JP2004517897A - テモゾロミドおよびアナログの合成 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、抗腫瘍化合物のテモゾロミド、およびそれらのアナログの合成のための新規のプロセスならびにこの新規のプロセスにおいて有用な中間体に関する。
【0002】
(発明の背景)
テモゾロミド(3−メチル−8−アミノカルボニル−イミダゾ[5,1−d]−1,2,3,5−テトラジン−4(3H)−オン)は、公知の抗腫瘍剤である;例えば、Stevensら、J.Med.Chem.1984,27,196−201、およびWangら、J.Chem.Soc.、Chem.Commun.、1994、1687−1688を参照のこと。テモゾロミド(式1の化合物)は、米国特許第5,260,291号(Luntら)に記載される。
【0003】
【化15】
J.Med.Chem.1984、27、196−201に記載されるプロセスによる1の合成は、以下のスキームIに示される。
【0004】
(スキームI:)
【0005】
【化16】
このプロセスにおいて、5−アミノ−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド(A)を、5−ジアゾ−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド(B)に転換し、次いでこれを、ジクロロメタン中のメチルイソシアネートで環化し、高収率のテモゾロミドを得る。しかし、このプロセスは、不安定で潜在的に危険な5−ジアゾ−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド(B)の単離を必要とする。さらに、メチルイソシアネートは、特に産業上のスケールで、取扱いおよび運搬が困難な試薬であり、そして実際に産業上の製造において、避けられるのが好ましい。さらに、メチルイソシアネートの環化付加は、非常に長い反応時間を要する:表1(J.Med Chem.1984、27、196−201)は、20日間を示唆する。さらに、Stevensらは、式(B)の化合物へのメチルイソシアネートの環化付加は、2つの異なる中間体を介して進行し得ると言及している。
【0006】
J.Chem.Soc.、Chem.Commun.、1994、1687−1688に記載される2つのプロセスによる1の生成は、5−アミノ−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド(A)からの低い全体的な収率:20%未満(最適化されていないが、5−ジアゾ−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド(B)を介して約17%および5−アミノ−N1−(エトキシカルボニルメチル)−1H−イミダゾール−1,4−ジカルボキシアミド(C)を介して約15%)を提供する;以下のスキームIIを参照のこと。
【0007】
(スキームII:)
【0008】
【化17】
さらに、不安定な5−ジアゾ−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド(B)は、中間体としてそれを使用するこのプロセスのブランチ(branch)で、なお単離されなければならない。
【0009】
従って、明らかに、以下の合成方法の必要性が存在する:
a)商業上のスケールで特に、より便利であり、そして高い収率を有する合成方法;
b)新規の方法でテモゾロミド核の合成に取り組む合成方法;
または
c)このプロセスの中間体の調製または使用を改善する合成方法。
【0010】
(発明の要旨)
本発明は、テモゾロミド、そのアルキルアナログおよびテモゾロミドの有用な中間体の調製のためのプロセスを提供する。
【0011】
1つの実施形態において、本発明は、式IAの化合物:
【0012】
【化18】
の調製のためのプロセスを提供し、ここで、Rは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基であり、このプロセスは、式IIの化合物:
【0013】
【化19】
を、可溶性ヨウ化物の存在下、不活性媒体中、不活性雰囲気下、ならびに式IAの化合物を生成するために十分な温度および時間で、適切な酸化/環化剤と反応させる工程を包含する。
【0014】
別の実施形態において、本発明は、式IIIの化合物:
【0015】
【化20】
(Xはその隣接するカルボニル基を求核性に活性化するタイプの脱離基である)
を適切なヒドラジン(すなわち、R−NH−NH2(ここで、Rは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である))と反応させることによって、式IIの化合物を調製するプロセスを提供する。
【0016】
別の実施形態において、本発明は式IIIの化合物:
【0017】
【化21】
を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式4の化合物:
【0018】
【化22】
を、以下の式の化合物:
【0019】
【化23】
と反応させて化合物IIIを生成する工程を包含し、ここで、XおよびYの各々は同一かまたは異なる脱離基である。
【0020】
なお別の実施形態において、本発明は、テモゾロミド(1):
【0021】
【化24】
を調製するための新規なプロセスを提供し:
a)化合物4:
【0022】
【化25】
を、CH2Cl2中そして窒素雰囲気下、約25℃で、トリエチルアミンの存在下、クロロギ酸4−ニトロフェニルと反応させて、化合物3:
【0023】
【化26】
を得る、工程;
b)化合物3を、DMF中、約0℃でメチルヒドラジンと反応させて、化合物2:
【0024】
【化27】
を得る、工程、および
c)化合物2を、THF/CH3CNの50/50の混合物中、約60℃の温度で約0〜約60分間、Bu4NIと反応させ、続いてこの反応混合物を約25℃まで冷却し、そして約10〜約60分間攪拌しながらH5IO6を添加して、テモゾロミド(1)を得る、工程、を包含する。
【0025】
本発明はさらに、種々の新規な中間体を提供し、具体的な例としては以下が挙げられる:
5−アミノ−4−(アミノカルボニル)−1H−イミダゾール−1−カルボン酸ヒドラジドの1−アルキル誘導体(ここで、このアルキル基は、1〜6個の炭素原子を含有する(すなわち、N−1ヒドラジン原子のアルキル誘導体))、
5−アミノ−4−(アミノカルボニル)−1H−イミダゾール−1−カルボン酸およびその活性エステル、特に、4−ニトロフェニル5−アミノ−4−(アミノカルボニル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート、ならびに
5−アミノ−4−(アミノカルボニル)−1H−イミダゾール−1−カルボン酸1−メチルヒドラジド(これは、代替的に、N1,5−ジアミノ−N−メチル−1H−イミダゾール−1,4−ジカルボキシアミドとして命名され得る)。
【0026】
(詳細な説明)
本明細書中で使用される以下の用語は、別に定義されない限り以下の意味を有する、
DEC.HCI:1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチル−カルボジイミド(carboddiimide)塩酸塩
DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
NMM:4−メチルモルホリン
MeOH:メチルアルコール
EtOH:エチルアルコール
Et2O:ジエチルエーテル
BOC:t−Bocまたはtert−ブチルオキシカルボニル
LiOH:水酸化リチウム
NaOH:水酸化ナトリウム
KOH:水酸化カリウム
acac アセチルアセトネート
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
NBS N−ブロモスクシンイミド。
【0027】
用語「アルキル」または「低級アルキル」は、1〜6の炭素原子の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルを意味する。
【0028】
「R」は、直鎖または分枝鎖であり得るが、好ましくは直鎖であるアルキル鎖である(例えば1−ペンチルおよび1−ヘキシル)。好ましくは、1〜4の炭素原子を有する低級アルキル基(例えば、1−ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−1−プロピル、1−プロピル、1−メチル−エチル、エチルまたはメチル、最も好ましくはメチル)である。
【0029】
(スキームIII)
【0030】
【化28】
式IAの化合物への式IIの化合物の転換(スキームIII)が生じるには、共存物または連続的な酸化および環化を必要とする。この酸化剤/環化剤は、例えば、過ヨウ素酸(H5IO6)、ヨウ素/ヨウ素酸カリウム、臭素または塩素、あるいはNH2からNZに酸化する試薬(ここでZは酸素、(H、Hal)、またはHal2を示し、ここでHalは、ハロゲンであり、ハロゲンは、塩素、臭素およびヨウ素である)であり得る。他の適切な酸化剤としては、以下が挙げられる:KI/KIO3、I2、I2/KIO3、ICI、ICI3、I2O5、NCS/Me2S、NBS/Me2S、DCC/DMSO/H3PO4、過ヨウ素酸、VO(acac)2/O2、VO(acac)2/t−BuOOH、V2O5、Bu4NI/O2、およびMnO2。好ましくは、酸化剤は、H5IO6であり、そして反応は、反応媒体に可溶性であるヨウ化物の存在下で行なわれる。媒体は、不活性有機溶媒である。4級ヨウ化アンモニウムは、代表的に好ましく、そして例としては、Bu4NIのようなヨウ化テトラアルキルアンモニウムが挙げられる。しかし、ヨウ化物は、触媒的に機能するので、少量の無機ヨウ化物(すなわちKI)がまた、反応媒体において、可溶性に乏しい場合でさえも、使用され得る。
【0031】
スキームIIIのプロセスを、以下のような非求核溶媒から選択される不活性有機溶媒中で実行する:DMF、t−ブチル−メチル−エーテルのようなエーテル、THFまたはジオキサンのような環状エーテル、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、アルキルアルカノエート、ここでアルキル基は、1〜4の炭素原子を有し、そしてアルカノエート基は、2〜4の炭素原子を有する(すなわち酢酸エチル)、およびそれらの混合物。反応は、不活性雰囲気下(例えば、窒素下、および約−20℃〜約+70℃、好ましくは約0℃〜約+60℃の範囲の適切な温度範囲)で実行されることが好ましい。
【0032】
好ましくは、有機溶媒は、THF/アセトニトリルの50/50の混合物であり、そして化合物IAは、塩基性であるので、さらなる酸結合剤は通常は必要でない。
【0033】
(スキームIV)
【0034】
【化29】
スキームIVに示される式IIの化合物の調製において、化合物IIIを、式R−NH−NH2のアルキルヒドラジンと反応する。Rは、上記に定義されるような低級アルキルであり、そしてXは、求核原子側に隣接した炭素基を活性化する型の脱離基である。Xは、例えば、フェニルオキシ基または2−ナフチルオキシ基、あるいは置換されたフェニルオキシ基(置換基は、電子吸引性である(例えば2−ニトロ基、または特に4−ニトロ基、あるいはペンタフルオロ基)のような活性なエステル化基であり得る。Xはまた、例えば、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【0035】
反応を、不活性有機溶媒中(例えば、DMF、THF、CH2Cl2、アセトニトリルまたはそれらの混合物)、不活性雰囲気下そして約0℃の温度にて、行う。好ましくは、反応は、溶媒としてDMFを用いて窒素雰囲気下、0℃の温度で行う。
【0036】
(スキームV)
【0037】
【化30】
上記のスキームVに示される化合物IIIの調製において、化合物4を、以下の式の化合物と反応する:
X−CO−Y
ここで、XおよびYは、同一または異なる脱離基である。XまたはYは、例えば、以下であり得る:ハロゲン、フェニルオキシ、2−ナフチルオキシまたは置換されたフェニルオキシ基、ここで前記フェニルオキシ基上の置換基は、例えば、ニトロ、ペンタフルオロ、塩素、臭素、ヨウ素またはそれらの組み合わせである。好ましくは、XおよびYは、異なっており、すなわち、Yはハロゲン、そしてXはフェニルオキシ、2−ナフチルオキシまたは置換されたフェニルオキシ基である。より好ましくは、Yはハロゲン(例えば、臭素、塩素またはヨウ素であり、塩素が最も好ましい)、そしてXは、フェニルオキシ、2−ナフチルオキシまたは置換されたフェニルオキシ基である。なおさらにより好ましくは、Yは塩素であり、そしてXは、置換されたフェニルオキシ基であり前記フェニルオキシ基の置換基が窒素またはペンタフルオロである。さらにより好ましくは、Yは塩素であり、そしてXはニトロ−フェニルオキシである。式X−CO−Yの化合物の例としては、限定はしないが以下が挙げられる:例えば、4−ニトロフェニルクロロギ酸のような反応性脱離基の、クロロギ酸エステルおよびブロモギ酸エステル。
【0038】
反応を有機または無機の酸結合剤(例えば、4級アミン(すなわち、ピリジン、2,6−ルチジンおよびトリエチルアミン))または塩基(例えば、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム)の存在下で行う。4級アミンが最も好ましい。
【0039】
有機溶媒(好ましくは、DMF、THF、CH2Cl2、アセトニトリル、および酢酸エチルのような不活性有機溶媒)を、使用する。CH2Cl2が好ましい。反応を、不活性雰囲気下(例えば、窒素雰囲気下および約−20℃〜約+50℃の温度範囲)で行う。
【0040】
この反応の好ましい実施形態において、5−アミノ−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド・HCl(4)を、4−ニトロフェニルクロロギ酸と、CH2Cl2中の、トリエチルアミンの存在下、窒素雰囲気下で反応させ、化合物3を得る(スキームVI)。
【0041】
(スキームVI)
【0042】
【化31】
従って、本発明は、テモゾロミドおよびそれらの低級アルキルアナログのための新規の合成を提供し、これは、商業的に入手可能な出発物質(5−アミノ−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド・HCl)からの3つの簡単な工程で進行し、そして不安定な5−ジアゾ−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミドおよびメチル−イソシアネートのような危険物の使用を回避する。
【0043】
テモゾロミド自体の調製に関するこのプロセスの好ましい実施形態は、スキームVIIに示される。
【0044】
(スキームVII:)
【0045】
【化32】
(実施例)
以下に、実施例が示されるが、いかなる方法においても本発明を限定しない。Aldrich Chemical Company(Milwaukee、WI)から入手した化学物質は、それらのカタログ番号によって識別される。命名法は、本明細書とAldrichカタログとの間でわずかに異なり得ることに注意されたい。
【0046】
(実施例1テモゾロミドの調製(1))
(工程A 調製化合物(3))
【0047】
【化33】
5−アミノ−1H−イミダゾール−4−カルボキシアミド・HCl(4)(25g、0.154mol)(Aldrich 16、496−8)、CH2Cl2(0.6L)およびEt3N(45mL)(Aldrich、13、206−3)を、滴下漏斗、ガス入口チューブ、ガス出口チューブ還流冷却器および機械的な撹拌機を備える、乾燥した2Lの3つ口フラスコに配置し、そして窒素の陽圧下、室温で維持した。混合物を撹拌し、そしてCH2Cl2中の400mLの4−ニトロフェニルクロロギ酸(34g、0.169mol)(Aldrich、16、021−0)の溶液を、滴下した。反応混合物を、4時間激しく撹拌し、次いで室温で18時間、静置した。沈殿物を、減圧濾過によって回収し、そしてH2O(1.5L)で洗浄し、淡黄色の固体(42g、0.144mol)として生成物(3)を得た。
【0048】
【化34】
(工程B 化合物(2)の調製)
【0049】
【化35】
化合物(3)(42g、0.144mol)およびDMF(0.27L)を、滴下漏斗、ガス入口チューブ、ガス出口チューブ、還流冷却器および機械的な撹拌機を備える、乾燥した1Lの3つ口フラスコに配置し、そして窒素の陽圧下で維持した。反応混合物を、0℃に冷却し、次いで、メチルヒドラジン(10mL、0.188mol)(Aldrich、M5,000−1)を滴下した。反応混合物を、0℃にて、1時間激しく撹拌し、次いで、EtOAc(2.1L)へ注いだ。沈殿物を、減圧濾過によって回収し、そして真空下で乾燥(20mm Hg、室温、18時間)し、黄褐色の固体として(2)を得た(27.1g、0.137mol)。
【0050】
【化36】
(工程C テモゾロミド(1)の調製)
【0051】
【化37】
化合物(2)(500mg、2.5mmol)、Bu4NI(95mg、0.25mmol)、THF(250mL)およびCH3CN(250mL)を、滴下漏斗、ガス入口チューブ、ガス出口チューブ還流冷却器および機械的な撹拌機を備える、乾燥した1Lの3つ口フラスコに配置し、そして窒素の陽圧下で維持した。反応混合物を、60℃にて、20分間(mm)加熱し、次いで室温まで冷却した。H5IO6(1.14g、5mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて、1時間激しく撹拌した。得られた溶液を、飽和Na2S2O3水溶液(5mL)で処理し、次いで乾固するまで減圧下で濃縮した。残渣を、CH3CN(200mL)で処理し、濾過した。濾液を、濃縮し、そしてシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに供し(1.5%〜2% AcOH/EtOAc)し、テモゾロミド(1)(280mg)を得た。
【0052】
【化38】
本発明は、上記の特定の実施形態に関連して記載されるが、それらの多くの代替、改変および変更は、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
Claims (28)
- Rが1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項1に記載のプロセス。
- 請求項1に記載のプロセスであって、前記酸化/環化剤が、以下:
a)過ヨウ素酸、
b)ヨウ素/ヨウ素酸カリウム、
c)臭素、
d)塩素;および
e)NH2をNZに酸化する試薬、
からなる群より選択され、Zが酸素、(H,Hal)、またはHal2を表し、そしてHalが塩素、臭素またはヨウ素である、プロセス。 - 前記ヨウ化物が四級アンモニウムヨウ化物であり、そして前記不活性媒体が不活性有機溶媒である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記ヨウ化物がBu4NIおよびKIからなる群より選択される、請求項4に記載のプロセス。
- 請求項4に記載のプロセスであって、前記不活性有機溶媒が、以下:
a)アミド;
b)非環式エーテル;
c)環式エーテル;
d)アルキル基が1〜4個の炭素原子を有し、そしてアルカノエート基が2〜4個の炭素原子を有する、アルキルアルカノエート;
e)ハロゲン化炭化水素および
f)それらの混合物、
からなる群より選択される、プロセス。 - 請求項6に記載のプロセスであって、前記有機溶媒が、以下:
a)DMF;
b)t−ブチル−メチルエーテル;
c)THF;
d)アセトニトリル;
e)塩化メチレン;
f)トルエン;および
g)上記溶媒の混合物、
からなる群より選択される、プロセス。 - 前記反応が、窒素雰囲気下約(−)20℃〜約(+)70℃の温度で生じる、請求項7に記載のプロセス。
- 請求項6に記載のプロセスであって、ここで:
a)前記有機溶媒がTHF/CH3CNの50/50の混合物であり;
b)前記酸化/環化剤がH5IO6であり;
c)前記ヨウ化物がBu4NIであり、そして
d)前記反応が約0℃〜約60℃の温度で生じる、プロセス。 - 請求項10に記載のプロセスであって、前記化合物X−CO−YのXが、以下:
a)フェニルオキシ;
b)2−ナフチルオキシおよび
c)置換フェニルオキシ、
からなる群より選択され、そして該化合物X−CO−YのYが、以下:
a)塩素、
b)臭素、または
c)ヨウ素、
から選択される、プロセス。 - 請求項11に記載のプロセスであって、前記置換フェニルオキシ基上の置換基が、以下:
a)ニトロ;
b)ペンタフルオロ;
c)塩素;
d)臭素;
e)ヨウ素、および
f)上記の組み合わせ、
からなる群より選択される、プロセス。 - 請求項10に記載のプロセスであって、前記式X−CO−Yの化合物と前記式4の化合物との前記反応を、酸結合剤の存在下、不活性有機溶媒中、不活性雰囲気下および約(−)20℃〜約(+)50℃の温度で実施する、プロセス。
- 前記酸結合剤が三級アミンである、請求項13に記載のプロセス。
- 請求項13に記載のプロセスであって、前記有機溶媒が、以下:
a)アミド;
b)非環式エーテル;
c)環式エーテル;
d)アルキル基が1〜4個の炭素原子を有し、そしてアルカノエート基が2〜4個の炭素原子を有する、アルキルアルカノエート;
e)ハロゲン化炭化水素、および
f)それらの混合物、
からなる群より選択される、プロセス。 - 前記アルキルヒドラジンがR−NH−NH2であり、ここでRが1〜4個の炭素原子を有する、請求項16に記載のプロセス。
- 請求項16に記載のプロセスであって、前記反応が、以下:
a)非求核性アミンおよび
b)エーテル;ならびに
c)それらの混合物、
からなる群より選択される不活性有機溶媒中で生じる、プロセス。 - 請求項16に記載のプロセスであって、Xが、以下:
a)フェニルオキシ;
b)2−ナフチルオキシおよび
c)置換基が電子求引性である、置換フェニルオキシ、
からなる群より選択される、プロセス。 - 請求項19に記載のプロセスであって、前記置換基が、以下:
a)2−ニトロ;
b)4−ニトロ;
c)ペンタフルオロ;
d)塩素および
e)臭素
からなる群より選択される、プロセス。 - 請求項17に記載のプロセスであって、前記アルキルヒドラジンが、5−アミノ−4−(アミノカルボニル)−1H−イミダゾール−1−カルボン酸ヒドラジドの1−アルキル誘導体であり、アルキル基が1〜6個の炭素原子を含有する、プロセス。
- 請求項21に記載のプロセスであって、前記アルキルヒドラジンが、5−アミノ−4−(アミノカルボニル)−1H−イミダゾール−1−カルボン酸1−メチルヒドラジドである、プロセス。
- テモゾロミド(1):
a)化合物4:
b)化合物(3)を、約0℃でDMF中メチルヒドラジンと反応させて、化合物(2):
c)化合物(2)を、約(+)60℃の温度で約0〜60分間、THF/CH3CNの50/50の混合物中でBu4NIと反応させ、続いて該反応混合物を約(+)25℃まで冷却し、H5IO6を添加し、そして約10〜約60分間攪拌して、テモゾロミド(1)を得る、工程、
を包含する、プロセス。 - 請求項25に記載の化合物であって、XがOHであり、該化合物が5−アミノ−4−(アミノカルボニル)−1H−イミダゾール−1−カルボン酸である、化合物。
- 請求項25に記載の化合物であって、Xが−N(CH3)−NH2であり、該化合物が5−アミノ−4−(アミノカルボニル)−1H−イミダゾール−1−カルボン酸−1−メチルヒドラジドである、化合物。
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