CN1294132C

CN1294132C - 替莫唑胺和类似物的合成

Info

Publication number: CN1294132C
Application number: CNB028038428A
Authority: CN
Inventors: S·-C·霩
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2001-01-18
Filing date: 2002-01-16
Publication date: 2007-01-10
Anticipated expiration: 2022-01-16
Also published as: AR035420A1; JP4441176B2; CA2434300A1; US20020133006A1; JP2004517897A; WO2002057268A1; US6844434B2; MXPA03006402A; CN1486319A; SG143062A1; EP1363911A1; JP2009215316A

Abstract

本发明涉及用于合成替莫唑胺抗癌化合物的新方法和用于该新方法的中间体。

Description

替莫唑胺和类似物的合成

技术领域

本发明涉及用于合成替莫唑胺(temozolomide)抗癌化合物和其类似物的新方法和用于该新方法的中间体。

背景技术

替莫唑胺，3-甲基-8-氨基羰基-咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-4(3H)-酮，是已知的抗癌药；参见例如Stevens等，J.Med.Chem.1984，27，196-201，和Wang等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，1687-1688。替莫唑胺，通式1的化合物：

描述于美国专利5,260,291(Lunt等)。

以下方案I描绘了通过J.Med.Chem.1984，27，196-201描述的方法合成1。

方案I

在该方法中，5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺(A)被转化为5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)，其然后与异氰酸甲酯在二氯甲烷中环化，高产率地得到替莫唑胺。然而，该方法要求分离不稳定的和潜在危险的5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)。此外，异氰酸甲酯是处理和运输困难的试剂，特别是在工业规模，并且实际上在工业制造中是尽量避免的。此外，异氰酸甲酯的环加成作用需要很长的反应时间：J.Med Chem.1984，27，196-201中的表1建议20天。另外，Stevens等提到，异氰酸甲酯对通式(B)化合物的环加成可以通过两种不同的中间体进行：

通过描述于J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，1687-1688中的两种方法生产1，提供低的从5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺(A)合成的总产率：低于20％(未优化的-经由5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)为大约17％和经由5-氨基-N1-(乙氧基羰基甲基)-1H-咪唑-1，4-二碳酰胺(C)为大约15％)；方案II如下

方案II：

此外，不稳定的5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺(B)仍然必须在将其用作中间体的该方法的支线中分离。

因此，显然，需要这样一种合成方法，其

a)较方便和产率较高，特别是在工业规模；

b)以新的方式实现替莫唑胺环的合成；或者

c)改进制备方法或者该方法的中间体的使用。

发明内容

本发明提供制备替莫唑胺、其烷基类似物和有用的替莫唑胺的中间体的方法。

在一个实施方案中，本发明提供制备通式IA化合物的方法：

其中，R是碳原子数为1-6的烷基基团，该方法包括，使通式II的化合物

与适合的氧化/环化试剂在可溶性碘化物存在下、在惰性介质中、在惰性气氛下和足以生产通式IA化合物的温度和时间下反应。

在另一个实施方案中，本发明提供制备通式II化合物的方法，其通过通式III化合物：

其中，X是能够使其邻接的羰基基团对于亲核试剂活化的离去基团，与适合的肼，即R-NH-NH₂，其中R是碳原子数为1到6的烷基基团，进行反应来进行。

在另一个实施方案中，本发明提供制备通式III化合物的方法。

其包括使通式4的化合物：

与以下通式的化合物：

其中，每个X和Y是相同的或者不同的离去基团，进行反应，得到化合物III。

在另一个实施方案中，本发明提供制备替莫唑胺(1)的新方法：

其包括：

a)使化合物4：

与4-硝基苯基氯甲酸酯在三乙胺存在下在CH₂Cl₂中和在氮气氛下在大约25℃下反应，得到化合物3：

b)使化合物3与甲肼在DMF中在大约0℃反应，得到化合物2：

和

c)使化合物2与Bu₄NI在THF/CH₃CN的50/50体积/体积混合物中在大约60℃温度下反应大约零到六十分钟，然后将该反应混合物冷却到大约25℃，然后加入H₅IO₆，同时搅拌大约10到大约60分钟，得到替莫唑胺(1)。

本发明进一步提供各种新的中间体，特别地：

5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸酰肼的1-烷基衍生物，其中所述烷基基团包含1到6个碳原子(即，于N-1肼原子的烷基衍生物)，

5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸及其活性酯，特别是4-硝基苯基5-氨基--4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸酯，和

5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸1-甲基酰肼(其还可以称为N1，5-二氨基-N-甲基-1H-咪唑-1，4-二羧酰胺)。

详细说明

在此，以下术语具有以下含义，除非另外定义：

DEC.HCl：1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐

DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺

HOBT：1-羟基苯并三唑

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

EtOAc：乙酸乙酯

NMM：4-甲基吗啉

MeOH：甲醇

EtOH：乙醇

Et₂O：乙醚

BOC：t-Boc或者叔丁氧羰基

LiOH：氢氧化锂

NaOH：氢氧化钠

KOH：氢氧化钾

acac：乙酰丙酮化物

DCC：二环己基碳二亚胺

NCS：N-氯代琥珀酰亚胺

NBS：N-溴代琥珀酰亚胺

术语“烷基”或者“低级烷基”指碳原子数为1到6的直链或者支链烷基链。

“R”是烷基链，其可以是直链或者支链的，但是优选直链的，例如1-戊基和1-己基。优选地，其是碳原子数为1到4的低级烷基基团，例如1-丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丙基、1-甲基-乙基、乙基或者甲基，最优选甲基。

方案III

通式II的化合物转化为通式1A的化合物(方案III)需要伴行的或者顺序的氧化和环化。氧化/环化剂可以是例如高碘酸(H₅IO₆)、碘/碘酸钾、溴或者氯，或者将NH₂氧化为NZ的试剂，其中Z代表氧，(H，Hal)，或者Hal₂，其中Hal是卤素和其中该卤素是氯、溴或者碘。其它适合的氧化剂包括KI/KIO₃、I₂、I₂/KIO₃、ICl、ICl₃、I₂O₅、NCS/Me₂S、NBS/Me₂S、DCC/DMSO/H₃PO₄、过乙酸、VO(acac)₂/O₂、VO(acac)₂/t-BuOOH、V₂O₅、Bu₄NI/O₂和MnO₂。优选地，该氧化剂是H₅IO₆，并且所述反应在可溶于反应介质的碘化物存在下进行，所述介质是惰性有机溶剂。季铵碘化物通常是优选的，并且实施例包括四烷基铵碘化物例如Bu₄NI。然而，因为所述碘化物起催化作用，少量的无机碘化物，即使仅仅在反应介质中是微溶的，也可以使用，即KI。

方案I11的方法在惰性有机溶剂中进行，该惰性有机溶剂选自非亲核的溶剂例如DMF、醚例如叔丁基甲基醚、环醚例如THF或者二氧六环、乙腈、二氯甲烷、甲苯、烷基烷羧酸酯，其中所述烷基基团具有1到4个碳原子和所述烷羧酸基团具有2到4个碳原子，即乙酸乙酯，及其混合物。所述反应优选地在情性气氛下、例如在氮下和于大约-20℃到大约+70℃、优选大约0℃到大约+60℃的适合温度下进行。

优选地，所述有机溶剂是50/50体积/体积的THF/乙腈的混合物，并且因为化合物1A是碱性的，通常酸-接合剂不再是必要的。

方案IV

在方案IV所示通式II化合物的制备中，化合物III与通式R-NH-NH₂的烷基肼反应。R是如上定义的低级烷基和X是离去基团，其使其邻接羰基基团对亲核试剂活化。X可以是例如活性酯化基团例如苯氧基或者2-萘氧基基团，或者取代的苯氧基基团，其中所述取代基是吸电子的，例如2-或者特别是4-硝基基团，或者五氟基团。X也可以是例如氯、溴或者碘。

所述反应在惰性有机溶剂中例如DMF、THF、CH₂Cl₂、乙腈或者其混合物中、在惰性气氛下和在大约0℃的温度下进行。优选地，所述反应在氮气氛下、在0℃温度下使用DMF作为溶剂进行。

方案V

在制备示于上述方案V的化合物III中，化合物4与以下通式的化合物反应：

X-CO-Y

其中，X和Y是相同的或者不同的离去基团。X或者Y可以是例如卤素、苯氧基、2-萘氧基或者取代的苯氧基基团，其中在所述苯氧基基团上的所述取代基是例如硝基、五氟基、氯、溴、碘或者其结合。优选地，X和Y是不同的，即Y是卤素和X是苯氧基、2-萘氧基或者取代的苯氧基基团。更优选，Y是卤素例如溴、氯或者碘，其中氯是最优选的，和X是苯氧基、2-萘氧基或者取代的苯氧基基团。甚至更优选地，Y是氯和X是取代的苯氧基基团，其中在所述苯氧基基团上的所述取代基是硝基或者五氟基。甚至更优选地，Y是氯和X是硝基苯氧基。通式X-CO-Y的化合物的例子包括，但是不局限于，反应性的离去基团的氯甲酸酯和溴甲酸酯，例如4-硝基苯基氯甲酸酯。

所述反应在有机或者无机酸-接合剂存在下进行，例如叔胺即吡啶、2，6-二甲基吡啶和三乙胺或者碱例如钠和钾的碳酸氢盐或者碳酸盐，其中三乙胺是最优选的。

使用有机溶剂，优选惰性有机溶剂，例如DMF、THF、CH₂Cl₂、乙腈和乙酸乙酯，其中CH₂Cl₂是优选的。所述反应在惰性气氛例如氮气氛下和于大约-20℃到大约+50℃的温度范围下进行。

在该反应的优选实施方案中，5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺·HCl(4)与4-硝基苯基氯甲酸酯在氮气氛下、在三乙胺存在下、在CH₂Cl₂中反应得到化合物3(方案VI)。

方案VI

因此，本发明提供替莫唑胺和其低级烷基类似物的新的合成方法，该方法由市售可得的起始材料、5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺·HCl在三个简单的步骤中进行，并且避免使用危险材料例如不稳定的5-重氮基-1H-咪唑-4-羧酰胺和异氰酸甲基酯。

该方法的优选实施方案涉及替莫唑胺本身的制备，示于方案VII：

方案VII：

实施例

以下实施例用于举例说明本发明，但是不以任何方式限制本发明。从Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)获得的化学品以其产品目录号标出。值得注意的是，在该说明书和Aldrich产品目录中，命名可能略有不同。

实施例1替莫唑胺(1)的制备

步骤A化合物(3)的制备

在装备有滴液漏斗、进气管、出气管、回流冷凝器和机械搅拌器的干燥的2-升三颈烧瓶中，加入5-氨基-1H-咪唑-4-羧酰胺·HCl(4)(25g，0.154mol)(Aldrichl6，496-8)、CH₂Cl₂(0.6L)和Et₃N(45mL)(Aldrich，13，206-3)，并于环境温度下保持在氮气正压下。将该混合物搅拌，并滴加400mL的4-硝基苯基氯甲酸酯(34g，0.169mol)(Aldrich，16，021-0)在CH₂Cl₂中的溶液。将该反应混合物剧烈搅拌4小时，然后在室温下放置18小时。通过真空过滤收集沉淀物，用H₂O(1.5L)洗涤，得到浅黄色固体产品(3)(42g，0.144mol)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，δ)：8.40(d，2H)，7.83(s，1H)，7.74(d，2H)，7.08(bs，1H)，6.95(bs，1H)，6.52(s，2H)。

步骤B化合物(2)的制备

在装备有滴液漏斗、进气管、出气管、回流冷凝器和机械搅拌器的三颈烧瓶中，加入化合物(3)(42g，0.144mol)和DMF(0.27L)，并保持在氮气正压下。将该反应混合物冷却到0℃，滴加甲肼(10mL，0.188mol)(Aldrich，M5,000-1)。将该反应混合物于0℃剧烈搅拌1小时，然后倾倒到EtOAc(2.1L)中。通过真空过滤收集沉淀物，在真空下干燥(20mmHg，室温，18小时)，得到棕黄固体(27.1g，0.137mol)(2)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，δ)：7.62(s，1H)，6.85(bs，1H)，6.75(bs，1H)，6.00(s，2H)，5.10(s，2H)，3.15，s，3H)。mp：188℃(分解)。

分析：C₆H₁₀N₆O₂的计算值：C，36.36；H，5.09；N，42.41。

测试：C，36.46；H，4.99；N，42.12。

步骤C替莫唑胺(1)的制备

在装备有滴液漏斗、进气管、出气管、回流冷凝器和机械搅拌器的干燥的1-升三颈烧瓶中，加入化合物(2)(500mg，2.5mmol)、Bu₄NI(95mg，0.25mmol)、THF(250mL)和CH₃CN(250mL)，并保持在氮气正压下。将该反应混合物于60℃加热20mm，然后冷却到室温。加入H₅IO₆(1.14g，5mmol)，在室温下剧烈搅拌该反应混合物1小时。将得到的溶液用饱和Na₂S₂O₃水溶液(5mL)处理，然后在减压下浓缩至干燥。将残余物用CH₃CN(200mL)处理并过滤。将滤液浓缩并在硅胶柱上层析(1.5％至2％AcOH/EtOAc)，得到替莫唑胺(1)(280mg)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，δ)：8.80(s，1H)，7.80(bs，1H)，7.66(bs，1H)，3.43(s，3H)。

虽然结合上述实施方案描述了本发明，但是对于本领域普通技术人员而言显而易见的是可以有许多可选方案、改进和变化。所有这类可选方案、改进和变化均属于本发明的精神和范围。

Claims

1.用于制备通式IA化合物的方法：

其中R是碳原子数为1至6的烷基基团，该方法包括使通式II的化合物

其中R如上所述，与氧化/环化试剂在碘化物存在下、在惰性介质中、在惰性气氛下和于足以生产通式IA化合物的温度和时间条件下反应，其中所述碘化物可溶于所述惰性介质。

2.权利要求1的方法，其中R是碳原子数为1到4的烷基基团。

3.权利要求1的方法，其中所述氧化/环化试剂选自：

a)高碘酸，

b)碘/碘酸钾，

c)溴，

d)氯；和

e)将NH₂氧化成NZ的试剂，其中Z代表氧、(H，Hal)或者Hal₂，和其中Hal是氯、溴或者碘。

4.权利要求1的方法，其中所述碘化物是碘化季铵和所述惰性介质是惰性有机溶剂。

5.权利要求1的方法，其中所述碘化物选自Bu₄NI和KI。

6.权利要求4的方法，其中所述惰性有机溶剂选自：

a)酰胺；

b)非环状的醚；

c)环醚；

d)烷羧酸烷基酯，其中所述烷基基团具有1到4个碳原子和所述烷羧酸基团具有2到4个碳原子；

e)卤代烃，和

f)上述溶剂的混合物。

7.权利要求4的方法，其中所述有机溶剂选自：

a)DMF；

b)叔丁基甲基醚；

c)THF；

d)乙腈；

e)二氯甲烷；

f)甲苯；和

g)上述溶剂的混合物。

8.权利要求7的方法，其中所述反应在(-)20℃到(+)70℃的温度和在氮气氛下进行。

9.权利要求6的方法，其中：

a)所述有机溶剂是50/50体积/体积的THF/CH₃CN混合物；

b)所述氧化/环化试剂是H₅IO₆；

c)所述碘化物是Bu₄NI，和

d)所述反应在0℃到60℃温度下进行。

10.用于制备通式III化合物的方法：

该方法包括使通式4的化合物：

与通式X-CO-Y的化合物反应得到通式III的化合物，其中每个X和Y是相同的或者不同的离去基团。

11.权利要求10的方法，其中所述化合物X-CO-Y的X选自：

a)苯氧基；

b)2-萘氧基，和

c)取代的苯氧基，

和其中所述化合物X-CO-Y的Y选自：

a)氯，

b)溴，或者

c)碘，

其中在所述取代的苯氧基基团上的取代基选自：

a)硝基；

b)五氟基；

c)氯；

d)溴；

e)碘，和

f)上述的组合。

12.权利要求10的方法，其中所述通式4化合物与通式X-CO-Y化合物的反应在酸结合剂存在下、在惰性有机溶剂中、在惰性气氛下和在(-)20℃到(+)50℃温度下进行。

13.权利要求12的方法，其中所述酸结合剂是叔胺。

14.权利要求12的方法，其中所述有机溶剂选自：

a)酰胺；

b)非环状的醚；

c)环醚；

e)卤代烃，和

f)上述溶剂的混合物。

15.权利要求14的方法，其中化合物4：

与4-硝基苯基氯甲酸酯在三乙基胺存在下反应，所述反应在二氯甲烷溶剂中、在氮气氛下和在(-)20℃到(+)50℃温度下进行，得到化合物(3)：

16.用于制备通式II化合物的方法：

其中R是碳原子数为1到6烷基基团，该方法包括使通式III化合物：

其中X是使其邻接羰基基团对亲核试剂活化的离去基团，

与碳原子数为1到6的烷基肼反应。

17.权利要求16的方法，其中所述烷基肼是R-NH-NH₂，其中R是碳原子数为1到4的烷基基团。

18.权利要求16的方法，其中所述反应在选自以下的情性有机溶剂中进行：

a)非亲核的胺，和

b)醚；和

c)其混合物。

19.权利要求16的方法，其中X选自：

a)苯氧基；

b)2-萘氧基，和

c)取代的苯氧基，其中所述取代基是吸电子的。

20.权利要求19的方法，其中所述取代基选自：

a)2-硝基；

b)4-硝基；

c)五氟基；

d)氯，和

e)溴。

21.权利要求16的方法，其中所述烷基肼是5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸酰肼的1-烷基衍生物，其中所述烷基基团包含1到6个碳原子。

22.权利要求21的方法，其中所述烷基肼是5-氨基-4-(氨基羰基)-1H-咪唑-1-羧酸1-甲基酰肼。

23.权利要求1的用于制备通式IA化合物的方法：

其中R＝CH₃，

该方法包括：

a)使化合物4：

与4-硝基苯基氟甲酸酯在三乙胺存在下、在CH₂Cl₂中、在氮气氛下、在25℃反应，得到化合物(3)：

b)使化合物(3)与甲肼在DMF中在0℃反应，得到化合物(2)：

和

c)使化合物(2)与Bu₄NI在50/50体积/体积的THF/CH₃CN混合物中、在(+)60℃温度下反应零到六十分钟，然后将所述反应混合物冷却到(+)25℃和加入H₅IO₆，并且搅拌10到60分钟，得到通式IA化合物。

24.以下通式的化合物：

或者其活性酯，其中X是OH或-N(CH₃)-NH₂。