JP2007502825A - ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 - Google Patents
ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007502825A JP2007502825A JP2006523966A JP2006523966A JP2007502825A JP 2007502825 A JP2007502825 A JP 2007502825A JP 2006523966 A JP2006523966 A JP 2006523966A JP 2006523966 A JP2006523966 A JP 2006523966A JP 2007502825 A JP2007502825 A JP 2007502825A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- hydroxyformamide
- substituted
- tetraazabicyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc1nc(NN)nc(*)n1 Chemical compound Cc1nc(NN)nc(*)n1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明は、新規PDF阻害剤およびその新規使用方法を提供する。
Description
発明の分野
本発明は、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤としての、新規抗菌化合物およびそれらの化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
本発明は、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤としての、新規抗菌化合物およびそれらの化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
発明の背景
細菌のイニシエーターであるメチオニルtRNAは、ホルミル−メチオニルtRNAを生じるメチオニルtRNAホルミルトランスフェラーゼ(FMT)により修飾される。ついで、ホルミルメチオニン(f−met)は、新たに合成されたポリペプチドのN−末端に取り込まれる。ついで、ポリペプチドデホルミラーゼ(PDFまたはDef)は一次翻訳産物を脱ホルミル化してN−メチオニルポリペプチドを生じさせる。大部分の細胞内蛋白はメチオニンアミノペプチダーゼ(MAP)によりさらにプロセッシングされて、成熟ペプチドおよび遊離メチオニンを生じ、遊離メチオニンは再利用される。PDFおよびMAPはいずれも細菌増殖に必須であり、PDFはMAP活性に必要である。この一連の反応はメチオニンサイクルと呼ばれる(図1)。
細菌のイニシエーターであるメチオニルtRNAは、ホルミル−メチオニルtRNAを生じるメチオニルtRNAホルミルトランスフェラーゼ(FMT)により修飾される。ついで、ホルミルメチオニン(f−met)は、新たに合成されたポリペプチドのN−末端に取り込まれる。ついで、ポリペプチドデホルミラーゼ(PDFまたはDef)は一次翻訳産物を脱ホルミル化してN−メチオニルポリペプチドを生じさせる。大部分の細胞内蛋白はメチオニンアミノペプチダーゼ(MAP)によりさらにプロセッシングされて、成熟ペプチドおよび遊離メチオニンを生じ、遊離メチオニンは再利用される。PDFおよびMAPはいずれも細菌増殖に必須であり、PDFはMAP活性に必要である。この一連の反応はメチオニンサイクルと呼ばれる(図1)。
現在に至るまで、ポリペプチドデホルミラーゼホモログ遺伝子が細菌、葉緑体含有植物、マウスおよびヒトにおいて見出されている。植物蛋白は核にコードされているが、葉緑体局在化シグナルを担持していると思われる。このことは、葉緑体RNAおよび蛋白の合成がユーバクテリア(eubacteria)のそれと大変類似しているという観察結果と矛盾しない。哺乳動物PDF遺伝子ホモログの蛋白発現については限定的な情報があるが(Bayer Aktiengesellschaft, WO2001/42431)、かかる蛋白の機能的役割は今日に至るまで示されていない(Meinnel, T., Parasitology Today 16(4), 165-168, 2000)。
ポリペプチドデホルミラーゼはすべてのユーバクテリアにおいて見出されており、それに関して広範なゲノム配列情報が利用可能である。PDFホモログ間の配列の多様性は大きく、関連性の低い配列間では20%程度の同一性しかない。しかしながら、活性部位周辺の保存性は非常に高く、数個の完全に保存された残基があり、それらは1個のシステインおよび2個のヒスチジンを含み、それらは活性部位金属との共同作用に必要である(Meinnel, T. et al., J. Mol. Biol. 267, 749-761, 1997)。
PDFは、インビトロでの細菌増殖に必須であることが示されているので(Mazel, D. et al, EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994)、魅力的な抗細菌標的であることが認識されているが、真核蛋白合成には関与するとは考えられておらず(Rajagopalan et al, J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997)、原核細胞において保存されている(Kozak, M. Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983)。それゆえ、PDF阻害剤は広スペクトル抗細菌剤として役立つ可能性がある。
発明の概要
本発明は、下記式(1)により示される新規抗菌化合物、およびPDF阻害剤としてのその使用に関する。
本発明は、下記式(1)により示される新規抗菌化合物、およびPDF阻害剤としてのその使用に関する。
発明の詳細な記載
本発明の態様において、式(1):
[式中:
Yは、−C(O)−または共有結合であり;
Rは、置換アリーレン、置換ヘテロアリーレンまたは共有結合であり;
Zは、Rが置換アリーレンまたは置換ヘテロアリーレンである場合、−CH2−、−NR3−、−O−、−C(O)NR3−、−NR3C(O)−または−CH=CH−であり、Rが共有結合である場合、−CH2−または−CH=CH−であり;R3は水素、C1−3置換アルキルおよび(CH2)0−2−C3−6置換カルボサイクルであり;
R1は:
水素、C1−3置換アルキル、C2−3置換アルケニル、C2−3置換アルキニルおよび(CH2)0−2−C3−6置換カルボサイクルからなる群から選択され;
Z=−NR3−または−CH2−である場合、mは0であり;または、Z=−O−、−C(O)NR3−または−NR3C(O)−である場合、mは0または1であり;またはZ=−CH=CH−である場合、mは0〜6であり;
nは2以上であり、適当には、マクロサイクリック環の原子数が13〜16の範囲であるように選択される]
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を提供する。
本発明の態様において、式(1):
Yは、−C(O)−または共有結合であり;
Rは、置換アリーレン、置換ヘテロアリーレンまたは共有結合であり;
Zは、Rが置換アリーレンまたは置換ヘテロアリーレンである場合、−CH2−、−NR3−、−O−、−C(O)NR3−、−NR3C(O)−または−CH=CH−であり、Rが共有結合である場合、−CH2−または−CH=CH−であり;R3は水素、C1−3置換アルキルおよび(CH2)0−2−C3−6置換カルボサイクルであり;
R1は:
水素、C1−3置換アルキル、C2−3置換アルケニル、C2−3置換アルキニルおよび(CH2)0−2−C3−6置換カルボサイクルからなる群から選択され;
Z=−NR3−または−CH2−である場合、mは0であり;または、Z=−O−、−C(O)NR3−または−NR3C(O)−である場合、mは0または1であり;またはZ=−CH=CH−である場合、mは0〜6であり;
nは2以上であり、適当には、マクロサイクリック環の原子数が13〜16の範囲であるように選択される]
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を提供する。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素ラジカルである。本明細書で用いられる場合、「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「置換アルキル」なる用語は、C1−3アルキル(1〜3個のフッ素により置換されていてもよい)、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、C1−2アルコキシ(1〜3個のフッ素により置換されていてもよい)、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリック、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、ウレイド、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素ラジカルを意味し、これらは多重に置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。本明細書で用いられる場合、「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニルおよびプロペニルなどが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「置換アルケニル」なる用語は、C1−3アルキル(1〜3個のFにより置換されていてもよい)、アミノ、アリール、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、これらは多重に置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「置換アルケニル」なる用語は、C1−3アルキル(1〜3個のFにより置換されていてもよい)、アミノ、アリール、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、これらは多重に置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」なる用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。本明細書で用いられる場合、「アルキニル」の例としては、限定するものではないが、アセチレニルおよび1−プロピニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「置換アルキニル」なる用語は、C1−3アルキル(1〜3個のFにより置換されていてもよい)、アミノ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、これらは多重に置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「置換アルキニル」なる用語は、C1−3アルキル(1〜3個のFにより置換されていてもよい)、アミノ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味し、これらは多重に置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)を意味し、「ハロ」は、ハロゲンラジカル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを意味する。
本明細書で用いられる場合、「カルボサイクル」なる用語は、3〜7個の炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素ラジカルを意味する。5〜7員環を有するカルボサイクルに関しては、環二重結合が存在していてもよい。「カルボサイクル」基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「置換カルボサイクル」なる用語は、C1−3アルキル(1〜3個のFにより置換されていてもよい)、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、C1−2アルコキシ(1〜3個のFにより置換されていてもよい)、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、ニトロ、ウレイド、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい、3〜7個の炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素ラジカルを意味し、これらは多重に置換されていてもよい。5〜7員環を有するカルボサイクルに関しては、環二重結合が存在していてもよい。
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、置換されていてもよいベンゼン環、あるいは、1個以上の置換されていてもよいベンゼン環に縮合して環系を形成する置換されていてもよいベンゼン環を意味する。置換基の例としては、C1−3置換アルキル、C2−3置換アルケニル、C2−3置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、C1−3アルコキシ(1〜3個のFにより置換されていてもよい)、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはウレイドが挙げられ、多重置換が可能である。かかる環または環系は、1個以上の置換されていてもよいアリール環(ベンゼン環を含む)、カルボサイクル環またはヘテロサイクル環に縮合していてもよい。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルまたはインダニル、ならびにその置換誘導体が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アリーレン」なる用語は、置換されていてもよいベンゼン環ジラジカル、あるいは1個以上の置換ベンゼン環に縮合して環系ジラジカルを形成する置換されていてもよいベンゼン環を意味する。任意の置換基の例としては、C1−3置換アルキル、C2−3置換アルケニル、C2−3置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、C1−3アルコキシ(1〜3個のFにより置換されていてもよい)、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはウレイドが挙げられ、多重置換が可能である。かかる環または環系は、1個以上の置換されていてもよいアリール環(ベンゼン環を含む)、カルボサイクル環またはヘテロサイクル環に縮合していてもよい。「アリーレン」基の例としては、限定するものではないが、フェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレン、ビフェニレンまたはインダニレン、ならびにその置換誘導体が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリーレン」なる用語は、S、SO、SO2、O、NまたはN−オキシドから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式5〜6員の芳香環ジラジカル、あるいは1個以上の置換されていてもよい環、例えばヘテロアリール環、アリール環、ヘテロサイクリック環またはカルボサイクリック環に縮合した芳香環からなる置換されていてもよい多環式芳香族ジラジカル(例えば、二環または三環系)を意味する。任意の置換基の例としては、C1−3置換アルキル、C2−3置換アルケニル、C2−3置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、C1−3アルコキシ(1〜3個のFにより置換されていてもよい)、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはウレイドからなる群から選択され、多重置換が可能である。本明細書で用いられる「ヘテロアリーレン」基の例としては、限定するものではないが、ピリミジン−2,6−イレン、ピリミジン−2,4−イレン、ピリミジン−4,6−イレンおよび1,3,5−トリアジン−2,4−イレンならびにその置換誘導体が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、S、SO、SO2、O、NまたはN−オキシドから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式5〜6員の芳香環を意味する。または1個以上の置換されていてもよい環、例えばヘテロアリール環、アリール環、ヘテロサイクリック環またはカルボサイクル環に縮合した芳香環(例えば、二環または三環系)を意味する。任意の置換基の例としては、C1−3環アルキル、C2−3環アルケニル、C2−3環アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、C1−3アルコキシ(1〜3個のFにより置換されていてもよい)、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはウレイドを含む群から選択され、多重置換が可能である。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」基の例としては、限定するものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾ[1,4]ジオキサニル、ベンゾフラニル、9H−a−カルボリニル、シノリニル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]−ピリジニル、フラニル、フロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピロリル、プリニル、プテリジニル、フェナジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、4−オキソ−1、2−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]−キノリン−4−イル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、ならびにその置換誘導体が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック」なる用語は、C1−3置換アルキル、C2−3置換アルケニル、C2−3置換アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アリール、C1−3アルコキシ(1〜3個のFにより置換されていてもよい)、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはウレイドを含む群から選択される置換基により置換されていてもよい、S、SO、SO2、O、NまたはN−オキシドから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する3〜7員環を意味し、多重置換が可能である。かかる環は、飽和または1個以上の不飽和を有することができる。かかる環は、1個以上の他の置換されていてもよい「ヘテロサイクリック」環(複数でも可)、アリール環(複数でも可)、ヘテロアリール環(複数でも可)またはカルボサイクル環(複数でも可)に縮合していてもよい。「ヘテロサイクリック」基の例としては、限定するものではないが、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ピロリジニル、ピロリジン−2−オニル、ピペリジニル、イミダゾリジン−2,4−ジオンピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジン−2,5−ジオニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロシノリニル、2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]−ジオキセピニル、テトラヒドロピラニル、2,3−ジヒドロフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソキサゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロプリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロカルボリニル、4H−ベンゾ[1,3]−ジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソニル、2,2−ジフルオロベンゾ−[1,3]−ジオキソニル、2,3−ジヒドロ−フタラジン−1,4−ジオニル、イソインドール−1,3−ジオニルなどが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アルコキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキルである−ORa基を意味する。本明細書に有用なアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシおよびt−ブトキシが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アラルコキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキルであり、Rbが上記と同意義のアリールであるORaRb基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アリールオキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである−ORa基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「メルカプト」なる用語は、−SH基である。
本明細書で用いられる場合、「アリールオキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである−ORa基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「メルカプト」なる用語は、−SH基である。
本明細書で用いられる場合、「スルファニル」なる用語は、Raが、上記と同意義のアルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックから選択される−SRaを意味する。
本明細書で用いられる場合、「スルフィニル」なる用語は、Raが、上記と同意義のアルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである、−S(O)Raを意味する。
本明細書で用いられる場合、「スルフィニル」なる用語は、Raが、上記と同意義のアルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである、−S(O)Raを意味する。
本明細書で用いられる場合、「スルホニル」なる用語は、Raが、上記と同意義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである、−S(O)2Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「オキソ」なる用語は、=O基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ」なる用語は、−OH基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ」なる用語は、−OH基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アミノ」なる用語は、−NH2基を意味する。アミノ基は、上記と同意義の、置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「シアノ」なる用語は、−CN基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「シアノ」なる用語は、−CN基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アミノスルホニル」なる用語は、−S(O)2NH2基を意味する。アミノスルホニル基は、上記と同意義の、置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「スルホニルアミノ」なる用語は、Raが、上記と同意義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである、−NHS(O)2Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「スルホニルアミノ」なる用語は、Raが、上記と同意義の置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである、−NHS(O)2Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「カルボキシアミド」なる用語は、Raが、上記と同意義のアルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックである、−NHC(O)Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「カルボキシ」なる用語は、−C(O)OH基を意味する。カルボキシ基は、上記と同意義の、置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「カルボキシ」なる用語は、−C(O)OH基を意味する。カルボキシ基は、上記と同意義の、置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「アミノカルボニル」なる用語は、−C(O)NH2基を意味する。アミノカルボニル基は、上記と同意義の、置換アルキル、置換カルボサイクル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリックにより置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、「ウレイド」なる用語は、Raが、水素、上記と同意義のアルキル、カルボサイクルまたはアリールである、−NHC(O)NHRa基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「グアニジノ」なる用語は、−NHC(=NH)NH2基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「グアニジノ」なる用語は、−NHC(=NH)NH2基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アシル」なる用語は、Raが、上記と同意義の、アルキル、カルボサイクルまたはヘテロサイクリックである、−C(O)Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アロイル」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである、−C(O)Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアロイル」なる用語は、Raが上記と同意義のヘテロアリールである、−C(O)Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アロイル」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである、−C(O)Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアロイル」なる用語は、Raが上記と同意義のヘテロアリールである、−C(O)Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アシルオキシ」なる用語は、Raが、上記と同意義の、アルキル、カルボサイクルまたはヘテロサイクリックである、−OC(O)Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アロイルオキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである、−OC(O)Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアロイルオキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のヘテロアリールである、−OC(O)Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「アロイルオキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである、−OC(O)Ra基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアロイルオキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のヘテロアリールである、−OC(O)Ra基を意味する。
また、本発明は、医薬上許容される塩および複合体、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩およびトリフルオロ酢酸塩およびナトリウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩も含む。本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含有することができ、ラセミ体および光学活性形態で存在することができる。これらすべての化合物およびジアステレオマーは、本発明の範囲内に含まれる。
本発明に有用な好ましい化合物は:
N−{[(5R)−16−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−(シクロプロピルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,17,18−テトラアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−メチル−4−オキソ−2,3,17,18−テトラアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−メチル−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(2−フラニル)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,14,16,17−ペンタアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,14,16,17−ペンタアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−14−メチル−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−14−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−14−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;および
N−{[(4R)−3,15−ジオキソ−1,2−ジアザシクロペンタデカン−4−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
からなる群から選択される。
N−{[(5R)−16−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−(シクロプロピルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,17,18−テトラアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−メチル−4−オキソ−2,3,17,18−テトラアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−メチル−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(2−フラニル)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,14,16,17−ペンタアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,14,16,17−ペンタアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−14−メチル−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−14−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−14−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;および
N−{[(4R)−3,15−ジオキソ−1,2−ジアザシクロペンタデカン−4−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
からなる群から選択される。
一般合成手順
特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない、単に本発明の化合物の製造方法を説明する下記の合成スキームに関連して、本発明の化合物および方法はより良く理解されるだろう。
特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない、単に本発明の化合物の製造方法を説明する下記の合成スキームに関連して、本発明の化合物および方法はより良く理解されるだろう。
本発明は、一般的な中間体(8)または一般的なキラル中間体(17)および(25)から調製することができる式(1)で示される化合物を提供する。置換基A1およびA2の両方は、モノ−、ジ−またはトリ置換オレフィン基を含有する。A1およびA2におけるオレフィンは、閉環メタセシス(RCM)反応により、A1およびA2が一体化してマクロサイクリック構造を形成するように適宜選択される。
スキーム1に示されるように、中間体(8)は、モノ−置換ジアルキルマロネート(2)を、塩基、例えば水酸化カリウムと、溶媒、例えばエタノール/水の存在下で反応させて、モノ−酸(3)と反応させることにより調製することができる。(3)をO−ベンジルヒドロキシルアミンまたはO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミンと、カップリング剤、例えば1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)および塩基、例えば4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中でカップリングさせて、Pがベンジルまたはテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであるアミド(4)を得る。化合物(4)のエステル官能基を還元剤、例えばボロヒドリドリチウムで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温にて還元して、アルコール(5)を得る。アルコール(5)を、ミツノブ条件下で処理して、ラクタム(6)を得る。同様の変換は、(5)を、トリフェニルホスフィン、四塩化炭素および塩基、例えばトリエチルアミンで処理することによっても行うことができ、(6)を得る。ラクタム(6)を、例えば、水酸化リチウムを、適当な溶媒混合物、例えばTHF−H2O−MeOH中で用いて加水分解して、酸(7)を得る。(7)のアミン基のホルミル化は、溶媒、例えばジクロロメタン中のギ酸および無水酢酸を用いて行うことができ、ホルミル化化合物(8)を得る。
いずれのラセミ体も、合成中に中間体レベルで、あるいは最終生成物のレベルで、例えば、キラルクロマトグラフィー法を用いて分割して、化合物(8)を、2種のエナンチオマー形態の個々として得ることができる。
別法として、中間体(8)のエナンチオマー、例えばスキーム2の(18)またはスキーム3の(27)は、適当な酸塩化物(9)をキラル剤、例えばエバンズキラルオキサゾリジノンと、塩基、例えばn−ブチルリチウムの存在下で反応させることにより、スキーム2のキラル中間体(10)またはスキーム3の(19)を得る。化合物(10)または(19)を、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンで、キレート化剤、例えば五塩化チタンの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で処理し、ついで、求電子試薬、例えばベンゾキシメチルクロライドを添加して、キラル補助剤の選択性に応じて、2種のキラル化合物(11)または(20)のいずれかを得る。化合物(11)または(20)の対応するヒドロキシ酸(14)または(23)への変換は、キラルオキサゾリジノンを、例えばH2O2および水酸化リチウムを用いて酸化的開裂に付してそれぞれの中間体(12)または(21)を得、ついで、加水分解して、それぞれの中間体(13)または(21)を得ることにより行うことができる。また、化合物(10)または(19)は、それぞれ、中間体(14)または(23)に、二工程法で変換する。この変換に関して、(10)または(19)は、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンで、キレート化剤、例えば五塩化チタンの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で処理し、ついで、トリオキサンまたは他のホルムアルデヒド等価物を加えて、化合物(13)または(22)を得、ついで、例えば、H2O2および水酸化リチウムを用いるキラルオキサゾリジノンの酸化的開裂に付して、それぞれの酸(14)または(23)を得る。
酸(14)または(23)を、ベンゾキシアミンまたはO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミンと、カップリング剤、例えばEDCI−DMAPの存在下でカップリングさせて、それぞれ、アミド(15)または(24)を得る。これらを、ミツノブ条件またはトリフェニルホスフィン−四塩化炭素−トリエチルアミンの組み合わせを用いて環化して、アゼチジン−2−オン(16)または(25)を得る。アゼチジン−2−オン(16)または(25)を、例えば水酸化リチウムを、適当な溶媒中で用いて加水分解して、それぞれ、対応する酸(17)または(26)を得る。化合物(17)または(26)を、適当なホルミル化剤、例えばギ酸/無水酢酸またはメチルホルメートを、ニート試薬としてまたは適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で用いて、カルボン酸(18)または(27)に変換することができる。
スキーム4に示すように、化合物(8)を、DMAP−EDCIまたはEDCI−HOAt−NMM条件を用いて、(A2)R−C(O)NHNH2にカップリングさせて、(28)を得る。(28)をRCM触媒、例えばグラブスルテニウム触媒(トリシクロヘキシルホスフィン)−[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデン]−[ベンジリデン]−ルテニウム(IV)ジクロライドまたはビス(トリシクロヘキシルホスフィン)−[ベンジリデン]−ルテニウム(IV)ジクロライドで、溶媒、例えば塩化メチレン中で処理して、ついで、加水分解して、R1がHであり、YがC(O)である(1)を得る。同様に、化合物(18)および(27)を、同じ方法に付して、それぞれ、R1がHであり、Yが−C(O)−である(31)およびR1がHであり、Yが−C(O)−である(32)を得る。
別法として、スキーム5に示されるように、G1がベンゾキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニルである、モノ保護ヒドラジンG1NHNH2(33)を、無水フタル酸と反応させて、中間体(34)を得る。(34)を、ミツノブ条件下でアルコール(A2)R−OHにカップリングさせて、(35)を得、これを、ヒドラジン分解に付して、ヒドラジン(36)を得る。(36)を酸(8)と、DMAP/EDCIまたはEDCI/HOAt/NMMのような条件を用いてカップリングして、(37)を得る。(37)を、RCM(例えば、塩化メチレンのような溶媒中、グラブスルテニウム触媒(トリシクロヘキシルホスフィン)−[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデン]−[ベンジリデン]−ルテニウム(IV)ジクロライドまたはビス(トリシクロヘキシルホスフィン)−[ベンジリデン]−ルテニウム(IV)ジクロライド)に付して、対応する環状生成物を得る。G1がベンゾキシカルボニルであり、Pがベンジルである場合、水素化により、R1がHであり、Yが共有結合である所望の生成物(1)を得る。G1がtert−ブトキシカルボニルであり、またはPがO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)である場合、水素化および酸処理の組み合わせにより、R1がHであり、Yが共有結合である所望の生成物(1)を得る。同様に、化合物(18)および(27)を、同じ方法に付して、それぞれ、R1がHであり、Yが共有結合である(31)、またはR1がHであり、Yが共有結合である(32)を得る。
スキーム6に示されるように、酸(8)をヒドラジンR1(A2−R)NNH2(40)と、DMAP−EDCIまたはEDCI−HOAt−NMM条件を用いてカップリングさせて、ヒドラジド(41)を得る。RCM(例えば、塩化メチレンのような溶媒中の、グラブスルテニウム触媒(トリシクロヘキシルホスフィン)−[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデン]−[ベンジリデン]−ルテニウム(IV)ジクロライドまたはビス(トリシクロヘキシルホスフィン)−[ベンジリデン]−ルテニウム(IV)ジクロライドを用いる)、ついで、水素化(触媒、例えば10%Pd/C、エタノールのような溶媒の存在下)および酸脱保護(PがTHPである場合のみ必要;80%の酢酸−水、室温または40℃)に付して、所望の化合物(1)を得る。同様に、キラル酸(18)または(27)をヒドラジン(40)とカップリングさせて、対応するヒドラジド(42)または(43)を得る。RCM、ついで、水素化および酸処理(PがTHPである場合)に付して、最終的に所望の化合物(31)または(32)を得る。
一般構造R1(A2−R)NNH2(40)のヒドラジンは、市販されているか、あるいは、文献の方法に従って、当業者により製造することができる。特定の構造のヒドラジン(40)の以下の実施例およびその生成に用いる合成方法は、単に説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
スキーム7に示すように、(A2)Rが(44)であるヒドラジン(40)は、前駆体(45)から、適当なヒドラジン、例えばヒドラジン一水和物で、適当な溶媒、例えばメタノール中で処理することにより調製することができる。別法として、スキーム8に示されるように、(A2)Rが(44)であるヒドラジン(40)は、前駆体(46)から、適当な酸化剤、例えば、メタクロロペル安息香酸(m−CPBA)で、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中で処理して、スルホンに酸化することにより調製することができる。さらに、適当なヒドラジン、例えばヒドラジン一水和物で、適当な溶媒、例えばメタノール中で処理して、(A2)Rが(44)である所望の生成物(40)を得る。別法として、スキーム9に示すように、(A2)Rが(44)であるヒドラジン(40)は、(47)から、硝酸ナトリウムで、適当な溶媒、例えば硫酸中で処理して(48)を得ることにより調製することができる。ついで、化合物(48)を、適当なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンで、還流温度で処理し、ついで、適当なヒドラジン、例えばヒドラジン一水和物で、メタノールのような溶媒中で処理して、(A2)Rが(44)であり中間体(40)を得る。化合物(45)、(46)、(47)および(48)は市販されているか、あるいは、文献の方法に従って当業者により調製することができる(Pyrimidines. Brown, D.J. In 「The Chemistry of ヘテロサイクリック Compounds」 vol. 52, Taylor, E.C., ed.; Wiley: New York, 1994)。
スキーム10に示されるように、塩化シアヌル(50)を、アミン(51)の等価物で、穏やかな条件下、炭酸カリウム水溶液の存在下例えばアセトン中0℃で処理して、(52)を得る。(52)をアミン(53)で、アセトン中の25℃の条件下、炭酸カリウムの存在下で処理して(54)を得る。(54)の残ったクロライドをヒドラジンで反応させて、R1がHであり、(A2)Rが(49)である(40)を得る。
R1が水素であり、(A2)Rが一般構造(55):
を有するヒドラジン(40)は、スキーム11に記載の方法に従って調製することができる(Menicagli, R. et al., Tetrahedron 56, 9705-9711, 2000)。
スキーム11に示すように、塩化シアヌル(50)をグリニャール化合物(56)と反応させて(57)を形成し、これをアミン(58)で処理してモノクロライド(59)を得る。(59)をヒドラジン分解に付して、R1がHであり、(A2)Rが(55)である(40)を得る。
R1が水素であり、(A2)Rが一般構造(60):
を有するヒドラジン(40)は、スキーム12に記載の方法に従って調製することができる(Kobe, J. et al., Monatsh. Chem. 101, 724-735, 1970; Janietz, D.およびBauer, M., Synthesis 33-34, 1993)。
スキーム12に示されるように、化合物(61)を、ボロン酸G21B(OH)2またはその等価物に、スズキカップリングプロトコールでカップリングさせて(62)を得、これをヒドラジン分解して、R1がHであり、(A2)Rが(60)である(40)を得る。
スキーム13に示されるように、塩化シアヌル(50)を、グリニャール化合物G23MgXおよびG24MgXと、ベンゼンのような溶媒中で連続的に反応させて、モノクロライド(64)を得、ヒドラジドで処理して、R1=Hおよび(A2)R=(63)である(40)を得る。
スキーム14に示すように、(66)は、還元条件、例えば鉄よび酢酸を用いて、(67)に還元することができる。(67)を、アルキル化剤G26XおよびG27X(ここに、Xはハライドまたはトリフルオロメチルスルホネートである)で連続して処理して(68)を得る。別法として、(67)をG26Xの等価物で処理して、G27がHである(68)を得る。(68)を対応するスルホキシドまたはスルホンに、酸化剤、例えばメタ−クロロペル安息香酸を用いて酸化し、ついで、ヒドラジンで処理して、R1がHであり、(A2)Rが(65)である(40)を得る。
合成実施例
この度、本発明を、以下の実施例を参照することにより記載するだろう。かかる実施例は、単なる説明であって、本発明の範囲を限定するものではない。
この度、本発明を、以下の実施例を参照することにより記載するだろう。かかる実施例は、単なる説明であって、本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書において用いられる場合、これらの方法、スキームおよび実施例において用いられる記号および規定は、当時の科学的文献で用いられるもの、例えばJournal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで用いられているものと一致する。一般的に、アミノ酸残基を示すのに、標準的な一文字または三文字略記を用い、これは、特記しない限り、L構造と考える。特記しない限り、すべての出発物質は、商業的に入手し、さらに精製をせずに用いている。
すべてのエーテルに関しては、ジエチルエーテルであり;ブラインは、飽和NaCl水溶液である。特記しない限り、すべての温度は℃(摂氏)で表される。すべての反応は、特記しない限り、室温、不活性雰囲気下で行われ、すべての溶媒は、特記しない限り、入手できる最高の純度である。
1H NMR(以下「NMR」と称する)スペクトルは、Varian VXR−300、Varian Unity−300、Varian Unity−400装置、Brucker AVANCE−400、General Electric QE−300またはBruker AM400分光計で記録した。化学シフトは、百万部あたりの部分で示す(ppm、δユニット)。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quint(クインテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)として記載する。
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法を用いる、オープンアクセスLC−MSシステムで測定した。LC条件:4.5%〜90%のCH3CN(0.02%のTFA)で3.2分、0.4分保持および1.4分再平衡;MS、214nmでのUVおよび光散乱検出基(ELS)で検出、カラム:1X40mm Aquasil(C18)。
分取(prep)HPLCに関して;500μLのDMSO中の約50mgの最終生成物を、50X20mmのI.D. YMC CombiPrep ODS−Aカラムに20mL/分で注入し、10分間のH2O(0.1%TFA)中の10%のCH3CN(0.1%TFA)〜90%のCH3CN(0.1%TFA)の勾配および2分間保持。フラッシュクロマトグラフィーを、Merckシリカゲル60(230−400メッシュ)で行った。
赤外(IR)スペクトルを、1mmのNaClセルを用いるNicolet 510 FT−IR分光計で得た。ほとんどの反応は、UVライト、5%のエタノール性リンモリブデン酸またはp−アニサルデヒド溶液で視覚化した、0.25mmのE.Merckシリカゲルプレート(60F−254)の薄層クロマトグラフィーにより観察した。
以下の合成スキームは、単に本発明の化合物を調製する方法を説明するものであって、本発明の特許請求の範囲を限定するものではない。
実施例2〜16に開示された化合物は、実施例1に記載の一般方法に従って調製することができる。
中間体1
(4S)−3−(7−オクテノイル)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
THF(200mL)中の(S)−(−)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(12.4g、69.79mmol)の溶液に、−78℃で、n−BuLi(30.7mL、2.5Mのヘキサン溶液、76.77mmol)を滴下した。同じ温度で30分間撹拌した後、ついで、反応混合物を7−オクテノイルクロライド(11.21g、69.79mmol)で処理した。反応混合物を撹拌し、5時間にわたって10℃に加温し、ついで、飽和NH4Cl溶液(200mL)でクエンチした。水層をEtOAc(200mL×2)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得た。MH+302
(4S)−3−(7−オクテノイル)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
THF(200mL)中の(S)−(−)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(12.4g、69.79mmol)の溶液に、−78℃で、n−BuLi(30.7mL、2.5Mのヘキサン溶液、76.77mmol)を滴下した。同じ温度で30分間撹拌した後、ついで、反応混合物を7−オクテノイルクロライド(11.21g、69.79mmol)で処理した。反応混合物を撹拌し、5時間にわたって10℃に加温し、ついで、飽和NH4Cl溶液(200mL)でクエンチした。水層をEtOAc(200mL×2)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得た。MH+302
中間体2
(4S)−3−[(2R)−2−ヒドロキシメチル−7−オクテノイル]−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジクロロメタン(35mL)中の(4S)−3−(7−オクテノイル)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(2.24g、7.59mmol)および塩化チタン(IV)(ジクロロメタン中1M、8.0mL、7.97mmol)の溶液に、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.35mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、ついで、得られたチタンエノレートを、ジクロロメタン(7mL)中のトリオキサン(0.82g、9.11mmol)の溶液と反応させ、ついで、塩化チタン(IV)(ジクロロメタン中1M、8.0mL、7.97mmol)の溶液を加えた。ついで、反応混合物を0℃で4時間撹拌し、ついで、混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)でクエンチした。水層をジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。MH+332
(4S)−3−[(2R)−2−ヒドロキシメチル−7−オクテノイル]−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
ジクロロメタン(35mL)中の(4S)−3−(7−オクテノイル)−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(2.24g、7.59mmol)および塩化チタン(IV)(ジクロロメタン中1M、8.0mL、7.97mmol)の溶液に、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.35mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、ついで、得られたチタンエノレートを、ジクロロメタン(7mL)中のトリオキサン(0.82g、9.11mmol)の溶液と反応させ、ついで、塩化チタン(IV)(ジクロロメタン中1M、8.0mL、7.97mmol)の溶液を加えた。ついで、反応混合物を0℃で4時間撹拌し、ついで、混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)でクエンチした。水層をジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。MH+332
中間体3
(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−7−オクテン酸
THFおよびH2Oの4:1混合物中の(4S)−3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−7−オクテノイル]−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(2.55g、7.70mmol)の0.05M溶液を、30%のH2O2(4.0mL、30.82mmol)、ついで、LiOH(0.70g、15.41mmol)で0℃で処理した。得られた混合物を撹拌し、室温に一晩加温した。ついで、THFを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(50mL×2)で洗浄して、(S)−4−ベンジル−オキサゾリジン−2−オンを除去した。所望の生成物を酸性(pH1〜2)水相のEtOAc抽出により単離した。さらなる精製は必要としなかった。高減圧下で静置して、標題化合物を得た。MH+173
(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−7−オクテン酸
THFおよびH2Oの4:1混合物中の(4S)−3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−7−オクテノイル]−4−ベンジル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(2.55g、7.70mmol)の0.05M溶液を、30%のH2O2(4.0mL、30.82mmol)、ついで、LiOH(0.70g、15.41mmol)で0℃で処理した。得られた混合物を撹拌し、室温に一晩加温した。ついで、THFを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(50mL×2)で洗浄して、(S)−4−ベンジル−オキサゾリジン−2−オンを除去した。所望の生成物を酸性(pH1〜2)水相のEtOAc抽出により単離した。さらなる精製は必要としなかった。高減圧下で静置して、標題化合物を得た。MH+173
中間体4
(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−N−ベンゾキシ−7−オクテンアミド
ジクロロメタン(30mL)中の(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−7−オクテン酸(1.12g、6.51mmol)、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.04g、6.51mmol)および4−ジメチルアミノ−ピリジン(1.90g、15.62mmol)の混合物に、0℃で、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.50g、7.81mmol)を加えた。室温にて一晩撹拌した後、ついで、反応物を1NのHCl水溶液(25mL)でクエンチし、ジクロロメタン(25mL×2)を用いて抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。MH+278
(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−N−ベンゾキシ−7−オクテンアミド
ジクロロメタン(30mL)中の(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−7−オクテン酸(1.12g、6.51mmol)、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.04g、6.51mmol)および4−ジメチルアミノ−ピリジン(1.90g、15.62mmol)の混合物に、0℃で、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.50g、7.81mmol)を加えた。室温にて一晩撹拌した後、ついで、反応物を1NのHCl水溶液(25mL)でクエンチし、ジクロロメタン(25mL×2)を用いて抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。MH+278
中間体5
(3R)−3−(5−ヘキセン−1−イル)−N−ベンゾキシ−2−アゼチジノン
THF(50mL)中の(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−N−ベンゾキシ−7−オクテンアミド(1.51g、5.47mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.72g、6.56mmol)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.3mL、6.56mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を撹拌し、室温に一晩加温した。ついで、反応を水(50mL)でクエンチした。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 6/1)により精製して、標題化合物を得た。MH+260
(3R)−3−(5−ヘキセン−1−イル)−N−ベンゾキシ−2−アゼチジノン
THF(50mL)中の(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−N−ベンゾキシ−7−オクテンアミド(1.51g、5.47mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.72g、6.56mmol)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.3mL、6.56mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を撹拌し、室温に一晩加温した。ついで、反応を水(50mL)でクエンチした。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 6/1)により精製して、標題化合物を得た。MH+260
中間体6
(2R)−2−({N−ベンゾキシ−アミノ}メチル)−7−オクテン酸
THF−H2O−MeOH(15mL、3:1:1v/v)の混合物中の(3R)−3−(5−ヘキセン−1−イル)−N−ベンゾキシ−2−アゼチジノン(0.39g、1.52mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(1.64g、15.2mmol)を加えた。室温にて一晩撹拌した後、水(15mL)を混合物に加えた。溶液を3NのHCl水溶液でpH4に酸性化した。これをEtOAc(30mL×2)で抽出した。合した有機層をMgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得た。MH+278
(2R)−2−({N−ベンゾキシ−アミノ}メチル)−7−オクテン酸
THF−H2O−MeOH(15mL、3:1:1v/v)の混合物中の(3R)−3−(5−ヘキセン−1−イル)−N−ベンゾキシ−2−アゼチジノン(0.39g、1.52mmol)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(1.64g、15.2mmol)を加えた。室温にて一晩撹拌した後、水(15mL)を混合物に加えた。溶液を3NのHCl水溶液でpH4に酸性化した。これをEtOAc(30mL×2)で抽出した。合した有機層をMgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物を得た。MH+278
中間体7
(2R)−2−({N−ホルミル−N−ベンゾキシ−アミノ}メチル)−7−オクテン酸
HCO2H(3.2mL)およびジクロロメタン(10mL)の冷溶液に、0℃で、無水酢酸(1.2mL、12.9mmol)を加えた。混合物を1時間0℃で撹拌した。得られた混合物に、ゆっくりと、ジクロロメタン(10mL)中の(2R)−2−({N−ベンゾキシ−アミノ}メチル)−7−オクテン酸(358mg、1.29mmol)の溶液を加えた。混合物を0℃で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させることにより除去した。ジクロロメタン(20mL)をこれに加えた。ブライン(20mL×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MH+306
(2R)−2−({N−ホルミル−N−ベンゾキシ−アミノ}メチル)−7−オクテン酸
HCO2H(3.2mL)およびジクロロメタン(10mL)の冷溶液に、0℃で、無水酢酸(1.2mL、12.9mmol)を加えた。混合物を1時間0℃で撹拌した。得られた混合物に、ゆっくりと、ジクロロメタン(10mL)中の(2R)−2−({N−ベンゾキシ−アミノ}メチル)−7−オクテン酸(358mg、1.29mmol)の溶液を加えた。混合物を0℃で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させることにより除去した。ジクロロメタン(20mL)をこれに加えた。ブライン(20mL×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MH+306
中間体8
4−(3−ブテン−1−イル)−6−(ジメチルアミノ)−2−ヒドラジノ−1,3,5−トリアジン
無水ベンゼン(10.7mL)中の塩化シアヌル(1.07g、5.80mmol)に、0℃で、3−臭化ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、12.8mL、6.38mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物に、1,4−ジオキサン(10mL)、DIPEA(1.1mL)を加え、ついで、ジメチルアミン(MeOH中2.0M、3.2mL、6.38mmol)を0℃で加えた。混合物を撹拌し、室温で2時間にわたって加温した。最終的に、ヒドラジン水和物(7.0mL)を室温にて加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。MH+209
4−(3−ブテン−1−イル)−6−(ジメチルアミノ)−2−ヒドラジノ−1,3,5−トリアジン
無水ベンゼン(10.7mL)中の塩化シアヌル(1.07g、5.80mmol)に、0℃で、3−臭化ブテニルマグネシウム(THF中0.5M、12.8mL、6.38mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物に、1,4−ジオキサン(10mL)、DIPEA(1.1mL)を加え、ついで、ジメチルアミン(MeOH中2.0M、3.2mL、6.38mmol)を0℃で加えた。混合物を撹拌し、室温で2時間にわたって加温した。最終的に、ヒドラジン水和物(7.0mL)を室温にて加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。ついで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。MH+209
中間体9
N−[(2R)−2−({2−[4−(3−ブテン−1−イル)−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]ヒドラジノ}カルボニル)−7−オクテン−1−イル]−N−ベンゾキシホルムアミド
DMF(11mL)中の(2R)−2−({N−ホルミル−N−ベンゾキシ−アミノ}メチル)−7−オクテン酸(233mg、1.121mmol)、4−(3−ブテン−1−イル)−6−(ジメチルアミノ)−2−ヒドラジノ−1,3,5−トリアジン(342mg、1.121mmol)、NMM(0.62mL、5.61mmol)およびHOAt(183mg、1.345mmol)の混合物に、室温にて1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(258mg、1.345mmol)を加えた。室温にて一晩撹拌した後、ついで、反応混合物をHPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。MH+496
N−[(2R)−2−({2−[4−(3−ブテン−1−イル)−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]ヒドラジノ}カルボニル)−7−オクテン−1−イル]−N−ベンゾキシホルムアミド
DMF(11mL)中の(2R)−2−({N−ホルミル−N−ベンゾキシ−アミノ}メチル)−7−オクテン酸(233mg、1.121mmol)、4−(3−ブテン−1−イル)−6−(ジメチルアミノ)−2−ヒドラジノ−1,3,5−トリアジン(342mg、1.121mmol)、NMM(0.62mL、5.61mmol)およびHOAt(183mg、1.345mmol)の混合物に、室温にて1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(258mg、1.345mmol)を加えた。室温にて一晩撹拌した後、ついで、反応混合物をHPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。MH+496
中間体10
N−{[(5R)−16−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),10,14,16−テトラエン−5−イル]メチル}−N−ベンゾキシホルムアミド
ジクロロメタン(225mL、0.0025M)中のN−[(2R)−2−({2−[4−(3−ブテン−1−イル)−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]ヒドラジノ}カルボニル)−7−オクテン−1−イル]−N−ベンゾキシホルムアミド(280mg、0.566mmol)の溶液に、室温にてトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロライド(二世代グラブス触媒、48mg、0.057mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、48時間加熱還流し、溶媒を減圧下で除去し、ついで、残渣をHPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。MH+468
N−{[(5R)−16−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),10,14,16−テトラエン−5−イル]メチル}−N−ベンゾキシホルムアミド
ジクロロメタン(225mL、0.0025M)中のN−[(2R)−2−({2−[4−(3−ブテン−1−イル)−6−(ジメチルアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]ヒドラジノ}カルボニル)−7−オクテン−1−イル]−N−ベンゾキシホルムアミド(280mg、0.566mmol)の溶液に、室温にてトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−2−イリデン][ベンジリデン]ルテニウム(IV)ジクロライド(二世代グラブス触媒、48mg、0.057mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、48時間加熱還流し、溶媒を減圧下で除去し、ついで、残渣をHPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。MH+468
中間体11
4−(3−ブテン−1−イル)−6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン
THF(130mL)およびDMP(13mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(5.20g、26.66mmol)およびトリス(アセチルアセトネート)鉄(III)(0.47g、1.33mmol)の混合物に、0℃で、ゆっくりと、3−ブテニルマグネシウムブロマイド(THF中0.5M、56mL、28.0mmol)を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応が完了した後、THFを減圧下で蒸発させることにより除去した。残渣を、クロロメタン(100mL)中に溶解し、水(50mL×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MH+215
4−(3−ブテン−1−イル)−6−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン
THF(130mL)およびDMP(13mL)中の4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(5.20g、26.66mmol)およびトリス(アセチルアセトネート)鉄(III)(0.47g、1.33mmol)の混合物に、0℃で、ゆっくりと、3−ブテニルマグネシウムブロマイド(THF中0.5M、56mL、28.0mmol)を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応が完了した後、THFを減圧下で蒸発させることにより除去した。残渣を、クロロメタン(100mL)中に溶解し、水(50mL×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。MH+215
中間体12
4−[6−(3−ブテン−1−イル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]モルホリン
1,4−ジオキサン(100mL)中の4−(3−ブテン−1−イル)−6−クロロ−2−(メチルチオ)−ピリミジン(26.66mmol)およびDIPEA(5.1mL、29.33mmol)の溶液に、室温にて、モルホリン(2.6mL、29.33mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、80℃で一晩加熱した。反応が完了した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=8:1〜4:1)により精製して、標題化合物を得た。MH+266
4−[6−(3−ブテン−1−イル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]モルホリン
1,4−ジオキサン(100mL)中の4−(3−ブテン−1−イル)−6−クロロ−2−(メチルチオ)−ピリミジン(26.66mmol)およびDIPEA(5.1mL、29.33mmol)の溶液に、室温にて、モルホリン(2.6mL、29.33mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、80℃で一晩加熱した。反応が完了した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させて除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=8:1〜4:1)により精製して、標題化合物を得た。MH+266
中間体13
4−(3−ブテン−1−イル)−6−(4−モルホリニル)−2−ヒドラジノピリミジン
ジクロロメタン(20mL)中の4−[6−(3−ブテン−1−イル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]−モルホリン(0.73g、2.75mmol)の溶液に、室温にて、mCPBA(1.42g、8.26mmol)を加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL×2)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた化合物をMeOH(20mL)中に溶解し、ヒドラジン水和物(8mL)で、室温にて一晩処理した。減圧下で蒸発させた後、残渣HPLCにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た。MH+250
4−(3−ブテン−1−イル)−6−(4−モルホリニル)−2−ヒドラジノピリミジン
ジクロロメタン(20mL)中の4−[6−(3−ブテン−1−イル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]−モルホリン(0.73g、2.75mmol)の溶液に、室温にて、mCPBA(1.42g、8.26mmol)を加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL×2)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた化合物をMeOH(20mL)中に溶解し、ヒドラジン水和物(8mL)で、室温にて一晩処理した。減圧下で蒸発させた後、残渣HPLCにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た。MH+250
中間体14
4−(3−ブテン−1−イル)−6−(2−フラニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン
ジオキサン(37mL)中の4−(3−ブテン−1−イル)−6−クロロ−2−(メチルチオ)−ピリミジン(0.79g、3.69mmol)、2−フラニルボロン酸(0.45g、4.06mmol)、Na2CO3水溶液(2M、4.1mL)の溶液に、室温にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g、0.185mmol)を加えた。シールしたチューブ中の反応混合物を撹拌し、110℃で18時間還流した。反応が完了した後、混合物をシリカゲルのパッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン(30mL)中に溶解した。水(30mL×2)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MH+247
4−(3−ブテン−1−イル)−6−(2−フラニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン
ジオキサン(37mL)中の4−(3−ブテン−1−イル)−6−クロロ−2−(メチルチオ)−ピリミジン(0.79g、3.69mmol)、2−フラニルボロン酸(0.45g、4.06mmol)、Na2CO3水溶液(2M、4.1mL)の溶液に、室温にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g、0.185mmol)を加えた。シールしたチューブ中の反応混合物を撹拌し、110℃で18時間還流した。反応が完了した後、混合物をシリカゲルのパッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン(30mL)中に溶解した。水(30mL×2)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MH+247
中間体15
6−ヘプテノイルヒドラジン
塩化メチレン(40mL)およびMeOH(10mL)中の6−ヘプテン酸(1.24g、9.68mmol)の溶液に、ゆっくりと、TMSCHN2(2M、12.1mL)を室温にて加えた。反応混合物を、さらに30分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、さらに精製することなく、次の工程に直接用いた。MeOH(20mL)中の上記残渣に、ヒドラジン一水和物(5mL)を室温にて加えた。反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、さらに高減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物を得た。MH+143
6−ヘプテノイルヒドラジン
塩化メチレン(40mL)およびMeOH(10mL)中の6−ヘプテン酸(1.24g、9.68mmol)の溶液に、ゆっくりと、TMSCHN2(2M、12.1mL)を室温にて加えた。反応混合物を、さらに30分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、さらに精製することなく、次の工程に直接用いた。MeOH(20mL)中の上記残渣に、ヒドラジン一水和物(5mL)を室温にて加えた。反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、さらに高減圧下で一晩乾燥させて、標題化合物を得た。MH+143
実施例1
N−{[(5R)−16−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MeOH(15mL)中のN−{[(5R)−16−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),10,14,16−テトラエン−5−イル]メチル}−N−ベンゾキシホルムアミド(75mg)の溶液に、10%のPd/C(15mg、20%w/w)を加えた。反応混合物を、3時間室温にて水素化に付した。ついで、反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、MeOH(10mL×2)で洗浄した。溶媒を除去して、標題化合物を得た。MH+380
MeOH(15mL)中のN−{[(5R)−16−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),10,14,16−テトラエン−5−イル]メチル}−N−ベンゾキシホルムアミド(75mg)の溶液に、10%のPd/C(15mg、20%w/w)を加えた。反応混合物を、3時間室温にて水素化に付した。ついで、反応混合物を、セライトのパッドで濾過し、MeOH(10mL×2)で洗浄した。溶媒を除去して、標題化合物を得た。MH+380
実施例2
N−{[(5R)−16−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+422
N−{[(5R)−16−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+422
実施例3
N−{[(5R)−16−(シクロプロピルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+392
N−{[(5R)−16−(シクロプロピルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+392
実施例4
N−{[(5R)−16−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,17,18−テトラアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+421
N−{[(5R)−16−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,17,18−テトラアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+421
実施例5
N−{[(5R)−16−メチル−4−オキソ−2,3,17,18−テトラアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+350
N−{[(5R)−16−メチル−4−オキソ−2,3,17,18−テトラアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+350
実施例6
N−{[(5R)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+322
N−{[(5R)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+322
実施例7
N−{[(5R)−15−メチル−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+336
N−{[(5R)−15−メチル−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+336
実施例8
N−{[(5R)−15−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+407
N−{[(5R)−15−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+407
実施例9
N−{[(5R)−15−(2−フラニル)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+388
N−{[(5R)−15−(2−フラニル)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+388
実施例10
N−{[(5R)−15−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,14,16,17−ペンタアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+408
N−{[(5R)−15−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,14,16,17−ペンタアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+408
実施例11
N−{[(5R)−15−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,14,16,17−ペンタアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+366
N−{[(5R)−15−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,14,16,17−ペンタアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+366
実施例12
N−{[(5R)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+308
N−{[(5R)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+308
実施例13
N−{[(5R)−14−メチル−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+322
N−{[(5R)−14−メチル−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+322
実施例14
N−{[(5R)−14−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+351
N−{[(5R)−14−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+351
実施例15
N−{[(5R)−14−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+393
N−{[(5R)−14−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+393
実施例16
N−{[(4R)−3,15−ジオキソ−1,2−ジアザシクロペンタデカン−4−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+314
N−{[(4R)−3,15−ジオキソ−1,2−ジアザシクロペンタデカン−4−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
MH+314
組成物、投与および生物学的アッセイ
式(1)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、抗生物質に関する標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、皮膚から、経皮的に、直腸から、吸入によりあるいは頬側から投与することができる。
式(1)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、抗生物質に関する標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、皮膚から、経皮的に、直腸から、吸入によりあるいは頬側から投与することができる。
経口投与された場合に活性である、式(1)で示される化合物およびその医薬上許容される塩の組成物は、シロップ、錠剤、カプセル、クリームおよびロゼンジとして処方することができる。一般的には、シロップ処方は、フレーバーまたは着色剤を含有する、液体担体、例えば、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または塩の溶液からなるだろう。組成物が錠剤形態である場合、固体処方の調製に常用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル形態である場合、いずれの慣用的なカプセル化法も適しており、例えば、上記担体をハードゼラチンカプセル殻中に用いる。組成物がソフトゼラチン殻カプセル形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために常用されるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油が考えられ、ソフトゼラチンカプセル殻中に含まれる。
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい、滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
典型的な吸入用組成物は、慣用的な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いて、乾燥粉末またはエアロゾルの形態として投与することができる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
典型的な坐薬処方は、結合剤および/または滑沢剤、例えば、高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスあるいは油脂またはその合成アナログと一緒に、このようにして投与された場合に活性である、式(1)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
典型的な皮膚および経皮処方は、慣用的な水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、あるいは薬用プラスター、パッチまたは膜の形態である。
好ましくは、組成物は、患者が1回で投与することができるように、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルである。
経口投与用の各々の単位投与量は、適当には、0.1mg〜500mg/kg、好ましくは1mg〜100mg/kgを含有し、非経口投与用の各々の単位投与量は、適当には、0.1mg〜100mg/kgの式(1)で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩を含有する。鼻腔内投与用の各々の単位投与量は、適当には、1人あたり1〜400mg、好ましくは10〜200mgを含有する。局所処方は、適当には、0.01〜5.0%の式(1)で示される化合物を含有する。
経口投与の1日の投与計画は、適当には、約0.01mg/kg〜40mg/kgの式(1)で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。非経口投与用の1日の投与計画は、適当には、約0.001mg/kg〜40mg/kgの式(1)で示される化合物または遊離酸として計算したその医薬上許容される塩である。鼻腔内投与および経口吸入用の1日の投与計画は、適当には、約10〜約500mg/人である。所望の活性を示すのに十分な活性成分を1日1〜6回投与してもよい。
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、毒物学的効果は予想されない。
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、毒物学的効果は予想されない。
式(1)で示される化合物の生物学的活性は下記試験により示される:
生物学的アッセイ:
Lazennec & Meinnel(「Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of ペプチド deformylase」, Anal. Biochem. 1997, 244, pp.180-182)により開発された連続酵素結合アッセイを少々改変して用いてS.aureusまたはE.coliのPDF活性を25℃で測定する。反応混合物は50μl中に50mMのリン酸カリウムバッファー(pH7.6)、15mMのNAD、0.25Uのギ酸デヒドロゲナーゼを含む。KM濃度の基質ペプチド、f−Met−Ala−Serが含まれる。10nMのDef1酵素を添加して反応の引き金を引き、340nmの吸光度を20分間モニターする。
Lazennec & Meinnel(「Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of ペプチド deformylase」, Anal. Biochem. 1997, 244, pp.180-182)により開発された連続酵素結合アッセイを少々改変して用いてS.aureusまたはE.coliのPDF活性を25℃で測定する。反応混合物は50μl中に50mMのリン酸カリウムバッファー(pH7.6)、15mMのNAD、0.25Uのギ酸デヒドロゲナーゼを含む。KM濃度の基質ペプチド、f−Met−Ala−Serが含まれる。10nMのDef1酵素を添加して反応の引き金を引き、340nmの吸光度を20分間モニターする。
抗微生物活性のアッセイ:
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)が推奨する方法、Document M7-A4, 「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」(出典明示により本明細書に組み入れる)を用いるブロスのマイクロダイリューション(microdilution)により全−細胞抗微生物活性を調べた。化合物を0.06から64mcg/mlの範囲で2倍系列希釈して試験した。アッセイにおいて12株のパネルを評価した。このパネルは下記の研究室株からなっていた:Staphylococcus aureus Oxford、Staphylococcus aureus WCUH29、Enterococcus faecalis I、Enterococcus faecalis 7、Haemophilus influenzae Q1、Haemophilus influenzae NEMC1、Moraxella catarrhalis 1502、Streptococcus pneumoniae 1629、Streptococcus pneumoniae N1387、Streptococcus pneumoniae N1387、E. coli 7623 (AcrABEFD+)およびE. coli 120 (AcrAB-)。肉眼で見た場合に増殖を抑制した化合物の最小濃度として最小阻害濃度(MIC)を決定した。ミラーリーダー(mirror reader)を用いてMIC終点の決定をアシストした。
National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)が推奨する方法、Document M7-A4, 「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」(出典明示により本明細書に組み入れる)を用いるブロスのマイクロダイリューション(microdilution)により全−細胞抗微生物活性を調べた。化合物を0.06から64mcg/mlの範囲で2倍系列希釈して試験した。アッセイにおいて12株のパネルを評価した。このパネルは下記の研究室株からなっていた:Staphylococcus aureus Oxford、Staphylococcus aureus WCUH29、Enterococcus faecalis I、Enterococcus faecalis 7、Haemophilus influenzae Q1、Haemophilus influenzae NEMC1、Moraxella catarrhalis 1502、Streptococcus pneumoniae 1629、Streptococcus pneumoniae N1387、Streptococcus pneumoniae N1387、E. coli 7623 (AcrABEFD+)およびE. coli 120 (AcrAB-)。肉眼で見た場合に増殖を抑制した化合物の最小濃度として最小阻害濃度(MIC)を決定した。ミラーリーダー(mirror reader)を用いてMIC終点の決定をアシストした。
限定するものではないが、本明細書に引用された特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
上記記載は、その好ましい具体例を含む本発明を完全に開示する。本明細書に特記される具体例の修飾および改善は、特許請求の範囲内に含まれる。当業者は、さらに検討することなく、上記記載を用いて、本発明をそのすべての範囲に利用することができる。したがって、本明細書の実施例は、単なる説明として解釈されるべきであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定するものではない。排他的所有権または特権を特許請求する本発明の具体例は、特許請求の範囲に記載する。
Claims (5)
- 式(1):
Yは、−C(O)−または共有結合であり;
Rは、置換アリーレン、置換ヘテロアリーレンまたは共有結合であり;
Zは、Rが置換アリーレンまたは置換ヘテロアリーレンである場合、−CH2−、−NR3−、−O−、−C(O)NR3−、−NR3C(O)−または−CH=CH−であり、あるいは、Rが共有結合である場合、−CH2−または−CH=CH−であり;R3は水素、C1−3置換アルキルおよび(CH2)0−2−C3−6置換カルボサイクルであり;
R1は:
水素、C1−3置換アルキル、C2−3置換アルケニル、C2−3置換アルキニルおよび(CH2)0−2−C3−6置換カルボサイクルからなる群から選択され;
Zが−NR3−または−CH2−である場合、mは0であり;あるいは、Zが−O−、−C(O)NR3−または−NR3C(O)−である場合、mは0または1であり;あるいは、Zが−CH=CH−である場合、mは0〜6の整数であり;
nは2以上の整数であり、適当には、マクロサイクリック環の原子数が13〜16の範囲であるように選択される]
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。 - R1が水素である、請求項1記載の化合物。
- N−{[(5R)−16−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−(シクロプロピルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,17,18−ペンタアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,17,18−テトラアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−16−メチル−4−オキソ−2,3,17,18−テトラアザビシクロ[12.3.1]オクタデカ−1(18),14,16−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−メチル−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(2−フラニル)−4−オキソ−2,3,16,17−テトラアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,14,16,17−ペンタアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−15−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,14,16,17−ペンタアザビシクロ[11.3.1]ヘプタデカ−1(17),13,15−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−14−メチル−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−14−(ジメチルアミノ)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−{[(5R)−14−(4−モルホリニル)−4−オキソ−2,3,15,16−テトラアザビシクロ[10.3.1]ヘキサデカ−1(16),12,14−トリエン−5−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド;and
N−{[(4R)−3,15−ジオキソ−1,2−ジアザシクロペンタデカン−4−イル]メチル}−N−ヒドロキシホルムアミド
からなる群から選択される、請求項3記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。 - 細菌感染症の治療方法であって、治療を必要とする対象に請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49552103P | 2003-08-15 | 2003-08-15 | |
PCT/US2004/026574 WO2005017124A2 (en) | 2003-08-15 | 2004-08-12 | Peptide deformylase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007502825A true JP2007502825A (ja) | 2007-02-15 |
Family
ID=34193320
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006523966A Pending JP2007502825A (ja) | 2003-08-15 | 2004-08-12 | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7507726B2 (ja) |
EP (1) | EP1654239A4 (ja) |
JP (1) | JP2007502825A (ja) |
WO (1) | WO2005017124A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY27813A1 (es) | 2002-05-31 | 2003-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de la peptido-desformilasa |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001010835A1 (en) * | 1999-08-10 | 2001-02-15 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Antibacterial agents |
WO2002070540A2 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Peptide deformylase inhibitors |
WO2002070541A2 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Smith Kline Beecham Corporation | Peptide deformylase inhibitors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1242581A2 (en) * | 1999-12-08 | 2002-09-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Regulation of human mitochondrial deformylase |
UY27813A1 (es) | 2002-05-31 | 2003-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de la peptido-desformilasa |
EP1585757B1 (en) | 2002-12-11 | 2012-08-01 | GlaxoSmithKline LLC | Peptide deformylase inhibitors |
-
2004
- 2004-08-12 EP EP04781288A patent/EP1654239A4/en not_active Withdrawn
- 2004-08-12 WO PCT/US2004/026574 patent/WO2005017124A2/en active Application Filing
- 2004-08-12 JP JP2006523966A patent/JP2007502825A/ja active Pending
- 2004-08-12 US US10/568,026 patent/US7507726B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001010835A1 (en) * | 1999-08-10 | 2001-02-15 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Antibacterial agents |
WO2002070540A2 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Peptide deformylase inhibitors |
WO2002070541A2 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Smith Kline Beecham Corporation | Peptide deformylase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080167302A1 (en) | 2008-07-10 |
EP1654239A2 (en) | 2006-05-10 |
EP1654239A4 (en) | 2008-10-01 |
US7507726B2 (en) | 2009-03-24 |
WO2005017124A3 (en) | 2005-12-15 |
WO2005017124A2 (en) | 2005-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4563798B2 (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 | |
AU2004247614B2 (en) | 2,3-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as CB1 modulators | |
AU2004212435A1 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
KR20030092008A (ko) | 펩티드 데포르밀라제 저해제 | |
WO2018133875A1 (zh) | Jak酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
US7442793B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
US7375120B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
US7166624B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
EP4157844B1 (en) | 4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1-(2h)-carboxamide derivatives as limk and/or rock kinases inhibitors for use in the treatment of cancer | |
US7332485B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
JP2007502825A (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 | |
WO2011093365A1 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
AU2003216554A1 (en) | Peptide deformylase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070515 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100713 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20100714 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101207 |