JP7370457B2 - オキセパン環を含有する医薬の調製のための方法 - Google Patents
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Description
(iv)第2のアミン保護基を導入して21を得る工程;(v)21のニトロ基を還元して22を得る工程;
(vi)カルボン酸活性化剤中で、22を2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸と縮合させる工程;(vii)23を、第2の切断試薬で処理して1を得る工程
を含む、調製方法が提供される。
(ii)6をトリエチルアミントリヒドロフルオリドで処理して7を得る工程;(iii)7をカリウムtert-ブトキシドおよびチオ酢酸で処理して8を得る工程;
(iv)8をジ-tert-ブチルピロカルボネートで処理して9を得る工程;(v)9をエタノール中で、水素およびNoblyst P8078で還元して10を得る工程;
(vi)カルボニルジイミダゾールの存在下で、10および2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を縮合させて11を得る工程;および
(vii)10からBoc保護基を除去して1を得る工程を含む、方法が提供される。
は、以下の工程:(i)1-メチル-4-ニトロ-5-(2,3,4,7-テトラヒドロオキセピン-2-イル)-1H-ピラゾール(5)をN-クロロスルホンアミド(18)および臭素源で処理してアジリジン19を得る工程;
(ii)19を求核性フッ素源で処理して20を得る工程;
(iii)20を、R1がニトロフェニルである場合はチオールおよび強塩基から選択される試薬で、R1がtert-ブチルである場合はトリフルオロメチルスルホン酸で処理して8を得る工程
により調製される。
(1R,7R)-4-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)-8-((4-ニトロフェニル)スルホニル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[5.1.0]オクタン(6)
500Lの反応器にアセトニトリル(200kg)を投入した。次いで、反応器に1-メチル-4-ニトロ-5-(2,3,4,7-テトラヒドロオキセピン-2-イル)-1H-ピラゾール(25kg、112mol)およびN-ブロモスクシンイミド(4kg、22.5mol)を投入し、得られた懸濁液を溶液が均一になるまで撹拌した反応器をN2でパージし、反応混合物を20~30℃に維持した。この溶液に、ナトリウムクロロ((4-ニトロフェニル)スルホニル)アミド(43.4kg、168mol)を4バッチで添加し、N2正圧を維持して不活性雰囲気を維持した。反応物を13時間撹拌し、次いで、H2O(1000L)を投入した。得られた混合物を1時間撹拌し、得られたスラリーをろ過によって回収した。固体をEtOH(250kg)でスラリー化し、フィルタにかけ、遠心分離して、(1R,7R)-4-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)-8-((4-ニトロフェニル)スルホニル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[5.1.0]オクタン(6)を白色固体として得た。固体を減圧下で乾燥させて、42kg、88.6%の単離収率で白色粉末として得た。
N-((3S,4R)-3-フルオロ-7-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)オキセパン-4-イル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド(7)
1000Lの反応器にMeCN(168kg)およびTHF(168kg)を投入し、撹拌しながら(1R,7R)-4-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)-8-((4-ニトロフェニル)スルホニル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[5.1.0]オクタン(6;42kg,99.3mol)およびEt3N.(HF)3(31.9kg、267.9mol)を添加した。反応器を20~30℃に維持し、DBU(45.2kg、297.9mol)を滴下した。反応器をN2でパージし、反応物を正のN2圧力下で65~70℃で20時間加熱した。反応混合物を20~30℃に冷却し、1M HCl(47.0kg)で反応物の反応を停止した。溶媒を減圧蒸留(内部温度<50℃)によって除去し、得られた固体をフィルタにかけ、H2O(室温)、DCM(室温)および3回のMeCN(80℃)でスラリー化した。固体をフィルタにかけ、45℃で減圧乾燥させて、7(17kg、38.6%単離)を灰色がかった白色の固体として得た。
(3S,4R)-3-フルオロ-7-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)オキセパン-4-アミン(8)
500Lの反応器にMeOH(250kg)を投入し、N2雰囲気下で維持した。カリウムtert-ブトキシド(24.3kg、36.1mol)を20~30℃で少しずつ添加した。得られた溶液を20~30℃に維持しながら、HSCH2CO2H(12.5kg、135.9mol)を溶液に滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、7(16kg、36.1mol)を添加した。反応混合物を45~60℃で約4時間加熱した。H2O(320kg)で反応混合物の反応を停止し、MeOHを減圧蒸留した(内部温度<50℃)。水相をDCM(2×200kg)で抽出し、合わせたDCM抽出物を0.1MNaOH(2×100kg)およびH2O(100kg)で順次洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、フィルタにかけ、DCMを石油エーテル(10L)で置換した。得られた沈殿物をフィルタにかけ、風乾して、8(8.4kg,90%)を白色の結晶性固体として得た。
tert-ブチル((3S,4R)-7-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロオキセパン-4-イル)カルバメート(9)
20Lの反応器に、8(800g、3.10mol)、2-Me-THF(5L)および1M K3PO4(9.3L、9.3mol)を投入した。20~30℃で、この溶液に、(Boc)2O(706g、3.25mol)および2-Me-THF(1L)の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、有機相を分離し、水相をDCM(3L)で抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、フィルタにかけ、濃縮した。8つの同一のバッチを合わせ、約10Lに濃縮し、石油エーテル(10L)を添加し、得られた混合物を20分間撹拌した。得られた沈殿物を回収し、風乾することにより、8kgの9を白色固体として得た。
tert-ブチル((3S,4R)-7-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロオキセパン-4-イル)カルバメート(10)
機械的撹拌機および温度計を備えた10Lのオートクレーブに、EtOH(7L)、tert-ブチル((3S,4R,7S)-3-フルオロ-7-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)オキセパン-4-イル)カルバメート(9a、750g、2.09モル)およびNoblyst P8078触媒(37.5g)を投入した。オートクレーブを閉じ、N2で3回パージし、H2で3回パージした。混合物を2MPaのH2圧力下、50℃で撹拌した。混合物をCELITE(登録商標)でフィルタにかけ、MeOH(4L)で洗浄した。濾液を約1Lまで減圧濃縮した。750gのバッチを4つ合わせ、50℃で1時間脱イオンH2O(9L)を加え、次いで、室温に冷却した。混合物をフィルタにかけ、ケーキを脱イオン水で洗浄した。得られた固体を石油エーテルでスラリー化した。得られた固体をフィルタにかけ、50℃で減圧下で乾燥させて、10(93%)を白色固体として得た。
tert-ブチル((3S,4R)-7-(4-(2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロオキセパン-4-イル)カルバメート
100Lの反応器に、2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(17,2.921kg,1.19当量)およびTHF(11.05kg、4.41体積当量)を投入した。20Lの反応器に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI、1.490kg、1.20当量)およびTHF(13.40kg、5.34体積当量)を投入した。20Lの反応器の内容物を100L反応器に15分以上かけて移した。20Lの反応器を追加のTHF(3.25kg、1.30体積当量)ですすぎ、100Lの反応器に移した。混合物を約30分間熟成させた。次いで、20Lの反応器に、tert-ブチル((3S,4R)-7-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-フルオロオキセパン-4-イル)カルバメート(2.508kg,1.00当量)およびTHF(13.35kg、5.32体積当量)を投入した。20Lの反応器をTHF(3.30kg)ですすぎ、溶液を100Lの反応器に移し、約30分間熟成した。残存量が約20Lになるまでバッチ温度を55℃以下に維持しながら、内容物を蒸留した。50Lの反応器に、精製水(40kg)およびNaOH(50重量%、水溶液、0.824kg、1.35当量)を投入した。50Lの反応器の内容物を100Lの反応器に約5分間にわたって移した。内容物を50℃に加熱し、その温度で少なくとも30分間維持し、次いで、少なくとも2時間にわたって20℃まで冷却した。混合物を60分以上保持した。混合物をフィルタードライヤーによりフィルタにかけた。50Lの反応器に精製水(9.85kg、3.93体積当量)およびNaOH(50重量%、水溶液、0.211kg、0.35当量)を投入し、内容物を100Lの反応器に移し、次いでフィルタードライヤーによりフィルタにかけた。濾液のpHが7以下になるまで、ケーキを精製水(32.95kg、13.14体積当量、続いて15.35kg、6.12体積当量)で洗浄した。もはや濾液をフィルタから回収することができなくなった後、ケーキをフィルタードライヤー中、60℃(ジャケット温度)で、窒素パージしながらハウス真空下で乾燥させた。乾燥を約3時間継続して、3.797kgの11(収率90%;HPLCによる>99.9面積%)を、灰色がかった白色の固体として得た。
N-(5-((5R,6S)-5-アミノ-6-フルオロオキセパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド(I)
50Lの反応器に精製水(12.15 kg、3.24体積当量)を投入し、10℃に冷却した。温度を50℃未満に維持しながら硫酸(95~98重量%、水溶液、5.95kg、8.76当量)を添加した。100Lの反応器に、11(3.747kg、1.00当量)およびアニソール(18.15kg、4.84体積当量)を投入した。温度を55℃未満に維持しながら、50Lの反応器の内容物を100Lの反応器に移した。100Lの反応器の内容物を55℃に加熱し、次いでその温度で少なくとも60分間保持した。内容物を20℃に冷却し、層を別々のカーボイに排水した。水層を100Lno反応器に投入し、10℃まで冷却し、次いで、温度を40℃未満に維持しながらNaOH(50重量%、水溶液、10.10kg、18.6当量)を添加した。アニソール(17.95kg、4.79体積当量)を100Lの反応器に投入し、内容物を55℃に加熱した。この温度で下層の水層を排水した。精製水(14.90kg、3.98体積当量)を100Lの反応器に添加し、内容物を55℃に加熱し、次いで、下層の有機層を50Lの反応器に移した。
Claims (7)
- N-(5-((5R,6S)-5-アミノ-6-フルオロオキセパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド(1)
の調製のための方法であって、
(i)1-メチル-4-ニトロ-5-(2,3,4,7-テトラヒドロオキセピン-2-イル)-1H-ピラゾール(5)を、R 1 がp-ニトロフェニル又はo-ニトロフェニルであるN-クロロスルホンアミド(18)およびN-ブロモスクシンイミドで処理して、アジリジン19を得る工程、
(ii)19をトリエチルアミントリヒドロフルオリドで処理して20を得る工程、
(iii)20を、チオ酢酸及びカリウムtert-ブトキシドと接触させて8を得る工程、
(iv)R 2 がtert-ブトキシカルボニルであるアミン保護基を導入して21を得る工程、
(v)21を還元して22を得る工程、
(vi)活性化剤の存在下で22を2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸と縮合させて、23を得る工程、
(vii)23をトリフルオロ酢酸で処理して1を得る工程
を含む、方法。 - ニトロ還元剤が水素および炭素上の1%パラジウムである、請求項1に記載の方法。
- R1がp-ニトロフェニルである、請求項1に記載の方法。
- (i)N-メチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール(12)をリチウムヘキサメチルジシラザンで脱プロトン化し、得られた共役塩基をペント-4-エナール(13)と反応させて、14を得る工程、
(ii)ヒドロキシル部分を臭化アリルでアルキル化して、15を得る工程、
(iii)15をオレフィンメタセシス反応に供して5を得る工程
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - デス・マーチン試薬で14を酸化して1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ペント-4-エン-1-オン(16)を得、クロロ[N-[(1R,2R)-1,2-ジフェニル-2-[[3-(η6-フェニル)プロピル]アミノ-κN]エチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミダト-κN]-ルテニウムでキラル接触水素化して(S)-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ペント-4-エン-1-オール(14a)を得ることによる、17のキラル合成をさらに含み、
14aが、請求項4に記載の方法により臭化アリルでアルキル化されて14bを得、14bが環状化されて17を得、さらに17が請求項1に記載の方法によりN-(5-((2S,5R,6S)-5-アミノ-6-フルオロオキセパン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド(1a)に変換される、請求項1に記載の方法。
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