例5
3-[2-(3-カルバモイルフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(3-カルバモイルフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例6
3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例7
3-[2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例8
3-[2-(1H-インダゾール-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1H-インダゾール-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例9
3-{2-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
3-{2-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸
加圧管に3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステル(50mg、0.18mmol)、1-(3-エチニル-フェニル)-3,3-ジメチル-アゼチジン-2-オン(71mg、0.28mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(12.6mg、0.018mmol)、およびCuI(6.9mg、0.036mmol)のトリエチルアミン(1mL)中混合物を加えた。混合物をN2で10分間脱気した後、90℃で17時間加熱した。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(30%)で溶離する分取薄層クロマトグラフィーを通じたカラムクロマトグラフィーで精製して固体中間体を得た。固体中間体のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/0.2mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(水中2N、0.2mL、0.4mmol)を加え、溶液を室温で18時間攪拌した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して純粋な生成物12mg(2工程で17%)を黄色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例10
3-(2-{3-[(2-カルボキシ-2,2-ジメチルエチル)アミノ]フェニル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9を精製する際の第2の生成物として3-(2-{3-[(2-カルボキシ-2,2-ジメチルエチル)アミノ]フェニル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を単離した。
Figure 2016540045
実施例11
3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例12
3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例13
3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例14
2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例15
3-[2-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例16
3-[2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例17
3-[2-(1-ベンゾチオフェン-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1-ベンゾチオフェン-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例18
3-[2-(1H-インドール-7-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1H-インドール-7-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例19
3-{2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-{2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例20
3-{2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-{2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例21
2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(4-メチルフェニル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
3-ブロモ-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸
2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸(2g、9.26mmol)のヘキサン-2,5-ジオン(20mL)中混合物を100℃で3日間加熱し、周囲温度に冷却した後、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濃縮し、HPLCで精製して生成物を固体(1.6g、59%)として得た。
Figure 2016540045
3-ブロモ-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸メチルエステル
3-ブロモ-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸(1.4g、4.8mmol)のエーテル(30mL)およびメタノール(10mL)溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M、4.8mL、9.5mmol)を0℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で30分間攪拌した。酢酸(0.2mL)を加えて反応液を反応停止させ、溶液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(10%)での溶離を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物3-ブロモ-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸メチルエステルを固体として得た。
Figure 2016540045
2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-p-トリルエチニル-安息香酸
加圧管に3-ブロモ-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸メチルエステル(40mg、0.13mmol)、1-エチニル-4-メチル-ベンゼン(75mg、0.65mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.1mg、0.013mmol)、およびCuI(5mg、0.026mmol)のトリエチルアミン(1mL)中混合物を添加した。混合物をN2で10分間脱気した後、90℃で17時間加熱した。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(20%)で溶離する分取薄層クロマトグラフィーを通じたカラムクロマトグラフィーで精製して固体を得た。固体のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/0.2mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(水中2N、0.2mL、0.4mmol)を加え、溶液を室温で18時間攪拌した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して純粋な生成物6mg(2工程で14%)を褐色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例22
2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例23
3-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。MS (ESI) m/z 332.1 (M-H2O)+。
実施例24
3-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。MS (ESI) m/z 292.0 (M+1)+。
実施例25
3-[2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。MS (ESI) m/z 306.1 (M+1)+。
実施例26
3-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。MS (ESI) m/z 292.1 (M+1)+。
実施例27
3-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。MS (ESI) m/z 292.1 (M+1)+。
実施例28
2-(1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-5-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で2-(1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-5-イル)エチニル]安息香酸を調製した。MS (ESI) m/z 295.0 (M+1)+。
実施例29
2-(1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で2-(1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。MS (ESI) m/z 295.0 (M+1)+。
実施例30
2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル}エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル}エチニル)安息香酸を調製した。MS (ESI) m/z 328.0 (M+1)+。
実施例31
3-{2-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-{2-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例32
3-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例33
3-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例34
2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例35
3-[2-(1H-インドール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1H-インドール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例36
2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例37
3-{2-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-{2-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例38
3-[2-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例39
3-{2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-{2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例40
3-[2-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例41
3-[2-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。MS (ESI) m/z 328.1 (M+H)+。
実施例42
3-[2-(1H-インドール-5-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1H-インドール-5-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例43
3-[2-(1H-インドール-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(1H-インドール-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例44
3-[2-(4-メチルフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(4-メチルフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例45
3-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例46
3-{2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例1と同じ手順で3-{2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例47
3-エチニル-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
3-エチニル-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステル(50mg、0.22mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/0.2mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(水中2N、0.2mL、0.4mmol)を加え、溶液を室温で18時間攪拌した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して純粋な生成物43mg(92%)を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例48
3-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例49
3-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例50
2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例51
2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステルと同様にして5-ブロモ-4-ピロール-1-イル-ニコチン酸メチルエステルを調製した。
Figure 2016540045
5-ブロモ-4-ピロール-1-イル-ニコチン酸メチルエステルから出発して実施例9と同じ手順で2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。MS (ESI) m/z 307.0 (M+H)+。
実施例52
5-(2-フェニルエチニル)-4-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2016540045
実施例51と同じ手順で5-(2-フェニルエチニル)-4-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸を調製した。MS (ESI) m/z 289.0 (M+H)+。
実施例53
3-[2-(1-アミノシクロヘキシル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸トリフルオロ酢酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-[2-(1-アミノシクロヘキシル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸トリフルオロ酢酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例54
3-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例55
3-(4-エチル-3-ヒドロキシオクタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-(4-エチル-3-ヒドロキシオクタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。MS (ESI) m/z 322.2 (M-H2O)+。
実施例56
3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例57
3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例58
5-クロロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステルと同様にして3-ブロモ-5-クロロ-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステルを調製した。
Figure 2016540045
3-ブロモ-5-クロロ-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステルから出発して実施例9と同じ手順で5-クロロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例59
5-クロロ-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例58と同じ手順で5-クロロ-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例60
5-フルオロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステルと同様にして3-ブロモ-5-フルオロ-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステルを調製した。
Figure 2016540045
3-ブロモ-5-フルオロ-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステルから出発して実施例9と同じ手順で5-フルオロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例61
5-フルオロ-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例60と同じ手順で5-フルオロ-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例62
3-(2-シクロプロピルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-(2-シクロプロピルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例63
3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例64
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例65
3-(4-フェニルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-(4-フェニルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例66
3-(5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-(5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例67
3-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例68
3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例69
3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例70
3-[2-(3-メトキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-[2-(3-メトキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例71
3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例72
3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例73
3-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例74
3-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸
Figure 2016540045
実施例9と同じ手順で3-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例75
3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸
3-エチニル-1-イル-安息香酸メチルエステル(40mg、0.25mmol)、4-ブロモ-チアゾール(82mg、0.5mmol)、パラジウムテトラキス-トリフェニルホスフィン(29mg、0.025mmol)、ヨウ化銅(9.5mg、0.05mmol)、および炭酸カリウム(69mg、0.5mmol)の1,2-ジメトキシエタン/水(1mL/0.3mL)中混合物をN2で5分間脱気した後、60℃で4時間加熱した。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(30%)で溶離する分取薄層クロマトグラフィーで精製してエステル中間体を得た。この中間体のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/0.2mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(水中2N、0.2mL、0.4mmol)を加え、溶液を室温で18時間攪拌した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して純粋な生成物18mg(2工程で22%)を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例76
3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例75と同じ手順で3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例77
3-[2-(1H-インドール-5-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例75と同じ手順で3-[2-(1H-インドール-5-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例78
2-アミノ-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸メチルエステル
2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸(5g、23mmol)をメタノール(30mL)に溶解させ、濃硫酸(1mL)を滴下し、反応混合物を80℃で24時間還流させ、周囲温度に冷却した後、減圧濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機層を乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(10%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(80g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を無色油状物(5g、95%)として得た。
Figure 2016540045
2-アミノ-3-エチニル-安息香酸メチルエステル
加圧フラスコに2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸メチルエステル(2g、8.7mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(610mg、0.87mmol)、およびCuI(331mg、1.74mmol)のトリエチルアミン(20mL)中混合物を添加し、混合物をN2で10分間脱気し、トリメチルシリルアセチレン(4mL)を加え、混合物をさらに3分間脱気した。フラスコをPFTEプラグで密封し、90℃で5時間加熱した。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジ(80g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して固体中間体を得た。固体中間体をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1N、14mL、14mmol)を加え、反応混合物を10分間攪拌し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(0〜20%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(80g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体(1.4g、2工程で86%)として得た。
Figure 2016540045
2-アミノ-3-エチニル-安息香酸メチルエステルで出発して実施例75と同じ手順で2-アミノ-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例79
2-アミノ-3-[2-(1H-インドール-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例78と同じ手順で2-アミノ-3-[2-(1H-インドール-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例80
2-アミノ-3-[2-(1H-インドール-6-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例78と同じ手順で2-アミノ-3-[2-(1H-インドール-6-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例81
2-アミノ-3-[2-(1H-インドール-5-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例78と同じ手順で2-アミノ-3-[2-(1H-インドール-5-イル)エチニル]安息香酸を調製した。LCMS (ESI) m/z 277.1 (M+1)+。
実施例82
2-アミノ-3-{2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例78と同じ手順で2-アミノ-3-{2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}安息香酸を調製した。LCMS (ESI) m/z 250.1 (M-H2O)+。
実施例83
2-アミノ-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-アミノ-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸
密封管に2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸メチルエステル(50mg、0.22mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15.4mg、0.022mmol)、およびCuI(4.2mg、0.022mmol)のトリエチルアミン(1mL)中混合物を添加した。混合物をN2で10分間脱気し、3-エチニル-フェノール(103mg、0.87mmol)を加え、混合物をN2で5分間脱気した。反応混合物を90℃で5時間加熱した。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(30%)で溶離する分取薄層クロマトグラフィーで精製して固体中間体を得た。固体中間体のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/0.2mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(水中2N、0.2mL、0.4mmol)を加え、溶液を室温で18時間攪拌した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して純粋な生成物11mg(2工程で14%)を白色固体として得た。LCMS (ESI) m/z 254.1 (M+1)+。
実施例84
2-アミノ-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例83と同じ手順で2-アミノ-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例85
2-フルオロ-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-フルオロ-3-ブロモ安息香酸メチルエステルで出発して実施例83と同じ手順で2-フルオロ-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例86
2-フルオロ-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-フルオロ-3-ブロモ安息香酸メチルエステルで出発して実施例78と同じ手順で2-フルオロ-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例87
2-フルオロ-3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例86と同じ手順で2-フルオロ-3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例88
2-フルオロ-3-{2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例86と同じ手順で2-フルオロ-3-{2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例89
2-フルオロ-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例86と同じ手順で2-フルオロ-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例90
3-[2-(ピリジン-2-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
3-ブロモ-安息香酸メチルエステルで出発して実施例78と同じ手順で3-[2-(ピリジン-2-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例91
3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例90と同じ手順で3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例92
3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例90と同じ手順で3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例93
3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例90と同じ手順で3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例94
3-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例90と同じ手順で3-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例95
2-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
2-アミノ-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル
密封フラスコに2-アミノ-3-ブロモ-安息香酸メチルエステル(4g、17.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(618mg、0.88mmol)、およびヨウ化銅(335mg、1.76mmol)のトリエチルアミン(80mL)中混合物を添加した。混合物をN2で10分間脱気し、フェニルアセチレン(7.2g、70.5mmol)を加え、混合物をN2で5分間脱気した。反応混合物を90℃で17時間加熱した。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜30%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(80g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物4.3g(98%)を白色固体として得た。
Figure 2016540045
2-ヨード-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル
2-アミノ-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル(1g、3.98mmol)の1,4-ジオキサン溶液を濃塩酸(7.8mL)でゆっくりと処理し、10分間攪拌した。亜硝酸ナトリウム(304mg、4.4mmol)の水(5mL)溶液を0℃で加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。ヨウ化カリウム(6.8g、4.1mmol)の水(5.5mL)溶液を0℃で加え、溶液を室温で17時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを発泡が停止するまで加え、溶液をジクロロメタン(15mLx3)で抽出し、有機抽出物を組み合わせ、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜20%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(40g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体(340mg、30%)として得た。
Figure 2016540045
2-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸トリフルオロ酢酸塩
2-ヨード-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル(25mg、0.069mmol)、ジメチル-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-アミン(26mg、0.1mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(6.1mg、0.007mmol)、および炭酸カリウム(23mg、0.17mmol)の1,4-ジオキサン(0.8mL)および水(0.2mL)中混合物をN2で10分間脱気し、90℃で17時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーを通じて精製して固体中間体を得た。この固体中間体のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/0.2mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(水中2N、0.2mL、0.4mmol)を加え、溶液を室温で18時間攪拌した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して純粋な生成物13mg(2工程で42%)を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例96
3-(2-フェニルエチニル)-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)安息香酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例95と同じ手順で3-(2-フェニルエチニル)-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)安息香酸トリフルオロ酢酸塩を調製した。LCMS (ESI) m/z 304.1 (M+1)+。
実施例97
3-(2-フェニルエチニル)-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸トリフルオロ酢酸塩
Figure 2016540045
実施例95と同じ手順で3-(2-フェニルエチニル)-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例98
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例95と同じ手順で2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例99
3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例95と同じ手順で3-フェニルエチニル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例100
3-(2-フェニルエチニル)-2-(ピリミジン-5-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例95と同じ手順で3-(2-フェニルエチニル)-2-(ピリミジン-5-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例101
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例95と同じ手順で2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例102
3-(2-フェニルエチニル)-2-(2-フェニルピロリジン-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
密封丸底フラスコ中で2-フルオロ-3-ブロモ安息香酸メチル(6.41mmol)およびフェニルアセチレン(7.76mmol)のテトラヒドロフラン/トリエチルアミン(32mL/32mL)溶液をN2ガスバルーンを使用して15分間脱気した。この溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(450mg、0.64mmol)およびヨウ化銅(60mg)を加え、密封し、80℃に16時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)を使用してセライトに通して濾過した。次に濾液を減圧濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジを通じて精製して生成物を褐色液体として収率70%で得た。2-フルオロ-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステル(60mg、0.236mmol)のジメチルスルホキシド(2mL)中攪拌溶液に2-フェニルピロリジン(0.27mmol)、炭酸カリウム(0.1g、0.7mmol)、および触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。この溶液を140℃に24時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(2X4mL)で洗浄した。有機層を1N塩酸(2mL)、水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。次に得られた粗生成物をテトラヒドロフラン/メタノール(1/1mL)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(0.3mL)を加え、周囲温度で24時間攪拌した。次にこの溶液を濃縮し、1N塩酸溶液を使用してpH 4に中和した。次に水層を酢酸エチル(2X5mL)を使用して抽出し、水(2mL)およびブライン(3mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。次に得られた粗生成物を逆相HPLCを使用して精製した。
Figure 2016540045
実施例103
2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例102と同じ手順で2-(3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例104
1-(2-カルボキシ-6-(フェニルエチニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2016540045
実施例102と同じ手順で1-(2-カルボキシ-6-(フェニルエチニル)フェニル)ピロリジン-3-カルボン酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例105
(S)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例102と同じ手順で(S)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例106
3-(フェニルエチニル)-2-(ピロリジン-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例102と同じ手順で3-(フェニルエチニル)-2-(ピロリジン-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例107
3-(フェニルエチニル)-2-(ピペラジン-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例102と同じ手順で3-(フェニルエチニル)-2-(ピペラジン-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例108
2-(ベンジルアミノ)-3-(フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例102と同じ手順で2-(ベンジルアミノ)-3-(フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例109
2-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-アミノ-3-ブロモ安息香酸メチル(0.23g、1mmol)の水/1,4-ジオキサン(3.5/0.5mL)中攪拌溶液に濃塩酸(0.2mL、2.4mmol)を0℃で滴下した後、亜硝酸ナトリウム(0.07g、1mmol)の水(1mL)溶液を滴下した。この溶液を0℃で1時間攪拌した後、アジ化ナトリウム(0.07g、1mmol)の水(1mL)溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度に昇温させ、3時間攪拌した。3時間後、反応混合物をジクロロメタン(2x10mL)で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を次の工程にそのまま使用した。2-アジド-3-ブロモ安息香酸メチル(0.07g、0.27mmol)のtert-ブタノール:水(1:1mL)中攪拌溶液にアルキン(0.27mmol)、1Mアスコルビン酸ナトリウム水溶液(0.1mL)、および硫酸銅(約5mg)を加えた。この溶液を周囲温度で24時間攪拌した。24時間後、反応混合物を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。有機層を水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジを通じて精製して、生成物を淡黄色固体として全収率45%で得た。
3-ブロモ-2-(4-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-安息香酸メチルエステル(0.11mmol)およびフェニルアセチレン(0.11mmol)のテトラヒドロフラン:トリエチルアミン(1:1mL)溶液を、N2ガスバルーンを使用して2分間脱気した。この溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(10mg、0.011mmol)およびヨウ化銅(5mg)を加え、80℃に16時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(5mL)を使用してセライトに通して濾過した。次に得られた溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するショートシリカゲルカートリッジまたは分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。次にこの生成物をテトラヒドロフラン/メタノール(1/1mL)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(0.3mL)を加え、溶液を周囲温度で24時間攪拌した。次にこの溶液を濃縮し、1N塩酸溶液を使用してpH 4に中和した。次に水層を酢酸エチル(2X5mL)を使用して抽出し、ブライン(3mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。次に得られた粗生成物を逆相HPLCを使用して精製した。
Figure 2016540045
実施例110
2-(4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例102と同じ手順で2-(4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例111
3-(フェニルエチニル)-2-(4-(ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例102と同じ手順で3-(フェニルエチニル)-2-(4-(ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例112
2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例102と同じ手順で2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例113
N-(ジメチルスルファモイル)-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミドの合成
Figure 2016540045
3-フェニルエチニル-2-ピロール-1-イル-安息香酸(50mg、0.17mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.25mL)溶液にN,N-ジメチルスルファミド(43mg、0.35mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(67mg、0.35mmol)、およびヒドロキシル-ベンゾトリアゾール水和物(43mg、0.35mmol)を加えた。16時間後、反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、希塩酸(30mL、0.1N)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、および飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。得られた油状物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/4〜1/2)で溶離するシリカゲルカートリッジ(4g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色泡状物として得た。
Figure 2016540045
実施例114
N-(ジメチルスルファモイル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミドの合成
Figure 2016540045
実施例113と同じ手順でN-(ジメチルスルファモイル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)を調製した。
Figure 2016540045
実施例115
N-(モルホリン-4-スルホニル)-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミドの合成
Figure 2016540045
実施例113と同じ手順でN-(モルホリン-4-スルホニル)-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミドを調製した。
Figure 2016540045
実施例116
N-[(1,1-ジオキソ-4-チオモルホリン-4-イル)スルホニル]-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミドの合成
Figure 2016540045
実施例113と同じ手順でN-[(1,1-ジオキソ-4-チオモルホリン-4-イル)スルホニル]-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミドを調製した。
Figure 2016540045
実施例117
3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-N-メタンスルホニル-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミドの合成
Figure 2016540045
実施例113と同じ手順で3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-N-メタンスルホニル-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミドを調製した。
Figure 2016540045
実施例118
3-(フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-スルファモイルベンズアミドの合成
Figure 2016540045
実施例113と同じ手順で3-(フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-スルファモイルベンズアミドを調製した。
Figure 2016540045
実施例119
2-(4-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-ブロモ-3-ヨード安息香酸(1g、3.1mmol)のジメチルスルホキシド(5mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(2.1g、15mmol)、続いてヨードメタン(0.7g、4.6mmol)を加え、周囲温度で12時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(2x10mL)で洗浄した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジを通じて精製して、2-ブロモ-3-ヨード安息香酸メチルを淡黄色液体として全収率90%で得た。
丸底フラスコ中で2-ブロモ-3-ヨード安息香酸メチル(1g、2.9mmol)およびフェニルアセチレン(4.4mmol)のテトラヒドロフラン:トリエチルアミン(20:20mL)溶液をN2ガスバルーンを使用して15分間脱気した。この溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(210mg、0.3mmol)およびヨウ化銅(30mg)を加え、周囲温度で16時間攪拌した。次に反応混合物を、酢酸エチル(50mL)を使用してセライトに通して濾過した。次に得られた溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジを通じて精製して生成物を褐色固体として得た。この生成物(0.05g、0.16mmol)の1,4-ジオキサン/水(1/1mL)中攪拌溶液に4-メトキシフェニルボロン酸(0.32mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(15mg、0.02mmol)、および炭酸カリウム(45mg、0.32mmol)を加え、80℃で16時間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(5mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2x2mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離する小さなシリカゲルカートリッジまたは分取薄層クロマトグラフィーを通じて精製した。次に得られた生成物をテトラヒドロフラン/メタノール(1/1mL)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(0.3mL)を加え、周囲温度で24時間攪拌した。次にこの溶液を濃縮し、1N塩酸溶液を使用してpH 4に中和した。次に水層を酢酸エチル(2x5mL)を使用して抽出し、水(2mL)およびブライン(3mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。次に得られた粗生成物を逆相HPLCを使用して精製した。
Figure 2016540045
実施例120
2-(3-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(3-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例121
2-(2-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(2-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例122
3-(2-フェニルエチニル)-2-(キノリン-3-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-(2-フェニルエチニル)-2-(キノリン-3-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例123
2-シクロプロピル-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-シクロプロピル-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例124
2-フェニル-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-フェニル-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例125
2-(4-メチルフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(4-メチルフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例126
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例127
2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例128
2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例129
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例130
2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例131
2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例132
2-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例133
2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例134
2-(3-メタンスルホンアミドフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(3-メタンスルホンアミドフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例135
2-(ナフタレン-2-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(ナフタレン-2-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例136
2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例137
2-{2-[(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル]フェニル}-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-{2-[(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル]フェニル}-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例138
2-[4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-[4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例139
2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例140
3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(キノリン-3-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-アミノ-3-ブロモ安息香酸(1g、4.65mmol)の水/1,4-ジオキサン(20mL/2mL)中攪拌溶液に濃塩酸(1mL、11.2mmol)を0℃で滴下した後、亜硝酸ナトリウム(0.32g、4.65mmol)の水10mL溶液を滴下した。この溶液を0℃で1時間攪拌した後、ヨウ化カリウム(6.9g、42mmol)の水12mL溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度に昇温させ、12時間攪拌した。12時間後、反応混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機層を一緒にし、チオ硫酸ナトリウム(2x10mL)、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。この粗混合物をジメチルスルホキシド(5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(2.1g、15mmol)、続いてヨードメタン(0.8g、5.6mmol)を加え、周囲温度で12時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(2x10mL)で洗浄した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジを通じて精製して、2-ヨード-3-ブロモ安息香酸メチルを淡黄色液体として全収率85%で得た。
2-ヨード-3-ブロモ安息香酸メチル(1g、3.3mmol)の1,4-ジオキサン/水(10mL/10mL)中攪拌溶液にキノリン-3-イルボロン酸(5mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.24g、0.33mmol)、および炭酸カリウム(0.9g、6.6mmol)を加え、40℃に16時間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2X20mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジを通じて精製して生成物を得た。3-ブロモ-2-キノリン-3-イル-安息香酸メチルエステル(0.11mmol)および3-ヒドロキシフェニルアセチレン(0.11mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド/トリエチルアミン(1mL/1mL)溶液をN2ガスバルーンを使用して2分間脱気した。この溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(10mg、0.011mmol)およびヨウ化銅(5mg)を加え、100℃に16時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(10mL)を使用してセライトに通して濾過した。得られた溶液を1N塩酸(2mL)、水(2X2mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をショートシリカゲルカートリッジを通じて精製した。次に得られた生成物をテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/1mL)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(0.3mL)を加え、周囲温度で24時間攪拌した。次にこの溶液を濃縮し、1N塩酸溶液を使用してpH 4に中和した。次に水層を酢酸エチル(2X5mL)を使用して抽出し、水(2mL)およびブライン(3mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。次に得られた粗生成物を逆相HPLCを使用して精製した。
Figure 2016540045
実施例141
3-(5-ヒドロキシペンタ-1-イニル)-2-(キノリン-3-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例140と同じ手順で3-(5-ヒドロキシペンタ-1-イニル)-2-(キノリン-7-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例142
3-((4-メトキシフェニル)エチニル)-2-(キノリン-3-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例140と同じ手順で3-((4-メトキシフェニル)エチニル)-2-(キノリン-7-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例143
3-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルエチニル)-2-(キノリン-3-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例140と同じ手順で3-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルエチニル)-2-(キノリン-3-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例144
3-[(1E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
3-[(1E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸
3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-安息香酸メチルエステル(60mg、0.214mmol)、2-(3-メトキシ-プロペニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(85mg、0.428mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(16mg、0.0214mmol)、および炭酸カリウム(59mg、0.428mmol)の1,4-ジオキサン(0.8mL)および水(0.8mL)中混合物をN2で10分間脱気し、90℃で17時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーを通じて精製して固体中間体を得た。この固体中間体のジメチルスルホキシド(0.5mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(水中10%、0.5mL)を加え、溶液を100℃で24時間加熱した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例145
3-[(E)-2-フェニルエテニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例144と同じ手順で3-[(E)-2-フェニルエテニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例146
3-[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例144と同じ手順で3-[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例147
3-(2-フェニルエチル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例146(50mg、0.173mmol)および10% Pd-C(20mg)のメタノール(3mL)およびクロロホルム(1mL)溶液をParr振盪機中、40psiの水素下で4時間振盪した。溶液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLCを通じて精製して生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例148
3-(2-フェニルエチル)-2-(ピロリジン-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例147を合成する際の別の生成物として3-(2-フェニルエチル)-2-(ピロリジン-1-イル)安息香酸を単離した。
Figure 2016540045
実施例149
3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例147と同じ手順で3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。LCMS (ESI) m/z 310.1 (M+H)+。
実施例150
2-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例151
2-(キノリン-3-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例140と同じ手順で2-(キノリン-3-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例152
3-フェニルエチニル-2-ピロール-1-イル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2016540045
2-アミノ-3-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド
クロロスルホニルイソシアネート(3.78g、26.7mmol)のニトロエタン(20mL)溶液に2-ブロモアニリン(4.0g、23.3mmol)のニトロエタン(30mL)溶液を50℃で加えた。5分後、塩化アルミニウム(4.0g、30.2mmol)を3回に分けて加え、混合物を110℃の還流温度に30分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、氷(100g)上に注ぎ、得られた水中懸濁液を10分間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、水(50mL)およびジエチルエーテル(50mL)ですすぎ、灰緑色固体(2.77g)を得た。この固体を3回に分けて硫酸(50%、30mL)に145℃で加え、各添加の間に発泡が起こらないようにした。混合物をさらに30分間加熱し、周囲温度に冷却した。次に混合物を氷(100g)上に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(6N)でpH 7に中和して白色スラリーを得た。この混合物を酢酸イソプロピル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。
Figure 2016540045
3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-ベンゼンスルホンアミド
2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(950mg、7.2mmol)および4-クロロピリジン塩酸塩(1.08g、7.2mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中スラリーに2-アミノ-3-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド(1.5g、6.0mmol)を加え、混合物を還流温度に2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(200mL)に注いだ。得られたスラリーを2時間激しく攪拌し、濾過した。濾液を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた油状物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:9〜1:2)で溶離するシリカゲルカートリッジ(4g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
3-フェニルエチニル-2-ピロール-1-イル-ベンゼンスルホンアミド
密封管中の、3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-ベンゼンスルホンアミド(170mg、0.56mmol)のトリエチルアミン(1.7mL)中脱気溶液、フェニルアセチレン(115mg、124μL、1.13mmol)、およびヨウ化銅(I)(5.4mg、0.028mmol)に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(40mg、0.056mmol)を加えた。管を密封し、90℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。得られた混合物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:9〜1:2)で溶離するシリカゲルカートリッジ(12g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を明黄色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例153
N-アセチル-3-フェニルエチニル-2-ピロール-1-イル-ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2016540045
N-アセチル-3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-ベンゼンスルホンアミド
酢酸(9.6mg、0.16mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(31mg、0.16mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(20mg、0.16mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.20mL)中スラリーに3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-ベンゼンスルホンアミド(40mg、0.13mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。次に反応混合物を塩酸水溶液(0.1N、10mL)で希釈し、酢酸エチル(2x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して生成物を定量的収率で得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
N-アセチル-3-フェニルエチニル-2-ピロール-1-イル-ベンゼンスルホンアミド
密封管中の、N-アセチル-3-ブロモ-2-ピロール-1-イル-ベンゼンスルホンアミド(40mg、0.117mmol)のトリエチルアミン(0.40mL)中脱気溶液、フェニルアセチレン(24mg、26μL、0.23mmol)、およびヨウ化銅(I)(1.1mg、0.0058mmol)に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(8.2mg、0.00117mmol)を加えた。管を密封し、90℃で48時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。得られた混合物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:4〜1:2)で溶離するシリカゲルカートリッジ(4g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色泡状物として得た。
Figure 2016540045
実施例154
2-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
酢酸2-ブロモ-6-シアノ-フェニルエステル
2-ブロモ-6-シアノ-フェノール(2g、10.1mmol)およびトリエチルアミン(2.25mL、16.2mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に塩化アセチル(ジクロロメタン中1M、13.1mL、13.1mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜20%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(40g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
酢酸2-シアノ-6-フェニルエチニル-フェニルエステル
密封フラスコに酢酸2-ブロモ-6-シアノ-フェニルエステル(1.6g、6.67mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(468mg、0.667mmol)、ヨウ化銅(127mg、0.667mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.74mL、10mmol)の混合物を添加した。混合物をN2で10分間脱気し、フェニルアセチレン(1g、10mmol)を加え、混合物をN2で5分間脱気した。反応混合物を90℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜20%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(40g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
2-ヒドロキシ-3-フェニルエチニル-ベンゾニトリル
酢酸2-シアノ-6-フェニルエチニル-フェニルエステル(1.9g、8.68mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に水酸化アンモニウム(3mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、4N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル(15mLx3)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮し、減圧乾燥させて生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-シアノ-6-フェニルエチニル-フェニルエステル
-70℃に冷却された、2-ヒドロキシ-3-フェニルエチニル-ベンゾニトリル(800mg、3.64mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.76mL、5.46mmol)、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.67mL、4mmol)を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、室温で30分間攪拌した。ジクロロメタン(20mL)を加え、溶液を水で洗浄し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜20%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(40g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
2-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-シアノ-6-フェニルエチニル-フェニルエステル(50mg、0.143mmol)、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-イソオキサゾール(48mg、0.215mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド(10.5mg、0.014mmol)、および炭酸カリウム(39.5mg、0.286mmol)の1,4-ジオキサン(0.5mL)および水(0.5mL)中混合物をN2で10分間脱気し、90℃で17時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーを通じて精製して固体中間体を得た。この中間体のジメチルスルホキシド(0.5mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(水中10%、0.5mL)を加え、溶液を100℃で24時間加熱した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例155
2-(ベンジルオキシ)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-ベンジルオキシ-3-フェニルエチニル-ベンゾニトリル
2-ヒドロキシ-3-フェニルエチニル-ベンゾニトリル(50mg、0.227mmol)、ベンジルアルコール(37mg、0.34mmol)、およびトリフェニルホスフィン(71.4mg、0.272mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.055mL、0.272mmol)を加え、反応混合物を室温で17時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(0〜20%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(12g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
2-(ベンジルオキシ)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸
2-ベンジルオキシ-3-フェニルエチニル-ベンゾニトリル(40mg、0.129mmol)のジメチルスルホキシド(0.5mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(水中10%、0.5mL)を加え、溶液を100℃で24時間加熱した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して純粋な生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例156
2-[3-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-6-イル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-[3-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-6-イル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例157
3-[3-(ベンジルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-2-フェニル安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-ブロモ-3-ニトロ安息香酸メチル
2-ブロモ-3-ニトロ安息香酸(500mg、2.04mmol)のメタノール(5mL)中攪拌溶液に濃硫酸(0.5mL)を加えた。得られた溶液を80℃で18時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液(50mL)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物を無色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 2016540045
2-フェニル-3-ニトロ安息香酸メチル
2-ブロモ-3-ニトロ安息香酸メチル(2.6g、10mmol)、フェニルボロン酸(1.46g、12mmol)、および酢酸パラジウム(171mg、0.7mmol)のアセトン(12mL)中混合物に2N炭酸カリウム水溶液(12mL)を加えた。反応混合物を65℃で4時間加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチル(200mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜5%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(80g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を固体として得た。
Figure 2016540045
Figure 2016540045
2-フェニル-3-アミノ安息香酸メチル
2-フェニル-3-ニトロ安息香酸メチル(1.09g、4.24mmol)の酢酸(4mL)およびメタノール(10mL)の混合物中攪拌溶液に亜鉛末(1.38g、21.2mmol)を3回に分けて加えた。得られた混合物を周囲温度で18時間攪拌した。混合物を6N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(3X100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、減圧濃縮して生成物を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 2016540045
2-フェニル-3-ヨード安息香酸メチル
2-フェニル-3-アミノ安息香酸メチル(2.29g、10mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)および水(20mL)溶液に濃塩酸(3.0mL)を0℃で加えた。25分後、硝酸ナトリウム水溶液(760mg、7.4mmol、水10mL)を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。ヨウ化カリウム溶液(14.9g、90mmol、水10mL)を添加漏斗によって加えた。得られた混合物を周囲温度に昇温させ、18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水酸化ナトリウム溶液(100mL、2N)、続いて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜5%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(80g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を赤色油状物(2.33g、68%、純度70%)として得た。
Figure 2016540045
Figure 2016540045
2-フェニル-3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)安息香酸メチル
密封フラスコに2-フェニル-3-ヨード安息香酸メチル(734mg、2.17mmol)、トリエチルアミン(3mL)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)を加えた。混合物を30分間脱気した後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(151mg、0.22mmol)、ヨウ化銅(I)(21mg、0.11mmol)、およびプロパルギルアルコール(0.26mL、4.34mmol)を加えた。フラスコを密封し、45℃で18時間加熱した。周囲温度に冷却後、混合物を水(150ml)に注ぎ、酢酸エチル(3X100mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(10%〜20%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(40 g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を赤色油状物として得た。
Figure 2016540045
Figure 2016540045
2-フェニル-3-(3-ブロモプロパ-1-イニル)安息香酸メチル
2-フェニル-3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)安息香酸メチル(100mg、0.376mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に四臭化炭素(157mg、0.564mmol)を加え、反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(128mg、0.583mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を滴下した。混合物を周囲温度に昇温させ、3時間攪拌した。エタノール(0.2mL)を加えた。25分後、混合物を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜5%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(4g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を有色油状物として得た。
Figure 2016540045
3-[3-(ベンジルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-2-フェニル安息香酸メチルエステル
ベンジルアミン(24mg、0.226mmol)および炭酸セシウム(92mg、0.282mmol)のアセトニトリル(1mL)中混合物に2-フェニル-3-(3-ブロモプロパ-1-イニル)安息香酸メチル(37mg、0.113mmol)を加え、混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜10%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(4g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を固体として得た。MS(ES+) = 356 (MH+)。
Figure 2016540045
3-[3-(ベンジルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-2-フェニル安息香酸
3-[3-(ベンジルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-2-フェニル安息香酸メチルエステル(29mg、0.082mmol)のテトラヒドロフラン(0.2mL)、メタノール(0.2mL)、および水(0.2mL)中混合物に水酸化リチウム(10mg、0.4mmol)を加え、18時間攪拌した。混合物を塩酸(2N)でpH = 4に中和し、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製して生成物を黄色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例158
3-(3-{[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-2-フェニル安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例157と同じ手順で3-(3-{[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-2-フェニル安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例159
2-フェニル-3-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例157と同じ手順で2-フェニル-3-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例160
2-フェニル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例157と同じ手順で2-フェニル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例161
3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-2-フェニル安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例157と同じ手順で3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-2-フェニル安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例162
3-{2-[3-(アミノメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例157と同じ手順で3-{2-[3-(アミノメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例163
3-{2-[3-(3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
3-{2-[3-(アミノメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸メチル(0.1mmol)のジクロロメタン(2mL)中攪拌溶液に塩化3,5-ジフルオロベンゼンスルホニル(0.15mmol)、トリエチルアミン(0.1g)、および触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを0℃で加え、16時間攪拌した。次に反応混合物を水(1mL)で反応停止させた。有機層を水(1mL)、ブライン(1mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。次に得られた粗生成物をテトラヒドロフラン:メタノール(1:1mL)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(0.3mL)を加え、周囲温度で24時間攪拌した。次にこの溶液を濃縮し、1N HCl溶液を使用してpH 4に中和した。次に水層を酢酸エチル(2X5mL)を使用して抽出し、水(2mL)およびブライン(3mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。次に得られた粗生成物を逆相HPLCを使用して精製した。
Figure 2016540045
実施例164
3-{2-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-スルホンアミドメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例163と同じ手順で3-{2-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-スルホンアミドメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例165
3-{2-[3-(シクロプロパンスルホンアミドメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例163と同じ手順で3-{2-[3-(シクロプロパンスルホンアミドメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例166
2-(3-メトキシフェニル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-ブロモ-3-エチニル-安息香酸メチルエステル
丸底フラスコ中で2-ブロモ-3-ヨードベンゾエート(1g、2.9mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(14.5mmol)のテトラヒドロフラン:トリエチルアミン(20ml:20mL)溶液を窒素ガスバルーンを使用して5分間脱気した。この溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(210mg、0.3mmol)およびヨウ化銅(30mg)を加え、反応液を周囲温度で16時間攪拌した。次に反応混合物を、酢酸エチル(50mL)を使用してセライトに通して濾過した。次に得られた溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジを通じて精製して生成物を褐色固体として収率76%で得た。褐色物(0.6g)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に固体炭酸カリウム(20mg)を加え、反応液を周囲温度で16時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(2X5mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)で溶離する小さなシリカゲルカートリッジを通じて精製して、2-ブロモ-3-エチニル-安息香酸メチルエステルを得た。
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-3-エチニル-安息香酸メチルエステル(0.5g、2.1mmol)の攪拌溶液に3-ヨード-1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(1g、2.3mmol)のテトラヒドロフラン:トリエチルアミン(20:20mL)溶液を加え、反応液を窒素ガスバルーンを使用して15分間脱気した。この溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(150mg、0.21mmol)およびヨウ化銅(30mg)を加え、反応液を周囲温度で16時間攪拌した。次に反応混合物を、酢酸エチル(50mL)を使用してセライトに通して濾過した。次に得られた溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジを通じて精製して生成物を褐色固体として収率54%で得た。
密封バイアル中で上記褐色固体(0.05g、0.1mmol)のジメトキシエタン:水(5:0.1mL)中攪拌溶液に3-メトキシフェニルボロン酸(0.12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.01mmol)、および炭酸カリウム(35mg、0.25mmol)を加え、反応液を130℃に10分間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2X5mL)、ブライン(2mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。次に得られた粗生成物をテトラヒドロフラン:メタノール(1:1mL)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム溶液(0.3mL)を加え、周囲温度で24時間攪拌した。次にこの溶液を濃縮し、1N塩酸溶液を使用してpH 4に中和した。次に水層を酢酸エチル(2X5mL)を使用して抽出し、水(2mL)およびブライン(3mL)で洗浄した。有機層を一緒にし、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧濃縮した。次に得られた粗生成物を逆相HPLCを使用して精製して3-{2-[3-(シクロプロパンスルホンアミドメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸を得た。
Figure 2016540045
実施例167
2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例168
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例169
2-(3-メトキシフェニル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で2-(3-メトキシフェニル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例170
2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例169と同じ手順で2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例171
2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例169と同じ手順で2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例172
2-(ピリジン-4-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例169と同じ手順で2-(ピリジン-4-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例173
2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例169と同じ手順で2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例174
2-(1H-インドール-3-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で2-(1H-インドール-3-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例175
2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例174と同じ手順で2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例176
2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例174と同じ手順で2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。MS (ES+) = 371.00 (MH+)。
実施例177
2-フェニル-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例174と同じ手順で2-フェニル-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例178
6-(3-カルボキシ-フェニルエチニル)-1H-インドール-4-カルボン酸の合成
Figure 2016540045
実施例90と同じ手順で6-(3-カルボキシ-フェニルエチニル)-1H-インドール-4-カルボン酸を調製した。
Figure 2016540045
1192
実施例179
3-(4-カルバモイル-1H-インドール-6-イルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボン酸アミド
密封フラスコ中の6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル(600mg、2.36mmol)の水酸化アンモニウム(10mL)溶液を110℃で18時間加熱した。周囲温度に冷却後、析出物を濾過し、水で洗浄し、風乾させて所望の生成物240mg(43%)を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例90と同じ手順で3-(4-カルバモイル-1H-インドール-6-イルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例180
3-(3-カルバモイル-フェニルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例90と同じ手順で3-(3-カルバモイル-フェニルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例181
3-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-3-イルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例90と同じ手順で3-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-3-イルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例182
3-(1H-インドール-3-イルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例90と同じ手順で3-(1H-インドール-3-イルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例183
3-(3-カルボキシ-フェニルエチニル)-安息香酸メチルエステルの合成
実施例90と同じ手順で3-(3-メトキシカルボニル-フェニルエチニル)-安息香酸tert-ブチルエステルを調製し、さらに精製せずに使用した。
Figure 2016540045
3-(3-カルボキシ-フェニルエチニル)-安息香酸メチルエステル
3-(3-メトキシカルボニル-フェニルエチニル)-安息香酸tert-ブチルエステル(690mg、2.05mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、濃縮し、減圧乾燥させて生成物570mg(99%)を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例184
3-(3-カルバモイル-5-メトキシ-フェニルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例90と同じ手順で3-(3-カルバモイル-5-メトキシ-フェニルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例185
3'-ヒドロキシ-4'-メトキシ-6-ピリジン-4-イルエチニル-ビフェニル-2-カルボン酸の合成
Figure 2016540045
2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノール
5-ブロモ-2-メトキシ-フェノール(300mg、1.48mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(488mg、1.92mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(60mg、0.074mmol)、および酢酸カリウム(278mg、3mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)中混合物を90℃で18時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン(50mL)と水(30mL)との間で分配した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカゲルカートリッジを通じて精製して生成物を白色固体として収率86%で得た。
Figure 2016540045
2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノールから実施例119と同じ手順で3'-ヒドロキシ-4'-メトキシ-6-ピリジン-4-イルエチニル-ビフェニル-2-カルボン酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例186
5'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-6-ピリジン-4-イルエチニル-ビフェニル-2-カルボン酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で5'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-6-ピリジン-4-イルエチニル-ビフェニル-2-カルボン酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例187
2-(1H-ピラゾール-3-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-ピラゾール-3-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例188
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-ピラゾール-4-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例189
2-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例190
3-フェニルエチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-フェニルエチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例191
2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例192
2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例193
3-(3-カルバモイル-フェニルエチニル)-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で3-(3-カルバモイル-フェニルエチニル)-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例194
3-(3-カルボキシ-フェニルエチニル)-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で3-(3-カルボキシ-フェニルエチニル)-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例195
2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例196
2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例197
2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロパ-1-イニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロパ-1-イニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例198
3-(3-アセチルアミノ-フェニルエチニル)-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で3-(3-アセチルアミノ-フェニルエチニル)-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例199
3-シクロプロピルエチニル-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で3-シクロプロピルエチニル-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例200
2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例21と同じ手順で2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例201
2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例202
2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例203
2-イソキノリン-6-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-イソキノリン-6-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例204
2-ベンゾフラン-2-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-ベンゾフラン-2-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例205
3-フェニルエチニル-2-キノリン-8-イル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-フェニルエチニル-2-キノリン-8-イル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例206
2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例207
4'-ジメチルアミノメチル-6-フェニルエチニル-ビフェニル-2-カルボン酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で4'-ジメチルアミノメチル-6-フェニルエチニル-ビフェニル-2-カルボン酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例208
3-(4-アミノ-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-(4-アミノ-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例209
3-(4-カルボキシ-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸の合成
実施例119において2-ブロモ-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステルを調製する際と同じ薗頭カップリング手順で2-ブロモ-3-[4-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸メチルエステルを調製し、精製せずに次の工程に使用した。
実施例119において2-(1H-インドール-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステルを調製する際と同じ鈴木カップリング手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(2-オキソ-2-フェニル-エトキシカルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸メチルエステルを調製し、精製せずに次の工程に使用した。
Figure 2016540045
22-(1H-インドール-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸メチルエステルから実施例119と同じ加水分解手順で3-(4-カルボキシ-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例210
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例211
3-(4-カルバモイル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-(4-カルバモイル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例212
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例213
3-(4-アセチルアミノ-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-(4-アセチルアミノ-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例214
2-(1H-インドール-6-イル)-3-{4-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-{4-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例215
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例216
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニルエチニル]-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニルエチニル]-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例217
2-(3-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-6-イル)-3-(チアゾール-4-イルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(3-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-6-イル)-3-(チアゾール-4-イルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例218
2-(1H-インドール-6-イル)-3-(チアゾール-4-イルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-(チアゾール-4-イルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例219
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(チアゾール-4-イルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(チアゾール-4-イルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例220
3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例221
2-(3-クロロ-1H-インドール-6-イル)-3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(3-クロロ-1H-インドール-6-イル)-3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例222
3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インダゾール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インダゾール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例223
2-(3-(2-アセトアミドエチル)-1H-インドール-6-イル)-3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(3-(2-アセトアミドエチル)-1H-インドール-6-イル)-3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例224
3-((3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)エチニル)-2-フルオロ安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例85と同じ手順で3-((3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)エチニル)-2-フルオロ安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例225
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例226
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-モルホリノフェニル)エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-モルホリノフェニル)エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例227
3-((3-カルバモイルフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-カルバモイルフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例228
3-((4-フルオロフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((4-フルオロフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例229
3-((2,4-ジフルオロフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((2,4-ジフルオロフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例230
3-((3-アセトアミドフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-アセトアミドフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例231
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((3-(ニコチンアミド)フェニル)エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-((3-(ニコチンアミド)フェニル)エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例232
3-((3-(3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-(3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例233
3-((3-アミノフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-アミノフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例234
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-((3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例235
2-(1H-インドール-6-イル)-3-((3-(チオフェン-2-スルホンアミド)フェニル)エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-((3-(チオフェン-2-スルホンアミド)フェニル)エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例236
3-((3-アセトアミド-5-フルオロフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-アセトアミド-5-フルオロフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例237
2-(インドリン-6-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(インドリン-6-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例238
3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(インドリン-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(インドリン-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例239
3-((6-アミノピリジン-2-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((6-アミノピリジン-2-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例240
3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例241
3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(5-メトキシピリジン-3-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(5-メトキシピリジン-3-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例242
2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例243
3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(ピリミジン-5-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(ピリミジン-5-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例244
4'-アミノ-6-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-5'-メトキシビフェニル-2-カルボン酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で4'-アミノ-6-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-5'-メトキシビフェニル-2-カルボン酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例245
3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例246
3-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例247
3-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例248
3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例249
3-((3-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例250
6-(2-カルボキシ-6-(フェニルエチニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で6-(2-カルボキシ-6-(フェニルエチニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例251
2-(2-(エトキシカルボニル)-1H-インドール-6-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(2-(エトキシカルボニル)-1H-インドール-6-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例252
3-((3-カルバモイル-5-メトキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((3-カルバモイル-5-メトキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例253
2-(1H-インドール-5-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で2-(1H-インドール-5-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例254
5-(2-カルボキシ-6-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で5-(2-カルボキシ-6-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例255
5-(2-カルボキシ-6-((4-メトキシフェニル)エチニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で5-(2-カルボキシ-6-((4-メトキシフェニル)エチニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例256
3-((4-フルオロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で3-((4-フルオロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例257
5'-アセトアミド-6-(フェニルエチニル)ビフェニル-2-カルボン酸の合成
Figure 2016540045
実施例119と同じ手順で5'-アセトアミド-6-(フェニルエチニル)ビフェニル-2-カルボン酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例258
3-[3-(5-アミノ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]-2-フェニル安息香酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例157と同じ手順で3-[3-(5-アミノ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]-2-フェニル安息香酸トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例259
2-(1H-インドール-6-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例174と同じ手順で2-(1H-インドール-6-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例260
2-(4-メチルフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例174と同じ手順で2-(4-メチルフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例261
3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(4-メチルフェニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(4-メチルフェニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例262
3-{3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-2-フェニル安息香酸; トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例157と同じ手順で3-{3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-2-フェニル安息香酸; トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例263
3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例264
3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)安息香酸; トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)安息香酸; トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例265
3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(3-メタンスルホンアミドフェニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(3-メタンスルホンアミドフェニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例266
3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例267
2-(3-カルバモイルフェニル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で2-(3-カルバモイルフェニル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例268
2-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-3-イル]-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で2-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-3-イル]-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例269
2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例270
2-(1H-インドール-5-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例174と同じ手順で2-(1H-インドール-5-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例271
2-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例174と同じ手順で2-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例272
2-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例174と同じ手順で2-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例273
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例174と同じ手順で2-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例274
3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル]-2-(3-ヒドロキシフェニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例33と同じ手順で3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル]-2-(3-ヒドロキシフェニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例275
3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(2-フェノキシフェニル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(2-フェノキシフェニル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例276
3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-インドール-3-イル)安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-インドール-3-イル)安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例277
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例166と同じ手順で2-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例278
2-アミノ-3-[2-(3-カルバモイルフェニル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例78と同じ手順で2-アミノ-3-[2-(3-カルバモイルフェニル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例279
2-アミノ-3-[2-(3-カルボキシフェニル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2016540045
実施例78と同じ手順で2-アミノ-3-[2-(3-カルボキシフェニル)エチニル]安息香酸; トリフルオロ酢酸塩を調製した。
Figure 2016540045
実施例280
5-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドールの合成
5-(3-エチニル-フェニル)-1H-テトラゾール
5-(3-ブロモ-フェニル)-1H-テトラゾール(2g、8.9mmol)のトリエチルアミン(20mL)溶液をN2下で10分間脱気した。トリメチルシリルアセチレン(1mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(624mg、0.89mmol)、およびヨウ化銅(339mg、1.78mmol)を加え、反応混合物をN2下で20分間脱気した後、60℃で18時間加熱した。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、メタノール/ジクロロメタン(10〜20%)で溶離するシリカゲルカートリッジ(80g)を通じたカラムクロマトグラフィーで精製して中間体を白色固体として得た。この中間体のメタノール(10mL)溶液に2N NaOH(3.5mL、7mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で20分間攪拌し、濃縮し、水(10mL)で希釈し、2N塩酸水溶液でpH = 1になるまで酸性化した。析出物を濾過し、分取HPLCを通じて精製して純粋な生成物810mg(2工程で59%)を白色固体として得た。
Figure 2016540045
5-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドール
5-(3-エチニル-フェニル)-1H-テトラゾール(34mg、0.2mmol)、5-ヨード-インドール(97mg、0.4mmol)、パラジウムテトラキス-トリフェニルホスフィン(23mg、0.02mmol)、ヨウ化銅(7.6mg、0.04mmol)、および炭酸カリウム(55.3mg、0.4mmol)の1,2-ジメトキシエタン/水(1mL/0.3mL)中混合物をN2で5分間脱気した後、60℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却後、粗混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、分取HPLCで精製して純粋な生成物15.4mg(27%)を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例281
3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成
Figure 2016540045
実施例280と同じ手順で3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを調製した。
Figure 2016540045
実施例282
6-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドールの合成
Figure 2016540045
実施例280と同じ手順で6-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドールを調製した。
Figure 2016540045
実施例283
1-ベンゼンスルホニル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドールの合成
Figure 2016540045
実施例280と同じ手順で1-ベンゼンスルホニル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドールを調製した。MS (ESI) m/z 426.0 (M+1)+。
実施例284
3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドールの合成
Figure 2016540045
3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドール
1-ベンゼンスルホニル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドール(30mg、0.07mmol)をテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/0.2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液(水中2N、0.1mL、0.2mmol)を加え、溶液を60℃で18時間攪拌した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して純粋な生成物17mg(84%)を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例285
{2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-メタノールの合成
Figure 2016540045
実施例280と同じ手順で{2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-メタノールを調製した。
Figure 2016540045
実施例286
3-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸の合成
Figure 2016540045
3-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸
3-(3-カルバモイル-5-メトキシ-フェニルエチニル)-安息香酸(40mg、0.14mmol)、モルホリン(0.1mL)、HATU(70mg、0.18mmol)、およびトリエチルアミン(0.1mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCを通じて精製してエステル中間体を得た。この中間体のテトラヒドロフラン/メタノール(1mL/0.2mL)溶液に水酸化ナトリウム溶液(水中2N、0.2mL、0.4mmol)を加え、溶液を室温で18時間攪拌した。1N塩酸水溶液をpH = 1になるまで滴下し、反応混合物を分取HPLCを通じて精製して純粋な生成物8mg(2工程で17%)を白色固体として得た。白色固体として純粋な生成物18mg(2工程で22%)。
Figure 2016540045
実施例287
3-(3-メチルカルバモイル-フェニルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例286と同じ手順で3-(3-メチルカルバモイル-フェニルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例288
3-(3-ジメチルカルバモイル-フェニルエチニル)-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例286と同じ手順で3-(3-ジメチルカルバモイル-フェニルエチニル)-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例289
3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例286と同じ手順で3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例290
3-[3-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例286と同じ手順で3-[3-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例291
2-インドール-1-イル-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-インドール-1-イル-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸
2-ブロモ-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸メチルエステル(50mg、0.16mmol)、インドール(28mg、0.237mmol)、リン酸カリウム(70mg、0.332mmol)、ヨウ化銅(3mg、0.016mmol)、およびN,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(10mg、0.063mmol)のトルエン(1.5mL)中混合物をN2下で10分間脱気した後、110℃で18時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル(5mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、逆相HPLCを使用して精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例292
2-イミダゾール-1-イル-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
2-イミダゾール-1-イル-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸
2-ブロモ-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸メチルエステル(50mg、0.16mmol)、イミダゾール(50mg、0.74mmol)、ヨウ化銅(60mg、0.32mmol)、炭酸セシウム(82mg、0.25mmol)のジメチルホルムアミド(1.5mL)中混合物をN2下で10分間脱気した後、120℃で18時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル(5mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、逆相HPLCを使用して精製して所望の生成物を白色固体として得た。
Figure 2016540045
実施例293
3-ピリジン-4-イルエチニル-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例293と同じ手順で3-ピリジン-4-イルエチニル-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例294
2-イミダゾール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例293と同じ手順で2-イミダゾール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例295
3-フェニルエチニル-2-ピラゾール-1-イル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例293と同じ手順で-フェニルエチニル-2-ピラゾール-1-イル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例296
3-フェニルエチニル-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例293と同じ手順で3-フェニルエチニル-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例297
2-ベンゾイミダゾール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例293と同じ手順で2-ベンゾイミダゾール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例298
2-インダゾール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例293と同じ手順で2-インダゾール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例299
2-インドール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例293と同じ手順で2-インドール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
実施例300
2-ベンゾイミダゾール-1-イル-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸の合成
Figure 2016540045
実施例293と同じ手順で2-ベンゾイミダゾール-1-イル-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸を調製した。
Figure 2016540045
製剤
本発明はまた、本発明のEBNA1阻害剤を含む組成物または製剤に関する。一般に、本発明の組成物は、有効量の有効な本発明の1つまたは複数のEBNA1阻害剤およびその塩と、1種類または複数種類の賦形剤とを含む。
本発明において、「賦形剤」および「担体」という用語は、本発明の記述全体にわたって互換的に使用され、該用語は、本明細書において、「安全かつ有効な薬学的組成物を製剤化する行為において使用される成分」として定義される。
製剤技術者は、賦形剤が、安全、安定かつ機能的な薬剤を送達する上で役立つように主に使用され、送達用媒体全体の一部として役立つだけでなく、レシピエントによる有効成分の有効な吸収を実現するための手段としても役立つということを理解するであろう。賦形剤は、不活性充填剤としての単純かつ直接的な役割を果たすことができ、あるいは、本明細書において使用される賦形剤は、胃への成分の安全な送達を確実にするためのpH安定化系またはコーティングの一部であることもできる。また、製剤技術者は、本発明の化合物が改善された細胞有効性、薬物動態特性、および改善された経口バイオアベイラビリティを有するという事実を利用することができる。
本教示はまた、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、薬学的組成物を提供する。そのような担体の例は、当業者に周知であり、例えばその開示全体があらゆる目的において参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)に記載の手順などの許容される薬学的手順に従って調製することができる。本明細書において使用される「薬学的に許容される」とは、薬学用途での使用に関して毒性学的観点から許容され、有効成分との有害な相互作用を生じさせない、物質のことを意味する。したがって、薬学的に許容される担体とは、製剤中の他の成分との適合性があり、生物学的に許容される、担体のことである。補助的有効成分も薬学的組成物に組み込むことができる。
本教示の化合物は、純粋な形で、または通常の薬学的担体との組み合わせで、経口投与、静脈内投与(ボーラスおよび注入の両方)、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、または非経口投与することができる。適用可能な固体担体としては、香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用しうる1つまたは複数の物質を挙げることができる。本化合物は通常の様式で、例えば公知のEBNA1阻害剤について使用される様式と同様の様式で製剤化することができる。本明細書に開示される化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、口腔用形態、トローチ剤、舐剤、ならびに経口液剤、経口懸濁液剤、または経口溶液剤を含む、任意の通常使用される経口形態を含みうる。散剤では、担体は、微粉化化合物との混合物である微粉化固体でありうる。錠剤では、本明細書に開示される化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と好適な比率で混合されうるし、所望の形状およびサイズに圧縮されうる。散剤および錠剤は最大99%の本化合物を含有しうる。
カプセル剤は、本明細書に開示される1つまたは複数の化合物と、薬学的に許容されるデンプン(例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはタピオカデンプン)、糖、人工甘味料、粉末セルロース(例えば結晶セルロースおよび微結晶セルロース)、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの不活性充填剤および/または不活性希釈剤との混合物を含有しうる。
有用な錠剤製剤は、通常の圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法によって作製することができ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂を含むがそれに限定されない、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤(界面活性剤を含む)、懸濁化剤、または安定化剤を利用することができる。表面改質剤は、非イオン性およびアニオン性表面改質剤を含む。表面改質剤の代表例としてはポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるがそれに限定されない。本明細書における経口製剤は、本化合物の吸収を変化させる標準的な遅延放出製剤または持続放出製剤を利用することができる。経口製剤は、適切な可溶化剤または乳化剤を必要に応じて含有する、本明細書に開示される化合物の水溶液または果汁溶液を投与することからなることもある。
液体担体を、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤を調製する上で、また、吸入送達用に使用することができる。本教示の化合物を、水、有機溶媒、もしくは両者の混合物などの薬学的に許容される液体担体、または薬学的に許容される油脂に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、香味料、懸濁液剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤、および浸透圧調整剤などの他の好適な薬学的添加剤を含有しうる。経口および非経口投与用の液体担体の例としては、水(特に、本明細書に記載の添加剤、例えばセルロース誘導体を含有する水、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む)ならびにそれらの誘導体、ならびに、油(例えばヤシ油および落花生油)が挙げられるがそれに限定されない。非経口投与では、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルでありうる。滅菌液体担体が、非経口投与用の滅菌液体形態組成物において使用される。加圧組成物用の液体担体はハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴霧剤でありうる。
滅菌溶液剤または滅菌懸濁液剤である液体薬学的組成物は、例えば静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、または皮下注射によって利用することができる。滅菌溶液剤は静脈内投与することもできる。経口投与用組成物は液体形態または固体形態でありうる。
好ましくは、薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、顆粒剤、または坐薬としての単位剤形である。そのような形態では、薬学的組成物は、適切な量の本化合物を含有する単位剤形に細分されうる。単位剤形は包装組成物、例えば分包散剤、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、または液剤を含有するサッシェ剤でありうる。あるいは、単位剤形はカプセル剤または錠剤それ自体であってもよく、包装形態での適切な数の任意のそのような組成物であってもよい。そのような単位剤形は、化合物約1mg/kg〜化合物約500mg/kgを含有することができ、単一用量または複数用量で与えることができる。そのような用量は、経口、植込錠、非経口(静脈内注射、腹腔内注射、および皮下注射を含む)、直腸、膣内、および経皮を含む、本化合物をレシピエントの血流に向ける上で有用な任意の様式で投与することができる。
特定の疾患状態または障害の処置または阻害のために投与される場合、有効投与量が、利用される特定の化合物、投与様式、および処置される状態の重症度、ならびに処置される個人に関連する様々な身体的要因に応じて変動しうることが理解されよう。治療用途では、本教示の化合物を、既に疾患に罹患した患者に、疾患およびその合併症を治癒するかまたはそれらの症状を少なくとも部分的に寛解させるために十分な量で与えることができる。通常、特定の個人の処置において使用される投与量は、主治医が主観的に決定しなければならない。関係する変動要素としては、特定の状態およびその状況、ならびに患者のサイズ、年齢、および応答パターンが挙げられる。
いくつかの場合では、定量噴霧式吸入器、呼吸動作式吸入器、複数用量乾燥散剤吸入器、ポンプ、圧搾作動式噴霧スプレー剤ディスペンサー、エアロゾル剤ディスペンサー、およびエアロゾル剤噴霧器などであるがそれに限定されない装置を使用して、患者の気道に化合物を直接投与することが望ましいことがある。鼻腔内吸入または気管支内吸入による投与では、本教示の化合物を液体組成物、固体組成物、またはエアロゾル組成物に製剤化することができる。液体組成物は、例示として、1つまたは複数の薬学的に許容される溶媒に溶解、部分溶解、または懸濁した本教示の1つまたは複数の化合物を含むことができ、例えばポンプまたは圧搾作動式噴霧スプレー剤ディスペンサーによって投与することができる。溶媒は例えば等張食塩水または静菌水でありうる。固体組成物は、例示として、気管支内での使用に許容される乳糖または他の不活性粉末と混合された本教示の1つまたは複数の化合物を含む粉末製剤であることができ、例えば、エアロゾル剤ディスペンサー、または固体組成物を封入するカプセルを破壊もしくは穿刺しかつ固体組成物を吸入用に送達する装置によって投与することができる。エアロゾル組成物は、例示として、本教示の1つまたは複数の化合物、噴霧剤、界面活性剤、および共溶媒を含むことができ、例えば定量式装置によって投与することができる。噴霧剤はクロロフルオロカーボン(CFC)、ヒドロフルオロアルカン(HFA)、または生理学的および環境的に許容される他の噴霧剤でありうる。
本明細書に記載の化合物を非経口投与または腹腔内投与することができる。ヒドロキシル-プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水に入れた、これらの化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくはエステルの溶液剤または懸濁液剤を調製することができる。また、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中、油中の分散液剤を調製することもできる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は通常、微生物の増殖を阻害するための防腐剤を含有する。
一般に、非経口注射剤投与が、皮下、筋肉内、または静脈内での注射および注入に使用される。さらに、非経口投与の1つのアプローチは、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第3,710,795号による、一定レベルの投与量が維持されることを確実にする緩徐放出系または持続放出系の埋め込みを使用する。
非経口投与用製剤は、水性または非水性で等張性の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤の形態でありうる。これらの溶液剤および懸濁液剤は、滅菌散剤または滅菌顆粒剤から、経口投与用製剤中で使用される1つもしくは複数の上記の担体もしくは希釈剤を使用するか、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を使用することで、調製することができる。本化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、または様々な緩衝液に溶解させることができる。他の補助剤および投与様式は薬学分野において周知である。有効成分を、食塩水、ブドウ糖、もしくは水を含む好適な担体による組成物、またはシクロデキストリン(すなわちCaptisol)、共溶媒可溶化(すなわちプロピレングリコール)、もしくはミセル可溶化(すなわちTween 80)による組成物としての注射によって投与することもできる。
滅菌注射用製剤は、例えば1,3ブタンジオール中溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒に溶解させた滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の低刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液剤の調製において使用される。静脈内注射(ボーラスまたは注入)に好適な水溶液剤は緩衝されていることが好ましく、液体希釈剤は最初に等張化されていることが好ましい。静脈内注射(ボーラスまたは注入)に好適な水溶液剤は、当業者に周知の標準的薬学技術によって調製される際に無菌であることが好ましい。薬学的組成物は、当業者に周知の標準的薬学技術によって、真菌および細菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていることが好ましい。
注射に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性分散液剤、および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤を挙げることができる。いくつかの態様では、形態は滅菌であることができ、その粘度は、それがシリンジを通じて流動することを可能にするものである。形態は、製造および貯蔵条件下で安定であることが好ましく、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていてもよい。担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。
本明細書に記載の化合物は、経皮投与することができ、すなわち、身体の表面、ならびに上皮組織および粘膜組織を含む身体通路の内層を横切って投与することができる。そのような投与は、薬学的に許容される塩、水和物、またはエステルを含む本教示の化合物をローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁液剤、溶液剤、ならびに坐薬(肛門坐薬および膣坐薬)として使用することで行うことができる。
経皮投与は、本明細書に開示される化合物などの化合物と、該化合物に不活性であることができ、皮膚に無毒であることができ、全身吸収のために皮膚を通じた血流中への該化合物の送達を可能にすることができる、担体とを含有する、経皮パッチ剤の使用を通じて実現することができる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに閉塞装置などの任意の数の形態を取りうる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型の粘稠な液体または半固体乳濁液でありうる。本化合物を含有する、鉱油または親水性鉱油に分散した吸収性粉末で構成されるペーストも、好適でありうる。本化合物を担体と共にもしくは担体なしで収容するリザーバを覆うか、または本化合物を収容するマトリックスを覆う、半透過性膜などの種々の閉塞装置を、本化合物を血流中に放出するために使用することができる。他の閉塞装置は文献公知である。
本明細書に記載の化合物を通常の坐薬の形態で直腸投与または膣内投与することができる。坐薬製剤は、カカオバターを含む伝統的材料から、坐薬の融点を変化させるワックス、およびグリセリンの添加ありまたは添加なしで作製することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐薬基剤を使用してもよい。
脂質製剤またはナノカプセル剤を、本教示の化合物をインビトロまたはインビボで宿主細胞に導入するために使用することができる。脂質製剤およびナノカプセル剤は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
本教示の化合物の有効性を増加させるために、化合物と、標的疾患の処置に有効な他の剤とを組み合わせることが望ましいことがある。例えば、標的疾患を処置する上で有効な他の有効化合物(すなわち他の有効成分または剤)を、本教示の化合物と共に投与することができる。他の剤は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で投与することができる。
本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒト対象における病態または障害の処置または阻害に有用でありうる。したがって、本教示は、薬学的に許容される塩を含む本教示の化合物、または本教示の1つもしくは複数の化合物と薬学的に許容される担体との組み合わせもしくは結合を含む薬学的組成物を哺乳動物に与えることで病態または障害を処置または阻害する方法を提供する。病態または障害の処置または阻害のために、本教示の化合物を単独で、または他の治療上有効な化合物または治療薬との組み合わせで投与することができる。
本発明の組成物の非限定的な例としては、本発明の1つまたは複数のEBNA1阻害剤約0.001mg〜約1000mgおよび1種類または複数種類の賦形剤; 本発明の1つまたは複数のEBNA1阻害剤約0.01mg〜約100mgおよび1種類または複数種類の賦形剤; ならびに本発明の1つまたは複数のEBNA1阻害剤約0.1mg〜約10mgおよび1種類または複数種類の賦形剤が挙げられる。本発明の経口投与量は、指示される効果のために使用される場合、経口で約0.05〜1000mg/日の範囲である。本組成物は、有効成分0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0、および1000.0mgを含有する割線錠剤の形態で与えることが好ましい。注入投与量、鼻腔内投与量、および経皮投与量は0.05〜1000mg/日の範囲である。皮下投与量、静脈内投与量(ボーラスまたは注入)、および腹腔内投与量は0.05〜1000mg/日の範囲である。本発明の化合物の有効血漿レベルは0.002mg/mL〜50mg/mLの範囲である。本発明の化合物を単回一日量で投与してもよく、総一日量を1日2回、3回、または4回の分割用量で投与してもよい。
手順
EBNA1阻害剤としての化合物を評価および選択する上で、以下の手順を利用することができる。
Alpha Screen技術を使用したHis-EBNA1への5'-ビオチン-oPL4624結合の阻害
Hisタグ化されたEBNA1(His-EBNA1)のDNA結合ドメイン(アミノ酸459〜607)、および配列
Figure 2016540045
を有する自己相補的ビオチン化(bt)オリゴヌクレオチドを使用して、アッセイを行った。このタンパク質を、大腸菌(E. coli)中で発現させ、Barwellら(Barwell JA, Bochkarev A, Pfuetzner RA, Tong H, Yang DS, Frappier L, Edwards AM. (1995) Overexpression, purification, and crystallization of the DNA binding and dimerization domains of the Epstein-Barr virus nuclear antigen 1. J Biol Chem. 270: 20556-9.)に従って精製した。bt-oPL4624オリゴヌクレオチドをIntegrated DNA Technologies, Inc (IDT)から購入した。AlphaScreenドナービーズ、アクセプタービーズ、および白色不透明384ウェルアッセイプレートをPerkinElmer, Inc.から購入した。
アッセイは、15nM His-EBNA1、0.2nM bt-oPL4624、5μg/mL AlphaScreenストレプトアビジンドナービーズおよびニッケルキレートアクセプタービーズ、ならびに3.2nM〜100μMの範囲の一連の濃度の試験化合物をアッセイ緩衝液(25mM Tris、pH 7.2、160mM NaCl、1mM MgCl2)総量40μL中に含んだ。His-EBNA1(30nM)およびbt-oPL4624(0.4nM)をアッセイ緩衝液中でそれぞれ10μg/mLニッケルキレートAlphaScreenアクセプタービーズまたは10μg/mLストレプトアビジンAlphaScreenドナービーズと共に室温で30分間プレインキュベートした。His-EBNA1/アクセプタービーズミックスおよびbt-oPL4624/ドナービーズミックス20マイクロリットルを、既に調製された0.32μM〜10mMの範囲の濃度の試験化合物のDMSO中1:3系列希釈液0.4μLを含むアッセイプレートに移した。非特異的結合を、5μg/mL AlphaScreenアクセプタービーズをHis-EBNA1の非存在下で用いて確定した。室温で2時間のインキュベーションの後、AlphaScreenシグナルをEnvisionプレートリーダー(PerkinElmer, Inc.)上にて680nm励起および570nm発光で測定した。試験化合物の各濃度での阻害値を、EBNA1の非存在下での生データ値に等しい100%、およびEBNA1の存在下での生データ値に等しい0%を設定することで確定した。1サイト用量反応式への阻害値の非線形回帰フィットを、GraphPad Prismを使用して行った。本開示の代表的化合物のスクリーニングの結果を表6に記載する。
（表６）Alpha Screen技術を使用した本開示の代表的化合物によるHis-EBNA1への5'-ビオチン-oPL4624結合の阻害
Figure 2016540045
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Alpha Screen活性: IC50＜1uM = ++++; 1uM＜IC50＜10uM = +++; 10uM＜IC50＜100uM = ++; 100uM＜IC50＜1mM = +。
EBNA1阻害の細胞ベースのルシフェラーゼアッセイ
本開示の化合物について、EBNA1のインビボ阻害を細胞ベースのルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して確定した。ファミリー・オブ・リピート(FR)領域へのEBNA1結合はEBVの潜伏感染および宿主細胞の生存に不可欠であり、これにより、生理学的に意味のある細胞ベースの読み出し情報が得られる。完全長EBNA1と機能的に等価でありかつGGAリピート(90〜325)を欠く、EBNA1誘導体を、p3xFLAG-Myc-CMV(商標)-24(Sigma-Aldrich Co., LLC)(N803)にクローニングした。EBNA1の発現レベルを減少させることでアッセイの感受性を高めるために、CMVプロモーターを切除し、TKプロモーターをEBNA1の上流に挿入した。EBNA1誘導性ルシフェラーゼシグナルを強化するために、ヘルペスウイルスVP16の活性化ドメイン(411〜490)を、SacIIおよびBamHI制限部位を使用してEBNA1のC末端に融合させることで、プラスミドpTK-3xFLAG-Myc-EBNA1-VP16ADを得た。空のベクターp3xFLAG-Myc-CMV-24を対照として使用した。ルシフェラーゼレポータープラスミドを作り出すために、21個の近接するEBNA1結合部位(7421〜8042)の位置であるFR領域を、EBVゲノムDNAからPCR増幅し、KpnIおよびHindIII制限部位を使用してpGLuc-Basic 2(New England Biolabs)にクローニングすることで、プラスミドpGLuc2-21xFRを得た。
一過性導入アッセイにおいて、HEK293T細胞を10cmプレート中で、10%ウシ胎仔血清(FBS)(Gemini Bio-Products)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(Life Technologies Corp.)に細胞4〜8x106個の濃度で播種した。終夜のインキュベーション後、遺伝子導入をLipofectamine 2000(Life Technologies)を使用して行った。pGLuc2-21xFR 3ug、およびpTK-3xFLAG-Myc-EBNA1-VP16ADまたはp3xFLAG-Myc-CMV-24(空のベクター)0.6ugを、Optimem緩衝液(Life Technologies Corp.)0.5mlに加えた。Lipofectamine 30ulを別のOptimem緩衝液0.5mlに加え、5分間インキュベートした。DNAおよびリポフェクタミン混合物を組み合わせ、室温で20分間インキュベートし、10cmプレートに滴下した。次に細胞を37℃で6時間インキュベートした。細胞を収集し、カウントし、細胞2x105個/mlの濃度で再懸濁させ、MicroFloディスペンサー(BioTek)を使用して384ウェル組織培養プレート(Greiner BioOne)にウェル辺り40ul(細胞8000個)で分配した。50mM〜976uMの範囲の濃度の本開示の化合物のDMSO溶液160nlを、JanusモジュラーNanoheadディスペンサー(PerkinElmer, Inc.)を使用して細胞に加えた(10地点2倍希釈系列、最終濃度200uM〜390nM)。化合物および遺伝子導入細胞を37℃で終夜インキュベートした。ガウシアルシフェラーゼを培地中に分泌する。384ウェル遺伝子導入HEK293T細胞からの細胞培地の上部10ulを白色不透明384ウェル発光プレートに移す。基質10ulを各ウェルに加え、5分間インキュベートする。次に生物発光をEnvisionマルチプレートリーダー(Perkin Elmer, Inc.)を使用して測定する。本開示の化合物の活性を正規化しかつ毒性化合物をフィルタリングするために、細胞培地(細胞を含む)の残り30ulをレサズリン6ulと共にインキュベートし、37℃で4〜6時間インキュベートし、Envisionマルチプレートリーダーを使用して測定する。データ解析およびIC50曲線をPrism(GraphPad)を使用して作成する。
細胞生存率アッセイ
EBNA1阻害剤の細胞ベースの有効性をさらに評価するために、細胞毒性アッセイを行った。EBNA1阻害剤は、EBV陰性細胞系(Bjab、DG75、HNE-1)に比べてEBV陽性細胞系(Raji、LCL、C666-1)を選択的に死滅させるはずである。Raji、Bjab、およびDG75をAmerican Type Tissue Culture(ATCC)から得て、C666-1およびHNE-1の寄贈をAnne Lee(Hong Kong University)から受け、リンパ芽球細胞系(LCL)をB細胞のEBV B95.8株によるインビトロ感染によって得た。
このアッセイを行うために、これら異なる細胞系40ulを透明384ウェルプレートに細胞1x105個の濃度で播種した(細胞4000個/ウェル)。50mM〜976uMの範囲の濃度の化合物160nlを、JanusモジュラーNanoheadディスペンサー(PerkinElmer, Inc.)を使用して各ウェルに加えた(10地点2倍希釈系列、最終濃度200uM〜390nM)。細胞を加湿37℃インキュベーター、5% CO2中で72時間インキュベートした。細胞生存率を酸化還元指示薬レサズリンを使用して推定する。レサズリン8ulを各ウェルに加え、37℃で4〜6時間のインキュベーション後、蛍光シグナルをEnvisionマルチプレートリーダーを使用して530〜560nm励起波長および590nm発光波長を用いてモニタリングした。
データ解析およびCC50(細胞毒性濃度)曲線をPrism(GraphPad)を使用して作成する。選択性指数を、EBV陰性細胞系からのCC50対EBV陽性細胞系からのCC50の比を確定することで計算する。

Claims (34)

  1. 式(I)を有する化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、化合物:
    Figure 2016540045
    式中、
    X1はCR4aおよびNからなる群より選択され;
    X2はCR4bおよびNからなる群より選択され;
    X3はCR4cおよびNからなる群より選択され;
    R1は置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、置換されていてもよいC3〜6分岐アルキル、置換されていてもよいC3〜6環状アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールメチル、
    Figure 2016540045
    からなる群より選択され;
    R2は水素、NR10aR10b、フッ素、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、
    Figure 2016540045
    からなる群より選択され;
    R3はCO2R4d、
    Figure 2016540045
    からなる群より選択され;
    R4dは水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
    R4a、R4b、およびR4cはそれぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、および水素からなる群より選択され;
    R5は水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
    R6は水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
    R7は水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
    R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
    R9a、R9b、R9c、R9d、およびR9eはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
    R10aおよびR10bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいC1〜6直鎖アルキル、および置換されていてもよいC3〜6分岐アルキルからなる群より選択され;
    L1は
    Figure 2016540045
    および(CH2)nからなる群より選択され;
    L2はNH、(CH2)m、
    Figure 2016540045
    からなる群より選択され、ここで「**」はR2に対する結合点を示し;
    nは0、1、2、または3であり;
    mは0、1、2、または3である。
  2. 式(II)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  3. 式(III)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  4. 式(IV)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  5. 式(V)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  6. 式(VI)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  7. 式(VII)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  8. 式(VIII)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  9. 式(IX)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  10. 式(X)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  11. 式(XI)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  12. 式(XII)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  13. 式(XIII)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  14. 式(XIV)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  15. 式(XV)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  16. 式(XVI)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  17. 式(XVII)：
    Figure 2016540045
    の化合物であって、その水和物、溶媒和物、多形体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む、請求項1記載の化合物。
  18. 3-{2-[3-(メチルスルファモイル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1H-インドール-3-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(3-メタンスルホンアミドフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    2-(1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(3-スルファモイルフェニル)エチニル]安息香酸;
    3-[2-(3-カルバモイルフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1H-インダゾール-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-{2-[3-(3,3-ジメチル-2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(2-{3-[(2-カルボキシ-2,2-ジメチルエチル)アミノ]フェニル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}エチニル)安息香酸;
    3-[2-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1-ベンゾチオフェン-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1H-インドール-7-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-{2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-{2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(4-メチルフェニル)エチニル]安息香酸;
    2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸;
    3-[2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    2-(1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-5-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(1H-ピロール-1-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル}エチニル)安息香酸;
    3-{2-[3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸;
    3-[2-(1H-インドール-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    2-(1H-ピロール-1-イル)-3-(2-{[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル}エチニル)安息香酸;
    3-{2-[3-(ジメチルスルファモイル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-{2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1H-インドール-5-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1H-インドール-6-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(4-メチルフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-{2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-エチニル-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    2-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    5-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-4-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸;
    5-(2-フェニルエチニル)-4-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-3-カルボン酸;
    3-[2-(1-アミノシクロヘキシル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(4-エチル-3-ヒドロキシオクタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル}エチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    5-クロロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    5-クロロ-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    5-フルオロ-3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    5-フルオロ-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(2-シクロプロピルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(4-フェニルブタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(3-メトキシフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-{3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸;
    3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸;
    3-[2-(1H-インドール-5-イル)エチニル]安息香酸;
    2-アミノ-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸;
    2-アミノ-3-[2-(1H-インドール-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-アミノ-3-[2-(1H-インドール-6-イル)エチニル]安息香酸;
    2-アミノ-3-[2-(1H-インドール-5-イル)エチニル]安息香酸;
    2-アミノ-3-{2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}安息香酸;
    2-アミノ-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸;
    2-アミノ-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-フルオロ-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-フルオロ-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸;
    2-フルオロ-3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}エチニル)安息香酸;
    2-フルオロ-3-{2-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}安息香酸;
    2-フルオロ-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸;
    3-[2-(ピリジン-2-イル)エチニル]安息香酸;
    3-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸;
    3-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]安息香酸;
    2-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-(ピリジン-4-イル)安息香酸;
    2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-(ピリミジン-5-イル)安息香酸;
    2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-(2-フェニルピロリジン-1-イル)安息香酸;
    2-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    1-[2-カルボキシ-6-(2-フェニルエチニル)フェニル]ピロリジン-3-カルボン酸;
    2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-(ピロリジン-1-イル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-(ピペラジン-1-イル)安息香酸;
    2-(ベンジルアミノ)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(4-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-[4-(3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-[4-(ピリジン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]安息香酸;
    2-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    N-(ジメチルスルファモイル)-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド;
    N-(ジメチルスルファモイル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド;
    N-(モルホリン-4-スルホニル)-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド;
    N-[(1,1-ジオキソ-4-チオモルホリン-4-イル)スルホニル]-3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド;
    3-[2-(4-フルオロフェニル)エチニル]-N-メタンスルホニル-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンズアミド;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)-N-スルファモイルベンズアミド;
    2-(4-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(3-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(2-メトキシフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-(キノリン-3-イル)安息香酸;
    2-シクロプロピル-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-フェニル-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(4-メチルフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-[6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(1-ベンゾチオフェン-5-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(3-メタンスルホンアミドフェニル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(ナフタレン-2-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-{2-[(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル]フェニル}-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-[4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(キノリン-3-イル)安息香酸;
    3-(5-ヒドロキシペンタ-1-イン-1-イル)-2-(キノリン-3-イル)安息香酸;
    3-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-2-(キノリン-3-イル)安息香酸;
    3-(2-{イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}エチニル)-2-(キノリン-3-イル)安息香酸;
    3-[(1E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[(E)-2-フェニルエテニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテニル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチル)-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-(2-フェニルエチル)-2-(ピロリジン-1-イル)安息香酸;
    3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    2-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(キノリン-3-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸;
    3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンゼン-1-スルホンアミド;
    N-[3-(2-フェニルエチニル)-2-(1H-ピロール-1-イル)ベンゼンスルホニル]アセトアミド;
    2-(ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-(ベンジルオキシ)-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    2-[3-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-6-イル]-3-(2-フェニルエチニル)安息香酸;
    3-[3-(ベンジルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-2-フェニル安息香酸;
    3-(3-{[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}プロパ-1-イン-1-イル)-2-フェニル安息香酸;
    2-フェニル-3-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]安息香酸;
    2-フェニル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]安息香酸;
    3-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-2-フェニル安息香酸;
    3-{2-[3-(アミノメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-{2-[3-(3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミドメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-{2-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-スルホンアミドメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    3-{2-[3-(シクロプロパンスルホンアミドメチル)フェニル]エチニル}-2-(1H-ピロール-1-イル)安息香酸;
    2-(3-メトキシフェニル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸;
    2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸;
    2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-(2-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル}エチニル)安息香酸;
    2-(3-メトキシフェニル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(ピリジン-4-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-3-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(1H-インドール-3-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-フェニル-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸;
    6-(3-カルボキシ-フェニルエチニル)-1H-インドール-4-カルボン酸;
    3-(4-カルバモイル-1H-インドール-6-イルエチニル)-安息香酸;
    3-(3-カルバモイル-フェニルエチニル)-安息香酸;
    3-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-3-イルエチニル)-安息香酸;
    3-(1H-インドール-3-イルエチニル)-安息香酸;
    3-(3-カルボキシ-フェニルエチニル)-安息香酸メチルエステル;
    3-(3-カルバモイル-5-メトキシ-フェニルエチニル)-安息香酸;
    3'-ヒドロキシ-4'-メトキシ-6-ピリジン-4-イルエチニル-ビフェニル-2-カルボン酸;
    5'-ヒドロキシ-3'-メトキシ-6-ピリジン-4-イルエチニル-ビフェニル-2-カルボン酸;
    2-(1H-ピラゾール-3-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸;
    2-(1H-ピラゾール-4-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸;
    2-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸;
    3-フェニルエチニル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-安息香酸;
    2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-ブタ-1-イニル)-安息香酸;
    2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸;
    3-(3-カルバモイル-フェニルエチニル)-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸;
    3-(3-カルボキシ-フェニルエチニル)-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸;
    2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-ヒドロキシメチル-フェニルエチニル)-安息香酸;
    2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルエチニル)-安息香酸;
    2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-3-フェニル-プロパ-1-イニル)-安息香酸;
    3-(3-アセチルアミノ-フェニルエチニル)-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸;
    3-シクロプロピルエチニル-2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-安息香酸;
    2-(2,5-ジメチル-ピロール-1-イル)-3-(3-メトキシ-フェニルエチニル)-安息香酸;
    2-(1H-インダゾール-6-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸;
    2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸;
    2-イソキノリン-6-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸;
    2-ベンゾフラン-2-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸;
    3-フェニルエチニル-2-キノリン-8-イル-安息香酸;
    2-(2-アミノ-ピリミジン-5-イル)-3-フェニルエチニル-安息香酸;
    4'-ジメチルアミノメチル-6-フェニルエチニル-ビフェニル-2-カルボン酸;
    3-(4-アミノ-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
    3-(4-カルボキシ-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-安息香酸;
    3-(4-カルバモイル-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
    3-(4-アセチルアミノ-フェニルエチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)-安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-{4-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニルエチニル)-安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-[4-(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-フェニルエチニル]-安息香酸;
    2-(3-(メトキシカルボニル)-1H-インドール-6-イル)-3-(チアゾール-4-イルエチニル)安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-(チアゾール-4-イルエチニル)安息香酸;
    2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(チアゾール-4-イルエチニル)安息香酸;
    3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸;
    2-(3-クロロ-1H-インドール-6-イル)-3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)安息香酸;
    3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インダゾール-6-イル)安息香酸;
    2-(3-(2-アセトアミドエチル)-1H-インドール-6-イル)-3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)安息香酸;
    3-((3-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)エチニル)-2-フルオロ安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)エチニル)安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-((4-モルホリノフェニル)エチニル)安息香酸;
    3-((3-カルバモイルフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    3-((4-フルオロフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    3-((2,4-ジフルオロフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    3-((3-アセトアミドフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-((3-(ニコチンアミド)フェニル)エチニル)安息香酸;
    3-((3-(3-クロロ-4-フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    3-((3-アミノフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-((3-(メチルスルホンアミド)フェニル)エチニル)安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-((3-(チオフェン-2-スルホンアミド)フェニル)エチニル)安息香酸;
    3-((3-アセトアミド-5-フルオロフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    2-(インドリン-6-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸;
    3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(インドリン-6-イル)安息香酸;
    3-((6-アミノピリジン-2-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    3-((2-アミノピリジン-4-イル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(5-メトキシピリジン-3-イル)安息香酸;
    2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)安息香酸;
    3-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-2-(ピリミジン-5-イル)安息香酸;
    4'-アミノ-6-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)-5'-メトキシビフェニル-2-カルボン酸;
    3-(4-ヒドロキシブタ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    3-(3-アミノ-3-メチルブタ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    3-(3-ヒドロキシ-3-フェニルプロパ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    3-((3-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    6-(2-カルボキシ-6-(フェニルエチニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸;
    2-(2-(エトキシカルボニル)-1H-インドール-6-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸;
    3-((3-カルバモイル-5-メトキシフェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    2-(1H-インドール-5-イル)-3-(フェニルエチニル)安息香酸;
    5-(2-カルボキシ-6-((3-ヒドロキシフェニル)エチニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸;
    5-(2-カルボキシ-6-((4-メトキシフェニル)エチニル)フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸;
    3-((4-フルオロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)エチニル)-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    5'-アセトアミド-6-(フェニルエチニル)ビフェニル-2-カルボン酸;
    3-[3-(5-アミノ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]-2-フェニル安息香酸;
    2-(1H-インドール-6-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(4-メチルフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸;
    3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(4-メチルフェニル)安息香酸;
    3-{3-[(1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル)アミノ]プロパ-1-イン-1-イル}-2-フェニル安息香酸;
    3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)安息香酸;
    3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-イル)安息香酸;
    3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(3-メタンスルホンアミドフェニル)安息香酸;
    3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-インドール-6-イル)安息香酸;
    2-(3-カルバモイルフェニル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸;
    2-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-3-イル]-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸;
    2-(3-ヒドロキシフェニル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸;
    2-(1H-インドール-5-イル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸;
    2-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-[2-(ピリジン-4-イル)エチニル]安息香酸;
    3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル]-2-(3-ヒドロキシフェニル)安息香酸;
    3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(2-フェノキシフェニル)安息香酸;
    3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]-2-(1H-インドール-3-イル)安息香酸;
    2-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-[2-(3-ヒドロキシフェニル)エチニル]安息香酸;
    2-アミノ-3-[2-(3-カルバモイルフェニル)エチニル]安息香酸;
    2-アミノ-3-[2-(3-カルボキシフェニル)エチニル]安息香酸;
    5-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドール;
    3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン;
    6-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドール;
    1-ベンゼンスルホニル-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドール;
    3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-1H-インドール;
    {2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-メタノール;
    3-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
    3-(3-メチルカルバモイル-フェニルエチニル)-安息香酸;
    3-(3-ジメチルカルバモイル-フェニルエチニル)-安息香酸;
    3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
    3-[3-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルエチニル]-安息香酸;
    2-インドール-1-イル-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸;
    2-イミダゾール-1-イル-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸;
    3-ピリジン-4-イルエチニル-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-安息香酸;
    2-イミダゾール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸;
    3-フェニルエチニル-2-ピラゾール-1-イル-安息香酸;
    3-フェニルエチニル-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-安息香酸;
    2-ベンゾイミダゾール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸;
    2-インダゾール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸;
    2-インドール-1-イル-3-フェニルエチニル-安息香酸;
    2-ベンゾイミダゾール-1-イル-3-ピリジン-4-イルエチニル-安息香酸;
    またはこれらの薬学的に許容される形態である、請求項1記載の化合物。
  19. 請求項1記載の少なくとも1つの化合物と少なくとも1種類の賦形剤とを含む組成物。
  20. 請求項18記載の少なくとも1つの化合物と少なくとも1種類の賦形剤とを含む組成物。
  21. 有効量の請求項1記載の少なくとも1つの化合物を対象に投与する段階を含む、EBNA1活性によって引き起こされる疾患を処置または予防するための方法。
  22. 少なくとも1つの化合物が、少なくとも1種類の賦形剤をさらに含む組成物として投与される、請求項21記載の方法。
  23. EBNA1活性によって引き起こされる疾患が、がん、伝染性単核球症、慢性疲労症候群、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、または関節リウマチである、請求項21記載の方法。
  24. EBNA1活性によって引き起こされる疾患が、がん、伝染性単核球症、慢性疲労症候群、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、または関節リウマチである、請求項22記載の方法。
  25. がんが、上咽頭癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、細網内皮症、細網症、小膠細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性T/NK細胞リンパ腫/血管中心性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性リンパ節症、平滑筋肉腫、X連鎖リンパ増殖性疾患、移植後リンパ増殖性障害、ホジキンリンパ腫、または乳がんである、請求項23記載の方法。
  26. がんが、上咽頭癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、細網内皮症、細網症、小膠細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、節外性T/NK細胞リンパ腫/血管中心性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽細胞性リンパ節症、平滑筋肉腫、X連鎖リンパ増殖性疾患、移植後リンパ増殖性障害、ホジキンリンパ腫、または乳がんである、請求項24記載の方法。
  27. 有効量の請求項1記載の少なくとも1つの化合物を対象に投与する段階を含む、エプスタイン・バーウイルス感染を処置または予防するための方法。
  28. 少なくとも1つの化合物が、少なくとも1種類の賦形剤をさらに含む組成物として投与される、請求項27記載の方法。
  29. 有効量の請求項1記載の少なくとも1つの化合物を対象に投与する段階を含む、エプスタイン・バーウイルス感染に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法。
  30. 少なくとも1つの化合物が、少なくとも1種類の賦形剤をさらに含む組成物として投与される、請求項29記載の方法。
  31. 有効量の請求項1記載の少なくとも1つの化合物を対象に投与する段階を含む、溶解エプスタイン・バーウイルス感染を処置するための方法。
  32. 少なくとも1つの化合物が、少なくとも1種類の賦形剤をさらに含む組成物として投与される、請求項31記載の方法。
  33. 有効量の請求項1記載の少なくとも1つの化合物を対象に投与する段階を含む、潜伏エプスタイン・バーウイルス感染を処置するための方法。
  34. 少なくとも1つの化合物が、少なくとも1種類の賦形剤をさらに含む組成物として投与される、請求項33記載の方法。
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