KR20220047324A - 옥세판 고리를 함유하는 약제의 제조 방법 - Google Patents

옥세판 고리를 함유하는 약제의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20220047324A
KR20220047324A KR1020227008173A KR20227008173A KR20220047324A KR 20220047324 A KR20220047324 A KR 20220047324A KR 1020227008173 A KR1020227008173 A KR 1020227008173A KR 20227008173 A KR20227008173 A KR 20227008173A KR 20220047324 A KR20220047324 A KR 20220047324A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
nitro
nitrophenyl
acid
tert
Prior art date
Application number
KR1020227008173A
Other languages
English (en)
Inventor
프란시스 고쎌린
앤드류 맥로리
즈강 청
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20220047324A publication Critical patent/KR20220047324A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

N-(5-((5R,6S)-5-아미노-6-플루오로옥세판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복스아미드(I)를 제조하는 방법이 청구된다.

Description

옥세판 고리를 함유하는 약제의 제조 방법
관련 출원들에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 11월 12일에 출원한 미합중국 가출원 특허 제62/934,382호 및 2019년 9월 11일에 출원한 미합중국 가출원 특허 제62/898,861호의 우선권 이익을 주장하며, 그 각각의 내용은 전체가 모두 본원에 원용된다.
본 발명은 화학식 1의 PIM 키나아제 억제제를 제조하는 신규 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 목적은 상업적 규모에서 효율적이고 안전하게 실시할 수 있는 개선된 방법이다.
Pim 키나아제는 Pim-1, Pim-2 및 Pim-3 유전자에 의해 부호화되는 3개의 상당히 관련된 세린 및 트레오닌 단백질 키나아제의 군이다. 유전자 명칭은 쥣과 몰로니 바이러스의 빈번한 통합 부위를 나타내는 어구인 프로바이러스성 삽입(Proviral Insertion), 몰로니(Moloney)에서 유래한 것이다. 상기 삽입은 형질전환 Myc 유도 림프종 모델에서 Pim 키나아제의 과발현 및 새로운 T세포 림프종 또는 종양 형성의 극적인 가속화를 유발한다(Cuypers et al. (1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50;　Selten et al. (1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugt et al. (1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44; Mikkers et al. (2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9; van Lohuizen et al. (1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52). 이러한 실험은 종양유전자 c-Myc와의 시너지 효과를 나타내고 Pim 키나아제의 억제가 치료적 이점을 가질 수 있음을 시사한다.
N-(5-((5R,6S)-5-아미노-6-플루오로옥세판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복스아미드(I)는 Pim-1, Pim-2 및 Pim-3의 고도로 선택적인 억제제이다. WO 2015/140189는 1 및 및 관련 고리형 에테르 피라졸릴 화합물을 포함하는 PIM 억제제를 개시한다.
Figure pct00001
다른 PIM 억제제들이 보고되었다. (W. Blackaby et al., WO2014/048939; X. Wang et al. J. Med. Chem. 2019 62:2140-2153; L.S. Chen et al. Blood 2011 118(3):693; Dakin, L. A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012 22(14):4599-4604 and Burger, M. T. et al., J. Med Chem. 2015 58(21):8373-8386.
본 방법은 화학식 5의 2,3,4,7-테트라히드로옥세핀을 나트륨 클로로((4-니트로페닐)술포닐)아미드 및 N-브로모숙신이미드로 처리하여 아지리딘 6을 수득하고, HF 매개 고리 열림을 실시하여 7을 수득한 후, 이를 절단하여 플루오로-아미노 옥세판 8을 수득할 수 있는 단계를 포함하는 치환된 옥세판 유도체를 제조하는 개선된 방법이다.
Figure pct00002
초기의 1차 아민의 보호, 니트로기의 환원, 2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산과 1-1'-카르보닐 디이미다졸(CDI)과의 축합 및 후속적인 아민의 탈보호를 통해 1을 수득한다.
하기의 정의는 본원의 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 제시된다.
본원에 사용된 어구 "하나(a)" 또는 "하나의(an)" 개체는 상기 개체 중 하나 이상을 지칭한다. 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 이와 같이, 용어 "하나(a)"(또는 “하나의”), “하나 이상의” 및 “적어도 하나”는 본원에서 상호 호환적으로 사용한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전이구에서든 또는 청구범위의 본문에서든, 용어 "포함하다(한다)" 및 "포함하는"은 개방형 의미를 갖는 것으로 해석해야 한다. 즉, 상기 용어는 문구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어인 것으로 해석해야 한다. 방법의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 상기 방법이 적어도 인용된 단계를 포함하지만 추가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 맥락에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 상기 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가적인 특징 또는 성분을 또한 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “임의의” 또는 “임의적으로”는 이후에 설명된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없음을 의미하며, 설명에는 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 모이어티가 수소 또는 치환기를 수반할 수 있음을 의미한다.
용어 "약"은 대략, ~의 안밖으로, 거의, 또는 ~가량을 의미하는 것으로 본원에서 사용한다. 용어 "약"은 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 명시된 수치 값의 위아래 경계를 확장하여 해당 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20%의 차이만큼 명시된 값의 위 및 아래의 수치 값을 변경하기 위해 본원에서 사용한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 화학 반응을 언급할 때 용어 "처리하는", "접촉하는" 또는 "반응하는"은 지시된 및/또는 원하는 생성물을 생성하기 위해 적절한 조건하에 둘 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시된 및/또는 원하는 생성물을 생성하는 반응이 반드시 초기에 첨가된 두 시약의 조합으로부터 직접적으로 발생하는 것은 아니며, 즉 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 있을 수 있고, 궁극적으로 지시된 및/또는 원하는 생성물의 형성으로 이어짐을 이해해야 한다.
보호기(PG)라는 용어는 작용기의 반응성을 방해하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 치환기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, (a) 분자 내의 반응기와 효율적으로 조합하고; (b) 반응기가 바람직하지 않은 화학 반응에 참여하는 것을 방지하며; (c) 상기 반응기의 보호가 더 이상 필요하지 않은 후 쉽게 제거될 수 있는 화학기를 지칭한다. 보호기는 합성에서 다른 반응을 방해하기 때문에 작용기의 고유한 화학적 성질을 일시적으로 차폐하기 위해 사용된다. 보호기를 도입하고 제거하기 위한 시약 및 프로토콜은 일반적으로 공지되어 있으며 수많은 텍스트에서 검토되었다(예컨대, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 John Wiley and Sons, 1971-1996). 화학 분야의 당업자는 때때로 프로토콜이 특정 분자에 대해 최적화되어야 하며 이러한 최적화는 이 분야의 당업자의 역량을 통해 제대로 실시된다는 것을 인식할 것이다.
R1에 적합한 아미노 보호기는 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 카르보벤질옥시(Cbz), 메톡시벤질카르보닐(Moz), tert-부톡시카르보닐(Boc), 트리클로로에톡시카르보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐(Teoc) 또는 비닐옥시카르보닐(Voc)이다. R1에 대해 정의된 바와 같은 바람직한 아미노 보호기는 Boc이다.
용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
브롬 공급원(다른 브롬 공급원, 예컨대 ZnBr2, HgBr2, FepBr2, CuBr2, NBS 및 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드가 이 사용될 수 있음)의 존재하에 클로라민 T 또는 다른 N-클로로 아릴설폰아미드를 사용하여 올레핀을 아지리딘으로 전환하는 것이 보고되었다(Jeong, J.U. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998 120:6844; Ando, T. et al. Tetrahedron Lett. 1998 39:309; Ando, T. et al. Tetrahedron 1998 54:13485; Chang, M.-Y. et al. Tetrahedron Lett. 2014 55:4767). 당업자는 아지리딘의 도입이 다른 나트륨 클로로(아릴술포닐)아미드를 사용하여 달성할 수 있음을 이해할 것이다. 오르토-니트로페닐 및 파라-니트로페닐 N-클로로 아릴술폰아미드는 티올 및 칼륨 tert-부톡시드로 가수분해할 수 있기 때문에 유리하게 사용할 수 있다. N-클로로 tert-부틸술폰아미드는 트리플루오로메틸술폰산으로 절단할 수 있는 t-부틸술폰아미드 모이어티를 수반하는 치환된 아지리딘을 수득한다. 베타-플루오로 아민을 수득하기 위한 친핵성 불화물에 의한 아지리딘의 고리 열림이 또한 보고되었다. (Hu, E. Eric, Tetrahedron 2004 60:2701-2743; Champagne, P. R. et al. Chemical Rev. 2015 113:9073-9174.)
니트로기의 아민으로의 환원은 Fe, Sn 또는 Zn과 같은 금속 환원제를 이용하여 반응 불활성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, EtOAc, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, o-디클로로벤젠, DCM, DCE, THF, 디옥산 또는 이들의 혼합물 내에서 달성할 수 있다. 원하는 경우, 상기 환원제가 Fe, Sn 또는 Zn일 때, 물의 존재하에 산성 조건에서 반응을 실시한다. 상기 환원은 금속 촉매, 예컨대 라니 니켈과 같은 니켈 촉매, Pd/C와 같은 팔라듐 촉매, PtO2와 같은 백금 촉매, 또는 RuCl2(Ph3P)3과 같은 루테늄 촉매의 존재하에 H2 분위기에서 또는 히드라진 또는 포름산과 같은 수소 공급원의 존재하에 수소화를 통해 실시할 수 있다. 원하는 경우, 상기 반응은 산성 조건, 예컨대 HCl 또는 HOAc의 존재하에 실시한다.
카르복실산은 작용제, 예컨대 EDC, DCC, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 또는 2-플루오로-1-메틸피리디늄 p-톨루엔술포네이트(NMM, TEA 또는 DIPEA와 같은 염기가 있거나 없는 무카이야마의 시약)를 이용하여 0°C 내지 60°C 사이의 온도에서 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 활성화될 수 있다. 아민의 아실화(J. March, supra pp.417-425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparation s , 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976을 참조)가 검토되었다.
본 발명의 일 구현예에서는, 1을 제조하는 방법으로서, (i) 1-메틸-4-니트로-5-(2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-2-일)-1H-피라졸(5, Blackaby, W. et al., WO2014/048939)을 N-클로로술폰아미드(18; R1은 니트로페닐 또는 tert-Bu임) 및 브롬 공급원으로 처리하여 아지리딘 19를 수득하는 단계; (ii) 19를 친핵성 불화물로 처리하여 20a를 수득하는 단계; (iii) 아미노 보호기(R1)를 제거하여 8을 수득하는 단계; (iv) 제2
Figure pct00003
아민 보호기를 도입하여 21을 수득하는 단계; (v) 21의 니트로기를 환원시켜 22를 수득하는 단계;
Figure pct00004
(vi) 22를 카르복실산 활성화제의 존재하에 2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산과
Figure pct00005
축합하는 단계; 및 (vii) 23을 제2 절단 시약으로 처리하여 1을 수득하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서는, 1을 제조하는 방법으로서, (i) 1-메틸-4-니트로-5-(2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-2-일)-1H-피라졸(5)을 나트륨 클로로((4-니트로페닐)술포닐)아미드 및 N-브로모숙신이미드로 처리하여
Figure pct00006
아지리딘 6을 수득하는 단계; (ii) 6을 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드로 처리하여 7을 수득하는 단계; (iii) 7을 칼륨-tert-부톡시드 및 티오아세트산으로 처리하여 8을 수득하는 단계; (iv) 8을 디-tert-부틸
Figure pct00007
피로카보네이트로 처리하여 9를 수득하는 단계; (v) 9를 에탄올 중 수소 및 노블리스트(Noblyst) P8078로 환원시켜 10을 수득하는 단계;
Figure pct00008
(vi) 10 및 2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산을
Figure pct00009
카르보닐 디이미다졸의 존재하에 축합하여 11을 수득하는 단계; 및 (vii) 10으로부터 Boc 보호기를 제거하여 1을 수득하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에서는, 아지리딘을 1-메틸-4-니트로-5-(2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-2-일)-1H-피라졸(5) 내에 도입하여 (1R,7R)-4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-8-((4-니트로페닐)술포닐)-3-옥사-8-아자비시클로[5.1.0]옥탄(6)을 수득함으로써 8을 제조하는 방법이 제공된다. 6을 플루오르화수소-Et3N과 접촉시켜 고리 열림을 일으켜 N-((3S,4R)-3-플루오로-7-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥세판-4-일)-4-니트로벤젠술폰아미드(7)를 수득한다. 7을 칼륨 tert-부톡시드 및 티오아세트산과 반응시켜 Nos 모이어티를 절단하고 (3S,4R)-3-플루오로-7-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥세판-4-아민(8)을 수득한다. (T. Fukuyama et al. Tetrahedron Lett. 1995 36:6373-6374; Maligres, P. M. et al. Tetrahedron Lett 1997 38(30): 5253-5256; Cardullo, F. et al Synlett 2005 19:2996-2998).
Figure pct00010
다른 구현예에서, (3S,4R)-3-플루오로-7-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥세판-4-아민(8)은
Figure pct00011
: (i) 1-메틸-4-니트로-5-(2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-2-일)-1H-피라졸(5)을 N-클로로술폰아미드(18) 및 브롬 공급원으로 처리하여 아지리딘 19를 수득하는 단계;
Figure pct00012
(ii) 19를 친핵성 불소 공급원으로 처리하여 20을 수득하는 단계; (iii) 20을
Figure pct00013
R1이 티올 및 강염기로부터의 니트로페닐일 때 또는 R1이 tert-부틸 트리플루오로메틸 술폰산일 때 선택된 시약과 접촉시켜 8을 수득하는 단계에 의해 제조한다.
Figure pct00014
다른 구현예에서, N-클로로술폰아미드는 나트륨 클로로((4-니트로페닐)술포닐)아미드이고, 브롬 공급원은 NBS이고, 불소 공급원은 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드이고, 술폰아미드는 칼륨-tert-부톡시드 및 티오아세트산으로 절단된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 8의 아미노기는 Boc로 보호된 다음, 니트로가 촉매 수소화에 의해 환원되어 tert-부틸 ((3S,4R)-7-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로옥세판-4-일)카르바메이트(10)를 수득한다. 10을 2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산(17) 및 1,1'-카르보닐 디이미다졸로 아실화하여 11을 수득한다.
Figure pct00015
본 발명의 다른 구현예에서, 9를 키랄팩(CHIRALPAK) AD-H에서 키랄 HPLC로 분해하여 9a 및 9b를 수득한다. 그런 다음, 거울상 이성질체 9a를 유사하게 변형하여 1a를 수득할 수 있다.
Figure pct00016
본 발명의 또 다른 구현예에서, (S)-1-메틸-4-니트로-5-(2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-2-일)-1H-피라졸(5a)은 N-메틸 4-니트로-1H-피라졸(12)을 강염기로 탈양성자화하여 (1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)리튬을 수득하고, 이를 펜트-4-에날(13)과 축합하여 14를 수득함으로써 제조한다. 14를 산화하여 해당하는 케톤 15를 수득한 후, 클로로{N-[(1S,2S)-2-[(R)-[2-[[1,2,3,4,5,6-η)-4-메틸페닐]메톡시]에틸]아미노]-1,2-디페닐에틸메탄설폰아미다토}루테늄(II)으로 비대칭 수소화를 실시하여 14a를 98% 수율 및 94% ee로 수득한다. 키랄 알코올은 알릴 브로마이드로 알킬화되어 (S)-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)펜트-4-엔-1-올(16)을 수득하고, 이를 올레핀 복분해에 의해 (S) 1-메틸-4-니트로-5-(2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-2-일)-1H-피라졸(5a)로 전환한다(올레핀 복분해 반응에 대한 검토는, 예를 들어, K.C. Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005 44:4490; A. Michrowska and K. Grela, Pure Appl. Chem. 2008 80(1):31을 참조).
Figure pct00017
실시예 1
(1R,7R)-4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-8-((4-니트로페닐)술포닐)-3-옥사-8-아자비시클로[5.1.0]옥탄(6)
500 L 반응기에 아세토니트릴(200 kg)을 충전하였다. 그런 다음, 상기 반응기에 1-메틸-4-니트로-5-(2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-2-일)-1H-피라졸(25 kg, 112 mol) 및 N-브로모숙신이미드(4 kg, 22.5 mol)을 충전하고 생성된 현탁액을 용액이 균질해질 때까지 교반하였다. 상기 반응기를 N2로 퍼징하고 반응 혼합물을 20 내지 30℃ 사이로 유지하였다. 불활성 분위기를 유지하기 위해 양의 N2 압력을 유지하면서 용액에 나트륨 클로로((4-니트로페닐)술포닐)아미드(43.4 kg 168 mol)를 4회 배치로 첨가하였다. 반응물을 13시간 동안 교반한 다음, H2O(1000 L)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고 생성된 슬러리를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 EtOH(250 kg)로 슬러리화하고 여과하고 원심분리하여 (1R,7R)-4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-8-((4-니트로페닐)술포닐)-3-옥사-8-아자비시클로[5.1.0]옥탄(6)을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 고체를 진공에서 건조하여 42 kg, 88.6% 단리 수율을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 2
N-((3S,4R)-3-플루오로-7-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥세판-4-일)-4-니트로벤젠술폰아미드(7)
1000 L 반응기에 MeCN(168 kg) 및 THF(168 kg)를 충전하고 (1R,7R)-4-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)-8-((4-니트로페닐)술포닐)-3-옥사-8-아자비시클로[5.1.0]옥탄(6; 42 kg, 99.3 mol) 및 Et3N.(HF)3(31.9 kg, 267.9 mol)을 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응기를 20 내지 30℃로 유지하고 DBU(45.2 kg, 297.9 mol)를 적가하였다. 상기 반응기를 N2로 퍼징하고 반응물을 양의 N2 압력하에 65~70℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20~30℃로 냉각시키고 반응을 1 M HCl(47.0 kg)로 중지시켰다. 용매를 진공 증류(내부 온도<50oC)로 제거하고 생성된 고체를 여과하고 H2O(RT), DCM(RT) 및 MeCN(80oC)으로 세 번 순차적으로 슬러리화하였다. 상기 고체를 여과하고 45℃에서 진공 건조하여 7(17 kg, 38.6% 단리됨)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3
(3S,4R)-3-플루오로-7-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥세판-4-아민(8)
500 L 반응기에 MeOH(250 kg)를 충전하고 N2 분위기하에 유지시켰다. 칼륨 tert-부톡시드(24.3 kg, 36.1 mol)를 20 내지 30℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액에 HSCH2CO2H(12.5 kg, 135.9 mol)를 20 내지 30℃에서 용액을 유지하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 7(16 kg, 36.1 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45~60℃에서 약 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(320 kg)로 중지시키고 MeOH를 감압하에 증류시켰다(내부 온도 50℃ 미만). 수상을 DCM(2 x 200 kg)으로 추출하고, 취합한 DCM 추출물을 0.1 M NaOH(2 x 100 kg) 및 H2O(100 kg)로 순차적으로 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과하고 DCM을 석유 에테르(10 L)로 대체하였다. 생성된 침전물을 여과하고 공기 건조하여 8(8.4 kg, 90%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
실시예 4
tert-부틸 ((3S,4R)-7-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로옥세판-4-일)카르바메이트(9)
20 L 반응기에 8(800 g, 3.10 mol), 2-Me-THF(5L) 및 1 M K3PO4(9.3 L, 9.3 mol)를 충전하였다. 상기 용액에 (Boc)2O(706 g, 3.25 mol) 및 2-Me-THF(1 L)의 용액을 20~30℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 유기상을 분리하고 수상을 DCM(3 L)으로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 8개의 동일한 배치를 취합하고 ca. 10 L로 농축하고 석유 에테르(10 L)를 첨가하고 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 수집하고 공기 건조하여 8 kg의 9를 백색 고체로서 수득하였다.
7.5 kg의 라세미체를 0.46 cm ID x 15 cm 키랄팩(CHIRALPAK) AD-H 컬럼에서 키랄 HPLC로 분리하여 3.4 kg의 tert-부틸((3S,4R,7S)-3-플루오로-7-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥세판-4-일)카르바메이트(9a) 및 3.6 kg의 tert-부틸((3R,4S,7R)-3-플루오로-7-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥세판-4-일)카바메이트(9b)를 수득하였다.
실시예 5
tert-부틸 ((3S,4R)-7-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로옥세판-4-일)카르바메이트(10)
기계적 교반기 및 온도계가 장착된 10 L 오토클레이브에 EtOH(7 L), tert-부틸 ((3S,4R,7S)-3-플루오로-7-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥세판-4-일)카르바메이트(9a, 750 g, 2.09 mol) 및 노블리스트(Noblyst) P8078 촉매(37.5 g)를 충전하였다. 상기 오토클레이브를 닫고 N2로 3회 퍼지하고 H2로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 50oC에서 2 MPa의 H2 압력하에 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트(CELITE)®를 통해 여과하고 MeOH(4 L)로 세척하였다. 여액을 감압하에 약 1 L로 농축하였다. 4개의 750 g 배치를 취합하고 50℃에서 1시간 동안 탈이온화된 H2O(9 L)를 첨가한 다음 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 케이크를 탈이온수로 세척하였다. 생성된 고체를 석유 에테르로 슬러리화하였다. 생성된 고체를 여과하고 50℃에서 진공 건조하여 10(93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6
tert-부틸 ((3S,4R)-7-(4-(2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복스아미도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로옥세판-4-일)카르바메이트
Figure pct00018
100 L 반응기에 2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산(17, 2.921 kg, 1.19 당량) 및 THF(11.05 kg, 4.41 vol)를 충전하였다. 20 L 반응기에 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI, 1.490 kg, 1.20 당량) 및 THF(13.40 kg, 5.34 vol)를 충전하였다. 20 L 반응기의 내용물을 15분 이상에 걸쳐 100 L 반응기로 옮겼다. 20 L 반응기를 추가의 THF(3.25 kg, 1.30 vol)로 헹구고 100 L 반응기로 옮겼다. 혼합물을 약 30분 동안 숙성시켰다. 그런 다음, 20 L 반응기에 tert-부틸 ((3S,4R)-7-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로옥세판-4-일)카르바메이트(2.508 kg, 1.00 당량) 및 THF(13.35 kg, 5.32 vol)를 충전하였다. 20 L 반응기를 THF(3.30 kg)로 헹구고 용액을 100 L 반응기로 옮기고 약 30분 동안 숙성시켰다. 내용물은 약 20 L가 남을 때까지 55ºC 이하의 배치 온도를 유지하면서 증류시켰다. 50 L 반응기에 정제수(40kg) 및 NaOH(50 wt%, aq, 0.824 kg, 1.35 당량)를 충전하였다. 50 L 반응기의 내용물을 약 5분 동안 100 L 반응기로 옮겼다. 내용물을 50ºC로 가열하고 해당 온도에서 최소 30분 동안 유지한 다음, 최소 2시간 동안 20ºC로 냉각하였다. 혼합물을 60분 이상 유지하였다. 혼합물을 필터 건조기를 통해 여과하였다. 50 L 반응기에 정제수(9.85 kg, 3.93 vol) 및 NaOH(50 wt%, aq, 0.211 kg, 0.35 당량)를 충전하고 내용물을 100 L 반응기로 옮긴 다음, 여과 건조기를 통해 여과하였다. 여액의 pH가 7 이하가 될 때까지 케이크를 정제수로 세척하였다(32.95 kg, 13.14 vol에 이어서 15.35 kg, 6.12 vol). 필터로부터 더 이상 여액을 수집할 수 없으면, 케이크를 질소 퍼지와 함께 하우스 진공하에 60ºC(재킷 온도)의 필터 건조기에서 건조하였다. 건조를 약 3시간 동안 계속하여 3.797 kg의 11(90% 수율; HPLC에 의해 99.9 초과의 면적%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 7
N-(5-((5R,6S)-5-아미노-6-플루오로옥세판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복사미드(I)
50 L 반응기에 정제수(12.15 kg, 3.24 vol)를 충전하고 10ºC로 냉각하였다. 온도를 50ºC 미만으로 유지하면서 황산(95~98 wt%, aq, 5.95 kg, 8.76 당량)을 첨가하였다. 100 L 반응기에 11(3.747 kg, 1.00 당량) 및 아니솔(18.15 kg, 4.84 vol)을 충전하였다. 50 L 반응기의 내용물을 온도를 55ºC 미만으로 유지하면서 100 L 반응기로 옮겼다. 상기 100 L 반응기의 내용물을 55ºC로 가열한 다음, 해당 온도에서 최소 60분 동안 유지하였다. 상기 내용물을 20ºC로 냉각하고 층을 별도의 카보이로 배출하였다. 수성층을 100 L 반응기에 충전하고 10ºC로 냉각한 다음, 온도를 40ºC 미만으로 유지하면서 NaOH(50 wt.%, aq, 10.10 kg, 18.6 당량)를 첨가하였다. 아니솔(17.95 kg, 4.79 vol)을 100 L 반응기에 충전하고 내용물을 55ºC로 가열하였다. 상기 온도에서 하부 수성층을 배출하였다. 100 L 반응기에 정제수(14.90 kg, 3.98 vol)를 첨가하고 내용물을 55℃로 가열한 다음, 하부 유기층을 50 L 반응기로 옮겼다.
아니솔(5.30 kg, 1.41 vol)을 50 L 반응기에 충전하고 배치 온도를 90ºC 미만으로 유지하면서 17 L가 남을 때까지 내용물을 증류시켰다. 그런 다음, 내용물을 55ºC로 냉각하였다.
상기 내용물을 85ºC로 가열한 다음, 인라인 필터를 통해 새로운 100 L 반응기로 옮겼다. 50 L 반응기에 아니솔(3.05 kg, 0.81 vol)을 채운 다음, 상기 인라인 필터를 통해 새로운 100 L 반응기로 옮겼다. 헵탄(4.95 kg, 1.32 vol)을 인라인 필터를 통해 새로운 100 L 반응기에 충전하고, 내용물을 90ºC로 가열하였다. 내용물을 10분 이상(용액이 수득될 때까지) 교반한 다음, 75ºC로 냉각하였다. 아니솔(0.1856 kg, 0.50 vol) 중 1 종자(0.0218 kg)의 슬러리를 반응기 3에 충전하였다. 내용물을 75ºC에서 최소 60분 동안 유지하고, 10ºC로 5시간 이상 냉각한 다음, 해당 온도에서 3시간 이상 동안 유지하였다. 내용물을 건조 여과기를 통해 여과하였다. 아니솔(3.20 kg, 0.85 vol) 및 헵탄(1.07 kg, 0.29 vol)을 인라인 필터를 통해 반응기 3에 충전한 다음, 필터 건조기를 통해 여과하였다. 케이크를 헵탄(5.70 kg, 1.52 vol)으로 세척한 다음, 필터 건조기에서 70 ± 5ºC(재킷 온도), 하우스 진공 및 질소 퍼지로 건조하였다. 건조를 6시간 이상 계속하였다. 공정을 통해 2.706 kg의 1(88% 수율; HPLC에 의해 99.9 면적%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
특정 형태로 표현되거나 또는 개시된 기능을 실시하기 위한 수단, 또는 개시된 결과를 달성하기 위한 방법 또는 공정의 관점에서 적절한 전술한 설명 또는 하기의 청구범위에 개시된 특징들은 개별적으로 또는 이러한 특징들의 임의의 조합으로 본 발명을 다양한 형태로 실현하는 데 활용된다.
전술한 발명은 명료성과 이해를 위해 도해 및 예시를 통해 다소 상세하게 설명하였다. 변경 및 수정이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 위의 설명은 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 위의 설명을 참조하지 않고 결정되어야 하며, 대신에 하기의 첨부된 청구범위와 그러한 청구범위가 부여된 균등물의 전체 범위를 참조하여 결정되어야 한다.
본원에 언급된 특허, 공개된 출원 및 과학 문헌은 당업자의 지식을 확립하고 각각이 원용되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에 원용된다. 본원에 인용된 임의의 참조 및 본 명세서의 특정 교시 사이의 충돌이 있는 경우, 후자에 우호적으로 해결되어야 한다. 마찬가지로, 당업계에서 이해되는 단어 또는 문구의 정의 및 본 명세서에서 구체적으로 교시된 단어 또는 문구의 정의 사이의 충돌이 있는 경우, 후자에 우호적으로 해결되어야 한다.

Claims (11)

  1. N-(5-((5R,6S)-5-아미노-6-플루오로옥세판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복스아미드(1)를 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00019

    (i) 1-메틸-4-니트로-5-(2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-2-일)-1H-피라졸(5)을 N-클로로술폰아미드(18) 및 브롬 공급원으로 처리하여 아지리딘 19를 수득하는 단계;
    Figure pct00020

    (ii) 19를 친핵성 불화물 공급원으로 처리하여 20을 수득하는 단계;
    Figure pct00021

    (iii) 20을 티올 및 강염기 또는 트리플루오로메틸 술폰산으로부터 선택된 제1 절단 시약과 접촉시켜 8을 수득하는 단계;
    Figure pct00022

    (iv) 아민 보호기를 도입하여 21을 수득하는 단계;
    Figure pct00023

    (v) 21을 환원시켜 22를 수득하는 단계;
    Figure pct00024

    (vi) 22를 활성화제의 존재하에 2-(2,6-디플루오로페닐)티아졸-4-카르복실산과 축합하여 23을 수득하는 단계; 및
    Figure pct00025

    (vii) 23을 제2 절단 시약으로 처리하여 1을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) R1은 니트로페닐 또는 tert-부틸이고;
    (b) 상기 브롬 공급원은 N-브로모숙신이미드이고;
    (c) 상기 친핵성 불화물 공급원은 트리에틸아민 삼불화수소이고;
    (d) R2는 Boc, Fmoc 및 Cbz로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (e) 상기 제1 절단 시약은 R1이 니트로페닐일 때 티오아세트산 및 칼륨 tert-부톡시드이고, R1이 tert-부틸일 때 트리플루오로메틸 술폰산이고;
    (f) 니트로 환원제는 수소 및 노블리스트(Noblyst) P8078이고;
    (g) 상기 제2 절단 시약은 트리플루오로아세트산, 피페리딘 또는 촉매적 수소화인, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    (a) R1은 p-니트로페닐 또는 o-니트로페닐이고;
    (b) R2는 Boc이고;
    (c) 상기 제1 절단 시약은 티오아세트산 및 칼륨 tert-부톡시드이고;
    (e) 상기 제2 절단 시약은 트리플루오로아세트산인, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 p-니트로페닐인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    (i) N-메틸 4-니트로-1H-피라졸(12)을 리튬 헥사메틸디실라잔으로 탈양성자화하고 생성된 짝염기를 펜트-4-에날(13)과 반응시켜 14를 수득하는 단계;
    Figure pct00026

    (ii) 히드록실 모이어티를 알릴 브로마이드로 알킬화하여 15를 수득하는 단계;
    Figure pct00027

    (iii) 15를 올레핀 복분해 반응시켜 5를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
    Figure pct00028
  6. 제3항에 있어서,
    상기 방법은 화합물 9a를 키랄 HPLC 크로마토그래피로 분리하여
    Figure pct00029

    제1항에 기재된 바와 같이 1a로 추가로 전환되는 9a를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure pct00030

    14를 산화시켜 17을 키랄 합성함으로써 데스-마틴(Dees-Martin) 시약으로 1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)펜트-4-엔-1-온(16)을 수득하고, 클로로[N-[(1R,2R)-1,2-디페닐-2-[[3-(η6-페닐)프로필]아미노-κN]에틸]-4-메틸벤젠술폰아미다토-κN]-루테늄으로 키랄 촉매 수소화함으로써 제1항에 기재된 바와 같이 1로 추가로 변형되는 (S)-1-메틸-4-니트로-5-(2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-2-일)-1H-피라졸(17)을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  8. (3S,4R)-3-플루오로-7-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥세판-4-아민(8)을 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00031

    (i) 1-메틸-4-니트로-5-(2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-2-일)-1H-피라졸(5)을 N-클로로술폰아미드(18) 및 브롬 공급원으로 처리하여 아지리딘 19를 수득하는 단계;
    Figure pct00032

    (ii) 19를 불화물 공급원으로 처리하여 20을 수득하는 단계;
    Figure pct00033

    (iii) 20을 티올 및 강염기 또는 트리플루오로메틸 술폰산으로부터 선택된 시약과 접촉시켜 8을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
    Figure pct00034
  9. 제6항에 있어서,
    상기 N-클로로술폰아미드는 나트륨 클로로((p-니트로페닐)술포닐)아미드이고, 상기 절단 시약은 티오아세트산 및 칼륨 tert-부톡시드인, 방법.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 N-클로로술폰아미드는 나트륨 클로로(o-니트로페닐)술포닐)아미드이고, 상기 절단 시약은 티오아세트산 및 칼륨 tert-부톡시드인, 방법.
  11. 제6항에 있어서,
    상기 N-클로로술폰아미드는 나트륨 클로로(tert-부틸술포닐)아미드이고, 상기 절단 시약은 트리플루오로메틸술폰산인, 방법.
KR1020227008173A 2019-09-11 2020-09-10 옥세판 고리를 함유하는 약제의 제조 방법 KR20220047324A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962898861P 2019-09-11 2019-09-11
US62/898,861 2019-09-11
US201962934382P 2019-11-12 2019-11-12
US62/934,382 2019-11-12
PCT/US2020/050086 WO2021050654A1 (en) 2019-09-11 2020-09-10 Process for the preparation of a medicament containing an oxepane ring.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220047324A true KR20220047324A (ko) 2022-04-15

Family

ID=72614037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227008173A KR20220047324A (ko) 2019-09-11 2020-09-10 옥세판 고리를 함유하는 약제의 제조 방법

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11414412B2 (ko)
EP (1) EP4028396B1 (ko)
JP (1) JP7370457B2 (ko)
KR (1) KR20220047324A (ko)
CN (1) CN114341134B (ko)
AU (1) AU2020345916A1 (ko)
BR (1) BR112022004455B1 (ko)
CA (1) CA3147844A1 (ko)
CL (1) CL2022000581A1 (ko)
CR (1) CR20220100A (ko)
ES (1) ES2972049T3 (ko)
IL (1) IL291174A (ko)
MX (1) MX2022002962A (ko)
PE (1) PE20220709A1 (ko)
PL (1) PL4028396T3 (ko)
TW (1) TW202116309A (ko)
WO (1) WO2021050654A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2635589A1 (en) * 2010-11-03 2013-09-11 Wockhardt Limited Process for the preparation of phosphoric acid mono- (l-{4- [(s) -5- (acetylaminomethyl) - 2 - oxo - oxazolidin- 3 - yl]- 2, 6 - difluorophenyl} - 4 -methoxymethylpiperidin- 4 - yl) ester
HUE049611T2 (hu) 2012-09-26 2020-09-28 Hoffmann La Roche Ciklikus éter-pirazol-4-il-heterociklil-karboxamid vegyületek és felhasználási módszerek
CA2939848A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxepan-2-yl-pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
SE1651594A1 (sv) * 2016-12-05 2018-05-29 Glactone Pharma Dev Ab Sulfonamide analogues of galiellalactone

Also Published As

Publication number Publication date
EP4028396A1 (en) 2022-07-20
EP4028396B1 (en) 2024-01-03
IL291174A (en) 2022-05-01
BR112022004455B1 (pt) 2024-04-30
CR20220100A (es) 2022-05-23
PE20220709A1 (es) 2022-05-04
WO2021050654A1 (en) 2021-03-18
US11414412B2 (en) 2022-08-16
MX2022002962A (es) 2022-09-29
US20210070749A1 (en) 2021-03-11
ES2972049T3 (es) 2024-06-10
AU2020345916A1 (en) 2022-03-03
JP2022547536A (ja) 2022-11-14
TW202116309A (zh) 2021-05-01
EP4028396C0 (en) 2024-01-03
CN114341134B (zh) 2024-03-08
PL4028396T3 (pl) 2024-04-29
CN114341134A (zh) 2022-04-12
BR112022004455A2 (pt) 2022-06-14
CA3147844A1 (en) 2021-03-18
CL2022000581A1 (es) 2022-10-07
JP7370457B2 (ja) 2023-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101386679B1 (ko) 신규한 아릴피페라진-함유 이미다졸 4-카복사마이드 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
CZ20031370A3 (cs) Způsob léčení stavů souvisejících s p38 kinázou a pyrrolotriazinové sloučeniny použitelné jako inhibitory kináz
CN110678177A (zh) 吡唑magl抑制剂
Nammalwar et al. Efficient syntheses of substituted (±)-3-oxoisoindoline-1-carbonitriles and carboxamides using OSU-6
US20020133006A1 (en) Synthesis of temozolomide and analogs
KR101216965B1 (ko) 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체의 제조방법 및 그 제조 중간체
KR101127814B1 (ko) 신규의 중간체 및 이를 이용한 실데나필 또는 그의 염의 제조방법
CN111032628A (zh) 制备(s)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯的工艺
RU2816086C1 (ru) Способ получения лекарственного средства, содержащего оксепановое кольцо
KR20220047324A (ko) 옥세판 고리를 함유하는 약제의 제조 방법
EP3227306B1 (en) Process for the preparation of tert-butyl 4-((2s,5r)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamido)piperidine-1-carboxylate and analogs thereof
JP2024516122A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
CN108610306B (zh) 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法
Shaabani et al. A novel strategy of Ugi-4CR/huisgen 1, 3-Dipolar synthesis of 1H-1, 2, 3-triazole-modified peptidoimetics
RU2455289C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-7Н-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4] БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА
Narendra et al. Hydantoin-free synthesis of peptide ester isocyanates, isothiocyanates, and dipeptidyl ureas: the application of zinc dust in a carbonylation procedure without base
Moulat et al. Efficient monoacylation of symmetrical secondary alkanediamines and synthesis of unsymmetrical diacylated alkanediamines. A new L-proline-based organocatalyst
N'ta Ambeu et al. Microwave Assisted Prospective Synthesis of New 5-Arylidene Rhodanine Derivatives Bearing a 3-[4-(3-Aminopropyl) piperazin-1-yl] propyl Side Chain
KR100563187B1 (ko) 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법
KR20030083007A (ko) 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법
Attanasi et al. Regioselective synthesis of stable 2-(trifluoromethyl)-2, 3-dihydro-1H-pyrrol-2-ols and derived fluorinated heterocycles
TWI705056B (zh) 製備三唑的方法
CZ20023575A3 (cs) Způsob výroby N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu)
JP2007502825A (ja) ペプチドデホルミラーゼ阻害剤
KR19990074600A (ko) 고체상 반응을 이용한 프로피온아마이드 유도체의 신규한 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal