TW202120482A - (s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺之固態形式及其用途 - Google Patents
(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺之固態形式及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本揭露係關於：a)化合物1之氫溴酸鹽之固態形式；b)包含化合物1之氫溴酸鹽之一或多種固態形式及視情況醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物；c)藉由向有需要之個體投與化合物1之氫溴酸鹽之一或多種固態形式來治療腫瘤或癌症的方法；及d)製備化合物1之固態形式的方法。
Description
本揭露係關於：a) (S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺(「化合物1」)之氫溴酸鹽之固態形式；b)包含化合物1之氫溴酸鹽之一或多種固態形式及視情況醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物；c)藉由向有需要之個體投與化合物1之氫溴酸鹽之一或多種固態形式來治療腫瘤或癌症的方法；及d)製備化合物1之氫溴酸鹽之固態形式的方法。
(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺(「化合物1」)為可抑制Aβ-肽產生之γ-分泌酶抑制劑。
並非所有作為γ-分泌酶抑制劑的化合物都具有提供成為有用治療劑之最大潛力的特徵。此等特徵中之一些包括對γ-分泌酶之高親和力、γ-分泌酶失活之持續時間、經口生體可用率、組織分佈及穩定性(例如，調配或結晶之能力、架儲期)。有利之特徵可以改良安全性、耐受性、功效、治療指標、患者順從性、成本效率、製造便利性等。
此外，分離並且以商業規模製備化合物1之氫溴酸鹽之固態形式及對應醫藥調配物呈現了許多難題，該等醫藥調配物具有可接受之固態性質(包括化學穩定性、熱穩定性、溶解性、吸濕性及/或粒子大小)、化合物可製造性(包括產率、結晶期間的雜質排除、過濾性質、乾燥性質及碾磨性質)以及調配可行性(包括壓錠期間的相對於壓力或壓縮力之穩定性)。
因此，當前需要具有此等性質之可接受之平衡並且可用於製備醫藥學上可接受之固體劑型的化合物1之氫溴酸鹽之一或多種固態形式。
在一個態樣中，本揭露係關於一種化合物1之氫溴酸鹽之固體形式。在一個實施例中，固體形式為化合物1之氫溴酸鹽之結晶形式。在一個實施例中，固體形式為化合物1之二氫溴酸鹽之結晶形式。在一個實施例中，固體形式為化合物1之二氫溴酸鹽之非晶形式。
在一個態樣中，本揭露係關於一種具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式
(I)，
其選自由以下組成之群：
a) 結晶形式A，其中形式A之特徵在於在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2及23.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式；
b) 結晶形式B，其中形式B之特徵在於實質上如圖4所示之XRPD圖式；
c) 結晶形式D，其中形式D之特徵在於實質上如圖11所示之XRPD圖式；
d) 結晶形式E，其中形式E之特徵在於實質上如圖14所示之XRPD圖式；
e) 結晶形式F，其中形式F之特徵在於實質上如圖17所示之XRPD圖式；
f) 結晶形式F’，其中形式F’之特徵在於實質上如圖18所示之XRPD圖式；
g) 結晶形式G，其中形式G之特徵在於實質上如圖21所示之XRPD圖式；
h) 結晶形式H，其中形式H之特徵在於實質上如圖22所示之XRPD圖式；
i) 結晶形式H’，其中形式H’之特徵在於實質上如圖23所示之XRPD圖式；
j) 結晶形式J，其中形式J之特徵在於實質上如圖24所示之XRPD圖式；
k) 結晶形式K，其中形式K之特徵在於實質上如圖25所示之XRPD圖式；
l) 結晶形式L，其中形式L之特徵在於實質上如圖26所示之XRPD圖式；
m) 結晶形式M，其中形式M之特徵在於實質上如圖29所示之XRPD圖式；及
n) 結晶形式N，其中形式N之特徵在於實質上如圖30所示之XRPD圖式。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式A，(I)。
在一個實施例中，結晶形式A為無水的。
在另一實施例中，結晶形式A之熔點為約254℃。
在另一實施例中，形式A之特徵在於在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2及23.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式。在另一實施例中，形式A之特徵在於在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2、23.3 ± 0.2、25.4 ± 0.2、28.0 ± 0.2及29.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式。在另一實施例中，形式A之特徵在於在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、23.3 ± 0.2、25.4 ± 0.2、28.0 ± 0.2、29.3 ± 0.2及32.5 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式A之特徵在於實質上如圖1所示之XRPD圖式。在另一實施例中，形式A之特徵在於實質上如圖2所示之TGA輪廓。在另一實施例中，形式A之特徵在於實質上如圖3所示之DSC輪廓。
在另一實施例中，形式A具有指示為單純單斜晶之單位晶胞。
在另一實施例中，形式A具有a值為約10.035 Å，b值為約7.532 Å且c值為約20.092 Å的單位晶胞。在另一實施例中，形式A具有體積為約1518.1 Å3
的單位晶胞。
在另一實施例中，形式A實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式A具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式A具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式A具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式B，(I)。
在一個實施例中，形式B之特徵在於實質上如圖4所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式B實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式B具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式B具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式B具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式C，
(II)；
其中n為約1至3。
在一個實施例中，形式C具有一或多種選自由a)-d)組成之群之特徵：
a) 實質上如圖5所示之XRPD圖式；
b) 實質上如圖6所示之TGA輪廓；
c) 實質上如圖7所示之DSC輪廓；及
d) 實質上如選自由圖8至10組成之群之圖所示之TG-IR聯結光譜。
在另一實施例中，形式C具有指示為單純正交晶之單位晶胞。
在另一實施例中，形式C具有a值為約7.491 Å，b值為約10.353 Å且c值為約48.790 Å的單位晶胞。 在另一實施例中，形式C具有體積為約3783.9 Å3
的單位晶胞。
在另一實施例中，TGA展現出形式C在約60℃與約190℃之間損失至少8 wt%。在另一實施例中，形式C展現出在約39℃下具有第一吸熱事件並且在約152℃下具有第二吸熱事件之DSC熱分析圖。
在另一實施例中，形式C實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式C具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式C具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式C具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式D，(I)。
在一個實施例中，形式D具有一或多種選自由a)-c)組成之群之特徵：
a) 實質上如圖11所示之XRPD圖式；
b) 實質上如圖12A或圖12B所示之TGA輪廓；及
c) 實質上如圖13之線A或線B所示之DSC輪廓。
在另一實施例中，形式D具有指示為單純單斜晶之單位晶胞。在另一實施例中，形式D具有a值為約18.465 Å，b值為約7.441 Å且c值為約23.885 Å的單位晶胞。 在另一實施例中，形式D具有體積為約3250.4 Å3
的單位晶胞。
在另一實施例中，TGA展現出形式D在約24℃與約109℃之間損失約1.2至約2.5 wt%。
在另一實施例中，形式D展現出在約65℃下具有吸熱事件之DSC熱分析圖。
在另一實施例中，形式D實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式D具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式D具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式D具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式E，(I)。
在一個實施例中，形式E具有一或多種選自由a)-c)組成之群之特徵：
a) 實質上如圖14所示之XRPD圖式；
b) 實質上如圖15所示之TGA輪廓；及
c) 實質上如圖16所示之DSC輪廓。
在另一實施例中，TGA展現出形式E在約28℃與約120℃之間損失約8 wt%。
在另一實施例中，形式E展現出在約80℃下具有吸熱事件之DSC熱分析圖。
在另一實施例中，形式E實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式E具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式E具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式E具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式F，(I)。
在另一實施例中，形式F之特徵在於實質上如圖17所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式F實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式F具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式F具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式F具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式F’，(I)。
在一個實施例中，形式F’具有一或多種選自由a)-b)組成之群之特徵：
a) 實質上如圖18所示之XRPD圖式；及
b) 實質上如圖19所示之TGA輪廓；及
c) 實質上如圖20所示之DSC輪廓。
在另一實施例中，TGA展現出形式F’在約24℃與約90℃之間損失約12.6 wt%並且在約97℃至約198℃之間損失約15.6 wt%。
在另一實施例中，形式F’實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式F’具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式F’具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式F’具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式G，(I)。
在一個實施例中，形式G之特徵在於實質上如圖21所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式G實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式G具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式G具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式G具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式H(I)。
在一個實施例中，形式H之特徵在於實質上如圖22所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式H實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式H具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式H具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式H具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式H’(I)。
在一個實施例中，形式H’之特徵在於實質上如圖23所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式H’實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式H’具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式H’具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式H’具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式J，(I)。
在一個實施例中，形式J之特徵在於實質上如圖24所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式J實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式J具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式J具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式J具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式K，(I)。
在一個實施例中，形式K之特徵在於實質上如圖25所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式K實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式K具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式K具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式K具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式L，(I)。
在一個實施例中，形式L具有一或多種選自由a)-c)組成之群之特徵：
a) 實質上如圖26所示之XRPD圖式；
b) 實質上如圖27所示之TGA輪廓；及
c) 實質上如圖28所示之DSC輪廓。
在另一實施例中，形式L展現出在約157℃下具有吸熱事件之DSC熱分析圖。
在另一實施例中，形式L實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式L具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式L具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式L具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式M，(I)。
在一個實施例中，形式M之特徵在於實質上如圖29所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式M實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式M具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式M具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式M具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式N，(I)。
在一個實施例中，形式N之特徵在於實質上如圖30所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式N實質上不含其他多晶型形式。在一個實施例中，形式N具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，形式N具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，形式N具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之非晶形式，(I)。
在一個實施例中，具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之非晶形式之特徵在於實質上如圖31所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之非晶形式實質上不含多晶型形式。在一個實施例中，具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之非晶形式具有至少90%之多晶型純度。在一個實施例中，具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之非晶形式具有至少99%之多晶型純度。
在另一實施例中，非晶形式具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個態樣中，本揭露係關於一種組成物，其包含(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式，該結晶或非晶形式具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。在一個實施例中，(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽為非晶形式。在一個實施例中，(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽為結晶形式。
在一個實施例中，(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽為具有式(I)之化合物(I)。
在另一實施例中，(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽為具有式(II)之化合物(II)。
在另一實施例中，結晶形式選自由以下組成之群：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式F’、形式G、形式H、形式H’、形式J、形式K、形式L、形式M及形式N。在另一實施例中，結晶形式為形式A。
在一個態樣中，本揭露係關於包含以上論述之形式或組成物中之一或多者及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。在一個實施例中，該醫藥組成物包含具有式(I)之化合物之結晶形式A。在一個實施例中，該醫藥組成物為錠劑。在一個實施例中，該醫藥組成物包含約25 mg至約400 mg (S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。在一個實施例中，該醫藥組成物包含約50 mg (S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。在一個實施例中，該醫藥組成物包含約100 mg (S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。在一個實施例中，該醫藥組成物包含約150 mg (S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。
在一個態樣中，本揭露係關於一種治療腫瘤或癌症之方法，其包括向需要此治療之個體投與以上論述之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N或非晶形式中之一或多者。在一個實施例中，治療腫瘤或癌症之方法包括向需要此治療之個體投與(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式A。在一個態樣中，本揭露係關於一種治療腫瘤或癌症之方法，其包括向需要此治療之個體投與醫藥組成物，該醫藥組成物包含以上論述之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N或非晶形式中之一或多者及醫藥學上可接受之載劑。在一個實施例中，治療腫瘤或癌症之方法包括向需要此治療之個體投與醫藥組成物，該醫藥組成物包含(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式A及醫藥學上可接受之載劑。在該等方法之一個實施例中，腫瘤為硬纖維瘤。在該等方法之一個實施例中，癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、在Notch途徑基因中具有突變之癌症、腺樣囊狀癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病。在該等方法之另一實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在另一實施例中，癌症為在Notch途徑基因中具有突變之癌症。在另一實施例中，癌症為腺樣囊狀癌。在另一實施例中，癌症為T細胞急性淋巴母細胞白血病。在另一實施例中，每天向個體投與約50 mg至約500 mg (S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。在另一實施例中，每天向個體投與約100 mg至約400 mg (S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。在另一實施例中，每天向個體投與約300 mg (S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。在另一實施例中，每天向個體投與約200 mg (S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。在另一實施例中，總每日劑量係以兩個單獨劑量提供。在另一實施例中，總每日劑量係以兩個150 mg單獨劑量提供。在另一實施例中，總每日劑量係以兩個100 mg單獨劑量提供。
在一個態樣中，本揭露係關於一種以上論述之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N或非晶形式中之一或多者用於製造供治療腫瘤或癌症之藥劑的用途。在一個實施例中，本揭露係關於一種(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式A用於製造供治療腫瘤或癌症之藥劑的用途。在一個實施例中，本揭露係關於以上論述之醫藥組成物，其用於治療腫瘤或癌症。在一個實施例中，該用途係用於治療硬纖維瘤。在一個實施例中，該用途係用於治療選自由以下組成之群之癌症：多發性骨髓瘤、在Notch途徑基因中具有突變之癌症、腺樣囊狀癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病。
在一個態樣中，本揭露係關於以上論述之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N或非晶形式中之一或多者，其用於治療腫瘤或癌症之方法。在一個實施例中，本揭露係關於以上論述之醫藥組成物，其用於治療腫瘤或癌症之方法。在一個實施例中，該用途係用於治療硬纖維瘤。在一個實施例中，該用途係用於治療選自由以下組成之群之癌症：多發性骨髓瘤、在Notch途徑基因中具有突變之癌症、腺樣囊狀癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病。
I. 定義
為了促進對本文闡述之揭露的理解，以下定義了多個術語。
通常，本文所用之命名法及本文所述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序為在此項技術中眾所周知且常用的。除非另外定義，否則本文所用之全部技術及科學術語皆具有一般熟習本揭露所屬技術者通常理解的相同含義。
除非上下文另外明確規定，否則在本說明書及隨附申請專利範圍中，單數形式「一個/種(a/an)」及「該/該等」包括複數個指示物。術語「一個」(或「一種」)以及術語「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。在某些態樣中，術語「一個」表示「單個」。在其他態樣中，術語「一個」包括「二或多個」或「多個」。
此外，「及/或」在本文中使用時應視為對兩個指定特性或組分中之各者在存在或不存在另一者之情況下的具體揭示。因此，如本文中諸如「A及/或B」之片語中所使用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣地，在諸如「A、B及/或C」之片語中所使用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
術語「化合物1」係指單一鏡像異構物(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺。
術語「個體」係指動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中例如參考哺乳動物個體諸如人類個體可互換使用。
術語「治療」意謂包括減輕或消除病症、疾病或疾患或與病症、疾病或疾患相關之一或多種症狀；或減輕或根除疾病、疾病或疾患本身之原因。
術語「治療有效量」意謂包括在投與時足以防止所治療之病症、疾病或疾患之一或多種症狀之發展或在某種程度上減輕該一或多種症狀的化合物之量。術語「治療有效量」還指足以引起細胞、組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應的化合物之量，此反應為研究人員、獸醫、醫學醫生或臨床醫師所尋求的。
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理上可接受之載劑」或「生理上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組成物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，在與醫藥調配物之其他成分相容，並且適合與人類及動物之組織或器官接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理效益風險比相稱的意義上，各組分為「醫藥學上可接受的」。參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy
, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients
, 第5版, Rowe等人編, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及Handbook of Pharmaceutical Additives
, 第3版, Ash and Ash編, Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson編, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004 (以引用方式併入本文)。
術語「約」或「近似」係指如一般熟習此項技術者所確定之特定值之可接受誤差，其部分取決於如何量測或確定該值。在某些實施例中，術語「約」或「近似」意謂在1、2、3或4個標準偏差之內。在某些實施例中，術語「約」或「近似」意謂在給定值或範圍的50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%之內。
術語「活性成分」及「活性物質」係指單獨或與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起向個體投與以用於治療、預防或緩解疾患、病症或疾病之一或多種症狀的化合物。如本文所用，「活性成分」及「活性物質」可以為本文所述化合物之旋光異構體。
術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指向個體投與以用於治療、預防或緩解疾患、病症或疾病之一或多種症狀的化合物或其醫藥組成物。
術語「溶劑合物」係指本文提供之化合物或其鹽，其進一步包括藉由非共價分子間力結合的化學計量或非化學計量之溶劑。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。當溶劑包括乙醇時，該化合物可為乙醇溶劑合物。
如本文所用之術語「多晶型物」係指化合物或其鹽、水合物或溶劑合物在特定晶體堆積排列中之結晶形式。所有多晶型物具有相同元素組成。如本文所用，術語「結晶」係指由結構單元之有序排列組成的固態形式。相同化合物或其鹽、水合物或溶劑合物的不同結晶形式為固態分子之不同堆積的結果，這導致不同晶體對稱性及/或單位晶胞參數。不同結晶形式通常具有不同X射線繞射圖式、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學性質、穩定性及溶解性。參見例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第 18 版
, Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990)；The United States Pharmacopeia, 第 23 版
, 1843-1844 (1995) (以引用方式併入本文)。
結晶形式最通常由X射線粉末繞射(XRPD)表徵。XRPD反射圖式(峰值，通常以度2θ表示)通常被視為特定結晶形式之指紋。XRPD峰之相對強度可以廣泛地變化，尤其取決於樣品製備技術、晶體大小分佈、過濾器、樣品安裝程序以及所用特定儀器。在一些情況下，可能觀察到新的峰或現有的峰可能消失，這取決於儀器類型或設置。在一些情況下，XRPD圖式中之任何特定峰都可能顯示為單峰、雙峰、三重峰、四重峰或多重峰，這取決於儀器類型或設置、儀器靈敏度、量測條件及/或結晶形式之純度。在一些情況下，XRPD中之任何特定峰都可能以對稱形狀或不對稱形狀出現，例如具有肩。此外，儀器變化及其他因素也可影響2θ值。理解此等變化之技術人員能夠使用XRPD以及使用其他已知物理化學技術來區分或確定特定晶形之定義特性或特徵。
應用於化合物時術語「非晶」係指材料在分子層面上缺乏長程有序的狀態，並且取決於溫度，可能展現出固體或液體之物理性質。通常，此等材料不給出獨特的X射線繞射圖式，並且儘管展現出固體性質，但在形式上更多地描述為液體。加熱後，發生從固體到液體性質之變化，其特徵在於狀態之變化，通常為二級變化(「玻璃化轉變」)。
應用於化合物時術語「無水物」係指其中化合物在晶格內不含有結構水的固態。
除非上下文另外要求，否則術語「包含(comprise/comprises/comprising)」係在基於以下基礎及明確理解來使用的，即它們應包括性地而非排他性地予以解釋，並且在解釋本專利(包括以下申請專利範圍)時，申請人意欲將此等詞語中之各者皆視為如此解釋的。
II. 固態形式
本揭露係關於化合物1之氫溴酸鹽之固態形式。與所有醫藥化合物及組成物一樣，化合物1之氫溴酸鹽之化學及物理性質在其商業性開發中係至關重要的。此等性質包括但不限於：(1)堆積性質，例如莫耳體積、體密度及吸濕性；(2)熱力學性質，例如熔融溫度、蒸氣壓及溶解度；(3)動力學性質，例如溶解速率及穩定性(包括在環境條件下之穩定性，尤其是潮濕及在儲存條件下之穩定性)；(4)表面性質，例如表面積、潤濕性、界面張力及形狀；(5)機械性質，例如硬度、拉伸強度、壓實性、處理性、流動及摻合；及(6)過濾性質。此等性質可影響例如化合物及包含化合物之醫藥組成物之處理及儲存。
相對於化合物之其他固態形式對此等性質中之一或多者進行改良的化合物1之氫溴酸鹽之固態形式為合乎需要的。對可在商業規模上製造及調配的化合物之醫藥學上可接受之固態形式進行分離一直為難題。
在一個態樣中，本揭露係關於一種具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式(I)，
其選自由以下組成之群：
a) 結晶形式A，其中形式A之特徵在於在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2及23.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式；
b) 結晶形式B，其中形式B之特徵在於實質上如圖4所示之XRPD圖式；
c) 結晶形式D，其中形式D之特徵在於實質上如圖11所示之XRPD圖式；
d) 結晶形式E，其中形式E之特徵在於實質上如圖14所示之XRPD圖式；
e) 結晶形式F，其中形式F之特徵在於實質上如圖17所示之XRPD圖式；
f) 結晶形式F’，其中形式F’之特徵在於實質上如圖18所示之XRPD圖式；
g) 結晶形式G，其中形式G之特徵在於實質上如圖21所示之XRPD圖式；
h) 結晶形式H，其中形式H之特徵在於實質上如圖22所示之XRPD圖式；
i) 結晶形式H’，其中形式H’之特徵在於實質上如圖23所示之XRPD圖式；
j) 結晶形式J，其中形式J之特徵在於實質上如圖24所示之XRPD圖式；
k) 結晶形式K，其中形式K之特徵在於實質上如圖25所示之XRPD圖式；
l) 結晶形式L，其中形式L之特徵在於實質上如圖26所示之XRPD圖式；
m) 結晶形式M，其中形式M之特徵在於實質上如圖29所示之XRPD圖式；及
n) 結晶形式N，其中形式N之特徵在於實質上如圖30所示之XRPD圖式。
以下各節討論已確定之固態形式以及彼等固態形式之選定性質。
A. 結晶形式A
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式A，(I)。
在一個實施例中，結晶形式A為無水的。
在另一實施例中，結晶形式A之熔點為約254℃。
在另一實施例中，形式A之特徵在於當藉由Cu Kα輻射量測時，在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2及23.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式。在另一實施例中，形式A之特徵在於當藉由Cu Kα輻射量測時，在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2、23.3 ± 0.2、25.4 ± 0.2、28.0 ± 0.2及29.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式。在另一實施例中，形式A之特徵在於當藉由Cu Kα輻射量測時，在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、23.3 ± 0.2、25.4 ± 0.2、28.0 ± 0.2、29.3 ± 0.2及32.5 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式A之特徵在於實質上如圖1所示之XRPD圖式。在另一實施例中，形式A之特徵在於實質上如圖2所示之TGA輪廓。在另一實施例中，形式A之特徵在於實質上如圖3所示之DSC輪廓。
在另一實施例中，形式A具有指示為單純單斜晶之單位晶胞。
在另一實施例中，形式A具有a值為約10.035 Å，b值為約7.532 Å且c值為約20.092 Å的單位晶胞。在另一實施例中，形式A具有體積為約1518.1 Å3
的單位晶胞。
形式A之單位晶胞參數如下：
| 布拉維類型 | 單純單斜晶 |
| a [Å] | 10.035 |
| b [Å] | 7.532 |
| c [Å] | 20.092 |
| α [度] | 90 |
| β [度] | 91.39 |
| γ [度] | 90 |
| 體積[Å3 /晶胞] | 1518.1 |
| 對掌性內容物? | 對掌性 |
| 消光符號 | P 1 21 1 |
| 空間群 | P21 (4) |
在另一實施例中，形式A實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式A具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
B. 結晶形式B
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式B，(I)。
在一個實施例中，形式B之特徵在於實質上如圖4所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式B實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式B具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
C. 結晶形式C
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式C，(II)；
其中n為約1至3。
在一個實施例中，形式C具有一或多種選自由a)-d)組成之群之特徵：
a) 實質上如圖5所示之XRPD圖式；
b) 實質上如圖6所示之TGA輪廓；
c) 實質上如圖7所示之DSC輪廓；及
d) 實質上如選自由圖8至10組成之群之圖所示之TG-IR聯結光譜。
在另一實施例中，形式C具有指示為單純正交晶之單位晶胞。
在另一實施例中，形式C具有a值為約7.491 Å，b值為約10.353 Å且c值為約48.790 Å的單位晶胞。 在另一實施例中，形式C具有體積為約3783.9 Å3
的單位晶胞。
形式C之單位晶胞參數如下：
| 布拉維類型 | 單純正交晶 |
| a [Å] | 7.491 |
| b [Å] | 10.353 |
| c [Å] | 48.790 |
| α [度] | 90 |
| β [度] | 90 |
| γ [度] | 90 |
| 體積[Å3 /晶胞] | 3783.9 |
| 對掌性內容物? | 對掌性 |
| 消光符號 | P 21 21 21 |
| 空間群 | P21 21 21 (19) |
在另一實施例中，TGA展現出形式C在約60℃與約190℃之間損失至少8 wt%。在另一實施例中，形式C展現出在約39℃下具有第一吸熱事件並且在約152℃下具有第二吸熱事件之DSC熱分析圖。
在另一實施例中，形式C實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式C具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
D. 結晶形式D
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式D，(I)。
在一個實施例中，形式D具有一或多種選自由a)-c)組成之群之特徵：
a) 實質上如圖11所示之XRPD圖式；
b) 實質上如圖12A或圖12B所示之TGA輪廓；及
c) 實質上如圖13之線A或線B所示之DSC輪廓。
在另一實施例中，形式D具有指示為單純單斜晶之單位晶胞。在另一實施例中，形式D具有a值為約18.465 Å，b值為約7.441 Å且c值為約23.885 Å的單位晶胞。 在另一實施例中，形式D具有體積為約3250.4 Å3
的單位晶胞。
形式D之單位晶胞參數如下：
| 布拉維類型 | 單純單斜晶 |
| a [Å] | 18.465 |
| b [Å] | 7.441 |
| c [Å] | 23.885 |
| α [度] | 90 |
| β [度] | 97.95 |
| γ [度] | 90 |
| 體積[Å3 /晶胞] | 3250.4 |
| 對掌性內容物? | 對掌性 |
| 消光符號 | P 1 21 1 |
| 空間群 | P21 (4) |
在另一實施例中，TGA展現出形式D在約24℃與約109℃之間損失約1.2至約2.5 wt%。
在另一實施例中，形式D展現出在約65℃下具有吸熱事件之DSC熱分析圖。
在另一實施例中，形式D實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式D具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
E. 結晶形式E
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式E，(I)。
在一個實施例中，形式E具有一或多種選自由a)-c)組成之群之特徵：
a) 實質上如圖14所示之XRPD圖式；
b) 實質上如圖15所示之TGA輪廓；及
c) 實質上如圖16所示之DSC輪廓。
在另一實施例中，TGA展現出形式E在約28℃與約120℃之間損失約8 wt%。
在另一實施例中，形式E展現出在約80℃下具有吸熱事件之DSC熱分析圖。
在另一實施例中，形式E實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式E具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
F. 結晶形式F
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式F，(I)。
在另一實施例中，形式F之特徵在於實質上如圖17所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式A實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式A具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
G. 結晶形式F’
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式F’，(I)。
在一個實施例中，形式F’具有一或多種選自由a)-c)組成之群之特徵：
a) 實質上如圖18所示之XRPD圖式；
b) 實質上如圖19所示之TGA輪廓；及
c) 實質上如圖20所示之DSC輪廓。
在另一實施例中，TGA展現出形式F’在約24℃與約90℃之間損失約12.6 wt%並且在約97℃至約198℃之間損失約15.6 wt%。
在另一實施例中，形式A實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式A具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
H. 結晶形式G
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式G，(I)。
在一個實施例中，形式G之特徵在於實質上如圖21所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式G實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式G具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
I. 結晶形式H
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式H(I)。
在一個實施例中，形式H之特徵在於實質上如圖22所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式H實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式H具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
J. 結晶形式H’
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式H’(I)。
在一個實施例中，形式H’之特徵在於實質上如圖23所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式H’實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式H’具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
K. 結晶形式J
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式J，(I)。
在一個實施例中，形式J之特徵在於實質上如圖24所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式J實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式J具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
L. 結晶形式K
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式K，(I)。
在一個實施例中，形式K之特徵在於實質上如圖25所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式K實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式K具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
M. 結晶形式L
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式L，(I)。
在一個實施例中，形式L具有一或多種選自由a)-c)組成之群之特徵：
a) 實質上如圖26所示之XRPD圖式；
b) 實質上如圖27所示之TGA輪廓；及
c) 實質上如圖28所示之DSC輪廓。
在另一實施例中，形式L展現出在約157℃下具有吸熱事件之DSC熱分析圖。
在另一實施例中，形式L實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式L具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
N. 結晶形式M
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式M，(I)。
在一個實施例中，形式M之特徵在於實質上如圖29所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式M實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式M具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
O. 結晶形式N
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式N，(I)。
在一個實施例中，形式N之特徵在於實質上如圖30所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，形式N實質上不含其他多晶型形式。在另一實施例中，形式N具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
P. 非晶
在一個態樣中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之非晶形式，(I)。
在一個實施例中，具有式(I)之非晶化合物1之特徵在於實質上如圖31所示之XRPD圖式。
在另一實施例中，具有式(I)之非晶化合物1實質上不含多晶型形式。在另一實施例中，式(I)之非晶化合物1具有至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之多晶型純度。
III. 粒子大小
在另一態樣中，本揭露係關於以上論述之結晶及非晶形式，其具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，以上論述之結晶及非晶形式具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式A具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式A具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式A具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式A具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式A具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式A具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式B具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式B具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式B具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式B具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式B具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式B具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式C具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式C具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式C具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式C具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式C具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式C具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式D具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式D具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式D具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式D具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式D具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式D具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式E具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式E具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式E具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式E具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式E具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式E具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式F具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式F具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式F具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式F具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式F具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式F’具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式F’具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式F’具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式F’具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式F’具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式F’具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式G具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式G具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式G具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式G具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式G具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式G具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式H具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式H具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式H具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式H具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式H具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式H’具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式H’具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式H’具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式H’具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式H’具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式H’具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式J具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式J具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式H具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式J具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式J具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式J具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式J具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式K具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式K具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式K具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式K具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式K具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式K具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式L具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式L具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式L具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式L具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有約8 μm與約200 μm之間之D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式L具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式L具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式M具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式M具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式M具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式M具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式M具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式M具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，形式N具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，形式N具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，形式N具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，形式N具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，形式N具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，形式N具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個實施例中，非晶形式具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，非晶形式具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小。
在一個實施例中，非晶形式具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小。
在一個實施例中，非晶形式具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小。
在一個實施例中，非晶形式具有在約5 μm至約200 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約5 μm至約150 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約5 μm與約25 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小。在一個實施例中，非晶形式具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小。
在一個態樣中，本揭露係關於一種組成物，其包含(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式，該結晶或非晶形式具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
在一個實施例中，組成物包含具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約0.5 μm與約10 μm之間的D[V,0.10]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約0.5 μm與約5 μm之間的D[V,0.10]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。
在一個實施例中，組成物包含具有在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有約在2 μm與約25 μm之間的D[V,0.50]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約2 μm與約20 μm之間的D[V,0.50]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約2 μm與約15 μm之間的D[V,0.50]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。
在一個實施例中，組成物包含具有在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約8 μm與約500 μm之間的D[V,0.90]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約8 μm與約400 μm之間的D[V,0.90]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約8 μm與約300 μm之間的D[V,0.90]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約8 μm與約200 μm之間的D[V,0.90]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約8 μm與約100 μm之間的D[V,0.90]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約8 μm與約75 μm之間的D[V,0.90]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。
在一個實施例中，組成物包含具有在約5 μm與約200 μm之間的D[4,3]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約5 μm與約150 μm之間的D[4,3]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約5 μm與約100 μm之間的D[4,3]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約5 μm與約75 μm之間的D[4,3]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約5 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約10 μm與約50 μm之間的D[4,3]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約10 μm與約40 μm之間的D[4,3]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。在一個實施例中，組成物包含具有在約10 μm與約30 μm之間的D[4,3]粒子大小的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式。
在一個實施例中，具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽為非晶形式。在一個實施例中，具有約0.5 μm與約15 μm之間之D[V,0.10]粒子大小、約2 μm與約30 μm之間之D[V,0.50]粒子大小、約8 μm與約600 μm之間之D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm之D[4,3]粒子大小中之一或多者的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽為結晶形式。在一個實施例中，具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之非晶或結晶氫溴酸鹽為具有式(I)之化合物(I)。
在一個實施例中，具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者的(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽為具有式(II)之化合物(II)。
在一個實施例中，結晶形式選自由以下組成之群：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式F’、形式G、形式H、形式H’、形式J、形式K、形式L、形式M及形式N。在一個實施例中，結晶形式為形式A。
在一些實施例中，結晶形式為具有一或多個選自由D[V,0.10]、D[V,0.50]、D[V,0.90]及D[4,3]組成之群之粒子參數的形式A。在一些實施例中，結晶形式為具有二或更多個選自由D[V,0.10]、D[V,0.50]、D[V,0.90]及D[4,3]組成之群之粒子參數的形式A。
本文描述之各實施例可以與本文描述之任何其他實施例相組合，而不與它所組合之實施例相矛盾。
在其他實施例中，結晶形式為具有以下之D[V,0.10]的形式A：約0.5 μm至約15 μm；約0.5 μm至約10 μm；約0.5 μm至約5 μm；約1 μm至約15 μm；約1 μm至約10 μm；約1 μm至約7.5 μm；約1 μm至約5 μm；約2 μm至約10 μm；約2 μm至約7.5 μm；約2 μm至約5 μm；約3 μm至約10 μm；約3 μm至約7.5 μm；或約3 μm至約5 μm。在其他實施例中，結晶形式為具有以下之D[V,0.10]的形式A：小於15 μm；小於12.5 μm；小於10 μm；小於9 μm；小於8 μm；小於7 μm；小於6 μm；小於5 μm；小於4 μm或小於3 μm。
在其他實施例中，結晶形式為具有以下之D[V,0.50]的形式A：約2 μm至約30 μm；2 μm至約20 μm；約2 μm至約15 μm；約2 μm至約10 μm；約5 μm至約30 μm；約5 μm至約25 μm；約5 μm至約20 μm；約5 μm至約15 μm；約5 μm至約10 μm；約7.5 μm至約30 μm；約7.5 μm至約25 μm；約7.5 μm至約20 μm；約7.5 μm至約15 μm；約7.5 μm至約10 μm；約10 μm至約30 μm；約10 μm至約25 μm；約10 μm至約20 μm；約10 μm至約15 μm；約12 μm至約15 μm；約15 μm至約30 μm；約15 μm至約25 μm；約15 μm至約20 μm；約20 μm至約30 μm。在其他實施例中，結晶形式為具有以下之D[V,0.50]的形式A：小於30 μm；小於25 μm；小於20 μm；小於15 μm；小於12.5 μm；或小於10 μm。
在其他實施例中，結晶形式為具有以下之D[V,0.90]的形式A：約8 μm至約600 μm；約8 μm至約575 μm；約8 μm至約550 μm；約8 μm至約525 μm；約8 μm至約500 μm；約8 μm至約475 μm；約8 μm至約450 μm；約8 μm至約425 μm；約8 μm至約400 μm；約8 μm至約375 μm；約8 μm至約350 μm；約8 μm至約325 μm；約8 μm至約300 μm；約8 μm至約275 μm；約8 μm至約250 μm；約8 μm至約225 μm；約8 μm至約200 μm；約8 μm至約175 μm；約8 μm至約150 μm；約8 μm至約175 μm；約8 μm至約150 μm；約8 μm至約125 μm；約8 μm至約100 μm；約8 μm至約75 μm；約8 μm至約50 μm；約8 μm至約40 μm；約8 μm至約30 μm；約10 μm至約600 μm；約10 μm至約575 μm；約10 μm至約550 μm；約10 μm至約525 μm；約10 μm至約500 μm；約10 μm至約475 μm；約10 μm至約450 μm；約10 μm至約425 μm；約10 μm至約400 μm；約10 μm至約375 μm；約10 μm至約350 μm；約10 μm至約325 μm；約10 μm至約300 μm；約10 μm至約275 μm；約10 μm至約250 μm；約10 μm至約225 μm；約10 μm至約200 μm；約10 μm至約175 μm；約10 μm至約150 μm；約10 μm至約125 μm；約10 μm至約100 μm；約10 μm至約75 μm；約10 μm至約60 μm；約10 μm至約50 μm；約25 μm至約600 μm；約25 μm至約575 μm；約25 μm至約550 μm；約25 μm至約525 μm；約25 μm至約500 μm；約25 μm至約475 μm；約25 μm至約450 μm；約25 μm至約425 μm；約25 μm至約400 μm；約25 μm至約375 μm；約25 μm至約350 μm；約25 μm至約325 μm；約25 μm至約300 μm；約25 μm至約275 μm；約25 μm至約250 μm；約25 μm至約225 μm；約25 μm至約200 μm；約25 μm至約175 μm；約25 μm至約150 μm；約25 μm至約125 μm；約25 μm至約100 μm；約25 μm至約75 μm；約25 μm至約50 μm；約40 μm至約600 μm；約40 μm至約575 μm；約40 μm至約550 μm；約40 μm至約525 μm；約40 μm至約500 μm；約40 μm至約475 μm；約40 μm至約450 μm；約40 μm至約425 μm；約40 μm至約400 μm；約40 μm至約375 μm；約40 μm至約350 μm；約40 μm至約325 μm；約40 μm至約300 μm；約40 μm至約275 μm；約40 μm至約250 μm；約40 μm至約225 μm；約40 μm至約200 μm；約40 μm至約175 μm；約40 μm至約150 μm；約40 μm至約125 μm；約40 μm至約100 μm；約40 μm至約75 μm；約40 μm至約50 μm；約50 μm至約600 μm；約50 μm至約575 μm；約50 μm至約550 μm；約50 μm至約525 μm；約50 μm至約500 μm；約50 μm至約475 μm；約50 μm至約450 μm；約50 μm至約425 μm；約50 μm至約400 μm；約50 μm至約375 μm；約50 μm至約350 μm；約50 μm至約325 μm；約50 μm至約300 μm；約50 μm至約275 μm；約50 μm至約250 μm；約50 μm至約225 μm；約50 μm至約200 μm；約50 μm至約175 μm；約50 μm至約150 μm；約50 μm至約125 μm；約50 μm至約100 μm；約50 μm至約75 μm；約75 μm至約600 μm；約75 μm至約575 μm；約75 μm至約550 μm；約75 μm至約525 μm；約75 μm至約500 μm；約75 μm至約475 μm；約75 μm至約450 μm；約75 μm至約425 μm；約75 μm至約400 μm；約75 μm至約375 μm；約75 μm至約350 μm；約75 μm至約325 μm；約75 μm至約300 μm；約75 μm至約275 μm；約75 μm至約250 μm；約75 μm至約225 μm；約75 μm至約200 μm；約75 μm至約175 μm；約75 μm至約150 μm；約75 μm至約125 μm；約75 μm至約100 μm；約100 μm至約600 μm；約100 μm至約575 μm；約100 μm至約550 μm；約100 μm至約525 μm；約100 μm至約500 μm；約100 μm至約475 μm；約100 μm至約450 μm；約100 μm至約425 μm；約100 μm至約400 μm；約100 μm至約375 μm；約100 μm至約350 μm；約100 μm至約325 μm；約100 μm至約300 μm；約100 μm至約275 μm；約100 μm至約250 μm；約100 μm至約225 μm；約100 μm至約200 μm；約100 μm至約175 μm；約100 μm至約150 μm；約100 μm至約125 μm；約125 μm至約600 μm；約125 μm至約575 μm；約125 μm至約550 μm；約125 μm至約525 μm；約125 μm至約500 μm；約125 μm至約475 μm；約125 μm至約450 μm；約125 μm至約425 μm；約125 μm至約400 μm；約125 μm至約375 μm；約125 μm至約350 μm；約125 μm至約325 μm；約125 μm至約300 μm；約125 μm至約275 μm；約125 μm至約250 μm；約125 μm至約225 μm；約125 μm至約200 μm；約125 μm至約175 μm；約125 μm至約150 μm；約125 μm至約600 μm；約150 μm至約575 μm；約150 μm至約550 μm；約150 μm至約525 μm；約150 μm至約500 μm；約150 μm至約475 μm；約150 μm至約450 μm；約150 μm至約425 μm；約150 μm至約400 μm；約150 μm至約375 μm；約150 μm至約350 μm；約150 μm至約325 μm；約150 μm至約300 μm；約150 μm至約275 μm；約150 μm至約250 μm；約150 μm至約225 μm；約150 μm至約200 μm；約150 μm至約175 μm；約175 μm至約600 μm；約175 μm至約575 μm；約175 μm至約550 μm；約175 μm至約525 μm；約175 μm至約500 μm；約175 μm至約475 μm；約175 μm至約450 μm；約175 μm至約425 μm；約175 μm至約400 μm；約175 μm至約375 μm；約175 μm至約350 μm；約175 μm至約325 μm；約175 μm至約300 μm；約175 μm至約275 μm；約175 μm至約250 μm；約175 μm至約225 μm；約175 μm至約200 μm；約200 μm至約600 μm；約200 μm至約575 μm；約200 μm至約550 μm；約200 μm至約525 μm；約200 μm至約500 μm；約200 μm至約475 μm；約200 μm至約450 μm；約200 μm至約425 μm；約200 μm至約400 μm；約200 μm至約375 μm；約200 μm至約350 μm；約200 μm至約325 μm；約200 μm至約300 μm；約200 μm至約275 μm；約200 μm至約250 μm；約200 μm至約225 μm；約225 μm至約600 μm；約225 μm至約575 μm；約225 μm至約550 μm；約225 μm至約525 μm；約225 μm至約500 μm；約225 μm至約475 μm；約225 μm至約450 μm；約225 μm至約425 μm；約225 μm至約400 μm；約225 μm至約375 μm；約225 μm至約350 μm；約225 μm至約325 μm；約225 μm至約300 μm；約225 μm至約275 μm；約225 μm至約250 μm；約250 μm至約600 μm；約250 μm至約575 μm；約250 μm至約550 μm；約250 μm至約525 μm；約250 μm至約500 μm；約250 μm至約475 μm；約250 μm至約450 μm；約250 μm至約425 μm；約250 μm至約400 μm；約250 μm至約375 μm；約250 μm至約350 μm；約250 μm至約325 μm；約250 μm至約300 μm；約250 μm至約275 μm；約275 μm至約600 μm；約275 μm至約575 μm；約275 μm至約550 μm；約275 μm至約525 μm；約275 μm至約500 μm；約275 μm至約475 μm；約275 μm至約450 μm；約275 μm至約425 μm；約275 μm至約400 μm；約275 μm至約375 μm；約275 μm至約350 μm；約275 μm至約325 μm；約275 μm至約300 μm；約300 μm至約600 μm；約300 μm至約575 μm；約300 μm至約550 μm；約300 μm至約525 μm；約300 μm至約500 μm；約300 μm至約475 μm；約300 μm至約450 μm；約300 μm至約425 μm；約300 μm至約400 μm；約300 μm至約375 μm；約300 μm至約350 μm；約300 μm至約325 μm；約325 μm至約600 μm；約325 μm至約575 μm；約325 μm至約550 μm；約325 μm至約525 μm；約325 μm至約500 μm；約325 μm至約475 μm；約325 μm至約450 μm；約325 μm至約425 μm；約325 μm至約400 μm；約325 μm至約375 μm；約325 μm至約350 μm；約350 μm至約600 μm；約350 μm至約575 μm；約350 μm至約550 μm；約350 μm至約525 μm；約350 μm至約500 μm；約350 μm至約475 μm；約350 μm至約450 μm；約350 μm至約425 μm；約350 μm至約400 μm；約350 μm至約375 μm；約375 μm至約600 μm；約375 μm至約575 μm；約375 μm至約550 μm；約375 μm至約525 μm；約375 μm至約500 μm；約375 μm至約475 μm；約375 μm至約450 μm；約375 μm至約425 μm；約375 μm至約400 μm；約400 μm至約600 μm；約400 μm至約575 μm；約400 μm至約550 μm；約400 μm至約525 μm；約400 μm至約500 μm；約400 μm至約475 μm；約400 μm至約450 μm；約400 μm至約425 μm；約425 μm至約600 μm；約425 μm至約575 μm；約425 μm至約550 μm；約425 μm至約525 μm；約425 μm至約500 μm；約425 μm至約475 μm；約425 μm至約450 μm；約450 μm至約600 μm；約450 μm至約575 μm；約450 μm至約550 μm；約450 μm至約525 μm；約450 μm至約500 μm；約450 μm至約475 μm；約475 μm至約600 μm；約475 μm至約575 μm；約475 μm至約550 μm；約475 μm至約525 μm；約450 μm至約500 μm；約450 μm至約475 μm；約500 μm至約600 μm；約500 μm至約575 μm；約500 μm至約550 μm；約500 μm至約525 μm；約550 μm至約600 μm；約550 μm至約575 μm；或約575 μm至約600 μm。在其他實施例中，結晶形式為具有以下之D[V,0.90]的形式A：小於600 μm、小於575 μm、小於550 μm、小於525 μm、小於500 μm、小於475 μm、小於450 μm、小於425 μm、小於400 μm、小於375 μm、小於350 μm、小於325 μm、小於300 μm、小於275 μm、小於250 μm、小於225 μm、小於200 μm、小於175 μm；小於150 μm；小於125 μm；小於100 μm；小於75 μm；或小於50 μm。
在其他實施例中，結晶形式為具有以下之D[4,3]的形式A：約5 μm至約200 μm；約5 μm至約175 μm；約5 μm至約150 μm；約5 μm至約125 μm；約5 μm至約100 μm；約5 μm至約75 μm；約5 μm至約50 μm；約5 μm至約40 μm；約5 μm至約25 μm；約10 μm至約200 μm；約10 μm至約175 μm；約10 μm至約150 μm；約10 μm至約125 μm；約10 μm至約100 μm；約10 μm至約75 μm；約from about 10 μm至約50 μm；約10 μm至約40 μm；約10 μm至約25 μm；約15 μm至約200 μm；約15 μm至約175 μm；約15 μm至約150 μm；約15 μm至約125 μm；約15 μm至約100 μm；約15 μm至約75 μm；約15 μm至約50 μm；約15 μm至約40 μm；約15 μm至約25 μm；約20 μm至約200 μm；約20 μm至約175 μm；約20 μm至約150 μm；約20 μm至約125 μm；約20 μm至約100 μm；約20 μm至約75 μm；約20 μm至約50 μm；約25 μm至約200 μm；約25 μm至約175 μm；約25 μm至約150 μm；約25 μm至約125 μm；約25 μm至約100 μm；約25 μm至約75 μm；約25 μm至約50 μm；約25 μm至約40 μm；約50 μm至約200 μm；約50 μm至約175 μm；約50 μm至約150 μm；約50 μm至約125 μm；約50 μm至約100 μm；約50 μm至約75 μm；約75 μm至約200 μm；約75 μm至約175 μm；約75 μm至約150 μm；約75 μm至約125 μm；約75 μm至約100 μm；約100 μm至約200 μm；約100 μm至約175 μm；約100 μm至約150 μm；約100 μm至約125 μm；約125 μm至約200 μm；約125 μm至約175 μm；約125 μm至約150 μm；約150 μm至約200 μm；約150 μm至約175 μm；或約175 μm至約200 μm。在其他實施例中，結晶形式為具有以下之D[4,3]的形式A：小於200 μm；小於175 μm；小於150 μm；小於125 μm；小於100 μm；小於75 μm; 50 μm；小於40 μm；小於30 μm；或小於25 μm。
化合物1之氫溴酸鹽形式可基於在美國專利第7,795,447號中所闡明之合成方案來製備，該案以全文引用方式併入本文。在一些實施例中，具有所需粒子大小之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之特定結晶或非晶形式為合成產物。在其他實施例中，具有所需粒子大小之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之特定結晶或非晶形式在合成之後使用進一步處理步驟來製備。此類處理步驟之實例包括但不限於重結晶及碾磨，諸如噴射研磨。
在一些實施例中，藉由在3.0巴分散壓力下之雷射繞射(例如，Sympatec Helos及QicPic)確定粒子大小。
可以使用雷射繞射方法評估結晶材料之粒子大小。雷射繞射為包括ISO及ASTM在內之標準及指導機構所認可的，並被廣泛用於確定粒子大小分佈。在進行評估時，將樣品通過雷射束，從而導致雷射光在一定角度範圍內散射。以固定角度放置之偵測器量測在該位置散射之光的強度。然後應用數學模型(Mie或Fraunhoffer理論)來生成粒子大小分佈。
使用雷射繞射(或小角度光散射)技術藉由用壓縮空氣分散乾燥樣品粉末來分析粒子大小。具體而言，使用配備有Vibri乾粉進料器的Sympatec HELOS RODOS系統分析粒子大小分佈。粉末樣品以0.5巴之分散壓力分散。在一些情況下，使用Aspiros微投配裝置，且粉末樣品以0.2巴之分散壓力分散。選擇合適透鏡以覆蓋各樣品之粒子大小範圍。
在粒子大小確定中，中位數值定義為一半群體位於該點以上而另一半群體位於此點以下的值。對於粒子大小分佈，中位數稱為D50。D50為以微米計將分佈分成一半高於此直徑且一半低於此直徑的大小。表述Dv50或D[v,0.5]有時用於體積分佈之中位數。
眾數為頻率分佈之峰值。粒子分佈可以包括多於一個眾數，例如，在粒子以一次粒子及聚集體之形式存在時。
跨度有時用作分佈寬度之度量，並定義為(D[v,0.9]– D[v,0.1]) / D[v,0.5]或(D90-D10)/D50之比率。
分佈寬度還可以藉由列舉一個、兩個或較佳三個值來表徵，通常為D10、D50及D90之某種組合。D50 (中位數)在上面已定義為一半群體低於該值的直徑。同樣，分佈之90%位於D90以下，而群體之10%位於D10以下。
術語D[4,3]係指體積平均值或質量矩平均值。雷射繞射結果係在體積的基礎上報告，並且體積平均值可用於定義分佈之中心點。D[4,3]值對分佈中是否存在大粒子敏感。
IV. 醫藥組成物
具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式可經由經口、非經腸(諸如皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內及輸注技術)、經直腸、鼻內、局部或經皮(例如，通過使用貼片)途徑來向個體投與。在一個實施例中，具有式(I)之化合物之結晶形式A可經由經口、非經腸(諸如皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內及輸注技術)、經直腸、鼻內、局部或經皮(例如，通過使用貼片)途徑來向個體投與。
在一個實施例中，該醫藥組成物包含具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式A。在一個實施例中，醫藥組成物為經口錠劑，其包含具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式中之一或多者及醫藥學上可接受之載劑。在一個實施例中，錠劑包含約25 mg至約400 mg具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式中之一或多者。在一個實施例中，錠劑包含約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg或約400 mg呈形式A-N或非晶中之一或多者之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。在一個實施例中，錠劑包含約50 mg (S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽，其為具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式中之一或多者。在一個實施例中，錠劑包含約100 mg (S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽，其為具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式中之一或多者。在一個實施例中，錠劑包含約150 mg具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式中之一或多者。
對於經口投與，已知載劑可包含於醫藥組成物中。例如，可以採用微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸以及各種崩解劑例如澱粉(較佳玉米、馬鈴薯或木薯澱粉)、甲基纖維素、海藻酸及某些複雜矽酸鹽，以及製粒黏合劑例如聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、明膠及阿拉伯樹膠可以包含在錠劑中。另外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉通常可用於壓錠目的。相似類型之固體組成物也可以用作明膠膠囊中之填充劑。在此環境下，較佳材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。當水性懸液劑及/或酏劑為經口投與所需要時，活性成分可與各種甜味劑或調味劑、色素或染料混合，並且如果需要，還可使用乳化及/或懸浮劑以及稀釋劑諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似組合。
對於非經腸投與，可以在芝麻油或花生油中、在丙二醇水溶液中或在無菌水或鹽水中製備含有化合物1之溶液。如果需要，水溶液應該適當地緩衝(較佳pH大於8)，並且首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。此等水溶液適合於靜脈內注射目的。油性溶液適合於關節內、肌內及皮下注射目的。所有此等溶液在無菌條件下之製備均可以藉由熟習此項技術者眾所周知之標準製藥技術容易地完成。
V. 治療方法
具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式可用於在生物體包括人類中調節或抑制Notch信號傳導途徑。在多種人類腫瘤(包括但不限於乳癌、前列腺癌、胰腺癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病)中，Notch信號經常升高。
因此，可投與具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式以治療患有腫瘤或癌症之個體，包括但不限於硬纖維瘤、多發性骨髓瘤、腺樣囊狀癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病。在一個實施例中，可投與具有式(I)之化合物之結晶形式A以治療患有腫瘤或癌症之個體，包括但不限於硬纖維瘤、多發性骨髓瘤、腺樣囊狀癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病。在一個實施例中，可投與具有式(I)之化合物之結晶形式A及醫藥學上可接受之載劑以治療患有腫瘤或癌症之個體，包括但不限於硬纖維瘤、多發性骨髓瘤、腺樣囊狀癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病。在一個實施例中，可投與具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式以治療腫瘤，包括硬纖維瘤。在一個實施例中，可投與具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式以治療在Notch途徑基因中具有突變之癌症。在一個實施例中，可投與具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式以治療多發性骨髓瘤。可投與具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式以治療腺樣囊狀癌。可投與具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式以治療T細胞急性淋巴母細胞白血病。
在一個實施例中，具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式中之一或多者以每天約0.1 mg至約1000 mg範圍內之劑量投與。在一個實施例中，每天向個體投與約50 mg至約500 mg具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式中之一或多者。在另一實施例中，每天向個體投與約100 mg至約400 mg具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式中之一或多者。在另一實施例中，每天向個體投與約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg或約400 mg具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式中之一或多者。每日總劑量可呈單一劑量或分開劑量(即每天1、2、3或4個劑量)提供。在一個實施例中，每日總劑量呈兩個劑量提供。例如，可以分別呈兩個分開的150 mg或100 mg劑量將300 mg或200 mg每日總劑量向個體投與。在一個實施例中，可每天兩次向個體投與三個包含50 mg具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N及非晶形式中之一或多者的錠劑，或每天兩次呈兩個包含50 mg具有式(I)或(II)之形式A-N及非晶化合物1中之一或多者的兩個錠劑向個體投與200 mg每日劑量。
在一個態樣中，本揭露係關於一種以上論述之具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N或非晶形式中之一或多者用於治療腫瘤或癌症的用途。在一個實施例中，本揭露係關於一種具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式A用於治療腫瘤或癌症的用途。在一個實施例中，本揭露係關於以上論述之醫藥組成物，其用於治療腫瘤或癌症。在一個實施例中，該用途係用於治療硬纖維瘤。在一個實施例中，該用途係用於治療選自由以下組成之群之癌症：多發性骨髓瘤、在Notch途徑基因中具有突變之癌症、腺樣囊狀癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病。
在一個態樣中，本揭露係關於以上論述之具有式(I)或(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之形式A-N或非晶形式中之一或多者，其用於治療腫瘤或癌症之方法。在一個實施例中，本揭露係關於具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式A，其用於治療腫瘤或癌症之方法。在一個實施例中，本揭露係關於以上論述之醫藥組成物，其用於治療腫瘤或癌症之方法。在一個實施例中，該用途係用於治療硬纖維瘤。在一個實施例中，該用途係用於治療選自由以下組成之群之癌症：多發性骨髓瘤、在Notch途徑基因中具有突變之癌症、腺樣囊狀癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病。
實例
A. 縮寫及頭字語
B. 實驗方法
實例1：近似動力學溶解度
| NMR | 核磁共振光譜法 |
| XRPD | X射線粉末繞射 |
| PLM | 偏振光顯微術 |
| TGA | 熱重分析 |
| DSC | 示差掃描量熱法 |
| TG-IR | 熱重紅外分析 |
| FE | 快速蒸發 |
| SE | 緩慢蒸發 |
| S/AS | 溶劑/反溶劑 |
| CP | 急速沉澱 |
| LLD | 液體液體擴散 |
| LVD | 液體蒸氣擴散 |
| SC | 緩慢冷卻 |
| FC | 快速冷卻 |
| CC | 急速冷卻 |
| LIMS | 實驗室資訊管理系統 |
| B/E | 雙折射/消光 |
| RT | 室溫/環境溫度 |
| RH | 相對濕度 |
| VO | 真空烘箱 |
| ACN | 乙腈 |
| CHCl3 | 氯仿 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DCE | 二氯乙烷 |
| DEE | 乙醚 |
| DMA | N,N-二甲基乙醯胺 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| H2O | 水 |
| HFIPA | 六氟異丙醇 |
| IPA | 異丙醇 |
| IpOAc | 乙酸異丙酯 |
| MCH | 甲基環己烷 |
| MeOH | 甲醇 |
| MEK | 甲乙酮 |
| MIBK | 甲基-異丁酮 |
| MTBE | 甲基-三級丁基醚 |
| NMP | N-甲基-2-吡咯啶酮 |
| PG | 丙二醇 |
| TFE | 三氟乙醇 |
| THF | 四氫呋喃 |
在環境溫度下用等分之指定溶劑處理經稱量之材料樣品。通常在添加之間對樣品進行超聲處理以利於溶解。藉通過目視檢查觀察到完全溶解。溶解度係基於為達成完全溶解所添加之溶劑總量來計算，並且可能由於遞增的溶劑添加及固有溶解動力學而大於所報告之值。如果未觀察到溶解，則將值報告為「小於」。如果在第一次添加溶劑時觀察到溶解，則將值報告為「大於」。表1顯示(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺之二氫溴酸鹽之動力學溶解度。
表1
(a) 溶解度係使用溶劑添加法藉由目視評估樣品來估計。將值四捨五入到最接近之整數，如果未觀察到溶解，則報告為「＜」。
(b) 非cGMP樣品。
實例2：穩定形式及水合物篩檢
方法a：研製實驗
| 溶劑 | 溶解度估計 (a) (mg/mL) |
| 丙酮 | ＜1 |
| 丙酮/CHCl3 50/50 | ＜1 |
| ACN | ＜1 |
| ACN/CHCl3 50/50 | ＜1 |
| ACN/EtOAc 50/50 | ＜1 |
| 氯仿 | ＜1 |
| DCE | ＜1 |
| 二噁烷 | `＜1 |
| DMA | 8 |
| DMF | 18 |
| DMF/ACN 30/70 | ＜1 |
| DMF/ACN 60/40 | 3 |
| DMF/EtOAc 50/50 | ＜1 |
| DMF/IPA 60/40 | 5 |
| DMF/MIBK 80/20 | 4 |
| DMSO | 63 |
| DMSO/MTBE 10/90 | ＜1 |
| 乙二醇 | 7 |
| EtOAc | ＜1 |
| EtOH | ＜1 |
| EtOH/DCM 50/50 | ＜1 |
| 庚烷/CHCl3 30/70 | ＜1 |
| MEK/DMF (b) 40/60 | 2 |
| MeOH | 19 |
| MeOH/丙酮50/50 | 6 |
| MeOH/CHCl3 50/50 | 13 |
| MeOH/EtOAc 50/50 | 2 |
| MeOH/MTBE 80/20 | 7 |
| NMP | 10 |
| NMP/丙酮85/15 | 7 |
| NMP/EtOAc 57/43 | 1 |
| PG (b) | 2 |
| TFE (無水) | 10 |
| TFE/MEK 70/30 | 2 |
| THF (b) | ＜1 |
| THF/CHCl3 50/50 | 1 |
| THF/CHCl3 25/75 | ＜1 |
| THF/CHCl3 (b) 85/15 | ＜1 |
| 甲苯 | ＜1 |
| 水 | 7 |
| 丙酮/H2 O 30/70 | 14 |
| ACN/H2 O 50/50 | 36 |
| 二噁烷/H2 O (b) 50/50 | 19 |
| DMF/H2 O 50/50 | 24 |
| DMF/H2 O 30/70 | 17 |
| EtOH/H2 O 40/60 | 10 |
| IPA/H2 O 50/50 | 15 |
| MeOH/H2 O 20/80 | 9 |
| THF/H2 O 80/20 | 24 |
| THF/H2 O 90/10 | 4 |
將(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺之二氫溴酸鹽之樣品在環境或設定溫度下在指定溶劑系統中研製。近似24小時後，使用配備0.45 μm尼龍過濾器的eppendorf離心管離心分離固體。然後在新鮮溶劑中繼續攪拌總計約1及3週，之後如上所述分離固體，在偏振光下觀察並藉由XRPD分析。
方法b：平衡溶解度測試
以重量分析法如下確定分離之固體之平衡溶解度。將來自三週漿液之母液溶液之經量測之等分試樣放置於預先稱重之鋁製TGA盤中。隨後，在環境條件下或使用真空蒸發溶劑。稱量剩餘固體。
表2顯示了穩定形式及水合物篩檢之結果。
表2
(a) 實驗進行總計約1週及約3週，兩者均在漿化約1天之後，進行溶劑更換。溶劑比率(v/v)及實驗持續時間為近似的。除非另外指定，否則在環境條件下進行實驗。
(b) 溶解度係藉由重量分析法確定。
(c) 初始溶劑交換之後，固體量不足以用於進一步漿化。
(d) 在冷室中進行。
(e) 非cGMP樣品。
實例3：多晶型物篩檢
| 溶劑系統，條件 (a) | 觀察結果 | XRPD 結果 | 溶解度 (mg/mL) (b) |
| DMA (無水) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| DMA (無水) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 27 |
| DMF/ACN (65/35) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| DMF/ACN (65/35) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 10 |
| DMF/IPA (60/40) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| DMF/IPA (60/40) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 13 |
| DMF/MIBK (85/15) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| DMF/MIBK (85/15) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 19 |
| DMSO/MTBE (無水) (30/70) 1天 (c) | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| MEK/DMF (20/80) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| MEK/DMF (20/80) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 17 |
| MeOH (無水) 2-8℃ (d) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| MeOH (無水) 2-8℃ (d) 3週 | 未知形態 + 一些針狀；B/E | 形式A | 13 |
| MeOH/丙酮(無水) (50/50) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| MeOH/丙酮(無水) (50/50) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 7 |
| MeOH/CHCl3 (無水) (40/60) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| MeOH/CHCl3 (無水) (40/60) 3週 | 未知形態 + 一些針狀；B/E | 形式A | 22 |
| MeOH/EtOAc (無水) (70/30) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| MeOH/EtOAc (無水) (70/30) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 6 |
| MeOH/MTBE (無水) (80/20) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| MeOH/MTBE (無水) (80/20) 3週 | 未知形態 + 一些針狀；B/E | 形式A | 12 |
| NMP (無水) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| NMP (無水) 3週 | 未知形態，很小；B/E | 形式A | 50 |
| NMP/丙酮(無水) (85/15) 1週 | 未知形態，很小粒子；B/E | 形式A | - |
| NMP/丙酮(無水) (85/15) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 36 |
| NMP/EtOAc (無水) (80/20) 1週 | 未知形態 + 小針；B/E | 形式A | - |
| NMP/EtOAc (無水) (80/20) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | 25 |
| PG 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| PG 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 8 |
| TFE (無水) 3週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| TFE/MEK(無水) (85/15) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| TFE/MEK(無水) (85/15) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | |
| H2 O 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| H2 O 3週 | 很小針；B/E | 形式A | 14 |
| 丙酮/H2 O (50/50) 1週 | 未知形態，很小粒子；B/E | 形式A | - |
| 丙酮/H2 O (50/50) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 43 |
| 二噁烷/H2 O (70/30) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| 二噁烷/H2 O (70/30) 3週 | 未知形態 + 一些針；B/E | 形式A | 24 |
| IPA/H2 O (60/40) 1週 | 未知形態，很小粒子；B/E | 形式A | - |
| IPA/H2 O (60/40) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 26 |
| EtOH/H2 O (60/40) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| EtOH/H2 O (60/40) 3週 | 極小針；B/E | 形式A | 36 |
| EtOH/H2 O (60/40) 2-8 ℃ (d) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| EtOH/H2 O (60/40) 2-8℃ (c) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 33 |
| MeOH/H2 O (20/80) 1週 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | - |
| MeOH/H2 O (20/80) 3週 | 極小針；B/E | 形式A | 17 |
| THF/H2 O (85/15) 1週 | 未知形態；B/E | 形式A | - |
| THF/H2 O (85/15) 3週 | 未知形態，極小；B/E | 形式A | 25 |
除非另外說明，否則(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺之二氫溴酸鹽用作起始材料。研究中產生之材料用於選定實驗。
對起始材料進行結晶技術，總結如下。通常藉由真空過濾分離固體，在偏振光下觀察並藉由XRPD分析。
方法a：研磨實驗
將固體與少量溶劑合併，並轉移到瑪瑙碾磨容器中。添加瑪瑙球，並將容器附接到Retsch碾磨機。通常將樣品在30 Hz之頻率下碾磨20分鐘的一個週期，或重新填充，並將該週期再重複20分鐘。
方法b：漿液實驗
將固體懸浮在指定溶劑中。然後在環境溫度或設定溫度下攪拌懸浮液。在給定時間後，分離出固體。
方法c：溶劑/反溶劑沉澱
在環境溫度或升高之溫度下製備起始材料溶液，並使用0.2 μm尼龍過濾器過濾。然後在升高之溫度下將它們與適當反溶劑混合。如果未觀察到固體，則將樣品冷卻至環境溫度或亞環境溫度或應用其他結晶技術。
方法d：急速沉澱
在指定溶劑中在升高之溫度下製備起始材料溶液，並通過0.2 μm尼龍過濾器熱過濾至在乾冰/丙酮或水/冰浴中預先冷卻的適當反溶劑中。如果固體沉澱，則在仍然冷的同時立即藉由真空過濾將其分離。如果溶液保持澄清，則將樣品保持在低於室溫之溫度下，或者應用進一步結晶技術。
方法e：冷卻實驗
使用加熱板加熱，在升高之溫度下於指定溶劑中製備起始材料溶液。通常通過0.2 μm尼龍過濾器將其熱過濾到溫接收小瓶中。將小瓶快速轉移到亞環境溫度之浴(通常乾冰/丙酮)中以便進行急速冷卻(CC)，將其從熱板移除以便進行快速冷卻(FC)，或者將熱關閉以允許緩慢冷卻(SC)。如果固體沉澱，則藉由真空過濾將其冷分離。如果溶液保持澄清，則將樣品保持在低於室溫之溫度下，或者應用進一步結晶技術。
方法f：蒸發實驗
在環境溫度或升高之溫度下，使起始材料溶液從用於快速蒸發(FE)之敞開小瓶或從用於緩慢蒸發(SE)之覆蓋有鋁箔且帶有針孔之小瓶部分蒸發或蒸發至乾。在蒸發之前，將溶液在環境溫度或升高之溫度下使用0.2 μm尼龍過濾器過濾。
方法g：液體-蒸氣擴散實驗
在環境溫度下製備起始材料溶液，並通過0.2 μm尼龍過濾器過濾到接收小瓶中。然後將敞開小瓶放置於具有適當反溶劑之二級容器中。將容器密封並在環境條件下保持不受干擾。
方法h：蒸氣應力實驗
將起始材料之固體轉移到小瓶中，將小瓶不加蓋地放置於具有適當反溶劑之二級容器中。將二級容器密封並在環境或低於環境條件下保持不受干擾。
方法i：低相對濕度應力實驗
將起始材料之固體轉移至小瓶中，將其不加蓋地放置於含有P2
O5
之RH廣口瓶中。將其在環境溫度下保持指定時間。
方法j：乾燥實驗
將起始材料固體在環境壓力或減小之壓力下於設定溫度下乾燥指定時間。
表3總結(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺之二氫溴酸鹽之多晶型物篩檢結果。
表3
(a) 溶劑比率(v/v)、溫度及實驗持續時間為近似的。冰箱及冷室溫度：2-8℃；冷凍器溫度：-10℃與-25℃之間。
(b) 在2-8℃下從漿液中獲得母液。蒸發在環境溫度下進行。
(c) 非cGMP樣品。
| 溶劑系統 | 條件 (a) | 觀察結果 | XRPD 結果 |
| ACN | 漿液，45℃，2天 | 未知形態；B/E | 形式A |
| DCE | 漿液，45℃，2天 | 未知形態；B/E | 形式A |
| DMA/DMSO (89/11) | 從44℃至RT之FC嘗試(澄清)。轉移至冷凍器，13天。超聲處理，FE繼之以SE，然後在RT下進行FE (小針存在於溶液中)。轉移回至冷凍器，13天。 | 固體量不足 | - |
| DMF | 從44℃至RT之FC嘗試(澄清)。轉移至冷凍器，13天。超聲處理，FE繼之以SE，然後在RT下進行FE (固體). 轉移回至冷凍器，13天。 | 未知形態；B/E | 形式A |
| DMF/MIBK (80/20) | SC嘗試，在2天內45℃至RT。轉移至冷凍器，8天。超聲處理，FE繼之以SE，然後在RT下進行FE (小針存在於溶液中)。轉移回至冷凍器，13天。 | 固體量不足 | - |
| DMSO/MTBE (30/70) | 母液；FE | 未知形態；B/E | 形式A |
| EtOAc | 漿液，45℃，2天 | 未知形態；B/E | 形式A |
| H2 O | 漿液，RT，4天 | 未知形態；B/E | 形式A |
| HFIPA | SE | 未知形態；B/E | 形式F |
| SE | 未知形態 + 小針；B/E | 形式J | |
| MeOH (無水) 2-8℃ (b) | 母液；FE | 透明基質內之B/E粒子 | 形式B，無序 |
| MeOH/丙酮(無水) (50/50) | 母液；FE | 不透明粒子；無B/E | 形式C |
| MeOH/丙酮(50/50) | FE，40℃ | 未知形態 + 小針；B/E | 形式B，無序 |
| FE，RT | 未知形態 + 半透明粒子；B/E | 形式B，無序 | |
| MeOH/ACN | S/AS嘗試，45℃下添加AS (澄清)；藉由在45℃下之FE的體積減小(凝膠狀固體)。在45℃下添加AS，轉移至冷凍器，約1個月。 | 未知形態；B/E | 形式A，無序 |
| MeOH/CHCl3 (無水) (40/60) | 母液；FE | 未知形態；B/E | 無序，具有形式A之峰 |
| MeOH/EtOAc (無水) (70/30) | 母液；FE | 玻璃 | - |
| MeOH/MTBE | 在45℃/亞RT下之CP嘗試，冰浴(黏性固體)。冰浴，2小時，然後保持在RT下，20天。 | 未知形態 + 小針；B/E | 形式A |
| - | 來自6094-34-04之黏性固體。 添加庚烷至黏性固體，在RT下進行FE。 | 未知形態 + 玻璃狀粒子；B/E | 形式B，無序 |
| NMP/EtOAc (70/30) | SC嘗試，在2天內45℃至RT。轉移至冷凍器，8天。超聲處理，然後在RT下進行FE。 | 無固體 | - |
| TFE/MEK(無水) (85/15) | 母液；FE | 未知形態 + 玻璃；B/E | 形式A |
| TFE/MEK (無水) | 在45℃/亞RT下之CP嘗試(冰浴)。轉移至冷凍器，7天。將固體在冷的同時加以分離。 | 未知形態；B/E | 形式A |
| 丙酮/H2 O (50/50) | 母液；FE | 玻璃 + 一些B/E粒子 | 形式B，無序 |
| DMSO/H2 O (4/96) | 從44℃至亞RT之CC嘗試(冰/H2 O浴，澄清)。保持於冰箱中，13天(澄清)。超聲處理，在RT下FE (一些固體)。轉移回至冰箱，約5個月。 | 固體 量不足 | - |
| 二噁烷/H2 O (70/30) | 母液；FE | 未知形態 + 針；B/E | 形式A，可能具有X射線非晶內容物 |
| 二噁烷/H2 O (50/50) | FE，45℃ | 未知形態 + 小的樹突狀針；B/E | 形式B，無序 |
| 凍乾，-35℃ | - | X射線非晶 | |
| 凍乾，-50℃ | - | X射線非晶 | |
| IPA/H2 O (60/40) | 母液；FE | 玻璃狀基質內之玫瑰花結 + 未知形態；B/E | 形式A，可能具有X射線非晶內容物 |
| IPA/H2 O (50/50) | FE，45℃ | 未知形態；B/E | 形式B，無序 |
| EtOH/H2 O (60/40) | 母液；FE | 針 + 未知形態；B/E | 無序，具有形式A之峰 |
| EtOH/H2 O (60/40) | FE，45℃ | 未知形態；B/E | 形式D + 峰 |
| EtOH/H2 O (60/40) 2-8℃ (b) | 母液；FE | 未知形態 + 針；B/E | 形式B，無序 |
| MeOH/H2 O (20/80) | 母液；FE | 未知形態 + 玻璃；B/E | 形式B，無序 |
| THF/H2 O (85/15) | 母液；FE | 未知形態；一些B/E | 形式B，無序 |
表4總結從X射線非晶材料開始之(s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺之二氫溴酸鹽之多晶型物篩檢結果。
表4
(a) 從LIMS 386797生成之所有樣品均為非cGMP。
(b) 溶劑比率(v/v)、溫度及實驗持續時間為近似的。冰箱及冷室溫度：2-8℃；冷凍器溫度：-10℃與-25℃之間。
實例4：製備X射線非晶材料
| 溶劑系統 | 條件 (b) | 觀察結果 | XRPD 結果 |
| CHCl3 /庚烷43/57 (無水) | 攪拌，CHCl3 ，RT，3天(黏性固體)。在RT下添加庚烷(較小、精細固體)；漿液，1天。 | 未知形態，極小；B/E | 形式E，無序晶體 |
| EtOH | 漿液，RT，3天 | 未知形態，很小；B/E | 形式A |
| MEK/庚烷62/38 (無水) | 攪拌，MEK，RT，3天(黏性固體)。在RT下添加庚烷(較小、精細固體 + 一些黏性)；漿液，1天。 | 未知形態 + 一些不透明粒子；B/E | 形式G，無序 |
| 甲苯 | 蒸氣應力，RT，6天 | 不透明粒子 + 少許具有B/E之粒子 | X射線非晶 |
| DCM | 蒸氣應力，冷凍器，6天 | 未知形態；B/E 溶劑存在。 | 形式H，無序，可能含有形式A |
| MeOH/丙酮(無水) | LVD，RT | 未知形態 + 針；B/E | 形式A |
| 二噁烷(無水) | 研磨；1個週期，30 Hz，20分鐘 | 未知形態 + 一些半透明粒子；B/E | 形式B，無序，可能含有形式G |
| IpOAc | 研磨；1個週期，30 Hz，20分鐘 | 未知形態 + 小針；B/E | 形式A，無序 |
| DCE | FE，30℃，然後冷卻至RT並且轉移至冷凍器 | 未知形態；沒有合適晶體來確定結構 | 無序 |
| 丙酮/MeOH/MCH 14/17/69 | S/AS，在30℃下添加AS。保持在30℃下，3-4小時，然後冷卻至RT。 | 很細針；B/E | 形式A |
| CHCl3 | 飽和溶液，保持在RT下，1天。轉移至冷凍器，約5個月。 | 固體 量不足 | - |
在環境溫度下、在二噁烷/水(50/50)中製備起始材料溶液，並且過濾至圓底燒瓶中。將燒瓶浸沒至乾冰/丙酮浴中以便將溶液冷凍。冷凍後，將其附接至凍乾機，在近似-50℃下達兩天。
實例5：製備選定材料
表5總結選定材料之製備條件
表5
(a) 溶劑比率(v/v)、溫度及實驗持續時間為近似的。冰箱及冷室溫度：2-8℃；冷凍器溫度：-10℃與-25℃之間。
(b) X射線非晶材料用作起始材料。材料為非cGMP。
(c) 非cGMP樣品。
| 目標材料 | 溶劑系統 | 條件 (a) | 觀察結果 | XRPD 結果 |
| 形式B | MeOH | FE，RT | 未知形態；B/E | 形式B，無序 |
| FE，RT. 將固體儲存在冷凍器中。 | 未知形態；B/E | 形式B，無序 | ||
| SE，RT。 將固體儲存在冷凍器中。 | - | 在濕的狀態下分析。 形式D | ||
| 來自6094-34-02。 蒸氣應力，RT。將固體儲存在冷凍器中。 | 未知形態；B/E | 形式A | ||
| 在45℃下製備飽和溶液，然後SC至RT。轉移至冷凍器。 | 無固體 | - | ||
| MeOH/丙酮 50/50 | FE，45℃。 將固體儲存在冷凍器中。 | 未知形態，B/E粒子封閉在溶劑中 | 形式D | |
| MeOH/丙酮 | 在45℃下在MeOH中製備飽和溶液；在升高之溫度下加入丙酮。SC至RT (渾濁)。 | 小針；B/E | 形式A | |
| MeOH/HFIPA 60/40 | SE，RT。 將固體儲存在冷凍器中。 | - | 在濕的狀態下分析。 形式M | |
| 丙酮/H2O 50/50 | SE，然後FE，RT。 | 玻璃狀 | - | |
| SC，50℃至RT 轉移至冷凍器。 | 無固體 | - | ||
| MeOH/MTBE | LVD，RT。 空氣乾燥固體。 | 未知形態 + 玻璃狀；B/E | 形式B，無序 | |
| 形式C | MeOH/丙酮(無水) 50/50 | FE，45℃ | 未知形態；B/E + 一些不透明粒子 | 形式C |
| MeOH/丙酮(無水) 50/50 | FE，45℃。 將固體儲存在冷凍器中。 | - | 形式C + 小峰 | |
| - | 來自6141-67-02。VO，RT，1天。 | - | 形式C + 小峰 | |
| MeOH/丙酮(無水) 50/50 | 漿液，RT，1天；將固體離心及母液之FE。將固體儲存在冷凍器中。 | 未知形態，小粒子；一些B/E | 形式C + 小峰 | |
| 形式D | EtOH/H2O 60/40 | FE，45℃ | 未知形態 + 小針；B/E | 形式D + 峰，亦可含有形式A |
| FE，45℃。 儲存在冷凍器中。 | - | 在濕的狀態下分析。無序，含有形式D | ||
| SC，45℃至RT，然後FE，RT。 | 玻璃 | - | ||
| 漿液，RT | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A | ||
| MeOH/H2O 35/65 | 漿液，RT | 未知形態；B/E | 形式A | |
| 形式E (b) | CHCl3 /庚烷(無水) 43/57 | 漿液，RT，7天；添加庚烷，轉移至冷凍器，10天。添加庚烷，然後在環境溫度下進行SE。將固體儲存在冷凍器中。 | 未知形態 + 玻璃狀；一些B/E | X射線非晶 |
| CHCl3 /庚烷(無水) (33/67) | 漿液，CHCl3 ，RT，5天(黏性)。添加庚烷。漿液，RT，7天。 | 未知形態；B/E | 形式E，經改良之結晶度 | |
| 形式H (b) | DCM | 漿液，RT，7天；添加DCM，轉移至冷凍器，10天，然後在環境溫度下SE。將固體儲存在冷凍器中。 | 未知形態；B/E | 形式K，無序 |
| 蒸氣壓力，冷凍器，13天. | 未知形態；B/E | 類似於形式H，無序 | ||
| 形式G (b) | MEK/庚烷(無水) 58/42 | 從45℃進行SC，轉移至冷凍器，14天，然後在周圍溫度下進行SE。 | 黏性 | - |
| MEK/庚烷(無水) (43/57) | 漿液，MEK，RT，5天(黏性)。添加庚烷。漿液，RT，7天。 | 未知形態 + 針；B/E | 形式A | |
| 形式F (b) | HFIPA | SE | 未知形態；B/E | 類似於形式F |
| 形式J | HFIPA | SE。 將固體儲存在冷凍器中。 | 未知形態；B/E | 形式L |
| 蒸氣應力 | 固體溶解 | - | ||
| 來自6141-53-02。 SE，RT。將固體儲存在冷凍器中。 | 未知形態；B/E | 形式F + 峰；結晶不良 | ||
| 研磨；2個週期，30 Hz，20分鐘 | 未知形態，小粒子；B/E | 形式A + 峰，結晶度減少 |
表6總結選定材料之乾燥條件
表6
(a) 溫度、RH及實驗持續時間為近似的。
實例6：相互轉換實驗
| 起始材料 | 條件 (a) | XRPD 結果 |
| 類似於形式F | VO，45℃，1天 | 與形式F一致 |
| 形式F | VO，77℃，1天 | 與形式F一致；結晶不良 |
| 形式D | VO，75℃，1天 | 與形式D一致 |
| 在P2 O5 上乾燥，RT，17天 製備時之RH：3% 運行時之RH：43% | 與形式D一致，選定峰稍微移位 | |
| 形式M | 空氣乾燥，1天 | 類似於形式F |
| 形式E | 120℃，8小時 | 無序，類似於形式B |
除了形式A以外，將起始材料在45℃下在真空烘箱中乾燥近似1天。製備形式A於指定溶劑系統中之飽和溶液，並且添加乾燥材料及形式A之種子。將樣品在密封小瓶中於環境溫度下攪拌近似一週。
表7總結相互轉換實驗之結果。
表7
(a) 除形式A外之所有材料均實驗前約一天在45℃下真空乾燥。
(b) 溫度及實驗持續時間為近似的。
實例7：單晶生長實驗
| 起始 材料 (a) | 條件 (b) | XRPD 結果 |
| 形式A、形式D、形式B、形式E、形式F、形式G、形式J之種子 | MeOH漿液，RT，1週 | 形式A |
| MEK/DMF 50/50漿液，RT，1週 | 形式A | |
| 形式A、形式D、形式B、形式C、形式E、形式F、形式G、形式J之種子 | EtOH/H2O 60/40漿液，RT，1週 | 形式A |
使用以下結晶技術處理形式A之樣品。為了誘導結晶，在選定實驗中加入形式A之種子。
方法a：蒸發/體積減小實驗
在環境溫度或升高之溫度下，使起始材料溶液從用於快速蒸發(FE)之敞開小瓶或從用於緩慢蒸發(SE)之鬆散加蓋或覆蓋有鋁箔且帶有針孔之小瓶部分蒸發或蒸發至乾。在蒸發之前，將溶液在環境溫度或升高之溫度下使用0.2 μm尼龍過濾器過濾。
方法b：液體-蒸氣及液體-液體擴散實驗
在環境溫度下於指定溶劑中製備起始材料溶液，並且通常使用0.2 μm尼龍過濾器過濾。對於液體蒸氣擴散(LVD)，將具有過濾溶液之小瓶放置於具有適當反溶劑之二級容器中，並在環境溫度或亞環境溫度之條件下保持不受干擾。對於液體-液體擴散(LLD)，將測試材料溶液小心地與指定溶劑接觸，並使其在環境溫度或亞環境溫度之條件下不受干擾。
方法c：冷卻實驗
使用加熱板加熱，在升高之溫度下製備起始材料溶液。然後使用0.2 μm尼龍過濾器對溶液進行熱過濾，並留在加熱源上，並緩慢冷卻至設定溫度(SC)。在指定持續時間之後，將它們進一步冷卻至亞環境溫度。
表8總結形式A之單晶生長結果
表8
(a) 溶劑比率(v/v)、溫度及實驗持續時間為近似的。冰箱及冷室溫度：2-8℃；冷凍器溫度：-10℃與-25℃之間。
(b) 非cGMP樣品。
實例8：X射線粉末繞射(XRPD)
方法a：透射幾何
| 溶劑系統 | 條件 (a) | 觀察結果 | XRPD 結果 |
| DMF/DEE | LLD；保持在冰箱中，6週 | 無合適晶體 | - |
| DMF/EtOAc | LVD | 無合適晶體；未知 形態；B/E | 形式A |
| DMF/IPA | LVD，15天之後，轉移至冷凍器，約5個月。 | 無固體 | - |
| DMF/MEK | LVD，5天 | 無合適晶體；未知形態 + 小針；B/E | 形式A |
| DMF/THF | LVD，5天之後，轉移至冷凍器，約5個月。 | 無固體 | - |
| MeOH/丙酮 (64/36) | SE，45℃，並且播晶種 | 無合適晶體；未知 形態，B/E | - |
| MeOH/丙酮 (50/50) | SE | 無合適晶體；小的針狀粒子；B/E | 形式B，無序 |
| MeOH/CHCl3 (50/50) | SE | 未知形態；B/E | 形式B，無序 |
| MeOH/ 環已烷 | LLD | 無固體 | - |
| MeOH/DEE | LLD；保持在冰箱中，6週 | - | - |
| MeOH/庚烷 | LLD | - | - |
| MeOH/庚烷 | LLD，亞環境溫度(冷凍器) | 無固體 | - |
| MeOH/MTBE (80/20) | SE | 無合適晶體；未知 形態；B/E | 形式B，無序 |
| NMP | SC嘗試，45℃至30℃；用形式A播晶種；30℃，11天。轉移至冷凍器，16天。 | 無固體 | - |
| 從升高之溫度進行FE (40℃至30℃)，然後冷卻至RT並且轉移至冷凍器。 | 針 + 小粒子，未知形態；B/E | 形式N可含有形式C | |
| PG | SC，45℃至30℃，用形式A播晶種；30℃，11天，然後轉移至冷凍器，16天。 | 無固體 | - |
使用Optix長、細聚焦源產生之Cu輻射之入射光束，用PANalytical X’Pert PRO MPD繞射儀收集XRPD圖式。使用橢圓漸變多層鏡將Cu Kα X射線聚焦穿過試樣並到達偵測器。在分析之前，先對矽試樣(NIST SRM 640d或640e)進行分析，以驗證觀察到的Si 111峰之位置與NIST證實位置一致。將樣品之試樣夾在3 μm厚之膜之間，並進行透射幾何分析。使用光束阻擋、短的防散射擴展區及防散射刀刃以最小化空氣產生之背景。入射束及繞射束之Soller狹縫用於最小化軸向發散之增寬。使用距試樣240 mm之掃描位置敏感偵測器(X’Celerator)及Data Collector軟體v. 2.2b收集繞射圖式。
方法b. 反射幾何
使用長、細聚焦源及鎳濾光片產生之Cu Kα輻射的入射光束，用PANalytical X’Pert PRO MPD繞射儀收集XRPD圖式。繞射儀使用對稱Bragg-Brentano幾何進行配置。在分析之前，先對矽試樣(NIST SRM 640d或640e)進行分析，以驗證觀察到的Si 111峰之位置與NIST證實位置一致。樣品之試樣準備為矽零背景基板上居中的薄圓形層。防散射狹縫(SS)用於最小化空氣產生之背景。入射束及繞射束之Soller狹縫用於最小化軸向發散之增寬。使用距樣品240 mm之掃描位置敏感偵測器(X’Celerator)及Data Collector軟體v. 2.2b收集繞射圖式。
實例9：熱重分析(TGA)
使用TA Instruments 2050或Discovery熱重分析儀進行TGA分析。使用鎳及Alumel™進行溫度校準。將各樣品放置於鋁或鉑盤中，並插入TG爐中。將爐在氮氣吹掃下加熱。熱分析圖上之方法代碼為開始及結束溫度以及加熱速率之縮寫；例如，25-350-10意謂「從25℃到350℃，在10℃/min下」。
實例10：示差掃描量熱法(DSC)
使用TA Instruments Q2000示差掃描量熱儀進行DSC。使用可溯源NIST之銦金屬進行溫度校準。將樣品放置於蓋有蓋子之鋁製DSC盤(T0C)中，並準確記錄重量。將配置為樣品盤之稱重鋁盤放置於樣品池之參考側。熱分析圖上之方法代碼為開始及結束溫度以及加熱速率之縮寫；例如，-30-250-10意謂「從-30℃到250℃，在10℃/min下」。
實例11：熱重紅外光譜法(TG-IR)
熱重紅外(TG-IR)分析係在與配備有Ever-Glo中/遠紅外源、溴化鉀(KBr)分束器及碲化汞鎘(MCT-A)偵測器之Magna-IR 560®傅立葉變換紅外(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)連接的TA Instruments 2050型熱重(TG)分析儀上進行的。FT-IR波長驗證係使用聚苯乙烯進行的，並且TG校準標準為鎳及Alumel™。將樣品放置於鉑樣品盤中，並將該盤插入TG爐中。首先啟動TG儀器，然後立即啟動FT-IR儀器。TG儀器在分別90及10 cc/min (用於吹掃及平衡)之氦氣流量下運行。爐在20℃/分鐘之速率下氦氣下加熱，最終溫度為250℃。近似每32秒收集IR光譜，達約13分鐘。各IR光譜代表以4 cm-1
之光譜解析度收集之16個共加掃描。從搜索高解析度Nicolet氣相波譜庫可確定揮發物。從該庫中進行之搜索被視為非cGMP。
實例12：偏振光顯微術(PLM)
使用配備SPOT Insight™彩色數位攝影機之Leica DM LP顯微鏡進行光學顯微術。通常，將各樣品放置於載玻片上，將蓋玻片放置於樣品上，並加入一滴礦物油以藉由毛細管作用覆蓋樣品。使用帶有正交偏光器及一階紅色補償器的0.8-10.0x物鏡觀察各樣品。
實例14：計算方法(索引)
XRPD圖式之成功索引表明該樣品主要由單晶相組成。允許峰位置與觀察到之峰之間的相符性表明一致的單位晶胞確定。使用X’Pert High Score Plus 2.2a（2.2.1）及TRIADS™進行索引。在本研究範圍內，未進行任何分子堆積之嘗試來確定暫行索引解決方案。
圖1為對應於結晶形式A之粉末X射線繞射圖式(「XRPD」)。
圖2為對應於結晶形式A之熱重分析熱分析圖(「TGA」)。
圖3為對應於結晶形式A之示差掃描量熱法熱分析圖(「DSC」)。
圖4為對應於結晶形式B之XRPD。
圖5為對應於結晶形式C之XRPD。
圖6為對應於結晶形式C之TGA。
圖7為對應於結晶形式C之DSC。
圖8至圖10為對應於結晶形式C之熱重紅外分析(「TG-IR」)。
圖11為對應於結晶形式D之XRPD。
圖12A為對應於如所製備之結晶形式D之TGA。
圖12B為對應於在75℃下真空乾燥時之結晶形式D之TGA。
圖13為對應於結晶形式D之DSC。 線A為如所製備之形式D之DSC。線B為在75℃下真空乾燥時之形式D之DSC。
圖14為對應於結晶形式E之XRPD。
圖15為對應於結晶形式E之TGA。
圖16為對應於結晶形式E之DSC。
圖17為對應於結晶形式F之XRPD。
圖18為對應於結晶形式F’之XRPD。
圖19為對應於結晶形式F’之TGA。
圖20為對應於結晶形式F’之DSC。
圖21為對應於結晶形式G之XRPD。
圖22為對應於結晶形式H之XRPD。
圖23為對應於結晶形式H’之XRPD。
圖24為對應於結晶形式J之XRPD。
圖25為對應於結晶形式K之XRPD。
圖26為對應於結晶形式L之XRPD。
圖27為對應於結晶形式L之TGA。
圖28為對應於結晶形式L之DSC。
圖29為對應於結晶形式M之XRPD。
圖30為對應於結晶形式N之XRPD。
圖31為對應於具有式(I)之非晶化合物1之XRPD。
Claims (144)
- 一種具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式(I)， 其選自由以下組成之群： a) 結晶形式A，其中形式A之特徵在於在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2及23.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式； b) 結晶形式B，其中形式B之特徵在於實質上如圖4所示之XRPD圖式； c) 結晶形式D，其中形式D之特徵在於實質上如圖11所示之XRPD圖式； d) 結晶形式E，其中形式E之特徵在於實質上如圖14所示之XRPD圖式； e) 結晶形式F，其中形式F之特徵在於實質上如圖17所示之XRPD圖式； f) 結晶形式F’，其中形式F’之特徵在於實質上如圖18所示之XRPD圖式； g) 結晶形式G，其中形式G之特徵在於實質上如圖21所示之XRPD圖式； h) 結晶形式H，其中形式H之特徵在於實質上如圖22所示之XRPD圖式； i) 結晶形式H’，其中形式H’之特徵在於實質上如圖23所示之XRPD圖式； j) 結晶形式J，其中形式J之特徵在於實質上如圖24所示之XRPD圖式； k) 結晶形式K，其中形式K之特徵在於實質上如圖25所示之XRPD圖式； l) 結晶形式L，其中形式L之特徵在於實質上如圖26所示之XRPD圖式； m) 結晶形式M，其中形式M之特徵在於實質上如圖29所示之XRPD圖式；及 n) 結晶形式N，其中形式N之特徵在於實質上如圖30所示之XRPD圖式。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式A，其特徵在於在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2及23.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式。
- 如請求項2之結晶形式，其中該結晶形式A為無水的。
- 如請求項2或3之結晶形式，其中結晶形式A之熔點為約254℃。
- 如請求項2至4中任一項之結晶形式，其中形式A之特徵在於在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2、23.3 ± 0.2、25.4 ± 0.2、28.0 ± 0.2及29.3 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式。
- 如請求項2至5中任一項之結晶形式，其中形式A之特徵在於在8.8 ± 0.2、9.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、23.3 ± 0.2、25.4 ± 0.2、28.0 ± 0.2、29.3 ± 0.2及32.5 ± 0.2度2θ處具有峰之XRPD圖式。
- 如請求項2至6中任一項之結晶形式，其中形式A之特徵在於實質上如圖1所示之XRPD圖式。
- 如請求項2至7中任一項之結晶形式，其中形式A之特徵在於實質上如圖2所示之TGA輪廓。
- 如請求項2至8中任一項之結晶形式，其中形式A之特徵在於實質上如圖3所示之DSC輪廓。
- 如請求項2至9中任一項之結晶形式，其中形式A具有指示為單純單斜晶之單位晶胞。
- 如請求項2至10中任一項之結晶形式，其中形式A具有a值為約10.035 Å，b值為約7.532 Å且c值為約20.092 Å的單位晶胞。
- 如請求項2至11中任一項之結晶形式，其中形式A具有體積為約1518.1 Å3 的單位晶胞。
- 如請求項2至12中任一項之結晶形式，其中該形式A實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項2至12中任一項之結晶形式，其中該形式A具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項2至12中任一項之結晶形式，其中該形式A具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項2至15中任一項之結晶形式，其中該形式A具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式B，其中形式B之特徵在於實質上如圖4所示之XRPD圖式。
- 如請求項17之結晶形式，其中該形式B實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項17之結晶形式，其中該形式B具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項17之結晶形式，其中該形式B具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項7至20中任一項之結晶形式，其中該形式B具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為結晶形式D，其中形式D之特徵在於實質上如圖11所示之XRPD圖式。
- 如請求項22之結晶形式，其中形式D之特徵在於a)-b)中之一或多者： a) 實質上如圖12A或圖12B所示之TGA輪廓；及 b) 實質上如圖13之線A或線B所示之DSC輪廓。
- 如請求項22或23之結晶形式，其中形式D具有指示為單純單斜晶之單位晶胞。
- 如請求項22至24中任一項之結晶形式，其中形式D具有a值為約18.465 Å，b值為約7.441 Å且c值為約23.885 Å的單位晶胞。
- 如請求項22至25中任一項之結晶形式，其中形式D具有體積為約3250.4 Å3 的單位晶胞。
- 如請求項22至26中任一項之結晶形式，其中該TGA展現出形式D在約24℃與約109℃之間損失約1.2至約2.5 wt%。
- 如請求項22至27中任一項之結晶形式，其中形式D展現出在約65℃下具有吸熱事件之DSC熱分析圖。
- 如請求項22至28中任一項之結晶形式，其中該形式D實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項22至28中任一項之結晶形式，其中該形式D具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項22至28中任一項之結晶形式，其中該形式D具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項22至31中任一項之結晶形式，其中該形式D具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式E，其中形式E之特徵在於實質上如圖14所示之XRPD圖式。
- 如請求項33之結晶形式，其中形式E之特徵在於a)-b)中之一或多者： a) 實質上如圖15所示之TGA輪廓；及 b) 實質上如圖16所示之DSC輪廓。
- 如請求項33或34之結晶形式，其中該TGA展現出形式E在約28℃與約120℃之間損失約8 wt%。
- 如請求項33至35中任一項之結晶形式，其中形式E展現出在約80℃下具有吸熱事件之DSC熱分析圖。
- 如請求項33至36中任一項之結晶形式，其中該形式E實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項33至36中任一項之結晶形式，其中該形式E具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項33至36中任一項之結晶形式，其中該形式E具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項33至39中任一項之結晶形式，其中該形式E具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式F，其中形式F之特徵在於實質上如圖17所示之XRPD圖式。
- 如請求項41之結晶形式，其中該形式F實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項41之結晶形式，其中該形式F具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項41之結晶形式，其中該形式F具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項41至44中任一項之結晶形式，其中該形式F具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式F’，其中形式F’之特徵在於實質上如圖18所示之XRPD圖式。
- 如請求項46之結晶形式，其中形式F’之特徵在於a)-b)中之一或多者： a) 實質上如圖19所示之DSC輪廓；及 b) 實質上如圖20所示之DSC。
- 如請求項46或47之結晶形式，其中該TGA展現出形式F’在約24℃與約90℃之間損失約12.6 wt%並且在約97℃至約198℃之間損失約15.6 wt%。
- 如請求項46至48中任一項之結晶形式，其中該形式F’實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項46至49中任一項之結晶形式，其中該形式F’具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項46至49中任一項之結晶形式，其中該形式F’具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項46至51中任一項之結晶形式，其中該形式F’具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式G，其中形式G之特徵在於實質上如圖21所示之XRPD圖式。
- 如請求項53之結晶形式，其中該形式G實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項53之結晶形式，其中該形式G具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項53之結晶形式，其中該形式G具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項53至56中任一項之結晶形式，其中該形式G具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式H，其中形式H之特徵在於實質上如圖22所示之XRPD圖式。
- 如請求項58之結晶形式，其中該形式H實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項58之結晶形式，其中該形式H具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項58之結晶形式，其中該形式H具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項58至61中任一項之結晶形式，其中該形式H具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式H’，其中形式H’之特徵在於實質上如圖23所示之XRPD圖式。
- 如請求項63之結晶形式，其中該形式H’實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項63之結晶形式，其中該形式H’具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項63之結晶形式，其中該形式H’具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項63至66中任一項之結晶形式，其中該形式H’具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式J，其中形式J之特徵在於實質上如圖24所示之XRPD圖式。
- 如請求項68之結晶形式，其中該形式J實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項68之結晶形式，其中該形式J具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項68之結晶形式，其中該形式J具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項68至71中任一項之結晶形式，其中該形式J具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式K，其中形式K之特徵在於實質上如圖25所示之XRPD圖式。
- 如請求項73之結晶形式，其中該形式K實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項73之結晶形式，其中該形式K具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項73之結晶形式，其中該形式K具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項73至76中任一項之結晶形式，其中該形式K具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式L，其中形式L之特徵在於實質上如圖26所示之XRPD圖式。
- 如請求項78之結晶形式，其中形式L之特徵在於a)-b)中之一或多者： a) 實質上如圖27所示之TGA輪廓；及 b) 實質上如圖28所示之DSC輪廓。
- 如請求項78或79之結晶形式，其中形式L展現出在約157℃下具有吸熱事件之DSC熱分析圖。
- 如請求項78至80中任一項之結晶形式，其中該形式L實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項78至80中任一項之結晶形式，其中該形式L具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項78至80中任一項之結晶形式，其中該形式L具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項78至83中任一項之結晶形式，其中該形式L具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式M，其中形式M之特徵在於實質上如圖29所示之XRPD圖式。
- 如請求項85之結晶形式，其中該形式M實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項85之結晶形式，其中該形式M具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項85之結晶形式，其中該形式M具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項85至88中任一項之結晶形式，其中該形式M具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為形式N，其中形式N之特徵在於實質上如圖30所示之XRPD圖式。
- 如請求項90之結晶形式，其中該形式N實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項90之結晶形式，其中該形式N具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項90之結晶形式，其中該形式N具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項90至93中任一項之結晶形式，其中該形式N具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 一種具有式(II)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶形式C(II)， 其中n為約1至3，並且形式C之特徵在於實質上如圖5所示之XRPD圖式。
- 如請求項95之結晶形式，其中形式C具有一或多種選自由a)-c)組成之群之特徵： a) 實質上如圖6所示之TGA輪廓； b) 實質上如圖7所示之DSC輪廓；及 c) 實質上如選自由圖8至10組成之群之圖所示之TG-IR聯結光譜。
- 如請求項95或96之結晶形式，其中形式C具有指示為單純正交晶之單位晶胞。
- 如請求項95至97中任一項之結晶形式，其中形式C具有a值為約7.491 Å，b值為約10.353 Å且c值為約48.790 Å的單位晶胞。
- 如請求項95至98中任一項之結晶形式，其中形式C具有體積為約3783.9 Å3 的單位晶胞。
- 如請求項95至99中任一項之結晶形式，其中該TGA展現出形式C在約60℃與約190℃之間損失至少8 wt%。
- 如請求項95至100中任一項之結晶形式，其中形式C展現出在約39℃下具有第一吸熱事件並且在約152℃下具有第二吸熱事件之DSC熱分析圖。
- 如請求項95至101中任一項之結晶形式，其中該形式C實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項95至101中任一項之結晶形式，其中該形式C具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項95至101中任一項之結晶形式，其中該形式C具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項95至104中任一項之結晶形式，其中該形式C具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 一種具有式(I)之(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之非晶形式(I)。
- 如請求項106之非晶形式，其中該非晶形式之特徵在於實質上如圖31所示之XRPD圖式。
- 如請求項106或107之非晶形式，其中該非晶形式實質上不含其他多晶型形式。
- 如請求項106或107之非晶形式，其中該非晶形式具有至少90%之多晶型純度。
- 如請求項106或107之非晶形式，其中該非晶形式具有至少99%之多晶型純度。
- 如請求項106至107中任一項之結晶形式，其中該非晶形式具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 一種組成物，其包含(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽之結晶或非晶形式，該結晶或非晶形式具有在約0.5 μm與約15 μm之間的D[V,0.10]粒子大小、在約2 μm與約30 μm之間的D[V,0.50]粒子大小、在約8 μm與約600 μm之間的D[V,0.90]粒子大小或約5 μm至約200 μm的D[4,3]粒子大小中之一或多者。
- 如請求項112之組成物，其中該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽為非晶形式。
- 如請求項112之組成物，其中該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽為結晶形式。
- 如請求項114之組成物，其中該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽為具有式(I)之化合物(I)。
- 如請求項114之組成物，其中該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽為具有式(II)之化合物(II)。
- 如請求項115或116之組成物，其中該結晶形式選自由以下組成之群：形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式F’、形式G、形式H、形式H’、形式J、形式K、形式L、形式M及形式N。
- 如請求項117之組成物，其中該結晶形式為形式A。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至116中任一項之形式或組成物及醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項119之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為錠劑。
- 如請求項119之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約25 mg至約400 mg該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。
- 如請求項119之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約50 mg該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。
- 如請求項119之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約100 mg該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。
- 如請求項119之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含約150 mg該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。
- 一種治療腫瘤或癌症之方法，其包括向需要此治療之個體投與如請求項119至124中任一項之醫藥組成物。
- 如請求項125之方法，其中該等腫瘤為硬纖維瘤。
- 如請求項125之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、在Notch途徑基因中具有突變之癌症、腺樣囊狀癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病。
- 如請求項127之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤。
- 如請求項127之方法，其中該癌症為在Notch途徑基因中具有突變之癌症。
- 如請求項127之方法，其中該癌症為腺樣囊狀癌。
- 如請求項127之方法，其中該癌症為T細胞急性淋巴母細胞白血病。
- 如請求項125至131中任一項之方法，其中每天向該個體投與約50 mg至約500 mg該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。
- 如請求項125至131中任一項之方法，其中每天向該個體投與約100 mg至約400 mg該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。
- 如請求項125至131中任一項之方法，其中每天向該個體投與約300 mg該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。
- 如請求項123至131中任一項之方法，其中每天向該個體投與約200 mg該(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺之氫溴酸鹽。
- 如請求項125至135中任一項之方法，其中總每日劑量係以兩個單獨劑量提供。
- 如請求項136之方法，其中總每日劑量係以兩個150 mg單獨劑量提供。
- 如請求項136之方法，其中總每日劑量係以兩個100 mg單獨劑量提供。
- 如請求項119至124中任一項之醫藥組成物用於製造供治療腫瘤或癌症之藥劑的用途。
- 如請求項139之用途，其中該等腫瘤為硬纖維瘤。
- 如請求項139之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、在Notch途徑基因中具有突變之癌症、腺樣囊狀癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病。
- 如請求項119至124中任一項之醫藥組成物，其用於治療腫瘤或癌症之方法。
- 如請求項142之用途，其中該等腫瘤為硬纖維瘤。
- 如請求項142之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：多發性骨髓瘤、在Notch途徑基因中具有突變之癌症、腺樣囊狀癌及T細胞急性淋巴母細胞白血病。
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