CN118043305A - 尼洛加司他的合成 - Google Patents

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CN118043305A CN202280066699.4A CN202280066699A CN118043305A CN 118043305 A CN118043305 A CN 118043305A CN 202280066699 A CN202280066699 A CN 202280066699A CN 118043305 A CN118043305 A CN 118043305A
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Springworths Treatment Co ltd
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Abstract

本公开涉及合成(S)‑2‑(((S)‑6,8‑二氟‑1,2,3,4‑四氢萘‑2‑基)氨基)‑N‑(1‑(2‑甲基‑1‑(新戊基氨基)丙‑2‑基)‑1H‑咪唑‑4‑基)戊酰胺(“尼洛加司他”)的方法。

Description

尼洛加司他的合成
技术领域
本公开涉及合成(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺(“尼洛加司他(nirogacestat)”或“化合物1”)的方法。
背景技术
(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基氨基)丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊酰胺(“尼洛加司他”或“化合物1”)在某些肿瘤或癌症的治疗中表现出很有希望的活性，所述肿瘤或癌症如硬纤维瘤、多发性骨髓瘤、在Notch途径基因中具有突变的癌症、腺样囊性癌和T细胞急性成淋巴细胞性白血病(美国专利第10,590,087号)。尼洛加司他的已知合成路线除了在最终分离之外几乎没有提供杂质控制点(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters21:2637-2640(2011))。如果在后期中间体中对杂质的控制不是最佳的，则产品中有可能存在可报告水平的杂质。当正缬氨酸部分和四氢萘酮片段偶联时，此路线也表现出低产率(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters21:2637-2640(2011))。因此，需要开发新的路线来引入另外的控制点以清除杂质，并使立体化学完整性的任何损失最小化。
发明内容
本文提供了包括使正缬氨酸部分与1,1'-羰基二咪唑(CDI)反应以形成活化酸酐的方法。例如，本文描述了包括使化合物9
与1,1'-羰基二咪唑在适合形成化合物10
或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，形成化合物10或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，形成化合物10或其药学上可接受的盐的过程在一种或多种添加剂的存在下进行。在一些方面，一种或多种添加剂包括氢溴酸吡啶。在一些方面，一种或多种添加剂包括三乙胺。在一些方面，化合物10或其药学上可接受的盐不经分离或纯化在后续过程中使用。
本文还描述了包括使化合物10与化合物11
在适合形成化合物1
或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，使化合物10与化合物11反应的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈或其组合。在一些方面，不经分离或纯化制备化合物11，并与化合物10反应。在一些方面，既不纯化也不分离化合物1。
在一些方面，化合物1是游离碱。在一些方面，化合物1是药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的二氢溴酸盐是结晶固体。
在一些方面，所述方法还包括使化合物1游离碱与无机酸水溶液在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应。在一些方面，将pH调节到约1至约1.5。在一些方面，无机酸是氢溴酸。
在一些方面，分离化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。
本文还描述了包括使化合物12
与式IV的化合物
在适合形成式V的化合物
或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法，其中LG是离去基团，且PG是保护基团。在一些方面，LG是-OR2，R2是-S(＝O)2R3，且R3是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或任选取代的苯基。在一些方面，R2是-S(＝O)2CF3。在一些方面，PG是C1-C6烷基。在一些方面，PG是叔丁基。在一些方面，形成式V的化合物或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。
在一些方面，形成式IV的化合物或其药学上可接受的盐的过程在碱的存在下进行。在一些方面，所述碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些方面，真空移除溶剂。
在一些方面，将式V的化合物溶解在极性非质子溶剂和无机酸水溶液中。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，分离式V的药学上可接受的盐。在一些方面，通过过滤分离式V的药学上可接受的盐。在一些方面，所述无机酸是盐酸。在一些方面，式V的药学上可接受的盐是盐酸盐。
本文还描述了还包括使式V的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液在极性质子溶剂中在适合形成化合物9
或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，在其中使式V的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液反应的方法中，所述极性质子溶剂是醇。在一些方面，所述醇是异丙醇。
在一些方面，在其中使式V的化合物或其药学上可接受的与无机酸水溶液反应的方法中，将pH调节到约2.6至约3.0。
在一些方面，在其中使式V的化合物或其药学上可接受的与无机酸水溶液反应的方法中，分离化合物9或其药学上可接受的盐。在一些方面，通过过滤分离化合物9或其药学上可接受的盐。
在一些方面，在其中使式V的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液反应的方法中，所述无机酸是盐酸。
本公开还涉及通过使化合物10或其药学上可接受的盐与化合物11或其药学上可接受的盐反应来制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。在一些方面，制备化合物1或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈或其组合。
本文提供了包括使通过任何上述方法制备的化合物1游离碱与无机酸水溶液在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，化合物1游离碱与无机酸水溶液的过程的pH为约1至约1.5。在一些方面，所述无机酸是氢溴酸。在一些方面，分离化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包括使化合物9在溶剂中与1,1'-羰基二咪唑在适合形成化合物10的条件下反应的方法，其中所述方法还包括使化合物10与化合物11在适合形成化合物1或其药学上可接受的盐的条件下反应。在一些方面，形成化合物1或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，形成化合物1或其药学上可接受的盐的过程在一种或多种添加剂的存在下进行。在一些方面，一种或多种添加剂包括氢溴酸吡啶。在一些方面，一种或多种添加剂包括三乙胺。
在一些方面，所述方法还包括使化合物1游离碱与无机酸水溶液在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应。在一些方面，将pH调节到约1至约1.5。在一些方面，所述无机酸水溶液是氢溴酸。
本公开还涉及包括使化合物1的药学上可接受的盐与无机酸水溶液在醇中反应的方法。在一些方面，所述醇是异丙醇。在一些方面，将pH调节到约3至约3.5。在一些方面，分离化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，通过过滤分离化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，所述无机酸水溶液是氢溴酸。
在一些方面，通过任一种上述方法合成化合物1。在一些方面，分离本文所述方法的化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和以下中的一者或多者的组合物：
(1)0.7％至0.01％的式II的化合物：
其中：
R1选自由氢、氟或氯组成的组；
R2选自由氢或氯组成的组；
R3选自由氟或氯组成的组；且
R4选自由-OH和-N(H)CH2C(CH3)3组成的组，
或其药学上可接受的盐；
(2)0.05％至0.005％的咪唑，或其药学上可接受的盐；或
(3)0.7％至0.01％的式II的化合物或其药学上可接受的盐和0.05％至0.005％的咪唑或其药学上可接受的盐，
其中式II的化合物不是化合物1，且通过高效液相色谱法测定化合物1、式II的化合物和/或咪唑的百分比。在一些方面，式II的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
在一些方面，式II的化合物是式II-A的化合物
或其药学上可接受的盐。在一些方面，式II-A的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式II-A的化合物是二氢溴酸盐。
在一些方面，式II的化合物是式II-B的化合物
或其药学上可接受的盐。在一些方面，式II-B的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式II-B的化合物是二氢溴酸盐。
在一些方面，式II的化合物是式II-C的化合物
或其药学上可接受的盐。在一些方面，式II-C的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式II-C的化合物是二氢溴酸盐。
在一些方面，式II的化合物是式II-D的化合物
或其药学上可接受的盐。在一些方面，式II-D的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式II-D的化合物是二氢溴酸盐。
在一些方面，R4是-N(H)CH2C(CH3)3。在一些方面，R4是-OH。在一些方面，R1是氟，R2是氢，且R3是氯。在一些方面，R1是氯，R2是氢，且R3是氟。在一些方面，R1是氢，R2是氯，且R3是氟。在一些方面，R1是氟，R2是氢，且R3是氟。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.6％至0.01％的化合物2
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物2是氢溴酸盐。在一些方面，化合物2是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.3％至0.01％的化合物3
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物3是氢溴酸盐。在一些方面，化合物3是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物4
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物4是氢溴酸盐。在一些方面，化合物4是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物5
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物5是氢溴酸盐。在一些方面，化合物5是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物6
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物6是氢溴酸盐。在一些方面，化合物6是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物7
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物7是氢溴酸盐。在一些方面，化合物7是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物8
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物8是氢溴酸盐。在一些方面，化合物8是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.05％至0.005％的咪唑或其药学上可接受的盐。在一些方面，咪唑是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及制备具有易于氧化的活性剂的组合物的方法，所述组合物基本上不含化合物13
包括将化合物11溶解在溶剂中并将化合物11的溶液与化合物9合并以形成混合物的步骤，所述混合物用氢溴酸进行处理。在一些方面，易于氧化的活性剂是化合物1的氢溴酸盐。在一些方面，易于氧化的活性剂是化合物1的二氢溴酸盐。
在一些方面，用于溶解化合物11的溶剂是式R-OH的醇，其中R是烷基，条件为R不是乙基。在一些方面，所述溶剂是除乙醇之外的伯醇。在一些方面，所述溶剂是仲醇。在一些方面，所述溶剂是叔醇。在一些方面，所述溶剂是2-甲基丙-1-醇。在一些方面，所述溶剂是丙醇。在一些方面，所述溶剂是异丙醇。在一些方面，在氢溴酸处理期间将混合物升温至0-5℃。
在一些方面，将混合物维持在小于6的pH下。在一些方面，将混合物维持在小于3的pH下。
本公开还涉及制备基本上不含化合物13的化合物1的组合物的方法，包括将化合物10与化合物11合并以形成混合物的步骤，所述混合物用溶剂中的氢溴酸进行处理。在一些方面，化合物1的组合物是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的组合物是二氢溴酸盐。
在一些方面，通过任一种上述方法合成化合物1。
具体实施方式
定义和缩写
如上文和整个说明书中所用，除另指出外，以下术语应被理解为具有以下含义。
除另有说明外，在描述本申请的特定方面的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用的术语“一个(种)”和“该(所述)”及类似的说法可以被解释为涵盖单数和复数两者。本文中列举数值范围仅旨在用作单独提到落入该范围内的每个单独值的简写过程。除本文另指出外，每个单独的值均被并入说明书中，如同其在本文中单独列举一样。
术语“烷基”意指任何单价的饱和直链、支链或环状烃基团。“烷基”基团的实例包括甲基、乙基、异丙基等。
术语“卤代烷基”本身或作为另一基团的一部分使用时是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。
术语“取代的”是指被取代的部分上的一个或多个氢原子被独立地选自针对特定基团指定的取代基的基团的取代基独立地置换。一般来说，非氢取代基可以是可与指定要被取代的给定部分的原子结合的任何取代基。
如本文所用的术语“离去基团”是指在异裂键裂开时带着电子对离开的基团。常见的离去基团有卤离子，如Cl-、Br-和I-，以及磺酸根，如甲苯磺酸根(TsO-)。
如本文所用的术语“保护基团”是指当反应在分子的其它官能团或部分上进行时阻断(即，保护)胺官能团的基团。本领域技术人员将熟悉保护基团的选择、连接和裂解，并且将了解不同的保护基团是本领域中已知的，一个保护基团或另一个保护基团的适用性取决于所计划的特定合成方案。有关该主题的论文可供查阅，如Wuts，"Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis"，第5版，J.Wiley&Sons,Inc.,NY,2014。合适的保护基团包括苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(BOC)、9-芴基甲氧羰基(FMOC)和苄基(Bn)基团。
如本文所用的术语“碱”是指有机质子受体。非限制性碱包括非亲核性叔胺，例如NEt3、N,N-二异丙基乙胺，和含氮杂芳族基团，如吡啶和吡啶的衍生物，例如2,4,6-三甲基吡啶。
如本文所用的术语“分离(isolate/isolated/isolation/isolating)”意指物质保持单独存在或与溶液分开。
如本文所用的术语“纯化(purify/purified/purification/purifying)”意指从所关注的物质(例如，化合物1)中移除污染物。
尼洛加司他合成
本文描述了包括使正缬氨酸部分与1,1'-羰基二咪唑(CDI)反应以形成活化酸酐的方法。该方法接下来可以是使活化酸酐与咪唑胺偶联，得到尼洛加司他或其药学上可接受的盐(例如，二氢溴酸盐)。此偶联反应通过用氢溴酸吡啶缓冲CDI使正缬胺酸部分的立体化学完整性的任何损失最小化。所有步骤都避免了水溶液后处理和蒸馏，同时使结晶能够容易进行。尼洛加司他或其药学上可接受的盐(例如，二氢溴酸盐)的分离经过精心设计，从而以高产率和纯度得到结晶材料。
本公开还涉及制备化合物1或其药学上可接受的盐(例如，二氢溴酸盐)的方法，包括使正缬胺酸部分直接与咪唑胺在除乙醇之外的醇的存在下反应，得到尼洛加司他。此方法限制了尼洛加司他的最终产物中的杂质。
本文描述了包括使化合物9
与1,1'-羰基二咪唑在适合形成化合物10
或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，1,1'-羰基二咪唑以化合物9的约1至约2当量的量存在于所述方法中。在一些方面，1,1'-羰基二咪唑以化合物9的约1.1当量的量存在于所述方法中。
在一些方面，形成化合物10或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，所述极性非质子溶剂是乙腈。
在一些方面，形成化合物10或其药学上可接受的盐的过程在一种或多种添加剂的存在下进行。在一些方面，一种或多种添加剂包括氢溴酸吡啶。在一些方面，氢溴酸吡啶以化合物9的约2至约3当量的量存在于所述方法中。在一些方面，氢溴酸吡啶以化合物9的约2.1当量的量存在于所述方法中。在一些方面，一种或多种添加剂包括三乙胺。在一些方面，三乙胺以化合物9的约0.1至1当量的量存在于所述方法中。在一些方面，三乙胺以化合物9的约0.7当量的量存在于所述方法中。
在一些方面，制备化合物10或其药学上可接受的盐的过程在约20℃至约30℃的温度下进行。在一些方面，制备化合物10或其药学上可接受的盐的过程耗时约四小时。
在一些方面，对形成化合物10或其药学上可接受的盐的过程进行取样用于HPLC分析。在一些方面，形成化合物10或其药学上可接受的盐的过程直到化合物9的HPLC面积％小于10.0面积％时停止。在一些方面，形成化合物10或其药学上可接受的盐的过程直到化合物9的HPLC面积％小于2.0面积％时停止。在一些方面，两次连续的化合物9HPLC分析之间的差异小于0.5面积％。在一些方面，形成化合物10或其药学上可接受的盐的过程被冷却到约-15℃至约-5℃的温度。在一些方面，形成化合物10或其药学上可接受的盐的过程被冷却到约-7℃的温度。在一些方面，化合物10不经分离或纯化在后续过程中使用。
本公开涉及包括使化合物11的药学上可接受的盐
与碱在极性非质子溶剂的存在下反应的方法。在一些方面，化合物11的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在一些方面，化合物11的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物11是游离碱。在一些方面，所述碱选自由三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶组成的组。在一些方面，所述碱是三乙胺。在一些方面，三乙胺以化合物11的约2至约5当量的量存在于所述方法中。在一些方面，三乙胺以化合物11的约3.1当量的量存在于所述方法中。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，所述极性非质子溶剂是乙腈。在一些方面，制备化合物11或其游离碱的过程在约-15℃至约-5℃的温度下进行。在一些方面，制备化合物11或其游离碱的过程在约-7℃的温度下进行。在一些方面，化合物11不经分离或纯化在后续过程中使用。
本文还描述了包括使化合物10与化合物11在适合形成化合物1
或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，化合物11是游离碱。在一些方面，化合物11以化合物10的约1至约2当量的量存在于所述方法中。在一些方面，化合物11以化合物10的约1.2当量的量存在于所述方法中。在一些方面，使化合物10与化合物11反应的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，所述极性非质子溶剂是乙腈。在一些方面，化合物10与化合物11反应的过程在约-15℃至约0℃的温度下进行。在一些方面，化合物10与化合物11反应的过程在约-7℃的温度下进行。在一些方面，化合物10与化合物11反应的过程耗时约六小时。在一些方面，对化合物10与化合物11反应的过程进行取样用于HPLC分析。在一些方面，化合物10与化合物11反应的过程直到化合物10的HPLC面积％小于5.0面积％时停止。在一些方面，化合物10与化合物11反应的过程直到化合物10的HPLC面积％小于1.0面积％时停止。在一些方面，两次连续的化合物10HPLC分析之间的差异小于0.5面积％。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是游离碱。在一些方面，既不纯化也不分离化合物1。
所述方法还包括使化合物1游离碱与无机酸水溶液在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应。在一些方面，所述无机酸是氢溴酸。在一些方面，氢溴酸以化合物10的约5至约10当量的量存在于所述方法中。在一些方面，氢溴酸以化合物10的约7.5当量的量存在于所述方法中。
在一些方面，形成化合物1的药学上可接受的盐的过程在约30℃至约50℃的温度下进行。在一些方面，形成化合物1的药学上可接受的盐的过程在约40℃的温度下进行。在一些方面，形成化合物1的药学上可接受的盐的过程在一种或多种添加剂的存在下进行。在一些方面，一种或多种添加剂包括三乙胺。在一些方面，将形成化合物1的药学上可接受的盐的过程的pH调节到约1.0至约1.5。在一些方面，添加化合物1的药学上可接受的盐的晶种。在一些方面，晶种的量为约0.1重量％。在一些方面，将形成化合物1的药学上可接受的盐的过程在约-15℃至约0℃的温度下冷却。在一些方面，将形成化合物1的药学上可接受的盐的过程在约-5℃的温度下冷却。在一些方面，分离化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐被分离为结晶固体。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。
本文还描述了包括使化合物12
与式IV的化合物
在形成式V的化合物
或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法，其中LG是离去基团；且PG是保护基团。在一些方面，LG是-OR2；R2是-S(＝O)2R3；且R3是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或任选取代的苯基。在一些方面，R2是-S(＝O)2CF3。在一些方面，PG是C1-C6烷基。在一些方面，PG是叔丁基。在一些方面，形成式V的化合物或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二氯甲烷。在一些方面，形成式V的化合物或其药学上可接受的盐的过程在约20℃至约30℃的温度下进行。在一些方面，形成式V的化合物或其药学上可接受的盐的过程在约30℃的温度下进行。在一些方面，形成式V的化合物或其药学上可接受的盐的过程耗时约十小时。在一些方面，对形成式V的化合物或其药学上可接受的盐的过程进行取样用于HPLC分析。在一些方面，形成式V的化合物或其药学上可接受的盐的过程直到化合物12的HPLC面积％小于2.0面积％时停止。在一些方面，形成式V的化合物或其药学上可接受的盐的过程直到化合物12的HPLC面积％小于1.0面积％时停止。在一些方面，两次连续的化合物12HPLC分析之间的差异小于0.5面积％。
在一些方面，形成式IV的化合物或其药学上可接受的盐的过程在碱的存在下进行。在一些方面，所述碱是N,N-二异丙基乙胺。在一些方面，真空移除溶剂。
在一些方面，将式V的化合物溶解在极性非质子溶剂和无机酸水溶液中。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，所述极性非质子溶剂是1,4-二噁烷。在一些方面，所述无机酸是盐酸。在一些方面，形成式V的化合物或其药学上可接受的盐的过程在约15℃至约25℃的温度下进行。在一些方面，形成式V的化合物或其药学上可接受的盐的过程耗时约1至2小时。在一些方面，分离式V的药学上可接受的盐。在一些方面，通过过滤分离式V的药学上可接受的盐。在一些方面，式V的药学上可接受的盐是盐酸盐。
本文还描述了还包括使式V的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液在极性质子溶剂中在适合形成化合物9
或其药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，在其中使式V的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液反应的方法中，所述极性质子溶剂是醇。在一些方面，所述醇是异丙醇。在一些方面，在其中使式V的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液反应的方法中，所述无机酸是盐酸。在一些方面，盐酸以式V的约2至约6当量的量存在于所述方法中。在一些方面，盐酸以式V的约4.1当量的量存在于所述方法中。
在一些方面，形成化合物9的过程在约50℃至约70℃的温度下进行。在一些方面，形成化合物9的过程在约58℃至约62℃的温度下进行。在一些方面，形成化合物9的过程在约63℃至约67℃的温度下进行。在一些方面，在其中使式V的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液反应的方法中，将pH调节到约0.2至约0.6。在一些方面，在其中使式V的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液反应的方法中，将pH调节到约1.2至约2.5。在一些方面，在其中使式V的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液反应的方法中，将pH调节到约2.6至约3.0。在一些方面，形成化合物9的过程在一种或多种添加剂的存在下进行。在一些方面，一种或多种添加剂包括氢氧化钠。在一些方面，将形成化合物9的过程在约15℃至约20℃的温度下冷却。在一些方面，分离化合物9或其药学上可接受的盐。在一些方面，通过过滤分离化合物9或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及通过使化合物10或其药学上可接受的盐与化合物11或其药学上可接受的盐反应来制备化合物1或其药学上可接受的盐的方法。在一些方面，制备化合物1或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈或其组合。在一些方面，所述极性非质子溶剂是乙腈。
本文提供了包括使通过任何上述方法制备的化合物1游离碱与无机酸水溶液在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应的方法。在一些方面，化合物1游离碱与无机酸水溶液的过程的pH为约1至约1.5。在一些方面，所述无机酸是氢溴酸。在一些方面，分离化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包括使化合物9在溶剂中与1,1'-羰基二咪唑在适合形成化合物10的条件下反应的方法，其中所述方法还包括使化合物10与化合物11在适合形成化合物1或其药学上可接受的盐的条件下反应。在一些方面，形成化合物1或其药学上可接受的盐的过程在极性非质子溶剂的存在下进行。在一些方面，所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。在一些方面，方法化合物1或其药学上可接受的盐在一种或多种添加剂的存在下进行。在一些方面，一种或多种添加剂包括氢溴酸吡啶。在一些方面，一种或多种添加剂包括三乙胺。在一些方面，所述方法还包括使化合物1游离碱与无机酸水溶液在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应。在一些方面，将pH调节到约1至约1.5。在一些方面，所述无机酸水溶液是氢溴酸。
本公开还涉及包括使化合物1的药学上可接受的盐与无机酸水溶液在醇中反应的方法。在一些方面，所述醇是异丙醇。在一些方面，所述无机酸水溶液是氢溴酸。在一些方面，氢溴酸以化合物1的药学上可接受的盐的约1至约3当量的量存在于所述方法中。在一些方面，氢溴酸以化合物1的药学上可接受的盐的约2当量的量存在于所述方法中。
在一些方面，形成化合物1的药学上可接受的盐的过程在一种或多种添加剂的存在下进行。在一些方面，一种或多种添加剂包括三乙胺。在一些方面，将形成化合物1的药学上可接受的盐的过程的pH调节到约3至约3.5。
在一些方面，形成化合物1的药学上可接受的盐的过程在约40℃至约50℃的温度下进行。在一些方面，添加化合物1的药学上可接受的盐的晶种。在一些方面，晶种的量为约0.5重量％。在一些方面，将形成化合物1的药学上可接受的盐的过程冷却到约5℃至约15℃。在一些方面，分离化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐被分离为结晶固体。在一些方面，通过过滤分离化合物1的药学上可接受的盐。
在一些方面，通过任一种上述方法合成化合物1。在一些方面，分离本文所述方法的化合物1的药学上可接受的盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和以下中的一者或多者的组合物：
(1)0.7％至0.01％的式II的化合物
其中：
R1选自由氢、氟或氯组成的组；
R2选自由氢或氯组成的组；
R3选自由氟或氯组成的组；且
R4选自由-OH和-N(H)CH2C(CH3)3组成的组，
或其药学上可接受的盐；
(2)0.05％至0.005％的咪唑，或其药学上可接受的盐；或
(3)0.7％至0.01％的式II的化合物或其药学上可接受的盐和0.05％至0.005％的咪唑或其药学上可接受的盐，
其中式II的化合物不是化合物1，且通过高效液相色谱法测定化合物1、式II的化合物和/或咪唑的百分比。在一些方面，式II的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
在一些方面，式II的化合物是式II-A的化合物
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，式II-A的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式II-A的化合物是二氢溴酸盐。
在一些方面，式II的化合物是式II-B的化合物
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，式II-B的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式II-B的化合物是二氢溴酸盐。
在一些方面，式II的化合物是式II-C的化合物
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，式II-C的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式II-C的化合物是二氢溴酸盐。
在一些方面，式II的化合物是式II-D的化合物
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，式II-D的化合物是氢溴酸盐。在一些方面，式II-D的化合物是二氢溴酸盐。
在一些方面，R4是-N(H)CH2C(CH3)3。在一些方面，R4是-OH。在一些方面，R1是氟，R2是氢，且R3是氯。在一些方面，R1是氯，R2是氢，且R3是氟。在一些方面，R1是氢，R2是氯，且R3是氟。在一些方面，R1是氟，R2是氢，且R3是氟。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.6％至0.01％的化合物2
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物2是氢溴酸盐。在一些方面，化合物2是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.3％至0.01％的化合物3
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物3是氢溴酸盐。在一些方面，化合物3是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物4
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物4是氢溴酸盐。在一些方面，化合物4是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物5
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物5是氢溴酸盐。在一些方面，化合物5是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物6
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物6是氢溴酸盐。在一些方面，化合物6是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物7
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物7是氢溴酸盐。在一些方面，化合物7是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.5％至0.01％的化合物8
或其药学上可接受的盐的组合物。在一些方面，化合物8是氢溴酸盐。在一些方面，化合物8是二氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及包含98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐和0.05％至0.005％的咪唑或其药学上可接受的盐。在一些方面，咪唑是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是氢溴酸盐。在一些方面，化合物1是二氢溴酸盐。
本公开还涉及制备具有易于氧化的活性剂的组合物的方法，所述组合物基本上不含化合物13
包括将化合物11溶解在溶剂中并将化合物11的溶液与化合物9合并以形成混合物的步骤，所述混合物用氢溴酸进行处理。在一些方面，易于氧化的活性剂是化合物1的氢溴酸盐。在一些方面，易于氧化的活性剂是化合物1的二氢溴酸盐。
在一些方面，用于溶解化合物11的溶剂是式R-OH的醇，其中R是烷基，条件为R不是乙基。在一些方面，所述溶剂是除乙醇之外的伯醇。在一些方面，所述溶剂是仲醇。在一些方面，所述溶剂是叔醇。在一些方面，所述溶剂是2-甲基丙-1-醇。在一些方面，所述溶剂是丙醇。在一些方面，所述溶剂是异丙醇。在一些方面，在氢溴酸处理期间将混合物升温至0-5℃。
在一些方面，将混合物维持在小于6的pH下。在一些方面，将混合物维持在小于3的pH下。
本公开还涉及制备基本上不含化合物13的化合物1的组合物的方法，包括将化合物10与化合物11合并以形成混合物的步骤，所述混合物用在溶剂中的氢溴酸进行处理。在一些方面，易于氧化的活性剂是化合物1的氢溴酸盐。在一些方面，易于氧化的活性剂是化合物1的二氢溴酸盐。
在一些方面，通过任一种上述方法合成化合物1。
实施例
以下合成实施例是说明性的，但不限制本文所述的方法。在本领域中通常遇到且对于本领域技术人员来说显而易见的各种条件和参数的其它合适的修改和调整是在本发明的实质和范围以内。
合成实施例1
将具有叔丁基保护基团的式V(1.0当量)添加到异丙醇和水中，并与盐酸水溶液(～4.1当量)在大约58-62℃下反应，得到化合物9。用氢氧化钠调节溶液pH(～0.2-0.6)，加热到大约65℃，并再次将pH调节至大约1.2-2.5。将溶液冷却(～15-20℃)，并调节至大约2.6-3.0的最终pH以使产物结晶。将化合物9过滤，用水和异丙醇洗涤，并干燥(<75℃)。
合成实施例2
将化合物9添加到乙腈和氢溴酸吡啶(～2.1当量)中。添加1,1'-羰基二咪唑(～1.1当量)，并将混合物加热(～20-30℃)，得到化合物10。添加三乙胺(～0.7当量)和乙腈，将混合物冷却(～-7℃)，并转入下一步。
合成实施例3
将化合物11的二氢溴酸盐(～1当量)添加到乙腈中，并采用在大约-7℃下添加三乙胺(～3.1当量)转化为游离碱化合物11。将此溶液转入下一步。
合成实施例4
将化合物11的溶液(～1.20当量)与化合物10的溶液(～1当量)在大约-7℃下合并，得到化合物1的二氢溴酸盐。将反应混合物用氢溴酸水溶液(～7.5当量)处理，并加热到大约40℃。添加三乙胺以获得约1至约1.5的最终混合物pH。添加化合物1的二氢溴酸盐的晶种(～0.1重量％)，并将混合物冷却(～5℃)以使产物结晶。将化合物1的二氢溴酸盐的粗固体过滤，用水和乙腈洗涤，并干燥(～40-50℃)。
合成实施例5
将化合物1的二氢溴酸盐的粗化合物(～1当量)溶解在异丙醇和水与氢溴酸水溶液(～2当量)中。将此溶液加热(约40至约50℃)，用三乙胺(～1当量)中和，并添加化合物1的二氢溴酸盐的晶种(～0.5重量％)。分次添加在异丙醇中稀释的三乙胺，直至达到目标pH(～3-3.5)。将溶液冷却(～5-15℃)以使产物结晶。将氢溴酸尼洛加司他(例如，二氢溴酸尼洛加司他)固体过滤，用预先冷却(～8-12℃)的异丙醇洗涤，并干燥(≤65℃)。
合成实施例6
将干燥且清洁的反应器抽空，然后填充氮气。在约15至约25℃下将甲基叔丁基醚(MTBE)和纯化水装入到反应器中。将混合物在表面下用氮气鼓泡以进行脱气。在15～25℃下，通过固体加料漏斗将化合物12的磷酸氢盐(～1当量)添加到混合物中，并搅拌约0.5至约1小时。在约15至约25℃下，将氢氧化钠溶液(～2当量)添加到混合物中。对混合物进行pH取样，直到pH>11。将混合物过滤。用MTBE冲洗滤饼。将滤液沉降约0.5至约2小时，然后分离成有机相和水相。将水相用MTBE洗涤两次，每次搅拌约0.5至约1小时，并沉降约0.5至约2小时，然后分离成有机相和水相。收集有机相，并在约15至约25℃下用纯化水洗涤。然后在温度≤40℃和减压下浓缩有机相，直到留下约30至约45L。对混合物取样进行卡尔费休(KF)分析(KF≤0.1％)。合成化合物12的游离碱。
在约15至约25℃下将二氯甲烷(DCM)添加到反应器中。将混合物搅拌约20至约30分钟。
在约15至约25℃下将DCM添加到第二反应器中，对混合物取样进行KF分析(KF≤0.1％)。在约15至约25℃下将N,N-二异丙基乙胺(约3.4当量)和(R)-2-羟基戊酸叔丁酯(约1.7当量)添加到第二反应器中，然后将混合物搅拌约10至约20分钟。将混合物冷却到约-20至约-30℃。
在约15至约25℃下将DCM添加到第三反应器中，对混合物取样进行KF分析(KF≤0.1％)。在约15至约25℃下通过泵将三氟甲磺酸酐(约2当量)添加到第三反应器中，然后将混合物搅拌约10至约20分钟。然后，在-20～-30℃和搅拌下将制备的DCM溶液与三氟甲磺酸酐(三氟甲磺酸酐:DCM＝1:6.4当量)添加到第二反应器中。使混合物在约-20至约-30℃下反应。约0.5至约1小时后，每约1至约2小时对混合物取样进行HPLC分析，直到(R)-2-羟基戊酸叔丁酯的面积％≤3.0面积％。合成式IV的化合物，其离去基团为三氟甲磺酸根，且保护基团为叔丁基。
在约-20至约-30℃下以约100至约150Kg/h的速率将化合物12的游离碱的溶液添加到式IV的化合物的溶液中。将混合物加热到约20至约30℃。约10小时后，约每4至6小时对混合物取样进行HPLC分析，直到化合物12的游离碱的面积％≤2.0面积％，或者两个连续样品之间的差异≤0.5％。在约20至约30℃下将碳酸氢钾溶液(约5.0当量)添加到混合物中，并将混合物搅拌约0.5至约1小时。将混合物转移到不锈钢反应器中。将混合物在约20至约30℃下搅拌约0.5至约1小时，沉降约0.5至约1小时，然后分离成有机相和水相。将有机相在温度≤40℃和减压下浓缩，直到留下约60至约90L。在温度≤40℃下将1,4-二噁烷(约10.0当量)添加到有机相中。将混合物在温度≤40℃和减压下浓缩，直到留下约60至约90L。对混合物取样进行DCM残留分析，直到DCM残留≤1％。在约15至约25℃下将另外的1,4-二噁烷(约10.0当量)添加到混合物中，并搅拌约0.5至约1小时。然后将混合物过滤。用1,4-二噁烷冲洗滤饼。在约15至约25℃下将滤液转移到反应器中，然后将混合物搅拌约10至约20分钟。在约15至约25℃下将纯化水(约6.0当量)添加到混合物中。调节混合物，直到KF为约1至约2％，然后搅拌约10至约20分钟。在约15至约25℃下将4M HCl/二噁烷溶液(约HCl的2当量)添加到混合物中。将混合物在约15至约25℃下搅拌以进行结晶。约1至约2小时后，对混合物取样进行HPLC分析，直到具有叔丁基保护基团的式V的化合物的母液≤0.8重量％，或者两个连续样品之间的差异≤0.3％。过滤混合物中的浆料。将滤饼用1,4-二噁烷冲洗三次，然后将滤饼用正庚烷冲洗两次。将固体在约40～50℃的温度下干燥。10小时后，每3～6小时对固体取样，直到1,4-二噁烷残留≤0.5％，且正庚烷残留≤0.5％。干燥后，将固体冷却到15～25℃。合成式V的化合物的盐酸盐，其保护基团为叔丁基。
合成实施例7
为了得到化合物1，可以将化合物9添加到乙腈和氢溴酸吡啶(～2.1当量)中。然后可以添加1,1’-羰基二咪唑(～1.07当量)，并将混合物加热(～20-30℃)，得到化合物10。然后添加三乙胺(～0.66当量)和乙腈，并将混合物冷却(～-7℃)。然后将混合物与化合物11(1.20当量)的溶液在大约-7℃下合并，得到化合物1。然后将反应混合物用氢溴酸水溶液(～7.5当量)处理，并加热到大约40℃。可以添加三乙胺以获得大约1-1.5的最终混合物pH。可以添加化合物1(～0.1重量％)晶种，并将混合物冷却(～5℃)以使产物结晶。然后将粗固体化合物1过滤，用水和乙腈洗涤，并干燥(～40-50℃)。然后可以将粗化合物1(1.0当量)溶解在异丙醇和水与氢溴酸水溶液(2.0当量)中。可以将此溶液加热(～40-50℃)，用三乙胺(1.0当量)中和，并再次添加化合物1的晶种(～0.5重量％)。然后分次添加在异丙醇中稀释的三乙胺，直至达到目标pH(～3-3.5)。将溶液冷却(～5-15℃)以使产物结晶。然后将化合物1过滤，用预先冷却(～8-12℃)的异丙醇洗涤，并干燥(≤65℃)。

Claims (139)

1.一种方法，其包括使化合物9
在溶剂中与1,1'-羰基二咪唑在适合形成化合物10
或其药学上可接受的盐的条件下反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法在极性非质子溶剂的存在下进行。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述方法在一种或多种添加剂的存在下进行。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种添加剂包括氢溴酸吡啶。
6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述一种或多种添加剂包括三乙胺。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中化合物10或其药学上可接受的盐不经分离或纯化在后续过程中使用。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使化合物10与化合物11
在适合形成化合物1
或其药学上可接受的盐的条件下反应。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述方法在极性非质子溶剂的存在下进行。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈或其组合。
11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其中不经分离或纯化制备化合物11，并与化合物10反应。
12.如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中化合物1是游离碱。
13.如权利要求8-12中任一项所述的方法，其中既不纯化也不分离化合物1。
14.如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中化合物1是药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中化合物1是二氢溴酸盐。
16.如权利要求15所述的方法，其中化合物1的所述二氢溴酸盐是结晶固体。
17.如权利要求12-13中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使化合物1游离碱与无机酸水溶液，
在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应。
18.如权利要求17所述的方法，其中将pH调节到约1至约1.5。
19.如权利要求17-18中任一项所述的方法，其中所述无机酸是氢溴酸。
20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，还包括分离化合物1的药学上可接受的盐。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。
23.一种制备式V的化合物，
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使化合物12
与式IV的化合物
其中：
LG是离去基团；且
PG是保护基团，
在适合形成式V的化合物或其药学上可接受的盐的条件下反应。
24.如权利要求23所述的方法，其中：
LG是-OR2；
R2是-S(＝O)2R3；且
R3是C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或任选取代的苯基。
25.如权利要求24所述的方法，其中R2是-S(＝O)2CF3。
26.如权利要求23-25中任一项所述的方法，其中所述方法在极性非质子溶剂的存在下进行。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。
28.如权利要求23-27中任一项所述的方法，其中方法在碱的存在下进行。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述碱是N,N-二异丙基乙胺。
30.如权利要求26-29中任一项所述的方法，其中真空移除所述溶剂。
31.如权利要求30所述的方法，其中将所述式V的化合物溶解在极性非质子溶剂和无机酸水溶液中。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。
33.如权利要求31或32所述的方法，还包括分离式V的药学上可接受的盐。
34.如权利要求33所述的方法，其中通过过滤分离所述式V的药学上可接受的盐。
35.如权利要求31-34中任一项所述的方法，其中所述无机酸是盐酸。
36.如权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述式V的药学上可接受的盐是盐酸盐。
37.如权利要求23-36中任一项所述的方法，其中PG是C1-C6烷基。
38.如权利要求37所述的方法，其中PG是叔丁基。
39.如权利要求37-38中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使式V的化合物或其药学上可接受的盐与无机酸水溶液在极性质子溶剂中在适合形成化合物9
或其药学上可接受的盐的条件下反应。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述极性质子溶剂是醇。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述醇是异丙醇。
42.如权利要求39-41所述的方法，其中将pH调节到约2.6至约3.0。
43.如权利要求42所述的方法，还包括分离化合物9或其药学上可接受的盐。
44.如权利要求43所述的方法，其中通过过滤分离化合物9或其药学上可接受的盐。
45.如权利要求39-44中任一项所述的方法，其中所述无机酸是盐酸。
46.一种制备化合物1：
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使化合物10或其药学上可接受的盐与化合物11或其药学上可接受的盐在适合形成化合物1或其药学上可接受的盐的条件下反应。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述方法在极性非质子溶剂的存在下进行。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈或其组合。
49.如权利要求46-48中任一项所述的方法，其中不经分离或纯化制备化合物11，并与化合物10反应。
50.如权利要求46-49中任一项所述的方法，其中化合物1是游离碱。
51.如权利要求46-50中任一项所述的方法，其中既不纯化也不分离化合物1。
52.如权利要求46-49中任一项所述的方法，其中化合物1是药学上可接受的盐。
53.如权利要求52所述的方法，其中化合物1是氢溴酸盐。
54.如权利要求53所述的方法，其中化合物1的所述氢溴酸盐被分离为结晶固体。
55.如权利要求50-51中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使化合物1游离碱与无机酸水溶液，
在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应。
56.如权利要求55所述的方法，其中pH为约1至约1.5。
57.如权利要求55-56中任一项所述的方法，其中所述无机酸是氢溴酸。
58.如权利要求55-57中任一项所述的方法，还包括分离所述化合物1的药学上可接受的盐。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。
61.一种方法，其包括使化合物9
在溶剂中与1,1'-羰基二咪唑在适合形成化合物10的条件下反应
其中所述方法还包括使化合物10与化合物11
在适合形成化合物1
或其药学上可接受的盐的条件下反应。
62.如权利要求61所述的方法，所述方法在极性非质子溶剂的存在下进行。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,4-二噁烷、乙腈或其组合。
64.如权利要求61-63中任一项所述的方法，其中所述方法在一种或多种添加剂的存在下进行。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述一种或多种添加剂包括氢溴酸吡啶。
66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述一种或多种添加剂包括三乙胺。
67.如权利要求61-66中任一项所述的方法，其中化合物10不经分离或纯化在后续过程中使用。
68.如权利要求61-67中任一项所述的方法，其中不经分离或纯化制备化合物11，并与化合物10反应。
69.如权利要求61-68中任一项所述的方法，其中化合物1是游离碱。
70.如权利要求61-69中任一项所述的方法，其中既不纯化也不分离化合物1。
71.如权利要求61-68中任一项所述的方法，其中化合物1是药学上可接受的盐。
72.如权利要求71所述的方法，其中化合物1是二氢溴酸盐。
73.如权利要求72所述的方法，其中化合物1的所述二氢溴酸盐被分离为结晶固体。
74.如权利要求69-70中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使化合物1游离碱与无机酸水溶液，
在适合形成化合物1的药学上可接受的盐的条件下反应。
75.如权利要求74所述的方法，其中将pH调节到约1至约1.5。
76.如权利要求74-75中任一项所述的方法，其中所述无机酸水溶液是氢溴酸。
77.如权利要求74-76中任一项所述的方法，还包括分离所述化合物1的药学上可接受的盐。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。
79.如权利要求78所述的方法，其中所述化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。
80.一种方法，包括使化合物1的药学上可接受的盐：
与无机酸水溶液在醇中反应。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述醇是异丙醇。
82.如权利要求80-81中任一项所述的方法，其中将pH调节到约3至约3.5。
83.如权利要求80-82中任一项所述的方法，还包括分离化合物1的药学上可接受的盐。
84.如权利要求83所述的方法，其中通过过滤分离所述化合物1的药学上可接受的盐。
85.如权利要求80-84中任一项所述的方法，其中所述无机酸水溶液是氢溴酸。
86.如权利要求80-85中任一项所述的方法，其中所述化合物1的药学上可接受的盐是氢溴酸盐。
87.如权利要求86所述的方法，其中所述化合物1的药学上可接受的盐是二氢溴酸盐。
88.一种组合物，其包含：98.0％至99.9％的化合物1：
或其药学上可接受的盐；和以下中的一者或多者：
(1)0.7％至0.01％的式II的化合物：
其中：
R1选自由氢、氟或氯组成的组；
R2选自由氢或氯组成的组；
R3选自由氟或氯组成的组；且
R4选自由-OH和-N(H)CH2C(CH3)3组成的组，
或其药学上可接受的盐；
(2)0.05％至0.005％的咪唑，或其药学上可接受的盐；或
(3)0.7％至0.01％的式II的化合物或其药学上可接受的盐和0.05％至0.005％的咪唑或其药学上可接受的盐，
其中所述式II的化合物不是化合物1，且通过高效液相色谱法测定化合物1、所述式II的化合物和/或咪唑的百分比。
89.如权利要求88所述的组合物，其中所述式II的化合物是氢溴酸盐。
90.如权利要求88所述的组合物，其中所述式II的化合物是式II-A的化合物：
或其药学上可接受的盐。
91.如权利要求90所述的组合物，其中所述式II-A的化合物是氢溴酸盐。
92.如权利要求88所述的组合物，其中所述式II的化合物是式II-B的化合物：
或其药学上可接受的盐。
93.如权利要求92所述的组合物，其中所述式II-B的化合物是氢溴酸盐。
94.如权利要求88所述的组合物，其中所述式II的化合物是式II-C的化合物：
或其药学上可接受的盐。
95.如权利要求94所述的组合物，其中所述式II-C的化合物是氢溴酸盐。
96.如权利要求88所述的组合物，其中所述式II的化合物是式II-D的化合物：
或其药学上可接受的盐。
97.如权利要求96所述的组合物，其中所述式II-D的化合物是氢溴酸盐。
98.如权利要求88-97中任一项所述的组合物，其中R4是-N(H)CH2C(CH3)3。
99.如权利要求88-97中任一项所述的组合物，其中R4是-OH。
100.如权利要求88-99中任一项所述的组合物，其中R1是氟；R2是氢；且R3是氯。
101.如权利要求88-99中任一项所述的组合物，其中R1是氯；R2是氢；且R3是氟。
102.如权利要求88-99中任一项所述的组合物，其中R1是氢；R2是氯；且R3是氟。
103.如权利要求88-99中任一项所述的组合物，其中R1是氟，R2是氢，且R3是氟。
104.如权利要求88所述的组合物，其包含：
(1)98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(2)0.6％至0.01％的化合物2：
或其药学上可接受的盐。
105.如权利要求104所述的组合物，其中化合物2是二氢溴酸盐。
106.如权利要求88所述的组合物，其包含：
(1)98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(2)0.3％至0.01％的化合物3：
或其药学上可接受的盐。
107.如权利要求106所述的组合物，其中化合物3是二氢溴酸盐。
108.如权利要求88所述的组合物，其包含：
(1)98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(2)0.5％至0.01％的化合物4：
或其药学上可接受的盐。
109.如权利要求108所述的组合物，其中化合物4是二氢溴酸盐。
110.如权利要求88所述的组合物，其包含：
(1)98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(2)0.5％至0.01％的化合物5：
或其药学上可接受的盐。
111.如权利要求110所述的组合物，其中化合物5是二氢溴酸盐。
112.如权利要求88所述的组合物，其包含：
(1)98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(2)0.5％至0.01％的化合物6：
或其药学上可接受的盐。
113.如权利要求112所述的组合物，其中化合物6是二氢溴酸盐。
114.如权利要求88所述的组合物，其包含：
(1)98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(2)0.5％至0.01％的化合物7：
或其药学上可接受的盐。
115.如权利要求114所述的组合物，其中化合物7是二氢溴酸盐。
116.如权利要求88所述的组合物，其包含：
(1)98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(2)0.5％至0.01％的化合物8：
或其药学上可接受的盐。
117.如权利要求116所述的组合物，其中化合物8是二氢溴酸盐。
118.如权利要求88所述的组合物，其包含：
(1)98.0％至99.9％的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(2)0.05％至0.005％的咪唑或其药学上可接受的盐。
119.如权利要求118所述的组合物，其中咪唑是氢溴酸盐。
120.如权利要求88-119中任一项所述的组合物，其中化合物1是氢溴酸盐。
121.如权利要求120所述的组合物，其中化合物1是二氢溴酸盐。
122.一种制备具有易于氧化的活性剂的组合物的方法，所述组合物基本上不含化合物13
包括将化合物11溶解在溶剂中，
并与化合物9合并以形成混合物的步骤，所述混合物用氢溴酸进行处理，
其中所述活性剂是化合物1的二氢溴酸盐
123.一种制备基本上不含化合物13的组合物的方法，
包括将化合物10
/>
与化合物11
合并以形成混合物的步骤，所述混合物用溶剂中的氢溴酸处理以形成化合物1的二氢溴酸盐的活性剂
124.如权利要求122所述的方法，其中所述溶剂是式R-OH的醇，其中R是烷基，条件为R不是乙基。
125.如权利要求122所述的方法，其中所述溶剂是除乙醇之外的伯醇。
126.如权利要求122所述的方法，其中所述溶剂是仲醇。
127.如权利要求122所述的方法，其中所述溶剂是叔醇。
128.如权利要求122所述的方法，其中所述溶剂是2-甲基丙-1-醇。
129.如权利要求122所述的方法，其中所述溶剂是丙醇。
130.如权利要求122所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
131.如权利要求122所述的方法，其中在氢溴酸处理期间将所述混合物升温至0-5℃。
132.如权利要求122所述的方法，其中将所述混合物维持在小于6的pH。
133.如权利要求122所述的方法，其中将所述混合物维持在小于3的pH。
134.通过如权利要求1-22中任一项所述的方法制备的化合物1。
135.通过如权利要求46-60中任一项所述的方法制备的化合物1。
136.通过如权利要求61-79中任一项所述的方法制备的化合物1。
137.通过如权利要求80-87中任一项所述的方法制备的化合物1。
138.通过如权利要求122和124-133中任一项所述的方法制备的化合物1。
139.通过如权利要求123所述的方法制备的化合物1。
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