CN117597350A - 用于产生dath和其中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明技术涉及产生6,6'‑二氨基‑6,6'‑脱氧‑海藻糖(“DATH”)或其盐的方法。所述方法包含任选地保护D‑海藻糖的一个或多个羟基，以及通过使用卤素、叠氮化物和/或受保护的胺将D‑海藻糖的伯羟基转化为产物DATH或其盐。本发明技术还涉及所述方法的中间产物。

Description

用于产生DATH和其中间体的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2021年5月18日提交的美国临时申请第63/189,938号的优先权，所述申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种用于制备6,6'-二氨基-6,6'-脱氧-海藻糖(“DATH”)或其盐的方法和通过所述方法产生的中间化合物。
背景技术
DATH是一种小分子，其在聚合物合成中通常被用作交联剂或单体。DATH可以以不带电的胺或其盐的形式制备和储存。
发明内容
本发明技术涉及产生DATH或其盐，以及具体地，使用海藻糖作为起始材料来产生DATH或其盐的方法。
一方面，本发明技术涉及一种产生DATH或其盐的方法，所述方法包含(1)任选地保护和/或替代D-海藻糖中的一个或多个伯羟基和/或仲羟基，以提供D-海藻糖衍生物；(2)保护所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物中的一个或多个伯羟基和/或仲羟基，以提供中间体1A，或用卤化物替代所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物中的所述伯羟基，以提供中间体1B；(3)用受保护的胺或叠氮化物替代伯羟基受保护的基团，以提供中间体2，或者用受保护的胺或叠氮化物替代所述卤化物，以提供中间体2；以及(4)将所述中间体2转化为DATH或其盐。
另一方面，本发明技术涉及一种产生DATH或其盐的方法，所述方法包含(1)任选地使D-海藻糖与一个或多个保护基团反应，以提供D-海藻糖衍生物；(2)使所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物中的每个单糖的碳6处的伯羟基与4-硝基苯磺酰基-LG发生反应，以提供中间体1A，所述中间体1A包括羟基受4-硝基苯磺酰基保护的基团，或使所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物的所述伯羟基与卤素发生反应，以提供中间体1B，所述中间体1B包括卤化物基团；(3)使所述羟基受4-硝基苯磺酰基保护的基团与邻苯二甲酰亚胺钾、苄胺、氨或NaN3发生反应，以提供中间体2A，或使所述卤化物基团与邻苯二甲酰亚胺钾、苄胺或NaN3发生反应，以提供中间体2B；以及(4)将所述中间体2A或所述中间体2B转化为DATH或其盐；其中LG表示离去基团。
方案1
在任何实施例中，所述方法可以包含一个或多个另外的步骤。例如，一个或多个步骤可以发生在步骤1、步骤2、步骤3和/或步骤4之前和/或之后。
本发明技术还涉及在产生DATH的方法期间所制备的中间产物。一方面，本发明技术涉及一种式II化合物：
其中R3和R4独立地选自由I或N3组成的组。
具体实施方式
如以下所定义，以下术语贯穿始终。
如本文中和所附权利要求中所使用的，除非本文中另外指明或明显与上下文相矛盾，否则在描述要素的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)的单数冠词如“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”以及类似的指代词应被解释为涵盖单数和复数两者。除非在本文中另外指示，否则对本文中值范围的叙述仅意图充当个别提及属于所述范围的每一单独值的速记方法，并且每一单独值并入本说明书中，如同在本文中个别地叙述一般。除非本文中另外指明或明显与上下文相矛盾，否则本文所述的所有方法均可以以任何合适的顺序执行。除非另有说明，否则本文中提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明实施例，而不构成对权利要求的范围的限制。本说明书中的任何语言均不应被解释为将任何非要求保护的要素指示为是必要的。
如本文中使用的，“约”将被本领域普通的技术人员理解并且将根据其所使用的上下文而在一定程度上有所不同。如果存在本领域的普通技术人员不清楚的术语使用，则考虑到所述术语使用的上下文，“约”将意指特定术语的多达正或负10％。
术语“离去基团”或“LG”是指可容易被亲核体取代的基团或原子，如胺、醇、磷或硫醇亲核体或其相应阴离子。此类离去基团是众所周知的，并且包含羧酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤素(卤化物，包含Cl-、Br-和I-)、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、烷氧基、硫代烷氧基、亚磷酸酯、磷酸酯、对硝基苯磺酰氧基等。另外，术语“离去基团”或“LG”旨在涵盖离去基团前体(即，在如烷基化、氧化或质子化等简单合成程序中可以容易地转化为离去基团的部分)。此类离去基团前体和用于将其转化为离去基团的方法是本领域的普通技术人员众所周知的。
术语“保护基团”或“PG”具有在有机合成中常规地与其相关的含义，即，选择性地阻断多功能化合物中的一个或多个反应位点，使得可以在另一个未保护的反应位点上选择性地进行化学反应，并且使得基团可以在选择性反应完成后容易地被去除的基团。可以用保护基团掩蔽的官能团的非限制性实施例包含胺、羟基、硫醇、羧酸和醛。例如，羟基保护形式是用羟基保护基团保护化合物中存在的至少一个羟基。公开了各种保护基团，例如，《格林氏有机合成中的保护基团(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》,第五版,威利出版社(Wiley)(2014)，所述文献通过引用以其整体并入本文。关于保护基团方法论(用于保护和脱保护的材料、方法和策略)和可用于产生本文所述的化合物的其它合成化学转换的另外的背景信息，参见R.Larock,《综合有机转换(Comprehensive organictransformations)》,VCH出版社(VCH Publishers)(1989)；《格林氏有机合成中的保护基团》,第五版,威利出版社(2014)；L.Fieser和M.Fieser,《费舍尔和用于有机合成的费舍尔氏试剂(Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis)》,约翰威利父子公司(John Wiley and Sons)(1994)；以及L.Paquette编辑,《用于有机合成的试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)》,约翰威利父子公司(1995)。这些参考文献通过引用以其整体并入本文。
通常，“经取代的基团”是指如下文定义的其中到其中含有的氢原子的一个或多个键被到非氢或非碳原子的键替代的有机基团(例如，烷基)。经取代的基团还包含其中到碳原子或氢原子的一个或多个键被到杂原子的一个或多个键，包含双键或三键替代的基团。因此，除非另外指定，否则经取代的基团被一个或多个取代基取代。在任何实施例中，经取代的基团被1个、2个、3个、4个、5个或6个取代基取代。取代基的实例包含：卤素(即，F、Cl、Br和I)；CF3；羟基；烷氧基、链烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基；杂环基氧基；以及杂环基烷氧基；羰基(氧代)；羧酸酯；酯；聚氨酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亚砜；砜；磺酰基；五氟磺酰基(即，SF5)、磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；胺；脲；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基；腈(即，CN)；等等。
经取代的环基团，如经取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基还包含到氢原子的键被到碳原子的键替代的环和环系统。因此，经取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基也可以是经取代的。
术语“烷基”是指无论是单独的还是作为另一个基团的一部分(例如，二烷基氨基中)，都涵盖直链和支链脂肪族基团(即，饱和烃基链)，并且除非另有说明，否则具有1-10个、可替代地1-8个，或可替代地1-6个烷基碳原子的基团。优选的烷基包含但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。除非另有说明，否则烷基任选地被1个、2个或3个，优选地1个或2个，更优选地1个与本文所述的化合物、单体和聚合物相容的取代基取代。代表性经取代的烷基可以被如上文所列举的那些取代基等取代基取代一次或多次，并且包含但不限于卤代烷基(例如，三氟甲基)、羟烷基、硫烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基等。在任何实施例中，烷基是未经取代的。
除了两个碳原子之间存在至少一个双键之外，烯基包含如上文定义的直链和支链烷基。烯基具有2个至12个碳原子，并且典型地2个至10个碳或者，在任何实施例中，2个至8个、2个至6个或2个至4个碳原子。在任何实施例中，烯基具有一个、两个或三个碳-碳双键。实例包含但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2等。代表性经取代的烯基可以被单取代或取代多于一次，如但不限于被如上文所列举的那些取代基等取代基单取代、双取代或三取代。
术语“(杂)环烷基”是指环烷基和杂环烷基。
术语“环烷基”是指饱和环状烃基。除非另有说明，否则环烷基具有3个至12个环碳原子，可替代地3个至8个环碳原子，或者可替代地3个至6个环碳原子。优选的环烷基包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基。除非另有说明，否则环烷基任选地被1个、2个或3个，优选地1个或2个，更优选地1个烷基取代。在任何实施例中，烷基可以包含1-6个碳原子，优选地烷基是未经取代的并且包含1-4个碳原子。在任何实施例中，环烷基是未经取代的。
如本文所使用的，术语“杂环烷基”是指含有5个或更多个环成员的非芳香族环化合物，在所述环成员中至少三个是碳原子，并且至少一个是氮原子。在任何实施例中，杂环基含有1个或2个杂原子。在任何实施例中，杂环基可以包含至少4个或至少5个碳原子。典型地，杂环烷基是未经取代的。
术语“(杂)芳基”是指芳基和杂芳基。
芳基是不含有杂原子的环状芳香族烃。本文的芳基包含单环、双环和三环环系统。因此，芳基包含但不限于苯基、薁基、庚烯基、联苯基、芴基、菲基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基和萘基。在任何实施例中，芳基在基团的环部分中含有6-14个碳，并且在其它实施例中含有6个至12个或甚至6-10个碳原子。在任何实施例中，芳基是苯基或萘基。虽然短语“芳基”包含含有稠环，如稠合的芳香族-脂肪族环系统(例如，茚满基、四氢萘基等))的基团，但其不包含具有与环成员之一键合的其它基团，如烷基或卤代基团的芳基。相反，如甲苯基等基团被称为经取代的芳基。代表性经取代的芳基可以被单取代或被取代多于一次。例如，经单取代的芳基包含但不限于经2、3、4、5或6取代的苯基或萘基，这些可以被如以上列出的那些取代基取代。
杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳香族环化合物，在所述环成员中，一个或多个是杂原子，如但不限于N、O和S。杂芳基包含但不限于如下基团：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基包含其中所有环都是芳香族的，如吲哚基的稠环化合物，并且包含其中环中的仅一个环是芳香族的，如2,3-二氢吲哚基的稠环化合物。尽管短语“杂芳基”包含稠环化合物，但所述短语不包含具有与环成员中的一个环成员，如烷基键合的其它基团的杂芳基。相反，具有这种取代的杂芳基被称为“经取代的杂芳基”。代表性经取代的杂芳基可以被如上文所列出的那些取代基等各种取代基替代一次或多次。
烷氧基是其中到氢原子的键被到如上文定义的经取代的或未经取代的烷基的碳原子的键替代的羟基(-OH)。直链烷氧基的实例包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包含但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包含但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。代表性经取代的烷氧基可以被如上文所列举的那些取代基等取代基取代一次或多次。
如本文所使用的，术语“烷酰基”和“烷酰氧基”可以分别指各自含有2-5个碳原子的-C(O)-烷基和-O-C(O)-烷基。类似地，“芳酰基”和“芳酰氧基”是指-C(O)-芳基和-O-C(O)-芳基。
术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别是指与氧原子键合的经取代的或未经取代的芳基以及在烷基处与氧原子键合的经取代的或未经取代的芳烷基。实例包含但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。代表性经取代的芳氧基和芳基烷氧基可以被如上文所列举的那些取代基等取代基取代一次或多次。
如本文所使用的，术语“羧酸酯”是指-COOH基团或其电离形式-COO-。
如本文所使用的，术语“酯”是指-COOR70和-C(O)O-G基团。R70是如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。G是羧酸酯保护基团。羧酸酯保护基团是本领域的普通技术人员众所周知的。羧酸酯基团官能团的保护基团的详尽列表可以在《有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)》,格林,T.W.；Wuts,P.G.M.,纽约州纽约的约翰威利父子出版公司(JohnWiley&Sons,New York,NY),(第3版,1999)中找到，所述文献可以使用其中所述的程序添加或移除，并且通过引用以其整体并且出于任何和所有目的特此并入，如同在本文中充分阐述一样。
术语“酰胺”(或“酰胺基”)包含C-和N-酰胺基团，即，分别地，-C(O)NR71R72和-NR71C(O)R72基团。R71和R72独立地是氢，或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。因此，酰胺基包含但不限于氨甲酰基(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。在任何实施例中，酰胺是-NR71C(O)-(C1-5烷基)，并且所述基团被称为“羰基氨基”，并且在其它实施例中，酰胺是-NHC(O)-烷基，并且所述基团被称为“烷酰基氨基”。
如本文所使用的，术语“腈”或“氰基”是指-CN基团。
如本文所使用的，术语“胺”(或“氨基”)是指-NR75R76基团，其中R75和R76独立地是如本文所定义的氢、或经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。在任何实施例中，胺是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在其它实施例中，胺是NH2、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、苯基氨基或苄基氨基。
如本文所使用的，术语“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟或碘。在任何实施例中，卤素是氟。在其它实施例中，卤素是氯或溴。
如本文所使用的，术语“羟基”可以指-OH或其电离形式-O-。“羟烷基”是经羟基取代的烷基，如HO-CH2-。
术语“酰亚胺”是指-C(O)NR98C(O)R99，其中R98和R99各自独立地是氢、或如本文所定义的经取代的或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“亚胺”是指-CR100(NR101)和-N(CR100R101)基团，其中R100和R101各自独立地为氢、或如本文所定义的经取代或未经取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基，条件是R100和R101不能同时是氢。
如本文所使用的，术语“硝基”是指-NO2基团。
本文所描述的在本发明技术的化合物内具有两个或更多个连接点(即，二价、三价或多价)的基团通过使用后缀“烯”来命名。例如，二价烷基是亚烷基，二价环烷基是亚环烷基，等等。与本发明技术的化合物具有单个连接点的经取代的基团不使用“烯”名称来指代。因此，例如，氯乙基在本文中不被称为氯乙烯。
如本文所使用的，“基本上不含”是指基于组合物的总重量少于指定组分的约2wt％。在任何实施例中，组合物可以包含小于约1wt％、小于约0.5wt％或小于约0.1wt％。在任何实施例中，组合物可以不含可检测量的组分。例如，组合物可以不含可检测量的NMP。
通常，“取代反应”是指SN1或SN2反应。SN1反应是其中速率确定步骤是单分子的并且涉及碳正离子中间体的取代反应，即，两步反应。其通常见于二级或三级烷基卤化物的反应中。相反地，SN2反应是其中同步地，即，在一个步骤中，一个键断裂并且一个键形成的一种类型的取代反应，因此在慢(速率确定)步骤中涉及两种反应物种。所述反应通常见于一级或二级烷基卤化物的反应中。
在本文提供的方案中，反应中箭头的指示可以指示单个反应或者两个或更多个反应。反应可以作为一锅反应或者两锅或更多锅反应发生。
如本领域的技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是就提供书面描述而言，本文所公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围以及其子范围的组合。任何列出的范围可以容易地被公认为充分地描述和实现分解为至少相等两份、三份、四份、五份、十份等的相同范围。作为非限制性实例，本文中所讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域的技术人员还将理解的，如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等所有语言包含列出的数字并且是指随后可以被分解为如上文所讨论的子范围的范围。最后，如本领域的技术人员将理解的，范围包含每个单独成员。因此，例如，具有1-3个原子的基团是指具有1个、2个或3个原子的基团。类似地，具有1-5个原子的基团是指具有1个、2个、3个、4个或5个原子等的基团。
本领域的技术人员将理解，本发明技术的化合物可以表现出互变异构、构象异构、几何异构和/或立体异构的现象。由于说明书和权利要求书内的化学式附图仅可以表示一种可能的互变异构、构象异构、立体化学或几何异构形式，因此应理解，本发明技术涵盖具有本文中所描述的效用中的一种或多种效用的化合物的任何互变异构、构象异构、立体化学和/或几何异构形式，以及这些各种不同形式的混合物。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物的异构形式。异构形式的存在和浓度将取决于化合物所存在的环境并且可以根据例如化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，胍在质子有机溶液中可以表现出以下异构形式，也被称为彼此的互变异构体：
由于代表性化合物受结构式限制，因此应理解，本文所描述的化合物的所有化学式表示化合物的所有互变异构形式并且在本发明技术的范围内。
一方面，本发明技术提供了一种产生DATH或其盐的方法，所述方法包含(1)任选地保护和/或替代D-海藻糖中的一个或多个伯羟基和/或仲羟基，以提供D-海藻糖衍生物；(2)保护所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物中的一个或多个伯羟基和/或仲羟基，以提供中间体1A，或用卤化物替代所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物中的所述伯羟基，以提供中间体1B；(3)用受保护的胺或叠氮化物替代伯羟基受保护的基团，以提供中间体2，或者用受保护的胺或叠氮化物替代所述卤化物，以提供中间体2；以及(4)将所述中间体2转化为DATH或其盐。
在一些实施例中，所述方法包含(1)保护和/或替代D-海藻糖中的一个或多个伯羟基和/或仲羟基，以提供D-海藻糖衍生物发生。在一些实施例中，步骤(1)包含在步骤(2)之前保护所述D-海藻糖中的每个单糖的碳6处的伯羟基发生(例如，方案2A)。在任何实施例中，步骤(1)包含保护所述D-海藻糖中的每个单糖的仲羟基(例如，方案2B)。在任何实施例中，步骤(1)包含保护所述D-海藻糖中的每个单糖的伯羟基和仲羟基(例如，方案2C)。方案2A-2C中的任一项中的保护基团可以是任何已知的羟基保护基团。在任何实施例中，保护基团可以是醚和/或甲硅烷基醚保护基团。在任何实施例中，保护基团可以包含甲苯磺酰基、甲磺酰基、4-硝基苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、甲氧基乙氧基甲基醚、二甲氧三苯甲基、甲氧甲基醚、甲氧基三苯甲基、对甲氧基苄基醚、对甲氧基苯基醚、甲硫基甲基醚、新戊酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃、三苯甲基、三甲基硅烷基、叔丁基异丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基、三异丙基甲硅烷基、甲基醚、乙氧基乙基醚或者其两种或更多种的组合。在任何实施例中，保护基团可以包含甲苯磺酰基、乙酰基、三苯甲基或其两种或更多种的组合。保护基团A和B可以相同或不同。
方案2A
方案2B
方案2C
在任何实施例中，D-海藻糖的每个单糖的碳6处的伯羟基和D-海藻糖的每个单糖的碳4处的仲羟基可以用缩醛保护基团保护，以提供中间体0A-1(例如，方案2D)。
方案2D
在任何实施例中，缩醛保护基团(即，方案2D中的G)可以具有式I的结构：
其中R1是卤化物(例如，I、Br、Cl或F)、NO2或C1-C6烷基。在一些实施例中，R1可以是卤化物。在一些实施例中，R1可以是氯化物。在一些实施例中，R1可以是NO2。在一些实施例中，其中R1可以是C1-C6烷基。在一些实施例中，其中R1可以是C1-C3烷基。在一些实施例中，其中R1可以是CH3。在一些实施例中，苯基可以是经邻位取代的。在一些实施例中，苯基可以是经间位取代的。在一些实施例中，苯基可以是经对位取代的。在一些实施例中，所述缩醛保护基团可以具有式IA的结构，其中R1可以是C1-C6烷基。
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(1)之后并且步骤(2)之前的一个或多个方法步骤。在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(1)之后并且步骤(2)之前的两个或更多个方法步骤。在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(1)之后并且步骤(2)之前的三个或更多个方法步骤。
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含保护中间体0A-1的碳2和3处的仲羟基，以提供中间体0A-2(例如，方案2E)。在任何实施例中，碳2和3处的仲羟基的保护基团可以是如上所列的任何羟基保护基团。在任何实施例中，所述保护基团可以是苄基保护基团。
方案2E
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含去除0A-2的缩醛保护基团，以提供D-海藻糖衍生物(例如，方案2F)。
方案2F
在一些实施例中，所述方法包含(2)保护D-海藻糖或D-海藻糖衍生物的一个或多个伯羟基和/或仲羟基，以提供中间体1A。在任何实施例中，保护可以利用如上所列的羟基保护基团中的任何羟基保护基团来完成。在任何实施例中，所述保护基团可以是4-硝基苯磺酰基(“Ns”)羟基保护基团(例如，方案3A)。
方案3A
在一些实施例中，所述方法包含(2)用卤化物替代D-海藻糖或D-海藻糖衍生物的伯羟基，以提供中间体1B。在任何实施例中，所述中间体1B的卤化物包含碘化物(例如，方案3B)。
方案3B
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(2)之后并且步骤(3)之前的一个或多个方法步骤。在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(2)之后并且步骤(3)之前的两个或更多个方法步骤。在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(2)之后并且步骤(3)之前的三个或更多个方法步骤。
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含保护中间体1B的碳2、3和/或4处的仲羟基，以提供中间体1B-1。保护可以利用如上所列的羟基保护基团中的任何羟基保护基团来完成。在任何实施例中，保护是利用酯保护基团进行的。在任何实施例中，所述酯保护基团可以包含乙酸酯保护基团。
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含将叠氮化物转化为受保护的胺。在任何实施例中，胺保护基团可以是以上所列的任何胺保护基团。在任何实施例中，胺保护基团可以是乙酸酯保护基团。
在一些实施例中，所述方法包含(3)用受保护的胺替代伯羟基受保护的基团，以提供中间体2。保护胺的基团可以是任何已知的胺保护基团。在任何实施例中，胺保护基团可以是羰苄氧基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、甲苯磺酰基、氯甲酸三氯乙酯、邻苯二甲酰基或磺酰胺。在任何实施例中，胺保护基团可以是苄基保护基团。在任何实施例中，所述胺保护基团可以是邻苯二甲酰基保护基团。
在一些实施例中，所述方法(3)包含用叠氮化物替代伯羟基受保护的基团，以提供中间体2。在任何实施例中，所述方法包含(3)用受保护的胺或叠氮化物替代中间体1B中的卤化物，以提供中间体2。下文提供了中间体2的实例。
其中L是羟基保护(例如，本文公开的任何羟基保护基团)或H；并且M是受保护的胺或叠氮化物。
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(3)之后并且步骤(4)之前的一个或多个方法步骤。在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(3)之后并且步骤(4)之前的两个或更多个方法步骤。在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(3)之后并且步骤(4)之前的三个或更多个方法步骤。
在一些实施例中，(4)将中间体2转化为DATH或其盐可以包含去除所有剩余的保护基团。在一些实施例中，(4)将中间体2转化为DATH或其盐可以包含使所有叠氮化物还原为胺。在一些实施例中，(4)将中间体2转化为DATH或其盐可以包含去除所有剩余的保护基团和使所有叠氮化物还原为胺。
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含纯化一种或多种中间产物和/或DATH。在任何实施例中，纯化可以发生在转化、替代、去除和/或保护过程之后。在任何实施例中，纯化可以包含过滤、离心、色谱法、蒸发、液-液萃取、蒸馏、升华、结晶或其两种或更多种的组合。在任何实施例中，纯化可以包含结晶。在任何实施例中，结晶可以使用一种或多种溶剂发生。在任何实施例中，所述一种或多种溶剂可以包含水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、DMSO或其两种或更多种的组合。在任何实施例中，所述一种或多种溶剂可以包含水。在任何实施例中，所述一种或多种溶剂可以包含水和乙醇。在任何实施例中，DATH的再结晶可以使用水和乙醇来进行。在任何实施例中，DATH的再结晶可以使用比率为约5:1至约1:5，包含约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、约1.5:1至约1:1.5或约1:1的水和乙醇来进行。在任何实施例中，DATH的二次再结晶可以使用水来进行。
在任何实施例中，所述方法可以不包括使用三苯甲基保护基团。在任何实施例中，所述方法可以不包括使用甲苯磺酰基保护基团。在任何实施例中，所述方法可以不包括使用三苯甲基和甲苯磺酰基保护基团。
另一方面，本发明技术涉及一种产生DATH或其盐的方法，所述方法包含1)任选地使D-海藻糖与一个或多个保护基团发生反应，以提供D-海藻糖衍生物；2)使所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物的每个单糖的碳6处的伯羟基与4-硝基苯磺酰基-LG发生反应，以提供中间体1A，所述中间体1A包括羟基受4-硝基苯磺酰基保护的基团，或使所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物的伯羟基与卤素发生反应，以提供中间体1B，所述中间体1B包括卤化物基团；(3)使所述羟基受4-硝基苯磺酰基保护的基团与邻苯二甲酰亚胺钾、苄胺、氨或NaN3发生反应，以提供中间体2A，或使所述卤化物基团与邻苯二甲酰亚胺钾、苄胺或NaN3发生反应，以提供中间体2B；以及(4)将所述中间体2A或所述中间体2B转化为DATH或其盐；其中LG表示离去基团。
在一些实施例中，所述方法包含(1)使D-海藻糖与一个或多个保护基团发生反应，以提供D-海藻糖衍生物。在任何实施例中，所述保护基团包括羟基保护基团，所述羟基保护基团包含上文公开的任何羟基保护基团。在任何实施例中，所述一个或多个保护基团可以包含缩醛。在任何实施例中，所述反应可以包含使所述缩醛与所述D-海藻糖的每个单糖的碳6处的伯羟基和碳4处的仲羟基发生反应，以提供中间体0A-1(例如，方案2D)。在任何实施例中，使所述缩醛与所述D-海藻糖的每个单糖的碳6处的伯羟基和碳4处的仲羟基发生反应可以进一步包含添加樟脑磺酸和溶剂。在任何实施例中，所述溶剂可以包含有机溶剂(例如，极性非质子溶剂)。在任何实施例中，所述溶剂可以包含二甲基甲酰胺(“DMF”)、THF、乙腈或其两种或更多种的组合。在任何实施例中，所述溶剂可以包含DMF。在任何实施例中，所述反应可以在介于约25℃与约60℃，包含约30℃与约50℃或约35℃与约45℃之间的温度下进行。在任何实施例中，所述反应可以进行持续约10小时至约25小时、约12小时至约20小时或约14小时至约18小时的时间范围。在任何实施例中，所述缩醛保护基团可以具有式I的结构：
其中R1是卤化物(例如，I、Br、Cl或F)、NO2或C1-C6烷基。在一些实施例中，R1可以是卤化物。在一些实施例中，R1可以是氯化物。在一些实施例中，R1可以是NO2。在一些实施例中，其中R1可以是C1-C6烷基。在一些实施例中，其中R1可以是C1-C3烷基。在一些实施例中，其中R1可以是CH3。在一些实施例中，苯基可以是经邻位取代的。在一些实施例中，苯基可以是经间位取代的。在一些实施例中，苯基可以是经对位取代的。在一些实施例中，所述缩醛保护基团可以具有式IA的结构，其中R1可以是C1-C6烷基。
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(1)之后并且步骤(2)之前的一个或多个方法步骤。在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(1)之后并且步骤(2)之前的两个或更多个方法步骤。在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(1)之后并且步骤(2)之前的三个或更多个方法步骤。
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含使中间体0A-1的每个单糖的碳2和3处的仲羟基和/或羟基保护基团发生反应，以提供中间体0A-2(例如，方案2E)。在任何实施例中，所述羟基保护基团可以包含上文提供的任何羟基保护基团。在任何实施例中，所述羟基保护基团可以包含苄基-LG，其中LG表示离去基团。在任何实施例中，所述羟基保护基团可以包含苄基氯。在任何实施例中，所述使所述中间体0A-1的每个单糖的碳2和3处的仲羟基和/或羟基保护基团发生反应可以进一步包含添加氢氧化钠、四正丁基溴化铵和/或溶剂。在任何实施例中，所述溶剂可以包含极性质子溶剂(例如，水和/或2-甲基四氢呋喃)。在任何实施例中，反应可以在介于约40℃与约80℃，包含约50℃与约70℃或约55℃与约65℃之间的温度下进行。在任何实施例中，反应可以进行持续约2小时至约8小时或约3小时至约5小时的时间范围。
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含使所述中间体0A-2发生反应以去除缩醛保护基团，以提供步骤1的所述D-海藻糖衍生物(例如，方案2F)。在任何实施例中，所述反应可以包含向所述中间体0A-2中添加乙酸和水的混合物。在任何实施例中，所述反应可以在介于约50℃与约90℃之间，包含约60℃与约80℃或约65℃与约75℃之间的温度下进行。在任何实施例中，所述反应可以进行持续约1小时至约6小时或约2小时至约4小时的时间范围。
在一些实施例中，所述方法包含(2)使所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物的每个单糖的碳6处的伯羟基与4-硝基苯磺酰基-LG发生反应，以提供中间体1A，所述中间体1A包括羟基受4-硝基苯磺酰基保护的基团。在任何实施例中，所述4-硝基苯磺酰基-LG可以包含4-硝基苯磺酰基氯化物。在任何实施例中，所述使所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物和所述4-硝基苯磺酰基-LG发生反应进一步包含添加2,4,6-三甲基吡啶和溶剂。在任何实施例中，所述溶剂可以包含有机溶剂(例如，极性非质子溶剂)。在任何实施例中，所述溶剂可以包含甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃(“THF”)。
在一些实施例中，所述方法包含(2)使所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物的所述伯羟基与卤素(例如，氟、氯、溴或碘)发生反应，以提供中间体1B，所述中间体1B包括卤化物基团。在任何实施例中，所述卤素可以包含碘。在任何实施例中，所述使所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物与所述卤素发生反应可以进一步包含添加咪唑、三苯基膦、溶剂或其两种或更多种的组合。在任何实施例中，所述溶剂可以包含有机溶剂(例如，极性非质子溶剂)。在任何实施例中，所述溶剂可以包含二甲基甲酰胺(“DMF”)、THF、乙腈或其两种或更多种的组合。在任何实施例中，所述溶剂可以包含DMF。在任何实施例中，所述溶剂可以包含THF。在任何实施例中，所述溶剂可以包含乙腈。在任何实施例中，所述反应可以包含各自约1当量至约5当量的碘、咪唑和/或三苯基膦。在任何实施例中，所述反应可以包含各自约1.5当量至约4当量、约2当量至约5当量、约2当量至约4当量、约2当量至约3当量或约2.4当量至约2.9当量的碘、咪唑和/或三苯基膦。在任何实施例中，碘与咪唑的摩尔当量可以是约5:1至约1:5、约3:1至约1:3、约1:2至约2:1或约1:1至约1:1。在任何实施例中，碘与三苯基膦的摩尔当量可以是约5:1至约1:5、约3:1至约1:3、约1:2至约2:1或约1:1至约1:1。在任何实施例中，咪唑与三苯基膦的摩尔当量可以是约5:1至约1:5、约3:1至约1:3、约1:2至约2:1或约1:1至约1:1。在一些实施例中，反应可以包含(A)将溶剂和试剂中的一种或多种试剂预混合，以提供试剂混合物；以及(B)将D-海藻糖或D-海藻糖衍生物添加到所述试剂混合物中。在任何实施例中，添加可以在高于约50℃，如介于约65℃与约100℃或约75℃与约90℃之间的温度下进行。在其它实施例中，反应可以包含同时将试剂和D-海藻糖或D-海藻糖衍生物混合。在任何实施例中，混合可以在介于约0℃与约50℃之间，包含约5℃与约40℃或约5℃与约20℃之间的温度下进行。在任何实施例中，反应可以进行持续约1小时至约8小时或约1小时至约5小时的时间范围。
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(2)之后并且步骤(3)之前的一个或多个方法步骤。在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(2)之后并且步骤(3)之前的两个或更多个方法步骤。在任何实施例中，所述方法可以进一步包含步骤(2)之后并且步骤(3)之前的三个或更多个方法步骤。
在一些实施例中，方法可以进一步包含使中间体1B的碳2、3和/或4处的仲羟基与一个或多个保护基团发生反应，以提供中间体1B-1。在任何实施例中，所述一个或多个保护基团可以包含上文所述的任何羟基保护基团。在任何实施例中，所述一个或多个保护基团可以包含酯、酰基卤或酸酐官能团。在任何实施例中，所述一个或多个保护基团可以包含乙酸酐。在任何实施例中，反应可以进一步包含添加吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或其两种以上的组合。在任何实施例中，反应可以在介于约15℃与约30℃或约20℃与约25℃之间的温度下进行。在任何实施例中，反应可以发生持续约10小时至约30小时、约15小时至约25小时或约18小时至约22小时的时间范围。
在一些实施例中，方法包含(3)使羟基受4-硝基苯磺酰基保护的基团与邻苯二甲酰亚胺钾、苄胺、氨或NaN3发生反应，以提供中间体2A。在任何实施例中，使4-硝基苯磺酰基羟基保护基团与邻苯二甲酰亚胺钾发生反应可以进一步包含添加溶剂(例如，有机溶剂)。在任何实施例中，溶剂可以包含N-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”)。在任何实施例中，反应可以在介于约50℃与约90℃之间，包含介于约60℃与约80℃或约65℃与约75℃之间的温度下进行。在任何实施例中，反应可以进行持续约1天至约12天或约5天至约9天的时间范围。
在任何实施例中，使羟基受4-硝基苯磺酰基保护的基团与苄胺发生反应可以在介于约50℃与约80℃之间的温度，包含介于约55℃与约75℃之间的温度下进行。在任何实施例中，使羟基受4-硝基苯磺酰基保护的基团与苄胺发生反应可以进行持续约6小时至约12小时或约8小时至约10小时。在任何实施例中，苄胺可以是纯的。
在任何实施例中，使羟基受4-硝基苯磺酰基保护的基团与氨发生反应可以包含添加有机溶剂(例如，极性质子)。在任何实施例中，溶剂可以包含甲醇。在任何实施例中，反应可以在介于约40℃与约80℃之间的温度，包含介于约50℃与约70℃或约55℃与约65℃之间的温度下进行。在任何实施例中，反应可以进行持续约20小时至约50小时、约25小时至约45小时或约30小时至约40小时。
在任何实施例中，使羟基受4-硝基苯磺酰基保护的基团与NaN3发生反应可以包含添加有机溶剂(例如，极性非质子)。在任何实施例中，溶剂可以包含NMP、DMF或其组合。在任何实施例中，反应可以在介于约30℃与约90℃之间的温度，包含介于约60℃与约80℃或约40℃与约60℃之间的温度下进行。在任何实施例中，反应可以进行持续约10分钟至约10小时、约10分钟至约120分钟、约30分钟至约90分钟或约5分钟至约8小时。
在一些实施例中，方法包含(3)使卤化物基团与邻苯二甲酰亚胺钾、苄胺或NaN3发生反应，以提供中间体2B。
在一些实施例中，方法可以包含使卤化物基团与邻苯二甲酰亚胺钾发生反应。
在一些实施例中，方法可以包含使卤化物基团与苄胺发生反应。在任何实施例中，反应可以在介于约25℃与约50℃之间，包含介于约35℃与约45℃之间的温度下进行。在任何实施例中，反应可以持续约6小时至约12小时或约8小时至约10小时。在任何实施例中，苄胺可以是纯的。
在一些实施例中，方法可以包含使卤化物基团与NaN3发生反应。在任何实施例中，反应可以进一步包含添加溶剂。在任何实施例中，溶剂可以包含DMF、二甲基亚砜(“DMSO”)、甲醇、水或其两种或更多种的组合。在任何实施例中，反应可以在介于约50℃与约120℃之间，包含介于约75℃与约100℃、约80℃与约100℃或约70℃与约90℃之间的温度下进行。在任何实施例中，反应可以持续约4小时至约30小时、约6小时至约22小时、约10小时至约20小时、约14小时至约22小时、约14小时至约24小时或约16小时至约20小时。在任何实施例中，使卤化物基团与NaN3发生反应包含约2摩尔当量至约10摩尔当量的NaN3。在任何实施例中，使卤化物基团与NaN3发生反应包含约4摩尔当量至约8摩尔当量的NaN3，包含约5摩尔当量至约7摩尔当量、约2摩尔当量至约4摩尔当量、或约2摩尔当量至约3摩尔当量的NaN3。在任何实施例中，温度可以介于约80℃与约100℃或约70℃与约90℃之间；持续约6小时至约22小时、约10小时至约20小时、约14小时至约22小时或约16小时至约20小时；使用约5摩尔当量至约7摩尔当量、约2摩尔当量至约4摩尔当量或约2摩尔当量至约3摩尔当量的NaN3。
在一些实施例中，D-海藻糖或D-海藻糖衍生物的每个单糖的碳6可以被叠氮化物取代。在一些实施例中，反应可以使用叠氮化钠。在一些实施例中，叠氮化物的摩尔当量可以是约2至约8、约2.5至约7或约5至约7。在一些实施例中，温度可以约约70℃至约120℃、约80℃至约110℃或约85℃至约95℃。
在一些实施例中，方法可以进一步包含使叠氮化物与一个或多个保护基团发生反应，以提供受保护的胺。在任何实施例中，所述一个或多个保护基团可以包含如上文公开的任何胺保护基团。在任何实施例中，所述一个或多个保护基团可以包含酯、酰基卤或酸酐官能团。在任何实施例中，所述一个或多个保护基团可以包含乙酸酐。在任何实施例中，使叠氮化物和中间体1B的碳2、3和/或4处的仲羟基与所述一个或多个保护基团发生反应可以同时发生。
在任何实施例中，方法包含(4)将中间体2A或中间体2B转化为6,6'-二氨基-6,6'-脱氧-海藻糖或其盐，所述方法包含去除所有剩余的保护基团、使叠氮化物还原为胺，或两者。在一些实施例中，方法包含去除所有剩余的保护基团。在一些实施例中，方法包含使叠氮化物还原为胺。在一些实施例中，方法包含去除所有剩余的保护基团和使叠氮化物还原为胺。在任何实施例中，去除所有剩余的保护基团可以首先发生，并且使叠氮化物还原为胺可以其次发生。在任何实施例中，使叠氮化物还原为胺可以首先发生，并且去除所有剩余的保护基团可以其次发生。
在任何实施例中，去除所有剩余的保护基团可以包含与XOR2发生反应，其中X是阳离子，并且R2包括H或C1-C6。在任何实施例中，X可以是Na+或Li+，并且R2可以是H或CH3。在任何实施例中，反应可以进一步包含添加溶剂。在任何实施例中，溶剂可以包含极性质子溶剂(例如，水、甲醇或其组合)。在任何实施例中，反应可以在介于约20℃与约25℃之间的温度下发生。在任何实施例中，反应可以发生持续约0.5小时至约3.5小时。
在任何实施例中，使叠氮化物还原为胺可以包含使叠氮化物和H2发生反应。在任何实施例中，反应可以进一步包含添加溶剂和Pd/C或Pd(OH)2。在任何实施例中，反应可以进一步包含添加HCl。在任何实施例中，溶剂可以包含极性质子溶剂(例如，水、异丙醇或其组合)。在任何实施例中，溶剂可以是异丙醇和水的混合物(例如，比率为约1:3至约3:1、约1:2至约2:1或约1:2至约1:1)或单独的水。在任何实施例中，反应可以在介于约20℃与约45℃或约20℃与约25℃之间的温度下发生。在任何实施例中，反应可以发生持续约0.5小时至约5小时或约1小时至约2.5小时。在任何实施例中，反应的H2压力可以为约1巴至约8巴，包含约2巴至约6巴、约4巴至约6巴或约2巴至约4巴。
在任何实施例中，所述方法可以进一步包含纯化一种或多种中间产物和/或DATH。在任何实施例中，纯化可以在一个或多个反应步骤之后发生。在任何实施例中，纯化可以包含过滤、离心、色谱法、蒸发、液-液萃取、蒸馏、升华、结晶或其两种或更多种的组合。在任何实施例中，纯化可以包含结晶。在任何实施例中，结晶可以使用一种或多种溶剂发生。在任何实施例中，所述一种或多种溶剂可以包含水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、DMSO或其两种或更多种的组合。在任何实施例中，所述一种或多种溶剂可以包含水。在任何实施例中，所述一种或多种溶剂可以包含水和乙醇。在任何实施例中，DATH的再结晶可以使用水和乙醇来进行。在任何实施例中，DATH的再结晶可以使用比率为约5:1至约1:5，包含约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、约1.5:1至约1:1.5或约1:1的水和乙醇来进行。在任何实施例中，DATH的二次再结晶可以使用水来进行。
在任何实施例中，所述方法可以不包括使用三苯甲基保护基团。在任何实施例中，所述方法可以不包括使用甲苯磺酰基保护基团。在任何实施例中，所述方法可以不包括使用三苯甲基和甲苯磺酰基保护基团。
在本文公开的任何实施例中，所述方法可以在工业规模下进行。在任何实施例中，所述方法可以在产生大于约25克DATH的规模下进行。在任何实施例中，所述方法可以在产生大于约50克DATH的规模下进行。在任何实施例中，所述方法可以在产生大于约75克、约100克或约110克DATH的规模下进行。在任何实施例中，所述方法的总产率可以为约15％至约40％。在任何实施例中，所述方法的总产率可以为约18％至约30％。
在本文公开的任何实施例中，所述方法可以产生纯度大于80％的DATH。在本文公开的任何实施例中，所述方法可以产生纯度大于90％的DATH。在本文公开的任何实施例中，所述方法可以产生纯度大于95％的DATH。在本文公开的任何实施例中，所述方法可以产生纯度大于99％的DATH。
另一方面，本文提供了通过本文公开的任何方法产生的DATH。
本发明技术还涉及在产生DATH的方法期间所制备的中间产物。一方面，本发明技术涉及一种式II化合物：
其中R3和R4独立地选自由I或N3组成的组。
在任何实施例中，所述化合物可以是式IIA的化合物：
其中R3和R4独立地选自由I或N3组成的组。在一些实施例中，R3和R4可以是I。在一些实施例中，R3和R4可以是N3。
提供本文的实例以说明本发明技术的优点并进一步帮助本领域的普通技术人员制备或使用本发明技术的化合物或盐、外消旋混合物或其互变异构形式。还呈现本文的实例以便更全面地说明本发明技术的优选方面。实例决不应被解释为限制由所附权利要求限定的本发明技术的范围。实例可以包含或并入有以上所述的本发明技术的任何变体、一个或多个方面。以上所述的变体、一个或多个方面也可以进一步各自包含或并入有本发明技术的任何或所有其它变体、一个或多个方面的变化。
实例
实例1：合成中间体8。
方案4
方案4描述了中间体8的合成。用茴香醛保护碳4和6处的羟基，以提供中间体1。用苄基保护基团保护剩余的游离羟基，以提供中间体3。将茴香醛保护基团去除，以提供中间体5。用硝基苯磺酰基离去基团激活碳6处的伯羟基，以提供中间体8。
实例2：合成中间体13。
方案5
方案5描述了中间体13的合成。用邻苯二甲酰亚胺取代硝基苯磺酰基保护的伯羟基，以提供中间体12。用乙酸酯保护基团替代苄基保护基团。并且用乙酸酯保护所有仲羟基，以提供中间体13。
实例3：由中间体8合成DATH。
方案6A
方案6A描述了DATH的合成。用叠氮化物取代硝基苯磺酰基保护的伯羟基，以提供中间体10。将叠氮化物还原，并且去除保护基团，以提供DATH。
方案6B
方案6B描述了DATH的合成。用苄胺取代硝基苯磺酰基保护的伯羟基，以提供中间体14。去除保护基团，以提供DATH。
方案6C
方案6C描述了DATH的合成。用氨取代硝基苯磺酰基保护的伯羟基，以提供中间体11。去除保护基团，以提供DATH。
实例4：用碘化物、叠氮化物和受保护的胺中间体合成DATH。
方案7A
方案7B
方案7A和7B描述了DATH的合成。用碘化物取代碳6处的伯羟基，之后对仲羟基进行乙酸酯保护，以提供中间体15。然后用叠氮化物取代碘化物以提供中间体16。在方案7A中，对中间体16的仲羟基进行脱保护，以提供中间体17，之后使叠氮化物还原，以提供DATH。在方案7B中，使叠氮化物还原，并且去除乙酸酯保护基团，以提供中间体18。由于乙酰基迁移，用氢氧化锂对中间体18进行处理，以提供DATH。
方案7C
方案7D
方案7C和7D还描述了中间体15合成之后的DATH的合成。方案7C提供了用于产生中间体20的两个程序。用苄胺取代碘化物的第一途径，和在用苄胺取代碘化物之前对乙酸酯基团进行脱保护的第二途径。然后去除苄基保护基团。在方案7D中，用铵取代碘化物。
实例5：用碘化物和叠氮化物中间体合成DATH。
方案8
方案8描述了DATH的合成，所述合成将方案7A中提供的乙酸酯脱保护和叠氮化物取代的步骤颠倒。用碘化物取代碳6处的伯羟基，之后对仲羟基进行乙酸酯保护，以提供中间体15。然后去除仲羟基的乙酸酯保护基团以提供中间体19。然后用叠氮化物取代碘化物以提供中间体17，之后使叠氮化物还原，以提供DATH。虽然方案7A和8描述了用乙酸酯保护基团保护仲羟基，但在替代实施例中，仲羟基可以是不受保护的(例如，在方案8中提供)，或者可以用本领域的普通技术人员已知的其它羟基保护基团，包含本文所公开的那些羟基保护基团保护。
实例6：优化DATH结晶。
使用表1中提供的不同溶剂比率探索DATH的结晶条件。
表1：经优化的DATH结晶
DATH样品 结晶条件 产率 纯度
粗 97.14％
A结晶的 8.0体积H2O，90℃ 73％ 98.92％
B结晶的 10.0体积1.5:1EtOH/H2O，80℃ 88％ 98.58％
C结晶的 10.0体积1:1IPA/H2O，80℃ 82％ 98.69％
D结晶的 11.0体积1:1MeOH/H2O，65℃ 77％ 98.56％
E结晶的 11.0体积1:1MeCN/H2O，80℃ 84％ 98.40％
F结晶的 10.0体积1:1DMF/H2O，100℃ 88％ 98.24％
G结晶的 11.0体积1:1DMSO/H2O，100℃ 90％ 99.06％
使用含有0.47％的杂质1和2.39％的杂质2的DATH粗样品来探索结晶条件。初始结晶条件使用8个体积的水，所述水清除了所有杂质1，但没有清除所有杂质2，并且提供了73％的产率(样品A结晶的)。向结晶溶剂混合物中添加EtOH(样品B结晶的)提高了产率和杂质2的清除因子，但降低了杂质1的清除因子。所使用的醇的量略微减少(样品C结晶的；确定了EtOH可以用IPA替代)提高了杂质1的清除因子，并且降低了杂质2的清除因子，但是没有改变产率。所测试的其它溶剂(即，MeOH、MeCN、DMF和DMSO)没有明显提高。因此得出的结论是，作为两种经鉴定的杂质的产率和清除因子的折衷，1:1EtOH/水对于DATH的结晶是优选的。如果需要另外的再结晶，则使用水。后者对于清除保留时间≈3.4分钟以上的未知杂质尤其有用。
等效形式
尽管已经说明和描述了某些实施例，但本领域的普通技术人员在阅读前文说明书之后可以如本文中所阐述对本发明技术的化合物或其盐、药物组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物作出改变、等效取代和其它类型的改变。上述每个方面和实施例也可以包含或并入其中，如关于任何或所有其它方面和实施例所公开的这些变化或方面。
本发明技术也不限于本文描述的特定方面，所述特定方面旨在作为本发明技术的个别方面的单个说明。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明技术进行许多修改和改变，这对于本领域的技术人员来说是显而易见的。除了本文中列举的方法以外，本领域的技术人员从上述描述还将显而易见处于本发明技术的范围内的功能上等效的方法。此类修改和变化也旨在落入所附权利要求书的范围内。应理解，本发明技术不限于特定方法、试剂、化合物、组合物、所标记的化合物或生物系统，这些其当然可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，并且并不旨在为限制性的。因此，希望本说明书仅被视为示例性的，其中本发明技术的广度、范围和精神仅由所附权利要求书、其中的定义和其任何等效物指示。
本文中说明性描述的实施例可以适当地在缺少本文中未具体公开的任何一个或多个元素、一个或多个限制的情况下实践。因此，例如，术语“包括”、“包含”、“含有”等应被广泛地阅读而不受限制。另外，本文所采用的术语和表达已被用作说明书的术语且不被限制，并且此类术语和表达的使用并不旨在排除所示和所述的特征的任何等效物或其部分，但应当认识到，在所要求保护的技术的范围内可以进行各种修改。另外，短语“基本上由……组成”将被理解为包含具体叙述的那些元素和那些不会实质上影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的另外的元素。短语“由……组成”排除了未指定的任何要素。
另外，在按照马库什(Markush)组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域的技术人员将认识到，本公开也由此按照马库什组中的任何单独成员或成员子组进行描述。落入通用公开内容的较狭义类型和亚属组中的每一者也形成本发明的一部分。这包含本发明的一般性描述，其条件或负面限制为从属中除去任何主题，无论所删除的材料是否在本文中具体叙述。
如本领域的技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是就提供书面描述而言，本文所公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围以及其子范围的组合。任何列出的范围可以容易地被公认为充分地描述和实现分解为至少相等两份、三份、四份、五份、十份等的相同范围。作为非限制性实例，本文中所讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域的技术人员还将理解的，如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等所有语言包含列出的数字并且是指随后可以被分解为如上文所讨论的子范围的范围。最后，如本领域的技术人员将理解的，范围包含每个单独成员。
本说明书中引用的所有公开、专利申请、已授权的专利和其它文件(例如，期刊、文章和/或教科书)均通过引用并入本文，就好像每个单独的公开、专利申请、已授权的专利或其它文件都被具体地和单独地指示通过引用整体并入。在与本公开中的定义相抵触的程度上，排除通过引用并入的文本中含有的定义。
在以下权利要求中阐述了其它实施例，以及此类权利要求所赋予的等效物的全部范围。

Claims (15)

1.一种产生6,6'-二氨基-6,6'-脱氧-海藻糖或其盐的方法，所述方法包括：
(1)任选地提供D-海藻糖衍生物，所述提供包括保护和/或替代D-海藻糖的一个或多个伯羟基和/或仲羟基，以提供所述D-海藻糖衍生物；
(2)保护所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物的一个或多个伯羟基和/或仲羟基，
以提供中间体1A，或者用卤化物替代所述D-海藻糖或所述D-海藻糖衍生物的所述伯羟基，以提供中间体1B；
(3)用受保护的胺或叠氮化物替代伯羟基受保护的基团，以提供中间体2，或者
用受保护的胺或叠氮化物替代所述卤化物，以提供中间体2；以及
(4)将所述中间体2转化为6,6'-二氨基-6,6'-脱氧-海藻糖或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述中间体1A的羟基受保护的基团包括羟基受4-硝基苯磺酰基保护的基团，和/或所述中间体1B的所述卤化物包括碘化物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其包括提供D-海藻糖衍生物，其中提供所述D-海藻糖衍生物包括用缩醛保护基团保护所述D-海藻糖的每个单糖的碳6处的伯羟基和所述D-海藻糖的每个单糖的碳4处的仲羟基，以提供中间体0A-1。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述缩醛保护基团具有式I的结构：
其中R1是卤化物(例如，I、Br、Cl或F)、NO2或C1-C6烷基。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的方法，其进一步包括保护所述中间体0A-1的碳2和3处的仲羟基，以提供中间体0A-2。
6.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括去除所述缩醛保护基团，以提供所述D-海藻糖衍生物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受保护的胺受苄基或邻苯二甲酰基保护基团保护。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其进一步包括保护所述中间体1B的碳2、3和/或4处的仲羟基，以提供中间体1B-1。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述保护所述中间体1B的碳2、3和/或4处的仲羟基是利用酯保护基团，优选地乙酸酯保护基团进行的。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其进一步包括将所述叠氮化物转化为受保护的胺，优选地转化为受乙酸酯保护的胺。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中(4)包括去除所有剩余的保护基团、使叠氮化物还原为胺或两者。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其进一步包括进行一次或多次纯化，其中所述纯化是在转化、替代、去除和/或保护之后进行的，其中所述纯化包括转化、替代、去除和/或保护之后的结晶。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法不包括三苯甲基保护基团、甲苯磺酰基保护基团或三苯甲基和甲苯磺酰基保护基团。
14.一种式II化合物：
其中R3和R4独立地选自由I或N3组成的组。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中化合物是式IIA化合物：
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