ES2608829T3 - Inhibidores de tirosina quinasa que contienen diarilacetileno hidrazida - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I),**Fórmula*+ o sales del mismo farmacéutica mente aceptables, en el que; el anillo P y el anillo Q son seleccionados independientemente de un anillo arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, o anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, opcionalmente sustituidos por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, con la condición de que cuando el anillo Q es piridilo entonces el anillo P es heteroarilo; R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, radical -alquilo C1-8, - alquenilo C2-10, -alquinilo C2-12, -cicloalquilo C3-12, - cicloalquilalquilo C4-12, -cicloalquenilo C3-12, arilo, heteroarilo, arilalquilo y un heteroarilalquilo, en el que el anillo arilo contiene 6 a 14 átomos de carbono, y el anillo heteroarilo contiene un sistema de anillo de 5 a 14 miembros con uno a cuatro heteroátomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, y están opcionalmente sustituidos por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes; X es seleccionado del grupo que consiste en C>=O y C>=S; Y es C>=O; R3 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, -CN, -NO2, -N3, -alquilo C1-8, -C3-12-cicloalquilo, - (C1-8-alquil)-C3-12-cicloalquilo, -heterocicloalquilo que contiene de 3 a 12 átomos de anillo que tienen uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, grupo -(alquil C1-8)-heterocicloalquilo que contiene 3 a 12 átomos de anillo que tiene uno o dos heteroátomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, -O-alquilo C1-8, -O- cicloalquilo C3-12, -O-arilo, -O-heteroarilo, -alquil C1-8-O- alquilo C1-8, -O-alquil C1-8-O- alquilo C1-8, -alquil O-C1-8-NH(alquilo C1-8), -O-alquil C1-8-N(alquilo C1-8)2, -O-alquil C1-8-(heteroarilo), - C(O)- alquilo C1-8, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH- alquilo C1-8, -C(O)N(alquilo C1-8)2, - C(O)O- alquilo C1-8, - haloalquilo C1-8, -alquenilo C2-10, -alquinilo C2-12, -OC(O)-NH2, -OC(O)-NH(alquilo C1-8), -OC(O)-N(alquilo C1- 8)2, -NH2, -NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)2, -NH-SO2- alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)-SO2- alquilo C1-8, -NH- C(O)-(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)-C(O)-(alquilo C1-8), -NH-C(O)O- alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)-C(O)O- alquilo C1-8, - NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)-C(O)-NH(alquilo C1-8), -N(alquil C1- 8)-C(O)-N(alquilo C1-8)2, -NH-C(O)-NH-SO2- alquilo C1-8, -N(alquil C1-8)-C(O)-NHSO2- alquilo C1-8, -N(alquil C1-8)-C(O)-N(alquil C1-8)-SO2- alquilo C1-8, -S- alquilo C1-8, - S(O)- alquilo C1-8, -SO2- alquilo C1-8, -S-arilo, - S(O)-arilo, SO2-arilo, -SO2NH2, -SO2NH-(alquilo C1-8), -SO2N(alquilo C1-8)2; -arilo, -(C1-4-alquil)-arilo, heteroarilo o -(C1-4-alquil)-heteroarilo, en los que el anillo arilo contiene 6 a 14 átomos de carbono, y el anillo heteroarilo contiene un sistema de anillo de 5 a 14 miembros con uno a cuatro heteroátomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, en el que cada uno de los grupos R3 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con un grupo individual seleccionado de entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, -COOH, -CN, -NO2, halo, - NH2 y -SO2NH2.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de tirosina quinasa que contienen diarilacetileno hidrazida
La presente invencion se relaciona con novedosas diarilacetileno hidrazidas como inhibidores de tirosina quinasa, con el proceso de preparacion de las mismas y con el uso de los compuestos en la preparacion de composiciones farmaceuticas, para el tratamiento terapeutico de desordenes relacionados con tirosina quinasas, en animales de sangre caliente.
Fundamento de la invencion
Las tirosina quinasas de protema son reconocidas actualmente como importantes objetivos moleculares para el desarrollo de farmacos en el tratamiento de varios desordenes, en particular en el tratamiento de desordenes proliferativos. La desregulacion de actividad de tirosina quinasa ha surgido como un mecanismo importante mediante el cual las celulas de cancer evaden las restricciones fisiologicas normales de crecimiento, proliferacion y supervivencia.
Las tirosina quinasas (TKs) son enzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde ATP hasta residuos de tirosina en polipeptidos. El genoma humano contiene aproximadamente genes de 90 TK y 43 genes tipo TK, cuyos productos controlan una amplia variedad de eventos celulares, incluyendo proliferacion, supervivencia, diferenciacion, funcion y movilidad celulares.
Las TKs se dividen en dos clases principales, a saber, TKs receptoras y TKs no receptoras. Las actividades de ambos tipos de TKs estan bajo estrecho control de modo que las celulas no proliferativas tienen muy bajos niveles de protemas fosforiladas en tirosilo. Las TKs receptoras se activan cuando el ligando se une al dominio extracelular dando como resultado la oligomerizacion del receptor, la interrupcion de la interaccion autoinhibitoria de la yuxtamembrana y autofosforilacion de una tirosina reguladora dentro del bucle de activacion de la quinasa. Despues de la activacion, la autofosforilacion genera sitios de union para protemas de senalizacion, reclutandolas hasta la membrana y activando rutas multiples de senalizacion.
Las TKs no receptoras tales como c-Abl, son mantenidas en un estado inactivo por protemas celulares inhibidoras, lfpidos y a traves de la autoinhibicion intramolecular. Las TKs no receptoras son activadas por diversas senales intracelulares a traves de la disociacion de los inhibidores, mediante el reclutamiento a receptores transmembrana (causando oligomerizacion y autofosforilacion) y a traves de transfosforilacion por otras quinasas. La senalizacion de TK es terminada en parte por la accion de fosfatasas de tirosina, que hidrolizan los fosfatos de tirosilo y mediante la induccion de moleculas inhibidoras.
La desregulacion de la actividad de TK que surge de la mutacion, sobreexpresion o mecanismos autorreguladores disfuncionales ha estado implicada en muchas enfermedades incluyendo cancer. Dados los multiples niveles de regulacion de TKs, no es sorprendente que las TKs sean desreguladas en celulas de cancer por diferentes vfas. Un mecanismo comun de activacion de TK en canceres hematologicos es la fusion de una TK receptora o no receptora con una protema asociada, usualmente como una consecuencia de una translocacion cromosomica balanceada. Un ejemplo primario de este mecanismo es Bcr-Abl, la TK de fusion, no receptora en CML, en la cual un dominio de formacion de tetrameros en Bcr supera la autoinhibicion de actividad catalftica de Abl, a traves de la oligomerizacion y autofosforilacion. Con algunas TKs receptoras, la ausencia del dominio inhibidor de yuxtamembrana en la protema de fusion contribuye a la activacion. Un segundo mecanismo importante de desregulacion de TK es una mutacion que interrumpe la autorregulacion de la quinasa. Las mutaciones en el receptor de tirosina quinasa 3 (FLT3) tipo Fms en leucemia mieloide aguda (AML) activan esta TK en ausencia de ligando; en otro ejemplo, pequenas eliminaciones y mutaciones puntuales en el dominio de quinasa del receptor de factor de crecimiento epidermico (EGFR) en un subconjunto de canceres de pulmon de celulas no pequena, aumentan la sensibilidad del receptor a su ligando y alteran la senalizacion del receptor. Un tercer mecanismo de desregulacion de TK es la expresion aumentada o aberrante de una TK receptora, su ligando o ambos. Los ejemplos incluyen sobreexpresion de la TK receptora ErbB2 (HER-2/neu) en cancer de mama y sobreexpresion de una forma mutante de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), un ligando de TK receptora, en dermatofibrosarcoma protuberans con t(11;17). Finalmente, el aumento en la actividad de TK puede ser el resultado de un descenso en factores que limitan la actividad de TK, tal como actividad deteriorada de fosfatasa de tirosina o descenso en la expresion de protemas que inhiben TK. La activacion de TK aberrante puede aumentar la supervivencia, proliferacion y resistencia a farmacos citotoxicos de celulas malignas; en tumores puede aumentar el potencial de angiogenesis, invasion y metastasis.
La familia de enzimas TK ha surgido como una clase importante de objetivos para intervencion terapeutica. Las TKs pueden ser inhibidas farmacologicamente mediante multiples mecanismos. Una de las areas foco clave en el descubrimiento de farmacos anti-TK es el diseno y desarrollo de pequenas moleculas que puedan inhibir directamente la actividad catalftica de la quinasa, mediante interferencia con la union de ATP o sustratos. Una
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ventaja importante de la terapia dirigida de TK en la posibilidad de realizar estudios farmacodinamicos que correlacionen la inhibicion de la TK objetivo en celulas de cancer con respuestas clmicas al farmaco.
La TK desregulada en los canceres hematologicos es Bcr-Abl, la cual ha estado implicada como la causa directa de CML. El Imatinib mesilato (Gleevec®), un compuesto de 2-fenilaminopirimidina en virtud de su inhibicion a varias TKs, por ejemplo Abl, producto de gen relacionado con Abl (ARG), kit c y receptor de PDGF (PDGFR), ha demostrado notable eficacia clmica en CML. El induce completas remisiones hematologicas y citogeneticas en la mayona de los pacientes con fase cronica, sin embargo es mucho menos efectivo en las fases acelerada y de explosion de crisis de la enfermedad. Es el primer inhibidor de TK que ha sido aprobado como monoterapia de primera lmea y ha revolucionado el tratamiento de CML. Recientemente se ha mostrado que el imatinib mesilato previene la apoptosis de celulas p bajo condiciones de tension de celulas p (PNAS, 2008, vol. 105, 18895-18900). Esto, junto con la observacion segun la cual se ha notado mejoras en diabetes tipo II en pacientes con terapia con imatinib, conduce a la hipotesis segun la cual los inhibidores de quinasa pueden probar ser beneficos en el tratamiento de diabetes. El EGFR de tirosina quinasa ha sido enfocado hacia inhibidores de molecula pequena tales como Tarceva® y Iressa® para el tratamiento de pacientes con carcinoma de pulmon de celulas no pequena (NSCLC). Sutent® esta aprobado para el tratamiento de ciertos tumores debido a su accion multimodal sobre las tirosina quinasas incluyendo el receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), kit y PDGFR. La inhibicion de otras quinasas con inhibidores de molecula pequena incluye la tirosina quinasa FLT3 que es expresada en explosiones en la mayona los casos de leucemia mieloide aguda (AML), las FGFR1, FGFR3, c- FMS, JAK y SYK de tirosina quinasas en un rango de desordenes hematologicos malignos y ALK, c-met y RET en un huesped de tumores solidos.
La inhibicion de TKs con inhibidores de quinasa que compiten por ATP bloquea la actividad enzimatica de las quinasas. Frecuentemente las terapias de tratamiento dan como resultado resistencia al farmaco durante un periodo. Con bastante frecuencia, la resistencia al farmaco esta de modo importante por cuenta de mutaciones que ocurren para prevenir las presiones ejercidas por la union del farmaco. Asf, independientemente del exito con Gleevec® para tratar CML a traves de la inhibicion del oncogen Bcr-crbl, se ha observado resistencia clmica al medicamento. De los multiples mecanismos de resistencia al medicamento, las mutaciones de la quinasa de Bcr- Abl han sido particularmente problematicas, donde 50-90% de la resistencia a Gleevec® surge de mutaciones en el dominio de quinasa. A la fecha se han reportado mas de mas de 22 mutaciones, donde algunas de las mas comunes son G250E, Q252H, Y253F/H, E255K/V, T315A/I, F317L/V, M351T, F359V y H396R.
La segunda generacion de agentes tales como nilotinib (Tasigna®) y dasatinib (Sprycel®) son capaces de inhibir un gran numero de mutaciones clmicamente relevantes. Sin embargo, ninguna de estas inhibe la mutacion T315I (tambien conocida como la mutacion portero), aunque esta mutacion es la mutacion de mayor ocurrencia individual para el estandar actual de cuidado de CML, por ejemplo Gleevec®. El residuo de mutacion de portero habilita la protema para ligar ATP y continuar funcionando. Al mismo tiempo, Gleevec® es rechazado de manera selectiva puesto que hace uso de un bolsillo hidrofobo cerca al sitio de union de ATP, cuyo ATP no utiliza. En efecto, casi todos los inhibidores de molecula pequena que compiten por ATP, utilizan este bolsillo hidrofobo para tener mucha mayor potencia sobre ATP, Gleevec® no es la excepcion. Por ello, no es sorprendente que el portero y su mutacion a traves de numerosas quinasas son bien conocidos dado que la mayona de los inhibidores de molecula pequena de quinasas compiten por ATP.
La familia Src que consiste en por lo menos ocho miembros (Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck y Blk) que participan en una variedad de rutas de senalizacion, representa la mayor familia de tirosina quinasas de protema citoplasmatica. El miembro prototipo de esta familia de tirosina quinasa es Src, el cual esta involucrado en respuestas de proliferacion y migracion en muchos tipos de celulas. Se ha mostrado que la actividad Src es elevada en diferentes canceres, por ejemplo tumores de mama, colon, pancreatico e hugado. Un elevado incremento en la actividad de Src esta asociado tambien con metastasis y pronostico pobre. El mensaje Src antisentido impide el crecimiento de celulas de tumor en ratones lampinos, sugiriendo que los inhibidores Src podnan retardar el crecimiento del tumor. Ademas, adicionalmente a su papel en la proliferacion celular, Src actua tambien en rutas de respuesta a la tension, incluyendo respuesta a la hipoxia.
Adicionalmente, la familia Src de quinasas tales como Lyn y Src es importante en la desgranulacion inducida del receptor epsilon Fc de celulas de mastocitos y basofilos, que juega un papel importante en asma, rinitis alergica y otras enfermedades alergicas.
La quinasa espedfica de linfocito (Lck), que pertenece a la familia Src de tirosina quinasas, se expresa en celulas T y celulas asesinas naturales (NK) y es responsable por la activacion de y senalizacion a traves del receptor de celulas T. Esta cascada de activacion da como resultado la sobrerregulacion de citoquinas inflamatorias tales como IL-2 e interferon (IFN)-y, y finalmente en la activacion y proliferacion de linfocitos T para generar una respuesta inmune. Por ello, es probable que la inhibicion de Lck provoque un efecto inmunosupresor que podna ser util en el tratamiento de enfermedades mediadas con celulas, como artritis reumatoide, enfermedad
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inflamatoria del intestino, psoriasis, y rechazo de injerto de organos.
En la siguiente literatura de patentes se describen los inhibidores clasicos de tirosina quinasa, que son predominantemente los inhibidores de Bcr-Abl quinasa que estan actualmente en uso clmico:
• Patente de EEUU No. 5,521,184 (la patente ’184): ejemplifica 4-[(metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3- piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida metanosulfonato (Imatinib mesilato, Gleevec®)
• Patente de EEUU No. 7,169,791 (la patente ’791): ejemplifica 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (Nilotinib, Tasigna®)
• Patente de EEUU No 6,596,746 (la patente ’746): ejemplifica N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-(6-(4-(2-hidroxietil) piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-ilamino)tiazole-5-carboxamida (Dasatinib, Sprycel®)
Mientras la segunda generation de inhibidores de TK en clmica, por ejemplo nilotinib y dasatinib ha suministrado option de tratamiento adicional a pacientes que han desarrollado resistencia a imatinib, existen algunas deficiencias respecto a sus efectos laterales. En particular en el caso de dasatinib, el aumento en la potencia puede estar asociado con toxicidades adversas fuera de rango, que se relacionan probablemente con su actividad inhibitoria contra un rango mas amplio de protema quinasas tales como kit, PDGFR y receptor de efrina (Efa2) de tirosina quinasas, las cuales estan directamente implicadas en hematopoyesis, control de presion de fluido intersticial de tejidos y angiogenesis. Estos efectos pueden suministrar la explication fisiologica para algunas de las toxicidades asociadas con terapia con dasatinib, tal como mielosupresion y efusion pleural. Ademas, el tratamiento con inhibition altamente potente de quinasa Abl tiene el potencial de desarrollo de cardiotoxicidad en pacientes con CML.
Aunque la segunda generacion de inhibidores de TK en clmica suministra alternativas de tratamiento para pacientes que desarrollan resistencia a la terapia con imatinib, el pronostico para los pacientes que tienen mutation T315I no es bueno dado que ninguna de estas terapias comercializadas actualmente, es efectiva. Existe asf una necesidad medica no suplida respecto al tratamiento de pacientes que tienen la mutacion T315I. Omacetaxine (homoharringtonina) esta siendo evaluada actualmente por la FDA para pacientes de CML con T315I. Sin embargo, es un farmaco intravenoso con un mecanismo de action no espedfico. Otros farmacos candidatos en fase clmica incluyen el compuesto Deciphera DCC-2036 (documento WO 2008/046003) y el compuesto Ariad AP24534 (Ponatinib, documento WO 2007/075869).
Existe asf una necesidad por nuevos inhibidores de TK selectivos que sean oralmente activos, mas seguros que las terapias existentes, particularmente respecto al descenso en la toxicidad cardiaca asociada con la prolongation hERG/ QT, y eficaces contra las mutaciones de quinasa, incluyendo el mutante T315I, para el cual actualmente no hay terapia aprobada. La presente invention describe novedosos compuestos que contienen diarilacetileno hidrazida, que son potentes inhibidores de Abl tirosina quinasa sus formas mutadas, incluyendo el mutante T315I.
Resumen de la invencion
La presente invencion se relaciona con compuestos de la formula (I),
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o con sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en los que;
el anillo P y el anillo Q son seleccionados independientemente de un anillo arilo que tiene 6 a 14 atomos de carbono, o de un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene uno a cuatro heteroatomos, cada uno seleccionado independientemente de O, S y N, opcionalmente sustituido por uno o mas radicales R3 iguales o diferentes, con la condition de que cuando el anillo Q es piridilo entonces el anillo P es heteroarilo;
R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, un radical -alquilo C1-8, - alquenilo C2-10, -alquinilo C2-12, -cicloalquilo C3-12, -cicloalquilalquilo C4-12, -cicloalquenilo C3-12, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en el que el anillo arilo contiene 6 a 14 atomos de carbono, y el anillo heteroarilo contiene un sistema de anillo de 5 a 14 miembros con uno a cuatro heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, y estan sustituidos opcionalmente por uno o mas radicales R3 identicos o
diferentes;
X es seleccionado del grupo que consiste en de C=O y C=S;
Y es C=O;
R3 es seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -OH, -CN, -NO2, -N3, -alquilo C1-8, - cicloalquilo C3-12, - 5 (alquilo C1-8)-cicloalquilo C3-12, -heterocicloalquilo que contiene 3 a 12 atomos de anillo que tiene uno o dos heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, -(alquilo C1-8)-heterocicloalquilo que contiene 3 a 12 atomos de anillo que tiene uno o dos heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, el grupo -O-alquilo C1-8, -O-cicloalquilo C3-12, -O-arilo, -O-heteroarilo, -alquilo C1-8 -O- alquilo Ci- 8, -O-alquilo C1-8 -O- alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8 -NH(alquilo C1-8), -O-alquilo C1-8 -N(alquilo C1-8)2, -O- 10 alquilo C1-8 -(heteroarilo), - C(O)- alquilo C1-8, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH- alquilo C1-8, -C(O)N(alquilo C1- 8)2,-C(O)O- alquilo C1-8, - haloalquilo C1-8, - alquenilo C2-10, - alquinilo C2-12, -OC(O)-NH2,-OC(O)-NH(alquilo C1-8), -OC(O)-N(alquilo C1-8)2, -NH2, -NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-s)2, -NH-SO2- alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)-SO2- alquilo C1-8, -NHC(O)-(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)-C(O)-(alquilo C1-8), -NH-C(O)O- alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)-C(O)O- alquilo C1-8, - NHC(O)-NH2. -NH-C(O)-NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-s)-C(O)- 15 NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)-C(O)-N(alquilo C1-8)2, -NHC(O)-NH-sO2- alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)- C(O)-NHSO2- alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)-C(O)-N(alquilo C1-8)-So2- alquilo C1-8, -S alquilo C1-8, - S(O)- alquilo C1-8, -SO2- alquilo C1-8, -S-arilo, -S(O)-arilo, SO2-arilo, -SO2NH2, -SO2NH-(alquilo C1-8), - SO2N(alquilo C1-8)2; -arilo, -(C1-4-alquil)-arilo, heteroarilo o -(C1-4-alquil)-heteroarilo, en el que el anillo arilo contiene 6 a 14 atomos de carbono, y el anillo heteroarilo contiene un sistema de anillo de 5 a 14 miembros con 20 uno a cuatro heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, en el que cada uno de los grupos R3 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con un grupo individual seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, -COOH, -CN, -NO2, halo,-NH2 y - SO2NH2.
La invencion tambien suministra el uso del compuesto de la formula (I) o sal o N-oxidos del mismo para la 25 preparacion de una composition farmaceutica que comprende compuestos de la formula (I) o N-oxidos del mismo y un vehiculo, diluyente o excipiente del mismo, farmaceuticamente aceptables.
Ademas, la presente invencion tambien suministra un metodo para el tratamiento de desordenes que dependen de tirosina quinasas, que comprende la administration a un mamifero que requiere tal tratamiento, de una cantidad efectiva del compuesto de la formula (I) osal o N- oxidos del mismo.
30 Description detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I),
imagen2
o sales del mismo farmaceuticamente aceptables, en los que;
35 el anillo P y el anillo Q son seleccionados independientemente de un anillo arilo que tiene 6 a14 atomos de carbono, o de un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene uno a cuatro heteroatomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, opcionalmente sustituido por uno o mas radicales R3 identicos o diferentes, con la condition de que cuando el anillo Q es piridilo entonces el anillo P es heteroarilo;
R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, radical -alquilo C1-8, -
40 alquenilo C2-10, -alquinilo C2-12, -cicloalquilo C3-12, -cicloalquilalquilo C4-12, -cicloalquenilo C3-12, arilo, heteroarilo,
arilalquilo y un heteroarilalquilo, en el que el anillo arilo contiene 6 a 14 atomos de carbono, y el anillo heteroarilo contiene un sistema de anillo de 5 a 14 miembros con uno a cuatro heteroatomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, y esta opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales R3 identicos o diferentes;
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Y es C=O;
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R3 es seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -OH, -CN, -NO2, -N3, -alquilo C1-8, -cicloalquilo C3-12, - (Ci-8-alquil)-cicloalquilo C3-12, -heterocicloalquilo que contiene 3 a 12 atomos de anillo que contiene uno o dos heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, -(alquilo Ci-8)-heterocicloalquilo que contiene 3 a 12 anillos de atomos que tienen uno o dos heteroatomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, grupo -O-alquilo C1-8, -O-cicloalquilo C3-12, -O-arilo, - O-heteroarilo, -alquilo C1-8 -O- alquilo C1-8, -O-alquilo C1-8 -O- alquilo C1-8, -alquilo O-C1-8 -NH(alquilo C1-8), -O-alquilo C1-8 -N(alquilo C1-8)2, -O- alquilo C1-8 -(heteroarilo), -C(O)- alquilo C1-8, -COOH, - C(O)NH2, -C(O)NH- alquilo C1-8, -C(O)N(alquilo C1- 8)2, -C(O)O- alquilo C1-8, - haloalquilo C1-8, -alquenilo C2-10, -alquinilo C2-12, -OC(O)-NH2, -OC(O)-NH(alquilo C1-8), -OC(O)-N(alquilo C1-8)2, -NH2, -NH(alquilo C1-8), -N(alquilo Cn)2, -NH-SO2- alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)-SO2-alquilo C1-8,-NH-C(O)-(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)-C(O)-(alquilo C1-8), -NH-C(O)O- alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)-C(O)O- alquilo C1-8, -NH-C(O)-NH2, -NHC(O)-NH(alquilo C1-8), -N(alquilo Cn)-C(O)- NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)-C(O)-N(alquilo C1-8)2, -NH-C(O)-NH-SO2 alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)- C(O)-NHSO2- alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)-C(O)-N(alquilo C1-8)-SO2- alquilo C1-8, -S- alquilo C1-8, -S(O)- alquilo C1-8, -SO2- alquilo C1-8, -S-arilo, -S(O)-arilo, SO2-arilo, -SO2NH2, -SO2NH-(alquilo C1-8), - SO2N(alquilo Cn)2i -arilo, -(alquilo C1-4)-arilo, heteroarilo o -(alquilo C1-4)-heteroarilo, en el que el anillo arilo contiene 6 a 14 atomos de carbono, y el anillo heteroarilo contiene un sistema de anillo de 5 a 14 miembros con uno a cuatro heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, en el que cada uno de los grupos R3 mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con un grupo individual seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, -COOH, -CN, -NO2, halo, -NH2 y - SO2NH2. La invencion suministra tambien una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula (I), como se definio anteriormente, y un vehteulo farmaceuticamente aceptable.
Adicionalmente, se suministra un compuesto para el uso en el tratamiento de una condicion asociada con por lo menos una enzima tirosina quinasa que comprende la administracion a una especie de mairnferos que requiere tal tratamiento, de una cantidad efectiva de un compuesto de la formula (I), como se definio anteriormente.
Las siguientes son definiciones de los terminos usados en esta especificacion. La definicion inicial suministrada para un grupo o termino aplica aqrn a aquel grupo o termino a traves de la presente especificacion, individualmente o como una parte de otro grupo, a menos que se indique de otro modo.
Los terminos generales usados aqrn antes y a continuacion tienen preferiblemente, dentro del contexto de esta divulgacion, los siguientes significados, a menos que se indique de otro modo.
El termino "alquilo C1-8" se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que tiene 1 a 8 atomos de carbono (por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 atomos de carbono), ambos inclusive. Por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1- metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, y 1,1-dimetiletilo (t-butilo). A menos que se enuncia o diga lo contrario, todos los grupos alquilo descritos o reivindicados aqrn pueden estar sustituidos o nos sustituidos.
El termino " alquenilo C2-10" se refiere a una cadena hidrocarburo que contiene de 2 a 10 atomos de carbono, ambos inclusive (por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono) e incluye por lo menos un doble enlace carbono-carbono el cual no esta en la posicion 1, y puede tener configuracion (E) o (Z). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen 2-propenilo (alilo), 2- metil-2-propenilo, y (Z)-2-butenilo. A menos que se enuncie o diga lo contrario, todos los grupos alquenilo descritos o reivindicados aqrn pueden ser de cadena recta o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
El termino " alquinilo C2-12" se refiere a un radical hidrocarbilo que tiene por lo menos un triple enlace carbono- carbono, el cual no esta en la posicion 1, y que tiene 2 a aproximadamente 12 atomos de carbono (por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de carbono), ambos inclusive (donde se prefieren radicales que tienen 2 a aproximadamente 10 atomos de carbono (por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono)). Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen 2-propinilo y 3-butinilo. A menos que se enuncie o diga lo contrario, todos los grupos alquinilo descritos o reivindicados aqrn pueden ser de cadena recta o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
El termino "alcoxi" u "-O-alquilo C1-8" denota un grupo alquilo unido a traves de un enlace de oxfgeno al resto de la molecula. Son ejemplos representativos de tales grupos -OCH3 y -OC2H5. A menos que se enuncie o diga lo contrario, todos los grupos alcoxi descritos o reivindicados aqrn pueden ser de cadena recta o ramificada, sustituidos o no sustituidos.
Los terminos "halogeno" o "halo" significan fluor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) o yodo (yodo).
De modo similar, "haloalquilo" o "haloalcoxi" se refiere a un grupo alquilo -C1-8 o alcoxi sustituido con uno o mas atomos de halogenos.
El termino "cicloalquilo C3-12" denota un sistema de anillo no aromatico mono-, o multidclico de 3 a
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aproximadamente 12 atomos de carbono, (por ejemplo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de carbono). Los anillos monodclicos incluyen, pero no estan limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multidclicos incluyen perhidronaftilo, perhidroindenilo etc.; los grupos multidclicos con puente incluyen adamantilo y norbornilo etc., y grupos espiromultidclicos incluyen por ejemplo, espiro(4,4)non-2-ilo. A menos que se enuncie o diga lo contrario, todos los grupos cicloalquilo descritos o reivindicados aqrn pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El termino "cicloalquilalquilo C4-12" se refiere a un radical dclico que contiene anillo, que tiene 4 a aproximadamente 12 atomos de carbono (por ejemplo 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de carbono) unido directamente a un grupo alquilo. El grupo cicloalquilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier atomo de carbono en el grupo alquilo que da como resultado la creacion de una estructura estable. Ejemplos no limitantes de tales grupos incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo y ciclopentiletilo. A menos que se enuncie o diga lo contrario, todos los grupos cicloalquilalquilo descritos o reivindicados aqrn pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El termino "cicloalquenilo C3-12" se refiere a un radical dclico que contiene anillo que tiene 3 a aproximadamente 12 atomos de carbono (por ejemplo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de carbono) con por lo menos un doble enlace carbono-carbono que no esta en la posicion 1, tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo y ciclopentenilo. A menos que se enuncie o diga lo contrario, todos los grupos cicloalquenilo descritos o reivindicados aqrn pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El termino "heterocicloalquilo que contiene 3 a 12 atomos de anillos, que tiene uno o dos heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N" denota un sistema de anillo no aromatico mono-, o multidclico de 3 a aproximadamente 12 atomos de anillo, (por ejemplo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 atomos de anillo). Los anillos monodclicos incluyen, pero no estan limitados a piperidina, tetrahidro-2Hpirano, tetrahidro-2H- tiopirano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, hexahidropirimidina, 1,3-oxazina y 1,3-tiazinaneciclopropilo. A menos que se enuncie o diga lo contrario, todos los heterocicloalquilo que contienen 3 a 12 atomos de anillo, que tienen uno o dos heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N descritos o reivindicados aqrn pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El termino "arilo" se refiere a un radical aromatico que tiene 6 a 14 atomos de carbono, incluyendo sistemas aromaticos monodclicos, bidclicos y tridclicos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo. A menos que se enuncie o diga lo contrario, todos los grupos arilo descritos o reivindicados aqrn pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El termino "heteroarilo", a menos que se especifique de otro modo, se refiere a radicales de anillo heterodclico aromatico con 5 a 14 miembros, sustituidos o no sustituidos, con uno o mas heteroatomo(s) seleccionados independientemente de N, O o S. El heteroarilo puede ser un sistema de anillo mono-, bi- o tridclico. El radical anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que da como resultado la creacion de una estructura estable. los ejemplos de tales radicales de anillo heteroarilo incluyen, pero no estan limitados a oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazoilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzopiranilo, carbazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tiadiazolilo, indolizinilo, acridinilo, fenazinilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,2-a]piridina y ftalazinilo. A menos que se enuncie o diga lo contrario, todos los grupos heteroarilo descritos o reivindicados aqrn pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El termino "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo como se definio anteriormente, unido directamente a un grupo alquilo como se definio anteriormente, por ejemplo, -CH2C6H5 y -C2H4C6H5. Un grupo arilalquilo puede, de modo alternativo, ser denominado como por ejemplo -(alquil C1-6)-arilo. A menos que se enuncie o diga lo contrario, todos los grupos arilalquilo descritos o reivindicados aqrn pueden ser sustituidos o no sustituidos.
El termino "heteroarilalquilo" se refiere a un radical anillo heteroarilo unido directamente a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier atomo de carbono en el grupo alquilo que da como resultado la creacion de una estructura estable. De modo alternativo, un grupo heteroarilalquilo puede ser denominado como por ejemplo -(alquil C1-6)-heteroarilo. A menos que se enuncie o diga lo contrario, todos los grupos heteroarilalquilo descritos o reivindicados aqrn pueden ser sustituidos o no sustituidos.
Con los grupos de compuestos preferidos de la formula (I) y N-oxidos de ellos mencionados en lo sucesivo, pueden usarse razonablemente las definiciones de sustituyentes de las definiciones generales mencionadas anteriormente, por ejemplo para reemplazar definiciones mas generales con definiciones mas espedficas o especialmente con definiciones caracterizadas, como se prefiera.
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Cualquier atomo asimetrico de carbono puede estar presente en la configuracion (R)-, (S)- o (R, S). Los compuestos pueden estar as^ presentes como mezclas de estereoisomeros o como estereoisomeros puros. La invencion se refiere tambien a posibles tautomeros de los compuestos de la formula (I).
Cuando se usa la formula plural para los compuestos, sales y similares, esto es tomado como indicativo tambien de un compuesto sal o similar individuales.
Las sales de los compuestos de la formula (I) son las sales fisiologicamente aceptables. Las sales fisiologicamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones medicas, debido a su mayor solubilidad en agua comparada con los compuestos base o de partida. Las sales de adicion acida fisiologicamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invencion pueden ser sales de acidos inorganicos, tales como acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido fosforico y similares o de acidos organicos, tales como por ejemplo acido acetico, acido bencenosulfonico, acido metanosulfonico, acido benzoico, acido dtrico, acido glicolico, acido lactico, acido fumarico, acido succmico, acido ad^pico, acido pimelico, acido suberico, acido azelaico, acido malico, acido tartarico, aminoacidos tales como acido glutamico o acido aspartico, y similares. Son ejemplos de sales basicas fisiologicamente aceptables adecuadas, las sales de amonio, o aminas organicas adecuadas tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tris(2-hidroxietil)amina etc., sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio y sales de metales alcalinoterreos tales como sales de magnesio y sales de calcio. Cuando en la misma molecula estan presentes un grupo basico y un grupo acido, un compuesto de la formula (I) puede formar tambien sales internas.
Para propositos de aislamiento o purificacion tambien es posible usar sales farmaceuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapeutico solo se usan sales o compuestos libres farmaceuticamente aceptables y estos son por ello preferidos novedosos compuestos en forma libre y aquellos en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales y que pueden ser usados.
En vista de la cercana relacion entre los como productos intermedios, por ejemplo en la purificacion o identificacion de los compuestos novedosos, anteriormente y en lo sucesivo cualquier referencia a los compuestos libres debe ser entendida como referencia tambien a las correspondientes sales segun sea apropiado y oportuno.
Las realizaciones a continuacion son ilustrativas de la presente invencion y no se pretende que limiten las reivindicaciones, a las realizaciones espedficas ejemplificadas. Tambien debe entenderse que las realizaciones definidas aqrn pueden ser usadas independientemente o en conjunto con cualquier definicion, reivindicacion o cualquier otra realizacion definida aqrn. Asf, la invencion contempla todas las posibles combinaciones y permutaciones de las diferentes realizaciones descritas independientemente.
En una realizacion, se suministran espedficamente compuestos de la formula (I) en la cual el anillo P y el anillo Q son seleccionados independientemente de un anillo arilo que tiene 6 a 14 atomos de carbono, o un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene uno a cuatro heteroatomos (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroatomos) seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales R3 identicos o diferentes, con la condicion de que cuando el anillo Q es piridilo entonces el anillo P es heteroarilo.
En una realizacion, P es seleccionado del grupo que consiste en quinolinilo, piridinilo, benzotiazolilo, imidazo[1,2- a]pirazinilo, imidazo[1,2-a]piridazinilo, pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazinilo, quinazolinilo, pirazolo[1,5-
a] pirimidinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, imidazo[1,2-b]piridazinilo, naftilo y 2H-pirazolilo.
En una realizacion, P es sustituido con un radical R3 individual o dos radicales R3 seleccionados independientemente. Preferiblemente, P es sustituido con un radical R3 individual. En una realizacion, cuando P es sustituido con un radical R3 individual, el radical R3 es seleccionado del grupo que consiste en: halo (por ejemplo Cl o F) y alquilo C1-6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, y 1,1- dimetiletilo (t-butilo)). Preferiblemente, cuando P es sustituido con un radical R3 individual, el radical R3 es seleccionado del grupo de consiste en: Cl, F, Me y t-bu. Preferiblemente, cuando P es sustituido con dos radicales R3 seleccionados independientemente, el radical R3 es seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1 -dimetiletilo (t-butilo) y arilo (por ejemplo fenilo).
En una realizacion, P es no sustituido.
En una realizacion, P es seleccionado del grupo que consiste en 3-quinolinilo, 3-piridinilo, 6-quinolinilo, 2- benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, imidazo[1,2-a]piridazinilo, 3-pirimidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 2- pirazinilo, 7-cloro-3-quinazolinilo, 3-quinazolinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, imidazo[1,2-
b] piridazinilo, 6-metil-3-quinolinilo, 3-naftilo, 5-t-butil-2-fenil-2H-pirazolilo, 6-cloro-3-quinolinilo, 6-fluoro-3- quinolinilo y 2-quinolinilo.
De acuerdo con otra realizacion, se suministran espedficamente compuestos de la formula (I) en la que el anillo P es un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros, que contiene uno a cuatro heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N. Preferiblemente el anillo heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste en piridina, tiofeno, pirazole, tiazole, quinolina, benzotiazole, pirazina, pirimidina, quinoxalina, quinazolina, 5 imidazo[1,2-a]pirazina, imidazo[1,2-a]piridazina, imidazo[1,2-a]piridina, pirazolo[1,5-a]pirimidina, pirido[2,3- b]pirazina, cinolina, ftalazina, opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales R3 identicos o diferentes.
Todavia en otra realizacion, los compuestos preferidos de la formula (I) son seleccionados de los compuestos en los que el anillo P es un anillo naftilo opcionalmente sustituido. El anillo naftilo es opcionalmente sustituido con uno o mas radicales R3 identicos o diferentes.
10 Todavia en otra realizacion, se suministran espedficamente compuestos de la formula (I) en los que el anillo Q es un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene uno a cuatro heteroatomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N. Preferiblemente el anillo heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste en piridina, tiofeno, pirazole y tiazole, opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales R3 identicos o diferentes. En una realizacion en la cual Q es un anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros que contiene uno a cuatro heteroatomos 15 seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, el anillo heteroarilo es no sustituido.
En una realizacion, Q es sustituido con un radical R3 individual. En una realizacion, Q es sustituido con dos radicales R3 seleccionados independientemente. En una realizacion, Q es no sustituido.
En una realizacion, el Q es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en:
o
20 en el que las lmeas punteadas indican el punto de union al resto del compuesto de la formula (I) (es decir la lmea punteada de la mano izquierda es el punto de union al enlace 1,2-acetilenico y la lmea punteada de la mano derecha es el punto de union a X).
Todavia en otra realizacion, los compuestos preferidos de la formula (I) son seleccionados de los compuestos en los que el anillo Q es un anillo fenilo opcionalmente sustituido, en el que el sustituyente es seleccionado de - 25 alquilo Ci_8, -O- alquilo Ci_8 o grupo halo. Preferiblemente, el grupo - alquilo Ci_8 es un metilo, el -O- alquilo Ci_8 es metoxi y el grupo halo es seleccionado de fluor (es decir fluoro), cloro (es decir cloro) y bromo (es decir bromo). Mas preferiblemente, el grupo halo es fluor (es decir fluoro). En una realizacion, Q es sustituido con un radical R3 individual o es no sustituido.
imagen3
imagen4
En una realizacion, Q es un anillo arilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo;
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imagen5
y
En otra realizacion, los compuestos preferidos de la formula (I) son seleccionados de los compuestos en los que X es seleccionado de C=O y C=S. Preferiblemente, X es C=O. En otra realizacion, los compuestos preferidos de la formula (I) son seleccionados de los compuestos en los que X & Y pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, X & Y son ambos C=O.
35 Todavia en otra realizacion, los compuestos preferidos de la formula (I) son seleccionados de los compuestos en los que X es C=S. Todavia en otra realizacion, los compuestos preferidos de la formula (I) son seleccionados de los compuestos en los que X es C=S y Y es C=O.
En otra realizacion, los compuestos de la formula (I) son seleccionados de los compuestos en los que R1 es hidrogeno.
40 Todavia en otra realizacion, se suministran espedficamente compuestos de la formula (I), en la que R1 es seleccionado de un grupo -alquilo C^8, -alquenilo C2-10, -alquinilo C2-12, -cicloalquilo C3-12, -cicloalquilalquilo C4- 12 o un - cicloalquenilo C3-12.
En otra realizacion, los compuestos de la formula (I) son seleccionados de los compuestos en los que R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-6, preferiblemente hidrogeno y alquilo C1-4 alquilo 45 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo, y 1,1-dimetiletilo (t-butilo). En
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una realizacion, R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno, metilo y t-butilo.
En otra realizacion, los compuestos de la formula (I) son seleccionados de los compuestos en los que R2 es seleccionado de arilo, heteroarilo, arilalquilo o un radical heteroarilalquilo, en el que el anillo arilo contiene 6 a 14 atomos de carbono, y el anillo heteroarilo contiene un sistema de anillo de 5 a 14 miembros con uno a cuatro heteroatomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, y estan opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales R3 identicos o diferentes.
Todavia en otra realizacion, se suministran espedficamente compuestos de la formula (I), en la que R2 es un arilo o un anillo heteroarilo seleccionado de fenilo, piridina, tiofeno o pirazole, opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales R3 identicos o diferentes.
En una realizacion, cuando R2 es un arilo o un anillo heteroarilo seleccionado de fenilo, piridina, tiofeno y pirazole; el arilo o anillo heteroarilo puede ser sustituido con grupo -alquilo Ci_6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, 1- metiletilo (isopropilo), n_butilo, n_pentilo, y 1,1 -dimetiletilo (t_butilo), halo (por ejemplo fluoro, cloro, bromo o yodo), - haloalquilo C-i-6 (por ejemplo - fluoroalquilo C-i-6 o - cloroalquilo C-i-6), -O-alquilo C-i-6 (por ejemplo metoxi o etoxi), -N3, -NO2, -(alquilo Ci-8)-heterocicloalquilo que contiene 3 a 12 atomos de anillo que tiene uno o dos heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, -(alquilo C1-4)-heteroarilo y arilo; en el que cada uno de los grupos R3 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con un grupo individual seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 (por ejemplo metilo o etil), alcoxi C1-4 (por ejemplo metoxi o etoxi), haloalquilo C-i-4 (por ejemplo CF3), -OH, -COOH, -CN, -NO2, halo (por ejemplo fluoro, cloro o bromo), -NH2 y -SO2NH2.
En una realizacion cuando R2 es un arilo o un anillo heteroarilo seleccionado de fenilo, piridina, tiofeno y pirazole, el arilo o anillo heteroarilo puede ser no sustituido.
En una realizacion cuando R2 es un arilo o un anillo heteroarilo seleccionado de fenilo, piridina, tiofeno y pirazole, el arilo o anillo heteroarilo puede ser sustituido con un radical R3 individual.
En una realizacion cuando R2 es un arilo o un anillo heteroarilo seleccionado de fenilo, piridina, tiofeno y pirazole, el arilo o anillo heteroarilo puede ser sustituido con dos radicales R3 seleccionados independientemente.
En una realizacion cuando R2 es un arilo o un anillo heteroarilo seleccionado de fenilo, piridina, tiofeno y pirazole, el arilo o anillo heteroarilo puede ser sustituido con tres radicales R3 seleccionados independientemente.
En una realizacion, el radical R2 es un anillo arilo o heteroarilo seleccionado del grupo consistente en
imagen6
imagen7
En otra realizacion, se suministran espedficamente compuestos de la formula (I) en la cual X & Y son ambos C=O, R1 es hidrogeno y R2 es arilo o heteroarilo. Todavia en otra realizacion, la presente invencion suministra un N- oxido del compuesto de la formula (I).
Todav^a en otra realizacion, la presente invencion suministra un compuesto de la formula (I) y una sal fisiologicamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invencion pueden ser ejemplificados mediante los siguientes ejemplos no limitantes:
5
Compuesto No.
Nombre qmmico
I-1
2,4,6-tricloro-N'-[4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzoil]-benzohidrazida
I.2
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.3
4-metil-N'-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil) benzoil]-3-[2-(3- quinolil)etinil]benzohidrazida
I.4
N'-(2-yodo-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.5
N'-(2,6-diclorobenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.6
N'—[2,6—bis(trifluorometil)benzoil]—4—metil—3—[2—(3—quinolil)—etinil] benzo hidrazida
I.7
4-metil-N'-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoil]-3-[2-(3- quinolil)etinil]benzohidrazida
I.8
2,4,6-trimetil-N'-[4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzoil]-benzohidrazida
I.9
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-piridil)etinil]-benzohidrazida
I.10
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(6-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.11
N'-(2-bromo-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.12
3-[2-(1,3-benzotiazol-2-il)etinil]-N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metilbenzohidrazida
I.13
N'-(2-metoxi-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)-etinil] benzo hidrazida
I.14
N'-(2-Fluoro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.15
2,4,6-tricloro-N'-[3-[2-(2-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)etinil]-4- metilbenzoil]benzohidrazida
I.16
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-[2-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-etinil] -4- metilbenzohidrazida
I.17
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-[2-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-etinil] -4- metilbenzohidrazida
I.19
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-[2-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-etinil]-4- metilbenzohidrazida
I.20
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(pirazin-2-il)-etinil]benzo hidrazida
I.21
N'-(2-ccloro-6-metilbenzoil)-4-fluoro-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.22
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metoxi-3-[2-(3-quinolil)-etinil] benzo hidrazida
I.23
N'-(2-Fluoro-6-yodobenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.24
N'-[2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil]-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida
I.25
N'-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)benzoil]-4-metil-3-[2-(3-quinolil)-etinil] benzo hidrazida
I.26
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-[2-(7-cloroquinoxalin-2-il)-etinil]-4-metilbenzohidrazida
I.27
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(quinoxalin-2-il)-etinil]benzo hidrazida
I.28
N'-(Benzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida
I.29
N'-(2-cloronicotinil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzo-hidrazida
I.30
N'-(2-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzo-hidrazida
I.31
N'-(2-cloro-6-etilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.32
N'-(2-cloro-6-isopropilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)-etinil] benzo hidrazida
I.33
N'-[2-cloro-6-(imidazol-1-il)metilbenzoil]-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida
I.34
N'-(2-cloro-6-metoxibenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)-etinil]benzo hidrazida
I.35
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[3-(pirazolo(1,5-a)-pirimidin-6-
I.36
N'-(2-metil-6-nitrobenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.37
N'-[3,5-bis-trifluorometilbenzoil]-4-metil-3-[2-(3-quinolil)-etinil]benzo hidrazida
I.38
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[(pirido(2,3-b)pirazin-7-il) etinil] benzohidrazida
I.39
N'-(2-cloro-6-yodobenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.40
N'-(2-clorobenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzo-hidrazida
I.41
N'-(2,6-diclorobenzoil)-4-metil-3-[(imidazo(1,2-b)piridazin-3-il)etinil]benzohidrazida
I.42
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[(imidazo(1,2-a)piridin-3-il)etinil] benzohidrazida
I.43
N-tert-butil-N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida
I.44
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(6-metil-3-quinolil)etinil]benzohidrazida
I.45
N-metil-N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida
I.46
N'-(2,6-dimetilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida
I.47
N'-(4-cloro-3-trifluorometilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)-etinil]benzohidrazida
I.48
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-naftil)etinil]-benzohidrazida
I.49
N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3- il)etinil]benzohidrazida
I.50
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(6-cloro-3-quinolil)-etinil]benzohidrazida
I.51
N'-(3-cloro-2-tiofenil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.52
N'-(2-Azido-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.53
N'-(3,5-dicloroisonicotinoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.54
N'-(5-tert-butil-1-benzenesulfonil-1-pirazolil)-4-metil-3-[2-(3-
I.55
IN'-^(2-^c 1 oro—6>—mettillaenz<o>il)—4—metil—3—[2—(6—fluoro—3—quinolil)—etinil] benzo hidrazida
I.56
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.57
N'-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-benzohidrazida
I.58
N'-(2-cloro-6-metilnicotinoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)-etinil]benzohidrazida
I.59
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzo-hidrazida
I.60
N'—(2—cloro—6—metilbenzoil)—6—[2—(3—quinolil)etinil]piridine—2—carboxilic acid hidrazida
I.61
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-5-[2-(3-quinolil)etinil]tiofene-2- carboxilic acid hidrazida
I.62
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-[2-(3-quinolil)etinil]pirazole-4-carboxilic acid hidrazida
I.63
N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-2-[2-(3-quinolil)etinil]tiazole-5-carboxilic acid hidrazida
I.64
2-cloro-6-metil-N-[4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]-tiobenzoil]benzohidrazida
La presente invencion suministra un proceso para la preparacion de compuestos de la formula (I) mediante condensacion de la hidrazida de la formula (III) con el compuesto diarilacetilenico de la formula (II), en la que P, Q, X, Y, Ri & R2 son como se definio previamente para compuestos de la formula (I), y L es un grupo saliente y se 5 reproduce abajo en el esquema 1.
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Formula II Formula I
Esquema 1
Preferiblemente la reaccion de condensacion es Nevada a cabo en presencia de una base inerte y/o un catalizador adecuado en un solvente inerte. El compuesto de la formula (II), el cual esta en la forma activada, puede ser generado de manera alternativa in situ a partir del correspondiente acido (es decir cuando X = CO y L = OH), y ser entonces condensado con el compuesto de la formula (III) para generar el compuesto de la formula (I).
Un derivado de la formula (II) en forma activada (es decir -X-L) es especialmente haluro de acido, un ester, un ester reactivo, un anhidrido reactivo o una amida dclica reactiva.
Puede obtenerse la formula (II) en la que X-L es un grupo haluro de acido, por ejemplo mediante tratamiento del correspondiente acido (es decir cuando X = CO y L = OH) con un agente halogenante tal como cloruro de tionilo, pentacloruro de fosforo o cloruro de oxalilo.
Los esteres reactivos de la formula (II) son especialmente por ejemplo vinil esteres obtenibles, por ejemplo, mediante transesterificacion de un ester correspondiente con vinil acetato, carbamoilvinil esteres o mediante tratamiento con un alcoxiacetileno C2-5. Otros esteres activos son del tipo amidino, tales como esteres de amidino disustituidos en N,N’ (obtenibles, por ejemplo, mediante el tratamiento del correspondiente acido con una carbodiimida disustituida en N,N’ adecuada, por ejemplo, N,N’-diciclohexilcarbodiimida), o amidino esteres disustituidos en N,N’ (obtenibles, por ejemplo, mediante tratamiento del correspondiente acido con cianamida disustituida en N,N), esteres de arilo adecuados, especialmente fenil esteres sustituidos de manera adecuada mediante sustituyentes que atraen electrones (obtenibles, por ejemplo, mediante tratamiento del correspondiente acido con un fenol sustituido de manera adecuada, por ejemplo, 4-nitrofenol, 2,4,5-triclorofenol, o 2,3,4,5,6- pentacloro-fenol en presencia de un agente de condensacion, tal como N,N’-diciclohexilcarbodiimida). Otros esteres activos adecuados incluyen cianometil esteres (obtenibles, por ejemplo, mediante tratamiento del correspondiente acido con cloroacetonitrilo en presencia de una base), tioesteres, especialmente no sustituidos o sustituidos, por ejemplo sustituidos con nitro, feniltio esteres (obtenibles, por ejemplo, mediante tratamiento del correspondiente acido con tiofenoles no sustituidos o sustituidos, por ejemplo sustituidos con nitro, entre otros por el metodo de anhidrido o carbodiimida), amino o amido esteres (obtenibles, por ejemplo, mediante tratamiento del correspondiente acido con un compuesto N-hidroxiamino o N-hidroxiamido, por ejemplo, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxipiperidina, N-hidroxiftalimida o 1-hidroxibenzotriazole, por ejemplo mediante el metodo del anhidrido o carbodiimida).
Otras formas activadas de la formula (II) pueden ser como anhidridos. Los anhidridos pueden ser con acido carbonico semiderivados, tales como esteres correspondientes, por ejemplo semiesteres de alquilo acido carbonico (obtenibles, por ejemplo, mediante tratamiento del correspondiente acido con acido haloformico, tal como acido cloroformico); alquil esteres o con una 1-alcoxicarbonil-2-alcoxi-1,2-dihidroquinolina, por ejemplo 1- alcoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina; anhidrido con acido fosforico dihalogenado, especialmente diclorado (obtenibles, por ejemplo, mediante tratamiento del correspondiente acido con oxicloruro fosforoso), o anhidridos con acidos organicos, tales como anhidridos mixtos con acidos carboxNicos organicos (obtenibles, por ejemplo, mediante tratamiento del correspondiente acido con un haluro de acilo no sustituido o sustituido, por ejemplo, cloruro de pivaloilo o cloruro de trifluoroacetilo). Los anhidridos pueden ser tambien con acidos sulfonicos organicos (obtenibles, por ejemplo, mediante tratamiento de una sal, tal como una sal de metal alcalino, del correspondiente acido con un haluro de acido sulfonico organico adecuado, tal como cloruro de alcano o arilo, por ejemplo metano o p-toluenosulfonilo), o con acidos fosfonicos organicos (obtenibles, por ejemplo, mediante tratamiento del correspondiente acido con un cianuro fosfonico o anhidrido fosfonico organico adecuado).
Las amidas dclicas adecuadas son especialmente amidas con ciclos diaza con caracter aromatico con cinco miembros, tales como con imidazoles (obtenibles, por ejemplo, mediante tratamiento del correspondiente acido con N,N’-carbonildiimidazole; metodo de imidazolida), o pirazoles, por ejemplo 3,5-dimetilpirazole.
La formula (II) en forma activada es generada preferiblemente in situ a partir del correspondiente acido (es decir cuando X = CO y L = OH). Por ejemplo, pueden formarse amidino esteres disustituidos en N,N’ in situ mediante reaccion en la mezcla del acido de la formula (II) (es decir cuando X = CO y L = OH) y el compuesto de la formula (III) en presencia de un agente adecuado de condensacion por ejemplo N,N’-diciclohexilcarbodiimida. Los
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anh^dridos de acido mixtos reactivos pueden ser generados in situ tambien con un acido fosfonico organico mediante reaccion con anhndrido propilfosfonico o dietilcianofosfonato en presencia de una base adecuada por ejemplo trietilamina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina.
La reaccion puede ser Nevada a cabo de una manera conocida per se, donde las condiciones de reaccion dependen especialmente de como ha sido activado el grupo acido de la formula (II), usualmente en presencia de un solvente o diluyente adecuado o de una mezcla de ellos y, si es necesario, en presencia de un agente de condensacion. Los agentes acostumbrados de condensacion son, por ejemplo, carbodiimidas tales como N,N'- dietil—, N,N'-diisopropilo, N,N'—diciclohexil— o N-etil-N'-(3-dietilaminopropil)-carbodiimida; compuestos adecuados de carbonilo, por ejemplo carbonildiimidazole, o compuestos de 1,2-oxazolio, por ejemplo 2—etil—5— fenil-1,2-oxazolio 3'-sulfonato y 2-tert-butil-5-metil-isoxazolio perclorato, o un compuesto adecuado de acilamino, por ejemplo, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina. Las bases usadas normalmente para ayudar en la condensacion son tanto bases inorganicas tales como carbonatos de potasio o sodio, o bases organicas tales como piridina, trietiamina, N,N-diisopropiletilamina o 4-(dimetilamino)piridina.
De modo alternativo, la preparacion de compuestos de la formula (I) en la presente invencion puede ser ejecutada mediante reaccion de compuestos de la formula (IV) con los compuestos de la formula (V), Esquema 2, usando metodos similares de condensacion como se describio anteriormente (para el Esquema 1); en la que P, Q, X, Y, R1 & R2 y L son como se definio previamente.
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Esquema 2
Pueden prepararse los compuestos de la formula (IV) a partir de compuestos de la formula (II) e hidrazina de la formula (IIIa), Esquema 3, utilizando los procesos de acoplamiento como se describe para el Esquema 1, vease arriba.
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De una manera similar, pueden prepararse los compuestos de la formula (III) mediante la reaccion de compuestos de la formula (IIIa) y formula (V), Esquema 4.
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Esquema 4
Donde los compuestos (II), (Ilia) y (IV) de partida anteriores contienen grupos funcionales que pueden interferir con la reaccion de acoplamiento, preferiblemente ellos son protegidos usando grupos protectores adecuados como grupos trialquilsililo, uretano tales como tert-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, tetrahidropiranilo, bencil esteres 5 etc. que pueden ser retirados de manera conveniente posteriormente.
Los compuestos de la formula (II) pueden ser preparados mediante metodos conocidos en la literatura. En el esquema 5 se suministran aproximaciones adecuadas para la preparacion de los compuestos para la formula (II).
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10 Como se ilustra en el esquema 5, el fragmento etinilo del anillo P de la formula (VIII) se acopla con el anillo Q de la formula IX, o el fragmento etinilo del anillo Q de la formula (VII) se acopla con el anillo P de la formula VI; en la que W representa OTf, Cl, Br o I, preferiblemente Br o I; X como se definio anteriormente y L representa OH u O- alquilo. La reaccion de acoplamiento puede ser ejecutada usando metodos bien conocidos de la tecnica anterior, tales como reacciones de acoplamiento catalizadas por metales, por ejemplo una reaccion de acoplamiento de 15 Sonogashira catalizada con paladio (referirse a Malleron, J-L., Fiaud, J-C., Legros, J-Y. Handbook of Palladium Catalyzed Organic Reactions, San Diego: Academic Press, 1997). De modo alternativo, el compuesto de la formula (II) es preparado a partir del compuesto dihalo vecinal de la formula (IIa) (donde Z representa halo) deshidrohalogenaciones en tandem.
Puede utilizarse un estratega similar a la anterior para la smtesis de compuestos de la formula (I) como se muestra 20 en el esquema 6, es decir acoplamiento del fragmento etinilo del anillo P de la formula (VIII) al anillo Q en la formula (XI), o el fragmento etinilo del anillo Q de la formula (X) al anillo P en la formula (VI); en la que P, Q, W, X, Y, Ri & R2 son como se definio anteriormente.
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25 Los compuestos de la formula (X) & formula (XI) pueden ser preparados de manera conveniente mediante introduccion de grupo acilo en la hidrazida de la formula (III) con compuestos de la formula (VII) & formula (IX),
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respectivamente, como se muestra en el esquema 7; en el que L, Q, W, X, Y, R1 & R2 son como se definio anteriormente.
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Donde los compuestos (VI), (VII), (VIII) y (IX) de partida anteriores contienen grupos funcionales que pueden interferir con la reaccion de acoplamiento, son protegidos usando grupos protectores adecuados que pueden ser retirados de manera conveniente posteriormente.
Con las aproximaciones de smtesis descritas anteriormente, combinadas con los ejemplos que siguen y la informacion adicional suministrada aqrn, el facultativo puede preparar el rango completo de compuestos divulgados aqrn.
Si se desea, un compuesto obtenible de la formula (I) es convertido en otro compuesto de la formula I o un N- oxido del mismo, un compuesto libre de la formula (I) es convertido en una sal, una sal obtenible de un compuesto de la formula (I) es convertida en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isomericos de la formula (I) es separada en los isomeros individuales.
Pueden prepararse sales de un compuesto de la formula (I) con un grupo que forma sal, de una manera conocida por aquellos expertos en la tecnica. Las sales de adicion acida de compuestos de la formula (I) pueden ser asf obtenidas mediante tratamiento con un acido, intercambio salino, o con un reactivo de intercambio ionico adecuado.
Pueden separarse mezclas de estereoisomeros en sus correspondientes estereoisomeros individuales, por medio de metodos de separacion adecuados bien conocidos. Por ejemplo, las mezclas de diastereoisomeros pueden ser separadas en su diastereoisomeros individuales por medio de cristalizacion fraccionada, cromatograffa, distribucion de solvente y otros procedimientos conocidos. Esta separacion puede ser conducida bien sea en un compuesto de la formula (I) en sf mismo o al nivel de un compuesto precursor. Los enantiomeros pueden ser resueltos por tecnicas bien conocidas, por ejemplo mediante la formacion de sales de diastereoisomeros con enantiomero quiralmente puro de acido o una base; mediante formacion de derivado con un agente quiral adecuado formador de derivado y separacion tal como cristalizacion fraccionada, destilacion fraccionada o mediante resolucion cinetica tal como hidrolisis enzimatica o qmmica del derivado. De modo alternativo, los enantiomeros pueden ser resueltos por medio de cromatograffa, por ejemplo por HPLC quiral, usando una fase estacionaria cromatografica quiral.
Debe enfatizarse que pueden tener lugar tambien reacciones analogas a las conversiones mencionadas aqrn, a nivel de los productos intermedios apropiados.
En todos los compuestos de partida y transitorios pueden estar presentes sales, si aquellos contienen grupos formadores de sal. Las sales pueden estar presentes tambien durante la reaccion de tales compuestos, siempre y cuando la reaccion no se perturbe por ello.
En todas las etapas de reaccion, pueden separarse las mezclas de isomeros que ocurren, en sus isomeros individuales, por ejemplo diastereoisomeros o enantiomeros, o en cualquier mezcla de isomeros, por ejemplo racematos o mezclas de diastereoisomeros.
En la realizacion preferida, se prepara un compuesto de la formula (I), de acuerdo con o de manera analoga a los procesos y pasos de proceso definidos en los ejemplos.
Los compuestos de la formula (I), incluyendo sus sales, son obtenibles tambien en la forma de hidratos o solvatos.
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Los compuestos de la formula (I) incluyendo sus sales y N-oxidos de ellos, donde sea aplicable, tienen propiedades farmacologicas valiosas, como se describio anteriormente y se describe a continuacion.
En una realizacion, la presente invencion suministra un compuesto para uso en el tratamiento de desordenes que dependen de tirosina quinasas, que comprende la administracion a un mai^ero que necesita de tal tratamiento, de una cantidad efectiva de compuesto de la formula (I) o sal del mismo.
Un compuesto de la formula (I), incluyendo sus sales o un N-oxido del mismo, inhiben en grados variables las tirosina quinasas receptoras y no receptoras, todas las cuales juegan un papel en la regulacion del crecimiento y transformacion en celulas de mairnferos, incluyendo celulas humanas. Las tirosina quinasas receptoras pueden ser quinasas de la familia EGF, por ejemplo quinasa ErbB2 (HER-2), quinasa ErbB3, quinasa ErbB4; quinasa receptora de factor de crecimiento similar a la insulina (quinasa IGF-1), especialmente miembros de la familia tirosina quinasa receptora de PDGF, tal como quinasa receptora de PDGF-a & PDGF-p, JAK-2, quinasa receptora de CSF-1, fosfatidilinositol 3- quinasas (quinasas PI 3 o PI3Ks), AKT, CDK, mTOR, quinasa receptora de kit, Flt-3, Flt-4, FGFR-1, FGFR-3, FGFR-4, c-met, RON, c-Ret, ALK y quinasa receptora de VEGF. Las tirosina quinasas no receptoras pueden ser quinasas tales como quinasa Abl/Bcr-Abl quinasa, Arg, quinasas de la familia Src, quinasa c-Src, c-yes, Lck, Lyn y Fyn.
Se ha hallado que los compuestos de la presente invencion inhiben especialmente la Abl/Bcr-Abl, incluyendo sus formas mutantes; quinasas Lyn y Lck.
Un compuesto de la formula (I), incluyendo sus sales o un N-oxido del mismo, inhibe en grados variables las formas mutantes de quinasa Abl/Bcr-Abl, lo cual incluye los mutantes del bucle P de la quinasa es decir L248V, G250E, Q252H, Y253F & E255K; los mutantes de helice C de la quinasa es decir D276G & E279K; los mutantes de region de union de ATP de la quinasa es decir V299L, T315I & F317L; el mutante de contacto SH2 de la quinasa es decir M351T; mutante de region de union de sustrato de la quinasa es decir F359V; los mutantes de bucle A de la quinasa es decir L384M, H396P, H396R & G398R; y el mutante del lobulo terminal en C de la quinasa es decir F486S.
Se ha hallado que los compuestos de la presente invencion inhiben especialmente los mutantes importantes de la quinasa Abl/Bcr-Abl, por ejemplo Q252H, Y253F, M351T, H396P, y mas particularmente los compuestos de la formula (I) inhiben la forma altamente resistente en la de quinasa mutada es decir el mutante T315I.
Los compuestos de la presente invencion pueden ser usados para tratar desordenes que dependen de tirosina quinasas, especialmente leucemia mielogena cronica (CML), leucemia linfodtica cronica (CLL), leucemia linfoblastica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), smdrome mielodisplasico, melanoma, tumores de celula germinal, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), carcinoma de pulmon de celula no pequena (NSCLC), mastocitosis, neuroblastoma, glioblastoma, astrocioma, carcinoma hepatocelular, cancer de celula renal, cancer de mama, esclerosis sistemica cutanea, cancer de prostata y colorectal y otros tumores solidos, remision de diabetes.
Sobre la base de estos estudios, un compuesto de la formula (I) de acuerdo con la invencion muestra eficacia terapeutica, especialmente contra desordenes que dependen TK, especialmente en enfermedades proliferativas.
La presente invencion se refiere ademas a un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad neoplasica que responde a una inhibicion de una actividad de protema quinasa, el cual comprende la administracion de compuesto de la formula (I) o un N-oxido o una sal del mismo farmaceuticamente aceptables, en la que los radicales y sfmbolos tienen los significados como se definio anteriormente para la formula (I), en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento.
En particular la invencion se refiere a un compuesto para uso en el tratamiento de desordenes proliferativos, especialmente leucemia, independientemente de la etiologfa del desorden, los cuales responden a la inhibicion de las tirosina quinasas mencionadas anteriormente, particularmente la tirosina quinasa Abl/ Bcr-Abl y una o mas de sus varias formas multadas. El tratamiento comprende la administracion de un compuesto de la formula (I) o un N-oxido o una sal del mismo farmaceuticamente aceptables, en los que los radicales y sfmbolos tienen los significados como se definio anteriormente para la formula (I), en una cantidad efectiva contra el desorden particular, a un animal de sangre caliente que requiere tal tratamiento.
Un compuesto de la formula (I) puede ser administrado solo o en combinacion con uno o mas otros agentes terapeuticos, donde la posible combinacion de terapias toma la forma de combinaciones fijas o la administracion de un compuesto de la invencion y uno o mas otros agentes terapeuticos escalonados o dados independientemente uno de otro, o la administracion combinada de combinaciones fijas y uno o mas de otros agentes terapeuticos. Un compuesto de la formula (I) puede, ademas o adicionalmente, ser administrado especialmente para terapia del cancer, tal como leucemia o terapia de tumor, en combinacion con quimioterapia,
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radioterapia, inmunoterapia, intervencion quirurgica una combinacion de estas. Igualmente es posible la terapia de largo plazo como una terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describio anteriormente. Otros tratamientos posibles son terapias para mantener el estado del paciente despues de la regresion del tumor, o incluso de quimioterapia preventiva, por ejemplo en pacientes en riesgo.
Los agentes terapeuticos para posible combinacion incluyen pero no estan limitados a, uno o mas inhibidores de tirosina quinasa no receptora tales como imatinib, nilotinib, dasatinib e inhibidores de tirosina quinasa receptora tales como sorafenib, lapatinib, sunitinib, gefitinib, erlotinib, sirolimus, everolimus, temsirolimus; uno o mas de otros compuestos citostaticos o citotoxicos, por ejemplo un agente quimioterapeutico o varios seleccionados del grupo que comprenden antimetabolitos tales como antifolatos (metotrexate, pemetrexed etc.), antagonistas de purina (6-mercaptopurina, fludarabina etc.) o antagonistas de pirimidina (5-fluorouracilo, capecitabine, gemcitabine etc.); indarubicina, hidroxiurea, busulfan, agente que introduce grupos alquilo/produce intercalacion en ADN, un inhibidor de biosmtesis de poliamina, inhibidor de despolimerizacion de microtubulos, inhibidor de topoisomerasa I & II, inhibidor de proteosoma, un inhibidor de protema quinasa, especialmente protema quinasa de serina/treonina, tal como protema quinasa C, un inhibidor de aromatasa. Otros farmacos biologicos para combinacion posible pero no limitados a, incluyen interferones (IFN-p), TGF-p; receptor soluble u otros antagonistas de receptor implicados en cancer tales como herceptina, avastina, etc.
Un compuesto de acuerdo con la invencion esta no solo para el manejo (profilactico y preferiblemente terapeutico) de humanos, sino tambien para el tratamiento de otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales comercialmente utiles, por ejemplo roedores, tales como ratones, conejos o ratas o conejillos de indias. Tal compuesto puede ser usado tambien como un estandar de referencia en los sistemas de prueba descritos anteriormente para permitir una comparacion con otros compuestos.
En general, la invencion se refiere tambien al uso de un compuesto de la formula (I) o un N-oxido del mismo para la inhibicion de actividad de tirosina quinasa bien sea in vitro o in vivo.
La presente invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la formula (I) o un N-oxido del mismo como ingrediente activo, que puede ser usado especialmente en el tratamiento de enfermedades mencionadas al comienzo. Se prefieren especialmente las composiciones para administracion externa, tales como administracion nasal, bucal, rectal o especialmente oral, y para administracion parenteral, tal como administracion intravenosa, intramuscular o subcutanea, a animales de sangre caliente, especialmente humanos. Las composiciones comprenden el ingrediente activo solo o preferiblemente junto con un vehmulo farmaceuticamente aceptable. La dosificacion del ingrediente activo depende de la enfermedad que va a ser tratada y de la especie, su edad, peso y condicion individual, los datos farmacocineticos del individuo individual y el modo de administracion.
La presente invencion se refiere especialmente a composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la formula (I), un tautomero, un N-oxido o una sal del mismo farmaceuticamente aceptables, o un hidrato o solvato del mismo, y por lo menos un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
La invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas para uso en un metodo para el manejo profilactico o especialmente terapeutico del cuerpo humano o animal, a un proceso para la preparacion del mismo (especialmente en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores).
La invencion se refiere tambien a procesos y al uso de compuestos de la formula (I) o N-oxidos del mismo para la preparacion de preparaciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la formula (I) o N-oxidos del mismo, como componente activo (ingrediente activo). En la realizacion preferida, una preparacion farmaceutica es adecuada para la administracion a animales de sangre caliente, especialmente humanos o mairnferos utiles comercialmente, que sufren de enfermedades que responden a la inhibicion de tirosina quinasa(s), por ejemplo inhibicion de la tirosina quinasa Bcr-Abl para leucemia mielogena cronica (CML), y comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la formula (I) o N-oxidos del mismo para la inhibicion de la protema de fusion Bcr- Abl, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, si estan presentes grupos formadores de sal, junto con por lo menos un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
De modo similar se prefiere composicion farmaceutica para el manejo profilactico o especialmente terapeutico de enfermedades neoplasicas y otros desordenes proliferativos de un animal de sangre caliente, especialmente un humano o mamffero comercialmente util, que requiere tal tratamiento, especialmente que sufre tal enfermedad, que comprende como ingrediente activo en una cantidad que es profilactica o terapeuticamente activa contra la mencionada enfermedad, un compuesto novedoso de la formula (I) o N-oxidos del mismo.
Las composiciones farmaceuticas comprenden desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 95% de ingrediente activo, donde las formas de administracion de dosificacion individual comprenden en una realizacion preferida desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 90% de ingrediente activo y donde las formas que
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no son de tipo de dosificacion individual comprenden en la presente realizacion desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20% de ingrediente activo. Las formas de dosificacion unitaria son, por ejemplo, comprimidos recubiertos y no recubiertos, ampollas, viales, supositorios o capsulas. Otras formas de dosificacion son, por ejemplo, unguentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, atomizados, etc. Son ejemplos capsulas que contienen desde aproximadamente 0.005 g a aproximadamente 1.0 g de ingrediente activo.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion son preparadas de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos conocidos de mezcla, formacion de granulos, recubrimiento, disolucion y liofilizacion.
Se da preferencia al uso de soluciones de ingrediente activo y tambien suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotonicas que, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un vehnculo, pueden ser hechas antes de uso. Las composiciones farmaceuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsificantes, agentes de solubilidad, sales para regular la presion osmotica y/o amortiguadores, y son preparadas de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolucion y liofilizacion. Dichas soluciones suspensiones pueden comprender agentes para incrementar la viscosidad o agentes de solubilidad.
Las composiciones farmaceuticas para administracion oral pueden ser obtenidas, por ejemplo, mediante combinacion del ingrediente activo con uno o mas vehfculos solidos, si se desea, formacion de granulos de la mezcla resultante, y procesamiento de la mezcla o granulos, si se desea o es necesario, mediante la inclusion de excipientes adicionales, para formar comprimidos o nucleos de comprimidos.
Los vehfculos adecuados son especialmente agentes de relleno, tales como azucares, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, tambien agentes aglutinantes tales como almidones y/o poli(vinilpirrolidona), y/o, si se desea, agentes de desintegracion. Los excipientes adicionales son especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes.
Pueden suministrarse nucleos de comprimidos con recubrimientos adecuados opcionalmente entericos, a traves del uso de, entre otros, soluciones concentradas de azucar que pueden comprender goma arabiga, talco, poli(vinilpirrolidona), poli(etilen glicol) y/o dioxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes o mezclas de solventes organicos adecuados, o, para la preparacion de recubrimientos entericos, soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa.
Las composiciones farmaceuticas para administracion oral incluyen tambien capsulas duras que consisten en gelatina, tambien capsulas blandas selladas que consisten en gelatina y un plastificante. Las capsulas duras pueden contener el ingrediente activo en la forma de granulos, por ejemplo en mezclas con agentes de relleno, agentes aglutinantes y/o agentes deslizantes, y opcionalmente estabilizantes. En capsulas blandas, el ingrediente activo es disuelto o suspendido preferiblemente en excipientes lfquidos adecuados, a los cuales pueden anadirse tambien estabilizantes y detergentes.
Son composiciones farmaceuticas adecuadas para administracion rectal, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinacion del ingrediente activo y una base de supositorio.
Para administracion parenteral, son especialmente adecuadas soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo de una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyeccion que contienen sustancias que incrementan la viscosidad, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y si se desea, estabilizantes. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, puede estar tambien en forma de un liofilizado y puede ser llevado a solucion antes de la administracion parenteral mediante la adicion de solventes adecuados. Las soluciones que son usadas, por ejemplo, para administracion parenteral pueden ser empleadas tambien como soluciones para infusion.
La invencion se refiere similarmente a un compuesto para uso en el tratamiento de una de las condiciones patologicas mencionadas anteriormente, especialmente una enfermedad que responde a una inhibicion de una tirosina quinasa, especialmente una correspondiente enfermedad neoplasica. Los compuestos de la formula (I) o N-oxidos del mismo pueden ser administrados como tal o especialmente en la forma de composiciones farmaceuticas, de manera profilactica o terapeutica, preferiblemente en una cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un humano, que requiere tal tratamiento. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, la dosificacion administrada diariamente puede estar desde aproximadamente 0.005 g hasta aproximadamente 5 g, preferiblemente desde aproximadamente 0.05 g hasta aproximadamente 1.0 g, de un compuesto de la formula (I).
La presente invencion se refiere especialmente tambien al uso de un compuesto de la formula (I) o N-oxidos del
mismo, o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable, como tal o en la forma de una formulacion farmaceutica con por lo menos un vehteulo farmaceuticamente aceptable, para el manejo terapeutico y tambien profilactico de una o mas de las enfermedades mencionadas anteriormente, preferiblemente una enfermedad que responde a una inhibition de una tirosina quinasa, especialmente una enfermedad neoplasica.
5 La dosificacion preferida, composition y preparation de formas farmaceuticas de dosificacion que estan para ser usadas en cada caso, estan descritas anteriormente.
Experimental
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invention sin imitar la invention en su alcance. Los metodos de preparacion de algunos de los compuestos de partida usados en los ejemplos son descritos como ejemplos de 10 referencia.
Metodo general de preparacion
Los compuestos descritos aqm, incluyendo compuestos de la formula general (I), pueden ser preparados mediante tecnicas conocidas en la tecnica, por ejemplo, mediante el esquema de reaction representado en los Esquemas 17. Ademas, en los siguientes ejemplos, donde se mencionan acidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, 15 solventes, etc. espetificos, se entienden que pueden usarse otros acidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, etc. adecuados y estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion. Se conciben como partes de la presente invencion modificaciones a las condiciones de reaccion, por ejemplo, temperatura, duration de la reaccion o combinaciones de ellas. Los compuestos obtenidos usando el esquema general de reaccion pueden ser de pureza insuficiente. Estos compuestos pueden ser purificados mediante cualquiera de los metodos 20 de purification de compuestos organicos conocidos en la tecnica, por ejemplo, cristalizacion o cromatograffa en columna de gel de sflice o alumina, usando diferentes solventes en diferentes relaciones.
En el texto se usan las siguientes abreviaturas:
DMSO - dimetil sulfoxido; DMF - N,N-dimetilformamida; THF-tetrahidrofurano;
Pd(PPh3)4 - tetrakis(trifenilfosfina)paladio; Cul - yoduro el cobre (I).
25 Ejemplos
Ejemplo de referencia 1 Metil 3-etinil-4-metilbenzoato
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Se calento a 50 °C por 12 horas una mezcla de metil 3-yodo-4-metilbenzoato (2.0g, 7mmol), trimetilsililacetileno 30 (1.2ml, 8mmol), Pd(PPh3)4 (0.42g, 0.3mmol), Cul (0.137g, 0.7mmol) y diisopropiletilamina (2.5ml, 11.4mmol) en
THF (20ml) bajo atmosfera de nitrogeno. Se enfrio la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y se filtro a traves de un lecho Celite®. Se concentro el filtrado claro y se purifico el residuo mediante cromatograffa instantanea sobre gel de sflice (elucion con acetato de etilo al 2% en n-hexano) para suministrar metil 4-metil-3- [(trimetilsilil)etinil]benzoato.
35 A la solution de metil 4-metil-3-[(trimetilsilil)etinil]benzoato (2.3g) en THF (40ml) se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (1.0M en THF, 3.2ml, 11mmol) a temperatura ambiente y se agito por 15 minutos, se concentro y se purifico el residuo mediante cromatograffa instantanea sobre gel de sflice (elucion con acetato de etilo al 2 % en n-hexano) para suministrar metilo 3-etinil-4-metilbenzoato.
1H RMN (500 MHz en DMSO-da), 52.50 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H).
De modo similar se prepararon los siguientes compuestos de ester a partir de sus correspondientes esteres de yodo:
Metilo 3-etinil-4-fluorobenzoato Metilo 3-etinil-4-metoxibenzoato
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Ejemplo de referencia 2
Acido 4-metil-3-[(quinolin-3-il)etinil]benzoico
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Se agito a temperatura ambiente por 12 horas una mezcla de metil 3-etinil-4-metilbenzoato (0.341g, 2mmol), 3- yodoquinolina (0.5g, 2mmol), Pd(PPh3)4 (0.11g, 0.01mmol), CuI (0.179g, 0.1mmol) y diisopropiletilamina (0.5ml, 3mmol) en DMF (15ml) bajo una atmosfera de nitrogeno. Se concentro la mezcla de reaccion y se purifico el producto crudo mediante cromatografia instantanea sobre gel de sflice (elucion con acetato de etilo al 10% en n- hexano) para suministrar metilo 4-metil-3-[(quinolin-3-il)etinil]benzoato.
Se anadio hidroxido de sodio (0.15g, 3.71mmol) a una solucion del metil ester de arriba en metanol (20ml) y agua (3ml) y se agito a 50°C por 3 horas y entonces se concentro el vado. Se anadio agua (10ml) al residuo, se ajusto el pH a 4.0-4.5 con acido dtrico. Se filtro el solido obtenido, se lavo sucesivamente con agua y dietil eter y se seco a temperatura ambiente para obtener acido 4-metil-3-[(quinolin-3-il)etinil]benzoico.
1H RMN (500 MHz en DMSO-d6), 52.66 (s, 3H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J1 = 15.1 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J1 = 13.7 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 12.84 (s, 1H).
De modo similar se prepararon los siguientes compuestos acidos a partir de los correspondientes esteres:
Acido 4-metil-3-[(piridin-3-il)etinil]benzoico Acido 4-metil-3-[(quinolin-3-il)etinil]benzoico Acido 4-metil-3-[(benzotiazol-3-il)etinil]benzoico Acido 4-Fluoro-3-[(quinolin-3-il)etinil]benzoico Acido 4-metoxi-[(3-quinolin-3-il)etinil]benzoico Acido 4-metil-3-[(pirido(2,3-b)pirazin-7-il)etinil]benzoico Acido 4-metil-3-[(6-metil-3-quinolin-3-il)etinil]benzoico Acido 4-metil-3-[(naft-3-il)etinil]benzoico
Acido 4-metilo -3-[5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-iletinil]benzoico
Acido 4-metil-3-[(6-cloro-3-quinolin-3-il)etinil]benzoico
Acido 4-metil-3-[(6-fluoro-3-quinolin-3-il)etinil]benzoico
Acido 4-metil-3-[(2-quinolin-3-il)etinil]benzoico
Ejemplo de referencia 3
4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida
imagen17
Se agito a temperatura ambiente una mezcla de acido 4-metil-3-[(quinolin-3-il)etinil]benzoico (0.15g, 0.5mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (0.15g, 0.7mmol) y 1-hidroxibenzotriazole (0.1g, 0.7mmol) en N,N-dimetilformamida (15ml) por 1hr. Se anadio entonces hidrato de hidrazina (1.52ml, 0.5mmol) y se agito la mezcla por otras 3hrs. La concentracion y trituracion del residuo con agua produjo un solido que fue filtrado, lavado sucesivamente con agua y dietil eter, y finalmente secado al vado para obtener la hidrazida como un solido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz en DMSO-d6), 52.63 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J1 = 14.7 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.96 (m, 2H), 8.09-8.13 (m, 3H), 8.73 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
De modo similar se prepararon los siguientes compuestos acidos de hidrazida a partir de los correspondientes acidos:
4-metil-3-[2-(3-piridil)etinil]benzohidrazida
4-metil-3-[2-(6-quinolil)etinil]benzohidrazida
3- [2-(1,3-benzotiazol-2-il)etinil]-4-metilbenzohidrazida
4- fluoro-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida 4-metoxi-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida 4-metil-3-[(pirido(2,3-b)pirazin-7-il)etinil]benzohidrazida 4-metil-3-[(6-metil-3-quinolin-3-il)etinil]benzohidrazida 4-metil-3-[(naft-3-il)etinil]benzohidrazida
4-metilo -3-[5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-iletinil]benzohidrazida
4-metil-3-[(6-cloro-3-quinolin-3-il)etinil]benzohidrazida
4-metil-3-[(6-fluoro-3-quinolin-3-il)etinil]benzohidrazida
4-metil-3-[(2-quinolin-3-il)etinil]benzohidrazida
Ejemplo de referencia 4
N’-(3-yodo-4-metilbenzoil)-2,4,6-triclorobenzohidrazida
imagen18
Se preparo N’-(3-yodo-4-metilbenzoil)-2,4,6-triclorobenzohidrazida mediante la reaccion de acido 3-yodo-4- metilbenzoico con 2,4,6-triclorobenzohidrazida. La reaccion de acoplamiento fue ejecutada de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 3.
De modo similar se prepararon los siguientes compuestos a partir de los compuestos acidos apropiados y las hidrazidas:
N’-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-yodo-4-metilbenzohidrazida
3-yodo-4-metil-N’-[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)benzoil] benzohidrazida
3-yodo-N’-(2-yodo-6-metilbenzoil)-4-metilbenzohidrazida
N’-(2,6-diclorobenzoil)-3-yodo-4-metilbenzohidrazida
N’-[2,6-bis(trifluorometil)benzoil]-3-yodo-4-metilbenzohidrazida
3-yodo-4-metil-N’-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-(trifluorometil)benzoil]benzohidrazida
N’-(3-yodo-4-metilbenzoil)-2,4,6-trimetilbenzohidrazida
N’-(2-bromo-6-metilbenzoil)-3-yodo-4-metilbenzohidrazida
3-yodo-N’-(2-metoxi-6-metilbenzoil)-4-metilbenzohidrazida
N’-(2-fluoro-6-metilbenzoil)-3-yodo-4-metilbenzohidrazida
N’-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-fluoro-3-yodobenzohidrazida
N’-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-yodo-4-metoxibenzohidrazida
N’-(2-fluoro-6-yodobenzoil)-3-yodo-4-metilbenzohidrazida
N’-[2-cloro-6-(trifluorometil)benzoil]-3-yodo-4-metilbenzohidrazida
N’-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)benzoil]-3-yodo-4-metilbenzohidrazida
N-tert-butil-N’-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-yodo-4-metilbenzohidrazida
N-metil-N’-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-yodo-4-metilbenzohidrazida
Ejemplo de referencia 5
Metil 6-bromo-2-piridincarboxilato
imagen19
Se calento a reflujo por 2 horas una mezcla de acido 6-bromo-2-piridincarboxflico (0.3g, 1.5mmol), cloruro de tionilo (0.27ml, 3.7mmol) y DMF (cantidad catalUica) en metanol (10ml) bajo atmosfera de nitrogeno. Se concentro 10 la mezcla de reaccion hasta sequedad para suministrar metil 6-bromo-2-piridinecarboxilato.
1H RMN (500 MHz en DMSO-da), 53.95 (s, 3H), 7.85 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.12 (m, 1H).
De modo similar se prepararon los siguientes compuestos de ester a partir de sus correspondientes esteres de yodo:
Metil 5-etinil-2-tiofenecarboxilato 15 Metil 3-etinil-4-pirazolecarboxilato Metil 2-etinil-5-tiazolecarboxilato Ejemplo de referencia 6
Acido 6-[(quinolin-3-il)etinil]piridin-2-carboxflico
imagen20
20 Se agito a temperatura ambiente por 12 horas bajo una atmosfera de nitrogeno, una mezcla de metil 6-bromo-2- piridincarboxilato (0.3g, 1.3mmol), 3-etinilquinolina (0.3g, 1.3mmol), Pd(PPh3)4 (0.11g, 0.01mmol), Cul (0.179g, 0.1mmol) y diisopropiletilamina (0.5ml, 3mmol) en DMF (15ml). Se concentro la mezcla de reaccion y se purifico el producto crudo mediante cromatografia instantanea sobre gel de sflice (elucion con acetato de etilo al 10% en n- hexano) para suministrar metil 6-[(quinolin-3-il)etinil]piridin-2-carboxilato. Se agrego hidroxido de sodio (0.15g, 25 3.71mmol) a una solucion del metil ester anterior en metanol (20ml) y agua (3ml) y se agito a 50°C por 3 horas y
entonces se concentro al vado. Se anadio agua (10ml) al residuo, se ajusto el pH a 4.0-4.5 con acido dtrico. Se filtro el solido obtenido, se lavo sucesivamente con agua y dietil eter y se seco a temperatura ambiente para obtener acido 6-[(quinolin-3-il)etinil]piridin-2-carboxflico.
1H RMN (500 MHz en DMSO-da), 5 3.85 (s, 3H), 7.75 (t, J1 = 15.1 Hz, J2 = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J1 = 13.7 Hz, J2 = 30 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12-8.20 (m, 4H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H).
De modo similar se prepararon los siguientes compuestos acidos a partir de sus correspondientes halo esteres:
Acido 5-[(quinolin-3-il)etinil]tiofeno-2-carboxflico
Acido 3-[(quinolin-3-il)etinil]pirazole-4-carboxflico
Acido 2-[(quinolin-3-il)etinil]tiazole-5-carboxflico
35 Ejemplo de referencia 7
Acido 4-metil-3-[(quinolin-3-il)etinil]tiobenzoico
imagen21
Se agito a temperatura ambiente por 1 hora, una mezcla de acido 4-metil-3-[(quinolin-3-il)etinil]benzoico (0.3g, 1.3mmol) y reactivo de Lawesson (0.5ml, 1.3mmol) en THF (10ml), bajo una atmosfera de nitrogeno. Se concentro la mezcla de reaccion y el producto crudo fue purificado mediante cromatografia instantanea sobre gel de sflice 5 (elucion con acetato de etilo al 10% en n-hexano) para suministrar acido 4-metil-3-[(quinolin-3- il)etinil]tiobenzoico.
Ejemplo I.1
2,4,6-tricloro-N’-[4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzoil]benzohidrazida Metodo A:
imagen22
Se agito a temperatura ambiente por 1 hora una mezcla de acido 4-metil-3-[(quinolin-3-il)etinil]benzoico (0.15g, 0.5mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (0.15g, 0.7mmol) y 1-hidroxibenzotriazole (0.1g, 0.7mmol) en N,N-dimetilformamida (15ml). Se anadio 2,4,6-triclorobenzohidrazida (0.125g, 0.5mmol) y se agito la mezcla por 12 horas a temperatura ambiente. La concentration y trituration del residuo con agua produjo 15 un solido que fue filtrado, lavado con agua y se purifico el producto obtenido mediante cromatografia instantanea sobre gel de sflice (elucion con metanol al 10% en diclorometano) para obtener 2,4,6-tricloro-N’-[4-metil-3-[2- (3-quinolil)etinil]benzoil] benzohidrazida como un solido blanco.
Metodo B:
Se preparo tambien 2,4,6-tricloro-N’-[4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzoil] benzohidrazida mediante la reaccion 20 de acido 4-metil-3-[(quinolin-3-il)etinil]benzoico con 2,4,6-triclorobenzohidrazida en dietil cianofosfonato. La reaccion de condensation fue ejecutada de una manera similar a la descrita en el Metodo A.
Metodo C:
imagen23
Se prepararon tambien 2,4,6-tricloro-N’-[4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzoil]benzohidrazida mediante la 25 reaccion de 4-metil-3-[(quinolin-3-il)etinil]benzohidrazida con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo. La reaccion de condensacion fue ejecutada de una manera similar a la descrita en el Metodo A.
Se prepararon los compuestos 1.2 a I.14, I.21 a I.34, I.36 A 1.40, y 1.43 A 1.59 de manera similar al Ejemplo 1.1, siguiendo cualquiera de los metodos A, B o C, usando los sustratos apropiados.
Ejemplo I.15
30 2,4,6-tricloro-N’-[3-[2-(2-imidazo[1,2—a]pirazin-3-il)etinil)]]-4-metil-benzoil]benzohidrazida
imagen24
Se agito a temperatura ambiente por 12 horas bajo una atmosfera de nitrogeno, una mezcla de 3- etinilimidazo[1,2-a]pirazina (0.09g, 0.6mmol), N’-(3-yodo-4-metilbenzoil)-2,4,6-triclorobenzohidrazida (0.3g, 0.6mmol), Pd(PPh3)4 (0.036g, 0.03mmol), Cul (0.008g, 0.03mmol) y diisopropiletilamina (0.75ml, 0.9mmol) en 35 DMF (10ml). Se concentro la mezcla de reaccion y se purifico el producto mediante cromatografia instantanea sobre gel de sflice (elucion con metanol 10% en diclorometano) para suministrar 2,4,6-tricloro-N’-[3-[2-(2- imidazo[1,2—a]pirazin-3-il)etinil)]]-4-metil-benzoil] benzohidrazida.
5
10
15
20
25
Se prepararon los compuestos I.16 a I.20, I.35, y 1.41-1.42 de una manera analoga usando los alquinos apropiados.
Ejemplo I.60
Hidrazida del acido N’-(2-doro-6-metilbenzoil)-6-[2-(3-quinolil)etinil]piridin-2-carboxflico
imagen25
Se agito a temperatura ambiente por 1 hora, una mezcla de acido 6-[(quinolin-3-il)etinil]piridin-2-carboxilico (0.05g, 0.2mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (0.04g, 0.2mmol) y 1-
hidroxibenzotriazole (0.03g, 0.2mmol) en N,N-dimetilformamida (10ml). Se anadiO 2-cloro-6-metilbenzohidrazida (0.03g, 0.2mmol) y se agitO la mezcla por 12 horas a temperatura ambiente. La concentraciOn y trituraciOn del residuo con agua produjo un sOlido que fue filtrado, lavado con agua y secado al vado. La lixiviaciOn del producto con metanol y secado al vado dio hidrazida del acido N’-(2-cloro-6-metilbenzoil)-6-[2-(3-quinolil)etinil]piridin-2- carboxflico como un sOlido blanco.
Se prepararon tambien los compuestos 1.61 a 1.63 de una manera similar al ejemplo 1.60, siguiendo cualquiera de los metodos A, B o C, usando los sustratos heterodclicos apropiados.
Ejemplo I.64
2-cloro-6-metil-N’-[4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzoil]tiobenzo-hidrazida
imagen26
Se agitO a temperatura ambiente por 1 hora, una mezcla de acido 4-metil-3-[(quinolin-3-il)etinil]tiobenzoico (0.15g, 0.5mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (0.15g, 0.7mmol) y 1-
hidroxibenzotriazole (0.1g, 0.7mmol) en N,N-dimetilformamida (15ml). Se anadiO 2-cloro-6-metilbenzohidrazida (0.125g, 0.5mmol) y se agitO la mezcla por 12 horas a temperatura ambiente. La concentraciOn y trituraciOn del residuo con agua produjo un sOlido el cual fue filtrado, lavado con agua y finalmente purificado mediante cromatografia instantanea sobre gel de sflice (eluciOn con metanol 10% en diclorometano) para obtener 2-cloro- 6-metil-N’-[4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]tiobenzoil] benzohidrazida como un sOlido blanco.
La tabla 1 ilustra a continuaciOn las estructuras qmmicas de compuestos de la fOrmula (I):
imagen27
imagen28
I.3
3-Quinolinil
.;xr-
C=O
C=O
imagen29
I.4
3-Quinolinil
per'
C=O
C=O
vV
I.5
3-Quinolinil
per
C=O
C=O
imagen30
No.
Q
X
Y
I.6
3-Quinolinil
per-
C=O
C=O
imagen31
I.7
3-Quinolinil
imagen32
C=O
C=O
imagen33
I.8
3-Quinolinil
per
C=O
C=O
imagen34
I.9
3-Piridinil
.per
C=O
C=O
imagen35
I.10
6-Quinolinil
Per
C=O
C=O
1.11
3-Quinolinil
Per
C=O
C=O
I.12
2-benzotiazolil
.per
C=O
C=O
■PQ
I.13
3-Quinolinil
per
C=O
C=O
"'°X5
H
H
H
R
R
P
2
H
H
H
H
H
H
H
H
imagen36
I.15
Imidazo[1,2-a]pirazinil,
XX
C=O
C=O
I.16
Imidazo[1,2-a]piridazinil
:xr
C=O
C=O
imagen37
I.17
Imidazo[1,2-a]pirazinil
,2cr
C=O
C=O
imagen38
No.
Q
X
Y
I.18
3—Pirimidinil
XX
C=O
C=O
imagen39
I.19
Imidazo[1,2-a]piridinil
-::
jo"
C=O
C=O
imagen40
I.20
2-Pirazinil
XX
C=O
C=O
I.21
3—QuinolinM
•XT"
C=O
C=O
I.22
3-Quinolinil
Xr
C=O
C=O
I.23
3-Quinolinil
XX
C=O
C=O
I.24
3-Quinolinil
■XX
C=O
C=O
imagen41
I.25
3-Quinolinil
XX
C=O
C=O
I.26
7-cloro-3-quinazolinil
ior
C=O
C=O
H
H
H
R
R
P
2
H
H
H
H
H
H
H
H
H
imagen42
I.28
3-Quinolinil
XX~
C=O
C=O
imagen43
I.29
3-Quinolinil
.Jo'
C=O
C=O
imagen44
I.30
3-Quinolinil
tcA
C=O
C=O
imagen45
No.
Q
X
Y
I.31
3-Quinolinil
imagen46
C=O
C=O
imagen47
I.32
3-Quinolinil
C=O
C=O
I.33
3-Quinolinil
XX
C=O
C=O
I.34
3-Quinolinil
XX
C=O
C=O
I.35
Pirazolo[1,5-a]pirimidinil
XX
C=O
C=O
imagen48
I.36
3-Quinolinil
X?'
C=O
C=O
Xi
ND=
I.37
3-Quinolinil
XX
C=O
C=O
imagen49
I.38
Pirido[2,3-b]pirazinil
XX
C=O
C=O
imagen50
H
H
H
R
R
P
2
H
H
H
H
H
H
H
H
I.39
3—Quinolinil * \ yr C=O H C=O a... [
I.40
3—Quinolinil ,■ \ yr C=O H C=O
I.41
Imidazo[1,2-b]piridazinil ,■ \ yr C=O H C=O "'5p ■ T Cl
I.42
Imidazo[1,2—a]piridinM yr C=O H C=O
No.
P Q X R1 Y R2
I.43
3—Quinolinil * \ yr C=O tBu C=O "':xp Cl
I.44
6—metil—3—quinolinil * V yr- C=O H C=O 2
I.45
3—Quinolinil * \ yr C=O CH3 C=O Hoo Cl
I.46
3—Quinolinil C=O H C=O H'C'TX ch3
I.47
3—Quinolinil C=O H C=O
I.48
3—Naftil C=O H C=O NX. xp Cl
I.49
5—t—butil—2—fenil—2H— pirazolil C=O H C=O HSC ... a
I.50
6—cloro—3—quinolinil C=O H C=O Cl
I.51
3—Quinolinil , \ / \ xr C=O H C=O Co
I.52
3—Quinolinil , \ / \ .XT' C=O H C=O H3C')f^] n3
I.53
3—Quinolinil , \ / \ ;xr C=O H C=O 'X; z\
I.54
3-Quinolinil , \ / \ ;xr C=O H C=O XCH3 n"N h3c ch3 so2nh2
No.
P Q X A Y R2
I.55
6—Fluoro—3—quinolinil , \ / \ ;xr C=O H C=O “X> g
I.56
2-Quinolinil , \ / \ ;xr C=O H C=O C!
I.57
3-Quinolinil , \ / \ ;xr C=O H C=O =c o
I.58
3-Quinolinil , \ / v .XT C=O H C=O Cl
I.59
3-Quinolinil , \ / \ XT C=O H C=O Cl
I.60
3-Quinolinil Xr C=O H C=O Cl
I.61
3-Quinolinil C=O H C=O HjC Cl
I.62
3-Quinolinil / ' / ' / y \ 1 Va - NV H C=O H C=O Cl
I.63
3-Quinolinil C=O H C=O AQ Cl
I.64
h3c^ 3—Quinolinil C=S H 0=0 HjC ______________Cl____
En la tabla 2 se suministran datos espectrales de los compuestos de la formula (I) Tabla 2
Compuesto numero
1 H RMN (5 ppm)
i.i
2.67 (s, 3H), 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 14.8 Hz, J2 = 7.2 Hz), 7.86 (s, 2H), 7.90 (t, 1H, J1 = 15.1 Hz, J = 7.5 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.12 (t, 2H, Ji = 17.9 Hz, J = 8.9 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.89 (s, 2H).
Compuesto numero
1 H RMN (5 ppm)
I.2
2.53 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.75 (t, 1H, J1 = 14.7 Hz, J = 7.3 Hz), 7.90 (t, 1H, J1 = 14.3 Hz, J = 7.0 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.12 (t, 2H, J, = 18.0 Hz, J = 8.9 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
I.3
2.40 (s, 3H), 2.68 (m, 8H), 3.77 (s, 2H), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.75 (t, 1H, J1 = 15.2 Hz, J = 7.7 Hz), 7.89 (t, 1H, J = 16.3 Hz, J = 8.1 Hz), 7.98 (t, 2H, J = 18.1 Hz, J = 9.1 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 15.8 Hz, J2 = 8.2 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
I.4
2.67 (s, 3H), 7.14 (t, 1H, J1 = 15.4 Hz, J = 7.7 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.90 (t, 1H, J1 = 16.3 Hz, J2 = 8.2 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 17.6 Hz, J = 8.8 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 10.47 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
I.5
2.68 (s, 3H), 7.53-7.62 (m, 4H), 7.75 (t, 1H, J = 15.0 Hz, J = 7.5 Hz), 7.89 (t, 1H, J = 15.1 Hz, J = 7.7 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 15.6 Hz, J2 = 8.0 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.84 (s, 1 H), 10.85 (s, 1H).
I.6
2.67 (s, 3H), 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J1 = 15.0 Hz, J = 7.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 15.2 Hz, J = 7.7 Hz), 7.97-7.99 (m, 2H), 8.12 (t, 2H, J = 14.8 Hz, J2 = 7.6 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
I.23
2.67 (s, 3H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.81 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.11 (m, 1H), 10.77 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
I.24
2.67 (s, 3H), 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.11 (m, 1H), 10.86 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
I.25
2.67 (s, 3H), 7.59 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.76-7.87 (m, 4H), 7.89-7.98 (m, 2H), 8.10-8.13 (m, 2H), 8.26 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (m, 1H), 10.87 (s, 2H).
I.26
2.53 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.028.06 (m,2H), 8.21 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.37 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
I.27
2.53 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.968.05 (m,3H), 8.17-8.21 (m, 2H), 8.37 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 9.24 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
I.28
2.66 (s, 3H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 1H), 7.96 (d, 1H, J= 8.0Hz), 8.03(d, 1H, J = 8.4Hz), 8.08-8.13(m, 3H), 8.17(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.11 (s, 1H), 13.52 (m,2H).___________________________________________________________________
I.29
2.67 (s, 3H), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.96-7.98 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.12 (dd, 2H, J = 17.9 Hz, J = 9.0 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.60-8.62 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.78 (m, 2H).
I.30
2.50 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.45 (t, 1H, J = 14.6 Hz, J = 7.3 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 14.7 Hz, J = 7.4 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 15.0 Hz, J = 7.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 18.0 Hz, J = 9.0 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.66 (s, 1H).
I.31
1.27 (t, 3H, J1 = 15.0 Hz, J = 7.5 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.87-2.91 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 15.9 Hz, J = 7.9 Hz), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 17.9 Hz, J = 8.9 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
Compuesto numero
1 H RMN (5 ppm)
I.32
1.29 (s, 6H), 2.67 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 15.0 Hz, J = 7.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 15.1 Hz, J = 7.7 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 18.0 Hz, J = 9.0 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.52 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H).
I.33
2.48 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.67 (t, 1H, J = 15.0 Hz, J = 7.6 Hz), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.04 (t, 2H, J = 19.0 Hz, J = 9.3 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.79 (m, 2H).
I.34
2.67 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.48 (t, 1H, J = 16.5 Hz, J = 8.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 14.6 Hz, J = 7.2 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 16.3 Hz, J = 8.0 Hz), 7.98 (d, 1H, J= 8.1 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 17.9 Hz, J = 9.0 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
I.35
2.52 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J= 5.5 Hz), 7.40-7.41 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.97(d, 1H, J = 7.9Hz), 8.22(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.78(s, 1H), 9.64(s, 1H), 10.53(s, 1H), 10.74(s, 1H).
I.36
2.55 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 7.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 15.8 Hz, J = 7.9 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 14.8 Hz, J = 7.5 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.83 (t, 1H, J = 16.1 Hz, J2 = 8.1 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.04 (t, 2H, J = 17.0 Hz, J = 8.6 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
I.37
2.68 (s, 3H), 7.61 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 14.4 Hz, J =7.3 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 14.6 Hz, J =7.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 17.0 Hz, J =8.6 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 11.18 (s, 1H).
I.38
2.53 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.86 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 9.19 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.40 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 10.54 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
I.39
2.67 (s, 3H), 7.25 (t, 1H, J = 16.0 Hz, J2 = 8.0 Hz), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.75 (t, 1H, J = 15.3 Hz, J = 7.5 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 16.5 Hz, J2 = 8.1 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 17.4 Hz, J = 8.7 Hz), 8.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.79 (s, 1 H), 10.86 (s, 1 H).
I.40
2.67 (s, 3H), 7.53-7.63 (m, 5H), 7.75 (t, 1H, J = 14.9 Hz, J = 7.5 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 16.1 Hz, J = 8.1 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 17.9 Hz, J = 8.9 Hz), 8.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.52 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H).
I.41
2.65 (s, 3H), 7.42-7.71 (m, 5H), 7.97 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.23-8.34 (m, 3H), 8.79 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 10.85 (s, 2H).
I.42
2.54 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 6.99 (t, 1H, J = 13.1 Hz, J = 6.6 Hz), 7.33-7.40 (m, 4H), 7.51 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.63-8.65 (m, 2H), 10.49 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
I.43
1.60 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 7.12 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.75 (t, 1H, J = 15.2 Hz, J = 7.7 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 15.3 Hz, J = 7.9 Hz), 8.12-8.13 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
I.44
2.66 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 8.26 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
I.45
2.36 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.86-7.91 (m, 1H), 8.12 (t, 2H, J1 = 13.5 Hz, J2 = 6.7 Hz), 8.72 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
Compuesto numero
1 H RMN (5 ppm)
I.46
2.43 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 7.14 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 15.2 Hz, J = 7.6 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 14.7 Hz, J2 = 7.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 16.1 Hz, J2 = 7.9 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 17.8 Hz, J = 8.9 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
I.47
2.68 (s, 3H), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.10-8.13 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.43 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.11 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
I.48
2.53 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.647.65 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.04-8.06 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
I.49
1.39 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.85 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 8.11 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
I.50
2.53 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J = 2.3 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, J2 = 1.5 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.27 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
I.51
2.67 (s, 3H), 7.28 (d, 1H, J=5.2Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.75 (t, 1H, J =15.2 Hz, J = 7.9 Hz), 7.89 (t, 1H, J = 16.5 Hz, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 17.6 Hz, J = 8.8 Hz), 8.21 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.74 (s, 1H).
I.52
2.48 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 15.8 Hz, J = 7.9 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 15.0 Hz, J = 7.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 15.0 Hz, J =7.3 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.12 (t, 2H, J = 18.2 Hz, J = 9.2 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
I.53
2.67 (s, 3H), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.75 (t, 1H, J = 16.1 Hz, J = 8.1 Hz), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 8.12 (t, 2H, J = 15.3 Hz, J = 7.3 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
I.54
1.25 (s, 9H), 2.66 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.65 (s, 2H), 7.75 (t, 1H, J = 15.4 Hz, J = 7.6 Hz), 7.83 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.89 (t, 1H, J = 16.4 Hz, J2 = 9.5 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.06 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.11 (t, 2H, J1 = 18.5 Hz, J = 9.3 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
I.55
2.67 (s, 3H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.60 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.80 (m, 1H), 7.91 (d, 1H, J = 6.2 Hz), 7.99 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
1.56
2.68 (s, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.61 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.73 (m, 1H), 7.87 (t, 1H, J = 20.8 Hz, J = 8.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.10 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 9.10 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.76 (s, 1H).
1.57
2.67 (s, 3H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.97 (d, 1H, J=7.1 Hz), 8.10-8.14 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11(m, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.85 (s, 1H).
1.58
2.65 (s, 3H), 7.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.87-7.93 (m, 3H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.11(s, 1H), 10.64 (s, 2H).
1.59
2.53 (s, 3H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.88-7.93 (m, 2H), 8.06-8.13 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 9.11 (m, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
Compuesto numero
1 H RMN (5 ppm)
1.60
2.52 (s, 3H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.78 (t, 1H, J = 15.3 Hz, J = 7.4 Hz), 7.917.95 (m, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.13-8.23 (m, 4H), 8.82 (s, 1H), 9.15 (m, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
1.61
2.44 (s, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.58 dt, 1H, J = 3.9 Hz), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.93 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 8.01-8.06 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.01 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
1.62
2.53 (s, 3H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.88-7.91( m, 1H), 8.08-8.13( m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.06 (m, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 13.74 (s, 1H).
1.63
2.55 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.14-8.19 ( m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.76 ( m, 1H), 9.25 (m, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
Actividad farmacologica
Ensayo de proliferacion celular in-vitro
Se incubaron celulas K562/U937 (2x104 por pozo) con los compuestos de prueba/vehnculo en un volumen total de 5 200|jL de medio a 37°C con 5% de CO2. El d^a 4, se anadieron 20jL de MTT 5mg/ml y se incubaron las celulas
por 4-5 horas seguidos de adicion de 100jL de 10% de SDS preparado en HCl 0.06N. Se incubaron las celulas durante la noche a 37°C con 5% de CO2. El dfa 5 se midio la densidad optica a 570nm, con 630nm como longitud de onda de referencia. Se compara la densidad optica en los pozos trazados con vehfculo la de los pozos trazados con el compuesto de prueba.
10 Tabla 3 -inhibicion de proliferacion celular en celulas K562 (in vitro)
Compuesto
% de inhibicion Compuesto % de inhibicion
numero
10 nM 100 nM numero 10 nM 100 nM
1.1
101,0 104,9 1.26 71,8 78,2
1.3
14,6 73,4 1.27 79,3 75,3
1.4
102,1 100,5 1.29 27,7 78,5
1.5
99,8 99,9 1.30 49,0 85,0
1.7
12,6 43,1 1.31 74,2 81,4
1.8
53,6 80,3 1.32 50,6 81,9
1.11
78,9 79,9 1.34 75,5 82,2
1.13
52,2 73,5 1.36 75,9 77,3
1.14
68,5 71,7 1.39 77,1 80,5
5
10
15
20
25
30
35
I.15
82,8 85,0 I.40 59,9 84,3
I.16
103,6 102,1 I.41 82,5 81,1
I.18
11,6 69,5 I.44 77,7 84,4
I.19
60,2 80,2 I.45 10,2 78,2
I.21
40,9 98,6 I.46 77,9 83,9
I.23
68,1 72,6 I.50 69,6 75,0
I.24
71,1 71,3 I.60 8,6 8,5
Compuesto numero
10 nM 100 nM Compuesto numero 10 nM 100 nM
I.25
71,5 73,0 Imatinib 9,2 34,0
Cuando se discriminaron de manera similar respecto a la proliferacion celular usando celulas U937, los compuestos de la formula (I) no mostraron sin embargo ninguna inhibicion significativa, indicando selectividad solo para las celulas que portaban Bcr-Abl.
Ensayos de quinasa
Los ensayos de quinasa fueron ejecutados por Millipore Farma Services en su laboratorio de farmacologfa en Reino Unido.
Abl quinasa
En un volumen final de reaccion de 25|jL, se incubo Abl (humano) (5-10mU) con MOPS 8mM con pH 7.0, EDTA 0.2mM, EAIYAAPFAKKK 50mM, Mg(OAc)2 10mM y [y-33P-ATP] [gravedad espedfica aprox. 500cpm/pmol, concentracion como era requerida). Se inicio la reaccion mediante la adicion de la mezcla de MgATP. Despues de incubacion por 40 minutos a temperatura ambiente, se detuvo la reaccion mediante la adicion de 5jL de una solucion al 3% de acido fosforico. Se aplican entonces 10jL de la reaccion sobre un filtermat P30 y se lava tres veces por 5 minutos en acido fosforico 75mM y una vez en metanol antes de secar y hacer el recuento de escintilacion.
Quinasas de Abl mutado
El procedimiento permanece exactamente igual al descrito anteriormente para quinasa Abl quinasa, donde se reemplaza la quinasa Abl (humana) por quinasas Abl (Q252H) (humana), Abl (Y253F) (humana), Abl (T315I) (humana), Abl (M351T) (humana) y Abl (H396P) (humana) mutadas.
Quinasas Lck
En un volumen final de reaccion de 25jL, se incubo Lck (humana) (5-10mU) con Tris 50mM de pH 7.5, EGTA 0.1mM, Na3VO4 0.1mM, KVEKIGEGTYGVVYK 250mM [Cdc2 peptido), Mg(OAc)2 10mM y [y-33P-ATP] [gravedad espedfica aprox. 500cpm/pmol, concentracion como fuera requerido). Se inicia la reaccion mediante la adicion de la mezcla de MgATP. Despues de incubacion por 40 minutos a temperatura ambiente, se detuvo la reaccion mediante la adicion de 5jL de una solucion de acido fosforico al 3%. Se aplican entonces 10jL de la reaccion sobre un filtermat P30 y se lava tres veces por 5 minutos en acido fosforico 75mM y una vez en metanol antes de secar y hacer el recuento de escintilacion.
Quinasas Lyn
En un volumen final de reaccion de 25jL, se incubo Lyn (humana) (5-10mU) con Tris 50mM pH 7.5, EGTA 0.1mM, Na3VO4 0.1mM, p-mercaptoetanol 0.1%, poli(Glu, tir) 4:1 0.1mg/ml, Mg(OAc)2 10mM y [y-33P-ATP] [gravedad espedfica aprox. 500cpm/pmol, concentracion como fuera requerido). Se inicia la reaccion mediante la adicion de la mezcla de MgATP. Despues de incubacion por 40 minutos a temperatura ambiente se detiene la reaccion mediante la adicion de 5jL de una solucion de acido fosforico al 3%. Se aplican 10jL de la reaccion sobre un filtermat A y se lava tres veces por 5 minutos en acido fosforico 75mM y una vez en metanol antes de secar y hacer el recuento de escintilacion.
Analisis de datos de porcentaje de inhibicion
En cada ensayo de quinasa, se calcularon los valores porcentuales de control para cada punto de dato bruto de
compuesto de prueba, con base en los controles mmimo promedio (0%) y maximo promedio (100%) (n = 4 por control) para aquella quinasa (muestra-mmimo promedio/maximo promedio-mmimo promedio x 100%). Se calculo el porcentaje de inhibicion a partir de esos valores (100- porcentaje promedio de control).
Tabla 4 - inhibicion de quinasa Abl-t315I (in vitro)
Compuesto numero
% de inhibicion de quinasa AbI-T315I
3 nM
30 nM 100 nM 1000 nM
I.4
90,0 100,0
Compuesto numero
3 nM 30 nM 100 nM 1000 nM
I.16
70,0 93,0
I.5
30,0 83,0
I.25
26,0 65,0
I.14
1,0 60,0
I.26
3,0 41,0
I.27
0,0 55,0
Imatinib
0,0 0,0
5
Tabla 5 - Inhibicion de quinasas Abl mutadas (in vitro)
Compuesto numero
% de inhibicion a 100 nM
Q252H
Y253F M351T H396P
I.2
100,0 101,0 100,0 99,0
I.4
100,0 98,0 99,0 100,0
I.16
98,0 98,0 100,0 99,0
Tabla 6 - inhibicion de quinasas Lck y Lyn (in vitro)
Compuesto numero
% de inhibicion a 100 nM
Lck
Lyn
I.2
84,0 97,0
I.4
81,0 97,0
I.16
65,0 74,0
Imatinib
- 19,5
10 Todas las publicaciones y documentos citados en este documento son incorporados aqrn como referencia en la misma extension como si cada publicacion o documento individual fuera indicado espedfica e individualmente para ser incorporado aqrn por referencia.

Claims (12)

  1. Reivindicaciones
    1. Un compuesto de la formula (I),
    imagen1
    5 o sales del mismo farmaceutica mente aceptables, en el que;
    el anillo P y el anillo Q son seleccionados independientemente de un anillo arilo que tiene 6 a 14 atomos de carbono, o anillo heteroarilo de 5 a 14 miembros, que contiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales R3 identicos o diferentes, con la condicion de que cuando el anillo Q es piridilo entonces el anillo P es heteroarilo;
    10 Ri y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, radical -alquilo C1-8, - alquenilo C2-10, -alquinilo C2-12, -cicloalquilo C3-12, - cicloalquilalquilo C4-12, -cicloalquenilo C3-12, arilo, heteroarilo, arilalquilo y un heteroarilalquilo, en el que el anillo arilo contiene 6 a 14 atomos de carbono, y el anillo heteroarilo contiene un sistema de anillo de 5 a 14 miembros con uno a cuatro heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, y estan opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales R3 identicos o 15 diferentes;
    X es seleccionado del grupo que consiste en C=O y C=S;
    Y es C=O;
    R3 es seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -OH, -CN, -NO2, -N3, -alquilo C1-8, -C3-12-cicloalquilo, - (C1-8-alquil)-C3-12-cicloalquilo, -heterocicloalquilo que contiene de 3 a 12 atomos de anillo que tienen uno o dos 20 heteroatomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, grupo -(alquil C1-8)-heterocicloalquilo que contiene 3 a 12 atomos de anillo que tiene uno o dos heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, -O-alquilo C1-8, -O- cicloalquilo C3-12, -O-arilo, -O-heteroarilo, -alquil C1-8-O- alquilo C1-8, -O-alquil C1-8-O- alquilo C1-8, -alquil O-C1-8-NH(alquilo C1-8), -O-alquil C1-8-N(alquilo C1-8)2, -O-alquil C1-8-(heteroarilo), - C(O)- alquilo C1-8, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)NH- alquilo C1-8, -C(O)N(alquilo C1-O2, - C(O)O- alquilo C1-8, - 25 haloalquilo C1-8, -alquenilo C2-10, -alquinilo C2-12, -OC(O)-NH2, -OC(O)-NH(alquilo C1-8), -OC(O)-N(alquilo C1- 8)2, -NH2, -NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1-8)2, -NH-SO2- alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)-SO2- alquilo C1-8, -NH- C(O)-(alquilo C1-8), -N(alquilo C1_a)-C(O)-(alquilo C1-8), -NH-C(O)O- alquilo C1-8, -N(alquilo C1-8)-C(O)O- alquilo C1-8, - NH-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NH(alquilo C1-8), -N(alquilo C1_«)-C(O)-NH(alquilo C1-8), -N(alquil C1- 8)-C(O)-N(alquilo C1-O2, -NH-C(O)-NH-SO2- alquilo C1-8, -N(alquil C1-8)-C(O)-NHSO2- alquilo C1-8, -N(alquil 30 C1-8)-C(O)-N(alquil C1-8)-SO2- alquilo C1-8, -S- alquilo C1-8, - S(O)- alquilo C1-8, -SO2- alquilo C1-8, -S-arilo, -
    S(O)-arilo, SO2-arilo, -SO2NH2, -SO2NH-(alquilo C1-8), -SO2N(alquilo C1-8)2; -arilo, -(C1-4-alquil)-arilo, heteroarilo o -(C1-4-alquil)-heteroarilo, en los que el anillo arilo contiene 6 a 14 atomos de carbono, y el anillo heteroarilo contiene un sistema de anillo de 5 a 14 miembros con uno a cuatro heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, en el que cada uno de los grupos R3 mencionados anteriormente puede estar 35 opcionalmente sustituido con un grupo individual seleccionado de entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, -COOH, -CN, -NO2, halo, - NH2 y -SO2NH2.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el anillo P y el anillo Q son seleccionados independientemente de fenilo, naftilo, piridina, tiofeno, pirazole, tiazole, quinolina, benzotiazole, pirazina, pirimidina, quinoxalina, quinazolina, imidazo[1,2-a]pirazina, imidazo[1,2-a]piridazina, imidazo[1,2-a]piridina, pirazolo[1,5-
    40 a]pirimidina, pirido[2,3-b]pirazina, cinolina, ftalazina, opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales R3 identicos o diferentes.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R1 es seleccionado de hidrogeno, grupo -alquilo C1-8, -alquenilo C2-10, -alquinilo C2-12, -cicloalquilo C3-12, - cicloalquilalquilo C4-12 o un - cicloalquenilo C3-12.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que R2 es seleccionado de un radical arilo, 45 heteroarilo, arilalquilo o a heteroarilalquilo, en el que el anillo arilo contiene de 6 a 14 atomos de carbono, y el
    anillo heteroarilo contiene un sistema de anillo de 5 a 14 miembros con uno a cuatro heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, y estan opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales R3 identicos o diferentes.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4 en el que R2 es un anillo arilo o un anillo heteroarilo seleccionado de fenilo, piridina, tiofeno o pirazole, opcionalmente sustituidos por uno o mas radicales R3 identicos o diferentes.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que tanto X como Y son C=O.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 en el que X es C=S y Y es C=O.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R3 es seleccionado del grupo que consiste en halogeno, -OH, -CN, -NO2, -N3, -alquilo C1-8, —cicloalquilo C3-12, -O-alquilo C1-8, -O- cicloalquilo C3-12, - haloalquilo C1-8, -(alquil Ci-8)-heterocicloalquilo que contiene 3 a 12 atomos de anillo que tiene uno o dos heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N, grupo arilo, grupo heteroarilo, o grupo -(alquil C1-4)-heteroarilo, en el que el anillo arilo contiene 6 a 14 atomos de carbono, y el anillo heteroarilo contiene un sistema de anillo de 5 a 14 miembros con uno a cuatro heteroatomos seleccionado cada uno independientemente de O, S y N; en el que cada uno de los grupos R3 mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido con un grupo individual seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, -COOH, -CN, -NO2, halo,-NH2 y -SO2NH2.
  9. 9. Un compuesto de la formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que X y Y son C=O, R1 es hidrogeno, R2, el anillo P y el anillo Q son arilo o heteroarilo.
  10. 10. Un compuesto de la formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en
  11. 2.4.6- tricloro-N'-[4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzoil]benzohidrazida, N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida, N'-(2-yodo-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida, N'-(2,6-diclorobenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida, N'-(2-fluoro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida,
  12. 2.4.6- tricloro-N'-[3-[2-(2-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)etinil]-4-metilbenzoil] benzohidrazida, N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-[2-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)etinil]-4-metilbenzohidrazida, N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-3-[2-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)etinil]-4-metilbenzohidrazida, N'-[2-fluoro-6-(trifluorometil)benzoil]-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil] benzohidrazida, N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(quinoxalin-2-il)etinil]benzohidrazida, N'-(2,6-diclorobenzoil)-4-metil-3-[(imidazo(1,2-b)piridazin-3-il)etinil] benzohidrazida, N'-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-metil-3-[2-(6-fluoro-3-quinolil)etinil] benzohidrazida,
    N'-(2-cloro-6-fluorobenzoil)-4-metil-3-[2-(3-quinolil)etinil]benzohidrazida, o una sal de los mismos farmaceuticamente aceptable.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013166295A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Georgetown University Treating neural disease with tyrosine kinase inhibitors
CN103664787B (zh) * 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
EP2818471A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5
GB2518873A (en) * 2013-10-03 2015-04-08 Agency Science Tech & Res Bicyclic alkyne derivatives and uses thereof
AU2014348422B2 (en) 2013-11-15 2019-02-14 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology EBNA1 inhibitors and their method of use
BR112017024481B1 (pt) 2015-05-14 2020-11-17 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology composto inibidor de ebna1, composição farmacêutica compreendendo dito composto e usos terapêuticos do mesmo
EA032697B1 (ru) * 2015-05-18 2019-07-31 Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лимитед Амидогетероарилароилгидразидэтины
AU2017221707B2 (en) * 2016-02-16 2019-10-03 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation Novel 2,3,5-substituted thiophene compound as protein kinase inhibitor
ES2914782T3 (es) 2016-06-02 2022-06-16 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Tratamiento para la enfermedad de Parkinson
EA037697B1 (ru) * 2016-06-02 2021-05-12 Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лимитед Лечение болезни паркинсона
MA47798A (fr) * 2017-03-15 2020-01-22 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Nouvelle dispersion amorphe d'acide cyclopropanecarboxylique (5-{5-[ n'-(2-chloro-6-méthylbenzoyl) hydrazinocarbonyl] -2-méthyl-phényléthynyl}-pyridin-2-yl) amide
CN110494422A (zh) * 2017-03-15 2019-11-22 太阳制药先进研究有限公司 4-甲基-3-喹啉-3-基乙炔基-苯甲酸n’-(2-氯-6-甲基-苯甲酰基)酰肼的新型无定形分散体
TW201946919A (zh) 2018-05-17 2019-12-16 威斯塔研究所 Ebna1抑制劑晶形、其製備方法及其使用方法
AU2020292703A1 (en) 2019-06-11 2022-01-27 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Treatment for synucleinopathies
EP4081517A4 (en) * 2019-12-26 2024-01-10 Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd CRYSTALLINE FORMS OF (S)-1-(1-ACRYLOYLPYRROLIDINE-3-YL)-3-((3,5-DIMETHOXYPHENYL)ETHINYL)-5-(METHYLAMINO)-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXAMIDE
JP2023516159A (ja) 2020-02-28 2023-04-18 テグ－キョンプク メディカル イノベーション ファウンデーション ３－（（８－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）エチニル）－Ｎ－フェニルベンズアミド誘導体、その調製法、それを活性成分として含有する癌の予防用又は治療用医薬組成物
US20230301982A1 (en) 2020-07-31 2023-09-28 Sun Pharma Advanced Research Company Limited N'-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-methyl-3-[2-(3-quinolyl)ethynyl]-benzohydrazide for treatment of alzheimer's disease
TW202317530A (zh) 2021-06-29 2023-05-01 日商住友化學股份有限公司 雜環化合物及含有其之組成物之抗藥性有害節肢動物防除方法
WO2024042483A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Methods of treating chronic myeloid leukemia using the tyrosine kinase inhibitor vodobatinib

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
RU2260592C9 (ru) 1999-04-15 2017-04-07 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
MXPA02010231A (es) * 2001-11-27 2004-12-13 Warner Lambert Co Inhibidores aminotransferasa dependientes de aminoacidos de cadena ramificada y su uso en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
ATE445399T1 (de) * 2004-03-22 2009-10-15 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5- rezeptorantagonisten
SI1973545T1 (sl) * 2005-12-23 2013-04-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Spojine bicikličnega heteroarila
KR101436303B1 (ko) * 2005-12-23 2014-09-02 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 비시클릭 헤테로아릴 화합물
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2009100536A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Methylgene Inc. Inhibitors of kinase activity with 1,2-di-cyclyl substituted alkyne structures

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