TW201946919A - Ebna1抑制劑晶形、其製備方法及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

在某些方面，本發明係關於某些化合物的可開發的型式，其可在受試者中用於治療及/或預防EBV感染及相關症狀。本發明進一步提供EBNA1抑製劑及/或包含其之醫藥組成物，其可用於治療由潛伏的艾氏坦-巴爾病毒(EBV)感染及/或促使細胞溶解的EBV感染所引起的疾病。

Description

EBNA1抑制劑晶形、其製備方法及其使用方法
本申請案依據35 U.S.C.§ 119(e)主張美國臨時申請案第62/672,743號(2018年5月17日申請)之優先權，該申請案藉由引用而將其整體併入本文中。
本發明係於國立衛生研究院(National Institutes of Health)授予的授權號5 R43 AI079928和1 R21 NS063906的政府支持下完成的，政府擁有本發明的某些權利。
本發明係關於EBNA1抑制劑晶形、其製備方法及其使用方法。
EBV為一種人類γ-皰疹病毒，其感染全世界90%以上的成年人口。結合已知和未知的輔助因子，特別是免疫抑制，EBV感染構成高致癌風險性。EBV被世界衛生組織(the World Health Organization)列為第1類人類致癌物，因為它與勃氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、鼻咽癌，約50%的霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、胃癌、血管中心性T/NK淋巴瘤及免疫抑制之淋巴球增生性病症有因果關係。EBV佔全球人類癌症的1%左右。EBV的致癌潛力經由其在活體外的培養中能永生化初代B淋巴細胞的能力及在活體內藉由其在免疫受損的宿主中將感染的B細胞驅入侵襲性淋巴母細胞淋巴瘤的能力而容易地證明。
如同其他皰疹病毒一樣，EBV具有潛伏和促使細胞溶解的複制週期。雖然EBV促使細胞溶解的週期對於病毒傳播是必須的且增加了EBV相關惡性腫瘤的風險，但是潛在的病毒感染是致癌的。潛伏的病毒表現一組有限的病毒基因，其刺激細胞增生和存活。臨床上可獲得的皰疹病毒DNA聚合酶抑製劑包括阿昔洛韋(acyclovir)(例如，甘昔維爾(ganciclovir))和膦醯基乙酸(例如，膦甲酸(foscarnet))的變體，對於EBV促使細胞溶解的複製具有至少部分抑制活性。然而， 並沒有可用的皰疹病毒抗病毒劑可有效阻止病毒進展為潛伏感染或消除潛伏感染。EBV的原發性感染可引起強烈的、有時使人衰弱的免疫反應，稱為傳染性單核白血球增多症(infectious mononucleosis，IM)。儘管有這種強健的免疫反應，但病毒有效地在B淋巴球中建立潛伏感染，其中病毒可以存在於長壽命的記憶B細胞中。在某些情況下，潛伏感染亦可在T-淋巴球和上皮細胞中建立。在潛伏期間，病毒並不產生感染性顆粒，且病毒基因表現受限於具有有助於EBV致癌作用的生長轉化和抗細胞凋亡功能的轉錄物的子集。因此，並無現有的抗病毒藥物或免疫反應可阻斷具有驅動淋巴和上皮細胞致癌生長轉化潛力的EBV潛伏感染的建立。
因此，需要鑑定可在受試者中用於有效治療及/或預防的EBV感染的可研發化合物。此類化合物該可用於治療及/或預防受與EBV感染相關的疾病和病症的受試者，及/或對於目前治療傳染性單核白血球增多症、慢性疲勞徵候群、多發性硬化症、全身性紅現性狼瘡及/或類風濕性關節炎難以治癒的受試者。此類化合物應容易且可重複大規模地製備，以便於其可用於治療大多數感染EBV或有感染EBV風險的患者，本發明解決了這種需求。
本揭示提供2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(I)游離酸結晶固體，其特徵為某些X射線粉末衍射(XRPD)型式之一。本揭示進一步提供包含至少一種醫藥上可接受的載劑及任何本文所思及之結晶固體的醫藥組成物。本揭示進一步提供一種在受試者中治療及/或預防由EBNA1活性所引起之疾病或病症的方法。在某些實施方式中，該方法包含投予該受試者治療有效量之任何本文所思及之固體及/或任何本文所思及之醫藥組成物。本揭示進一步提供一種在受試者中治療及/或預防艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)感染及/或與EBV感染相關之疾病或病症的方法。在某些實施方式中，該方法包含投予該受試者治療有效量之任何本文所思及之固體及/或任何本文所思及之醫藥組成物。本揭示進一步提供一種在受試者中治療及/或預防促使細胞溶解及/或潛伏的EBV感染的方法。在某些實施方式中，該方法包含投予 該受試者治療有效量之任何本文所思及之固體及/或任何本文所思及之醫藥組成物。
當結合圖式閱讀時，將可更好理解下列本發明說明性實施方式的詳細描述。為了說明本發明的目的，在圖式中顯示出某些說明性的實施方式。然而，應該理解，本發明不限於圖式中所示實施方式的精確配置和手段。
圖1說明通過篩選所獲得之2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(I)游離酸之晶形的XRPD軌跡。從上至下：a.結晶型式1(如最初由二氯甲烷(DCM)中的結晶所獲得)；b.結晶型式1(如由DCM中從新結晶所獲得)；c.結晶型式3(由丙酮/水中結晶)；d.結晶型式4(由硝基甲烷中結晶)；e.結晶型式2(由甲苯中結晶)。亦參見表15中的代表性峰值列表。
圖2說明非晶形(I)游離酸之XRPD軌跡，在約32°的小峰被歸為NaCl雜質。
圖3說明非晶形(I)游離酸之TGA及DSC軌跡。
圖4說明非晶形(I)游離酸之MDSC軌跡。
圖5說明非晶形(I)游離鹼之SEM影像。
圖6說明非晶形(I)游離酸之光學影像。
圖7說明(I)游離酸結晶型式1之XRPD軌跡。
圖8說明(I)游離酸結晶型式1之TGA及DSC軌跡。
圖9說明(I)游離酸結晶型式1之SEM影像。
圖10說明(I)游離酸結晶型式1之光學影像。
圖11說明對於(I)游離酸結晶型式1之HPLC分析軌跡。
圖12說明(I)結晶型式1之游離酸XRPD軌跡，當最初所獲得，及在40℃/75% RH及25℃/97% RH儲存後。
圖13說明當最初所獲得及在40℃/75% RH儲存後，結晶(I)游離酸物質的XRPD。
圖14說明(I)游離酸結晶型式2之TGA及DSC軌跡。
圖15說明(I)游離酸結晶型式3之TGA及DSC軌跡。
圖16說明(I)游離酸結晶型式4之TGA及DSC軌跡。
圖17說明在穩定性研究後(I)游離酸結晶型式2之XRPD軌跡。
圖18說明在穩定性研究後(I)游離酸結晶型式3之XRPD軌跡。
圖19說明與(I)之結晶型式5有關之穩定性評估的分離固體之XRPD軌跡。
圖20說明(I)游離酸結晶型式5之XRPD軌跡。
圖21說明對於本文所述(I)游離酸的某些固體型式的XRPD軌跡。
圖22說明在40℃/75% RH及25℃/97% RH儲存一週後，(I)游離酸結晶型式5之XRPD軌跡。
圖23說明(I)游離酸結晶型式5之PLM圖像。
圖24說明(I)游離酸結晶型式5之SEM圖像。
圖25說明(I)游離酸結晶型式5之熱分析。
圖26說明(I)游離酸結晶型式5於2℃/min之DSC軌跡。
圖27說明(I)游離酸結晶型式5於10℃/min之DSC軌跡。
圖28說明(I)游離酸結晶型式5於50℃/min之DSC軌跡。
圖29說明(I)游離酸結晶型式5於10℃/min之DSC軌跡。
圖30說明(I)游離酸結晶型式5之某些變溫XRPD軌跡。
圖31說明(I)游離酸結晶型式5之GVS等溫線圖。
圖32說明(I)游離酸結晶型式5之GVS動力學圖。
圖33說明對於(I)游離酸結晶型式5之HPLC純度分析軌跡。
圖34說明在40℃/75% RH儲存一週後，對於(I)游離酸結晶型式5的HPLC純度分析軌跡。
圖35說明在25℃/97% RH儲存一週後，對於(I)游離酸結晶型式5之HPLC純度分析軌跡。
在某些方面，本發明關於某些經取代之化合物的可開發型式，其可用於在受試者中治療及/或預防EBV感染和相關症狀。在某些實施方式中，此類化合物敘述於PCT申請號WO/2016/183534中，其全部內容藉由引用併入本文。
在某些實施方式中，本發明提供2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(I)之可開發型式，或其鹽或溶劑化物：
Figure TW201946919A_D0001
在其他實施方式中，本發明提供(I)游離酸之同質異晶物(polymorph)(其可包括任何其之溶劑化物)，或其鹽。
如本文所述，在結晶篩選期間由二氯甲烷(DCM)、甲苯、丙酮或丙酮/水和硝基甲烷鑑定(I)游離酸的四種結晶溶劑化型式。在這些結構中的每一種中，致力於以乾燥溶劑化型式(並以氣壓水再水合)來製備無水(或水合)型式並不會成功，因為溶劑似乎是結構的組成部分。
如本文所述，鑑定(I)之結晶、非溶劑化、非吸濕性型式(以結晶型式5表示)，在升高溫度和濕度水平(40℃/75%RH和25。C/97%RH)下儲存一週後，以XRPD觀察到結晶型式5的結晶型式沒有變化。所收到的物質的化學純度為98.3%A.U.C，其在兩種條件下穩定儲存後保持不變。在DsC熱分析圖上於172.9℃觀察到急劇的熔化，且藉由改變加熱速率，在主要熔化事件前並無肩峰的跡象。在兩種不同溫度(4和50℃)和8種溶劑(包括溶劑混合物)下的結晶型式5穩定性評估導致在所有情況下都回收了型式5。換句話說，在整個研究過程中，型式5皆維持不變。
定義
在整個說明書中，組成物被描述為具有、包括或包含特定組分，或其中方法被描述為具有、包括或包含特定方法步驟，可預期的是，本發明教示的組成物亦實質上由或由所述的組分所組成，且本發明教示的方法亦實質上由或由所述的處理步驟所組成。
在應用上，其中元素或組分被稱為包含在及/或選自所列舉的元素或組分列表中時，應當理解，該元素或組分可為所述元素或組分中的任何一者，並可選自由兩個或更多種所述元素或組分所組成的群組。
如本文所使用，除非另外定義，否則所有技術和科學術語通常與本發明所屬技術領域具有通常知識者通常所理解的含義具有相同含義。一般而言，本文使用的命名法和有機化學、病毒學、生物化學和藥物科學中的實驗室程序是本領域習知和常用的。
如本文所使用，冠詞「一」和「一種」指的是該物品的一個或多於一個(即至少一種)的文法受詞。舉例而言，「一種元素」表示一個元素或多於一個元素。
如本文所使用，術語「約」將可被本技術領域具有通常知識者所理解，並在某種程度上根據其使用的上下文而變化。如本文所使用，當提及例如數量、時間長度等可測量值時，「約」意指包括該特定值的±20%、±10%、±5%、±1%或±0.1%的變化。因為這些變化適於進行所揭示的方法。
關於本發明的目的，術語「化合物」、「類似物」及「組成物質」同樣適用於本文所述的前藥劑，包括所有鏡像異構形式、非對映異構形式、鹽類等，且術語「化合物」、「類似物」及「組成物質」在本說明書中可互換使用。
如本文所使用，「疾病」是受試者的健康狀態，其中該受試者不能維持體內恆定，若疾病未得到改善，則受試者的健康狀況將會繼續惡化。
如本文所使用，受試者中的「病症」是一種健康狀態，其中該受試者能夠維持體內恆定，但其中受試者的健康狀況不如沒有病症時的情況下有利。若不治療，病症並不必然會導致受試者的健康狀況的進一步下降。
如本文所使用，術語「EBNA1抑製劑」係指抑制EBNA1的化合物。
如本文所使用，術語「EBV」係指艾司坦-巴爾病毒。
如本文所使用，化合物的「有效量」、「治療有效量」或「藥物有效量」為足以對施用化合物的受試者提供有益效果的化合物量。
「說明材料」，如本文所使用的術語，包括出版物、記錄、圖表或任何其他表達媒介，其可用於傳達本發明組成物及/或化合物在套組中的效能。 例如，套組的說明材料可固定在含有本發明化合物及/或組成物的容器上，或與含有化合物及/或組成物的容器一起運送。或者，說明材料可與容器分開運送，目的在於接收者配合使用說明材料和化合物。說明材料的遞送可例如為經由物理遞送出版物或傳達套組效用的其他表達媒介，或者可替代地藉由電子傳輸達成，例如藉由電腦的方式，例如藉由電子郵件或從網站下載。
如本文所使用，術語「醫藥組成物」或「組成物」係指至少一種可用於本發明中的化合物與醫藥上可接受的載劑的混合物，該醫藥組成物有助於將化合物投予受試者。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受」係指一種物質，例如載劑或稀釋劑，其不會消除本發明有用的化合物的生物活性或性質，且相對是無毒的，即該物質可施用於受試者，而不會引起非所欲的生物學效應，或者以有害的方式與包含其之組成物中的任何組分相互作用。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的載劑」意指醫藥上可接受物質、組成物或載劑，例如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或包封材料，涉及在受試者體內攜帶或運輸本發明中有用的化合物，或將其攜帶或運輸至受試者，使其可進行其預期的功能。通常，這種構造體從一個器官或身體的一部分被攜帶或輸送到另一器官或身體的一部分。在與調配物的其他成分相容的意義上，每種載劑必須是「可接受的」，包括在本發明中有用的化合物，且對受試者無害。可作為醫藥上可接受的載劑的物質的一些實例包括：糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉類，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉末黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；界面活性劑；褐藻糖酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏(Ringer)液；乙醇；磷酸鹽緩衝液溶液；和醫藥調配物中所使用的其他無毒相容物質。
如本文所使用，「醫藥上可接受的載劑」亦包括與本發明中有用的 化合物之活性相容的任何及所有包衣、抗細菌和抗真菌劑，及吸收延遲劑等，並且對於受試者是生理學上可接受的。補充的活性化合物亦可併入組成物中。「醫藥上可接受的載劑」可進一步包括可用於本發明之化合物的醫藥上可接受的鹽。可包括於實施本發明所使用的醫藥組成物中的其他附加成分是技術中已知的，且描述於例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)，其藉由引用併入本文。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的鹽」係指由包括無機酸、無機鹼、有機酸、無機鹼、溶劑化物、水合物及其籠合物之醫藥上可接受的無毒酸和鹼所製備的化合物的鹽。
如本文所使用之術語「預防」、「避免」或「防止」，係指在受試者中避免或延遲與疾病或症狀相關的徵候發作，該受試者在開始投與藥劑或化合物時尚未發展出此類徵候。疾病、症狀和病症在本文中可互換使用。
如本文所使用，「病患」或「受試者」可為人類或非人類哺乳動物或鳥類。非人類哺乳動物包括例如家畜和寵物，例如羊、牛、豬、犬、貓和鼠類1哺乳動物。在某些實施方式中，受試者是人類。
如本文所使用之術語「治療」、「醫治」或「處理」，意指藉由投予藥劑或化合物至受試者的優點來減少受試者經歷疾病或症狀之徵候的頻率或嚴重程度。
縮寫
貫穿本揭示內容，本發明的各個態樣可以範圍的形式呈現。應理解的是，範圍形式的描述僅是為了方便及簡潔，不應被解釋為對本發明範圍的限制。因此，範圍的描述應被視為是具體揭示所有可能的子範圍以及該範圍內的個別數值，且適當時，該數值的部分整數在範圍內。例如，從1至6的範圍描述應被認為已特定揭示子範圍，例如從1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在該範圍內的個別及部分數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。無論範圍的寬度如何皆適用。
化合物
本文所述的化合物可與酸及/或鹼形成鹽類，且這種鹽類包括在本發明中。在某些實施方式中，鹽類是醫藥上可接受的鹽類。術語「鹽」包括在本發明方法中有用的游離酸及/或鹼的加成鹽類。術語「醫藥上可接受鹽」係指具有在毒性輪廓範圍內於醫藥應用中可提供效用的鹽類。儘管如此，醫藥上不可接受的鹽類仍具有例如高結晶度的性質，其在本發明的實施上具有實用性，例如在本發明方法中有用的化合物之合成、純化或調配方法的實用性。
適當的醫藥上可接受的酸加成鹽類可由無機酸或有機酸製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、半硫酸鹽、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸(包括磷酸氫鹽及磷酸二氫鹽)。適當的有機酸可選自脂肪族、脂環族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄醣醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、撲酸(embonic或pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、 苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳醣醛酸、甘油磷酸及糖精(saccharin)(例如糖精(saccharinate)、蔗糖酸(saccharate))。
本發明化合物適當的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及過渡金屬鹽之金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。醫藥上可接受的鹼加成鹽亦包括由鹼性胺製成的有機鹽類，例如N,N'-二芐基乙烯基-二胺基、氯普魯卡因(chloroprocine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡胺(meglumine)(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因。
所有這些鹽類可由對應的化合物藉由例如使適當的酸或鹼與化合物反應來製備。相對於本發明任何化合物，鹽類可由少於一、一或多於一莫耳當量的酸或鹼的一部分組成。
在某些實施方式中，至少一種本發明化合物為進一步包括至少一種醫藥上可接受的載劑的醫藥組成物的組分。
本發明中可思及之化合物可具有一或多個立體中心，且每個立體中心可以(R)或(S)構型獨立存在。在某些實施方式中，本文所述的化合物以光學活性或外消旋形式存在。本文所述的化合物包括具有本文所述治療有用性質的外消旋、光學活性、同質異構和立體異構形式或其之組合。光學活性形式的製備以任何適當方式達成，以非限制性實例之方式，包括藉由重結晶技術解析外消旋形式、由光學活性起始物合成、掌性合成或使用掌性固定相層析分離。在某些實施方式中，一或多種異構物的混合物用作本文所述的治療性化合物。在其他實施方式中，本文所述的化合物含有一或多個對掌中心。這些化合物可藉由任何方法製備，包括立體選擇性合成、對映選擇性合成及/或分離鏡像異構物及/或非對映異構物的混合物。化合物及其異構物的解析可藉由任何方式達成，以非限制性實例之方式，包括化學方法、經酵素處理之方法、分段結晶、蒸餾和層析。
本文所述的方法和調配物包括使用具有任何本發明化合物結構的化合物之N-氧化物(如果合適)、晶型(亦稱為同質異晶物)、溶劑化物、非晶形相及/或醫藥上可接受的鹽類，以及這些具有相同類型活性的化合物的代謝物和活性代謝物。溶劑化物包括水、醚(例如，四氫呋喃、甲基第三丁基醚)或醇類(例如 乙醇)溶劑化物、乙酸酯等。在某些實施方式中，本文所述的化合物存在其有例如水和乙醇之醫藥上可接受溶劑的溶劑化型式。在其他實施方式中，本文所述的化合物存在非溶劑化型式。
在某些實施方式中，本發明之化合物以互變異構物存在，所有互變異構物皆包括在本文所述化合物的範圍內。
在某些實施方式中，本文所述的化合物被製備成前藥。「前藥」是在體內轉化成原型藥(parent drug)的藥劑。在某些實施方式中，當活體內給藥時，前藥用於化學轉化為化合物之生物學上、藥學上或治療上的活性形式。在其他實施方式中，前藥藉由一或多個步驟或方法經酵素處理代謝成化合物之生物學上、藥學上或治療上的活性形式。
在某些實施方式中，例如，在本發明化合物的芳香族環部分的位點上易受各種代謝反應的影響。在芳香族環結構上加入適當的取代基可以減少、最小化或消除這種代謝途徑。在某些實施方式中，減少或消除芳香族環對代謝反應敏感性的適當取代基(僅為舉例)為氘、鹵素或烷基。
本文所述的化合物亦包括同位素標記化合物，其中一或多個原子被具有相同原子序但原子量或質量數不同於通常自然界中所發現之原子量或質量數的原子所置換。適於包含於本文所述化合物中之同位素的實例包括但不限於2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及35S。在某些實施方式中，同位素標記的化合物可用於藥物及/或基質組織分佈研究。在其他實施方式中，以較重的同位素例如氘替代可提供更大的代謝穩定性(例如，增加體內半衰期或減少劑量要求)。在另外其他實施方式中，用正電子發射同位素(例如11C、18F、15O及13N)取代可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究，用於檢查基質的受體佔有率。可藉由任何適合的方法或藉由使用適當的同位素標記試劑代替其他未標記的試劑的方法來製備經同位素標記的化合物。
在某些實施方式中，本文所述之化合物藉由其他方式進行標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
使用本文所述的技術和材料合成本文所述的化合物和其他具有不同取代基的相關化合物，例如敘述於Fieser & Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Vol.1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Vol.1-5及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Vol.1-40(John Wiley and Sons,1991),Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992)；Carey & Sundberg,Advanced Organic Chemistry,4th Ed.,Vols.A and B(Plenum 2000,2001),and Green & Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.,(Wiley 1999)(其全部皆藉由過引這些揭示併入本文)。如本文所述的用於製備化合物的一般方法可藉由使用適當的試劑和條件修改，用於導入本文所提供的化學式中所見的各部分。
可根據技術中已知的任何適當方法監測本文所述的方法。例如，可藉由光譜法監測產物形成，例如核磁共振光譜(例如，1H或13C)、紅外光譜、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜，或藉由層析，例如高壓液體層析(HPLC)、氣相層析(GC)、凝膠滲透層析(GPC)或薄層層析(TLC)。
組合療法
使用本文所述方法所鑑定的化合物可用於本發明的方法中，其與一或多種可用於治療EBV感染及/或EBV相關癌症的另外藥劑組合。這些另外的藥劑可包含本文所定義之化合物或藥劑，例如已知可治療、預防或減輕EBV感染和/或EBV相關癌症徵候的市售藥劑。
本文所述的一或多種本發明化合物可以一或多種這些藥劑投予所需的病患。在某些實施方式中，本發明化合物與一或多種藥劑組合，即同時遞送至病患。在其他實施方式中，本發明化合物用於與一或多種這些藥劑同時遞送至病患。在另外其他實施方式中，本發明化合物在一或多種這些藥劑之前遞送。在另一其他實施方式中，本發明化合物在一或多種這些藥劑之後遞送。
如本文所使用，二或更多種化合物/藥劑的組合可意指組成物其中各個化合物/藥劑是物理上混合的或其中各個化合物/藥劑是物理上分離的。組合療法包括分別投予組分/藥劑以產生所欲的增加、互補或協同作用。在某些實施方式中，化合物和藥劑在組成物中物理上混合。在其他實施方式中，化合物和藥劑在組成物中物理上分離。
使用本文描述的方法鑑定的化合物與用於治療EBV感染及/或EBV相關癌症的一或多種另外的治療方案組合使用於本發明之方法中。這些另外的治療方案可包括已知治療、預防或減輕EBV感染及/或EBV相關癌症徵候的治療方案及/或輔助療法。
例如，可以使用適當的方法計算協同效應，例如，Sigmoid-Emax方程式(Holford & Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.6：429-453),Loewe加成作用方程式(the equation of Loewe additivity)(Loewe & Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)及中效方程式(the median-effect equation)(Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。可將上述每個方程式應用於實驗數據以生成對應的圖來幫助評估藥物組合的效果，與上述方程式相關的對應圖分別為濃度-效應曲線、等效線圖和組合指數曲線。
套組
另提供的是醫藥調配物的套組或包裝，其包含(i)至少一種本發明化合物；及(ii)抗病毒及/或抗癌劑。在某些實施方式中，本發明化合物和抗病毒及/或抗癌劑被調配成所欲之遞送載具和途徑。在某些實施方式中，套組亦包括本文所述之化療劑。在其他實施方式中，化合物和抗病毒及/或抗癌劑適用於任何適當途徑，例如用於口服或非經腸胃道投予，例如經皮、經黏膜(例如舌下、舌側、(經)口頰、(經)尿道、陰道(例如，經陰道及經陰道周圍)、鼻腔內、及(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部投予。在另外其他實施方式中，該套組是為了在家遞送而設計。因此，該套組可包括管子或其他容器、塗藥器、注射針、注射器和其他適當的包裝及使用說明。
方法
本發明提供一種在受試者中治療及/或預防由EBNA1活性引起之疾病或病症的方法。本發明進一步提供一種在受試者中治療及/或預防艾司坦-巴爾病毒(EBV)感染及/或與EBV有關之疾病或病症的方法。本發明進一步提供一種在受試者中治療及/或預防促使細胞溶解的及/或潛伏的EBV感染的方法。
在某些實施方式中，該疾病或病症為感染性單核白血球增多症。 在某些實施方式中，該疾病或病症為慢性疲勞徵候群。在某些實施方式中，該疾病或病症為多發性硬化症。在某些實施方式中，該疾病或病症為全身性紅斑性狼瘡。在某些實施方式中，該疾病或病症為類風濕性關節炎。在某些實施方式中，該疾病或病症為癌症。在某些實施方式中，該癌症為至少一種選自下列所組成之群組：鼻咽癌、胃癌、非霍奇金氏淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、勃氏淋巴瘤、網狀內皮增生症、網狀細胞瘤、小膠質瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、淋巴結外T/NK淋巴瘤/血管中心淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、免疫母細胞淋巴瘤、粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、B細胞慢性淋巴細胞白血病、外套細胞淋巴瘤、縱膈大B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫、血管免疫母細胞性淋巴腺病、平滑肌肉瘤、性連淋巴增生性疾病(X-linked lymphoproljferative disease)、移植後淋巴細胞增生性病變(PTLD)、霍奇金氏淋巴瘤和乳腺癌。該癌症是鼻咽癌。在某些實施方式中，該癌症是胃癌。在某些實施方式中，該癌症是非霍奇金氏淋巴瘤。在某些實施方式中，該癌症是移植後淋巴細胞增生性病變。
在某些實施方式中，本發明之方法包含投予治療有效量的本發明化合物及/或組成物至所需的受試者。在其他實施方式中，本發明之化合物為進一步包含至少一種醫藥上可接受的載劑之醫藥組成物的一部分。在另外其他實施方式中，該化合物及/或組成物以至少一種選自下列所組成群組之路徑投予受試者：口服、鼻腔、吸入、局部、口頰、直腸、胸膜、腹膜、陰道、肌肉內、皮下、穿皮、硬膜外、氣管內、經耳、眼內、鞘內和靜脈內之途徑。在另外其他實施方式中，該化合物及/或組成物為經口投予。在另外其他實施方式中，該化合物以醫藥組成物之一部分投予。在另外其他實施方式中，該受試者為哺乳動物。在另外其他實施方式中，該哺乳動物為人類。
給藥/劑量/調配物
給藥方案可能會影響有效量的構成。治療調配物可在本發明所能思及的疾病或病症發作之前或之後投予受試者。再者，可以每日或依次投予數個分開的劑量以及交錯劑量，或該劑量可被連續輸注，或可為單次快速注射(bolus injection)。此外，可視治療或預防情況的緊急程度，按比例增加或減少治療調配物的劑量。
可以使用已知的程序，劑量及時間段，將本發明的組成物給予患者，較佳為哺乳動物，更佳為人類，以有效治療本文提出的疾病或病症。實現治療效果所需的治療化合物，其有效劑量可以根據許多因素而變化，例如：病患的疾病或病症的狀態；病患的年齡、性別和體重；及治療性化合物治療本發明所能思及之疾病或病症的能力。劑量方案可以調整以提供最佳的治療反應。例如，可以每天分開施用若干的劑量；或者，其劑量可視治療情況的緊急程度來按比例減少。本發明治療化合物其有效劑量範圍的非限制性實例約為每天1mg/kg體重至5,000mg/kg體重。有用於實施本發明的醫藥組成物可以1ng/kg/日至100mg/kg/日之劑量遞送。本領域的普通技術人員將能夠研究相關因素，並且在不進行過度實驗的情況下確定治療化合物的有效劑量。
在本發明的醫藥組成物中，其活性成分的實際劑量可以改變，以獲得對於特定病患、組成物，與施用模式有效達到所需治療反應而對病患沒有毒性的劑量。
特別是，所選擇的劑量水平取決於多種因素，包括所使用的特定化合物的活性、投予時間、化合物的排泄速度、治療持續時間、其他藥物、化合物或與該化合物結合使用的物質、年齡、性別、體重、症狀、被治療病患的一般健康和醫療病史，以及醫學技術領域中所熟知的類似因素。
本領域技術人員，例如醫生或獸醫，可以輕易地確定及調配出所需醫藥組成物的有效劑量。例如，醫生或獸醫可以將本發明醫藥物組成物的劑量從低於實現預期治療效果所需量開始調配，並逐漸增加劑量，直到達到所需的效果。
在某些實施方式中，本發明組成物使用一或多種醫藥上可接受賦形劑或載劑調配。在其他實施方式中，本發明醫藥組成物包含治療有效量之本發明化合物及醫藥上可接受的載劑。在另外其他實施方式中，本發明之化合物為組成物中唯一的生物活性劑。在另外其他實施方式中，本發明之化合物為組成物中唯一的治療有效量的生物活性劑。
載劑可以是溶劑合物或是分散介質，其包括，舉例來說，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇等)、其適合的混合物以及植物油。適當的流動性可以透過下列方式來維持，例如，包覆卵磷脂、在分散的情況下維持所需的粒徑，及使用界面活性劑。透過各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類(parabens)、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉等，可以防止微生物的活動。在許多情況下，在組成物中較佳包括等滲劑、例如糖、氯化鈉或如甘露醇及山梨醇等多元醇。可以在組成物中加入延遲吸收的試劑-例如單硬脂酸鋁或明膠-來延長可注射組成物的吸收。
在某些實施方式中，本發明組成物以每日一至五次或更多的劑量投予病患。在其他實施方式中，本發明組成物投予病患之劑量範圍，包括但不限於，每日一次、每兩日一次、每三日一次、每週一次及每兩週一次。本領域技術人員將容易明白，本發明的各種組合的組成物其給藥頻率取決於許多因素，並將隨著個體而改變，該因素包括但不限於年齡、欲治療的疾病或病症、性別、整體健康狀況等因素。因此，本發明不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並且應該由主治醫師考慮所有其他與病患相關的因素來確定任何要給予病患的精確劑量及組成物。
用於投予的本發明化合物的範圍可在約1μg至約10,000mg、約20μg至約9,500mg、約40μg至約9,000mg、約75μg至約8,500mg、約150μg至約7,500mg、約200μg至約7,000mg、約3050μg至約6,000mg、約500μg至約5,000mg、約750μg至約4,000mg、約1mg至約3,000mg、約10mg至約2,500mg、約20mg至約2,000mg、約25mg至約1,500mg、約30mg至約1,000mg、約40mg至約900mg、約50mg至約800mg、約60mg至約750mg、約70mg至約600mg、約80mg至約500mg，及它們之間的任何及全部或部分增量。
在某些實施方式中，本發明化合物的劑量為約1mg至約2,500mg。在某些實施方式中，用於本文所述組成物之本發明化合物的劑量為小於約10,000mg、或小於約8,000mg、或小於約6,000mg、或小於約5,000mg、或小於約3,000mg、或小於約2,000mg、或小於約1,000mg、或小於約500mg、或小於約200mg、或小於約50mg。同樣地，在某些實施方式中，如本文所述的第二化合物的劑量 為小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約400mg、或小於約300mg、或小於約200mg、或小於約100mg、或小於約50mg、或小於約40mg、或小於約30mg、或小於約25mg、或小於約20mg、或小於約15mg、或小於約10mg、或小於約5mg、或小於約2mg、或小於約1mg、或小於約0.5mg，及其任何及全部或部分的增量。
在某些實施方式中，本發明涉及經包裝的醫藥組成物，其包含一容器以及使用該化合物治療、預防或減輕病患疾病或病症的一或多種徵候的說明。所述的容器容置有有效治療劑量的本發明化合物，該容器單獨存在或與第二藥劑組合。
調配物可以與常規賦形劑(即，適用於本領域已知的口服、非腸胃道的、鼻內、靜脈內、經腸道(transdermal enteral)或任何其他適合的施用模式)的醫藥上可接受的有機或無機載劑物質混合使用。醫藥製劑可以經過滅菌處理，並且如果需要的話，可以與輔助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓緩衝液的鹽類、著色劑、調味劑、及/或賦予香氣的物質等，亦可將其與其它活性劑組合。
任何本發明組成物的給藥途徑包括口服、鼻腔、直腸、陰道內、非腸胃道、口頰、舌下或局部投予。用於本發明之化合物可調配成藉由任何適當途徑投予，例如用於口服或非經腸胃道投予，例如經皮、經黏膜(例如舌下、舌側、(經)口頰、(經)尿道、陰道(例如，經陰道及經陰道周圍)、鼻腔內及(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部投予。在非限制性實例中，用於本發明的化合物可調配用於口服投予。
適合的組成物及劑型包括例如錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、凝膠膠囊、口含錠、分散劑、懸浮劑、溶液劑、糖漿劑、顆粒劑、珠劑、經皮貼劑、凝膠劑、粉劑、粒劑、乳漿劑、菱形錠、霜劑、膏劑、硬膏劑、洗劑、盤劑(discs)、栓劑、用於鼻或口服施用的液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化調配物、用於膀胱內施用的組成物及調配物等。應該理解的是，可用於本發明的調配物及組成物不限於本文所述的特定調配物及組成物。
口服投予
對於口服應用，特別適合的是錠劑、糖衣錠、液體、滴劑、栓劑、或膠囊、膠囊型錠劑及軟膠囊。用於口服的組成物可以根據本領域已知的任何方法製備，並且該組成物可以包含一或多種選自於惰性、無毒醫藥賦形劑所組成的群組的藥劑，其適合用於製造錠劑。該賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖；製粒劑及崩散劑如玉米澱粉；黏合劑如澱粉；及潤滑劑如硬脂酸鎂。錠劑可未包衣或其可藉由已知技術包衣以精確或延遲活性成分的釋放。用於口服使用之調配物亦可以硬明膠膠囊提供，其中活性成分與惰性稀釋劑混合。
非腸胃道投予
如本文所使用，醫藥組成物的「非腸胃道投予」包括任何投予途徑，其特徵在於對受試者組織的物理破壞以及透過組織中的裂口投予醫藥組成物。因此，非腸胃道投予包括但不限於透過注射組成物、透過手術切口施用組成物、透過穿透組織的非手術傷口施用組成物來施用醫藥組成物等。具體而言，非腸胃道投予包括但不限於皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、胸骨內注射及腎透析輸注技術。
適合非腸胃道投予的醫藥組成物的調配物包含與醫藥上可接受的載劑(例如無菌水或無菌等滲鹽水)組合的活性成分。該調配物可以以適合用於快速推注或連續投予的形式來製備、包裝或銷售。可注射調配物可以以單位劑型來製備、包裝或銷售，例如安瓿或含有防腐劑的多劑量容器中。用於非腸胃道投予的調配物，包括但不限於懸浮液、溶液、油性或水性媒劑中的乳劑、膏劑及可植入的緩釋或生物可降解調配物。在非腸胃道投予調配物的一個實施例中，活性成分以乾燥(即粉末或顆粒)形式提供，並在非經腸胃道投予回溶組成物之前以適當媒劑(例如無菌無熱原水)回溶組成物。
控釋調配物及藥物遞送系統
在某些實施方式中，本發明的調配物可以是但不限於短期、快速補充以及被控制的，例如緩釋、延遲釋放及脈衝釋放調配物。
術語持續釋放以其習知含義使用，係指在延長的時間區段內，逐漸釋放藥物的藥物調配物，並且可以但不必然在延長的時間區段使藥物在血液 中的量基本上維持恆定。這段時間可長達一個月或更長時間，且其釋放時間應該是比以相同劑量藥劑用推注形式釋放來的更長。
為了能持續釋放，化合物可與為化合物提供持續釋放性質的適當聚合物或疏水性材料一起調配。因此，本發明方法的化合物可以以微粒的形式投予，例如透過注射或透過植入晶片(wafers)或盤(discs)的形式投予。
在本發明的一個實施方式中，將本發明化合物單獨或與另一種藥劑組合使用緩釋調配物投予至病患。
術語「延遲釋放」在本文中以其習知含義使用，係指提供一種在藥物投予後延遲一段時間後才開始釋放藥物的藥物調配物，其延遲時間可以但不必然是約10分鐘至高達約12小時。
術語脈衝釋放在本文中以其習知含義使用，係指一種藥物調配物，其提供在藥物投予後會產生藥物之突發式血漿濃度的藥物釋放方式。
術語立即釋放以其習知含義使用，係指一種提供藥物投予後立即釋放藥物的藥物調配物。
如本文所使用，短期是指在藥物投予後直至包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘、約1分鐘的任何期間，及其任何、全部或部分增量。
如本文所使用，快速補償係指在藥物投予後直至包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘、約1分鐘的任何期間，以及其任何、全部或部分增量。
投藥
本發明化合物的治療有效量或劑量取決於病患之年齡、性別和體重、病患的當前醫療狀況及本發明中所能思及之疾病或病症的發進。
本發明化合物的適當劑量可在每日約0.01mg至約5,000mg的範圍內，每日例如約0.1mg至約1,000mg，例如約1mg至約500mg，例如約5mg至約250mg。劑量可以單劑量或多劑量投予，例如每日1至5次或更多次。當使用多劑量時，每種劑量的量可相同或不同，例如，每天1mg的劑量可作為兩個0.5mg劑量以約12小時之間隔投予。
可以理解的是，在非限制性實例中，以一日劑量的方式來施用化合物，可為每天、每隔一日、每2日、每3日、每4日或每5日給藥。例如，每隔一日施用一次，可以在星期一開始施用一日5毫克的劑量，在星期三再施用一日5毫克的劑量，然後再於星期五繼續施用一日5毫克的劑量，依此類推。
在病患狀態確實有所改善的情形中，根據醫生的判斷，本發明的抑製劑可選擇地持續給予投予；或者，被投予的藥物之劑量暫時減少或暫時停止一段時間(即「停藥期」)。停藥期的長度可選擇地在2天到1年之間變化，僅以舉例之方式包括2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日或365日。停藥期期間的劑量減少包括10%-100%，僅以舉例之方式包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
一旦患者病情得到改善，必要時投予維持劑量。隨後，劑量或給藥頻率或兩者皆以疾病或病症的函數降低至保持改善的疾病的水平。在某些實施方式中，患者在任何徵候及/或感染復發時需要長期間歇性治療。
此類治療方案的毒性和治療功效可選擇地在細胞培養物或實驗動物中確定，包括但不限於測定LD50(對50%的人群致死之劑量)和ED50(對50%的人群治療有效之劑量)。毒性和治療效果之間的劑量比是治療指數，其表示為LD50和ED50之間的比率。從細胞培養分析和動物研究所獲得的數據可用於調配用於人類的劑量範圍。此類化合物的劑量較佳在循環濃度範圍內，包括具有最小毒性的ED50。劑量可選擇地在此範圍內變化，這取決於所用的劑型和所用的給藥途徑。
本領域熟悉技術者將認識到或能使用不超過常規實驗來判明本文所述的具體程序、實施方式、申請專利範圍和實施例的許多等效物。這些等效物被認為在本發明範圍內，且由所附申請專利範圍所涵蓋。例如，應當理解，反應條件的修改，包括但不限於反應時間、反應尺寸/體積和實驗試劑(例如溶劑、催化劑)、壓力、大氣條件(例如氮氣壓)和還原/氧化劑，以本領域公認的替代方案並且僅使用常規實驗，都在本案的範圍內。
應該理解的是，無論在何處提供了數值和範圍，該數值及範圍所涵蓋的所有數值及範圍都被包括在本發明的範圍內。此外，落入這些範圍內的所有數值以及數值範圍的上限或下限也是本申請所預期的。
以下實驗例進一步說明了本發明的各個方案。然而，其不對本發明的教示或公開的技術產生限制。
實施例
本發明現以參照下列實施例敘述，這些實施例僅用於說明之目的，且本發明不受這些實施例之限制，而是涵蓋因本文所提供之教示而顯見的所有變化。
材料與方法：
X射線粉末繞射(XRPD)：
PANalytica1 Empyrean XRPD：
使用Cu Kα輻射(45kV,40mA)於透射幾何，在PANalytical Empyrean繞射儀上收集X射線粉末繞射(XRPD)型式。在入射光束上使用0.5°狹縫、4mm光罩和具有聚焦鏡之0.04rad Soller狹縫。放置在繞射光束上的PIXcel3D探測器配有一個接收狹縫和0.04rad Soller狹縫。每週使用矽粉對儀器進行性能檢查。用於數據收集的軟體是X'Pert Data Collector v.5.3，且使用Diffrac Plus EVA v.15.0.0.0或Highscore Plus v.4.5分析和呈現數據。
製備樣品並在金屬或Millipore 96孔板中以透射模式分析。在金屬孔板上的金屬板之間使用X射線透明膜，並按原樣使用粉末(約1-2mg)。藉由在輕微真空下過濾之前直接添加少量懸浮液至Millipore板，將Millipore板用於分離和分析來自懸浮液的固體。
金屬板的掃描模式使用gonio掃描軸，而2θ掃描用於Millipore板。使用矽粉(金屬孔板)進行性能檢查。數據收集的細節為：角度範圍為2.5至32.0° 2θ；步距(Step size)為0.0130° 2θ；總收集時間為2.07分鐘。
Bruker AXS C2 GADDS：
使用Cu Kα輻射(40kV,40mA)、自動XYZ平台、用於自動樣品定位的雷射視頻顯微鏡及HiStar二維區域探測器在Bruker AXS C2 GADDS繞射儀 上收集X射線粉末繞射(XRPD)型式。X射線光學系統由配備一個0.3mm的針孔準直器的單一Göbel多層反射鏡組成，使用經過認證的標準NIST 1976Corundum(平板)每週進行一次性能檢查。光束發散，即樣品上X射線束的有效尺寸約為4mm。採用θ-θ連續掃描模式，樣品-探測器距離為20cm，有效2θ範圍為3.2°-29.7°。通常，樣品將暴露於X射線束120秒。用於數據收集的軟體是用於GADDS for XP/2000 4.1.43，並使用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0分析和顯示數據。
環境條件：
使用未經研磨的粉末，將在環境條件下運行的樣品製備成平板試樣。將約1-2mg的樣品輕微壓在載玻片上以獲得平坦表面。
非環境條件：
將在非環境條件下運行的樣品安置於具有導熱化合物的矽晶片上，然後將樣品於30℃/min加熱至適當溫度，隨後等溫保持1分鐘，然後開始收集數據。
Bruker AXS D8 Advance：
使用Cu Kα輻射(40kV,40mA)、θ-2θ測角儀、及V4發散和接收狹縫、Ge單色器和Lynxeye探測器，在Bruker D8繞射儀上收集X射線粉末繞射(XRPD)型式。使用經認證的Coruudum標準(NIST 1976)對儀器進行性能檢查。用於數據收集的軟體為Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1，並使用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0分析和顯示數據。
使用收集粉末以平板試樣將樣品在環境條件下運行，將樣品輕輕地裝入切成拋光的、零背景(510)矽晶片的空腔中。在分析期間，樣品在其自己的平面中旋轉。數據收集的細節是：角度範圍為2至42° 2θ；步距為0.05° 2θ；收集時間為0.5秒/步。
質子核磁共振( 1 H NMR)：
在配備有自動進樣器並由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz儀器上收集1H NMR光譜。使用標準Bruker加載實驗，使用與Topspin v1.3一起運行的ICON-NMR v4.0.7獲得自動化實驗。關於非常規光譜學，僅經由使用Topspin獲得數據。除非另有說明，否則樣品在DMSO-d6中製備，使用ACD Spectrus Processor 2014進行離線分析。
差示掃描測熱法(DSC)：
在配備有50位置自動取樣器的TA Instruments Discovery DSC上收集DSC數據，使用藍寶石進行熱容量的校準，並使用經認證的銦進行能量和溫度的校準。通常在針孔鋁盤中將0.5-3mg的各樣品以10℃/min的速率從25℃加熱至300℃，在樣品上保持50ml/min的乾燥氮氣掃氣。使用2℃/min的基礎加熱速率及每60秒(週期)±0.318℃(振幅)的溫度調變參數進行調變溫度DSC。儀器控制和數據分析軟體為TRIOS v3.2.0.3877。
熱重分析(TGA)：
在配備有16或25位置自動取樣器的TA Instruments Discovery TGA上收集TGA數據，使用經認證的亞鋁美(alumel)及鎳對儀器進行溫度校準。通常將5-10mg的各樣品加載於預扣重(pre-tared)的鋁DSC盤上，並以10℃/min的速率從環境溫度加熱至350℃，在樣品上保持25或60ml/min的氮氣掃氣。儀器控制和數據分析軟體為TRIOS v3.2.0.3877。
偏光顯微鏡(PLM)：
在具有用於影像捕捉的數位攝像機的Leica LM/DM偏光顯微鏡上研究樣品。將少量的各樣品置於載玻片上，裝載於浸油中並用玻璃漿料覆蓋，盡可能分離各個顆粒。以適當的放大率和連接至λ偽色(false-colour)濾光片之部分偏光觀察樣品。
掃描式電子顯微鏡(SEM)：
在Phenom Pro掃描式電子顯微鏡上收集數據，使用導電雙面膠帶將少量樣品安裝到鋁短軸上，使用濺射塗佈機(20mA，120s)施加薄的金層。
以卡爾費雪(Karl Fischer)滴定法(KF)測定水份
使用Hydranal Coulomat AG烘箱試劑和氮氣掃氣，在Metrohm 874 Oven Sample Processor上，於150℃以851 Titrano Coulometer上測量各樣品的水含量。將經稱重的固體樣品導入密封的樣品小瓶中，每次滴定使用約10mg樣品並進行重複測定。使用Tiamo v2.2進行數據收集和分析。
經HPLC測定化學純度：
在配備有二極體陣列偵測器的Agilent HP1100系列系統上進行純度分析，並使用ChemStation軟體vB.04.03，使用表1中詳述的方法進行。
重量蒸汽吸附(GVS)：
使用由DVS Intrinsic Control軟體控制的SMS DVS Intrinsic水分吸附分析儀獲得吸附等溫線，藉由儀器控制將樣品溫度維持在25℃。藉由混合乾燥和潮濕氮氣氣流控制濕度，總流速為200ml/min，藉由位於樣品附近的校準的Rotronic探針(動態範圍1.0-100%RH)測量相對濕度。藉由微量天平(精度±0.005mg)持續監測樣品的重量變化(質量鬆弛(mass relaxation))作為%RH的函數。
通常在環境條件下將5-20mg樣品置於配衡的網狀不銹鋼籃中，樣品在40%RH和25℃(典型的室內條件)下裝載和卸載，如下所述進行水分吸附等溫線(2次掃描給出1個完整循環)，標準等溫線在25℃、10%RH間隔、0-90%RH範圍內進行。使用Microsoft Excel進行數據分析，在完成等溫線後回收樣品並以XRPD重新分析。
表2. 用於SMS DVS本質實驗之方法
離子層析(IC)：
使用IC MagicNet軟體v3.1，在具有858 Professional自動進樣器及800 Dosimo劑量單位監測器的Mctrohm 930 Compact IC Flex上收集數據。精確稱重的樣品在適當的溶解溶液中製備成儲備溶液，並在測試前適當稀釋。藉由與被分析的已知濃度離子之標準溶液比較完成定量。
熱力學溶解度：
藉由在SGF或FeSSIF中懸浮足夠的化合物來測定水性溶解度，以得到最大最終濃度
Figure TW201946919A_D0009
30mg/ml的母體游離形式的化合物。將懸浮液在25℃下平衡24小時(750rpm)，然後測量pH。將懸浮液通過玻璃纖維C濾器(顆粒保留>1.2μm)過濾，然後以適當係數稀釋濾液，參考含約0.15mg/ml標準溶液之DMSO藉由HPLC定量。注入不同體積的標準的、經稀釋的和未稀釋的樣品溶液，使用峰面積計算溶解度，該峰面積係藉由在與標準注入中的主峰相同保留時間所發現的峰的積分來確定。
在配備有二極體陣列檢測器並使用ChemStation軟體vB.04.03的Agilent HP1100系列系統進行分析。
現在說明結果。
實施例1：(I)游離鹼晶形之研究
1.1.所提供的非晶形(I)游離酸之純化：
程序A：將(I)游離酸(約75mg)懸浮於水(10倍體積，750μl)中，固體不能很好地潤濕，因此在25℃攪拌2小時之前徹底搖動混合物，然後以過濾分離固體(重力，藉由氣流輔助)。以XRPD和IC分析材料。
程序B：將(I)游離酸(約750mg)懸浮於水(10倍體積，7.5ml)中，徹底搖動混合物並在25℃攪拌30分鐘。將懸浮液分成兩個小瓶，藉由重力或吸氣過濾固體，然後在真空中乾燥。藉由IC、HPLC及XRPD分析兩批次。
用於非晶形(I)游離鹼的XRPD軌跡如圖2所示。
1.2.初步溶解度評估和結晶篩選：
在室溫下將非晶形(I)游離酸(後洗滌，約20mg)溶解或懸浮於一系列之溶劑系統(使用10或20倍體積)中，將溶液置於4℃的冰箱中隔夜。若沒有獲得固體，則使溶液在室溫下蒸發，懸浮液在室溫-50℃之間加熱-冷卻循環(每循環8小時)成長長達7天，藉由XRPD分析固體。
1.3.結晶實驗；擴大：
將(I)游離酸(150mg)在室溫下溶解或懸浮於所選擇的溶劑中，將溶液設定為在室溫下緩慢蒸發，並使用加熱-冷卻循環(每循環8小時)使懸浮液成長11天，在真空過濾後藉由XRPD分析固體。
1.4.於水中研製：
最初將(I)游離酸(約30mg)以20μl水潤濕，並在650rpm下使用具有Automaxion接頭的Fritsch研磨系統在兩個研磨滾珠存在下研磨2小時，將此研磨過程後所獲得的樣品風乾5分鐘，並以XRPD分析。
1.5.非晶形(I)游離酸：
所提供的非晶形(I)之特徵數據的摘述顯示於表6中。
提供純度為95.5%(AUC)之非晶形(I)游離酸，藉由XRPD和離子層析觀察，該材料含有雜質氯化鈉，在約200℃分解前，加熱時並未觀察到結晶跡象。該材料是吸濕性的，顯示出在0-90%RH之間吸收約5.5%的水分。進行一項擴大穩定性研究，結果顯示在40℃/75%RH及60℃/室內濕度下儲存8週後，藉由XRPD檢測材料並未發生變化。在25℃/97%RH下儲存8週後，該材料藉由XRPD顯示完全非晶形軌跡，即未觀察到氯化鈉峰。在所有情況下，在儲存後觀察到化學純度略微降低。
1.6.結晶(I)游離酸：
結晶(I)游離酸之特徵數據的摘述顯示於表7中。
結晶(I)被懷疑是一種DCM溶劑化物，純度為97.2%(AUC)，藉由1H-NMR，該材料含有0.9當量的DCM(亦與在TGA熱分析圖上所觀察到的重量損失一致)。從約225℃觀察到材料分解，在40℃/75%RH及25℃/97%RH下儲存長達4週後，藉由XRPD觀測該材料保持不變。
1.7.長期穩定性研究：
非晶形(I)游離酸在40℃/75%RH(開口小瓶)、25℃/97%RH(開口小瓶)及60℃(封閉小瓶，環境濕度)下儲存8週。非晶形(I)游離酸在60℃/環境濕度、40℃/75%RH及25℃/97%RH下儲存8週後顯示非晶形軌跡。然而，後一種情況導致欠缺氯化鈉之特徵峰，其表明高濕度氣壓可能足以溶解雜質。
8週後，在所有三種情況下均觀察到化學純度降低，在60℃下儲存導致三種條件中的純度最小降低(1.1%(AUC))，降解程度似乎隨著濕度的增加呈現趨勢，因此，在25℃/97%RH下儲存的樣品的純度顯示91.5%(AUC)最低純度(4.0%(AUC)降低)，在40℃/75%RH下儲存8週之樣品的純度顯示出降低2.0%(AUC)。
最初提供兩個(I)樣品，主要批次為非晶形和吸濕性，純度為95.5%(AUC)。結晶批次是一種疑似DCM溶劑化物，在40℃/75%RH和25℃/97%RH下儲存4週後，經由XRPD觀測保持不變。
1.8.非晶形材料的純化：
進行使用水的洗滌實驗以便降低在所提供的非晶形(I)游離酸材料 中檢測到的殘留氯化鈉的量。純化方法在本文其他地方概述。在洗滌程序後以XRPD和IC分析固體，藉由XRPD觀測到完全非晶形軌跡，沒有氯化鈉特徵峰的證據。離子層析顯示鈉離子和氯離子的量減少。觀測到材料的純度並沒有降低，非晶形(I)游離酸並不易潤濕，需要劇烈搖動才能使固體和溶劑充分混合。該材料難以從原始小瓶及過濾裝置沖洗，因此回收率通常較低。鑑於鈉和氯化物量的減少通常較低且洗滌程序並不簡單，因此決定使用供應的材料用於鹽篩及另外的作業。
1.9.溶解度評估和結晶篩選：
建立溶解度評價和結晶篩選，目的是探察(I)的同質異晶物景觀，並為鹽篩選擇最合適的溶劑。
(I)游離酸可溶於10倍體積的大部分溶劑中，除庚烷、水、甲苯和硝基甲烷外。儘管如此，後兩種溶劑在成長7天後產生晶形(分別為型式2和4)。
從溶液的冷卻或蒸發中獲得數種結晶材料。另外兩個樣品產生結晶材料，來自DCM的結晶產生型式1，與所提供的結晶材料一致。另外，由丙酮：5%水所獲得之晶體顯示出新的結晶型式，表示為型式3。在蒸發相關溶劑後亦獲得幾種膠狀物和油狀物。對於這些材料並未進一步作業。
結果概要見於表8，且結晶型式的疊加圖如圖21所示。
結晶型式2、3和4以150mg規模複製。實驗細節見於表9。使用丙酮及丙酮：5%水的實驗產生相同的型式，型式3，僅顯示一種固體的特徵(來自丙酮)。
藉由XRPD、1H NMR、TGA、DSC和在40℃/75%RH下儲存一週界定特徵，詳見於表10。
三種結晶材料藉由1H NMR觀測含有大量殘留溶劑，在40℃/75%RH下儲存一週後保持不變。TGA和DSC顯示出顯著的重量損失，與溶劑損失以及急遽的吸熱一致。硝基甲烷為例外，TGA分析顯示緩慢的重量損失，最終導致分解。重量損失已被引證為由DSC所觀察到的急劇吸熱。所觀察到的溶劑含量和穩定性表明材料可能是溶劑化型式。
進行進一步的實驗，包括加熱、真空乾燥及/或研磨材料，以便藉 由去溶劑化作用評估溶劑化物質的穩定性和無水型式的潛在結晶。這些數據的摘述可見於表11。
在真空乾燥或高溫/高濕度下儲存後，材料似乎保持一致的溶劑量。雖然亦觀察到結晶度的顯著損失，所製備的含有0.5當量之甲苯的型式2材料顯示出甲苯在研磨和乾燥後的量減少。這些發現表明晶形含有溶劑，且藉由乾燥這些材料並不能產生無水材料，亦即溶劑和API之間具有強的相互作用。
1.10.嘗試在水中準備晶形：
嘗試在水存在下研磨以評估水合型式的潛在形成。研磨後獲得非晶形軌跡，固體與水並不能很好地混合，因此，實驗後固體是乾燥的。對於此樣本並未進一步作業。
1.11.評論：
觀察到(I)游離酸的四種晶形，全部似乎都是具有不同溶劑量的溶劑化物，該型式在室溫及真空乾燥後是穩定的，藉由乾燥這些溶劑化物分離出無水型式。
實施例2：
如本文他處所述，鹽篩選研究鑑定來自DCM、甲苯、丙酮和硝基 甲烷的(I)游離鹼之4種結晶溶劑化型式。從EtOH/EtOAc中結晶的一個(I)游離酸批次產生另一種結晶型式(型式5)。
(I)游離酸的說明性非限制性再結晶方法包括在60-70℃下溶解於乙酸乙酯(3.0vol.)及乙醇(1.0vol.)，然後在1小時期間將溶液冷卻至25-30℃並攪拌18小時。18小時後，將混合物進一步冷卻至0-5℃並攪拌6小時。將結晶的固體過濾並乾燥。
2.1.所供應材料之特徵：
使用多種技術研究固體型式性質來界定所收取材料(I)游離酸之特徵，結果摘述如表12所示。
固態特徵證實(I)游離酸批次為結晶(型式5)、非溶劑化、非吸濕性材料，其在高溫和高濕度(40℃/75% RH，及25℃/97% RH)儲存一週後，XRPD保持不變。
該材料的化學純度為98.3% A.U.C，在上述條件下儲存後純度為98.0%A.U.C，此種差異並不顯著。
在172.9℃的DSC熱分析圖上觀察到急劇的熔化，且藉由改變加熱速率，在主要熔化事件之前並無峰值肩峰的跡象，如之前以EtOH/EtOAc批次所觀察到的。
此材料與EtOH/EtOAc材料之間的熔化起始溫度存在差異(在加熱速率為10℃/min時，各為172.9℃與176.3℃)，可能是由於材料的純度/雜質分佈不同。變溫XRPD實驗顯示，樣品在25-165℃之間保持為型式5。
2.2.所供應材料之穩定性評估：
這組實驗之目的為藉由在4或50℃下於8種選擇的溶劑範圍內(包括混合物)，將材料漿化以測試不同條件下之型式5的穩定性。
所提供的材料在室溫下溶解或懸浮於所選擇的溶劑中，將溶劑以10個體積等分試樣至30個體積加入，並記錄觀察結果；如果在任何時候獲得溶液，則不再進行任何添加。將樣品在4℃或50℃保持16小時，並藉由XRPD分析。過濾固體並藉由XRPD分析。使溶液在室溫下蒸發，以提供固體，其亦藉由XRPD分析。
v=溶液；x=懸浮液；n/a=溶液
v=溶液；x=懸浮液；n/a=溶液
在型式5材料上的穩定性評估顯示在一系列的溶劑中二種漿料在固體型式上並沒有變化。在較高溫度(50℃)下，輸入材料(型式5)在許多溶劑中更易溶解，隨後使溶液蒸發，因此得到的固體亦皆為型式5材料。
列舉之實施方式：
提供以下例示性實施方式，其編號不應被解釋為指定重要性程度。
實施方式1(a)提供2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(I)游離酸結晶固體，其特徵為X射線粉末繞射(XRPD)型式對應於結晶型式1，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射頻譜：6.9；8.4；9.8；11.0；12.8；14.7；15.3；16.5；16.9；17.9；18.2；18.7；19.0；19.6；20.0；20.3；20.9；21.4；22.2；23.9；24.5；24.8；25.4；25.9；26.1；27.1；28.7；29.2；29.7；其中XRDP以銅X射線源測量。
實施方式1(b)提供2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(I)游離酸結晶固體，其特徵為X射線粉末繞射(XRPD)型式對應於結晶型式2，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射頻譜：7.1；7.9；8.6；9.4；10.1；10.5；11.7；12.7；13.3；14.3；14.7；15.0；15.5；16.0；16.3；16.6；17.2；17.8；18.5；18.9；19.5；20.3；20.8；21.6；22.0；22.7；23.0；23.5；24.0；24.6；24.9；25.6；26.2；26.7；27.2；27.8；28.8；29.2；29.7；其中XRDP以銅X射線源測量。
實施方式1(c)提供2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(I)游離酸結晶固體，其特徵為X射線粉末繞射(XRPD)型式對應於結晶型式3，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射頻譜：6.8；8.3；12.5；12.8；13.7；15.4；16.8；17.8；19.0；19.3；19.9；20.7；21.3；21.8；22.2；22.9；23.6；24.2；25.3；25.7；26.2；26.5；27.6；28.5；29.0；29.5；其中XRDP以銅X射線源測量。
實施方式1(d)提供2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(I)游離酸結晶固體，其特徵為X射線粉末繞射(XRPD)型式對應於結晶型式4，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射頻譜：7.7；8.2；10.6；11.2；15.3；16.9；17.7；18.8；19.5；21.2；21.7；22.5；22.9；23.4；24.2；25.2；27.9；其中XRDP以銅X射線源測量。
實施方式1(e)提供2-(1H-吲哚-6-基)-3-[4-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(I)游離酸結晶固體，其特徵為X射線粉末繞射(XRPD)型式對應於結晶型式5，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射頻譜：9.4；11.9；12.6；13.7；15.2；15.3；18.0；18.9；19.4；20.1；20.5；20.7；21.3；22.8；23.3； 23.9；24.3；25.4；25.8；27.3；27.6；28.1；29.3；29.8；其中XRDP以銅X射線源測量。
實施方式2提供實施方式1(a)的固體，其包含二氯甲烷。
實施方式3提供任何實施方式1(a)及2的固體，其可藉由自二氯甲烷中結晶(I)游離酸而獲得。
實施方式4提供實施方式1(b)的固體，其包含甲苯。
實施方式5提供任何實施方式1(b)及4的固體，其可藉由自甲苯中結晶(I)游離酸而獲得。
實施方式6提供實施方式1(c)的固體，其包含至少一種選自丙酮及水所組成之群組。
實施方式7提供任何實施方式1(c)及6的固體，其可藉由自丙酮與水之混合物中結晶(I)游離酸而獲得。
實施方式8提供實施方式1(d)的固體，其包含硝基甲烷。
實施方式9提供任何實施方式1(d)及8的固體，其可藉由自硝基甲烷中結晶(I)游離酸而獲得。
實施方式10提供實施方式1(e)的固體，其可藉由自乙醇與乙酸乙酯之混合物中結晶(I)游離酸而獲得。
實施方式11提供任何實施方式1(e)及10的固體，其中乙醇與乙酸乙酯之混合物的範圍約1：10至10：1之乙醇/乙酸乙酯。
實施方式12提供任何實施方式1(e)及10-11的固體，其中乙醇與乙酸乙酯之混合物的範圍約1：3至3：1之乙醇/乙酸乙酯。
實施方式13提供實施方式1(a)的固體，其進一步之特徵為差示掃描測熱法(DSC)熱分析圖在約99℃具有單一最大值。
實施方式14提供實施方式1(b)的固體，其進一步之特徵為DSC熱分析圖在約123.8℃具有單一最大值。
實施方式15提供實施方式1(c)的固體，其進一步之特徵為DSC熱分析圖在約89.6℃具有單一最大值。
實施方式16提供實施方式1(d)的固體，其進一步之特徵為DSC熱分 析圖在約110.3℃具有單一最大值。
實施方式17提供實施方式1(e)的固體，其進一步之特徵為DSC熱分析圖在約175.9℃具有單一最大值。
實施方式18提供任何實施方式13-17的固體，其中藉由將固體以10℃/min從25℃加熱至固體熔點以上至少30℃進行DSC測量。
實施方式19提供任何實施方式13-18的固體，其中用標準鋁DSC樣品盤及蓋子，以約50ml/min的氮氣掃氣速率進行DSC測量。
實施方式20提供一種醫藥組成物，其包含至少一種醫藥上可接受的載劑及任何實施方式1-19的固體。
實施方式21提供實施方式20的醫藥組成物，其為用於經口投予之固體劑型。
實施方式22提供任何實施方式20-21的醫藥組成物，其為錠劑、糖衣錠、滴劑、栓劑、膠囊、膠囊型錠劑及/或軟膠囊的一部分。
實施方式23提供任何實施方式20-22的醫藥組成物，其包含約30mg之(I)游離鹼、200mg之(I)游離鹼，或其之任何倍數或組合。
實施方式24提供任何實施方式20-23的醫藥組成物，其進一步包含至少一種額外抗病毒及/或抗癌劑。
實施方式25提供一種在受試者中治療及/或預防由EBNA1活性引起之疾病或病症的方法，該方法包含投予該受試者治療有效量之任何實施方式1-19的固體及/或實施方式20-24的醫藥組成物。
實施方式26提供實施方式25的方法，其中該固體及/或醫藥組成物係經口投予至該受試者。
實施方式27提供任何實施方式25-26的方法，其中該疾病或病症為至少一種選自感染性單核白血球增多症、慢性疲勞徵候群、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡及類風濕性關節炎所組成之群組。
實施方式28提供一種在受試者中治療及/或預防由EBNA1活性引起之癌症的方法，該方法包含投予該受試者治療有效量之任何實施方式1-19的固體及/或實施方式20-24的醫藥組成物。
實施方式29提供實施方式28的方法，其中該癌症為至少一種選自下列所組成之群組：鼻咽癌、胃癌、非霍奇金氏淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、勃氏(Burkitt’s)淋巴瘤、網狀內皮增生症、網狀細胞瘤、小膠質瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、淋巴結外T/NK淋巴瘤/血管中心淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、免疫母細胞淋巴瘤、粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、B細胞慢性淋巴細胞白血病、外套細胞淋巴瘤、縱膈大B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫、血管免疫母細胞性淋巴腺病、平滑肌肉瘤、性連淋巴增生性疾病(X-linked lymphoproliferative disease)、移植後淋巴細胞增生性病變、霍奇金氏淋巴瘤和乳腺癌。
實施方式30提供任何實施方式28-29的方法，其中該癌症為至少一種選自鼻咽癌、胃癌、非霍奇金氏淋巴瘤及移植後淋巴細胞增生性病變(PTLD)所組成之群組。
實施方式31提供一種在受試者中治療及/或預防艾司坦-巴爾病毒(EBV)感染、及/或與EBV感染有關的疾病或病症的方法，該方法包含投與該受試者治療有效量之任何實施方式1-19的固體及/或實施方式20-24的醫藥組成物。
實施方式32提供實施方式31的方法，其中該固體及/或醫藥組成物係經口投予至該受試者。
實施方式33提供一種在受試者中治療及/或預防促使細胞溶解的及/或潛伏的EBV感染的方法，該方法包含投與該受試者治療有效量之任何實施方式1-19的固體及/或實施方式20-24的醫藥組成物。
實施方式34提供實施方式33的方法，其中該固體及/或醫藥組成物係經口投予至該受試者。
實施方式35提供任何實施方式25-34的方法，其中該固體及/或醫藥組成物係經由選自下列所組成群組中之至少一種路徑投予受試者：口服、鼻腔、吸入、局部、口頰、直腸、胸膜、腹膜、陰道、肌肉內、皮下、穿皮、硬膜外、氣管內、經耳、眼內、鞘內和靜脈內之途徑。
實施方式36提供任何實施方式25-35的方法，其中該受試者被進一 步投予至少一種額外抗病毒及/或抗癌劑。
實施方式37提供任何實施方式25-36的方法，其中該受試者為哺乳動物。
實施方式38提供任何實施方式25-37的方法，其中該哺乳動物為人類。
本文中所引用之每一個及各個專利案、專利申請案及公開文獻的揭示內容藉由引用其全文而併入本文中。
本發明雖已參照特定實施方式進行揭示，但對於其他本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，很明顯地在不背離本發明真實精神與範圍之下，可設計出其他實施方式與變形。後附之申請專利範圍意在解釋為包括所有此類實施方式及等效的變形。

Claims (38)

  1. 一種2-(1 H-吲哚-6-基)-3-[4-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-苯基乙炔基]-苯甲酸(I)游離酸結晶的固體，其特徵為X射線粉末繞射(XRPD)型式選自下列所組成群組之化合物：(a)結晶型式1，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射頻譜：6.9；8.4；9.8；11.0；12.8；14.7；15.3；16.5；16.9；17.9；18.2；18.7；19.0；19.6；20.0；20.3；20.9；21.4；22.2；23.9；24.5；24.8；25.4；25.9；26.1；27.1；28.7；29.2；29.7；(b)結晶型式2，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射頻譜：7.1；7.9；8.6；9.4；10.1；10.5；11.7；12.7；13.3；14.3；14.7；15.0；15.5；16.0；16.3；16.6；17.2；17.8；18.5；18.9；19.5；20.3；20.8；21.6；22.0；22.7；23.0；23.5；24.0；24.6；24.9；25.6；26.2；26.7；27.2；27.8；28.8；29.2；29.7；(c)結晶型式3，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射頻譜：6.8；8.3；12.5；12.8；13.7；15.4；16.8；17.8；19.0；19.3；19.9；20.7；21.3；21.8；22.2；22.9；23.6；24.2；25.3；25.7；26.2；26.5；27.6；28.5；29.0；29.5；(d)結晶型式4，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射頻譜：7.7；8.2；10.6；11.2；15.3；16.9；17.7；18.8；19.5；21.2；21.7；22.5；22.9；23.4；24.2；25.2；27.9；(e)結晶型式5，其具有包含約為下列2θ值(度)之X射線粉末繞射頻譜：9.4；11.9；12.6；13.7；15.2；15.3；18.0；18.9；19.4；20.1；20.5；20.7；21.3；22.8；23.3；23.9；24.3；25.4；25.8；27.3；27.6；28.1；29.3；29.8；其中該XRDP以銅X射線源測量。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其中(a)包含二氯甲烷。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的固體，其可藉由自二氯甲烷中結晶(I)游離酸而獲得。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其中(b)包含甲苯。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的固體，其可藉由自甲苯中結晶(I)游離酸而獲得。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其中(c)包含至少一種選自丙酮及水所組成之群組。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的固體，其可藉由自丙酮與水之混合物中結晶(I)游離酸而獲得。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其中(d)包含硝基甲烷。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的固體，其可藉由自硝基甲烷中結晶(I)游離酸而獲得。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的固體，其中(e)可藉由自乙醇與乙酸乙酯之混合物中結晶(I)游離酸而獲得。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的固體，其中該乙醇與乙酸乙酯之混合物的範圍約1：10至10：1之乙醇/乙酸乙酯。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的固體，其中該乙醇與乙酸乙酯之混合物的範圍約1：3至3：1之乙醇/乙酸乙酯。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的固體，該(a)進一步之特徵為差示掃描測熱法(DSC)熱分析圖在約99℃具有單一最大值。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的固體，該(b)進一步之特徵為DSC熱分析圖在約123.8℃具有單一最大值。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的固體，該(c)進一步之特徵為DSC熱分析圖在約89.6℃具有單一最大值。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的固體，該(d)進一步之特徵為DSC熱分析圖在約110.3℃具有單一最大值。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的固體，該(e)進一步之特徵為DSC熱分析圖在約175.9℃具有單一最大值。
  18. 如申請專利範圍第13-17項中任一項的固體，其中藉由將固體以10℃/min從25℃加熱至固體熔點以上至少30℃進行DSC測量。
  19. 如申請專利範圍第13-17項中任一項的固體，其中用標準鋁DSC樣品盤及蓋子，以約50ml/min的氮氣掃氣速率進行DSC測量。
  20. 一種醫藥組成物，其包含至少一種醫藥上可接受的載劑及申請專利範圍第1項的固體。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的醫藥組成物，其為用於經口投予之固體劑型。
  22. 如申請專利範圍第20項所述的醫藥組成物，其為錠劑、糖衣錠、滴劑、栓劑、膠囊、膠囊型錠劑及/或軟膠囊的一部分。
  23. 如申請專利範圍第20項所述的醫藥組成物，其包含約30mg之(I)游離鹼、200mg之(I)游離鹼，或其之任何倍數或組合。
  24. 如申請專利範圍第20項所述的醫藥組成物，其進一步包含至少一種額外抗病毒及/或抗癌劑。
  25. 一種在受試者中治療及/或預防由EBNA1活性引起之疾病或病症的方法，該方法包含投予該受試者治療有效量之如申請專利範圍第1項的固體及/或申請專利範圍第20項的醫藥組成物。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中該固體或醫藥組成物係經口投予至該受試者。
  27. 如申請專利範圍第25項所述的方法，其中該疾病或病症為至少一種選自感染性單核白血球增多症、慢性疲勞徵候群、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡及類風濕性關節炎所組成之群組。
  28. 一種在受試者中治療及/或預防由EBNA1活性引起之癌症的方法，該方法包含投予該受試者治療有效量之申請專利範圍第1項的固體及/或申請專利範圍第20項的醫藥組成物。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的方法，其中該癌症為至少一種選自下列所組成之群組：鼻咽癌、胃癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、退行性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋 巴瘤、B細胞淋巴瘤、勃氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、網狀內皮增生症、網狀細胞瘤、小膠質瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、淋巴結外T/NK淋巴瘤/血管中心淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、免疫母細胞淋巴瘤、粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、B細胞慢性淋巴細胞白血病、外套細胞淋巴瘤、縱膈大B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫、血管免疫母細胞性淋巴腺病、平滑肌肉瘤、性連淋巴增生性疾病(X-linked lymphoproliferative disease)、移植後淋巴細胞增生性病變、霍奇金氏淋巴瘤和乳腺癌。
  30. 如申請專利範圍第28項所述的方法，其中該癌症為至少一種選自鼻咽癌、胃癌、非霍奇金氏淋巴瘤及移植後淋巴細胞增生性病變(PTLD)所組成之群組。
  31. 一種在受試者中治療及/或預防艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr Virus；EBV)感染、及/或與EBV感染有關的疾病或病症的方法，該方法包含投與該受試者治療有效量之申請專利範圍第1項的固體及/或申請專利範圍第20項的醫藥組成物。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的方法，其中該固體或醫藥組成物係經口投予至該受試者。
  33. 一種在受試者中治療及/或預防促使細胞溶解的及/或潛伏的EBV感染的方法，該方法包含投與該受試者治療有效量之申請專利範圍第1項的固體及/或申請專利範圍第20項的醫藥組成物。
  34. 如申請專利範圍第33項所述的方法，其中該固體或醫藥組成物係經口投予至該受試者。
  35. 如申請專利範圍第25、28、31及33項中任一項的方法，其中該固體或醫藥組成物係經由選自下列所組成群組中之至少一種路徑投予受試者：口服、鼻腔、吸入、局部、口頰、直腸、胸膜、腹膜、陰道、肌肉內、皮下、穿皮、硬膜外、氣管內、經耳、眼內、鞘內和靜脈內之途徑。
  36. 如申請專利範圍第25、28、31及33項中任一項的方法，其中該受試者進一步被投予至少一種額外的抗病毒及/或抗癌劑。
  37. 如申請專利範圍第25、28、31及33項中任一項的方法，其中該受試者為哺乳動物。
  38. 如申請專利範圍第37項的方法，其中該哺乳動物為人類。
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