KR101438036B1 - 테모졸로미드 및 유사체의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

화학식 IA의 화합물[식 중, R=CH3 (즉, 테모졸로미드)]의 제조방법으로서, 화학식 IIA의 화합물(식 중, R은 상기에서 정의한 바와 같다)을 적어도 하나의 금속 할라이드, 산, 및 아질산 원 존재하에서 디아조화(diazotizing)한 다음, 테모졸로미드를 함유하는 산성용액의 전환을 포함하는 제조방법. 상기 전환은 수-비혼화성 용매 중에서 액체-액체 추출 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 테모졸로미드는 아세톤-물 혼합물 중에서 추가로 정제될 수 있다.
Figure 112009025694515-pct00013
테모졸로미드

Description

테모졸로미드 및 유사체의 개선된 제조방법{AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF TEMOZOLOMIDE AND ANALOGS}
본 발명은 항종양 화합물인 테모졸로미드 및 유사체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
테모졸로미드는 공지의 항종양 약물이며, 화학식 I로 표시된다.
Figure 112009025694515-pct00001
3-메틸-8-아미노카르보닐-이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-4(3H)-온
테모졸로미드는 3-위치에 더 높은 알킬 유사체와 같이 광범위하게 유사한 활성의 화합물들과 함께 US 5,260,291에 개시되어 있다.
J.Med.Chem. 1984, 27, 196-201은 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 5-디아조-1H-이미다졸-4-카르복사미드로 전환한 다음, 이를 디클로로메탄 중에서 메틸이소시아네이트와 폐환시켜 고수율의 테모졸로미드를 제조하는 방법을 개시하 고 있다.
상기 제조방법은 불안정하고 잠재적으로 위험한 5-디아조-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 분리를 필요로 하며, 메틸 이소시아네이트는, 특히 산업적 규모로, 취급 및 수송(ship)이 어려운 시약이다. 또한, 메틸 이소시아네이트의 고리화첨가(cycloaddition)는 긴 반응 시간을 필요로 한다(J.Med.Chem. 1984, 27, 196-201 중의 표 I은 20일을 제안하고 있다).
상기 제조방법에 의해 얻어진 생성물은 높은 잔류 디클로로메탄을 함유한다. ICH 지침에 따르면, 최종 API 중의 디클로로메탄 함량을 600 ppm 이하로 제한하는 것이 필수적이다. 디클로로메탄 함량은 US 5,260,291의 방법을 따르면 감소시킬 수 있다.
US 5,260,291은 테모졸로미드의 아세톤-물 재결정화를 개시하며, 이는 5-(3-메틸트리아젠-1-일)이미다졸-4-카르복사미드, 화학식 V의 화합물 및 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복사미드와 같은 불순물들로 테모졸로미드가 분해됨으로써 낮은 수율 (60% 회수)을 야기한다.
Figure 112009025694515-pct00002
J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1994, 1687-1688에 기술된 두개의 제조방법에 의한 화학식 I의 화합물의 제조는 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복사미드로부터 낮 은 총 수율을 제공한다: 20% 미만(5-디아조-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 통하여 약 17% 및 5-아미노-N1-(에톡시 카르보닐메틸)-1H-이미다졸-1,4-디카르복사미드를 통하여 약 15%).
상기 불안정한 5-디아조-1H-이미다졸-4-카르복사미드는, 중간체로서 이를 사용하는 상기 제조방법의 일부(branch)에서 분리되어야만 한다.
US 2002/0133006은 독성의 가연성 액체인 메틸 히드라진을 사용한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 개시하고 있으며, 따라서 산업적 규모로 실행가능하지 않고 또한 최종 분리는 컬럼 크로마토그래피를 포함한 장황한 반응마무리(workup)가 관여된다.
J.Org.Chem. 1997, 62, 7288-7294는 디아조화의 최종 단계가 에퀴-형태(equi-formation)의 아자-하이포산틴(aza-hypoxanthine) 및 테모졸로미드를 제공하는 방법을 개시하고 있으나, 낮은 수율을 야기한다. 상기 문헌은 반응마무리를 위한 실험적 공정을 제공하지 않는다.
US 2005/0131227는 원하지 않는 폐환 생성물을 최소화하기 위하여, LiCl 존재하에서의 폐환을 위하여 1차 아미드의 질소 상에 커다란(bulky) 보호기의 사용을 포함한다. 폐환 후, 상기 보호기를 제거하여야만 하며, 이는 더욱 많은 수의 단계들을 수반하여 상기 제조방법을 더욱 곤란하게 한다 (반응식 I).
반응식 I:
Figure 112009025694515-pct00003
선행 문헌에서의 상기 어려움들 때문에, 더욱 편리한 테모졸로미드의 제조방법을 개발할 필요성이 있으며, 특히 산업적 규모로, 테모졸로미드를 고수율 및 고순도로 제조할 필요성이 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 IA의 화합물[식 중, R=CH3 (즉, 테모졸로미드)]의 제조방법을 제공한다:
Figure 112009025694515-pct00004
그러나, 상기 제조방법은 또한 R이 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 알킬기인 치환체들에도 적용될 수 있다.
본 발명에 따라, 상기 제조방법은 다음 단계를 포함한다:
(a) 원하지 않는 폐환 생성물을 최소화하기 위하여, 화학식 IIA의 화합물(식 중, R은 상기에서 정의한 바와 같다)을 금속 할라이드 존재하에서 디아조화(diazotizing)하는 단계
Figure 112009025694515-pct00005
(b) 더욱 우수한 순도 및 수율을 달성하기 위하여, 화학식 IIA의 화합물의 산성 용액을 소듐 니트라이트(sodium nitrite) 용액에 가하여, 시약의 첨가를 최적화하는 단계
(c) 연속적인 액체-액체 추출 기술을 사용한 향류(counter-current) 추출에 의해 화학식 I의 생성물을 추출하는 단계.
발명의 상세한 설명
화학식 IIA의 화합물의 폐환은 양방향으로 진행되어 에퀴-형태(equi-formation)의 원하는 화학식 I의 화합물(특히, 테모졸로미드) 및 원하지 않는 화학식 IV의 화합물(아자-하이포산틴)을 생성한다는 것이 발견되었다.
Figure 112009025694515-pct00006
본 발명의 일 구현예에 따라, 디아조화(diazotization) 반응이 금속 할라이드 존재하에서 수행되어, 하기 반응식 II에 나타낸 바와 같이 높은 비율로 화학식 IA의 화합물의 원하는 방향으로 폐환을 촉진한다.
상기 금속 할라이드는 바람직하게는 알칼기 금속 및 알칼리 토금속 또는 적절한 전이원소 금속과 같은 1가 또는 2가의 금속이다. 특히 적절한 금속은 Li, Na, Zn, Mg, Ni, Ca, Cs을 포함한다. 바람직한 금속은 Li이다. 상기 할라이드는 F, Cl, Br, I와 같은 음이온일 수 있다. 상기 바람직한 할라이드는 Cl 및 Br이다. 가장 바람직한 금속 할라이드는 LiCl 및/또는 LiBr이다.
화학식 II의 화합물은 J.Org.Chem. 1997, 62, 7288-7294 에 개시된 바에 따라 제조될 수 있다.
반응식 II:
Figure 112009025694515-pct00007
화학식 II의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환은 연속적인 디아조화 및 폐환을 필요로 한다. 상기 반응은 수성 및/또는 유기 용액 중에서, 바람직하게는 아질산 원(source)과 함께, 더욱 바람직하게는 아세트산, 타르타르산, 옥살산 등의 저급 알카논산(alkanoic acid)과 같은 수성 유기산의 용액 또는 HCl, H2SO4 등과 같은 무기산의 용액 중에서 바람직하게 수행된다. 상기 반응은 물 및/또는 저급 알칸올(즉, C1-6 알칸올, 특히 C1-4 알칸올), 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 아세톤 및 디메틸포름아미드(DMF) 등과 같은 수-혼화성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 또한 유기 용매 중에서, 예를 들어 t-부틸 또는 이소펜틸 니트라이트 등의 아질산의 유기 원(organic source) 및 저급 알카논산과 같은 카르복실산, 예를 들어 아세트산 등의 저급 C1-6 알카논산으로 수행될 수 있으며, 상기 유기용매는 저급 알칸올(즉, C1-6 알칸올, 특히 C1-4 알칸올), DMF, DMSO, 아세톤, THF, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 톨루엔, 헥산, 또는 헵탄과 같은 탄화수소를 포함한다. 상기 공정은 테모졸로미드의 산성 용액을 생성하며, 이는 추가로 정제되어 테모졸로미드를 생성한다.
상기 반응은 디아조늄 염을 통하여 진행되며, 이는 화학식 I의 화합물로 자발적으로 폐환된다.
디아조화 반응을 위한 테모졸로미드의 문헌에 기재된 모든 제조방법에서, 아질산염 용액(nitrite solution)은 디아조화될 화합물의 산성용액에 가해진다. 상기 방법으로는, 얻어지는 수율이 일정하지 않으며, 28 내지 43%에서 변화한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 디아조화 반응이 역으로 첨가함으로써 최적화되었으며, 여기에서 화학식 II의 화합물의 아미드가 소듐 니트라이트 용액에 가해져 일관되게 43 내지 65%의 수율(추출 방법에 근거함)을 얻는다.
자유 염기로서, 테모졸로미드는 물에 불용성이다. 화학식 II의 화합물의 테모졸로미드로의 전환에 있어서, 테모졸로미드는 산과의 염으로서 형성되며 물에 용해한다. 테모졸로미드는 pH > 5에서 매우 불안정하며(이는 5-(3-메틸트리아젠-1-일)이미다졸-4-카르복사미드, 화학식 V의 화합물로 분해됨), pH < 5에서 안정하다.
Figure 112009025694515-pct00008
염기성 조건에서 테모졸로미드의 불안정성 때문에, 통상의 조건(염기로 처리)에서 테모졸로미드 염의 테모졸로미드 염기로의 전환은 가능하지 않다. 상기 물질은 통상의 추출에 의해 분리될 수 있으나, 이는 막대한 용적의 용매를 필요로 함으로써, 산업적으로 적용될 수 없으며, 효율적으로 추출될 수도 없다.
본 발명의 또다른 구현예에 따라, 테모졸로미드의 염으로부터 테모졸로미드의 분리가 수-비혼화성 용매를 사용한 연속적인 액체-액체 추출 기술을 사용한 향류(counter-current) 추출에 의해 수행된다. 용매에 따라, 두 종류의 기구가 사용될 수 있으며, (물보다 가벼운 용매에 대해서는) 상방향 배수 혹은 (물보다 무거운 용매에 대해서는) 하방향 배수에 의한 액체-액체 추출이 사용될 수 있다. 상기 공정에서, 테모졸로미드염은 자유 염기로 해리하고, 상기 자유 염기는 상기 용매에 의해 연속적으로 추출된다. 상기 수-비혼화성 용매는 테모졸로미드 염기를 추출할 수 있는 용매라는 것이 이해될 것이다.
상기 수-비혼화성 용매는 톨루엔, 헥산, 헵탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 염소화 용매, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 용매는 디클로로메탄 및 헥산이다. 다른 수-비혼화성 용매가 대신 사용될 수 있고, 그의 선택은 당업자의 통상의 기술 내에 있음이 이해될 것이다. 본 발명의 상기 구현예에 따라, 연속적인 액체-액체 추출 기술의 사용에 의한 테모졸로미드의 추출 효율은, 통상의 추출방법에 의한 60%에 대하여, 90% 이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 우수하고 효율적인 수율을 갖는 원하는 탈용매화된(desolvated) 테모졸로미드가 탈용매화 기술에 의해 얻어지며, 이는 통상의 건조 기술에 의해 얻어질 수 없다. 상기 방법은 테모졸로미드를 3.0-4.0의 pH를 갖는 아세톤-물 혼합물 중에서 환류 온도에서 교반한 후, 예를 들어 냉각, 여과, 및 건조에 의해 정제된 테모졸로미드를 회수하는 것을 포함한다.
상기 환류 온도는 바람직하게는 52 내지 55℃이다. 상기 아세톤-물의 비율은 바람직하게는 2.5:1 내지 3.5:1, 가장 바람직하게는 3:1이다. 3-4의 pH는, 바람직하게는 아세톤과 혼합하기 전에, 물의 산성화에 의해 달성될 수 있다. 상기 물은 예를 들어, 아세트산으로 산성화시켜 2.5 내지 4.5, 바람직하게는 pH 3.0 내지 4.0의 산성화된 수용액을 제공할 수 있다. 상기 환류는 45 내지 75 분 동안 수행될 수 있으며, 60 분의 환류시간이 전형적이다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 기술되지만, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
실시예 1:
3-메틸-8-아미노카르보닐-이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-4(3H)-온 (테모졸로미드)의 제조.
빙초산(25 ml), 물(250 ml) 및 LiCl(225 g)를 가하고, 상기 내용물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 5-아미노-1-(N-메틸카르바모일) 이미다졸-4-카르복사미드(II)(25 g)를 가하고, 내용물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 다음, NaNO2 용액(50 ml 물 중 12.5 g)에 -10 내지 5 ℃에서 적가하였다. 상기 반응혼합물을 1 시간 동안 0-5 ℃에서 교반한 다음, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물에, 소듐 티오설페이트 용액(250 ml 물 중 25 g)을 서서히 가하고, 20 분 동안 교반하였다(용액 A). 상기 공정은 테모졸로미드를 함유하는 산성 용액을 생성하였다.
실시예 2:
3-메틸-8-아미노카르보닐-이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-4(3H)-온 (테모졸로미드)의 제조 및 통상의 기술에 의한 추출.
실시예 1에서 제조한 상기 용액 A를 디클로로메탄을 사용하여 추출하고(5.0 L x 5), 100 ml 스테이지(stage)로 농축하고, 여과하여 테모졸로미드를 얻었다 (11.5 g, 43% 수율, 99.0 % HPLC 순도).
실시예 3:
3-메틸-8-아미노카르보닐-이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-4(3H)-온 (테모졸로미드)의 제조 및 연속적인 액체-액체 추출 기술에 의한 추출.
실시예 1에서 제조한 상기 용액 A를 연속적인 액체-액체 추출기에 의해 디클 로로메탄(1000 ml)을 사용하여 추출하고, 100 ml 스테이지(stage)로 농축하고, 여과하여 테모졸로미드를 얻었다(17.2 g, 65% 수율, 99.3 % HPLC 순도).
실시예 4:
3-메틸-8-아미노카르보닐-이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-4(3H)-온 (테모졸로미드)의 제조.
빙초산(50 ml), 물(500 ml) 및 LiCl(450 g)를 가하고, 상기 내용물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 5-아미노-1-(N-메틸카르바모일) 이미다졸-4-카르복사미드(II)(50 g)를 가하고, 내용물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 다음, NaNO2 용액(100 ml 물 중 25 g)에 -10 내지 5 ℃에서 적가하였다. 상기 반응혼합물을 1 시간 동안 0-5 ℃에서 교반한 다음, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물에, 소듐 티오설페이트 용액(500 ml 물 중 50 g)을 서서히 가하고, 20 분 동안 교반하였다. 상기 공정은 테모졸로미드를 함유하는 산성 용액을 생성하였다. 상기 산성 용액을 연속적인 액체-액체 추출기에 의해 헥산(2000 ml)을 사용하여 추출하고, 100 ml 스테이지(stage)로 농축하고, 여과하여 테모졸로미드를 얻었다(33.4 g, 63% 수율, 99.2 % HPLC 순도).
실시예 5:
3-메틸-8-아미노카르보닐-이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-4(3H)-온 (테모 졸로미드)의 제조.
빙초산(25 ml), 물(250 ml) 및 LiBr (450 g)을 가하고, 상기 내용물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 5-아미노-1-(N-메틸카르바모일) 이미다졸-4-카르복사미드(II)(25 g)를 가하고, 내용물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 다음, NaNO2 용액(50 ml 물 중 12.5 g)에 -10 내지 5 ℃에서 적가하였다. 상기 반응혼합물을 1 시간 동안 0-5 ℃에서 교반한 다음, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물에, 소듐 티오설페이트 용액(250 ml 물 중 25 g)을 서서히 가하고, 20 분 동안 교반하였다. 상기 공정은 테모졸로미드를 함유하는 산성 용액을 생성하였다. 상기 산성 용액을 연속적인 액체-액체 추출기에 의해 디클로로메탄(1000 ml)을 사용하여 추출하고, 100 ml 스테이지(stage)로 농축하고, 여과하여 테모졸로미드를 얻었다(16.9 g, 64% 수율, 99.4 % HPLC 순도).
실시예 6:
3-메틸-8-아미노카르보닐-이미다조[5,1-d]-1,2,3,5-테트라진-4(3H)-온 (테모졸로미드)의 제조.
빙초산(50 ml), 물(500 ml) 및 LiCl(450 g)를 가하고, 상기 내용물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 5-아미노-1-(N-메틸카르바모일) 이미다졸-4-카르복사미드(II)(50 g)를 가하고, 내용물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 소듐 니트라이트(sodium nitrite) 용액(100 ml 물 중 25 g)에 -10 내지 5 ℃에서 적가하였다. 상기 반응혼합물을 1 시간 동안 0-5 ℃에서 교반한 다음, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응혼합물에, 소듐 티오설페이트 용액(500 ml 물 중 50 g)을 서서히 가하고, 20 분 동안 교반하였다. 상기 공정은 테모졸로미드를 함유하는 산성 용액을 생성하였다. 상기 산성 용액을 연속적인 액체-액체 추출기에 의해 디클로로메탄(2000 ml)을 사용하여 추출하고, 100 ml 스테이지(stage)로 농축하고, 테모졸로미드를 여과하였다.
상기 여과된 테모졸로미드에, 아세톤(350 ml)을 실온에서 가하고, 가온 환류하고(52-55℃), 5 시간 동안 유지하고, 52-55℃에서 대기속에서(atmospherically) 50%의 아세톤을 증류하고, 아세톤(175 ml)을 가하고, 52-55℃에서 대기속에서 50%의 아세톤을 증류하고, 이 과정을 2회 반복하고, 25%의 수성 아세톤(350 ml, 아세트산을 사용하여 물의 pH를 3.0으로 산성화시킴)을 52℃에서 가하였다. 내용물을 1 시간 동안 52℃에서 환류시키고, 1시간에 걸쳐 실온으로 서서히 냉각하고, 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 내용물을 10℃로 냉각하고, 1 시간 동안 유지하고, 고체를 여과하고, 아세톤(35 ml)으로 세척하고, 45-50℃에서 진공건조하여 테모졸로미드를 얻었다(33.2 g, 62% 수율, 99.8% HPLC 순도, 디클로로메탄 함량: 250 ppm).
상기에서 기술한 본 발명이 청구항의 범위내에서 변형될 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (32)

  1. 화학식 IA의 화합물[식 중, R=CH3 (즉, 테모졸로미드)]의 제조방법으로서,
    Figure 112014047144986-pct00014
    화학식 IIA의 화합물(식 중, R은 상기에서 정의한 바와 같다)을 LiCl, LiBr, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 할라이드; C1-6 알카논산, 타르타르산, 옥살산, HCl, H2SO4, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 산; 및 소듐 니트라이트, t-부틸 니트라이트 및 이소펜틸 니트라이트로 이루어진 군으로부터 선택된 아질산 원(source) 존재하에서 디아조화하는 것을 포함하고,
    Figure 112014047144986-pct00015
    상기 디아조화가 상기 화학식 IIA의 화합물 및 상기 금속 할라이드를 상기 아질산 원을 함유하는 용액에 가함으로써 수행되는 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 화학식 IA의 화합물[식 중, R=CH3 (즉, 테모졸로미드)]의 제조방법으로서,
    Figure 112014047144986-pct00016
    C1-6 알카논산, 타르타르산, 옥살산, HCl, H2SO4, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 산 존재하에서, 화학식 IIA의 화합물을 소듐 니트라이트 용액에 가하여 화학식 IIA의 화합물(식 중, R은 상기에서 정의한 바와 같다)을 디아조화하는 것을 포함하고, 상기 화학식 IIA의 화합물이 상기 소듐 니트라이트 용액에 가해지기 전에 LiCl, LiBr, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 할라이드와 혼합되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    Figure 112014047144986-pct00017
  9. 제8항에 있어서, 상기 소듐 니트라이트 용액이 C1-6 알칸올, 테트라히드로퓨란, 디메틸 술폭사이드, 아세톤 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 소듐 니트라이트 용액이 소듐 니트라이트 수용액인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 삭제
  12. 제8항에 있어서, 상기 화학식 IIA의 화합물이 상기 소듐 니트라이트 용액에 적가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 산이 아세트산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 삭제
  18. 제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 산이 HCl 또는 H2SO4인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. (i) 제1항 또는 제8항에 따른 제조방법에 의해 테모졸로미드를 포함하는 산성 용액을 준비하는 단계; 및 (ii) 상기 산성 용액으로부터 상기 테모졸로미드를 추출하는 단계를 포함하는 테모졸로미드의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 단계(ii)에서 테모졸로미드의 산성용액을 톨루엔, 헥산, 헵탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수-비혼화성 용매를 사용한 향류의(counter-current) 연속적인 액체-액체 추출시킴으로써 테모졸로미드를 추출하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. (i) 테모졸로미드의 산성용액을 톨루엔, 헥산, 헵탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디클로로메탄, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 수-비혼화성 용매를 사용한 향류의 연속적인 액체-액체 추출시키는 것을 포함하는, 테모졸로미드를 포함하는 산성 용액으로부터 테모졸로미드를 분리하는 방법.
  22. 삭제
  23. 제21항에 있어서, 수-비혼화성 용매로부터 테모졸로미드를 회수하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제21항에 있어서, (ii) 2.5 내지 4.5의 pH를 갖는 아세톤-물 혼합물 중에서 테모졸로미드를 환류시켜 테모졸로미드를 정제한 다음, 정제된 테모졸로미드를 회수하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 환류 온도가 52 내지 55℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 아세톤-물의 비율이 부피비로 3:1 인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 환류가 45 내지 75 분 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 아세톤-물을 사용한 환류 전에 테모졸로미드를 아세톤과 함께 환류하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 제20항에 있어서, (iii) 2.5 내지 4.5의 pH를 갖는 아세톤-물 혼합물 중에서 테모졸로미드를 환류시켜 테모졸로미드를 정제한 다음, 정제된 테모졸로미드를 회수하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제20항에 있어서, 수-비혼화성 용매로부터 테모졸로미드를 회수하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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