JP2017507988A - オキセパン−２−イル−ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法 - Google Patents

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Abstract

その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を含む式Ｉのオキセパン-２-イル ピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミドであって、Ｘが、チアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、又はピリミジニルであるものは、Ｐｉｍキナーゼの阻害に、またＰｉｍキナーゼによって媒介されるがんなどの疾患を治療するために有用である。哺乳類細胞におけるこのような疾患又は関連病理学的状態の、インビトロ、インサイツ、及びインビボ診断、予防又は治療のための式Ｉの化合物の使用方法が開示される。

Description

発明は一般にＰｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３）阻害剤によって媒介される疾患の治療のための、よってがん治療剤として有用なオキセパン-２-イル ピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物に関する。発明はまたこれらの化合物を含んでなる組成物、より具体的には薬学的組成物と、様々な形態のがん及び過剰増殖性疾患を治療するための、単独で又は併用して、これを使用する方法、並びに哺乳類細胞、又は関連病理学的状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療のための該化合物の使用方法に関する。
ＰｉｍキナーゼはＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及びＰｉｍ-３なる遺伝子によってコードされる３種の高度に関連したセリン及びスレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。その遺伝子名は、挿入がＰｉｍキナーゼの過剰発現と、トランスジェニックＭｙｃ駆動リンパ腫モデルにおける腫瘍形成の劇的な加速又はデノボＴ細胞リンパ腫を導く、マウスモロニーウィルスの頻繁な組込み部位のＰｒｏｖｉｒａｌ Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ Ｍｏｌｏｎｅｙ（プロウィルス挿入モロニー）なる語句に由来する（Cuypers等(1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50；Selten等(1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8；van der Lugt等(1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44；Mikkers等(2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9；van Lohuizen等(1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52）。これらの実験はがん遺伝子ｃ-Ｍｙｃとの相乗作用を明らかにし、Ｐｉｍキナーゼの阻害が治療的恩恵を有しうることを示唆している。
マウス遺伝学は、Ｐｉｍキナーゼのアンタゴナイズが、許容可能な安全プロファイルを有しうることを示唆している；Ｐｉｍ１-/-；Ｐｉｍ-２-/-、Ｐｉｍ-３-/-マウスノックアウトは野生型同腹子より僅かに小さいが生存可能である（Mikkers 等 (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154）。３つの遺伝子は、タンパク質キナーゼドメインを含むが、明らかに認識可能な制御ドメインを持たない６種のタンパク質アイソフォームを生じさせる。６種全てのアイソフォームは、活性のために翻訳後修飾を必要としない恒常的活性型タンパク質キナーゼであり、従って、Ｐｉｍキナーゼは主に転写レベルで調節される（Qian 等 (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7）。Ｐｉｍキナーゼ発現はサイトカイン及び増殖因子受容体によって高度に誘導性であり、Ｐｉｍは、Ｓｔａｔ３及びＳｔａｔ５を含むＳｔａｔタンパク質の直接の転写標的である。例えば、Ｐｉｍ-１は、ｇｐ１３０媒介性Ｓｔａｔ３増殖シグナルに必要とされる（Aksoy等 (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004；Hirano等 (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56；Shirogane等 (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19）。
Ｐｉｍキナーゼは、ＰＩ３ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達軸と平行である細胞増殖及び生存経路において機能する（Hammerman等 (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83）。実際、Ｂａｄ及びｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１を含むＰＩ３ｋ軸のリン酸化標的の幾つかは細胞増殖及びアポトーシス制御因子であり、またＰｉｍキナーゼのリン酸化標的でもある（Fox等 (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54；Macdonald等 (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1；Aho等 (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9；Tamburini等 (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27）。Ｂａｄのリン酸化はＢｃｌ-２活性を増加させ、よって細胞生存を促進させるため、Ｐｉｍキナーゼは細胞生存に影響しうる。同様に、ｍＴＯＲ又はＰｉｍキナーゼによるｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１のリン酸化は、ｅＩＦ４Ｅの抑制を生じ、ｍＲＮＡ翻訳及び細胞増殖を促進する。加えて、Ｐｉｍ-１は、ＣＤＣ２５Ａ、ｐ２１、及びＣｄｃ２５Ｃのリン酸化を通して細胞周期進行を促進することが認められている（Mochizuki等 (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66；Bachmann等 (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43；Wang等 (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp. 45-55）。
Ｐｉｍキナーゼは、ｃ-Ｍｙｃ駆動及びＡｋｔ駆動腫瘍を持つトランスジェニックマウスにおいて相乗作用を示す（Verbeek等 (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9；Allen等 Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41；Hammerman等 (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83）。Ｐｉｍキナーゼは、Ｆｌｔ３-ＩＴＤ、ＢＣＲ-ａｂｌ、及びＴｅｌ-Ｊａｋ２を含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において同定されたがん遺伝子の形質転換活性に関与している。ＢａＦ３細胞におけるこれらのがん遺伝子の発現は、Ｐｉｍ-１及びＰｉｍ-２発現のアップレギュレーションをもたらし、ＩＬ-３非依存性増殖を導き、続くＰｉｍ阻害がアポトーシス及び細胞増殖停止を生じる（Adam等 (2006) Cancer Research vol. 66 (7) pp. 3828-35）。Ｐｉｍ過剰発現及び調節不全はまた白血病及びリンパ腫（Amson等 (1989) Proc Natl Acad Sci USA vol. 86 (22) pp. 8857-61)；Cohen等 (2004) Leuk Lymphoma vol. 45 (5) pp. 951-5；Huttmann等 (2006) Leukemia vol. 20 (10) pp. 1774-82）並びに多発性骨髄腫（Claudio等 (2002) Blood vol. 100 (6) pp. 2175-86）を含む多くの造血性がんにおいてよく起こる事象としても知られている。多発性骨髄腫（ＭＭ）はクローンＢリンパ球悪性腫瘍であり、骨髄中での高分化型抗体産生細胞の蓄積によって特徴付けられる。
Ｐｉｍ１は、過剰発現され、前立腺がん進行に相関することが示されている（Cibull等 (2006) J Clin Pathol vol. 59 (3) pp. 285-8：Dhanasekaran等 (2001) Nature vol. 412 (6849) pp. 822-6）。Ｐｉｍ１発現は、疾患進行を伴うマウスモデルにおいて増加する（Kim等 (2002) Proc Natl Acad Sci USA vol. 99 (5) pp. 2884-9）。Ｐｉｍ-１は、ｃ-Ｍｙｃ駆動遺伝子サインを有するヒト前立腺腫瘍サンプルのサブセットにおいて最も高度に過剰発現されるｍＲＮＡであると報告されている（Ellwood-Yen等 (2003) Cancer Cell 4(3):223-38）。Ｐｉｍ-３はまた膵がん及び肝細胞がんにおいて過剰発現され機能的役割を有することが示されている（Li等 (2006) Cancer Research vol. 66 (13) pp. 6741-7；Fujii等 (2005) Int J Cancer, vol. 114 (2) pp. 209-18）。
腫瘍学の治療及び診断用途の他にも、Ｐｉｍキナーゼは、正常な免疫系機能において重要な役割を果たし得、Ｐｉｍの阻害が、腫瘍形成（Nawijn等(2011) Nature Rev. 11:23-34）、炎症、自己免疫症状、アレルギー、及び臓器移植のための免疫抑制（Aho等(2005) Immunology 116 (1):82-8）を含む、多くの異なる免疫学的病理に対する治療剤となりうる。
発明は、式Ｉ化合物と命名されたＰｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３）によって媒介される疾患を治療するためのオキセパン-２-イル ピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物に関する。
式Ｉ化合物は、構造：
Figure 2017507988
（上式中、Ｘはチアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、又はピリミジニルである）
を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩である。Ｒ１、Ｒ２、及びＸを含む様々な置換基はここに定義される通りである。
本発明の一態様は、式Ｉ化合物と薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤とを含んでなる薬学的組成物である。薬学的組成物は化学療法剤を更に含みうる。
本発明は、疾病又は疾患の治療方法であって、がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患を有する患者に、治療的に有効な量の式Ｉ化合物を投与することを含む方法を含む。該方法は化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウィルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全疾患の治療剤から選択される更なる治療剤を更に投与することを含む。
本発明は、がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のための医薬の製造における式Ｉ化合物の使用を含み、ここで該医薬はＰｉｍキナーゼを媒介する。
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される状態を治療するためのキットであって、ａ）式Ｉ化合物を含む第一薬学的組成物と；ｂ）使用のための説明書を含むキットを含む。
本発明は、医薬としての使用のための、及びがん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療における使用のための、式Ｉ化合物を含む。
本発明は、式Ｉ化合物を作製する方法を含む。
ニトロ-１Ｈ-ピラゾール１からの４-アミノピラゾール化合物５の例示的な合成法を示す。 チアゾール-４-カルボン酸エステル化合物７からの２-置換チアゾール-４-カルボン酸化合物６の例示的な合成法を示す。 １,５-二置換-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン化合物５と２-置換チアゾール-４-カルボン酸化合物６のカップリングからのＮ-(１,５-二置換-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-置換チアゾール-４-カルボキサミド化合物１０の例示的な合成法を示す。 ５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３からの６-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-アミン化合物１９の例示的な合成法を示す。 １-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２からの５-(５-アジド-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２６の例示的な合成法を示す。 ５-(１-(アリルオキシ)ペンタ-４-エニル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２２からの５-(５-アジド-４-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３１と５-(４-アジド-５-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３２の例示的な合成法を示す。 １-置換-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物２３からの５-(５-アジド-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３５の例示的な合成法を示す。 ５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３からの２-メチル-Ｎ-(２-置換-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)プロパン-２-スルフィンアミド化合物４０の例示的な合成法を示す。 １-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルバルデヒド化合物３６からの(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-５-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル化合物４７の例示的な合成法を示す。 １-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オール化合物２１からの３-メトキシ-２-メチル-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル化合物５２の例示的な合成法を示す。
その例が添付の構造及び式で示される本発明の所定の実施態様が以下に詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、その実施態様に発明を限定することを意図するものではないことは理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれうるあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含することが意図される。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か均等である多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合は、本願が優先する。他の定義がなされていない限り、ここで使用される全ての技術的及び科学的用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。ここに記載のものと類似するか又は均等である方法や材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料は以下に記載される。ここで言及される刊行物、特許出願、特許、及び他の文献の全てが、その全体が出典明示により援用される。別段の記載がない限り、この出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
（定義）
置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素１個の置換から全水素の置換基による置換までを指す。「置換基」なる用語は親分子上の水素原子と置き換えられる原子又は原子群を示す。「置換（された）」なる用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有していることを示す。任意の基が複数の置換基を有している場合があり、様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。「非置換の」なる用語は、特定された基が置換基を有していないことを意味する。「置換されていてもよい（場合によっては置換された）」なる用語は、特定された基が非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素１個の置換から全水素の置換基による置換までを意味する。
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和した直鎖状もしくは分枝鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキル基は１から８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）、又は１から６の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキル基の例は、限定しないが、メチル（Ｍｅ、-ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３）、１-プロピル（ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-プロピル（ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２）、１-ブチル（ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-メチル-１-プロピル（ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２）、２-ブチル（ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３）、２-メチル-２-プロピル（ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３）、１-ペンチル（ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２）、２-メチル-２-ブチル（-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３）、３-メチル-２-ブチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２）、３-メチル-１-ブチル（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２）、２-メチル-１-ブチル（-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３）、１-ヘキシル（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-ヘキシル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３-ヘキシル（-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)）、２-メチル-２-ペンチル（-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３-メチル-２-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３）、４-メチル-２-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２）、３-メチル-３-ペンチル（-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２）、２-メチル-３-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２）、２,３-ジメチル-２-ブチル（-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２）、３,３-ジメチル-２-ブチル（-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等を含む。
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、１から１２の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和した直鎖状又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキレン基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキレン基は１から８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）、又は１から６の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキレン基の例は、限定しないが、メチレン（-ＣＨ２-）、エチレン（-ＣＨ２-）、プロピレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）等を含む。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ２二重結合を有する２から８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定しないが、エチレニル又はビニル（-ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（-ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を含む。
「アルケニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素ｓｐ２二重結合を有する２から８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は、場合によっては置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は別に「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニレン又はビニレン（-ＣＨ=ＣＨ-）、アリル（-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ-）等を含む。
「アルキニル」なる用語とは、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例は、限定しないが、エチニル（-Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等を含む。
「アルキニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素ｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖状又は分岐状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニレン基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例は、限定しないが、エチニレン（-Ｃ≡Ｃ-）、プロピニレン（プロパルギレン、-ＣＨ２Ｃ≡Ｃ-）等を含む。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３から１２の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）、又は二環式環としては７から１２の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を意味する。７から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４,５］、ビシクロ［５,５］、ビシクロ［５,６］又はビシクロ［６,６］系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５,６］又はビシクロ［６,６］系として、あるいは架橋系、例えば、ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、ビシクロ［２.２.２］オクタン及びビシクロ［３.２.２］ノナンとして配置されうる。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。単環式炭素環の例は、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。カルボシクリル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
「アリール」は、親芳香族環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導される６−２０の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の一価の芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基は、限定しないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
「アリーレン」は、親芳香環系の二つの炭素原子から二つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−２０の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリーレンは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基は、限定されないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリーレン基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で置換される。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、３から約２０の環原子の飽和又は部分不飽和の（すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を意味し、ここで、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、場合によっては以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環は、３から７の環員（２から６の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０の環員（４から９の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から６のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４,５］、［５,５］、［５,６］、又は［６,６］系でありうる。複素環は、Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs”(John Wiley & Sons, New York, 1950から現在)、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」は、また、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例は、限定しないが、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロピリド［１,２-ａ］ピラジン-２-イル、［１,４]ジアゼパン-１-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３-アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、アザビシクロ［２.２.２］ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアを含む。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１,１-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」なる用語は、５員環、６員環又は７員環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５−２０の原子の縮合環系（その少なくとも一つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療処置と予防的（prophylactic又はpreventative）処置との両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は疾患、例えばがんの発生又は広がりを予防するか又は遅くする（減らす）ことである。この発明の目的に対して、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の度合いの減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存と比較して、生存を延長することを意味しうる。治療を必要とする者には、その状態又は疾患を既に有する者、並びにその状態又は疾患を有しやすい者、あるいはその状態又は疾患が予防されるべきである者が挙げられる。
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、又は（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬剤の治療的に有効な量は、がん細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又はがんに伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在するがん細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性でありうる。がん治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
「がん」なる用語は、調節されない細胞増殖により典型的には特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか又は記述する。「腫瘍」は、一又は複数のがん性細胞を含む。がんの例には、これらに限定されるものではないが、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性疾患が含まれる。このようながんのより特定な例には、扁平上皮細胞がん（例えば上皮扁平細胞がん）、肺がん、例えば小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺がん及び肺の扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん（gastric又はstomach）、例えば胃腸がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝腫瘍、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん（kidney又はrenal）、前立腺がん、陰門がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、並びに頭頸部がんが含まれる。
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、がんの治療に有用な化学物質である。化学療法剤のクラスは、限定しないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、腫瘍親和性感光色素、及びキナーゼ阻害剤を含む。化学療法剤は、「標的療法」及び一般的な化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），ジェネンテック／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ）、５-ＦＵ（フルオロウラシル、５-フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１-２１-８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標），Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ-０３２５９０１(ＣＡＳ番号３９１２１０-１０-９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス-ジアミン，ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３-２７-１）、カルボプラチン(ＣＡＳ番号４１５７５-９４-４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、ジェネンテック）、テモゾロミド（４-メチル-５-オキソ-２,３,４,６,８-ペンタアザビシクロ[４.３.０]ノナ-２,７,９-トリエン-９-カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２-９３-１，ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標），ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）-２-[４-(１,２-ジフェニルブタ-１-エニル)フェノキシ]-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標））、Ａｋｔｉ-１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
化学療法剤の更なる例には、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ(登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標），ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ-５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ-８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４，Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ-１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ-２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ-１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパマイシンアナログ、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムス、ＭＥＫ阻害剤（ＧＤＣ-０９７３）、Ｂｃｌ-２阻害剤、例えばナビトクラックス、（ＡＢＴ-２６３）又はＡＢＴ-１９９）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標），ＢＡＹ４３-９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィニチブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標），ＣＰＴ-１１，Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォア・フリー）、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスアミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド(ＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標），ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）、及びウレドーパ（uredopa）；エチレンイミン及びメチラメラミン（methylamelamine）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば合成アナログのトポテカン）；ブリオスタチン（bryostatin）；カリスタチン（callystatin）；ＣＣ-１０６５（そのアドゼレシン（adozelesin）、カルゼレシン（carzelesin）及びビゼレシン（bizelesin）合成アナログを含む）；クリプトフィシン（cryptophycin）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（dolastatin）；デュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（pancratistatin）；サルコジクチイン（sarcodictyin）；スポンジスタチン（spongistatin）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ranimnustine）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）；ディネマイシン（dynemicin）、ディネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン（esperamicin）；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン（carminomycin）、カルチノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン（nemorubicin）、マルセロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（tubercidin）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、５-フルオロウラシル (５-ＦＵ)；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン（denopterin）、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、葉酸；アセグラトン；アルドホスファミド（aldophosphamide）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（eniluracil）；アムサクリン；ベストラブシル（bestrabucil）；ビサントレン；エダトレキサート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジコン（diaziquone）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（epothilone）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（lonidainine）；メイタンシノイド、例えばメイタンシン（maytansine）及びアンサミトシン（ansamitocin））；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（mopidanmol）；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン（losoxantrone）；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（rhizoxin）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２"-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（trichothecene）（特に、Ｔ-２トキシン、ベラクリンＡ（verracurin A）、ロリジンＡ（roridin A）及びアングイジン（anguidine））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ-Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；プラチナアナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ-１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（キセローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート（ibandronate）；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（trioxifene）、ケオキシフェン（keoxifene）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標）（トレミフィンクエン酸塩（toremifine citrate））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（vorozole））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（troxacitabine）（１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ-α、Ｒａｆ及びＨ-Ｒａｓ、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標），Ｇｅｎｔａ社）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標），ジェネンテック）；及び上記のものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、治療用抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標），ジェネンテック）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標），ジェネンテック／バイオジェンアイデック）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４，ジェネンテック）、トラスツズマブ（ハーセプチン(登録商標)、ジェネンテック）、及びトシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ、Ｃｏｒｉｘｉａ，グラクソスミスクライン）である。
本発明の式Ｉ化合物と併用される化学療法剤として治療的可能性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブを含む。
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定されうる。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、この発明の式Ｉ化合物を、その代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
「パッケージ挿入物」なる用語は、適応症、用法、用量、投与方法、禁忌及び／又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販用パッケージに習慣的に含まれる指示書に言及するために使用される。
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない性質を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関しては異なっている化合物を意味する。
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びに例えばラセミ混合物のようなそれらの混合物が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは平面偏光面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。エナンチオマーは、例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のようなキラル分離法によりラセミ混合物から分離されうる。分離されたエナンチオマーにおけるキラル中心の立体配置の割り当ては暫定的で、Ｘ線結晶学的データのような立体化学での決定が待たれるが、例証目的で表１の構造に示す。
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
「薬学的に許容可能な塩」なる用語は、生物学的に又はその他の理由で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示している。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」なる用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、及び有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（アラリファティック）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸クラス、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸から選択される有機酸で形成される薬学的に許容可能な塩を意味する。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」なる用語は、有機又は無機塩基で形成される薬学的に許容可能な塩を意味する。許容される無機塩基の例には、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン、例えば天然に生じる置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂の塩が含まれる。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
「ＥＣ５０」なる用語は、「半数効果濃度」であり、特定のインビボでの効果の最大値の５０％を得るために必要とされる特定の化合物の血漿中濃度を示す。
「Ｋｉ」なる用語は阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対的結合親和性を示す。これは競合結合アッセイを使用して測定され、競合するリガンド（例えば放射性リガンド）が存在しない場合に特定の阻害剤が受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、より高い値が指数関数的に高い効力を示すｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数的に変換されうる。
「ＩＣ５０」なる用語は、半数阻害濃度であり、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るのに必要とされる特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、より高い値が指数関数的に高い効力を示すｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に対数的に変換されうる。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、用いられる濃度のような実験条件に依存し、チェン-プルソフ式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」なる用語は、式Ｉの化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。
式Ｉ化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、及びその混合物を表すことがまた意図される。
式Ｉ化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、該化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すことがまた意図される。同位体標識化合物は、一又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、ここに与えられた式によって示される構造を有している。本発明の化合物中に導入しうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば限定しないが２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉを含む。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれたもの。そのような同位体標識化合物は、代謝実験、反応速度実験、検出又は造影技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、例えば薬剤又は基質組織分布アッセイにおいて、又は患者の放射線治療において有用でありうる。重水素で標識化した又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）を有しうる。重水素のような重い同位体との置換は、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少のようなより大きな代謝安定性から生じる所定の治療上の有効性をもたらしうる。１８Ｆで標識化された化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用である場合がある。この発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、同位体標識されていない試薬を直ぐに入手可能な同位体標識された試薬に置換して、以下に記載のスキーム又は実施例及び調製例に開示された手順を実施することによって、一般に調製されうる。更に、より重い同位体、特に重水素（つまり、２Ｈ又はＤ）での置換は、より大なる代謝安定性から得られる所定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少又は治療インデックスの改善をもたらしうる。この文脈での重水素は式（Ｉ）の化合物における置換基と見なされることが理解される。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。本発明の化合物では、特定の同位体として特定的に指定されていない任意の原子が、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別の定義がなされない限り、ある位置が特に「Ｈ」又は「水素」として示されている場合、その位置はその天然に豊富な同位体組成で水素を有していることが理解される。従って、この発明の化合物において、重水素（Ｄ）として特に示される任意の原子は重水素を表すことを意味する。
オキセパン-２-イル-ピラゾール-４- イル- ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって調節される疾病、症状及び／又は疾患の治療に潜在的に有用である、式Ｉａ-ｉを含む式Ｉのオキセパン-２-イル-ピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物及びその薬学的製剤を提供する。
式Ｉ化合物は、構造：
Figure 2017507988
を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、及び-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)から選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２、＝ＣＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ２ＮＨ２、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｃｌ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ６Ｈ５、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＯＣ(ＣＨ３)３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、オキセタン-３-イルメチルアミノ、（３-メチルオキセタン-３-イル)メチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、（ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択され；
ｎは１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘは、構造：
Figure 2017507988
（ここで、波線は結合部位を示す）から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、-Ｏ-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-Ｏ-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-Ｏ-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、及び-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)から選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、-Ｃ(ＣＨ２ＯＨ)３、-ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、Ｒ１がＨであるものを含む。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキル又はＣ３−Ｃ１２カルボシクリルであるものを含む。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、Ｒ１が-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、及び-ＣＨ２ＣＦ３から選択されるものを含む。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＨ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＦ３、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、及び-ＯＣＨ３から独立して選択され；ｎが１、２、又は３であるものを含む。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、Ｒ３が、一又は複数のＦで置換されたフェニルを含むＣ６−Ｃ２０アリールであるものを含む。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、式Ｉａ−ｄ：
Figure 2017507988
Figure 2017507988
の構造を含む。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、式Ｉｅ：
Figure 2017507988
の構造を含む。
式Ｉｅ化合物の例示的実施態様は、Ｒ２がＦ又は-ＯＣＨ３であるものを含む。
式Ｉｅ化合物の例示的実施態様は、Ｘがチアゾリルであるものを含む。
式Ｉ化合物の例示的実施態様は、式Ｉｆ：
Figure 2017507988
の構造を含む。
式Ｉｆ化合物の例示的実施態様は、Ｒ３がＣ６−Ｃ２０アリールであり、これは、Ｒ３がフェニル又はピリジルであり、ここで、フェニル又はピリジルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、-Ｃ(ＣＨ２ＯＨ)３、-ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいものを含む。
式Ｉｆ化合物の例示的実施態様は、Ｒ３がフェニル、２-フルオロフェニル、２,６-ジフルオロフェニル、２,６-ジフルオロ-４-メチルフェニル、２,４,６-トリフルオロフェニル、２,４-ジフルオロフェニル、２-フルオロ-４-ヒドロキシフェニル、及び３-メチルピリジン-２-イルから選択されるものを含む。
生物学的評価
式Ｉ化合物のＰｉｍキナーゼ活性の決定は多くの直接的及び間接的検出方法により可能である。ここに記載される所定の例示的な化合物について、アイソフォームＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３を含むそのＰｉｍキナーゼ結合活性（実施例９０１）及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性（実施例９０２）をアッセイした。本発明の所定の例示的な化合物は約１マイクロモル（μＭ）未満のＰｉｍ結合活性ＩＣ５０値を有していた。本発明の所定の化合物は、例えばキナーゼがん遺伝子の作用強度と下流シグナル制御の双方を評価するためのモデル系として有用なマウスインターロイキン-３依存性プロＢ細胞株である細胞株ＢａＦ３（"Ba/F3 cells and their use in kinase drug discovery", Warmuth, M等, (January 2007) Current Opinion in Oncology, Vol 19(l):55-60）に対して、また多発性骨髄腫患者の治療におけるＰｉｍ阻害剤の効力を評価するためのモデル系として有用な多発性骨髄腫細胞株ＭＭ１．Ｓ（Greenstein等(2003) Exper. Hematol. 31(4):271-282）に対して、約１マイクロモル（μＭ）未満の腫瘍細胞ベースの活性ＥＣ５０値を有していた。実施例９０１及び９０２に記載されたアッセイにおいて１μＭ未満のＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を有する式Ｉ化合物はＰｉｍキナーゼ阻害剤（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及び／又はＰｉｍ-３）として治療的に有用でありうる。
ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネル遺伝子）は、カリウムイオンチャンネルのアルファサブユニットＫｖ１１．１として知られるタンパク質をコードする遺伝子（ＫＣＮＨ２）である。このイオンチャンネル（しばしば単に「ｈＥＲＧ」と表される）は、心臓の拍動を調和させる心臓の電気活動へのその寄与が最もよく知られている（つまり、ｈＥＲＧチャネルが心筋活動電位において再分極ＩＫｒ電流を媒介する）。細胞膜を通って電流を通じさせるこのチャンネルの能力が、薬剤の適用か又は幾つかのファミリーにおける希な変異によって阻害され又は損なわれると（Hedley PL等(2009) Human Mutation 30 (11): 1486-511）、ＱＴ延長症候群と呼ばれる潜在的に致死性の疾患を生じうる；市場に出ている多くの臨床的に成功した薬剤がｈＥＲＧを阻害する傾向を有しており、副作用として突然死の併発リスクを生じさせ、これがｈＥＲＧ阻害を、薬剤開発中に避けなければならない重要なアンチ標的にした（Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006) Nature 440(7083): 463-9）。ｈＥＲＧはまた神経系の幾つかの細胞の機能の調節（Chiesa N等 (June 1997) J. Physiol. (Lond.). 501 ( Pt 2) (2): 313-8；Overholt JL等(2000) Adv. Exp. Med. Biol. 475: 241-8）及び白血病細胞中におけるがん様特徴の樹立と維持に関連していた。ｈＥＲＧアッセイは実施例９０３に従って実施された。
表１中の例示的式Ｉ化合物を作製し、特徴付け、この発明の方法に従ってＰｉｍキナーゼの阻害について試験したが、次の構造と対応名を有している（ChemBioDraw Ultra, Version 11.0, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA）。表１中のキラル原子を持つ幾つかの化合物は、立体化学に関して完全には特徴付けられていない。立体化学又は他の基との立体化学的関係の暫定的な割り当ては構造中に示している場合がある。立体異性体の分離手段及び特徴付けデータは実施例において与える。
Figure 2017507988
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式Ｉ化合物の投与
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行われうる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入を含む）、局所、吸入及び直腸投与を含む。
投与される活性化合物の量は、治療される被験体、疾患又は症状の重篤度、投与の速度、化合物の体内処分、及び処方する医師の裁量に依存するであろう。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、これは、約０．０５ｇ／日から７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日から約２．５ｇ／日の量であろう。幾つかの例では、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合には、如何なる有害な副作用も引き起こすことなく、更に多い用量が使用されうるが、但し、そのようなより多い用量は、１日にわたる投与のために数個の小さい用量に最初に分割される。
活性化合物は、単独の治療剤として、あるいは一又は複数の化学療法剤、例えばここに記載されたものと組み合わせて、適用されうる。このような結合治療法は、治療の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬又は別々の投薬によって達成されうる。
本発明の式Ｉ化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療に対しては、化合物は、灌流又は移植前に阻害剤に移植組織を接触等させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうることは理解されるであろう。化合物が経口的に投与される場合、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態で製剤化されうる。
ヒト患者を治療するための用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉ化合物の範囲でありうる。典型的な用量は約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物でありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日一回(ＱＩＤ)、一日二回(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子は用量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル、又は錠剤は、特定された期間の間、毎日又はより少ない頻度で消化されうる。投与計画は多くの治療サイクルの間、繰り返されうる。
式Ｉ化合物を用いた治療方法
本発明の化合物は、限定しないが例えばＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３キナーゼのようなＰｉｍキナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含む、過剰増殖疾病、症状及び／又は疾患を治療するのに有用である。従って、この発明の他の態様は、Ｐｉｍキナーゼを阻害することによって治療され又は予防されうる疾患又は症状の治療又は予防方法を含む。一実施態様では、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施態様では、ヒト患者は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、式Ｉの該化合物はＰｉｍキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
本発明は、式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩と、担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。また、本発明は、第二の化学療法剤、例えばここに記載のものを更に含有する、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩と、担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本組成物は、異常な細胞増殖を阻害し又は哺乳動物（例えば、ヒト）のがんなどの過剰増殖性疾患を治療するために有用である。例えば、本化合物及び組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、膵臓がん、及び／又は結腸直腸がんを治療するために有用である。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖を阻害するか又はがんなどの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩、又はその組成物の治療的有効量を上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、膵臓がん、及び／又は結腸直腸がんを治療する方法であって、上記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩又はその組成物を投与することを含む方法を含む。
この発明の方法に従って治療できるがんは、限定されないが、乳房、卵巣、頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、肝臓、胆汁道、咽頭（口腔）、唇、舌、口、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系に見出されるものを含む。この発明の方法に従って治療できるがん型は、限定されないが、多発性骨髄腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、ケラトアカントーマ類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞がん、肺腺がん、腺腫、腺がん、甲状腺、濾胞がん、未分化がん、乳頭部がん、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱がん、肝がん及び腎臓がん、骨髄疾患、リンパ疾患、毛様細胞、頬側口腔及びホジキン及び白血病を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖を阻害するか又はがんなどの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩、又はその組成物の治療的有効量を、ここに記載のもののような第二の化学療法剤と組み合わせて、上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、膵臓がん、及び／又は結腸直腸がんを治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物を、ここに記載のもののような第二の化学療法剤と組み合わせて、上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）におけるリンパ腫を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩、あるいはその組成物の治療的有効量を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）及び／又はダセツズマブ）、ゲムシタビン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン及び／又はデキサメタゾン）、化学療法カクテル（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）及び／又はＩＣＥ（イホスファミド、シトキサン、エトポシド））、生物製剤と化学療法剤の組み合わせ（例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）-ＩＣＥ、ダセツズマブ-ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）-ＩＣＥ、Ｒ-Ｇｅｍ、及び／又はＤ-Ｒ-Ｇｅｍ）、Ａｋｔ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＧＤＣ-０９４１（ジェネンテック社）及び／又はＧＤＣ-０９８０（ジェネンテック社））、ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムス又はシロリムス、ＭＥＫ阻害剤（ＧＤＣ-０９７３）、及びＢｃｌ-２阻害剤（ＡＢＴ-２６３又はＡＢＴ-１９９）と組み合わせて、上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における多発性骨髄腫を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩、又はその組成物の治療的有効量を、単独で又は第二の化学療法剤、例えばメルファラン、「Ｉｍｉｄｓ」（免疫調節薬、例えばサリドマイド、レナリドミド、及び／又はポモリダミド（pomolidamide））、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン及び／又はプレドニゾロン）、及びボルテゾミブ又は他のプロテアソーム阻害剤と組み合わせて、上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩、又はその組成物の治療的有効量を、単独で又は第二の化学療法剤、例えばシタラビン（アラＣ）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン及び／又はイダルビシン）、抗骨髄抗体治療薬（例えば、ＳＧＮ-３３）、抗骨髄抗体-薬剤コンジュゲート（例えば、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））と組み合わせて、上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩、又はその組成物の治療的有効量を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）及び／又はダセツズマブ）と組み合わせて、上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩、又はその組成物の治療的有効量を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば、ＢＣＲ-ａｂｌ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ、及び／又はダサチニブ）と組み合わせて、上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における骨髄異形成疾患（ＭＤＳ）及び真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）又は骨髄線維症（ＭＦ）を含む骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩、又はその組成物の治療的有効量を、単独で又は併用して、上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために本化合物を使用する方法を含む。
この発明の他の態様は、疾患又は症状に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおけるここに記載の疾患又は症状の治療における使用のためのこの発明の化合物を提供する。また提供されるのは、疾患に罹患している哺乳動物、例えばヒトのような温血動物におけるここに記載の疾患及び症状の治療のための医薬の製造におけるこの発明の化合物の使用である。
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）に式Ｉ化合物を使用するために、それは通常、標準的な製薬的実務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共にこの発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
薬学的組成物は、例えば、経口投与に対して錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁液、非経口注射に対して滅菌溶液、懸濁液又はエマルジョン、局所投与に対して軟膏又はクリーム、あるいは直腸投与に対して坐剤のような適切な形態でありうる。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与に適した単位投薬形態でありうる。薬学的組成物は、一般的な薬学的担体又は賦形剤と、活性成分として本発明に係る化合物を含むであろう。また、この組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含みうる。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール又はデキストロース水溶液中の、式Ｉ化合物の溶液又は懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望されるならば、適切に緩衝化されうる。
適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び様々な有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望されれば、更なる成分、例えば、香味料、バインダー、賦形剤等を含みうる。従って、経口投与に対しては、様々な賦形剤、例えば、クエン酸を含む錠剤が、様々な崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及び所定の複合シリケート、並びに結合剤、例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に用いられうる。更に、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが、しばしば、打錠プロセスのために有用である。同様のタイプの固体組成物がまた軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて用いられうる。従って、好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁物又はエリキシルが望まれる場合、その中の活性化合物は、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせと一緒に、様々な甘味剤又は香味料、着色物質又は色素と、所望されれば、乳化剤又は懸濁剤と、組み合わせられうる。
特定の量の活性化合物を用いて様々な薬学的組成物を調製する方法は当業者に知られているか又は明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15補遺版(1975)を参照のこと。
典型的な製剤は、式Ｉ化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は哺乳動物への投与が安全である（ＧＲＡＳ）と当業者により認識される溶媒に基づいて一般的に選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。
適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等とその混合物が含まれる。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料剤、香味料及び薬物（つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を上品として提供するためあるいは薬学的製品（つまり医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
製剤は一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されうる。例えば、原体薬剤物質（つまり、本発明の化合物又は式Ｉ化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯体形成剤との錯体）を、上述の賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御できる薬剤の用量を提供し処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にするために薬学的投薬形態で製剤化される。
適用される薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤を投与するために使用される方法に応じて様々な形に包装されうる。一般に、流通品は適切な形で薬学的製剤をそこに入れる容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、ビン（プラスチック及びガラス）、小袋（sachet）、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等のような材料を含む。容器はまた包装の内容物への軽率なアクセスを防止するために不正開封防止体を含みうる。また、容器には容器の内容物を記述するラベルが付着される。ラベルは適切な注意書きをまた含みうる。
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及び投与タイプ用に調製されうる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物を、場合によっては薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合し（Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16版 , Osol, A.編）、凍結乾燥製剤、粉砕粉剤、又は水溶液の形態にしうる。製剤化は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、雰囲気温度、所望の純度で混合することによって、なされうる。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８の範囲でありうる。ｐＨ５のアセテートバッファー中の製剤が適切な実施態様である。
ここで使用されるこの発明の化合物は好ましくは無菌である。特にインビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。そのような滅菌は滅菌濾過膜を通した濾過によって直ぐに達成される。
通常は、化合物は固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されうる。
式Ｉ化合物を含有する本発明の薬学的組成物は、良好な医療行為に一致した形、つまり量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、処方され、用量が決められ、投与されるであろう。この点で考慮すべき要因には、治療されている特定の疾患、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医師に知られている他の要因が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量未満である。
一般的な事項として、非経口投与される式Ｉ化合物の用量当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、すなわち一日当たり約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ-タンパク質錯体）；及び／又はトゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）、プルロニクス（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中、又はマイクロエマルション中に包括されていてもよい。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編(1980)に開示されている。
式Ｉ化合物の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の適切な例は、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフェア）等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー及びポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸を含む。
製剤はここに詳細が記載される投与経路に適したものを含む。製剤は簡便には単位投与形態で提供され得、薬学の分野でよく知られた方法の任意のものによって調製されうる。技術及び製剤化は一般にRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は微細に粉砕した固形担体又は双方と均一かつ密に組み合わせ、ついで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、予め定まった量の式Ｉの化合物をそれぞれが含む丸薬、カプセル剤、カシェー(cachet)又は錠剤のような離散単位として調製されうる。
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、充填剤、崩壊剤保存料、界面活性及び分散剤と混合せしめて、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のための式Ｉの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
この発明のエマルションの油性相は、知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含められる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わないで乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルション安定化剤には、トゥイーン(Ｔｗｅｅｎ(登録商標))６０、スパン(Ｓｐａｎ(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式Ｉ化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
式Ｉの化合物の薬学的組成物は、滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べられた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射用製剤はまた１,３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製されたもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定油を溶媒又は懸濁媒質として簡便に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は、治療されるホストと特定の投与形式に応じて変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は容易に測定可能な投与量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の注入が生じうるようにするために溶液１ｍｌ当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液と；懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは約０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤を用いて坐薬として提供することができる。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
本発明は獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する獣医学的組成物を更に提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され、活性成分と適合性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
併用療法
式Ｉの化合物は、単独であるいは過剰増殖性疾患（例えばがん）のような、ここに記載された疾病又は疾患の治療のための他の治療剤と併用して用いることができる。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖性を有するか、又は過剰増殖性疾患（例えばがん）を治療するのに有用である第二化合物と、薬学的併用製剤において、又は併用療法における投与計画において、併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有している。かかる化合物は、好適には、意図された目的に対して効果的である量で併用されて存在する。一実施態様では、この発明の組成物は、ここに記載されたような化学療法剤との併用で、式Ｉの化合物を含有する。
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の（又は全ての）活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の逐次投与を含む。
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用（相乗作用）のために低くされうる。
併用療法により「相乗効果」が生じ得、「相乗的」、すなわち、活性成分が併せて使用された場合に達成される効果が化合物を別々に使用して生じる効果の合計よりも大きいことがありうる。活性成分が、（１）組合わされた単位用量製剤に同時に製剤化され、同時に投与されるか又は送達される場合、（２）別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合、又は、（３）幾つかの他の投薬計画によってなされる場合に、相乗効果は達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射、別個の丸薬又はカプセル剤、又は別個の注入によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が一緒に投与される。
抗がん治療法の特定の実施態様では、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグが、ここに記載されたもののような他の化学療法、ホルモン又は抗体薬剤と併用され得、並びに外科治療法及び放射線療法と併用され得る。よって、本発明に係る併用療法は、式Ｉの少なくとも一の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも一の他のがん治療法の使用を含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
式Ｉ化合物の代謝産物
またこの発明の範囲内に入るのは、ここに記載されている式Ｉのインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素分解等から生じうる。従って、本発明は、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって、同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、常套的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬のための診断アッセイにおいて有用でありうる。
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の疾病及び疾患の治療に有効な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは式Ｉの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随して、ラベル又はパッケージ挿入物を更に含みうる。「パッケージ挿入物」という用語は、適応症、用法、用量、投与法、禁忌及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の商業的パッケージ中に常套的に含められる指示書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに効果的である式Ｉ又はＩＩの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有しうる（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる）。組成物中の少なくとも一の活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物ががんのような選択した症状の治療に使用されることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖性疾患、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経性外傷性疾病又は事象のような疾患を有する者であることを示し得る。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含有する組成物を、異常な細胞増殖から生じる疾患を治療するために使用することができることを示している。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の疾患を治療するのに使用されうることも示しうる。あるいは、又は付加的に、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液等の薬学的に許容可能なバッファーを含む第二の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
キットは、式Ｉの化合物と、存在する場合は第二の薬学的製剤の投与のための指示書を更に含みうる。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含有する第一の組成物と第二の薬学的製剤を含む場合、キットは、それを必要としている患者への第一及び第二の薬学的組成物の同時、逐次又は別個の投与のための指示書を更に含みうる。
他の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤等の式Ｉの化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくは多くの単位投薬量を含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順に配された投薬量を有するカードを含みうる。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、薬学的単位投薬形態の包装に広く使用されている。所望される場合、例えば数字、文字、又は他のマークの形態で、又は該用量が投与されうる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダー挿入物を用いて、記憶補助を提供することができる。
一実施態様によれば、キットは、（ａ）その中に式Ｉの化合物を含む第一の容器と；場合によっては（ｂ）その中に第二の薬学的製剤を含む第二の容器を含んでいてもよく、ここで、第二の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。あるいは、又は加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容可能なバッファーを含む第三の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的にかつ使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
キットが式Ｉの組成物と第二の治療剤を含む所定の他の実施態様では、キットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば分割されたビン又は分割されたホイルパケット等を含みうるが、別々の組成物がまた単一の分割されていない容器に収容されてもよい。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の用量設定が処方医師によって望まれる場合に、キット形態は特に有利である。
式Ｉ化合物の調製
式Ｉの化合物は、特にここに含まれる説明に照らして、化学技術分野でよく知られているものに類似した方法を含む合成経路と、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 編者Katritzky及びRees, Elsevier, 1997, 例えば第３巻；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)（その各々が出典明示により明示的にここに援用される）に記載された他の複素環に対するものによって合成されうる。出発物質はアルドリッチ・ケミカルズ（Milwaukee, WI）のような市販元から一般に入手でき、又は当業者によく知られている方法を使用して直ぐに調製される（例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006版)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.版 Springer-Verlag, Berlinで補遺版を含むもの（またBeilsteinオンラインデータベースを介して入手可能である）に一般的に記載された方法によって調製される）。
式Ｉ化合物及び必要な試薬及び中間体の合成に有用な合成化学変換及び保護基法（保護及び脱保護）は当該技術分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene及びP. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3版, John Wiley and Sons (1999)；及びL. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)とその続版に記載されたものを含む。
式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば５から１０００種の化合物、もしくは１０から１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は液相もしくは固相化学の何れかを使用する複数のパラレル合成によって、当業者に知られている手順によって調製することができる。従って、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２種の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
一般手順及び実施例は、式Ｉ化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、式Ｉ化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは理解されるであろう。特定の出発物質と試薬が図、中間体、及び実施例に示され、検討されているが、他の出発物質と試薬も、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に代用しうる。加えて、記載された方法で調製される例示的化合物の多くは、当業者によく知られた常套的化学を使用して、この開示に照らして更に改変することができる。
式Ｉの化合物の調製では、中間体の離れた官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、離れている官能基の性質や調製方法の条件に依存して変わるであろう。適当なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1999を参照のこと。
式Ｉ化合物の調製方法において、反応産物を互いから及び／又は出発材料から分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び／又は精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発材料、反応副産物等に結合するか又はそれらを分離等できるように選択される試薬との混合物の処理を含む。かかる試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等を含む。別法では、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等でありうる。適切な分離方法の選択は、関与する物質の性質に依存し、例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での物質の安定性等に依存する。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出のような、当業者によく知られた方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸塩化物）での反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応の純粋なエナンチオマーに転換（例えば加水分解）させることによって分離できる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、この発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分離剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用するラセミ混合物の分離によって得ることができる（Eliel, E.及びWilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成と分別晶出又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び（３）例えばＨＰＬＣ又はＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によるキラル吸着剤での、キラル条件下での実質的に純粋な又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離し単離することができる（White及びBurnett (2005) Jour. of Chrom. A1074:175-185；及び“Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” (1993) Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New Yorkを参照のこと）。
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、酸性官能基を担持する非対称化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって、形成することができる。ジアステレオマー塩は分別晶出又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じうる。
あるいは、方法（２）では、分離される基質をキラル化合物の一つのエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する（E.及びWilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は富化エナンチオマーを生成させることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下での(-)メンチルクロロギ酸エステル、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル（Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165）を作製し、アトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離法（国際公開第９６／１５１１１号）に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる。方法（３）では、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（"Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough編, Chapman及びHall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。富化又は精製エナンチオマーは、例えば旋光度及び円偏光二色性のように、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用される方法によって区別することができる。
一般的な調製手順
図１は４-アミノピラゾール化合物５の例示的合成法を示している。４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール１が、適切な溶媒中の塩基で又はニートで処理した後、硫酸ジメチルなどのアルキル化試薬を添加することによって、１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２に転換させられる。化合物２は、例えば−７８℃のような適切な温度でＴＨＦ（テトラヒドロフラン）のような適切な溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）又はｎＢｕＬｉ（ブチルリチウム）のような塩基で処理することにより、５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール３に転換されうる。化合物３は、直接のＳｎＡｒ、又は遷移金属触媒クロスカップリング反応、例えば鈴木、薗頭、ヘック、ブッフバルト、ゴールドバーグ条件によって既知の方法下で化合物４に転換されうる。４-アミノピラゾール５は、適切な還元方法、例えばテトラヒドロフラン中の亜鉛粉末及びギ酸アンモニウムでの処理、又は例えばカーボン担持パラジウムなどの遷移金属触媒及びＨ２による水素化により、４から合成されうる。試薬Ｒ２Ｂｒ及びＲ２ＨのＲ２基は、式Ｉ化合物を調製するための中間体を形成する前駆体である。
図２はチアゾール-４-カルボン酸エステル化合物７からの２-置換チアゾール-４-カルボン酸化合物６の例示的合成法を示している。７の臭素化が２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸エステル化合物８を生じさせ、これが、パラジウム触媒及びプレ触媒、及びＲ３-Ｘ試薬（ここで、Ｒ３はアリール又はヘテロアリール基であり、Ｘはボロン酸又はボロン酸エステル基である）を用いた鈴木反応によって反応させられて、２-置換チアゾール-４-カルボン酸エステル化合物９が得られる。該エステルの水性塩基加水分解により６が得られる。
ブッフバルトカップリング反応は、出典明示により援用されるBiscoe等(2008) J. Am. Chem. Soc. 130:6686-6687；Kinzel等(2010) J. Am. Chem. Soc. 132:14073-14075；Molander等(2012) J. Am. Chem. Soc. 134:11667-11673；Walker等(2004) Angew. Chem. Int. Ed. 43:1871；Billingsley等(2007) Angew. Chem. Int. Ed. 46:5359-5363；米国特許第６９４６５６０号；米国特許第７０２６４９８号；米国特許第７２４７７３１号；米国特許第７５６０５８２号；米国特許第６３０７０８７号；米国特許第６３９５９１６号；米国特許第７２２３８７９号；米国特許第７８５８７８４号に記載される、次表のブッフバルトプレ触媒パラダサイクル及び配位子試薬を用いて、ブッフバルトパラジウム触媒条件下で実施されうる。そのような試薬は市販されている（Johnson Matthey Inc., Wayne, PA; Sigma Aldrich Fine Chemical, St. Louis, MO; Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA）。
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図２は、５-アミノチアゾール-４-カルボン酸エステル、例えば７のＣ-２臭素化と続く鈴木反応による、２-置換,４-カルボキシ-５-アミノチアゾール類６の例示的な合成法を示す。７のような５-アミノチアゾール-４-カルボン酸エステルを、例えばジクロロメタン中のＮＢＳ（Ｎ-ブロモスクシンイミド）のような適切な溶媒中、臭素化試薬を用いて臭素化して８を得ることができる。鈴木タイプのカップリング反応は、式Ｉ化合物の合成においてチアゾール、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジニル環の２位にハロゲン化物を置換することによって複素環又はヘテロアリールを結合させるのに有用である。例えば、２-ブロモ（又はクロロ）チアゾール８は、約１．５当量のアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールボロン酸又はエステル試薬Ｒ３-Ｘ及びアセトニトリル中の過剰の水性炭酸ナトリウムと反応させることができる。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの低価数のパラジウム試薬の触媒量又はそれより多くが添加される。様々なボロン酸又はボロン酸エステル類を試薬Ｒ３-ＸのＸ基として使用することができる。ボロン酸エステルにはピナコールエステル類（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）が挙げられる。また、複素環又はヘテロアリールの窒素原子は、例えばＮ-ＴＨＰとして保護されうる。試薬Ｒ３-ＸのＲ３基は式Ｉ化合物において定義された通りであり、又は式Ｉ化合物を調製するための有用な前駆体である。幾つかの場合において、酢酸カリウムが水性層のｐＨを調整するために炭酸ナトリウムの代わりに使用される。反応は、１０−３０分間Ｂｉｏｔａｇｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）のようなマイクロ波反応器中で加圧下、約１４０−１５０℃まで加熱されうる。内容物は酢酸エチル又は他の有機溶媒で抽出される。有機層の蒸発後、鈴木カップリング生成物９又は６はシリカ又は逆相ＨＰＬＣによって精製されうる。
様々なパラジウム触媒を鈴木カップリング工程中において使用して例示的な式Ｉ化合物を形成することができる。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、Ｐｄ(ｔ-Ｂｕ)３、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｐｄ(ＯＡｃ)／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ(ＤＩＰＨＯＳ)２、Ｃｌ２Ｐｄ(Ｂｉｐｙ)、［ＰｄＣｌ(Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２)］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ(ｏ-ｔｏｌ)３］２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３／Ｐ(ｏ-ｔｏｌ)３、Ｐｄ２(ｄｂａ)／Ｐ(フリル)３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ(フリル)３］２、Ｃｌ２Ｐｄ(ＰｍｅＰｈ２)２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ(４-Ｆ-Ｐｈ)３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ(Ｃ６Ｆ６)３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ(２-ＣＯＯＨ-Ｐｈ)(Ｐｈ)２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ(４-ＣＯＯＨ-Ｐｈ)(Ｐｈ)２］２、及びカプセル化触媒Ｐｄ ＥｎＣａｔＴＭ３０、Ｐｄ ＥｎＣａｔＴＭＴＰＰ３０、及びＰｄ(ＩＩ)ＥｎＣａｔＴＭＢＩＮＡＰ３０（ＵＳ２００４／０２５４０６６）を含む低原子価Ｐｄ(ＩＩ)及びＰｄ(０)触媒を鈴木カップリング反応に使用することができる。
鈴木、鈴木-宮浦、又はブッフバルト反応後にパラジウムを除去するために様々な固形吸着剤パラジウムスカベンジャーを使用することができる。パラジウムスカベンジャーの例示的実施態様には、ＦＬＯＲＩＳＩＬ（登録商標）、ＳＩＬＩＡＢＯＮＤ（登録商標）チオール、及びＳＩＬＩＡＢＯＮＤ（登録商標）チオ尿素が含まれる。他のパラジウムスカベンジャーには、シリカゲル、制御孔ガラス（ＴｏｓｏＨａａｓ）、及び誘導体化低架橋ポリスチレンＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥＴＭＡＥＡ、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥＴＭＩＭＤＡＺ、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥＴＭＭＰＡ、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥＴＭＴＵ（Reaxa Ltd., Sigma-Aldrich Chemical Co.）が含まれる。
図３は、カップリングされたピラゾール-チアゾール化合物１０の例示的合成法を示す。ジクロロメタン又はＤＭＦのような適切な溶媒中でのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ＨＡＴＵ（Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、又はＰｙＢＯＰ（(ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）のようなアミド形成（ペプチド）カップリング試薬を用いた４-アミノピラゾール化合物５と２-置換,４-カルボキシル-５-アミノチアゾール６のカップリングは、１０にアミド結合を形成する（Hermanson, G. in Bioconjugate Techniques, 2版(2008) Academic Press, San Diego）。５のＢｏｃ及び他の保護基は通常の条件下で除去でき、ジオキサン及び水中のＨＣｌ又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸のような条件下で５の４-アミノ基からＢｏｃ、Ｆｍｏｃ又は他の酸に不安定な保護基を取り除くことができる。
図４は、Ｒ１がメチルである６-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-アミンのような６-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-アミン化合物１９の５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３からの例示的合成法を示す。ＤＭＳＯのような適切な溶媒中の炭酸カリウムのような塩基の存在下でのマロン酸ジメチルを用いた３からのクロロの置換又は文献記載の同様な方法により、２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)マロネート化合物１１が得られる。文献記載の塩基性、酸性又は両方の組合せの条件下での１１の脱カルボキシル化により、２-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)酢酸アルキルエステル化合物１２が得られる。ＤＭＦのような適切な溶媒中で水素化ナトリウムのような適切な塩基を使用するか又は文献記載の方法による、１４のアリル化により、アルキル２-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エノエートエステル化合物１３が得られる。ＴＨＦのような適切な溶媒中でのＤＩＢＡＬのような適切な還元試薬により又は文献記載の方法により、１３の還元が達成されて、２-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オール化合物１４が得られうる。ＤＭＦのような適切な溶媒中で水素化ナトリウムのような適切な塩基を使用するか又は文献記載の方法による、式１４の化合物のアリル化は５-(１-(アリルオキシ)ペンタ-４-エン-２-イル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物１５を生じうる。グラブス又は関連のルテニウム触媒を使用する適切な条件下での１５の閉環メタセシス（ＲＣＭ＝ルテニウム触媒メタセシス）により４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物１６が得られうる。グラブス又はウィルキンソン触媒を用いた１８の異性化は、４-ニトロ-５-(２,３,４,５-テトラヒドロオキセピン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物１７を生じうる。化合物１５は、文献記載の閉環メタセシス条件を使用してワンポット手順で１７に直接転化されうる。文献記載の条件を使用する１７のヒドロホウ素化は６-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール化合物１８を生じ得、これが、ケトンに酸化され得、続いて還元的アミノ化によって、あるいはスルホン化と続くアミン試薬での置換によって、６-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-アミン化合物１９が得られる。
図５は、１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２からの５-(５-アジド-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２６の例示的な合成法を示す。必要とされる温度でのＴＨＦのような適切な溶媒中のリチウムヘキサメチルジシラジドのような適切な塩基との２及びペンタ-４-エナール２０の反応は、１-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オール化合物２１を生じる。ジオキサンのような溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム（０）及びトリフェニルホスフィンのような適切な触媒の存在下でビス-アリルカーボネートと共に２１を加熱するか又は文献記載の方法により、５-(１-(アリルオキシ)ペンタ-４-エニル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２２が得られる。グラブス第一世代触媒（ＲＣＭ）のような適切な触媒と共にトルエンのような適切な溶媒中で加熱することにより又は文献記載の方法により２２を環化して、１-置換-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物２３が得られる。ジクロロメタンのような溶媒中でのｍ-ＣＰＢＡ（メタ-クロロ過安息香酸）のようなエポキシ化試薬での２３の処理又は文献記載の類似方法により、５-(３,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２４が得られる。文献の方法に従ってアジ化ナトリウムを用いて２４のエポキシドを開環して４-アジド-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール化合物２５が得られる。ＤＣＭのような適切な溶媒中デオキソ-フルオル（登録商標）のような試薬を用いての２５のフッ素化又は文献記載の方法により、２６が得られる。
図６は、５-(１-(アリルオキシ)ペンタ-４-エニル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２２からの５-(５-アジド-４-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３１と５-(４-アジド-５-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３２の例示的な合成法を示す。グラブス第二世代触媒（ＲＣＭ）のような適切な触媒と共にジクロロメタンのような適切な溶媒中での加熱によるか又は文献記載の方法による２２の環化は、１-置換-４-ニトロ-５-(２,３,６,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物２７を生じる。ジクロロメタンのような適切な溶媒中でのｍ-ＣＰＢＡのようなエポキシ化試薬を用いた２７のエポキシ化又は文献記載の方法により５-(４,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-３-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２８が得られる。アジド試薬（アジ化）での２８の処理は、開環した化合物５-アジド-２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オール２９と５-アジド-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オール３０の混合物を生じうる。ＤＣＭのような適切な溶媒中デオキソ-フルオル（登録商標）（Sigma-Aldrich）のようなフッ素化試薬を用いての２９と３０のフッ素化又は文献記載の方法により、３３と３４がそれぞれ得られる。
図７は、１-置換-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物２３からの５-(５-アジド-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３５の例示的な合成法を示す。ジクロロメタンのような適切な溶媒中モレキュラーシーブの存在下でＮ-ブロモスクシンイミドと酢酸での２３の処理と、続くメタノールのような適切な溶媒中での炭酸カリウムでの処理によって、又は文献記載の方法によって、５-(３,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３３が得られる。文献記載の方法によるアジ化ナトリウムでの３３のエポキシド環の開環により４-アジド-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール化合物３４が得られる。ＤＣＭのような溶媒中デオキソ-フルオル（登録商標）のようなフッ素化試薬を用いての３４のフッ素化又は文献記載の方法により、３５が得られる。
図８は、５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３からの２-メチル-Ｎ-(２-置換-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)プロパン-２-スルフィンアミド化合物４０の例示的な合成法を示す。１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体のような適切な触媒の存在下ＤＭＦと水のような溶媒中、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム及び炭酸セシウムと共に加熱することによる３の鈴木反応と、続くジクロロメタンのような適切な溶媒中での得られたアルケンのオゾンでの処理によって、あるいは文献記載の方法を使用して、１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルバルデヒド化合物３６が得られる。ジクロロメタンのような適切な溶媒中での(Ｒ)-トリメチル(１-(１-(トリメチルシリルオキシ)シクロプロピル)プロパン-２-イルオキシ)シラン化合物３７及びトリメチルシリルトリフレートでの３６の処理により、又は文献記載の方法（Minbiole等(2005) Org. Lett. 7:515）を使用して、５-((５Ｒ,７Ｒ)-７-置換-４,６-ジオキサスピロ[２.５]オクタン-５-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３８が得られる。ジクロロメタンのような溶媒中四塩化チタンのような適切なルイス酸を用いた３８の処理又は文献記載の方法を使用して、再構成された産物(２Ｒ,７Ｒ)-２-置換-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オン化合物３９が得られる。ＴＨＦのような溶媒中、チタン(ＩＶ)エトキシドのような適切なルイス酸の存在下で(Ｒ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミドと共に加熱することにより３９を還元的アミノ化し、続いて適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムで処理して、あるいは文献記載の方法を使用して、４０が得られる。
図９は、１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルバルデヒド化合物３６からの(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-５-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル化合物４７の例示的な合成法を示す。クロロホルムのような適切な溶媒中、Ｒｅｓｏｌｖｅ-ＡｌＴＭＥｕＦＯＤ（ユーロピウム(ＩＩＩ)-トリス(１,１,１,２,２,３,３-ヘプタフルオロ-７,７-ジメチル-４,６-オクタンジオネート）、Ｓｉｅｖｅｒｓ試薬、トリス(６,６,７,７,８,８,８-ヘプタフルオロ-２,２-ジメチル-３,５-オクタンジオナト)ユーロピウム，Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号１６０９３８，ＣＡＳ番号１７６３１-６８-４）の存在下でジエン((１Ｅ,３Ｚ)-１-メトキシ-２-メチルペンタ-１,３-ジエン-３-イルオキシ)トリメチルシラン４８と共に３６を加熱するか又は文献記載の方法を使用して、３,５-ジメチル-２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オン化合物４１が得られる。メタノールのような適切な溶媒中、塩化セリウム(ＩＩＩ)七水和物の存在下、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤で４１を処理して、又は文献記載の類似方法を使用して、３,５-ジメチル-２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール化合物４２が得られる。メタノール中のｐ-トルエンスルホン酸と共に４２を加熱し又は文献記載の方法を使用して、再構成された生成物５-(６-メトキシ-３,５-ジメチル-３,６-ヒヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物４３が得られる。ジクロロメタンのような適切な溶媒中、ボロントリフルオリドジエチルエーテレートのようなルイス酸とトリエチルシランのような還元剤を用いて４３を処理するか、又は文献記載の方法を使用して、５-(３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物４４が得られる。ｍ-ＣＰＢＡのようなエポキシ化試薬を用いて４４をエポキシ化するか又は文献に報告された類似の手順によって５-(１,５-ジメチル-３,７-ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタン-４-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物４５が得られる。文献の方法によってアジ化ナトリウムを用いて４５のエポキシドを開環して、４-アジド-３,５-ジメチル-６-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-オール化合物４６が得られる。概説された方法又は文献記載のものを使用して、ＴＨＦと水中のトリメチルホスフィンと共に加熱することによる４６のシュタウディンガーアジド還元と続くＢｏｃ保護基のような適切な保護基での得られたアミンの保護によって、４７が得られる。
図１０は、１-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オール化合物２１からの３-メトキシ-２-メチル-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル化合物５２の例示的な合成法を示す。酢酸３-クロロブタ-１-エン又はブタ-３-エン-２-イルを用いた２１のパラジウム触媒Ｏ-アルキル化によって、５-(１-(ブタ-３-エン-２-イルオキシ)ペンタ-４-エニル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物４９が得られる。４９のグラブス触媒閉環により、１-置換-５-(７-メチル-２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物５０が得られる。メタ-クロロ過安息香酸を用いた５０のオレフィンエポキシ化と続くアジドエポキシド開環によって４-アジド-２-メチル-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール化合物５１が得られる。ヨウ化メチルを用いた５１のヒドロキシルメチル化、トリフェニルホスフィンを用いたアジド還元、及びＢｏｃ保護により、式Ｉ化合物の調製のための中間体として有用な５２が得られる。
中間体１ ５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
４-ニトロ-１-Ｈ-ピラゾール（５ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を含む５００ｍＬの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（１Ｍ，２００ｍＬ）と硫酸ジメチル（３１ｍＬ，３３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７２時間室温で撹拌し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、溶媒を留去させて、１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを白色固形物（４．３０ｇ，７６％）として得た。
国際公開第２００７／９９３２６号に従い、５００ｍＬの三口丸底フラスコに、１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（４．３０ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１２ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ，８８．４ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を、２０分にわたって滴下漏斗を介して滴下して加えた。褐色混合物を３０分間撹拌し、３０分かけて−４５℃まで加温した。混合物を−７８℃まで再冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させたヘキサクロロエタン（１０．５ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下漏斗を介して加えた。混合物を２．５時間撹拌し、−７８℃から−４０℃に加温し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了時に、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）の溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を留去させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／７％のＭｅＯＨ）を介して精製して、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを白色固形物（１．４０ｇ，２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 3.92 (s, 3H); ESIMS m/z = 162.0 (M+1)
中間体２ ２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル
Figure 2017507988
水（２５０ｍＬ）中の２-シアノ-２-(ヒドロキシイミノ)酢酸(Ｅ)-エチル（２０ｇ，０．１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１６０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ４（６０ｇ，０．４２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃まで加温し更に２時間撹拌した。ついで、それにＮａＣｌ（１５０ｇ）を飽和させ、ＤＣＭ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２-アミノ-２-シアノ酢酸エチルを赤色油（７．８ｇ，４３％）として得、これを更なる精製なしで次工程で使用した。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 4.45 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 129 [M+H+]。
中間体３ ２-ベンズアミド-２-シアノ酢酸エチル
Figure 2017507988
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル（０．６４ｇ，５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。激しく撹拌しながら、塩化ベンゾイル（０．８４ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で更に３０分撹拌し、その時点でそれをＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２-ベンズアミド-２-シアノ酢酸エチル（０．２５ｇ，２２％）を白色固形物として得た： 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.83-7.85 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 233 [M+H+]。
中間体４ ２-(４-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン
Figure 2017507988
工程Ａ： トリフルオロメタンスルホン酸３-フルオロ-４-ニトロフェニル
０℃の無水ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中の３-フルオロ-４-ニトロフェノール（１０．００ｇ，６３．６５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０．０ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ，１．８７当量）の撹拌溶液にトリエチルアミン（３３．２７ｍＬ，２３８．７ｍｍｏｌ，３．７５当量）を滴下して加えた。得られた褐色の反応混合物を０℃で２時間撹拌しついで周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水でゆっくりとクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、０から６５％ＤＣＭ／ヘキサンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５．６７ｇ（８５．１％）のトリフルオロメタンスルホン酸３-フルオロ-４-ニトロフェニルを油として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (t, J = 8.52 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H)。
工程Ｂ： ４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロベンゼン
トルエン（３９．５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸３-フルオロ-４-ニトロフェニル（７．１５ｇ，２４．７３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．５５ｇ，２９．６７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンで錯体化された[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（１：１）（１．６２ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、及び水中２Ｍの炭酸セシウム（１９．８ｍＬ，３９．５６ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間脱気した。反応混合物をＮ２下２．５時間９０℃で撹拌した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を０から７５％ＤＣＭ／ヘキサンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．１１ｇ（９１．７％）の４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロベンゼンを油として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.98 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H)。
工程Ｃ： ４-シクロプロピル-２-フルオロアニリン
４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロベンゼン（３．３６ｇ，１８．５５ｍｍｏｌ）、粉末状の鉄（４．３５ｇ，７７．９ｍｍｏｌ）、及び水（１９．８ｍＬ）中２Ｍ塩化アンモニウム及び３：２：１ｖ／ｖのＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８６ｍＬ）の混合物をＮ２下、１７時間、還流しながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル（〜５０ｍＬ）でよくすすいだ。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を濾液にゆっくりと加えて、反応混合物を中和させた。反応混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、０から７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して２．８０ｇ（９９％）のオレンジ色の油を得、これは２０℃で凝固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 - 6.63 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.64 - 0.51 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 152.3 [M+H] +。
工程Ｄ： ４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ヨードベンゼン
０℃の水（２０ｍＬ）中４-シクロプロピル-２-フルオロアニリン（１．６３ｇ，１０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、温度を０℃に一定に維持しながら、濃硫酸（８．６ｍＬ，１５．０当量）を滴下して加えた。水（２．７ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（７８１．０ｍｇ，１１．３２ｍｍｏｌ，１．０５当量）の溶液を加え、５分間撹拌した。ついで、この得られた反応混合物を水（９．７ｍＬ）中ヨウ化カリウム（３．７６ｇ，２２．６４ｍｍｏｌ，２．１当量）の溶液に加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）を冷却した反応物に加えた。二相の層を分離させ、水性層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、１００％ヘプタンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．０１ｇ（７１．２８％）の４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ヨードベンゼンを透明な油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, J = 8.0, 6.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 2H), 0.79 - 0.56 (m, 2H)。
工程Ｅ： 高圧チューブ中に４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ヨード-ベンゼン（１．３２ｇ，５．０４ｍｍｏｌ），ボロン酸ビスピナコールエステル（１．５３ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）、 酢酸カリウム（１．９８ｇ，２０．１５ｍｍｏｌ）、[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)（３６８．５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）を入れた。反応混合物を１５分間Ｎ２を用いて脱気した。容器を密封し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で希釈し、ついでセライトパッドを通して濾過した。二相の層を分離させ、有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、０から７５％のＥＡ／ヘプタンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、８５９．０ｍｇ（６５．１％）の２-(４-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランを透明な油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.33 (s, 12 H), 0.98 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H)
中間体５ ５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
実施例１の手順に従って、１-エチル-４-ニトロピラゾールを用いて開始して、５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固形物として得た（１．３ｇ，７４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7Hz, 3H)。
中間体６ ５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
実施例１の手順に従って、１-シクロプロピルメチル-４-ニトロピラゾールを用いて開始して、５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色の油として得た（１．１６ｇ，５６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 4.07 (d, J = 7Hz, 2H), 1.39-1.28 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H)。
中間体７ ５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
実施例１の手順に従って、１-シクロプロピル-４-ニトロピラゾールを用いて開始して、５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固形物として得た（０．２３ｇ，６３％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H)。
中間体８ ５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
−７０℃まで冷却された無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１．０ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，８．４７ｍＬ，８．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７０℃で４０分撹拌した後、２０分かけて反応混合物を−５５℃まで温めた。−７０℃に再冷却後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のペルクロロエタン（１．７４ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、反応混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）と続いて水（１５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による残留物の精製により、５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールをオフホワイトの固形物として得た（４３８ｍｇ，３７％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.18 (tt, J = 54.8, 4.2 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H)。
中間体９ ５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
実施例３７に従って、１-シクロプロピル-４-ニトロピラゾールの塩素化により５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固形物として得た（０．２３ｇ，６３％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H)。
中間体１０ ５-クロロ-１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
実施例３７に従って、１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールの塩素化により５-クロロ-１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを黄色固形物として得た（５３６ｍｇ，４６％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
中間体１１ ５-ブロモ-４-ニトロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
酢酸（５ｍＬ）中の１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン（９９０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸（０．５７ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。更に無水酢酸（０．５７ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを、滴下される発煙硝酸（０．２８ｍＬ，６ｍｍｏｌ）の添加のために氷浴中で冷却した。反応混合物を７時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間、還流下で加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。混合物を濾過し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、薄いオレンジ色の固形物（５４０ｍｇ）を得た。この固形物（５４０ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をブロモホルム（２．９ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）に溶解させ、溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．９２ｍＬ，７．７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１５分撹拌し、ついで１４５℃で１．５時間、加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、５-ブロモ-４-ニトロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾールを淡黄色の固形物として得た（４工程で、５３６ｍｇ，３３％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 4.86 (q, J = 7.8 Hz, 2H)。
中間体１２ ５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
中間体５の手順に従って、１-エチル-４-ニトロピラゾールを用いて開始して、５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固形物として得た（１．３ｇ，７４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7Hz, 3H)。
中間体１３ １-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
Figure 2017507988
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４-ニトロピラゾール（１．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４ｇ，２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した後、３-(ブロモメチル)-３-メチルオキセタン（１．８ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）勾配によって精製し、１-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色固形物として得た（１．４３ｇ，７３％）。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させたこの固形物の一部（２０６ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をギ酸アンモニウム（２６０ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）で処理した。混合物を８０℃で１．５時間加熱し、冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを薄いピンク色のガムとして得た（１６０ｍｇ，９２％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.23 (s, 3H)。
中間体１４ ５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
中間体５の手順に従って、１-シクロプロピルメチル-４-ニトロピラゾールを用いて開始して、５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色の油として得た（１．１６ｇ，５６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 4.07 (d, J = 7Hz, 2H), 1.39-1.28 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H)。
中間体１５ ５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-６-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム二水和物（２３５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-６-ボロン酸ピナコールエステル（３９４ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、それに１５分間窒素をバブリングして脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム／テトラフルオロホウ酸トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスホニウム混合物（モル比：１／１．２，１５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１０分間脱気した後、８５℃で２時間マイクロ波中で加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-６-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを黄色固形物として得た（２１５ｍｇ，８２％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.22 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H)。
中間体１６ ２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド
Figure 2017507988
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３-クロロ-２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（１６ｇ，１００ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１８ｇ，１３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（水中３．７Ｍ，５０ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素をバブリングさせた。１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体（９００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、脱気を３０分継続した。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。更なる１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体（９００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２４時間継続した。更なる１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体（４００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を４時間継続した。反応を室温まで冷却し、ブライン（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。有機層を水（４×３００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、１-メチル-４-ニトロ-５-ビニル-１Ｈ-ピラゾールを無色の固形物として得た（９．１ｇ）。−７８℃まで冷却したＤＣＭ（４００ｍＬ）中のこの固形物の溶液（９．１ｇ，５９ｍｍｏｌ）にオゾンをバブリングさせた。溶液が青に変わったところで、オゾン添加を停止した。青色が流されるまで溶液に窒素を通した。混合物を放置して室温まで温め、１５分間窒素を流した。無水硫化ジメチル（５ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温めた。１２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒドを黄-オレンジ色の固形物として得た（二工程で６．６ｇ，４３％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.23 (s, 3H)。
中間体１７ １-メチル-５-(５-メチル-６,８-ジオキサスピロ[２.５]オクタン-７-イル)-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2017507988
０℃のＤＣＭ（３５ｍＬ）中の１-(２-ヒドロキシプロピル)シクロプロパノール（２．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２,６-ルチジン（５ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）と続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６ｍＬ，３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。更なる量の２,６-ルチジン（５ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６ｍＬ，３２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水性０．１ＭのＨＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを通過させた。この溶液に２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（１．４０ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４．１１ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで温め、３時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、更なるトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４．１１ｍＬ，２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで温め、１時間撹拌し、固体の炭酸ナトリウム（２．５ｇ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えた。有機層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、１-メチル-５-(５-メチル-６,８-ジオキサスピロ[２.５]オクタン-７-イル)-４-ニトロ-ピラゾールを無色の固形物として得た（二工程で１．０ｇ，４４％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.29-4.02 (m, 4H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.17-1.12 (m, 1H), 1.02-0.89 (m, 2H), 0.70-0.52 (m, 2H)。
中間体１８ ２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オン
Figure 2017507988
−７８℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１-メチル-５-(５-メチル-６,８-ジオキサスピロ[２.５]オクタン-７-イル)-４-ニトロ-ピラゾール（１．０ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化チタン（６．６ｍＬ，５９．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の途中で、反応混合物は撹拌がより難しくなったので、更にＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。褐色のスラリーを０℃まで温め、１時間撹拌した。固形の炭酸ナトリウム（５ｇ）を注意して加え、ついで飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オンを無色の固形物として得た（７４９ｍｇ，７５％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
中間体１９ ２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール
Figure 2017507988
−７８℃まで冷却された窒素下のＴＨＦ（１ｍＬ）中の２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オン（６５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＬ-セレクトリドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチさせ、室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）を加え、層を分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オールを無色の固形物として得た（５４ｍｇ，８１％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (2s, 1 H), 5.63-5.59 and 5.56-5.50 (2m, 1H), 4.26-4.01 (m, 5H), 3.88-3.73 (m, 1H), 2.21-1.72 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 3H), 0.99-0.81 (m, 2H)。
中間体２０ ５-(１-アリルオキシペンタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2017507988
−７８℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（９．７ｇ，７６．７ｍｍｏｌ）及びペンタ-４-エナール（１０．０ｇ，８４．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液（１Ｍ，１９２ｍＬ，１９１．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を放置して−４０℃まで温め、４時間撹拌した。反応を塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチさせ、室温まで温め、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により透明な油が得られた。この油（７．１ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）、炭酸ジアリル（１４．３３ｇ，１００．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８８０ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を窒素下でジオキサン（２３６ｍＬ）に溶解させた後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(０)（７８０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(１-アリルオキシペンタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールを黄色油として得た（二工程で８．３５ｇ，４３％）。１ NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.90-5.73 (m, 2H), 5.46 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 5.29-5.16 (m, 2H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.84 (dddd, J = 13.7, 9.2, 6.9, 5.1 Hz, 1H)。
中間体２１ １-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾール
Figure 2017507988
５-(１-アリルオキシペンタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（５ｇ，１９．９２ｍｍｏｌ）をトルエン（１Ｌ）に溶解させ、混合物を３０分間脱気した後、ベンジリデン-ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリジンルテニウム(ＩＶ)ジクロリド、「グラブス第一世代触媒」ＣＡＳ番号１７２２２２-３０-９、Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号５７９７２６，ＵＳ６１１１１２１（８７８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間更に脱気し、ついで２時間還流下で加熱し、室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾールを透明な油として得た（３．３ｇ，７５％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.99-5.91 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.14 (ddt, J = 14.1, 6.8, 3.5 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H)。
中間体２２ ７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-２,４-ジオール
Figure 2017507988
０℃のｔｅｒｔ-ブタノール（５．４ｍＬ）及び水（５．５ｍＬ）中のＡＤ-ミックスα（１．５１ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ-ブタノール（０．８ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾール（２４０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、固体のチオ硫酸ナトリウム（１．４ｇ）をゆっくり加えた。混合物を更に１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２．５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-２,４-ジオールを無色の固形物として得た（３０ｍｇ，１０％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-7.98 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 13.7, 3.2 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.32 (dtd, J = 14.3, 8.8, 4.9 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H)。
中間体２３ １-メチル-５-(５-エチル-６,８-ジオキサスピロ[２.５]オクタン-７-イル)-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2017507988
窒素下でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３-ヒドロキシブタン酸(３Ｒ)-エチル（２．５ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１５ｍＬ）中のチタン(ＩＶ)イソプロポキシド（６．０２ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウムの溶液（３Ｍ，３０．２ｍＬ，９０．７ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下して加えた。反応混合物を更に２時間撹拌した後、０℃まで冷却し飽和水性塩化アンモニウム（７５ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチした。溶液を濾過し、濾液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、１-[(２Ｒ)-２-ヒドロキシブチル]-シクロプロパノールを黄色油として得た（１．５０ｇ）。０℃まで冷却されたＤＣＭ（１５ｍＬ）中のこの油（９００ｍｇ，７．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、２,６-ルチジン（２．２６ｍＬ，１９．４０ｍｍｏｌ）と続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．１ｍＬ，１７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、更なる２,６-ルチジン（２．２６ｍＬ，１９．４０ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．１ｍＬ，１７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、０．１Ｍの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．１Ｍの水性ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを通過させた。この溶液に２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（１．９０ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．６４ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃まで温め、３時間撹拌した後、−７８℃まで冷却し、更なるトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１ｍＬ，５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、手順を繰り返した。反応混合物を更に２時間０℃で撹拌した後、固形の炭酸ナトリウム（２．５ｇ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の飽和溶液を加えた。有機層を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、１-メチル-５-(５-エチル-６,８-ジオキサスピロ[２.５]オクタン-７-イル)-４-ニトロ-ピラゾールを無色の固形物として得た（３工程で６５５ｍｇ，４％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00-3.92 (m, 1H), 2.29 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.75-1.47 (m, 3H), 1.00-0.87 (m, 5H), 0.67-0.53 (m, 2H)。
中間体２４ ２-エチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オン
Figure 2017507988
中間体５の手順に従って、１-メチル-５-(５-エチル-６,８-ジオキサスピロ[２.５]オクタン-７-イル)-４-ニトロ-ピラゾールから出発して、２-エチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オンを無色の固形物として得た（二工程で２４０ｍｇ，１３％)。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 13.3, 3.3 Hz, 1H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
中間体２５ Ｎ-(２-エチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)-２-メチル-プロパン-２-スルフィンアミド
Figure 2017507988
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２-エチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オン（１２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、(Ｒ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（７０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）と続いてチタン(ＩＶ)エトキシド（０．３０ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で４時間加熱し、ついで放置して室温まで冷却した。粗溶液を、−６０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃まで温めＭｅＯＨ（３ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、室温で１８時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、Ｎ-(２-エチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)-２-メチル-プロパン-２-スルフィンアミドを、ジアステレオマー混合物（比５：２）で無色の固形物として得た（二工程で１１８ｍｇ，７１％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03及び8.02 (2s, 1H), 5.60-5.51 (m, 1H), 4.08及び4.06 (2s, 3H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.22及び3.15 (d, J = 6.2及び4.0 Hz, 1H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.76 (s, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.28-1.15 (m, 9H), 0.91 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H)。
中間体２６ Ｎ-(２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)-２-メチル-プロパン-２-スルフィンアミド
Figure 2017507988
中間体１３に対する手順に従って、２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オンから開始して、Ｎ-(２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)-２-メチル-プロパン-２-スルフィンアミドをオフホワイトの固形物として得た（二工程で２０８ｍｇ，４０％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.63-5.51 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.22-1.69 (m, 6H), 1.29-1.20 (m, 12H)。
中間体２７ ３-アリルオキシ-３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)プロパン酸
Figure 2017507988
無水Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）中の亜鉛末（＜１０μｍ，１０．３ｇ，１５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、反応を開始させるために数滴の塩化トリメチルシリルを加えた。ついで、反応混合物を５分間、還流下で加熱し、数滴の１,２-ジブロモエタンを注意して加えた。２-ブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチルの溶液（１８．８ｍＬ，１２７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を還流下で１時間加熱した。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（ＤＭＳＯ中７７ｗｔ％，６．４ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加え、撹拌を１５０分継続した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム／１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈し、１８時間撹拌した。層を分離させ、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、３-ヒドロキシ-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)プロパン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の固形物として得た（６．５２ｇ，７７％）。ジオキサン（１６８ｍＬ）中のこの固形物（６．５２ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液にビスアリルカーボネート（１０．２ｇ，７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間窒素で脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(０)（５５７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（６３０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を一回で加え、脱気を１５分間継続した。反応混合物を６５℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。ブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、層を分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、３-(アリルオキシ)-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)プロパン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、無色の固形物として得た（７．７ｇ，９９％）。ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のこの固形物（７．７ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。０℃まで冷却した後、炭酸ナトリウム（５ｇ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を沸騰が止まるまで注意して加えた。溶液がｐＨ４になるまで濃ＨＣｌをゆっくり加えた。水性層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３-アリルオキシ-３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)プロパン酸を黄色油として得た(３工程で４．３３ｇ，５５％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.5-10.3 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.90-5.78 (m, 3H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06-3.96 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 16.2, 9.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 16.2, 4.3 Hz, 1H)。
中間体２８ ２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３,７-ジヒドロ-２Ｈ-オキセピン-４-オン
Figure 2017507988
窒素下で０℃のＤＣＭ（４８ｍＬ）中の３-アリルオキシ-３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)プロパン酸（４．３３ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（４．３７ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてアシル化を開始させるためにＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を注意深く添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＥ（２８ｍＬ）に溶解させ、ビニルトリブチルすず（２．４８ｍＬ，８．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で３０分脱気した。トランス-ベンジル(クロロ)-ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)（１２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、脱気を１０分間継続した。反応混合物を６５℃まで１時間加熱し、室温まで冷却した。減圧下での濃縮とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(アリルオキシ)-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-１-エン-３-オンを黄色のシロップとして得た（２．７６ｇ，６１％）。トルエン（９０ｍＬ）中のこのシロップ（２５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を用いて３５℃で３０分脱気した。トルエン（２ｍＬ）に溶解させたＺｈａｎ １Ｂ触媒（２６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、脱気を１５分間継続した。３５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３,７-ジヒドロ-２Ｈ-オキセピン-４-オンを無色の固形物として得た（３工程で１０７ｍｇ，３０％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 6.44 (ddd, J = 12.8, 3.4, 2.3 Hz, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.01 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 19.8, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J = 19.6, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H)。
中間体２９ ５-(６-アジド-４,４-ジフルオロ-オキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（ジアステレオマー１）
Figure 2017507988
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３,７-ジヒドロ-２Ｈ-オキセピン-４-オン（４４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、アンバーライトＩＲＡ９００Ｆ樹脂（７９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルアジド（１．２ｍＬ，９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間、ブラストスクリーンの後ろで６５℃で加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、生成物と出発物質を含む混合画分と共に純粋な６-アジド-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オンが得られた。これらを減圧下で濃縮し、同じ反応条件で再実行した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による最終の精製により、６-アジド-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オンを無色の固形物として得た（４４９ｍｇ）。この固形物（４４９ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）にデオキソ-フルオル（登録商標）（ＴＨＦ中５０％，５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却した。ついで、水性飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を注意して加えた。水性層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(６-アジド-４,４-ジフルオロ-オキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（ジアステレオマー１−主要）を無色の固形物として得た（２工程で２６４ｍｇ，４７％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 4.18-3.91 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.63-2.40 (m, 3H)。
中間体３０ ５-(６-アジド-４,４-ジフルオロ-オキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（ジアステレオマー２）
Figure 2017507988
中間体１７の手順に従って、また５-(６-アジド-４,４-ジフルオロ-オキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（ジアステレオマー２−マイナー）を無色の固形物として得た（２工程で６９ｍｇ，１２％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.73 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 11.4, 11.4 Hz, 1H), 2.71-2.49 (m, 4H)。
中間体３２ ５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2017507988
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾール（１．００ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）の溶液にｍ-ＣＰＢＡ（７０−７５％，１．７５ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、ラセミ体５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールを無色の固形物として得た（４９０ｍｇ，４３％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-7.87 (m, 1H), 5.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 14.4, 1.8 Hz, 1H)。
中間体３３ Ｎ-(４-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
ＭｅＯＨ／水（６ｍＬ／１．２ｍＬ）中の５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（２２０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）中間体１９の溶液を塩化アンモニウム（１２２ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（２９９ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をブラストスクリーンの後ろで７０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物（５００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１０６ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．１７ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、４-アジド-５-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパンを黄色油として得た（２８０ｍｇ）。ＴＨＦ／水（１３ｍＬ／２．５ｍＬ）中のこの油（２７０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（２６３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をブラストスクリーンの後ろで７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を０℃で無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（２３８ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）と、続いてＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ，４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により４種のジアステレオマーを分離した。少量の画分はＮ-(４-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ラセミ体）を無色の固形物としてもたらした（４工程で６０ｍｇ，１７％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.58-5.51 (m, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.31 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.28-2.09 (m, 2H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
中間体３４ ((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体２０の手順に従って、分離された主要な画分（２９０ｍｇ）をキラルＳＦＣによって更に精製して、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の固形物として得た（４工程で１０１ｍｇ，２９％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.33 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
中間体３５ ((３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体２１の手順に従って、また((３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の固形物として得た（４工程で１０１ｍｇ，２９％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.99 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.33 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.62-1.29 (m, 9H)。
中間体３６ Ｎ-(３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
ＭｅＯＨ／水（３ｍＬ／０．６ｍＬ）中の５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（１３０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）中間体１９の溶液を塩化アンモニウム（７２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１７７ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をブラストスクリーンの後ろで７０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の得られた残留物（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ−フルオル（登録商標）（ＴＨＦ中５０％，０．３２ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、氷／水浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を滴下して加えることによってクエンチさせた。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により油を得た（９０ｍｇ）。ＴＨＦ／水（４ｍＬ／０．８ｍＬ）中のこの油（９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（９２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をブラストスクリーンの後ろで７０℃で１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を０℃で無水ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（８４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、Ｎ-(３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをエナンチオマー混合物としてエナンチオマー混合物としてオフホワイトの固形物として得た（４工程で７０ｍｇ，３６％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.36-4.09 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.83 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
中間体３７ ((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
キラルＳＦＣによるＮ-(３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルの更なる精製により、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物として得た（５２ｍｇ）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.09-4.91 (m, 2H), 4.36-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (ddd, J = 26.6, 14.4, 2.2 Hz, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
中間体３８ ((３Ｓ,４Ｓ,７Ｒ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体２４の手順に従ってまた((３Ｓ,４Ｓ,７Ｒ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物として得た（６１ｍｇ）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.36-4.09 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.83 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
中間体３９ ５-(４,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-５-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2017507988
５-(１-アリルオキシペンタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（７．０８ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９１０ｍＬ）に溶解し、混合物を３０分脱気した後、グラブス第二世代触媒（１．１９ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間加熱し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）と続く逆相分取ＨＰＬＣによる精製により、１-メチル-４-ニトロ-５-(テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾール（６６／３４）の異性体混合物を透明な油として得た（２．３ｇ）。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のこの油（２．３ｇ，１０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にｍ-ＣＰＢＡ（７０−７５％，３．５６ｇ，１４．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(４,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-５-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールを無色の固形物として得た（２工程で１．０ｇ，１４％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (dt, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 3H)。
中間体４０ ５-アジド-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール
Figure 2017507988
４：１のＭｅＯＨ：水（３０ｍＬ）中の５-(４,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-５-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（１．０４ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アンモニウム（０．５８ｇ，１０．８８ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１．４１ｇ，２１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をブラストスクリーンの後ろで７０℃で１６時間加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-アジド-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オールを淡黄色のガムとして得た（７１８ｍｇ，収率５８％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.76 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 4H), 3.91 (ddd, J = 9.4, 6.6, 6.2 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J = 12.6, 8.6, 3.5 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 15.3, 9.4, 3.8 Hz, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 15.3, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H)。
中間体４１ ５-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール
Figure 2017507988
中間体２６の手順に従ってまた５-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オールを淡黄色のガムとして得た（２８５ｍｇ，収率２３％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 10.8, 1.4 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 4H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.72 (ddd, J = 10.8, 9.0, 4.9 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 14.1, 4.9, 1.4 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H)。
中間体４２ Ｎ-(５-フルオロ-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
０℃に冷却されたＤＣＭ（６ｍＬ）中の５-アジド-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール（２８２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソ-フルオル（登録商標）（ＴＨＦ中５０％，０．４６ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。更なるデオキソ-フルオル（登録商標）（ＴＨＦ中５０％，０．２３ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。氷浴中で冷却した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製してフルオロ化合物を透明なガムとして得た（２０５ｍｇ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のこのガム（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（２０２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１８３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、Ｎ-(５-フルオロ-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを透明なガムとして得た（３工程で２４０ｍｇ，６６％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 5.28-4.79 (m, 2H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (ddd, J = 12.9, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 2.41-2.07 (m, 3H), 2.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。
中間体４３ Ｎ-(５-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
０℃まで冷却した窒素下の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５-アジド-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール（３５２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．０９ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を放置して室温まで温め、９０分撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、更に水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分撹拌した後、更にヨードメタン（０．０９ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を放置して室温まで温め、５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、中間体メチルエーテルを透明なガムとして得た（１５５ｍｇ）。ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中のこのガム（１５４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をブラストスクリーンの後ろで６０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）とジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（１３６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、Ｎ-(５-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを透明なガムとして得た（３工程で１９０ｍｇ，４１％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.52 (dddd, J = 15.1, 9.9, 7.5, 2.1 Hz, 1H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
中間体４４ ２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-オン
Figure 2017507988
ＣＤＣｌ３（２０ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（６００ｍｇ，３．８７ｍｍｏｌ）の溶液にダニシェフスキージエン（８３６ｍｇ，５．８１ｍｍｏｌ）とＲｅｓｏｌｖｅ-ＡｌＴＭＥｕＦＯＤ（１５７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールド管中で８０℃で２４時間加熱した。更なるＲｅｓｏｌｖｅ-ＡｌＴＭＥｕＦＯＤ（２５０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を更に２４時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オンを黄色固形物として得た（７１０ｍｇ，８２％）。この固形物の一部（３００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。Ｌ-セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ，１．４８ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチさせ、室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）を加え、層を分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ついで一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-オンを無色の固形物として得た（２工程で２２４ｍｇ，６１％）。1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 11.8, 7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 2.83-2.63 (m, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H)。
中間体４５ ７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール
Figure 2017507988
−７０℃のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-オン（３００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液にボロントリフルオリドエーテレート（０．７５ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて (トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ，０．８７ｍＬ，１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７０℃で９０分撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、室温まで温めた。有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、無色の固形物（１２１ｍｇ）として７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オンとその位置異性体２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オン（１５１ｍｇ）を得た。０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オン（１２１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。撹拌を１時間継続し、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチさせた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オールを無色の油のジアステレオマーの１：１混合物として得た（２工程で８５ｍｇ，２７％）。生成物をジアステレオマーの１／１混合物として更なる精製なしに使用した。1NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.02及び8.01 (s, 1H), 5.61-5.56及び5.54-5.50 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.07及び4.04 (s, 3H), 3.90-3.80及び3.81-3.63 (m, 1H), 2.20-1.80 (m, 8H)。
中間体４６ ５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2017507988
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾール（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液に３Ａモレキュラーシーブと続いてＮＢＳ（０．８０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）と酢酸（０．２６ｍＬ，４．４８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、中間体ブロモ酢酸を透明な油の位置異性体混合物として得た（１．１７ｇ）。手順を繰り返して更なる材料を得た。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のこの油（１．５５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．６６ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を一回で加えた。この混合物を１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、層を分離させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]-オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールを透明な油として得た（２工程で０．８６ｇ，６１％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 3H)。
中間体４７ Ｎ-(３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体２３の手順に従って、５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（中間体３３）から開始して、Ｎ-(３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４工程で２９０ｍｇ，５３％）をオフホワイトの固形物として得た。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.50 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 1H), 4.96-4.73 (m, 2H), 4.14-3.95 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
中間体４８ ５-(６-メトキシ-３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2017507988
ＣＤＣｌ３（１２ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（４８７ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に[(Ｚ)-１-[(Ｅ)-２-メトキシ-１-メチル-ビニル]プロパ-１-エンオキシ]-トリメチル-シラン（９４４ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）とＲｅｓｏｌｖｅ-ＡｌＴＭＥｕＦＯＤ（１２７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールド管中において８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、３,５-ジメチル-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-２,３-ジヒドロピラン-４-オンを、ジアステレオマー混合物で黄色油として得た（８２９ｍｇ）。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこの油（８２９ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）と塩化セリウム(ＩＩＩ)七水和物（４．８ｇ，１２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分撹拌した。０℃まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を１Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させ、トシル酸一水和物（８７ｍｇ）で処理した。混合物を還流下で１８時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、有機層を水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮して、５-(６-メトキシ-３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールを黄色油として得た（３工程で５５８ｍｇ，５１％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-7.98 (m, 1H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz)及び5.78 (d, J = 3.2 Hz) (1H), 5.72 (d, J = 5.6 Hz)及び5.64 (d, J = 10.8 Hz) (1H), 4.80及び4.76 (2s, 1H), 4.16及び4.06 (2s, 3H), 3.42及び3.40 (2s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.77及び1.65 (2s, 3H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz)及び0.83 (d, J = 7.2 Hz)(3H)。
中間体４９ ５-(２,６-ジメチル-４,７-ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタン-３-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2017507988
−７８℃まで冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）中の５-(６-メトキシ-３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にボロントリフルオリドジエチルエーテレート（０．１４ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（０．３６ｍＬ），２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を放置して室温まで温め、１８時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールを黄色油として得た。反応を繰り返してより多くの材料を得た。０℃まで冷却されたＤＣＭ（６．５ｍＬ）中の５-(３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（３０５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にｍ-ＣＰＢＡ（７０−７５％，３８２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で９０分間撹拌した。更にｍ-ＣＰＢＡ（７０−７５％，１９１ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物６時間かけてゆっくり室温まで温めた。混合物を セライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(２,６-ジメチル-４,７-ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタン-３-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールを単一のジアステレオマーでオフホワイトの固形物として得た（２工程で１８９ｍｇ，５３％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
中間体５０ ４-アジド-３,５-ジメチル-６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-３-オール
Figure 2017507988
中間体２７の手順に従って、５-(２,６-ジメチル-４,７-ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタン-３-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールから開始して、４-アジド-３,５-ジメチル-６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-３-オールをオフホワイトの固形物として得た（１４０ｍｇ，６３％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 5.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.79-3.64 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 2.58 (qdd, J = 7.6, 2.9, 2.2 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。
中間体５１ Ｎ-[５-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
ＴＨＦ／水（１ｍＬ／０．２ｍＬ）中の４-アジド-３,５-ジメチル-６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-３-オール（１４０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（３７３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をブラストスクリーンの後ろで６５℃で１８時間加熱した。更にＴＨＦ（１ｍＬ）を、トリメチルホスフィン（トルエン中１Ｍ，１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液と共に加えた。混合物をブラストスクリーンの後ろで６５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させた。ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（１１５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と続いてＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)による精製により、Ｎ-[５-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物として得た（２工程で１１２ｍｇ，６４％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 6H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
中間体５２ ２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-オール
Figure 2017507988
中間体３０の手順に従って、また２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-オールを黄色ガムのジアステレオマー混合物として得た（２工程で９１ｍｇ，１２％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06及び8.03 (2s, 1H), 5.88 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz)及び5.70 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz) (1H), 4.49 (dd, J = 11.8, 7.4 Hz)及び4.40 (s) (1H), 4.15-3.72 (m, 2H), 4.15及び4.09 (s, 3H), 2.85-2.55 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 1H)。
中間体５３ ２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)マロン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル３-メチル
Figure 2017507988
窒素下で無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（６．０ｇ，３７．１４０ｍｍｏｌ）及びメチルメロン酸ｔｅｒｔ-ブチル（８．７４ｇ，５０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌ＲＴ溶液に炭酸カリウム（１５．４０ｇ，１１１．４２ｍｍｏｌ）を一回で加えた。混合物を７５℃で３時間加熱した後、冷却し、ＲＴまで一晩放置した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、２ＮのＨＣｌ（８０ｍｌ，ＰＨ５）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ，２×２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)マロン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル３-メチルを無色固形物として得た（１０．３ｇ，９２．７％）。
中間体５４ ２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)酢酸メチル
Figure 2017507988
２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)マロン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル３-メチル（６．９２ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）とギ酸（１００ｍＬ）の混合物を５０℃で５時間加熱した後、室温まで冷却した。ギ酸を減圧下で除去した；残留物をブラインで希釈し、ＤＣＭ３×で抽出した。一緒にした有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)酢酸メチルを得た（４．１５ｇ，９０％）。
中間体５５ メチル２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エノエート
Figure 2017507988
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)酢酸メチル（８６９ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（２１８ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ，６０質量％）を加えたところ、混合物が直ぐに暗赤色になった。０℃で１５分撹拌した後、臭化アリル（０．５７ｍＬ，６．５４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０℃で１０分間、ついで室温で１時間、撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥＡ（２００ｍＬ，５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１５×３ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、メチル２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エノエート（７１３ｍｇ，６８％）を得た。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 5.71 - 5.54 (m, 1H), 5.01 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 9.8, 5.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H)。
中間体５６ ２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エン-１-オール
Figure 2017507988
０℃の窒素雰囲気下でＴＨＦ（１６ｍＬ）中のメチル２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エノエート（９５９ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（１６．０３ｍｍｏｌ，１６ｍＬ）中のＤＩＢＡＬ-Ｈ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）溶液を０℃で反応混合物にゆっくり加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）を続けた。分離後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）と生理食塩水（３０ｍＬ）によって洗浄した。一緒にした水性層を、水性層中に所望の生成物がなくなるまで、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、続いて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、淡褐色の油を得た（６１０ｍｇ）。粗物質を、ヘプタン中の０−１００％酢酸エチルを使用するシリカゲルで精製して、２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エン-１-オールを淡黄色の固形物として得た（６７６ｍｇ，８０％）。
中間体５７ ５-[１-(アリルオキシメチル)ブタ-３-エニル]-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2017507988
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エン-１-オール（９１ｍｇ，０．４３）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，６０質量％）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、臭化アリル（７９，０．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０℃で１０分間撹拌し、ついで２時間室温まで温めた。反応を水（１０ｍｌ）でクエンチさせ、ＥＡ（３×５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５-[１-(アリルオキシメチル)ブタ-３-エニル]-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（８４ｍｇ，７８％）を得た。
中間体５８ １-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,５-テトラヒドロオキセピン-３-イル)ピラゾール
Figure 2017507988
トルエン（１５ｍｌ）中の１,３-ビス(２,４,６-トリメチルフェニル)-２-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム、「グラブス触媒第二世代」ＣＡＳ登録番号２４６０４７-７２-３，Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号５６９７４７，ＵＳ６１１１１２１，ＵＳ７３２９７５８（３７５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（１１５ｍＬ）中の５-[１-(アリルオキシメチル)ブタ-３-エニル]-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（５２７ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２．５時間、還流下で加熱（１２０℃）した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,５-テトラヒドロオキセピン-３-イル)ピラゾール（１３３ｍｇ，３０％）を得た。
中間体５９ ６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール
Figure 2017507988
ＴＨＦ（０．９１ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）中のボランジメチルスルフィド錯体（２．０ｍｏｌ／Ｌ）を０℃の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,５-テトラヒドロオキセピン-３-イル)ピラゾール（２０４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で１５分撹拌し、ついで２時間ＲＴまで温めた。１ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）と過酸化水素（水中３０質量％）（０．８ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応を水でクエンチさせ、ＤＣＭ（２×）とＥＡ（１×）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール（５３ｍｇ，２４％）を得た。
中間体６０ ６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オン
Figure 2017507988
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール（５３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１９２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（９３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オンを得た（５３ｍｇ，定量的）。
中間体６１ Ｎ-[６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オン（５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２１９ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及び数ペテットの４Ａモレキュラーシーブをメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。酢酸（３５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、ＲＴで３日間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチさせ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（６３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついでシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｎ-[６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た（５３ｍｇ，８１％）。
中間体６２ Ｎ-[４-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル及びＮ-[３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体２３の手順に従って、５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（中間体３３）から開始して、Ｎ-[４-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルとＮ-[３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルの分離できない混合物を油として得た（４工程で２９０ｍｇ，５３％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 4.96-4.73 (m, 2H), 4.14-3.93 (m, 5H), 2.30-2.16 (m, 3H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
中間体６３ Ｎ-[５-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
デオキソ-フルオル（ＴＨＦ中５０％，０．５７６ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５-アジド-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール（３５３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，中間体２７）の氷冷溶液に滴下して加えた。１６時間撹拌しながら、混合物を室温まで温めた後、氷浴で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）をゆっくり添加した。有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(５-アジド-４-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを透明なガムとして得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のこのガム（１４５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１４７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．１７８ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１３４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、Ｎ-[５-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを透明なガムとして得た（３工程で１８０ｍｇ，３９％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.54 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 1H), 2.57-2.38 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
中間体６４ ４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オン
Figure 2017507988
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び水（１１．５ｍＬ）中の５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（２．８５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，中間体１９）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．５８ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）と続いてアジ化ナトリウム（３．８７ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間加熱し、ついで室温まで冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させた。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、アジドアルコールを、オレンジ色の油で位置異性体の８０／２０混合物として得た。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のこの油（１．９ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（１．８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。水性飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）と２０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、塩の完全な溶解が観察されるまで３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オンを油として得た（２工程で１．０５ｇ，８６％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 4H)。
中間体６５ Ｎ-[３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オン（４４０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，中間体５５）の溶液にデオキソ-フルオル（登録商標）（ＴＨＦ中５０％，１．４２ｍＬ，３．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を注意して加えた。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(５-アジド-６,６-ジフルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを油として得た（２８０ｍｇ）。ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／１．８ｍＬ）中のこの油（２８０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（２６７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をブラストシールドの後ろで７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をに無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶解させ、０℃まで冷却し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（２４３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）と続いてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、７２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、Ｎ-[３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを透明な油として得た（３工程で３１０ｍｇ，５９％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.99-3.80 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
中間体６６ ４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール
Figure 2017507988
−７８℃まで冷却された窒素下で無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オン（中間体５５）（１ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＬ-セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ，４．３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。混合物を放置して室温まで温め、水（１０ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（４０ｍＬ）とブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、ラセミ体４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール（上に示された相対立体化学）を黄色油として得た（５８０ｍｇ，５８％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.63 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H)。
中間体６７ Ｎ-[３-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
窒素下で無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール（中間体５７）（１８２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散体，３９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。更に４５分後、ヨウ化メチル（０．０６ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。更に水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液，３９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え、ヨウ化メチル（０．０６ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を続け、混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(５-アジド-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを油として得た（１００ｍｇ）。ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中のこの油（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（９７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をブラストシールドの後ろで７０℃で１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を０℃の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（８９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、ラセミ体ｔｅｒｔ-ブチル-(３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバメート（上に示された相対立体化学）を透明な油として得た（３工程で１１９ｍｇ，４７％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.33 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
中間体６８ １-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オール
Figure 2017507988
無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（９．７ｇ，７６．７ｍｍｏｌ）及び４-ペンテナール（１０ｇ，８４．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、窒素下で撹拌した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，１９２ｍＬ，１９１．７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間かけて滴下して加えた。反応混合物を放置して温め−４０℃にし、２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を滴下して加えることによりクエンチさせ、室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）と続くシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オールを淡黄色の油として得た（５．７５ｇ，３６％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.85-5.78 (m, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.92-2.09 (m, 3H), 1.90-1.86 (m, 1H)。
中間体６９ ５-(５-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
窒素下で無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オール（０．８４ｇ，３．９８ｍｍｏｌ，中間体５９）の撹拌溶液にヨウ素（１．５２ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３（０．６３ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）と続いて銀トリフレート（３．０７ｇ，１１．９４ｍｍｏｌ）を加えたところ、暗赤色の溶液が黄色になった。混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。黄色の固形物をＴＨＦ／ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製により、５-(５-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを淡黄色のガムとして得た（６４０ｍｇ，４８％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 2H)。
中間体７０ ５-(５-(アジドメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５-(５-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（６４０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ，中間体６０）の溶液にアジ化ナトリウム（２５０ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、相分離カートリッジを通し、減圧下で濃縮して、５-(５-(アジドメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを黄色油として得た（４８０ｍｇ，１００％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.84-5.70 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 2H), 2.66-2.65 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H)。
中間体７１ ((５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
ＴＨＦ／水（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の５-(５-(アジドメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（５２０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ，中間体６１）の溶液をトリフェニルホスフィン（６００ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をブラストシールドの後ろで７０℃で１．５時間加熱した。混合物を放置して室温まで冷却させ、有機溶媒を減圧下で除去した。水性層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を、相分離カートリッジを通し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得た。この油をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を加え、ついでＤＣＭ（１ｍＬ）中のジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（５４０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を２回で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、((５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロフラン-２-イル)メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色のガムとして得た（２工程で１４５ｍｇ，２１％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
中間体７２ ２-アジド-５-フルオロ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノール
Figure 2017507988
ＤＭＦ／水（３５ｍＬ／１０ｍＬ）中の５-(４-フルオロ-８-オキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（２．７５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ，中間体１５５）の溶液を塩化アンモニウム（１．４３ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（３．５ｇ，５３．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をブラストシールドの後ろで１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（８×３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、２-アジド-５-フルオロ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノールを白色固形物の第二の溶出異性体として得た（２．１６ｇ，６７％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06及び8.05 (2s, 1H), 4.08及び4.06 (2s, 3H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.87-2.55 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H)。
中間体７３ Ｎ-[５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘプチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
ＴＨＦ／水（１５ｍＬ／３ｍＬ）中の２-アジド-５-フルオロ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノール（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，中間体６３）の溶液をトリフェニルホスフィン（２９０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をブラストシールドの後ろで６０℃で１８時間加熱した。ブライン（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。窒素下で無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の得られた油の溶液にＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）と続いて無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（２６３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、Ｎ-[５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘプチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の油として得た（２工程で２１８ｍｇ，５８％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06及び8.05 (2s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.08及び4.06 (2s, 3H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.77-2.48 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.21-1.95 (m, 3H), 1.95-1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
中間体７４ (５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）
Figure 2017507988
トルエン（５０ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（３７０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ，中間体３）の溶液に２-エチル-２-(ヒドロキシメチル)プロパン-１,３-ジオール（３１５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）と続いてｐ-トルエンスルホン酸（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水を共沸的に除去しながら還流下で３６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）を無色固形物の第一の溶出異性体として得た（２４４ｍｇ，３８％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.90 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
中間体７５ (５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）
Figure 2017507988
中間体６６の手順に従って、また(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）を無色固形物の第二の溶出異性体として得た（１１８ｍｇ，１８％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.74 (br s, 1H), 1.31 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.7 Hz, 3H)。
中間体７６ (２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）
Figure 2017507988
トルエン（１００ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（７１８ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ，中間体３）の溶液に、２-(ヒドロキシメチル)プロパン-１,３-ジオール（７００ｍｇ，６．７３ｍｍｏｌ）と続いてｐ-トルエンスルホン酸（８８ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）を加えた。水を共沸的に除去しながら、反応混合物を還流下で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、(２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）を無色固形物の第一の溶出異性体として得た（２２０ｍｇ，２０％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.53-2.38 (m, 1H), 1.67 (t, J = 4.6 Hz, 1H)。
中間体７７ (２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）
Figure 2017507988
中間体６８の手順に従って、また(２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）を無色の固形物として得た（２６８ｍｇ，２４％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.28 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H)。
中間体７８ (５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）
Figure 2017507988
中間体６８の手順に従って、２-メチル-２-(ヒドロキシメチル)プロパン-１,３-ジオールから開始して、(５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノールを無色固形物の第一の溶出異性体として得た（１６７ｍｇ，１３％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.02 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.65-1.40 (m, 1H), 1.36 (s, 3H)。
中間体７９ (５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）
Figure 2017507988
中間体７０の手順に従って、また(５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）を第二の溶出異性体として得た（４８０ｍｇ，３８％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.72 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 0.85 (s, 3H)。ＯＨは観察されず。
中間体８０ Ｎ-[(４Ｒ,７Ｓ)-３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
Ｎ-[３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル(中間体５６）をキラルＳＦＣによって更に精製して、Ｎ-[(４Ｒ)-３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物の第二の溶出異性体として得た（５７ｍｇ，４７％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 5.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98-3.82 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
中間体８１ Ｎ-[(４Ｓ,７Ｒ)-３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体７２の手順に従って、またＮ-[(４Ｓ,７Ｒ)-３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物の第一の溶出異性体として得た（６５ｍｇ，５３％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 5.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50-4.36 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98-3.84 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
中間体８２ メタンスルホン酸(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル
Figure 2017507988
０℃の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）（６１０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，中間体６６）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）と続いて塩化メタンスルホニル（０．２１ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間かけてゆっくり室温まで温めた。混合物を０℃に再冷却し、１Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチルを白色固形物として得た（８１６ｍｇ，定量的）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.05-3.88 (m, 6H), 3.22-2.92 (m, 3H), 1.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
中間体８３ ２-((５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)イソインドリン-１,３-ジオン
Figure 2017507988
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル（８１６ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，中間体７４）の溶液にフタルアミドカリウム（２．１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を一回で加えた。反応混合物を１８０℃で５時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×３０ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、２-((５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)イソインドリン-１,３-ジオンを無色の固形物として得た（３１７ｍｇ，３５％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
中間体８４ Ｎ-[７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
ＭｅＯＨ／水（９ｍＬ／１．７ｍＬ）中の５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（４００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ，中間体１９）の溶液を塩化アンモニウム（２２１ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（５４４ｍｇ，８．３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をブラストシールドの後ろで７０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３×２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。室温の窒素下で無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の残留物（３１０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液，５３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。更に４５分後、ヨウ化トリジュウテロメチル（０．２１ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。更に水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液，３１０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と続いて更にヨウ化トリジュウテロメチル（０．２１ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-[５-アジド-６-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-２-イル]-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールを油として得た（１４０ｍｇ）。ＴＨＦ／水（５ｍＬ／０．９ｍＬ）中のこの油（１４０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（１３５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をブラストシールドの後ろで７０℃で１８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を０℃の無水ＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（１２３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、ラセミ体Ｎ-[７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（上に示された如くの相対的立体化学）をオフホワイトの固形物として得た（４工程で１２５ｍｇ，２８％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.85-4.67 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.20-1.82 (m, 4H), 1.46 (m, 9H)。
中間体８５ Ｎ-[(３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
キラルＳＦＣによってＮ-[７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを更に精製して、Ｎ-[(３Ｒ,４Ｓ)-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物の第一の溶出異性体として得た（５４ｍｇ，４３％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.85-4.68 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.20-1.83 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
中間体８６ Ｎ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体７７の手順に従って、またＮ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物の第二の溶出異性体として得た（５２ｍｇ，４１％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.85-4.66 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.21-1.83 (m, 4H), 1.47 (m, 9H)。
中間体８７ ５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（トランス異性体）
Figure 2017507988
０℃の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の(５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）（２４８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，中間体６６）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）と続いて塩化メタンスルホニル（０．１０ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間かけてゆっくり室温まで温めた。混合物を０℃まで再冷却し、１Ｍの水性ＨＣｌ（５ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。この油をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（４００ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をブラストシールドの後ろで１４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色の固形物として得た（２工程で３００ｍｇ，定量的）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.88 (s, 4H), 3.20 (s, 2H), 1.40 (s, 3H)。
中間体８８ Ｎ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール（６６０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，中間体５７）の溶液にデオキソ-フルオル（登録商標）（ＴＨＦ中５０％，２．１２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２２ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を注意して加えた。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、５-(５-アジド-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを油として得た（４４０ｍｇ）。ＴＨＦ／水（１５ｍＬ／２．８ｍＬ）中のこの油（４４０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（４８７ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をブラストシールドの後ろで７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（４０２ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）と続いてＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）と続くキラル分取ＳＦＣによる精製によって、Ｎ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを白色固形物として得た（３工程で２２３ｍｇ，２７％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.61 (ddd, J = 49.1, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 22.2, 15.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.98-3.80 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.15-1.90 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
中間体８９ Ｎ-[(３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体８０の手順に従って、またＮ-[(３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを白色固形物として得た（２４７ｍｇ，９１％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.61 (ddd, J = 49.3, 7.7, 3.17 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.15-1.88 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
中間体９０ ５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（シス異性体）
Figure 2017507988
中間体７９の手順に従って、(５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体，中間体６７）から開始して、５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色の固形物として得た（２工程で５１９ｍｇ，８７％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 0.87 (s, 3H)。
中間体９１ ２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-((５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)アセトアミド（シス異性体）
Figure 2017507988
無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（シス異性体）（５１９ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，中間体８２）の溶液にギ酸アンモニウム（３００ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で３０分加熱し、ついで室温まで冷却した。懸濁液をセライトを通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物を無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）と続いて無水トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-((５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)アセトアミドを無色の油として得た（２工程で４１０ｍｇ，６３％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 0.80 (s, 3H)。
中間体９２ ２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-((５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)アセトアミド（トランス異性体）
Figure 2017507988
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（トランス異性体；３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，中間体７９）の溶液にトリフェニルホスフィン（３２２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗残留物の溶液にＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）と続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、更にＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ，１．５３ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、６時間撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-((５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)アセトアミドを無色の固形物として得た（１７１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）。
中間体９３ ５-(５,６-ジメチル-４-((トリエチルシリル)オキシ)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
０℃まで冷却されたＤＣＭ（２００ｍＬ）中の(Ｅ)-３-メチルペンタ-３-エン-２-オン（２．６９ｍＬ，２４．１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１０．５ｍＬ，７９．５ｍｍｏｌ）と続いてＴＥＳＯＴｆ（６．０ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(Ｅ)-トリエチル((３-メチルペンタ-１,３-ジエン-２-イル)オキシ)シランを得た。ＣＤＣｌ３（２８ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（１．０ｇ，８ｍｍｏｌ，中間体３）の溶液に(Ｅ)-トリエチル((３-メチルペンタ-１,３-ジエン-２-イル)オキシ)シラン（１．６ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）と続いてＥｕＦＯＤ（２２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をブラストシールドの後ろで圧力管中において６５℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(５,６-ジメチル-４-((トリエチルシリル)オキシ)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色の油として得た（２．９２ｇ，定量的）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.25-3.94 (m, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05-0.97 (m, 6H), 0.73-0.61 (m, 9H)。
中間体９４ ３-アジド-２,３-ジメチル-６-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オン
Figure 2017507988
−２０℃まで冷却した無水ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中の５-(５,６-ジメチル-４-((トリエチルシリル)オキシ)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（５０７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，中間体８５）の溶液にアジ化ナトリウム（４０４ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）と続いてＣＨ３ＣＮ（１０．４ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（２．２７ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、１時間かけてゆっくりと０℃まで温め、ついで水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、３-アジド-２,３-ジメチル-６-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オンを白色固形物として得た（１８７ｍｇ，４６％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.6, 12.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.6, 3.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
中間体９５ ５-(５-アジド-４,４-ジフルオロ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３-アジド-２,３-ジメチル-６-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オン（３３５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，中間体８６）の溶液にデオキソ-フルオル（登録商標）（ＴＨＦ中５０％，８３０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、５-(５-アジド-４,４-ジフルオロ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（幾らかのフッ化ビニルで汚染）を淡黄色の油として得た（１５７ｍｇ，４４％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.76 (qd, J = 6.3, 1.6 Hz, 1H), 2.59-2.40 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
中間体９６ (２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
０℃の無水ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-オール（４５０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，中間体３９）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ，２．９７ｍｍｏｌ）と続いてＭｓＣｌ（０．４４ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、ついで室温で１８時間撹拌した。混合物を０℃まで再冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチさせた。有機層を０．１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを通し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。この油をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（６６０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をブラストシールドの後ろで１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の固形物を得た（２２０ｍｇ）。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のこの固形物（２２０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（３４４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をブラストシールドの後ろで６５℃で４時間加熱した。混合物を室温まで再冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（２８７ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、(２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油として得た（４工程で１５５ｍｇ，２４％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 11.9, 4.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.29 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
中間体９７ (３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール
Figure 2017507988
ＭｅＯＨ／水（６０ｍＬ／１５ｍＬ）中の５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（２．７ｇ，１１．３ｍｍｏｌ，中間体１９）の溶液に塩化アンモニウム（１．５１ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（３．６７ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をブラストシールドの後ろで７０℃で４時間加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、水性残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）と続いてキラルＳＦＣクロマトグラフィーによる精製により、(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール を透明なガムの第二の溶出異性体として得た（１．４ｇ，４１％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 13.9, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97-3.77 (m, 3H), 2.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.32-2.09 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 2H)。
中間体９８ (４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オン
Figure 2017507988
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール（１．４ｇ，４．９６ｍｍｏｌ，中間体９０）の溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（２．５２ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水性飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）及び２０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を、塩の完全な溶解が観察されるまで３０分間撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、(４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オンをオフホワイトの固形物として得た（１．１ｇ，８２％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H)。
中間体９９ (３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール
Figure 2017507988
中間体５７の手順に従って、(４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オンから開始して、(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オールを暗いオレンジ色の油として得た（８５０ｍｇ，７４％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.68-5.60 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 2H)。
中間体１００ Ｎ-[(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体５８の手順に従って、(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オールから開始して、Ｎ-[(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の油として得た（３工程で３５７ｍｇ，３２％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.28-2.07 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
中間体１０１ ((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-ヒドロキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の(３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール（中間体９０）（１．１９ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１．２２ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の３％の７ＮのＮＨ３で溶出させるＳＣＸカラムを通過させて油を得た。この油をＤＣＭ（１３．５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．０８ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ）とジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（１．３６ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-ヒドロキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（幾らかの酸化トリフェニルホスフィンで汚染）を透明なガムとして得た（２工程で８９５ｍｇ，６０％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.42-5.36 (m, 1H), 4.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.86-3.76 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。
中間体１０２ Ｎ-[(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-[4-[(６-ブロモ-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボニル)アミノ]-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-３-メトキシ-オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
実施例６５の手順に従って、Ｎ-[(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９３）から開始し、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を６-ブロモ-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボン酸に替えて（米国特許出願公開第２０１０／５６５７６Ａ１号を参照）、Ｎ-[(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-[４-[(６-ブロモ-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボニル)アミノ]-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-３-メトキシ-オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（テトラメチル尿素で汚染）を透明な油として得た（２工程で１６９ｍｇ，３０％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.26-8.17 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.96 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
中間体１０３ ((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体６５の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から開始し、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸（市販）に替えて、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体１０４ ((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体６５の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から開始し、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸（市販）に替えて、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体１０５ ((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体６５の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９３）から開始して、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸（市販）に替えて、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体１０６ ((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
中間体６５の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２１）から開始して、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸（市販）に替えて、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体１０７ ((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(６-ブロモ-５-フルオロピコリンアミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2017507988
実施例６５の手順に従って、Ｎ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から開始し、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を６-ブロモ-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボン酸（米国特許出願公開第２０１０／５６５７６Ａ１号を参照）に替えて、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(６-ブロモ-５-フルオロピコリンアミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体１０８ ２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチル（３．２７ｍｍｏｌ，７４１ｍｇ）の溶液に２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸（１．８当量，５．８８ｍｍｏｌ，１１６０ｍｇ）とフッ化カリウム（３．３当量，１０．８ｍｍｏｌ，６２７ｍｇ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、ついで トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（０．２当量，０．６５４ｍｍｏｌ，６１７ｍｇ）とトリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン（トルエン中１．０Ｍ；０．４当量，１．３１ｍｍｏｌ，１．３ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で３０分間マイクロ波下で加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を、ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃで溶出されるシリカで精製して、２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチルを得た（２．４０ｍｍｏｌ，６８５ｍｇ，収率７４％）。
メタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル（２．４０３ｍｍｏｌ，６８５．５ｍｇ）の溶液に水酸化リチウム（１．９当量，４．５４ｍｍｏｌ，１１１ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（水性）でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃとブラインの間で分配した。有機層を濃縮した。残留物を高真空で乾燥させて、２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（６５０ｍｇ，定量的)を褐色の固形物として得た。
中間体１０９ ２-(２-フルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと２-フルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸の反応により、表題化合物が得られた。
中間体１１０ １-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)エタノール
Figure 2017507988
−７８℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノール（１０．２ｍｍｏｌ，１６６０ｍｇ，市販）の溶液にヘキサン（２．４当量，２４．４ｍｍｏｌ，９．８ｍＬ）中のｎ-ブチルリチウム（２．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。２-イソプロポキシ-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（２．５０当量，２５．４ｍｍｏｌ，５．２９ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩撹拌して室温まで温めた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）でクエンチさせた。そして、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得、これを更なる精製なしに使用した。
中間体１１１ ２-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)プロパン-２-オール
Figure 2017507988
２-イソプロポキシ-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランと２-(３,５-ジフルオロフェニル)プロパン-２-オール（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１１２ １-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)シクロブタノール
Figure 2017507988
２-イソプロポキシ-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランと１-(３,５-ジフルオロフェニル)シクロブタノール（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１１３ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと１-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)エタノールの反応は表題化合物をもたらした。
中間体１１４ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと１-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)シクロブタノールの反応は表題化合物をもたらした。
中間体１１５ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと２-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)プロパン-２-オールの反応は表題化合物をもたらした。
中間体１１６ ２-(２-(ジフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(２-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１１７ ２-(３-フルオロピリジン-４-イル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(３-フルオロピリジン-４-イル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１１８ ２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(２,５-ジフルオロフェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１１９ ２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(５-クロロ-２-フルオロフェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１２０ ２-(２,６-ジフルオロ-３-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(２,６-ジフルオロ-３-メチルフェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１２１ (Ｒ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(Ｒ)-１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノール（商業的供給源）の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１２２ (Ｓ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(Ｓ)-１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノール（商業的供給源）の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１２３ ２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(２,３-ジフルオロフェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１２４ ２-(５-エチル-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(５-エチル-２-フルオロフェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１２５ ２-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(３-クロロ-２-フルオロフェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１２６ ２-(２-クロロ-３-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(２-クロロ-３-フルオロフェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１２７ ２-(５-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(５-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１２８ ２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(２-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１２９ ２-(２,６-ジフルオロ-４-メチルフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン
Figure 2017507988
１,３-ジフルオロ-５-メチルベンゼンのブチルリチウムと２-イソプロポキシ-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランとの反応は表題化合物をもたらした。
中間体１３０ ２-(２,６-ジフルオロ-４-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと２-(２,６-ジフルオロ-４-メチルフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランの反応は表題化合物をもたらした。
中間体１３１ ２-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(４-クロロ-２-フルオロフェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１３２ ２-(２-フルオロ-６-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと(２-フルオロ-６-メチルフェニル)ボロン酸の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１３３ ２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
ピリジン（６．５ｍＬ）中の５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゾニトリル（１２．４ｍｍｏｌ，２４７０ｍｇ）を硫化アンモニウム（水中４０質量％，１．１当量，１３．６ｍｍｏｌ，２．３２ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．１当量，１３．６ｍｍｏｌ，１．９０ｍＬ）で処理した。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、ついで室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を水（３×）とブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮した。残留物をヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃで溶出されるシリカで精製して５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゼンカルボチオアミド を得た（２．８４ｇ，収率９４％）。
エタノール（３０ｍＬ）中の５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゼンカルボチオアミド（１１．８ｍｍｏｌ，２８４０ｍｇ）とブロモピルビン酸エチル（１．０５当量，１２．４ｍｍｏｌ，１．５６ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中０から２０％のＥｔＯＡｃで溶出されるシリカで精製して２-(５-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸エチルを透明な油として得た（２９６０ｍｇ，収率７６．１４％）。
メタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２-(５-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸エチル（８．９７ｍｍｏｌ，２９６０ｍｇ）の溶液に水酸化リチウム（１．６当量，１４．２ｍｍｏｌ，３４７ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、水に懸濁させ、ついで２ＮのＨＣｌ（水性）でクエンチさせた。固形物を集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、２-(５-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（２４１０ｍｇ，収率８９％）を白色固形物として得た。
中間体１３４ ２-(６-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
中間体１３３の手順に従って、５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゾニトリルを６-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリルに換えて表題化合物を得た。
中間体１３５ ２-(２-フルオロ-４-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
中間体１３３の手順に従って、５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゾニトリルを２-フルオロ-４-メチルベンゾニトリルに換えて表題化合物を得た。
中間体１３６ ６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2017507988
２-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)プロパン-２-オールと６-ブロモ-５-フルオロピコリン酸メチル（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）は表題化合物をもたらした。
中間体１３７ ６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2017507988
１-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)シクロブタノールと６-ブロモ-５-フルオロピコリン酸メチル（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）は表題化合物をもたらした。
中間体１３８ ６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2017507988
１-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)エタノールと６-ブロモ-５-フルオロピコリン酸メチル（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）は表題化合物をもたらした。
中間体１３９ ６-(２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシフェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2017507988
(２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシフェニル)ボロン酸と６-ブロモ-５-フルオロピコリン酸メチル（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）は表題化合物をもたらした。
中間体１４０ ６-(２,６-ジフルオロ-４-(1-メトキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2017507988
０℃のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(50 mL)中の６-[２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル]-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボン酸メチル（１．２１ｍｍｏｌ，３７６ｍｇ；中間体１３６に至る途中の最後から２番目の中間体）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０質量％，１．５当量，１．８１ｍｍｏｌ，７２．５ｍｇ）を加えた。混合物を２分間撹拌し、ついでヨードメタン（３．０当量，３．６２ｍｍｏｌ，０．２２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃで溶出されるシリカで精製して、６-(２,６-ジフルオロ-４-(1-メトキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸メチルを得た（３９２ｍｇ，６３％）。このエステルをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）で希釈し、水酸化リチウム（６０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１ＮのＨＣｌ（水性）の添加によりクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して表題化合物（定量的）を得、これを精製なしに使用した。
中間体１４１ シクロプロピル(３,５-ジフルオロフェニル)メタノール
Figure 2017507988
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した３,５-ジフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１．２当量，８．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を０℃で６０分撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、直接使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。
中間体１４１ シクロプロピル(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)メタノール
Figure 2017507988
２-イソプロポキシ-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン、ブチルリチウム、及びシクロプロピル(３,５-ジフルオロフェニル)メタノールの反応は表題化合物をもたらした。
中間体１４２ ６-(４-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)-２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2017507988
シクロプロピル(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)メタノールと６-ブロモ-５-フルオロピコリン酸メチル（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）の反応は表題化合物をもたらした。
中間体１４３ ３-(３,５-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-３-オール
Figure 2017507988
窒素下でテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の１-ブロモ-３,５-ジフルオロ-ベンゼン（４．００ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の溶液にマグネシウム（６．０当量，１２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８５℃で３時間加熱した。溶液を室温（ｒｔ）まで冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３-オキソテトラヒドロフラン（１当量，２０．７２６ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物（４０５ｍｇ，９．７％）を得た。
中間体１４４ ３-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)テトラヒドロフラン-３-オール
Figure 2017507988
３-(３,５-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-３-オール メタノール、ブチルリチウム、及び２-イソプロポキシ-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランの反応は表題化合物をもたらした。
中間体１４５ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと３-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)テトラヒドロフラン-３-オールの反応は表題化合物をもたらした。
中間体１４６ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(テトラヒドロフラン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２-[２,６-ジフルオロ-４-(3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-３-イル)フェニル]チアゾール-４-カルボン酸メチル（２５０ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波中で１２０℃で２時間加熱した。真空濃縮後、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡＣ）による精製により２-(４-(２,５-ジヒドロフラン-３-イル)-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル（５７ｍｇ，収率２４％）をオレフィン異性体の混合物として得た。
この混合物を３０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、Ｈ-ｃｕｂｅ水素化反応装置（１ｍＬ／分，６０バール，７０℃）に通して、濃縮後、２-(２,６-ジフルオロ-４-(テトラヒドロフラン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチルを得た（４４ｍｇ）。このエステルをＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（６．５ｍｇ，２．０当量）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、混合物を１ＮのＨＣｌ（水性）で中和しＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して表題化合物を得た（４２ｍｇ，定量的）。
中間体１４７ ２-(２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル
Figure 2017507988
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチル（５００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシフェニルボロン酸（２当量，７６７ｍｇ）及びフッ化カリウム（３．３当量，４１４ｍｇ）の懸濁液にビス(トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム(０)（０．１当量，１１０ｍｇ）を加え、マイクロ波反応器中で混合物を１２０℃で１５分加熱した。真空中で濃縮した後、反応混合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２４１ｍｇの表題化合物を２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルとの〜１：１混合物として得、これを更なる精製なしに直接使用した。
中間体１４８ (Ｒ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((テトラヒドロフラン-３-イル)オキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２-(２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル（２０７ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）及び (Ｒ)-３-ヒドロキシテトラヒドロフラン（３当量，２０６ｍｇ）の溶液にトリフェニルホスフィン（３当量，６００ｍｇ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３当量，０．４５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（３６ｍｇ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応を１ＮのＨＣｌ（水性）で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、酸化トリフェニルホスフィン及び他の副生成物で汚染された表題化合物を得、これを更なる精製なしに使用した。
中間体１４９ (Ｓ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((テトラヒドロフラン-３-イル)オキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
中間体１４７の手順に従って、(Ｒ)-３-ヒドロキシテトラヒドロフランを(Ｓ)-３-ヒドロキシテトラヒドロフランに替えて、表題化合物を得た。
中間体１５０ １-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
マイクロ波反応バイアル中で、４-ブロモ-１-メチル-５-(トリフルオロメチル)ピラゾール（５２０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，市販）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１．３当量，７４９ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（０．０５当量，７９ｍｇ）及び酢酸カリウム（２当量，４４４５ｍｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解させた。混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライト（ＥｔＯＡｃですすぎ）で濾過した。濾液を濃縮して、直接使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。
中間体１５１ ５-フルオロ-１,３-ジメチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2017507988
４-ブロモ-５-フルオロ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール（市販）、ビス(ピナコラト)ジボロン、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド及び酢酸カリウムをトルエン中で反応させて表題化合物を得た。
中間体１５２ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-フルオロオキセタン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2017507988
エステル加水分解前に次のフッ素化工程を加えた後、２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルと３-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)オキセタン-３-オール（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）の反応により表題化合物が得られた：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-ヒドロキシオキセタン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル（５０ｍｇ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ついでデオキソ-フルオル（１．５当量，トルエン中５０ｗｔ％溶液）を加えた。混合物を３０分かけて室温までゆっくりと温めた。ついで、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）の添加によりクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-フルオロオキセタン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチルを得た。
中間体１５３ ((２Ｒ*,３Ｓ*,４Ｒ*,６Ｒ*)-６-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-ヒドロキシ-２,３-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ラセミ体）
Figure 2017507988
３-ニトロイソニコチンアルデヒドを１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルバルデヒドに替えて((２Ｒ*,３Ｓ*,４Ｒ*,６Ｒ*)-６-(３-アミノピリジン-４-イル)-３-ヒドロキシ-２,３-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（国際公開第２０１２／００４２１７号）と類似の方法で調製した。
表１ 式Ｉ化合物
実施例１０１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((Ｓ)-１-フルオロエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０１
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 498.18
実施例１０２ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２-フルオロ-６-ヒドロキシ-フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０２
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 450.1643
実施例１０３ Ｎ-[５-[(２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-シクロプロピル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０３
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 478.1722
実施例１０４ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１０４
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 458.1878
実施例１０５ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-ピラジン-２-イル-チアゾール-４-カルボキサミド１０５
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 418.1565
実施例１０６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((Ｒ)-１-フルオロエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０６
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 498.18
実施例１０７ Ｎ-(５-((２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ,７Ｓ)-５-アミノ-６-メトキシ-７-メチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０７
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 478.1956
実施例１０８ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(５-クロロ-２-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０８
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 498.1722
実施例１０９ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(５-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-６-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１０９
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 474.1643
実施例１１０ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(５-メチルピラジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１１０
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 432.1722
実施例１１１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-((Ｓ)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシクロマン-７-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１１１
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 524.1878
実施例１１２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-((Ｒ)-６,８-ジフルオロ-４-ヒドロキシクロマン-７-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１１２
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 524.1878
実施例１１３ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１１３
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 446.1878
実施例１１４ Ｎ-[５-[(２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-シクロプロピル-ピラゾール-４-イル]-６-(２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボキサミド１１４
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 490.18
実施例１１５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１５
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 501.47
実施例１１６ Ｎ-(５-((２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-(２,２-ジフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１６
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 501.47
実施例１１７ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｓ)-５-アミノ-６-メトキシ-７-メチル-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１７
Figure 2017507988
工程１： １-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エン-１-オールを調製し、二つのエナンチオマーを、次の条件を使用してキラル固定相上で超臨界流体（ＳＦＣ）クロマトグラフィーによって分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ-Ｈ（５×２５ｃｍ；５ｍｍ）
移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（＋０．２％Ｅｔ２ＮＨ）＝５５：４５
流量：１８０ｇ／分
背圧：１００バール
カラム温度：３５℃
２つのエナンチオマーが２．８２及び３．９８分に溶出し、後者のピークが所望のエナンチオマー(１Ｓ)-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エン-１-オール１１７ａであると後で決定され、全ての続く化学手順で使用された。０℃の無水テトラヒドロフラン（１０９ｍＬ）中の(１Ｓ)-１-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エン-１-オール１１７ａ（１０１．８ｇ，４８１．９ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中のジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，２４０．９ｍＬ，２４０．９ｍｍｏｌ，１．１０当量）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌したところ、その間に発生ガスの殆どが鎮まったが尚も生成されていた。酢酸１-メチルアリル（２５．０ｇ，２１９．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(ＩＩ)（２．４６ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ，０．０５当量）、２-(ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ)ビフェニル（４．９５ｇ，１６．４３ｍｍｏｌ，０．０７５当量）、酢酸アンモニウム（１６．８８ｇ，２１９．０ｍｍｏｌ，１．００当量）、及び無水テトラヒドロフラン（２１９ｍＬ）を混合物に加え、室温で３日間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで５回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を４バッチに分け、シリカゲルでのクロマトグラフィー（３３０ｇ，ヘプタン中０−２０％のＥｔＯＡｃ，２６．６分勾配，生成物のＲｆ〜０．３（ＵＶ下４：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中），出発材料のＲｆ〜０．１（ＵＶ下４：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中））に供して、所望の生成物１-メチル-５-[(１Ｓ)-１-(１-メチルアリルオキシ)ペンタ-４-エニル]-４-ニトロ-ピラゾールを２種のジアステレオマーの混合物１１７ｂ（１９．１７ｇ，収率３３％）として得た。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.00 (m, 1H), 5.88 - 5.41 (m, 3H), 5.24 - 4.89 (m, 4H), 4.09 - 4.01 (m, 3H), 3.94 - 3.58 (m, 1H), 2.38 - 1.64 (m, 4H), 1.31 - 1.18 (m, 3H). LCMS: m/z = 266.2(M + H)。８９．４６ｇの出発材料も回収された。
Figure 2017507988
工程２： 無水ジクロロメタン（９４２ｍＬ）中の１-メチル-５-[(１Ｓ)-１-(１-メチルアリルオキシ)ペンタ-４-エニル]-４-ニトロ-ピラゾール１１７ｂ（２．５０ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）の溶液に(１,３-ビス-(２,４,６-トリメチルフェニル)-２-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(ｏ-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム (グラブス触媒第２世代，ＣＡＳ登録番号３０１２２４-４０-８，８２５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，０．１０当量）を加えた。ついで、混合物を４２℃で加熱し、３日間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（８０ｇ，ヘプタン中０−２０％のＥｔＯＡｃ，２５分勾配，生成物のＲｆ〜０．４及び０．３（ＵＶ下又はＫＭｎＯ４での染色下４：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中））に供した。試料をジアステレオマーの分離のためにＳＦＣ精製に供した（条件は以下を参照）。１-メチル-５-[(２Ｓ,７Ｓ)-７-メチル-２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル]-４-ニトロ-ピラゾール１１７ｃ（０．５４ｇ，２４％）と１-メチル-５-[(２Ｓ,７Ｒ)-７-メチル-２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル]-４-ニトロ-ピラゾール１１７ｄ（０．４９ｇ，２２％）を得た。１-メチル-５-[(２Ｓ,７Ｓ)-７-メチル-２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル]-４-ニトロ-ピラゾールの1NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 5.66 - 5.61 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 238.12 (M + H)。１-メチル-５-[(２Ｓ,７Ｒ)-７-メチル-２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル]-４-ニトロ-ピラゾールの1NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 2H), 5.53 - 5.47 (m, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 238.12 (M + H)。
ＳＦＣ条件：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ-１（４．６×５０ｍｍ；３ｍｍ）
移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ（＋０．１％ギ酸）＝９５：５
流量：４ｍＬ／分
背圧：１２０バール
カラム温度：４０℃
保持時間：１-メチル-５-[(２Ｓ,７Ｓ)-７-メチル-２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル]-４-ニトロ-ピラゾール、０．５８８分；１-メチル-５-[(２Ｓ,７Ｒ)-７-メチル-２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル]-４-ニトロ-ピラゾール、０．６７８分
Figure 2017507988
工程３： 無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の１-メチル-５-[(２Ｓ,７Ｓ)-７-メチル-２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル]-４-ニトロ-ピラゾール１１７ｃ（０．２０ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液にｍ-クロロ過安息香酸（７２７ｍｇ，４．２１５ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。試料を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（４０ｇ，ヘプタン中０−３０％のＥｔＯＡｃ，２８分勾配，生成物のＲｆ〜０．３（ＵＶ下２：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中））に供して、１-メチル-５-[(１Ｓ,４Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)-６-メチル-５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル]-４-ニトロ-ピラゾール１１７ｅ（２１３．５ｍｇ，６６％）を得た。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 9.8, 1.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: m/z = 254.4 (M + H)。
Figure 2017507988
工程４： １-メチル-５-[(１Ｓ,４Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)-６-メチル-５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル]-４-ニトロ-ピラゾール１１７ｅ（０．１４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を一緒にした。それに塩化アンモニウム（１４９ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ，５．０当量）と続いてアジ化ナトリウム（１８２．５ｍｇ，２．７８０ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。混合物を７０℃で一晩加熱した。ＬＣ-ＭＳは殆どは生成物を示すようであるが微量の出発材料が尚も存在しているようである。塩化アンモニウム（１４９ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ，５．０当量）とアジ化ナトリウム（１８２．５ｍｇ，２．７８０ｍｍｏｌ，５．０当量）を加え、混合物を７０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（４ｇ，ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ，１１分勾配，Ｒｆ〜０．３（ＵＶ下１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中））に供して、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール１１７ｇ（１４８ｍｇ，９０％）を得た。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.82 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: m/z =297.3 (M + H)。
工程３及び４と同じ手順に従って、１-メチル-５-[(２Ｓ,７Ｒ)-７-メチル-２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル]-４-ニトロ-ピラゾールを(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール１１７ｈに転化させた。
Figure 2017507988
工程５： ０℃の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール１１７ｇ（０．１５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％，６０．０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン（０．１５ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ，５．０当量）を滴下して加えた。反応を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。水を滴下して加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（４ｇ，ヘプタン中０−３０％のＥｔＯＡｃ，２２分勾配，Ｒｆ〜０．３（ＵＶ下２：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中））に供して、５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｓ)-５-アジド-６-メトキシ-７-メチル-オキセパン-２-イル]-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール１１７ｉ（１２１ｍｇ，７８％）を得た。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.54 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 311.1 (M + H)。
Figure 2017507988
工程６： ５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｓ)-５-アジド-６-メトキシ-７-メチル-オキセパン-２-イル]-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール１１７ｉ（０．１２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．２０当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を一緒にし、６０℃で加熱し、４日間撹拌した。反応物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解させた。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ，２．０当量）と二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（１１２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．３０当量）を加え、１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１２ｇ，ヘプタン中０−４０％のＥｔＯＡｃ，２２分勾配，Ｒｆ〜０．２（ＵＶ下２：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中））に供して、Ｎ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル１１７ｊ（１１６ｍｇ，７７％）を得た。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.48 (dd, J = 9.7, 4.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS: m/z = 385.3(M + H)。
Figure 2017507988
工程７： Ｎ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル１１７ｊをＭｅＯＨ中の１０％Ｐｄ炭で還元し、中間体アミン(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシ-２-メチルオキセパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、ＤＩＰＥＡ及びＣＨ２Ｃｌ２中の２.２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸及びＰｙＢＯＰとカップリングさせた。生じたカップリングされた中間体をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ、ＭｅＯＨで処理してＢｏｃ基を取り除き、Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｓ)-５-アミノ-６-メトキシ-７-メチル-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１７を得た。1NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.84 - 2.80 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.43 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 478.2 (M + H)。
実施例１１８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシ-７-メチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１８
Figure 2017507988
実施例１１７の手順に従って、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オールをＯ-メチル化して５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)-５-アジド-６-メトキシ-７-メチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール１１８ｂを得、これを還元し、Ｂｏｃ保護して、(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-２-メチル-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル１１８ｃを得た。
Figure 2017507988
実施例１１７の工程７に従って、中間体１１８ｃをＮ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシ-７-メチル-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１８に転化した。1NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 478.17 (M + H)。
実施例１１９ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(５-メトキシ-３-メチル-２-ピリジル)チアゾール-４-カルボキサミド１１９
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 461.1956
実施例１２０ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(８-キノリル)チアゾール-４-カルボキサミド１２０
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 467.18
実施例１２１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-７-メチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２１
Figure 2017507988
無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中の(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール１１７ｇ（０．０８５ｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化ビス(２-メトキシエチル)アミノ硫黄(デオキソ-フルオル，ＣＡＳ登録番号２０２２８９-３８-１，トルエン中５０質量％）（０．３７ｍＬ，０．８５８ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。反応を室温で１時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３でゆっくりとクエンチさせた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（４ｇ，ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ，２２分勾配，Ｒｆ生成物〜０．３（ＵＶ下２：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中））に供して、５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｓ)-５-アジド-６-フルオロ-７-メチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール１２１ａ（４４．６ｍｇ，５２％）を得た。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.73 - 5.68 (m, 1H), 4.59 (ddd, J = 48.6, 4.2, 1.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.88 (m, 5H), 2.48 - 2.33 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.33 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 3H)。LCMS: m/z =299.2 (M + H)。
実施例１１７の工程６及び７の手順に従って、１２１ａをＮ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-７-メチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２１に転化させた。1NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 4.44 (ddd, J = 49.0, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37 - 3.22 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.15 (dd, J = 6.5, 1.3 Hz, 3H). LCMS: m/z = 466.2 (M + H)。
実施例１２２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-６-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１２２
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 457.1643
実施例１２３ Ｎ-(５-((２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２３
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 452.1565
実施例１２４ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-７-メチル-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２４
Figure 2017507988
無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の (２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール１１７ｇ（０．５９ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム（８３１ｍｇ，９．８９ｍｍｏｌ，５．０当量）と続いてデス・マーチン・ペルヨージナン（１．２７ｇ，２．９６６ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、それを水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（４０ｇ，ヘプタン中０−４０％のＥｔＯＡｃ，２８分勾配，Ｒｆ生成物〜０．５（ＵＶ下１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中））に供して、(２Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オン１２４ａ（５２５ｍｇ，９０％）を得た。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.7 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS: m/z =295.5 (M + H)。
Figure 2017507988
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の(２Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オン１２４ａ（５２５ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムトリ-ｓｅｃ-ブチルボロヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（４ｇ，ヘプタン中０−５０％のＥｔＯＡｃ，２２分勾配）に供した。(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール１２４ｂ（Ｒｆ〜０．５（ＵＶ下１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中））（２９４ｍｇ，５５％）を得た。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 4H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 297.3 (M + H)。他の異性体(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール１１７ｇもまた得られた（Ｒｆ〜０．３（ＵＶ下１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中））（１７８ｍｇ，３４％）。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 4H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
Figure 2017507988
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール１２４ｂ（２９４ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化ビス(２-メトキシエチル)アミノ硫黄（トルエン中５０質量％，１．２９ｍＬ，２．９７ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、それを飽和Ｎａ２ＣＯ３で注意してクエンチさせた。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（４ｇ，ヘプタン中０−２０％のＥｔＯＡｃ，３３分勾配，Ｒｆ生成物〜０．３（ＵＶ下２：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ中））に供して、 ５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｓ)-５-アジド-６-フルオロ-７-メチル-オキセパン-２-イル]-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール１２４ｃ（２６．５ｍｇ，９％）を得た。1NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J = 47.7, 6.3, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 1.83 (m, 3H), 1.34 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 299.4 (M + H)。他の異性体及び再構築された生成物もまた観察された。
Figure 2017507988
実施例１１７の工程６及び７の手順に従って、５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｓ)-５-アジド-６-フルオロ-７-メチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール１２４ｃを還元し、Ｂｏｃ保護し、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-２-メチル-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル１２４ｄを得、これをＭｅＯＨ中の１０％Ｐｄ炭で還元し、中間体アミン(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロ-２-メチルオキセパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、ＤＩＰＥＡ及びＣＨ２Ｃｌ２中の２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸及びＰｙＢＯＰとカップリングさせた。得られたカップリングされた中間体(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロ-２-メチルオキセパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをジオキサン中の４ＭのＨＣｌ、ＭｅＯＨで処理してＢｏｃ基を取り除き、Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,７Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-７-メチル-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２４を得た。1NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 4.95 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.24 - 3.97 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.77 - 1.58 (m, 5H), 1.15 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 3H)。LCMS: m/z = 466.2 (M + H)。
実施例１２５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]ピラジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１２５
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 457.1643
実施例１２６ Ｎ-(５-((２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２６
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 438.1409
実施例１２７ Ｎ-(５-((２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-メチルピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１２７
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 417.1643
実施例１２８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-メチルピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１２８
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 417.1643
実施例１２９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２９
該化合物はここに記載の手順及び中間体に従って作製された。MS (M+H/1) = 438.1409
実施例９０１ Ｐｉｍキナーゼ結合活性
ＰＩＭ-１、ＰＩＭ-２、及びＰＩＭ-３酵素を、細菌中で発現される融合タンパク質として産生させ、ＩＭＡＣカラムクロマトグラフィーによって精製した（Sun, X., Chiu, J.F., 及びHe, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2:649-657）。蛍光標識したＰｉｍ特異的ペプチド基質は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（Sunnyvale, CA）によってカスタム合成された。反応バッファーには、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０、２ｍＭのＤＴＴを含めた。終止バッファーには、１９０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％Ｂｒｉｊ-３５、０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ３ (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、２０ｍＭのＥＤＴＡを含めた。分離バッファーには、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％のＢｒｉｊ-３５、０．１％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ３、１：２００のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ８(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、１０ｍＭのＥＤＴＡ及び５％ＤＭＳＯを含めた。
ＰＩＭ反応を、３８４ウェルプレートにおいてウェルあたり１０μＬの最終体積で実施した。標準酵素反応は、５μＬの２×酵素及びＦＡＭ-ペプチドへの５μＬの２×ＡＴＰ及び試験化合物の添加によって開始し、反応バッファー中に２０ｐＭのＰＩＭ１、５０ｐＭのＰＩＭ２、又は５５ｐＭのＰＩＭ３、１μＭのＦＡＭ-ペプチド、及び１０μＭのＡＴＰを含めた。室温で９０分のインキュベーション後、リン酸化反応を１０μＬの終止バッファーの添加によって停止させた。各々の独立した反応における生成物及び基質を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００（登録商標）（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）で作動する１２-シッパーマイクロ流体チップ（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）で分離した。生成物及び基質の分離は、ＣａｌｉｐｅｒのＯｐｔｉｍｉｚｅｒソフトウェア（Hopkinton, MA）を使用して電圧及び圧力を選択することによって最適化した。分離条件は、−５００Ｖの下流電圧、−２１５０Ｖの上流電圧、及び−１．２ｐｓｉのスクリーニング圧を使用した。生成物及び基質フルオロフォアを４８８ｎｍで励起させ、５３０ｎｍで検出した。基質転換をＨＴＳ Ｗｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェア（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用して電気泳動図から算出した。試験化合物のＫｉ値を算出した。例示的な化合物のマイクロモル値での代表的ＰＩＭ１ ＬＣ３Ｋ Ｋｉについては表１を参照のこと。
実施例９０２ インビトロ細胞増殖能アッセイ
ＢａＦ３親株をＤＳＭＺリポジトリから得た。ＰＩＭ１又はＰＩＭ２でトランスフェクトされたＢａＦ３株を産生した。マウスＩＬ-３をＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。Ｇ４１８をＣｌｏｎｔｅｃｈから購入した。ＢａＦ３親株の培地には、ＲＰＭＩ、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミン、２ｎｇ／ｍＬのｍＩＬ-３を含めた。ＢａＦ３ ＰＩＭ１及び２株の培地には、ＲＰＭＩ、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミン、２５０μｇ／ｍＬを含めた。ＭＭ１.Ｓ（多発性骨髄腫細胞）株の培地には、ＲＰＭＩ、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミンを含めた。
ＢａＦ３、マウスインターロイキン-３依存プロＢ細胞株、親細胞、ＢａＦ３ ＰＩＭ１細胞、ＢａＦ３ ＰＩＭ２細胞及びＭＭ１.Ｓ（多発性骨髄腫）細胞を、４５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートにおいて、それぞれ２ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、及び１０ｋ／ウェルで播種した。試験化合物を５μＬ／ウェルで加えた。ＢａＦ３細胞（親及びトランスフェクト）を一晩インキュベートし、ＭＭ１.Ｓ細胞を７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＣＥＬＬ ＴＩＴＥＲ ＧＬＯＲ試薬（Promega）を５０μＬ／ウェルで加え、プレートを３０分間インキュベートし、それらのルミネセンスをＨＴ Ａｎａｌｙｓｔで読んだ。試験化合物のＩＣ５０／ＥＣ５０値を算出した。
本発明の代表的な化合物を以下に記載のようにして試験したところ、以下の表２に示されるようなμＭ（マイクロモル）でのＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を示すことが分かった。
Figure 2017507988
Figure 2017507988
実施例９０３ ｈＥＲＧアッセイ
ｈＥＲＧアッセイ（２ｐｔ）を次のようにして実施した：
本発明の化合物の選択によるｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）カリウムチャネル電流阻害のインビトロでの可能性を、研究サイトの標準的手順（ChanTest, Cleveland, OH）に従って評価した。簡単に述べると、ｈＥＲＧを発現するＨＥＫ-２９３細胞（ｎ＝２／濃度）を、試験品を加えた後、５分間、自動ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００Ａシステム（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）において１及び１０ｍＭで評価した。ｈＥＲＧアッセイ（２ｐｔ）データを最大電流の百分率として表した。
ｈＥＲＧアッセイ（ＩＣ５０）は次の通りに実施された：
ｈＥＲＧカリウムチャネル電流阻害に対するインビトロでの可能性を、研究サイトの標準的手順（ChanTest, Cleveland, OH）に従って評価した。簡単に述べると、ｈＥＲＧ阻害（最大％）は、試験品を加えた後、５分間、自動ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００Ａシステム（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を使用して、ｈＥＲＧを発現するＨＥＫ-２９３細胞（ｎ＝２／濃度）において決定した。ＩＣ５０値は、０．０１、０．１、１、１０、３０、及び１００μＭの試験品濃度でのｈＥＲＧ阻害に基づいて計算した。本発明の所定の化合物のｈＥＲＧ ＩＣ５０及びＩＣ２０値を測定し、対応するＲ２がＮ結合ヘテロシクリル又はＣ結合カルボシクリル部分であるＰＩＭ阻害剤シリーズからの第１３９番の化合物５-アミノ-Ｎ-(５-((４Ｒ,５Ｒ)-４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド（米国特許出願公開第２０１３／００７９３２１号）と比較した。このｈＥＲＧデータは、本発明の化合物がＱＴｃ延長に対する罹患可能性の減少をもたらすことを示している。過剰に延長されたＱＴｃ間隔は深刻な心室性不整脈及び突然死に至る場合がある（De Bruin, M.L等(2005) European Heart Journal, 26:590-597；Redfern, W.S.等(2003) Cardiovascular Research, 58:32-45）。
「含む（comprise）」、「含んでいる（comprising）」、「含む（include）」、「含んでいる（including）」及び「含む（includes）」なる語は、この明細書及び次の特許請求の範囲で使用される場合、述べられた特徴、整数、成分、又は工程が存在していることを特定することを意図しているが、その一又は複数の特徴、整数、成分、工程、又は群の存在又は付加を排除もしくは除外するものではない。
前述の発明は理解を明確にする目的で例示及び実施例によってある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。ここで引用される全ての特許及び科学文献の開示は、出典明示によりその全体が明示的に援用される。

Claims (28)

  1. 式Ｉ
    Figure 2017507988
    （上式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、及び-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)から選択され；
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２、＝ＣＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ２ＮＨ２、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｃｌ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ６Ｈ５、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３）Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３）２、-ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＯＣ(ＣＨ３)３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、オキセタン-３-イルメチルアミノ、（３-メチルオキセタン-３-イル)メチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、（ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択され；
    ｎは１、２、３、４、５、又は６であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2017507988
    （ここで、波線は結合部位を示す）から選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、-Ｏ-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-Ｏ-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-Ｏ-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、及び-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)から選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、-Ｃ(ＣＨ２ＯＨ)３、-ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい）
    及びそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
  2. Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキル又はＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、及び-ＣＨ２ＣＦ３から選択される請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＨ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＦ３、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、及び-ＯＣＨ３から独立して選択され；ｎが１、２、又は３である請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３がＣ６−Ｃ２０アリールである請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が一又は複数のＦで置換されたフェニルである請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
  8. 式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄ：
    Figure 2017507988
    から選択される請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
  9. 式Ｉｅ：
    Figure 2017507988
    から選択される請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、Ｆ又は-ＯＣＨ３である請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
  11. 式Ｉｆ：
    Figure 2017507988
    から選択される請求項８に記載の化合物。
  12. Ｒ３がＣ６−Ｃ２０アリールである請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ３がフェニル又はピリジルであり、ここで、フェニル又はピリジルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、-Ｃ(ＣＨ２ＯＨ)３、-ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、=Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、請求項１１から１２の何れか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ３がフェニル、２-フルオロフェニル、２,６-ジフルオロフェニル、２,６-ジフルオロ-４-メチルフェニル、２,４,６-トリフルオロフェニル、２,４-ジフルオロフェニル、２-フルオロ-４-ヒドロキシフェニル、及び３-メチルピリジン-２-イルから選択される請求項１１から１３の何れか一項に記載の化合物。
  15. 表１から選択される請求項１に記載の化合物。
  16. 請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤とを含む薬学的組成物。
  17. 化学療法剤を更に含む請求項１６に記載の薬学的組成物。
  18. がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療において使用される請求項１６に記載の薬学的組成物。
  19. 疾病又は疾患を治療する方法において、がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患を有する患者に、請求項１６に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  20. 疾病又は疾患が、多発性骨髄腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ)、小細胞がん、肺腺がん、骨がん、結腸がん、アデノーマ、膵がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭状がん、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱がん、肝がん及び胆道がん、腎がん、膵がん、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞、頬側口腔、鼻咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口腔がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳及び中枢神経系のがん、ホジキン病、白血病、気管支がん、甲状腺がん、肝臓及び肝内胆管がん、肝細胞がん、胃がん、グリオーマ／グリオブラストーマ、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱がん、子宮体がん、子宮頸がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、及び絨毛結腸腺腫から選択されるがんである請求項１９に記載の方法。
  21. がんが多発性骨髄腫から選択される請求項２０に記載の方法。
  22. 化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経向性因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される更なる治療剤を投与することを更に含む請求項１９に記載の方法。
  23. Ｐｉｍキナーゼによって媒介される症状を治療するためのキットであって、
    ａ）請求項１６に記載の薬学的組成物と、
    ｂ）使用のための説明書
    を含むキット。
  24. がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療のための医薬の製造における請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物の使用。
  25. 疾病又は疾患が、多発性骨髄腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ)、小細胞がん、肺腺がん、骨がん、結腸がん、アデノーマ、膵がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭状がん、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱がん、肝がん及び胆道がん、腎がん、膵がん、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞、頬側口腔、鼻咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口腔がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳及び中枢神経系のがん、ホジキン病、白血病、気管支がん、甲状腺がん、肝臓及び肝内胆管がん、肝細胞がん、胃がん、グリオーマ／グリオブラストーマ、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱がん、子宮体がん、子宮頸がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、及び絨毛結腸腺腫から選択されるがんである請求項２４に記載の使用。
  26. がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療のための請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
  27. 多発性骨髄腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ)、小細胞がん、肺腺がん、骨がん、結腸がん、アデノーマ、膵がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭状がん、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱がん、肝がん及び胆道がん、腎がん、膵がん、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞、頬側口腔、鼻咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口腔がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳及び中枢神経系のがん、ホジキン病、白血病、気管支がん、甲状腺がん、肝臓及び肝内胆管がん、肝細胞がん、胃がん、グリオーマ／グリオブラストーマ、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱がん、子宮体がん、子宮頸がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、及び絨毛結腸腺腫から選択されるがんの治療のための請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
  28. 明細書に記載の発明。
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