JP2018162263A - 環状エーテルピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法 - Google Patents

環状エーテルピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】Ｐｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３）阻害剤によって媒介されるがん治療剤の提供。【解決手段】立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を含む式Ｉの環状エーテルピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物。式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリールなど、Ｒ２は環状エーテルであり、Ｘは、チアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、又はピリミジニルである化合物。【選択図】なし

Description

発明は一般にＰｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３）阻害剤によって媒介される疾患の治療のための、よってがん治療剤として有用な環状エーテルピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物に関する。発明はまたこれらの化合物を含んでなる組成物、より具体的には薬学的組成物と、様々な形態のがん及び過剰増殖性疾患を治療するために、単独で又は併用して、これを使用する方法、並びに哺乳類細胞、又は関連病理学的状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療のために該化合物を使用する方法に関する。
Ｐｉｍキナーゼは遺伝子Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及びＰｉｍ-３によってコードされる３種の高度に関連したセリン及びスレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。遺伝子名は、挿入がＰｉｍキナーゼの過剰発現と、トランスジェニックＭｙｃ駆動リンパ腫モデルにおける腫瘍形成の劇的な加速又はデノボＴ細胞リンパ腫を導く、マウスモロニーウィルスの頻繁な組込み部位のＰｒｏｖｉｒａｌ Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ Ｍｏｌｏｎｅｙ（プロウィルス挿入モロニー）なる語句に由来する（Cuypers等(1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50；Selten等(1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8；van der Lugt等(1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44；Mikkers等(2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9；van Lohuizen等(1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52）。これらの実験はがん遺伝子ｃ-Ｍｙｃとの相乗作用を明らかにし、Ｐｉｍキナーゼの阻害が治療的恩恵を有しうることを示唆している。
マウス遺伝学は、Ｐｉｍキナーゼのアンタゴナイズが、許容可能な安全プロファイルを有しうることを示唆している；Ｐｉｍ１-/-；Ｐｉｍ-２-/-、Ｐｉｍ-３-/-マウスノックアウトは野生型同腹子より僅かに小さいが生存可能である（Mikkers 等 (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154）。３つの遺伝子は、タンパク質キナーゼドメインを含むが、明らかには認識可能な制御ドメインを持たない６種のタンパク質アイソフォームを生じさせる。６種全てのアイソフォームは、活性に対し翻訳後修飾を必要としない恒常的活性型タンパク質キナーゼであり、従って、Ｐｉｍキナーゼは主に転写レベルで調節される（Qian 等 (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7）。Ｐｉｍキナーゼ発現はサイトカイン及び増殖因子受容体によって高度に誘導性であり、Ｐｉｍは、Ｓｔａｔ３及びＳｔａｔ５を含むＳｔａｔタンパク質の直接の転写標的である。Ｐｉｍ-１は、例えばｇｐ１３０媒介性Ｓｔａｔ３増殖シグナルに必要とされる（Aksoy等 (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004；Hirano等 (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56；Shirogane等 (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19）。
Ｐｉｍキナーゼは、ＰＩ３ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達軸と並行して、細胞増殖及び生存経路において機能する（Hammerman等 (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83）。実際、Ｂａｄ及びｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１を含むＰＩ３ｋ軸のリン酸化標的の幾つかが、細胞増殖及びアポトーシス制御因子であり、またＰｉｍキナーゼのリン酸化標的でもある（Fox等 (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54；Macdonald等 (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1；Aho等 (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9；Tamburini等 (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27）。ＢａｄはＢｃｌ-２活性を増加させ、よって細胞生存を促進させるため、Ｐｉｍキナーゼは細胞生存に影響を及ぼしうる。同様に、ｍＴＯＲ又はＰｉｍキナーゼによるｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１のリン酸化は、ｅＩＦ４Ｅの抑制を生じ、ｍＲＮＡ翻訳及び細胞増殖を促進する。加えて、Ｐｉｍ-１は、ＣＤＣ２５Ａ、ｐ２１、及びＣｄｃ２５Ｃのリン酸化を通して細胞周期進行を促進する（Mochizuki等 (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66；Bachmann等 (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43；Wang等 (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp. 45-55）。
Ｐｉｍキナーゼは、ｃ-Ｍｙｃ駆動及びＡｋｔ駆動腫瘍を持つトランスジェニックマウスにおいて相乗作用を示す（Verbeek等 (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9；Allen等 Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41；Hammerman等 (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83）。Ｐｉｍキナーゼは、Ｆｌｔ３-ＩＴＤ、ＢＣＲ-ａｂｌ、及びＴｅｌ-Ｊａｋ２を含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において同定されたがん遺伝子の形質転換活性に関与している。ＢａＦ３細胞におけるこれらのがん遺伝子の発現は、Ｐｉｍ-１及びＰｉｍ-２発現のアップレギュレーションをもたらし、ＩＬ-３非依存性増殖を導き、続くＰｉｍ阻害がアポトーシス及び細胞増殖停止を生じる（Adam等 (2006) Cancer Research vol. 66 (7) pp. 3828-35）。Ｐｉｍ過剰発現及び調節不全はまた白血病及びリンパ腫（Amson等 (1989) Proc Natl Acad Sci USA vol. 86 (22) pp. 8857-61)；Cohen等 (2004) Leuk Lymphoma vol. 45 (5) pp. 951-5；Huttmann等 (2006) Leukemia vol. 20 (10) pp. 1774-82）並びに多発性骨髄腫（Claudio等 (2002) Blood vol. 100 (6) pp. 2175-86）を含む多くの造血性がんにおいてよく起こる事象としても知られている。多発性骨髄腫（ＭＭ）はクローンＢリンパ球悪性腫瘍であり、これは骨髄中における高分化抗体産生細胞の蓄積を特徴とする。
Ｐｉｍ１は、過剰発現され、前立腺がん進行に相関することが示されている（Cibull等 (2006) J Clin Pathol vol. 59 (3) pp. 285-8：Dhanasekaran等 (2001) Nature vol. 412 (6849) pp. 822-6）。Ｐｉｍ１発現は、疾患進行を伴うマウスモデルにおいて増加する（Kim等 (2002) Proc Natl Acad Sci USA vol. 99 (5) pp. 2884-9）。Ｐｉｍ-１は、ｃ-Ｍｙｃ駆動遺伝子サインを有するヒト前立腺腫瘍サンプルのサブセットにおいて最も高度に過剰発現されるｍＲＮＡであることが報告されている（Ellwood-Yen等 (2003) Cancer Cell vol. 4 (3) pp. 223-38）。Ｐｉｍ-３はまた膵がん及び肝細胞がんにおいて過剰発現され機能的役割を有することが示されている（Li等 (2006) Cancer Research vol. 66 (13) pp. 6741-7；Fujii等 (2005) Int J Cancer, vol. 114 (2) pp. 209-18）。
腫瘍学治療及び診断用途の他にも、Ｐｉｍキナーゼは、正常な免疫系機能において重要な役割を果たし得、Ｐｉｍの阻害が、腫瘍形成（Nawijin等(2011) Nature Rev. 11:23-34）、炎症、自己免疫症状、アレルギー、及び臓器移植のための免疫抑制を含む多くの異なる免疫学的病理のための治療剤となりうる（Aho等(2005)Immunology 116 (1):82-8）。
発明は、Ｐｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３）によって媒介される疾患を治療するための環状エーテルピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物である阻害剤、つまり式Ｉ化合物に関する。
式Ｉの化合物は、構造：
Figure 2018162263
［上式中、
Ｒ２は次の構造：
Figure 2018162263
Figure 2018162263
（上式中、波線は結合部位を示し、破線は任意の二重結合を示す）
から選択され；
Ｘは次の構造：
Figure 2018162263
から選択される］を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＸを含む様々な置換基はここに定義される通りである。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤とを含む薬学的組成物である。薬学的組成物は化学療法剤を更に含みうる。
本発明は、疾病又は疾患の治療方法であって、がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患を有する患者に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。該方法は更に化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウィルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全疾患の治療剤から選択される更なる治療剤を更に投与することを含む。
本発明は、がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を含み、ここで該医薬はＰｉｍキナーゼを媒介する。
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される状態を治療するためのキットであって、ａ）式Ｉ化合物を含んでなる第一薬学的組成物と；ｂ）使用のための説明書を含んでなるキットを含む。
本発明は、医薬として使用されるための、及びがん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療における使用のための、式Ｉの化合物を含む。
本発明は、式Ｉの化合物を作製する方法を含む。
その例が添付の構造及び式で示される本発明の更なる所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、これら実施態様に限定することを意図するものではないことは理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か均等である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合は、本願が優先する。特段の定義がなされない限り、ここで使用される技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。ここに記載のものと類似するか又は同等である方法や材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。ここで言及した刊行物、特許出願、特許、及び他の文献の全てが、その全体が出典明示によりここに援用される。別段の記載がない限り、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
（定義）
置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素１個から全水素の置換基による置換までを指す。「置換基」なる用語は親分子上の水素原子と置き換えられる原子又は原子群を示す。「置換された」なる用語は、特定の基が一又は複数の置換基を有していることを意味する。任意の基が複数の置換基を有している場合があり、様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。「非置換の」なる用語は、特定された基が置換基を有していないことを意味する。「置換されていてもよい」なる用語は、特定された基が非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「一又は複数」なる用語は、一置換から最も多い可能な置換数までの範囲、つまり、水素１個から全水素の置換基による置換までを指す。
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子（Ｃ１-Ｃ１２）の飽和した直鎖状もしくは分枝鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキル基は１から８の炭素原子（Ｃ１-Ｃ８）、又は１から６の炭素原子（Ｃ１-Ｃ６）である。アルキル基の例は、限定しないが、メチル（Ｍｅ、-ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３）、１-プロピル（ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-プロピル（ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２）、１-ブチル（ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-メチル-１-プロピル（ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２）、２-ブチル（ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３）、２-メチル-２-プロピル（ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３）、１-ペンチル（ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２）、２-メチル-２-ブチル（-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３）、３-メチル-２-ブチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２）、３-メチル-１-ブチル（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２）、２-メチル-１-ブチル（-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３）、１-ヘキシル（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２-ヘキシル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３-ヘキシル（-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)）、２-メチル-２-ペンチル（-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３-メチル-２-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３）、４-メチル-２-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２）、３-メチル-３-ペンチル（-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２）、２-メチル-３-ペンチル（-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２）、２,３-ジメチル-２-ブチル（-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２）、３,３-ジメチル-２-ブチル（-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等を含む。
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、１から１２の炭素原子（Ｃ１-Ｃ１２）の飽和した直鎖状又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキレン基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキレン基は１から８の炭素原子（Ｃ１-Ｃ８）、又は１から６の炭素原子（Ｃ１-Ｃ６）である。アルキレン基の例は、限定しないが、メチレン（-ＣＨ２-）、エチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）、プロピレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）等を含む。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ２二重結合を有する２から８の炭素原子（Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定しないが、エチレニル又はビニル（-ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（-ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を含む。
「アルケニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から８の炭素原子（Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は、場合によっては置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は別に「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニレン又はビニレン（-ＣＨ=ＣＨ-）、アリル（-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ-）等を含む。
「アルキニル」なる用語とは、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子（Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例は、限定しないが、エチニル（-Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等を含む。
「アルキニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状又は分岐状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は場合によってはでありうる。例は、限定しないが、エチニレン（-Ｃ≡Ｃ-）、プロピニレン（プロパルギレン、-ＣＨ２Ｃ≡Ｃ-）等を含む。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３から１２の炭素原子（Ｃ３-Ｃ１２）、又は二環式環としては７から１２の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を意味する。７から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、ビシクロ［５，５］、ビシクロ［５，６］又はビシクロ［６，６］系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又はビシクロ［６，６］系として、あるいは架橋系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置されうる。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。単環式炭素環の例は、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。カルボシクリル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で置換される。
「アリール」は、親芳香族環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導される６−２０の炭素原子（Ｃ６-Ｃ２０）の一価の芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基は、限定しないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
「アリーレン」は、親芳香環系の二つの炭素原子から二つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−２０の炭素原子（Ｃ６-Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリーレンは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基は、限定されないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリーレン基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で置換される。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、３から約２０の環原子の飽和又は部分不飽和の（すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を意味し、ここで、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、場合によっては以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環は、３から７の環員（２から６の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０の環員（４から９の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から６のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系でありうる。複素環は、Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs”(John Wiley & Sons, New York, 1950から現在)、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」は、また、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例は、限定しないが、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロ-ピリド［１,２-ａ］ピラジン-２-イル、［１,４]ジアゼパン-１-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３-アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、アザビシクロ［２.２.２］ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアを含む。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１,１-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」なる用語は、５員環、６員環又は７員環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５−２０の原子の縮合環系（その環の少なくとも一つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えばがんの発生又は広がりを予防するか又は遅くする（減らす）ことである。この発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とするものには、その状態又は障害を既に有するもの、並びにその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、又は（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬剤の治療的に有効な量は、がん細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又はがんに伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在するがん細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。がん治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
「がん」なる用語は、調節されない細胞増殖により典型的には特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか又は記述する。「腫瘍」は、一又は複数のがん性細胞を含む。がんの例には、これらに限定されるものではないが、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性疾患が含まれる。このようながんのより特定な例には、扁平上皮細胞がん（例えば上皮扁平細胞がん）、肺がん、例えば小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺がん及び肺の扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん（gastric又はstomach）、例えば胃腸がん、膵臓がん、神経膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝腫瘍、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん（kidney又はrenal）、前立腺がん、陰門がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、並びに頭頸部がんが含まれる。
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、がんの治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスは、限定しないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、腫瘍親和性感光色素、及びキナーゼ阻害剤を含む。化学療法剤は、「標的療法」及び一般的な化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ）、５-ＦＵ（フルオロウラシル、５-フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１-２１-８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標），Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ-０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０-１０-９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス-ジアミン，ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３-２７-１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５-９４-４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４-メチル-５-オキソ-２,３,４,６,８-ペンタアザビシクロ[４.３.０]ノナ-２,７,９-トリエン-９-カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２-９３-１，ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標），ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ)-２-[４-(１,２-ジフェニルブタ-１-エニル)フェノキシ]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標））、Ａｋｔｉ-１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
化学療法剤の更なる例は、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ(登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標），ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ-５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ-８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４，Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ-１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ-２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ-１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパマイシンアナログ、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムス、ＭＥＫ阻害剤（ＧＤＣ-０９７３）、Ｂｃｌ-２阻害剤、例えばナビトクラックス（ＡＢＴ-２６３）又はＡＢＴ-１９９）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標），ＢＡＹ４３-９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィニチブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標），ＣＰＴ-１１，Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォア・フリー）、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスアミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド(ＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標），ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン（methylamelamine）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば合成アナログのトポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ-１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３-１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ディネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、５-フルオロウラシル (５-ＦＵ)；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、葉酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（例えば、メイタンシン及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２"-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ-２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ-Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ-１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（キセローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標）（クエン酸トレミファイン））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン、例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）(１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ-α、Ｒａｆ及びＨ-Ｒａｓ、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標），Ｇｅｎｔａ社）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ-２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及び上記のものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、治療用抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／バイオジェンアイデック）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４，ジェネンテック）、トラスツズマブ（ハーセプチン(登録商標)、ジェネンテック）、及びトシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ、Ｃｏｒｉｘａ，ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）である。
本発明の式Ｉの化合物と併用される化学療法剤として治療上の潜在性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、レブリキズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブを含む。
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝産物を含む。
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び／又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販用パッケージに通常含まれる指示書を意味するために使用される。
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関しては異なっている化合物を意味する。
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びに例えばラセミ混合物のようなこれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。エナンチオマーは、例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のようなキラル分離法によりラセミ混合物から分離されうる。分離されたエナンチオマーにおけるキラル中心の立体配置の割り当ては暫定的で、Ｘ線結晶学的データのような立体化学での決定が待たれるが、説明のために表１の構造に示す。
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
「薬学的に許容可能な塩」は、生物学的に又はその他の理由で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示している。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」なる用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、及び有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（アラリファティック）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸クラス、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸から選択される有機酸で形成される薬学的に許容可能な塩を意味する。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」なる用語は、有機又は無機塩基で形成される薬学的に許容可能な塩を意味する。許容される無機塩基としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン、例えば天然に生じる置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂の塩が含まれる。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
「ＥＣ５０」なる用語は、「半数効果濃度」であり、特定のインビボでの効果の最大値の５０％を得るために必要とされる特定の化合物の血漿濃度を示す。
「Ｋｉ」なる用語は阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対的結合親和性を示す。これは競合結合アッセイを使用して測定され、競合するリガンド（例えば放射性リガンド）が存在しない場合に特定の阻害剤が受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、より高い値が指数関数的に高い効力を示すｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数的に変換されうる。
「ＩＣ５０」なる用語は、半数阻害濃度であり、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るのに必要とされる特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、より高い値が指数関数的に高い効力を示すｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に対数的に変換されうる。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、用いられる濃度のような実験条件に依存し、チェン-プルソフ式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」なる用語は、式Ｉの化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。
式Ｉの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、及びその混合物を表すことを意図している。
式Ｉの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、非標識形態並びに該化合物の同位体標識された形態を表すことを意図している。同位体標識された化合物は、一又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、ここに与えられた式によって示される構造を有している。本発明の化合物中に導入しうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば限定しないが２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉを含む。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれたもの。そのような同位体標識化合物は、代謝実験、反応速度実験、検出又は造影技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、例えば薬剤又は基質組織分布アッセイにおいて、又は患者の放射線治療において有用である。重水素で標識化した又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有しうる。重水素のような重い同位体との置換は、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少のようなより大きな代謝安定性から生じる所定の治療上の有効性をもたらしうる。１８Ｆで標識化された化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用である場合がある。本発明の同位体標識された化合物及びそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬を直ぐに入手可能な同位体標識された試薬に置換して、以下のスキーム又は実施例に開示された手順を実施することによって調製される。更に、より重い同位体、特に重水素（つまり、２Ｈ又はＤ）での置換は、より大なる代謝安定性から得られる所定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少又は治療インデックスの改善をもたらしうる。この文脈での重水素は式（Ｉ）の化合物の置換体と見なされることが理解される。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。本発明の化合物では、特定の同位体として特定的に指定されていない任意の原子も、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。別の定義がない限り、ある位置が特に「Ｈ」又は「水素」として示されている場合、その位置はその天然に豊富な同位体組成で水素を有していることが理解される。従って、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）として特に示された原子は重水素を表すことを意味する。
環状エーテルピラゾール-４- イル- ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって調節される疾病、症状及び／又は疾患の治療に潜在的に有用である、式Ｉａ-ｉを含む式Ｉの環状エーテルピラゾール-４-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物及びその薬学的製剤を提供する。
式Ｉの化合物は構造：
Figure 2018162263
を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、及び-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)から選択され；
Ｒ２は、構造：
Figure 2018162263
Figure 2018162263
（ここで、波線は結合部位を示す）から選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２、＝ＣＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ２ＮＨ２、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｃｌ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ６Ｈ５、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＯＣ(ＣＨ３)３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、オキセタン-３-イルメチルアミノ、（３-メチルオキセタン-３-イル)メチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、（ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択され；
又はここで２つのジェミナルＲ３基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、又はピペリジニル環から選択されるスピロ環を形成し、ここで、スピロ環は、-Ｆ、-ＯＨ、＝Ｏ、-ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、及び-ＣＦ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
又はここで２つの隣接するＲ３基は、５員又は６員のヘテロシクリル縮合環を形成し、ここで、ヘテロシクリル縮合環は、-Ｆ、-ＯＨ、＝Ｏ、-ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、及び-ＣＦ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
Ｘは、構造：
Figure 2018162263
（ここで、波線は結合部位を示す）から選択され；
Ｒ４は、独立してＨ、Ｆ、-ＣＨ３、又は-ＮＨ２であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、-Ｏ-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-Ｏ-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-Ｏ-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、及び-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)から選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、-Ｃ(ＣＨ２ＯＨ)３、-ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、（ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、（ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１がＨ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、及び-ＣＨ２ＣＦ３を含むＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、又はオキセタン-３-イルメチルを含む-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)であるものを含む。
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ２が構造：
Figure 2018162263
を有するものを含む。
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＨ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＦ３、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、及び-ＯＣＨ３から独立して選択され；ｎが１、２、又は３であるものを含む。
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ４が-ＮＨ２であるものを含む。
式の特定の実施態様では、Ｒ４が-Ｈである。
式Ｉ化合物の例示的な実施態様は、Ｒ５が、一又は複数のＦで置換されたフェニルを含むＣ６−Ｃ２０アリールであるものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、式Ｉａ−ｄの構造：
Figure 2018162263
を有するものを含む。
生物学的評価
式Ｉ化合物のＰｉｍキナーゼ活性の決定は多くの直接的及び間接的検出方法により可能である。ここに記載される所定の例示的な化合物について、アイソフォームＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３を含むそのＰｉｍキナーゼ結合活性（実施例９０１）及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性（実施例９０２）をアッセイした。本発明の所定の例示的な化合物は約１マイクロモル（μＭ）未満のＰｉｍ結合活性ＩＣ５０値を有していた。本発明の所定の化合物は、例えばキナーゼ癌遺伝子の下流シグナル伝達と効力の双方の評価のためのモデル系として有用なマウスインターロイキン-３依存性プロＢ細胞株である細胞株ＢａＦ３に対して（"Ba/F3 cells and their use in kinase drug discovery", Warmuth, M等, (January 2007) Current Opinion in Oncology, Vol 19(l):55-60)）、また多発性骨髄腫患者の治療における効能を評価するためのモデル系として有用な多発性骨髄腫細胞株であるＭＭ１.Ｓに対して（Greenstein等(2003) Exper. Hematol. 31(4):271-282）、約１マイクロモル（μＭ）未満の腫瘍細胞ベース活性ＥＣ５０値を有していた。実施例９０１及び９０２に記載されたアッセイにおいて１μＭ未満のＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を有する式Ｉ化合物はＰｉｍキナーゼ阻害剤（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及び／又はＰｉｍ-３）として治療的に有用でありうる。
ｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）はカリウムイオンチャンネルのαサブユニットであるＫｖ１１．１として知られるタンパク質をコードする遺伝子（ＫＣＮＨ２）である。このイオンチャンネル（しばしば単に「ｈＥＲＧ」と標記される）は心臓の鼓動を調和させる心臓の電気的活動へのその寄与が最もよく知られている（すなわち、ｈＥＲＧチャンネルが心筋活動電位において再分極ＩＫｒ電流を媒介する）。細胞膜を越えて電流を伝達するこのチャンネルの能力が、薬物の投与によって又はある家族での希な突然変異によって阻害されるか又は落ちると（Hedley PL等(2009) Human Mutation 30 (11): 1486-511）、ＱＴ延長症候群と呼ばれる潜在的に致命的な疾患になりうる；市場における多くの臨床的に成功した薬物はｈＥＲＧを阻害し、副作用として突然死が付随する機関を生じる傾向を有しており、これがｈＥＲＧ阻害を薬剤開発中に避けなければならない重要なアンチターゲットにした（Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006) Nature 440(7083): 463-9）。ｈＥＲＧはまた神経系の幾らかの細胞の機能の調節（Chiesa N等(June 1997) J. Physiol. (Lond.). 501 ( Pt 2) (2): 313-8；Overholt JL等(2000) Adv. Exp. Med. Biol. 475: 241-8）と白血病細胞における癌のような特徴の樹立と維持にも関連していた。ｈＥＲＧアッセイは実施例９０３に従って実施した。
表１ａ、１ｂ及び１ｃの例示的式Ｉ化合物を作製し、特徴付け、本発明の方法に従ってＰｉｍキナーゼの阻害について試験したが、次の構造と対応する化合物名を有している（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，バージョン９．０．１，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）。表１中の不斉原子を持つ幾つかの化合物は、立体化学に関して完全には特徴付けていない。立体化学又は他の基との立体化学的関係の暫定的な割り当ては構造体中に示している場合がある。立体異性体の分離手段及び特徴付けデータは実施例に記載している。
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本発明は、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩と、担体（薬学的に許容される担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。また、本発明は第二の化学療法剤、例えばここに記載のものを更に含有する、式Ｉの化合物及び／又はそれらの溶媒和物、水和物及び／又は塩と、担体（薬学的に許容される担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明の組成物は、異常な細胞増殖を阻害するか又は哺乳類（例えば、ヒト）のがんなどの過剰増殖性疾患を治療するために有用である。例えば、本発明の化合物及び組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、膵臓がん、及び／又は結腸直腸がんを治療するために有用である。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖を阻害するか又はがんなどの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、膵臓がん、及び／又は結腸直腸がんを治療する方法であって、上記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩又はその組成物を投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖を阻害するか又はがんなどの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、ここに記載のもののような第二の化学療法剤と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、膵臓がん、及び／又は結腸直腸がんを治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩又はその組成物を、ここに記載のもののような第二の化学療法剤と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）におけるリンパ腫を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、リツキサン及び／又はダセツズマブ）、ゲムシタビン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン及び／又はデキサメタゾン）、化学療法カクテル（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）及び／又はＩＣＥ（イホスファミド、シトキサン、エトポシド））、生物製剤と化学療法剤の組み合わせ（例えば、リツキサン(登録商標)-ＩＣＥ、ダセツズマブ-リツキサン(登録商標)-ＩＣＥ、Ｒ-Ｇｅｍ、及び／又はＤ-Ｒ-Ｇｅｍ）、Ａｋｔ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＧＤＣ-０９４１（ジェネンテック社）及び／又はＧＤＣ-０９８０（ジェネンテック社））、ラパマイシン、ラパマイシンアナログ、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムス又はシロリムス、ＭＥＫ阻害剤（ＧＤＣ-０９７３）、及びＢｃｌ-２阻害剤（ＡＢＴ-２６３又はＡＢＴ-１９９）と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における多発性骨髄腫を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えばメルファラン、「Ｉｍｉｄｓ」（免疫調節薬、例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド（pomolidamide））、コルチコステロイド（例えばデキサメタゾン及び／又はプレドニゾロン）、及びボルテゾミブ又は他のプロテアソーム阻害剤と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えばシタラビン（アラＣ）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン及び／又はイダルビシン）、抗骨髄抗体治療薬（例えば、ＳＧＮ-３３）、抗骨髄抗体-薬剤コンジュゲート（例えば、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、リツキサン(登録商標)及び／又はダセツズマブ）と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば、ＢＣＲ-ａｂｌ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ、及び／又はダサチニブ）と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における骨髄異形成疾患（ＭＤＳ）及び真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）又は骨髄線維症（ＭＦ）を含む骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は併用して上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために本発明の化合物を使用する方法を含む。
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行われ得る。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含む）、局所投与、吸入投与及び直腸投与を含む。
投与される活性化合物の量は、治療される被験体、疾患又は症状の重篤度、投与の割合、化合物の体内処分、及び処方する医師の裁量に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日から７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日から約２．５ｇ／日の量である。幾つかの例では、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合には、如何なる有害な副作用も引き起こすことなく、更に多い用量が使用され得るが、但し、このようなより多い用量は、１日にわたる投与のために数個の小さい用量に最初に分割される。
活性化合物は、単独の治療剤として、又は一又は複数の化学療法剤、例えばここに記載されるものと組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの治療法は、治療の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬又は別々の投薬によって達成され得る。
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁物、非経口注射のためのもの、例えば、滅菌溶液、懸濁液又はエマルジョン、局所投与のための軟膏又はクリーム、あるいは直腸投与のための坐剤であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、一般的な薬学的担体又は賦形剤と、活性成分として本発明による化合物を含有する。更に、この組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含有し得る。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール又はデキストロース水溶液の、式Ｉの化合物の溶液又は懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望ならば、適切に緩衝化され得る。
適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び様々な有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望されるならば、更なる成分、例えば、香味料、結合剤、賦形剤などを含有し得る。従って、経口投与には、種々の賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤は、種々の崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合シリケート、並びに結合剤、例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に使用され得る。更に、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが、しばしば、打錠のために有用である。類似タイプの固形組成物はまた軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルに使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物又はエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせと一緒に、種々の甘味剤又は香味料、着色物質又は色素、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせられ得る。
特定の量の活性化合物を用いて様々な薬学的組成物を調製する方法は当業者に知られているか又は明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.補遺版(1975)を参照のこと。
式Ｉの化合物の投与
本発明の式Ｉの化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療に対しては、化合物は、灌流又は移植前に阻害剤に移植組織を接触等させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうることは理解される。化合物が経口的に投与される場合、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態に製剤化することができる。
ヒト患者を治療するための用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉ化合物の範囲でありうる。典型的な用量は約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物でありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日一回（ＱＩＤ）、一日二回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子は用量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル、又は錠剤は、毎日又は所定の期間に対してより稀に消化されうる。投与計画は多くの治療サイクルに対して繰り返すことができる。
式Ｉの化合物での治療方法
本発明の化合物は、限定しないが例えばＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３キナーゼのようなＰｉｍキナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含む、過剰増殖性疾病、症状及び／又は疾患を治療するのに有用である。従って、この発明の他の態様は、Ｐｉｍキナーゼを阻害することによって治療され又は予防されうる疾患又は症状の治療又は予防方法を含む。一実施態様では、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施態様では、ヒト患者が式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、式Ｉの該化合物はＰｉｍキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
本発明の方法に従って治療できるがんは、限定されないが、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん、皮膚がん、角化棘細胞腫、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞がん、肺腺がん、骨がん、結腸がん、腺腫、膵がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭がん、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱がん、肝がん及び胆道がん、腎がん、骨髄疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭（口腔）、口唇がん、舌がん、口腔がん、咽頭がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳腫瘍及び中枢神経系のがん、ホジキン病及び白血病を含む。
本発明の他の態様は、疾患又は症状に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおけるここに記載の疾患又は症状の治療における使用のために本発明の化合物を提供する。また提供されるのは、疾患に罹患している温血動物、例えばヒトのような哺乳動物におけるここに記載の疾患及び症状の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のために本発明の式Ｉの化合物を使用するためには、それを通常は標準的な製薬的実務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
典型的な製剤は、式Ｉの化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は一般的には哺乳動物への投与が安全である（ＧＲＡＳ）と当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等とその混合物が含まれる。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料剤、香味料及び薬物（つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を上品として提供するためあるいは薬学的製品（つまり医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
製剤は一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されうる。例えば、原体薬剤物質（つまり、本発明の化合物又は式Ｉ化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上述の賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は典型的には容易に制御できる薬剤の用量を提供し処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にするように薬学的投薬形態で製剤化される。
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤を投与するために使用される方法に応じて様々な形に包装されうる。一般に、流通品は適切な形で薬学的製剤をそこに入れる容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、瓶（プラスチック及びガラス）、サッシェ(sachets)、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等のような材料を含む。容器はまた包装の内容物への軽率なアクセスを防止するために不正開封防止体を含みうる。また、容器には容器の内容物を記述するラベルが付着される。ラベルは適切な注意書きをまた含みうる。
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及び投与タイプ用に調製されうる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物を場合によっては薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合し（Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16版 , Osol, A.編）、凍結乾燥製剤、粉砕粉剤、又は水溶液にする。製剤化は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、雰囲気温度、所望の純度で混合することによってなされうる。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８の範囲でありうる。ｐＨ５のアセテートバッファー中の製剤が適切な実施態様である。
ここで使用される本発明の化合物は好ましくは無菌である。特にインビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。かかる滅菌は滅菌濾過膜を通した濾過によって直ぐに達成される。
通常は、化合物は固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されうる。
式Ｉの化合物を含有する本発明の薬学的組成物は良好な医療行為に一致した形、つまり量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、処方され、用量が決められ、投与されうる。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量未満である。
一般的な事項として、非経口投与される式Ｉ化合物の用量当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、すなわち一日当たり約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ-タンパク質錯体）及び／又はトゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）、プルロニクス（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中、又はマイクロエマルション中に包括されていてもよい。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編(1980)に開示されている。
式Ｉの化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸を含む。
製剤はここに詳細が記載される投与経路に適したものを含む。製剤は簡便には単位投与形態で提供され得、薬学の分野でよく知られた方法の何れかによって調製されうる。技術及び製剤化は一般にRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は微細に粉砕した固形担体又は双方と均一かつ密に組み合わせ、ついで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、予め定まった量の式Ｉの化合物を含む丸薬、カプセル、カシェー(cachet)又は錠剤のような離散単位として調製されうる。
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性又は分散剤と混合せしめて、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のための式Ｉの化合物の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
この発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルション安定化剤には、トゥイーン(Ｔｗｅｅｎ(登録商標))６０、スパン(Ｓｐａｎ(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式Ｉの化合物の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
式Ｉの化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射用製剤はまた１,３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液でありうる。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液１ｍｌ当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは約０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され活性成分と相容性がある固形、液体又は気体状物質でありうる。これらの獣医学的な組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
併用療法
式Ｉの化合物は、単独であるいは過剰増殖性疾患（例えばがん）のような、ここに記載された疾患又は障害の治療のための他の治療剤と併用して用いることができる。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖性を有するか、過剰増殖性疾患（例えばがん）を治療するのに有用である第二化合物と、薬学的併用製剤において、又は併用療法における投与計画において、併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有している。かかる化合物は、好適には、意図された目的に対して効果的である量で併用されて存在する。一実施態様では、この発明の組成物は、ここに記載された化学療法剤との併用で、式Ｉの化合物を含有する。
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の（又は全ての）活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の連続投与を含む。
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用（相乗作用）のために低くされうる。
併用療法により「相乗効果」が生じ得、「相乗的」、すなわち、活性成分が併せて使用された場合に達成される効果が別々に化合物を用いて生じる効果の合計よりも大きいことがありうる。活性成分が、（１）組合わされた単位用量製剤に同時に製剤化され、同時に投与されるか又は送達される場合、（２）別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合、又は、（３）幾つかの他の投薬計画によってなされる場合に、相乗効果は達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
抗がん治療法の特定の実施態様では、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグが、ここに記載されたもののような他の化学療法、ホルモン又は抗体薬剤と併用され得、並びに外科治療法及び放射線療法と併用され得る。よって、本発明に係る併用療法は、式Ｉの少なくとも一の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも一種の他のがん治療法の使用を含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
式Ｉ化合物の代謝産物
また本発明の範囲内に入るのは、ここに記載されている式Ｉの化合物のインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素分解等から生じうる。従って、本発明は、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させる工程を含む方法によって生産される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、常套的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の疾病及び疾患の治療に有効な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは式Ｉの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随して、ラベル又はパッケージ挿入物を更に含みうる。「パッケージ挿入物」という用語は、適応症、用法、用量、投与法、禁忌及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の商業的パッケージ中に常套的に含められる指示書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに効果的な式Ｉ又はＩＩの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストリッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物ががんのような選択した症状の治療に使用されることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経性外傷性疾患又は事象のような障害を有する者であることを示し得る。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含有する組成物を、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用することができることも示している。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の障害を治療するのに使用されうることも示し得る。あるいは、又は付加的に、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液等の薬学的に許容可能なバッファーを含む第二の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
キットは、式Ｉの化合物と、存在する場合は第二の薬学的製剤の投与のための指示書を更に含みうる。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含む第一の組成物と第二の薬学的製剤を含む場合、キットは、それを必要としている患者への第一及び第二の薬学的組成物の同時、逐次又は別個の投与のための指示書を更に含みうる。
他の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤等の式Ｉ又は式ＩＩの化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくは多くの単位投薬量を含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順に配された投薬量を有するカードを含みうる。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、薬学的単位投薬形態の包装に広く使用されている。所望される場合、例えば数字、文字、又は他のマークの形態で、又は該用量が投与されうる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダー挿入物を用いて、記憶補助を提供することができる。
一実施態様によれば、キットは、（ａ）その中に式Ｉの化合物を含む第一の容器と；場合によっては（ｂ）その中に第二の薬学的製剤を含む第二の容器を含んでいてもよく、ここで、第二の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。あるいは、又は加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容可能なバッファーを含む第三の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的にかつ使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
キットが式Ｉの組成物と第二の治療剤を含む所定の他の実施態様では、キットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば分割されたビン又は分割されたホイルパケット等を含みうるが、別々の組成物がまた単一の分割されていない容器に収容されてもよい。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の用量設定が処方医師によって望まれる場合に、キット形態は特に有利である。
式Ｉ化合物の調製
式Ｉの化合物は、特にここに含まれる説明に照らして、化学技術分野でよく知られているものに類似した方法を含む合成経路と、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 編者Katritzky及びRees, Elsevier, 1997, 例えば第３巻；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)（その各々が出典明示により明示的にここに援用される）に記載された他の複素環に対するものによって合成されうる。出発物質はアルドリッチ・ケミカルズ（Milwaukee, WI）のような市販元から一般に入手でき、又は当業者によく知られている方法を使用して直ぐに調製される（例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006版)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.版 Springer-Verlag, Berlinで補遺版を含むもの（またBeilsteinオンラインデータベースを介して入手可能である）に記載された方法によって調製される）。
式Ｉの化合物及び必要な試薬及び中間体の合成に有用な合成化学変換及び保護基法（保護及び脱保護）は当該技術分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene及びP. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3版, John Wiley and Sons (1999)；及びL. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)とその続版に記載されたものを含む。
式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば５から１０００種の化合物、もしくは１０から１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は溶液相もしくは固相化学の何れかを使用する複数のパラレル合成によって、当業者に知られている手順によって調製することができる。従って、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２種の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
一般手順及び実施例は、式Ｉの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、式Ｉの化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは理解されるであろう。所定の出発物質及び経路がスキーム、一般手順及び実施例に示されるが、他の同様の出発物質及び経路も様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために代用しうる。加えて、以下に記載される方法で調製される化合物の多くは、当業者によく知られた常套的化学を使用して、この開示に照らして更に改変することができる。
式Ｉの化合物の調製では、中間体の離れた官能基の保護（例えば、第一級又は第二級アミン）が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、離れている官能基の性質や調製方法の条件に依存して変わるであろう。適当なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 3版, 1999を参照のこと。
分離方法
式Ｉの化合物の調製方法において、互いから及び／又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び／又は精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発材料、反応副産物等に結合するか又はそれらを分離等できるように選択される試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等を含む。別法では、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等でありうる。適切な分離方法の選択は、関連した物質の性質に依存し、例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での物質の安定性等に依存する。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出のような、当業者によく知られた方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸塩化物）での反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換（例えば加水分解）させることによって分離できる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分離剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用するラセミ混合物の分離によって得ることができる（Eliel, E.及びWilen, S. “Stereochemistry of Organic化合物,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成と分別晶出又は他の方法による分離、（２）キラル化合物とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離し単離することができる。"Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,"(1993) Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York を参照のこと。
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、酸性官能基を担持する非対称化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって、形成することができる。ジアステレオマー塩は分別晶出又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じうる。
あるいは、方法（２）では、分離される基質をキラル化合物の一つのエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する（E.及びWilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は富化エナンチオマーを生成させることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下での(-)メンチルクロロギ酸エステル、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル（Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165）を作製し、アトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離法（国際公開第９６／１５１１１号）に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる。方法（３）では、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフィーによって分離することができる（"Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough編, Chapman及びHall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。富化又は精製エナンチオマーは、例えば旋光度及び円偏光二色性のように、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用される方法によって区別することができる。
一般的な調製手順
スキーム１：ニトロ-１Ｈ-ピラゾール１からの４-アミノピラゾール化合物５の合成
Figure 2018162263
ここで、Ｒ１とＲ２はここで定義した通りである。
スキーム１は４-アミノピラゾール化合物５の例示的合成法を示している。４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール１が適切な溶媒中の又はニートの塩基で処理した後、硫酸ジメチルなどのアルキル化試薬を添加することによって、２に転換させられる。化合物２は、例えば−７８℃でＴＨＦ中のような適切な温度、適切な溶媒中で、リチウムヘキサメチルジシラジド又はｎＢｕＬｉのような塩基で処理することにより、５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール３に転換されうる。化合物３は、直接のＳｎＡｒ、又は遷移金属触媒クロスカップリング反応、例えば鈴木、薗頭、ヘック、ブッフバルト、ゴールドバーグ条件によって既知の方法下で化合物４に転換されうる。４-アミノピラゾール５は、適切な還元方法、例えばテトラヒドロフラン中の亜鉛粉末及びギ酸アンモニウムでの処理、又は例えばカーボン担持パラジウムなどの遷移金属触媒及びＨ２による水素化により、４から合成されうる。
ブッフバルトカップリング反応は、次の表のブッフバルトパラダサイクル触媒前駆体及び配位子試薬を用いて、出典明示により援用されるBiscoe等(2008) J. Am. Chem. Soc. 130:6686-6687；Kinzel等(2010) J. Am. Chem. Soc. 132:14073-14075；Molander等(2012) J. Am. Chem. Soc. 134:11667-11673；Walker等(2004) Angew. Chem. Int. Ed. 43:1871；Billingsley等(2007) Angew. Chem. Int. Ed. 46:5359-5363；米国特許第６９４６５６０号；米国特許第７０２６４９８号；米国特許第７２４７７３１号；米国特許第７５６０５８２号；米国特許第６３０７０８７号；米国特許第６３９５９１６号；米国特許第７２２３８７９号；米国特許第７８５８７８４号に記載されたようにして、ブッフバルトパラジウム触媒条件下で実施されうる。このような試薬は市販されている（Johnson Matthey社, Wayne, PA；Sigma Aldrich Fine Chemical, St. Louis, MO；Strem Chemicals社, Newburyport, MA）。
Figure 2018162263
Figure 2018162263
Figure 2018162263
スキーム２：ヒドロキシアミド化合物６からの４-カルボキシ-チアゾール類１１の合成
Figure 2018162263
ここで、Ｒ５はここで定義した通りである。
スキーム２は、ヒドロキシアミド化合物６からの４-カルボキシ-チアゾール類１１の例示的な合成法を示す。水中のＮａ２Ｓ２Ｏ３のような適切な溶媒中の還元試薬による６の還元により７が得られ、これが、炭酸水素ナトリウムを含むジクロロメタン中の塩化ベンゾイルのような適切な塩基を含む適切な溶媒中のアシル化試薬によって８に転換されうる。化合物８は、例えばピリジン中のローソン試薬のような適切な試薬中の硫黄含有試薬によって９に転換され、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル）のような適切な保護基によって１０に保護されうる。メタノール及び水中のＬｉＯＨのような適切な塩基及び溶媒を使用した１０のエステル加水分解により、１１が得られる。
スキーム３：１２のＣ-２臭素化と続く１３の鈴木反応による、２-置換,４-カルボキシ-５-アミノチアゾール類１１の合成
Figure 2018162263
ここで、Ｒ５はここで定義した通りである。
スキーム３は、１２のような５-アミノチアゾール-４-カルボキシレートエステルのＣ-２臭素化と続く１３のような２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボキシレートエステルの鈴木反応による、２-置換,４-カルボキシ-５-アミノチアゾール類１１の例示的な合成法を示す。１２のような５-アミノチアゾール-４-カルボキシレートエステルを、例えばジクロロメタン中のＮＢＳ（Ｎ-ブロモスクシンイミド）のような適切な溶媒中で臭素化試薬を用いて臭素化して、１３を得ることができる。鈴木タイプのカップリング反応は、式Ｉ化合物の合成においてチアゾール、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジニル環の２位にハライドを置換することによって複素環又はヘテロアリールを結合させるのに有用である。例えば、２-ブロモ（又はクロロ）チアゾール１３は、アセトニトリル中の約１．５当量のアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールボロン酸又はエステル試薬及び過剰の炭酸ナトリウム水溶液と反応させることができる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの低価数のパラジウム試薬の触媒量又はそれより多くが添加される。様々なボロン酸又はボロン酸エステル類を使用することができる。ボロン酸エステルにはピナコールエステル類（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）が挙げられる。また、複素環又はヘテロアリールの窒素は、例えばＮ-ＴＨＰのように、保護されてもよい。幾つかの場合において、酢酸カリウムが水性層のｐＨを調整するために炭酸ナトリウムの代わりに使用される。反応は、１０−３０分間Ｂｉｏｔａｇｅ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ社）のようなマイクロ波反応器中で加圧下約１４０−１５０℃に加熱されうる。内容物は酢酸エチル又は他の有機溶媒で抽出される。有機層の蒸発後、鈴木カップリング生成物はシリカ又は逆相ＨＰＬＣによって精製されうる。
様々なパラジウム触媒を鈴木カップリング工程中において使用して例示的な式Ｉ化合物を形成することができる。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ-Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｏａｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ-ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ-ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（フリル）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰｍｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４-Ｆ-Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２-ＣＯＯＨ-Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４-ＣＯＯＨ-Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、及びカプセル化触媒Ｐｄ ＥｎＣａｔTM３０、Ｐｄ ＥｎＣａｔTMＴＰＰ３０、及びＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔＴＭＢＩＮＡＰ３０（米国特許出願公開第２００４／０２５４０６６号）を含む低原子価Ｐｄ（ＩＩ）及びＰｄ（０）触媒を鈴木カップリング反応に使用することができる。
様々な固体吸着剤パラジウムスカベンジャーを、鈴木、鈴木−宮浦、又はブッフバルト反応後にパラジウムを除去するために使用することができる。パラジウムスカベンジャーの例示的実施態様は、ＦＬＯＲＩＳＩＬ（登録商標）、ＳＩＬＩＡＢＯＮＤ（登録商標）チオール、及びＳＩＬＩＡＢＯＮＤ（登録商標）チオ尿素を含む。他のパラジウムスカベンジャーは、シリカゲル、制御孔ガラス（TosoHaas）、及び誘導体化低架橋ポリスチレンＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥＴＭＡＥＡ、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥＴＭＩＭＤＡＺ、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥＴＭＭＰＡ、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥＴＭＴＵ（Reaxa社, Sigma-Aldrich Chemical社）を含む。
スキーム４：４-アミノピラゾール化合物５と２-置換,４-カルボキシ-５-アミノチアゾール類１１のカップリングによるカップリングされたピラゾール-チアゾール化合物１２の合成
Figure 2018162263
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はここで定義した通りである。
スキーム４は、カップリングされたピラゾール-チアゾール化合物１２の例示的合成法を示す。例えばジクロロメタン又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ＨＡＴＵ（Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ-(-ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、又はＰｙＢＯＰ（(ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）等のアミド形成（ペプチド）カップリング試薬を用いてカップリングさせると、１２にアミド結合が形成される（Hermanson, G. in Bioconjugate Techniques, 2版(2008) Academic Press, San Diego）。１２のＢｏｃ及び他の保護基は、通常の条件下で除去され得、ジオキサン及び水中のＨＣｌ又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸のような条件下で、５の４-アミノ基からＢｏｃ、Ｆｍｏｃ又は他の酸不安定性保護基を除去することができる。
スキーム５：５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３からの６-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-アミン化合物２１の合成
Figure 2018162263
スキーム５は、５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３からの、Ｒがメチルである６-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-アミンのような６-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-アミン化合物２１の例示的な合成法を示す。ＤＭＳＯのような適切な溶媒中における炭酸カリウムのような塩基の存在下でのマロン酸ジメチルとの３のクロロの置換あるいは文献記載の同様の方法により、２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）マロネート化合物１３が得られる。文献に記載された塩基性、酸性又は双方組合せた条件下での１３の脱カルボキシル化により２-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)酢酸アルキルエステル化合物１４が得られる。ＤＭＦのような適切な溶媒中における水素化ナトリウムのような適切な塩基を使用しての１４のアリル化により、又は文献記載の方法により、２-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン酸アルキルエステル化合物１５が得られる。１５の還元は、ＴＨＦのような適切な溶媒中ＤＩＢＡＬのような適切な還元試薬によって又は文献記載の方法によって達成でき、２-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オール化合物１６が得られる。ＤＭＦのような適切な溶媒中における水素化ナトリウムのような適切な塩基を使用しての式１６の化合物のアリル化により、又は文献記載の方法により、５-(１-(アリルオキシ)ペンタ-４-エン-２-イル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物１７が得られうる。グラブス又は関連ルテニウム触媒を使用する適切な条件下での１７の閉環メタセシス（ＲＣＭ＝ルテニウム触媒によるメタセシス）は、４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物１８を生じせしめうる。グラブス又はウィルキンソン触媒１８を用いた異性化は、４-ニトロ-５-(２,３,４,５-テトラヒドロオキセピン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物１９を生じせしめうる。化合物１７は、文献に記載された閉環メタセシス条件を用いてワンポット手順で１９に直接転化させることができる。文献に記載された条件を使用しての１９のヒドロホウ素化により、６-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール化合物２０が得られ得、これがケトンに酸化された後、還元的アミノ化により、又はスルホン化と続くアミン試薬での置換によって、６-(４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-アミン化合物２１が得られうる。
スキーム６：１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２からの５-(５-アジド-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２８の合成
Figure 2018162263
ここで、Ｒ１はここで定義した通りである。
スキーム６は、１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２からの５-(５-アジド-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２８の例示的合成を示す。必要な温度でＴＨＦのような適切な溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラジドのような適切な塩基との２及びペンタ-４-エナール２２の反応又は文献記載の手順により、１-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オール化合物２３が得られる。ジオキサンのような溶媒中、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム（０）及びトリフェニルホスフィンのような適切な触媒の存在下でビス-アリルカーボネートと共に２３を加熱するか、又は文献記載の方法を使用して、５-(１-(アリルオキシ)ペンタ-４-エニル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２４が得られる。グラブス第一世代触媒（ＲＣＭ）のような適当な触媒と共にトルエンのような適切な溶媒中で加熱するか、又は文献記載の方法により２４を環化させることにより、１-置換-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物２５が得られる。ジクロロメタンなどの溶媒中でのｍ-ＣＰＢＡ（メタ-クロロ過安息香酸）のようなエポキシ化試薬での２５の処理又は文献記載の類似方法により、５-(３,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２６が得られる。文献の方法に従ってアジ化ナトリウムを用いて２６のエポキシドを開環することによって４-アジド-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール化合物２７が得られる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中デオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）のような試薬を用いて２７をフッ素化するか、又は文献記載の方法により、２８が得られる。
スキーム７：５-(１-(アリルオキシ)ペンタ-４-エニル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２４からの５-(５-アジド-４-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３３及び５-(４-アジド-５-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３４の合成
Figure 2018162263
ここで、Ｒ１はここで定義した通りである。
スキーム７は、５-(１-(アリルオキシ)ペンタ-４-エニル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２４からの５-(５-アジド-４-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３３及び５-(４-アジド-５-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３４の例示的合成を示す。グラブス第２世代触媒（ＲＣＭ）のような適切な触媒と共にジクロロメタンのような適切な溶媒中で加熱することによるか文献記載の方法により２４を環化して、１-置換-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物２９が得られる。ジクロロメタンなどの溶媒中でのｍ-ＣＰＢＡのようなエポキシ化試薬での２９の処理又は文献記載の類似方法により、５-(４,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-３-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３０が得られる。アジド試薬での３０の処理（アジ化）により、開環化合物５-アジド-２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オール３１及び５-アジド-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オール３２の混合物が得られうる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中デオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）のようなフッ素化試薬を用いて３１及び３２をフッ素化するか、又は文献記載の方法により、それぞれ３３及び３４が得られる。
スキーム８：１-置換-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物２５からの５-(５-アジド-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３７の合成
Figure 2018162263
ここで、Ｒ１はここで定義した通りである。
スキーム８は、１-置換-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール化合物２５からの５-(５-アジド-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３７の例示的合成を示す。ジクロロメタンのような適切な溶媒中モレキュラシーブの存在下でＮ-ブロモスクシンイミド及び酢酸を用いて２５を処理し、続いてメタノールのような適切な溶媒中、炭酸カリウムで処理することによって、あるいは文献記載の方法によって、５-(３,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３５が得られる。文献の方法に従ってアジ化ナトリウムで２５のエポキシドを開環することによって、４-アジド-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール化合物３６が得られる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中デオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）のようなフッ素化試薬を用いて３６をフッ素化するか、又は文献記載の方法により、３７が得られる。
スキーム９：５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３からの２-メチル-Ｎ-(２-置換-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)プロパン-２-スルフィンアミド化合物４２の合成
Figure 2018162263
ここで、Ｒ１はここで定義した通りである。
スキーム９は、５-クロロ-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物３からの２-メチル-Ｎ-(２-置換-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)プロパン-２-スルフィンアミド化合物４２の例示的な合成法を示す。１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体のような適切な触媒の存在下でＤＭＦ及び水のような溶媒中、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム及び炭酸セシウムと共に加熱することによる３の鈴木反応の後に、得られたアルケンをジクロロメタンのような適切な溶媒中でオゾンで処理することにより、あるいは文献記載の方法を使用して、１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルバルデヒド化合物３８が得られる。ジクロロメタンのような適切な溶媒中で(Ｒ)-トリメチル(１-(１-トリメチルシリルオキシ)シクロプロピル)プロパン-２-イルオキシ)シラン化合物３９及びトリメチルシリルトリフラートを用いて３８を処理するか又は文献記載の方法（Minbiole等(2005) Org. Lett. 7:515）を使用して、５-((５Ｒ,７Ｒ)-７-置換-４,６-ジオキサスピロ[２.５]オクタン-５-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物４０が得られる。ジクロロメタンなどの溶媒中、四塩化チタン等の適切なルイス酸を用いて４０を処理するか又は文献記載の方法を使用して、再構成された生成物(２Ｒ,７Ｒ)-２-置換-７-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オン化合物４１が得られる。ＴＨＦ等の溶媒中チタン（ＩＶ）エトキシドのような適切なルイス酸の存在下で(Ｒ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミドと共に加熱することによって４１を還元的アミノ化をした後、適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて処理するか又は文献記載の方法を使用して、４２が得られる。
スキーム１０：１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルバルデヒド化合物３８からの(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-５-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル化合物４９の合成
Figure 2018162263
ここで、Ｒ１はここで定義した通りである。
スキーム１０は、１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルバルデヒド化合物３８からの(２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-５-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル化合物４９の例示的合成を示す。クロロホルムのような適切な溶媒中においてＲｅｓｏｌｖｅ-ＡｌＴＭＥｕＦＯＤ（ユーロピウム（ＩＩＩ)-トリス(１,１,１,２,２,３,３-ヘプタフルオロ-７,７-ジメチル-４,６-オクタンジノエート）、Ｓｉｅｖｅｒｓ試薬、トリス(６,６,７,７,８,８,８-ヘプタフルオロ-２,２-ジメチル-３,５-オクタンジノアト)ユーロピウム、Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ社製品番号１６０９３８、ＣＡＳ番号１７６３１-６８-４）の存在下でジエン((１Ｅ,３Ｚ)-１-メトキシ-２-メチルペンタ-１,３-ジエン-３-イルオキシ)トリメチルシラン５０と共に３８を加熱することにより、又は文献記載の方法を使用して、３,５-ジメチル-２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オン化合物４３が得られる。メタノール等の適切な溶媒中、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物の存在下、水素化ホウ素ナトリウム等の適切な還元剤で４３を処理するか、又は文献に記載された類似の方法を使用して、３,５-ジメチル-２-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール化合物４４が得られる。ジクロロメタンのような適切な溶媒中、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル等のルイス酸とトリエチルシラン等の還元剤を用いて４５を処理するか又は文献記載の方法を使用して、５-(３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物４６が得られる。ｍ-ＣＰＢＡのようなエポキシ化試薬で４６をエポキシ化するか又は文献に報告された類似の手順によって、５-(１,５-ジメチル-３,７-ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタン-４-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物４７が得られる。文献の方法に従ってアジ化ナトリウムを用いて４７のエポキシドを開環して、４-アジド-３,５-ジメチル-６-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-オール化合物４８が得られる。ＴＨＦ及び水中でトリメチルホスフィンと共に加熱することによって４８のシュタウディンガーアジド還元を行い、ついで概略が述べられた方法又は文献記載の方法を使用して得られたアミンをＢｏｃ保護基のような適切な保護基で保護して、４９が得られる。
スキーム１１：１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２からの(５-(４-アミノ-１-置換-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-８-オキサビシクロ[３.２.１]オクタン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル化合物５６の合成
Figure 2018162263
ここで、Ｒ１はここで定義した通りである。
スキーム１１は、１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物２からの(５-(４-アミノ-１-置換-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-８-オキサビシクロ[３.２.１]オクタン-２-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル化合物５６の例示的合成を示す。ＴＨＦのような溶媒中、適切な温度で、(Ｚ)-シクロヘプタ-４-エノン５０と、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの適切な塩基と２を反応させるか、又は文献記載の方法により、１-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エノール化合物５１が得られる。ＤＣＭ等の適切な溶媒中、デオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）等のフッ素化試薬を用いて５１をフッ素化するか又は文献記載の類似方法によって、５-(１-フルオロシクロヘプタ-４-エニル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール５２の化合物が得られる。ｍ-ＣＰＢＡで５２をエポキシ化するか又は文献記載の類似方法により、５-(４-フルオロ-８-オキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール化合物５３が得られる。文献の方法に従ってアジ化ナトリウムを用いて５３のエポキシドを開環して、２-アジド-５-フルオロ-５-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノール化合物５４が得られる。ＴＨＦ及び水中でトリフェニルホスフィンと共に加熱することによって５４のシュタウディンガーアジド還元を行い、ついで概略が述べられた方法又は文献記載の方法を使用して得られたアミンをＢｏｃ保護基のような適切な保護基で保護して、(５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(１-置換-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル５５が得られる。ＴＨＦとメタノールの混合物のような適切な溶媒中で水素ガス雰囲気下、カーボン担持１０％パラジウムのような適切な触媒の存在下で適当な温度で加熱することにより、５５を水素化して５６が得られる。
実施例１ ５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
４-ニトロ-１-Ｈ-ピラゾール（５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を収容した５００ｍＬの丸底フラスコに水酸化ナトリウム（１Ｍ、２００ｍＬ）と硫酸ジメチル（３１ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７２時間室温で攪拌し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、溶媒を留去して、１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを白色固形物（４．３０ｇ、７６％）として得た。
国際公開第２００７／９９３２６号に従い、５００ｍＬの三口丸底フラスコに、１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（４．３０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１Ｍ、８８．４ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジドを、２０分間にわたって付加漏斗を介して滴下して加えた。褐色の混合物を３０分間撹拌し、３０分かけて−４５℃に加温した。混合物を−７８℃に再冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したヘキサクロロエタン（１０．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加漏斗を介して添加した。混合物を２．５時間攪拌し、−４０℃から−７８℃に加温し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応完了後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／７％のＭｅＯＨ）を介して精製して、５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを白色固形物（１．４０ｇ、２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.13 (s, 1H), 3.92 (s, 3H); ESIMS m/z = 162.0 (M+1)
実施例２ ２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル
Figure 2018162263
水（２５０ｍＬ）中の２-シアノ-２-(ヒドロキシイミノ)酢酸(Ｅ)-エチル（２０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に水（１６０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、次にＮａ２Ｓ２Ｏ４（６０ｇ、０．４２３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃まで温め、更に２時間撹拌した。その後、ＮａＣｌ（１５０ｇ）で飽和させ、ＤＣＭ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、２-アミノ-２-シアノ酢酸エチルを赤色の油（７．８ｇ、４３％）として得、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 4.45 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 129 [M+H+]。
実施例３ ２-ベンズアミド-２-シアノ酢酸エチル
Figure 2018162263
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル（０．６４ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に、水（１５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。激しく撹拌しながら、塩化ベンゾイル（０．８４ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に３０分間周囲温度で撹拌し、その時点でそれをＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固形物として２-ベンズアミド-２-シアノ酢酸エチル（０．２５ｇ、２２％）を得た：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 7.83-7.85 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 233 [M+H+]。
実施例４： ５-アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル
Figure 2018162263
ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物２-ベンズアミド-２-シアノ酢酸エチル（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（０．８１ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間還流下で加熱した。ついで、それを濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。希釈された混合物を、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色固形物として５-アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル（０．２ｇ、４０％）を得た：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 249 [M+H+]。
実施例５： ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル
Figure 2018162263
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物５-アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル（２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と続いて(Ｂｏｃ)２Ｏ（２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に３０分間周囲温度に維持した。ついで、混合物を真空下で蒸発させて、赤色固形物（３４０ｍｇ、９５％）として５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチルを得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
実施例６ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１）中の化合物５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル（３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＴＬＣから出発物質が消えるまで、５０−５５℃で加熱した。それを約０−４℃で冷却し、濃ＨＣｌを約５のｐＨになるまで滴下して加えた。ついで、得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、白色固形物として５-(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸（０．２２ｇ、６８％）を得た：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.69 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 3H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 321 [M+H+]
実施例７ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１９−２３の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化２-フルオロベンゾイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.70 (s, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 339 [M+H+]
実施例８ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１９−２３の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化２,６-ジフルオロベンゾイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ(ppm): 7.42-7.46 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 355 [M+H+]。
実施例９ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１９−２３の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化２-クロロベンゾイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ(ppm): 13.57 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 1.53 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 355 [M+H+]。
実施例１０ ２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化５-ブロモ-２-フルオロベンゾイルが２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.70 (s, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 418 [M+H+]。
実施例１１ ２-(５-ブロモ-２-クロロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化５-ブロモ-２-クロロベンゾイルが２-(５-ブロモ-２-クロロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.70 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 433 [M+H+]。
実施例１２ ２-(３-ブロモフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化３-ブロモベンゾイルが２-(３-ブロモフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 399 [M+H+]
実施例１３ ２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化４-ブロモ-２-フルオロベンゾイルが２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.67 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 417 [M+H+]
実施例１４
５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のピコリン酸（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度でＤＩＰＥＡ（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物が同じ温度に１時間維持され、その時点で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。反応混合物は更に６時間室温で攪拌された。ついで、濃縮され、残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製され、黄色固形物として２-シアノ-２-(ピコリンアミド)酢酸エチル（０．７ｇ、３０％）が得られた。
実施例１９−２３の手順でスキーム２に示されている手順に従って、２-シアノ-２-(ピコリンアミド)酢酸エチルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.5 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 322 [M+H+]。
実施例１５ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-イソプロピルチアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化イソブチリルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-イソプロピルチアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.54 (s, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 287 [M+H+]。
実施例１６ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-シクロヘキシルチアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、シクロヘキサンカルボン酸クロリドが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-シクロヘキシルチアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.53 (s, 1H), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 3.5 Hz, J = 10.0 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.25-1.27 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 327 [M+H+]。
実施例１７ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｏ-トリルチアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化２-メチルベンゾイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｏ-トリルチアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ(ppm): 7.34 (s, 1H), 7.13-7.22 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 335 [M+H+]。
実施例１８ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化２-メトキシベンゾイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ(ppm): 9.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 351 [M+H+]
実施例１９ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化２-(トリフルオロメチル)ベンゾイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ(ppm): 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 389 [M+H+]。
実施例２０ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルチアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化アセチルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルチアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.62 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 259 [M+H+]
実施例２１ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
窒素雰囲気（Ｎ２）下、ＨＣＯＯＨ（２．４４ｇ、５３ｍｍｏｌ）が０℃でＡｃ２Ｏ（６．４８ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）に添加された。それを周囲温度まで温めた後、反応物が１５時間５０℃で加熱された。それが周囲温度まで冷却された。ついで、この混合酸無水物は０℃で無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えられた。冷却浴が除去された後、反応が更に１時間周囲温度に維持された。反応混合物が濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製され、白色固形物として２-シアノ-２-ホルムアミド酢酸エチル（１１０ｍｇ、７０％）が得られた。
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、２-シアノ-２-ホルムアミド酢酸エチルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.70 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 1.55 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 245 [M+H+]
実施例２２ ２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１．９５ｇ、１１ｍｍｏｌ）が三回で加えられた；反応混合物は雰囲気温度で１時間攪拌された。反応物が真空下で濃縮された；得られた残留物がシリカゲルクロマトグラフィー（６：１のＰｅｔ-エーテル-ＥｔＯＡｃ）によって精製され、白色固形物として２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸（１．７５ｇ、７０％）が得られた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 13.65 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。MS(ESI) m/z: 324 [M+H+]
実施例２３ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化２,５-ジフルオロベンゾイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.68 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 357 [M+H+]
実施例２４ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化２,４-ジフルオロベンゾイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.66 (s, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 1.62 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 357 [M+H+]
実施例２５ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化２,３-ジフルオロベンゾイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 7.45 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 357 [M+H+]。
実施例２６ ２-ベンジル-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化２-フェニルアセチルが２-ベンジル-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.63 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 4.25 (s, 2H), 1.50 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 335 [M+H+]。
実施例２７ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(キノリン-７-イル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化キノリン-７-カルボニルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(キノリン-７-イル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ(ppm): 10.14 (s, 1H), 9.11 (d, J = 5 Hz, 1h), 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 1H), 1.54 (s, 9H) ; MS(ESI) m/z: 372 [M+H+]
実施例２８ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]イリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-２-カルボニルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]イリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ(ppm): 10.12 (s, 1H), 8.58 (d, 5Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61(d, 5Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 1.53 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 361 [M+H+]。
実施例２９ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｔｅｒｔ-ブチルチアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化ピバロイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｔｅｒｔ-ブチルチアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ(ppm): 9.55 (s, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.42 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 301 [M+H+]。
実施例３０ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化３-クロロベンゾイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ(ppm): 9.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 1.56 s, 9H ); MS(ESI) m/z: 355 [M+H+]。
実施例３１ ５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順でスキーム２に示されている手順に従って、塩化４-クロロベンゾイルが５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸に転換させられた：1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ(ppm): 9.66 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 355 [M+H+]。
実施例３２ ５-アミノ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
Figure 2018162263
スキーム４に示されている手順に従って、１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸が反応させられて、５-アミノ-Ｎ-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミドが白色固形物（１３ｍｇ、３２％）として２工程で得られた。ESIMS m/z = 336.1 (M+1)
実施例３３ ２-(４-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン
Figure 2018162263
工程Ａ： トリフルオロメタンスルホン酸３-フルオロ-４-ニトロフェニル
０℃の無水ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中の３-フルオロ-４-ニトロフェノール（１０．００ｇ、６３．６５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０．０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ、１．８７当量）の攪拌溶液にトリエチルアミン（３３．２７ｍＬ、２３８．７ｍｍｏｌ、３．７５当量）を滴下して加えた。得られた褐色の反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで１６時間周囲温度で攪拌した。反応混合物をゆっくり水でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、０から６５％のＤＣＭ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５．６７ｇ（８５．１％）の３-フルオロ-４-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホン酸を油として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.23 (t, J = 8.52 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H)。
工程Ｂ： ４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロベンゼン
トルエン（39.5 mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸３-フルオロ-４-ニトロフェニル（７．１５ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．５５ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１：１）と錯体化させた［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．６２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、及び水中の２Ｍ炭酸セシウム（１９．８ｍＬ、３９．５６ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間脱気した。反応混合物を２．５時間Ｎ２下９０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を０から７５％のＤＣＭ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、油として４．１１ｇ（９１．７％）の４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロベンゼンを得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.98 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H)。
工程Ｃ： ４-シクロプロピル-２-フルオロアニリン
４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ニトロベンゼン（３．３６ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）、粉末化鉄（４．３５ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）、及び水中２Ｍの塩化アンモニウム（１９．８ｍＬ）及び３：２：１ｖ／ｖのＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（８６ｍＬ）の混合物を１７時間、Ｎ２下で還流させながら攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル（〜５０ｍＬ）で十分にすすいだ。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと濾液に添加し、反応混合物を中和した。反応混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を０から７５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．８０ｇ（９９％）のオレンジ色の油を得、これは２０℃で固化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.75 - 6.63 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.64 - 0.51 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 152.3 [M+H] +。
工程Ｄ： ４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ヨードベンゼン
温度を０℃に一定に保ちながら、０℃の水（２０ｍＬ）中４-シクロプロピル-２-フルオロアニリン（１．６３ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に濃硫酸（８．６ｍＬ、１５．０当量）を滴下して添加した。水（２．７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７８１．０ｍｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を加え、５分間攪拌した。この得られた反応混合物をついで水（９．７ｍＬ）中のヨウ化カリウム（３．７６ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ、２．１当量）の溶液に添加し、反応混合物を３時間６０℃で撹拌した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）を冷却した反応物に加えた。二相の層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を１００％のヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．０１ｇ（７１．２８％）の４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ヨードベンゼンを透明な油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 (dd, J = 8.0, 6.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 2H), 0.79 - 0.56 (m, 2H)。
工程Ｅ： 高圧管に４-シクロプロピル-２-フルオロ-１-ヨードベンゼン（１．３２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、ビスピナコールエステルボロネート（１．５３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９８ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）、［１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６８．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）を入れた。反応混合物を１５分間Ｎ２で脱気した。容器を密封し、反応混合物を１６時間９０℃で攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で希釈し、ついでセライトのパッドを通して濾過した。二相の層を分離し、有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を０から７５％のＥＡ／ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、８５９．０ｍｇ（６５．１％）の２-(４-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランを透明な油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.33 (s, 12 H), 0.98 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H)
実施例３４ ５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
１-エチル-４-ニトロピラゾールから出発して、実施例１の手順に従って、５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１．３ｇ、７４％）が無色固形物として得られた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.16 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7Hz, 3H)。
実施例３５ ５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
１-シクロプロピルメチル-４-ニトロピラゾールから出発して、実施例１の手順に従って、５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールが無色の油（１．１６ｇ、５６％）として得られた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.17 (s, 1H), 4.07 (d, J = 7Hz, 2H), 1.39-1.28 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H)。
実施例３６ ５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
１-シクロプロピル-４-ニトロピラゾールから出発して、実施例１の手順に従って、５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（０．２３ｇ、６３％）が無色固形物として得られた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H)。
実施例３７ ５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
−７０℃に冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１．０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、８．４７ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４０分間−７０℃で撹拌した後、反応混合物を−５５℃まで２０分間かけて加温した。−７０℃に再冷却した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のパークロロエタン（１．７４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を１．５時間−７０℃で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）と次に水（１５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により残留物を精製して、５-クロロ-１-(２,２-ジフルオロエチル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールをオフホワイトの固形物として得た（４３８ｍｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.24 (s, 1H), 6.18 (tt, J = 54.8, 4.2 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H)。
実施例３８ ５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
実施例３７に従い、１-シクロプロピル-４-ニトロピラゾールの塩素化により、５-クロロ-１-シクロプロピル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（０．２３ｇ、６３％）が無色固形物として得られた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H)。
実施例３９ ５-クロロ-１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
実施例３７に従い、１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールの塩素化により、５-クロロ-１-(４-メトキシベンジル)-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを黄色固形物として得た（５３６ｍｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.17 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
実施例４０ ５-ブロモ-４-ニトロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
酢酸（５ｍＬ）中の１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾール-５-アミン（９９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸（０．５７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。更に無水酢酸（０．５７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを滴下してなされる発煙硝酸（０．２８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の添加のために氷浴中で冷却した。反応混合物を７時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１６時間還流下で加熱した。減圧下で濃縮後、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。混合物を濾過し、水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、淡オレンジ色の固形物（５４０ｍｇ）を得た。この固形物（５４０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をブロモホルム（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）に溶解し、その溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．９２ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間室温で撹拌し、ついで１．５時間１４５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、５-ブロモ-４-ニトロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-ピラゾールを淡黄色の固形物として得た（５３６ｍｇ、４工程で３３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.30 (s, 1H), 4.86 (q, J = 7.8 Hz, 2H)。
実施例４１ ５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
１-エチル-４-ニトロピラゾールから出発し、中間体５の手順に従って、５-クロロ-１-エチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１．３ｇ、７４％）が無色固形物として得られた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.16 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7Hz, 3H)。
実施例４２ １-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン
Figure 2018162263
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４-ニトロピラゾール（１．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、３-(ブロモメチル)-３-メチルオキセタン（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の添加前に１５分間室温で撹拌した。反応混合物を１８時間室温で攪拌し、濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）勾配により精製して、１-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-４-ニトロ-１-Ｈ-ピラゾールを無色固形物として得た（１．４３ｇ、７３％）。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解したこの固形物の一部（２０６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をギ酸アンモニウム（２６０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びカーボン担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）で処理した。混合物を８０℃で１．５時間加熱し、冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１-((３-メチルオキセタン-３-イル)メチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンを淡いピンク色のガム状物として得た（１６０ｍｇ、９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.23 (s, 3H)。
実施例４３ ５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
１-シクロプロピルメチル-４-ニトロピラゾールから出発し、中間体５の手順に従って、５-クロロ-１-シクロプロピルメチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色の油（１．１６ｇ、５６％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.17 (s, 1H), 4.07 (d, J = 7Hz, 2H), 1.39-1.28 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H)。
実施例４４ ５-アミノ-Ｎ-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
Figure 2018162263
３-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミンから出発し、中間体１の手順に従って、５-アミノ-Ｎ-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドをオフホワイトの固形物（１４６ｍｇ、３工程で４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)。LCMS (ES+) m/z 370 (M+1)。
実施例４５ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(３-メトキシプロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
Figure 2018162263
中間体１の手順に従って、分取ＨＰＬＣによる精製後、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(３-メトキシプロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミドをクリーム色の固形物として得た（０．１４ｇ、２工程にわたって２８％）。1H (400 MHz, d6-DMSO) δ9.75 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.09 (t, J = 17.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 1.98 -1.93 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 394 (M+1)
実施例４６ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
Figure 2018162263
中間体１の手順に従って、分取ＨＰＬＣによる精製後、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド（０．１７ｇ、２工程にわたって４３％）を淡褐色固形物として得た。1H (400 MHz, d6-DMSO) δ9.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 4H) LCMS (ES+) m/z 406 (M+1)。
中間体１ ４-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（４．０８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及び５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（２．２０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-アミン（７３７ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液をついで添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％の酢酸エチル／イソヘキサン）を介して精製した後、ＭｅＣＮで粉砕し、４-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物（１．７１ｇ、６５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.32 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
中間体２ ５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-６-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５-クロロ-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム二水和物（２３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン６-ボロン酸ピナコールエステル（３９４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間それを通して窒素をバブリングすることにより脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム／トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートの混合物（モル比：１／１．２、１５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１０分間脱気した後、８５℃で２時間マイクロ波で加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、黄色固形物として５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-６-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを得た（２１５ｍｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 5.22 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H)。
中間体３ ２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド
Figure 2018162263
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３-クロロ-２-メチル-４-ニトロピラゾール（１６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１８ｇ、１３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（水中３．７Ｍ、５０ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素をバブリングさせた。１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、脱気を３０分間続けた。反応混合物を１８時間１１０℃で加熱した。更に１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２４時間続けた。更に１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を４時間続けた。反応物を室温に冷却し、ブライン（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。有機層を水（４×３００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／イソヘキサン）を介して精製して、１-メチル-４-ニトロ-５-ビニル-１Ｈ-ピラゾールを無色の固形物として得た（９．１ｇ）。−７８℃に冷却したＤＣＭ（４００ｍＬ）中のこの固形物（９．１ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液にオゾンをバブリングさせた。溶液が青色になったときに、オゾンの添加を停止した。青色が排出されるまで、窒素を溶液に通した。混合物を室温に温め、１５分間、窒素でフラッシュした。無水ジメチルスルフィド（５ｍＬ）を加え、混合物を室温に温めた。１２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒドを黄橙色の固形物（６．６ｇ、２工程にわたって４３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.51 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.23 (s, 3H)。
中間体４ １-メチル-５-(５-メチル-６,８-ジオキサスピロ［２.５］オクタン-７-イル)-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2018162263
０℃のＤＣＭ（３５ｍＬ）中の１-(２-ヒドロキシプロピル)シクロプロパノール（２．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に２,６-ルチジン（５ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）と続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。追加量の２,６-ルチジン（５ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を０．１Ｍの水性ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通した。この溶液に、２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（１．４０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４．１１ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に温め、３時間撹拌し、−７８℃に冷却し、追加のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（４．１１ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に温め、１時間撹拌し、固形物の炭酸ナトリウム（２．５ｇ）を添加した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加する前に反応混合物を１０分間撹拌した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、１-メチル-５-(５-メチル-６,８-ジオキサスピロ［２.５］オクタン-７-イル)-４-ニトロピラゾールを無色の固形物（１．０ｇ、２工程にわたって４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.29-4.02 (m, 4H), 2.33-2.23 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.17-1.12 (m, 1H), 1.02-0.89 (m, 2H), 0.70-0.52 (m, 2H)。
中間体５ ２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オン
Figure 2018162263
−７８℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１-メチル-５-(５-メチル-６,８-ジオキサスピロ［２.５］オクタン-７-イル)-４-ニトロ-ピラゾール（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化チタン（６．６ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の途中で、反応混合物は撹拌が困難になったので、更にＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。褐色のスラリーを０℃に温め、１時間撹拌した。固形物の炭酸ナトリウム（５ｇ）と続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）を慎重に加えた。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オンが無色の固形物（７４９ｍｇ、７５％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
中間体６ ２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール
Figure 2018162263
−７８℃に冷却した窒素下でＴＨＦ（１ｍＬ）中の２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オン（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＬ-セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。１時間後、混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オールを無色の固形物（５４ｍｇ、８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (2s, 1 H), 5.63-5.59及び5.56-5.50 (2m, 1H), 4.26-4.01 (m, 5H), 3.88-3.73 (m, 1H), 2.21-1.72 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 3H), 0.99-0.81 (m, 2H)。
中間体７ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（５３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ7.57-7.45 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 5.30 (br s, 3H)。
中間体８ ５-(１-アリルオキシペンタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2018162263
−７８℃でＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロピラゾール（９．７ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）及びペンタ-４-エナールの溶液（１０．０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１９２ｍＬ、１９１．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−４０℃に温め、４時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％の酢酸エチル／イソヘキサン）を介した精製により、透明な油を得た。この油（７．１ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、ジアリルカーボネート（１４．３３ｇ、１００．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８８０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を窒素下でジオキサン（２３６ｍＬ）に溶解させた後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム（０）（７８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間５０℃で加熱し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(１-アリルオキシペンタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロピラゾールを黄色油として得た（２工程で８．３５ｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (s, 1H), 5.90-5.73 (m, 2H), 5.46 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 5.29-5.16 (m, 2H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.84 (dddd, J = 13.7, 9.2, 6.9, 5.1 Hz, 1H)。
中間体９ １-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾール
Figure 2018162263
５-(１-アリルオキシペンタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（５ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）をトルエン（１Ｌ）に溶解し、混合物を３０分間脱気した後、ベンジリデン-ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、「グラブス第一世代触媒」ＣＡＳ番号１７２２２２-３０-９、Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ社製品番号５７９７２６、米国特許第６１１１１２１号（８７８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間更に脱気し、ついで２時間還流下で加熱し、室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介した精製により、１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾールを透明な油として得た（３．３ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.99-5.91 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.14 (ddt, J = 14.1, 6.8, 3.5 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H)。
中間体１０ ７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３,４-ジオール
Figure 2018162263
０℃でのｔｅｒｔ-ブタノール（５．４ｍＬ）及び水（５．５ｍＬ）中のＡＤ-ミックスα（１．５１ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ-ブタノール（０．８ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾール（２４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１時間０℃で攪拌した後、固形のチオ硫酸ナトリウム（１．４ｇ）をゆっくりと添加した。混合物を更に１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２．５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を介しての精製により、７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３,４-ジオールを無色の固形物（３０ｍｇ、１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06-7.98 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 13.7, 3.2 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.32 (dtd, J = 14.3, 8.8, 4.9 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H)。
中間体１１ １-メチル-５-(５-エチル-６,８-ジオキサスピロ［２.５］オクタン-７-イル)-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2018162263
窒素下でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３-ヒドロキシブタン酸(Ｒ３)-エチル（２.５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの溶液（６．０２ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、ついで２時間かけてジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウムの溶液（３Ｍ、３０．２ｍＬ、９０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を更に２時間攪拌した後、０℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（７５ｍＬ）をゆっくりと添加してクエンチした。溶液を濾過し、濾液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、黄色の油（１．５０ｇ）として１-［(２Ｒ)-２-ヒドロキシブチル］-シクロプロパノールを得た。０℃に冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）中のこの油（９００ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液に２,６-ルチジン（２．２６ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）と続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．１ｍＬ、１７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃で攪拌した後、追加の２,６-ルチジン（２．２６ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．１ｍＬ、１７．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、０．１Ｍの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．１Ｍの水性ＨＣｌ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通した。この溶液に、２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルボアルデヒド（１．９０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃に冷却した後、更なるトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．６４ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃に温め、３時間攪拌した後、−７８℃に冷却し、追加のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間０℃で撹拌した後、手順を繰り返した。固形の炭酸ナトリウム（２．５ｇ）を添加する前に反応混合物を更に２時間０℃で攪拌した。反応混合物を１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、１-メチル-５-(５-エチル-６,８-ジオキサスピロ［２.５］オクタン-７-イル)-４-ニトロピラゾールを無色の固形物として得た（３工程で６５５ｍｇ、４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00-3.92 (m, 1H), 2.29 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.75-1.47 (m, 3H), 1.00-0.87 (m, 5H), 0.67-0.53 (m, 2H)。
中間体１２ ２-エチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オン
Figure 2018162263
１-メチル-５-(５-エチル-６,８-ジオキサスピロ［２.５］オクタン-７-イル)-４-ニトロ-ピラゾールから出発して、中間体５の手順に従って、２-エチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オンを無色の固形物として得た（二工程で２４０ｍｇ、１３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 1H), 3.04 (td, J = 13.3, 3.3 Hz, 1H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
中間体１３ Ｎ-(２-エチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)-２-メチル-プロパン-２-スルフィンアミド
Figure 2018162263
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２-エチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オン（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液中に(Ｒ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（０．３０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流下で加熱した後、室温に冷却した。粗溶液を−６０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃に加温し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、１８時間室温で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、Ｎ-(２-エチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)-２-メチル-プロパン-２-スルフィンアミドをジアステレオマーの混合物（比率５：２）で無色固形物として得られた（２工程で１１８ｍｇ、７１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03及び8.02 (2s, 1H), 5.60-5.51 (m, 1H), 4.08及び4.06 (2s, 3H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.22及び3.15 (d, J = 6.2及び4.0 Hz, 1H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.76 (s, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.28-1.15 (m, 9H), 0.91 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H)。
中間体１４ Ｎ-(２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)-２-メチル-プロパン-２-スルフィンアミド
Figure 2018162263
２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オンから出発して、中間体１３の手順に従って、Ｎ-(２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロピラゾール-３-イル)-オキセパン-４-イル)-２-メチル-プロパン-２-スルフィンアミドをオフホワイトの固形物（二工程で２０８ｍｇ、４０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 5.63-5.51 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.22-1.69 (m, 6H), 1.29-1.20 (m, 12H)。
中間体１５ ３-アリルオキシ-３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)プロパン酸
Figure 2018162263
無水Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）中の亜鉛末（＜１０μｍ、１０．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のの懸濁液に数滴の塩化トリメチルシリルを加えて反応を開始させた。ついで、反応混合物を５分間還流下で加熱し、数滴の１,２-ジブロモエタンを注意深く添加した。２-ブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル（１８．８ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を１時間還流下で加熱した。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（ＤＭＳＯ中７７ｗｔ％、６．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、撹拌を１５０分間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム／１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈し、１８時間攪拌した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）￥によって精製して、３-ヒドロキシ-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）プロパン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の固形物（６．５２ｇ、７７％）として得た。ジオキサン（１６８ｍＬ）中のこの固形物（６．５２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液にビスアリルカーボネート（１０．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間窒素で脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム（０）（５５７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６３０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を一度で添加し、脱気を１５分間続けた。反応混合物を１時間６５℃で加熱し、室温に冷却した。ブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、３-(アリルオキシ)-３-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）プロパン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の固形物として得た（７．７ｇ、９９％）。ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のこの固形物（７．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４０ｍＬ）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。０℃に冷却した後、炭酸ナトリウム（５ｇ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）を発泡が停止するまで注意深く加えた。溶液がｐＨ４になるまで濃ＨＣｌをゆっくりと添加した。水性層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３-アリルオキシ-３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)プロパン酸を黄色油（３工程で４．３３ｇ、５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.5-10.3 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.90-5.78 (m, 3H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06-3.96 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 16.2, 9.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 16.2, 4.3 Hz, 1H)。
中間体１６ ２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３,７-ジヒドロ-２Ｈ-オキセピン-４-オン
Figure 2018162263
窒素下０℃でＤＣＭ（４８ｍＬ）中の３-アリルオキシ-３-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル）プロパン酸（４．３３ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（４．３７ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）とついでＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を慎重に添加して、アシル化を開始させた。反応混合物を３時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＥ（２８ｍＬ）に溶解し、ビニルトリブチルスズ（２．４８ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間窒素で脱気した。トランス-ベンジル(クロロ)ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）（１２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、脱気を１０分間継続した。反応混合物を１時間６５℃に加熱し、室温に冷却した。減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％の酢酸エチル／イソヘキサン）を介して精製して、５-(アリルオキシ)-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ペンタ-１-エン-３-オンを黄色のシロップ（２．７６ｇ、６１％）として得た。トルエン（９０ｍＬ）中のこのシロップ（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を３５℃で３０分間窒素で脱気した。トルエン（２ｍＬ）に溶解したＺｈａｎ１Ｂ触媒（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、脱ガスを１５分間続けた。１時間３５℃で撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３,７-ジヒドロ-２Ｈ-オキセピン-４-オンを無色の固形物（３工程で１０７ｍｇ、３０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 6.44 (ddd, J = 12.8, 3.4, 2.3 Hz, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.01 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 19.8, 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J = 19.6, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H)。
中間体１７ ５-(６-アジド-４,４-ジフルオロ-オキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（ジアステレオマー１）
Figure 2018162263
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３,７-ジヒドロ-２Ｈ-オキセピン-４-オン（４４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にアンバーライトＩＲＡ９００Ｆ樹脂（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（１．２ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間爆風よけの後ろで６５℃で加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、生成物と出発材料を含む混合画分と共に、純粋な６-アジド-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オンを得た。これらを減圧下で濃縮し、同じ反応条件に再び供した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／イソヘキサン）を介した最終的な精製により、無色の固形物として、６-アジド-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オンを得た（４４９ｍｇ）。この固形物（４４９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）にデオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＴＨＦ中５０％、５ｍＬ）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。ついで飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を注意深く加えた。水性層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、５-(６-アジド-４,４-ジフルオロ-オキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（ジアステレオマー１-主要部分）を無色固形物（２工程で２６４ｍｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 4.18-3.91 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.63-2.40 (m, 3H)。
中間体１８ ５-(６-アジド-４,４-ジフルオロ-オキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（ジアステレオマー２）
Figure 2018162263
中間体１７の手順に従って、また５-(６-アジド-４,４-ジフルオロ-オキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（ジアステレオマー２-少量部分）を無色固形物（２工程で６９ｍｇ、１２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.73 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 11.4, 11.4 Hz, 1H), 2.71-2.49 (m, 4H)。
中間体１９ ５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2018162263
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾール（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液にｍ-ＣＰＢＡ（７０−７５％、１．７５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、ラセミ５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾールを無色の固形物として得た（４９０ｍｇ、４３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.22-7.87 (m, 1H), 5.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 14.5, 3.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 14.4, 1.8 Hz, 1H)。
中間体２０ Ｎ-(４-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＭｅＯＨ／水（６ｍＬ／１．２ｍＬ）の５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（２２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）中間体１９の溶液を塩化アンモニウム（１２２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２９９ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１６時間爆風よけの後ろで７０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．１７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、４-アジド-５-メトキシ-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)アゼパンを黄色油（２８０ｍｇ）として得た。ＴＨＦ／水（１３ｍＬ／２．５ｍＬ）中のこの油（２７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（２６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を爆風よけの後ろで１８時間７０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を０℃で無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（２３８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とついでＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、４種のジアステレオマーを分離した。少量の画分ではＮ-(４-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ラセミ体）が無色の固形物（４工程で６０ｍｇ、１７％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.58-5.51 (m, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.31 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (br s, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.28-2.09 (m, 2H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
中間体２１ (３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体２０の手順に従って、分離された主要な画分（２９０ｍｇ）を更にキラルＳＦＣにより精製して(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色固形物（４工程で１０１ｍｇ、２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.33 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
中間体２２ ((３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体２１の手順に従って、また((３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色固形物（４工程で１０１ｍｇ、２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05-7.99 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.33 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.62-1.29 (m, 9H)。
中間体２３ Ｎ-(３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＭｅＯＨ／水（３ｍＬ／０．６ｍＬ）中の５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）中間体１９の溶液を塩化アンモニウム（７２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１７７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間爆風よけの後ろで７０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の得られた残留物（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＴＨＦ中５０％、０．３２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、氷／水浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を滴下して加えることによりクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／イソヘキサン）を介して精製して油（９０ｍｇ）を得た。ＴＨＦ／水（４ｍＬ／０．８ｍＬ）中のこの油の溶液（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１８時間爆風よけの後ろで７０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を０℃で無水ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介しての精製により、Ｎ-(３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物（４工程で７０ｍｇ、３６％）でエナンチオマー混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.36-4.09 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.83 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
中間体２４ ((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
キラルＳＦＣによりＮ-(３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを更に精製して、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物（５２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.09-4.91 (m, 2H), 4.36-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (ddd, J = 26.6, 14.4, 2.2 Hz, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
中間体２５ ((３Ｓ,４Ｓ,７Ｒ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体２４の手順に従って、また((３Ｓ,４Ｓ,７Ｒ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物（６１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.36-4.09 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.83 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
中間体２６ ５-(４,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-５-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2018162263
５-(１-アリルオキシペンタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（７．０８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９１０ｍＬ）に溶解し、混合物を３０分間脱気した後、グラブス第二世代触媒（１．１９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間４０℃で加熱し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）と続く逆相分取ＨＰＬＣによって、１-メチル-４-ニトロ-５-(テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾール（６６／３４）の異性体混合物が透明な油（２．３ｇ）として得られた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のこの油（２．３ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にｍ-ＣＰＢＡ（７０％−７５％、３．５６ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、５-(４,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-５-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールを無色固形物として得た（２工程で１．０ｇ、１４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (dt, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 3H)。
中間体２７ ５-アジド-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール
Figure 2018162263
４：１のＭｅＯＨ：水（３０ｍＬ）中の５-(４,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-５-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（１．０４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アンモニウム（０．５８ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１．４１ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間爆風よけの後ろで７０℃で加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、淡黄色のガム状物（７１８ｍｇ、５８％収率）として、５-アジド-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 5.76 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 4H), 3.91 (ddd, J = 9.4, 6.6, 6.2 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J = 12.6, 8.6, 3.5 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 15.3, 9.4, 3.8 Hz, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 15.3, 5.7, 3.2 Hz, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H)。
中間体２８ ５-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール
Figure 2018162263
中間体２６の手順に従って、５-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オールをまた淡黄色のガム状物（２８５ｍｇ、２３％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 10.8, 1.4 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 4H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.72 (ddd, J = 10.8, 9.0, 4.9 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 14.1, 4.9, 1.4 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H)。
中間体２９ Ｎ-(５-フルオロ-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
０℃に冷却したＤＣＭ（６ｍＬ）中の５-アジド-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール（２８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）の溶液（ＴＨＦ中５０％、０．４６ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。更なるデオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＴＨＦ中５０％、０．２３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間室温で撹拌した。氷浴中で冷却した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、透明なガム状物（２０５ｍｇ）としてフッ素化合物を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のこのガム（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（２０２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）及びジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（１８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％の酢酸エチル／イソヘキサン）による精製により、Ｎ-(５-フルオロ-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを透明なガム状物（３工程で２４０ｍｇ、６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 5.28-4.79 (m, 2H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (ddd, J = 12.9, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 2.41-2.07 (m, 3H), 2.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。
中間体３０ Ｎ-(５-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
０℃に冷却した窒素下で無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５-アジド-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール（３５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．０９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、９０分間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、更に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、更にヨードメタン（０．０９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、透明なガム状物（１５５ｍｇ）として中間体メチルエーテルを得た。ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中のこのガムの溶液（１５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２時間爆風よけの後ろで６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）及びジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（１３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、Ｎ-(５-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを透明なガム状物（３工程で１９０ｍｇ、４１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.52 (dddd, J = 15.1, 9.9, 7.5, 2.1 Hz, 1H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
中間体３０ ２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-オン
Figure 2018162263
ＣＤＣｌ３（２０ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（６００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液にダニシェフスキージエン（８３６ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びＲｅｓｏｌｖｅ-Ａｌ（商標）ＥｕＦＯＤ（１５７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間密閉管中で８０℃で加熱した。更なるＲｅｓｏｌｖｅ-Ａｌ（商標）ＥｕＦＯＤ（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を更に２４時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オンが黄色固形物（７１０、８２％）として得られた。この固形物（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の一部を窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｌ-セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を３０分間−７８℃で撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ついで合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-オンを無色の固形物（２工程で２２４ｍｇ、６１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (s, 1H), 5.70 (dd, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 11.8, 7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 2.83-2.63 (m, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H)。
中間体３１ ７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール
Figure 2018162263
−７０℃でＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル）テトラヒドロピラン-４-オン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化ホウ素エーテラート（０．７５ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ、０．８７ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０分間−７０℃で撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、室温に温めた。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、無色の固形物（１２１ｍｇ）として７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オンとその位置異性体２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オン（１５１ｍｇ）を得た。０℃でのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オン（１２１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。撹拌を１時間続け、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オールを無色の油（２工程で８５ｍｇ、２７％）でジアステレオマーの１：１混合物として得た。生成物は、ジアステレオ異性体の１：１混合物として更に精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02及び8.01 (s, 1H), 5.61-5.56及び5.54-5.50 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.07及び4.04 (s, 3H), 3.90-3.80及び3.81-3.63 (m, 1H), 2.20-1.80 (m, 8H)。
中間体３２ Ｎ-[２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-[[５-[５,６-ジヒドロキシオキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
０℃でのｔｅｒｔ-ブタノール（５．１ｍＬ）及び水（４．６ｍＬ）中のＡＤ-ミックスβ（１．２５ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ-ブタノール（１ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾール（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を６６時間０℃で攪拌した後、固形のチオ硫酸ナトリウム（１．４ｇ）をゆっくりと添加した。混合物を更に１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２．５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、無色固形物として７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３,４-ジオールを得た。ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中のこのジオールの溶液をＨ-Ｃｕｂｅ（登録商標）（フル水素モード、６５℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍの１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去して粗アミンを得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこのアミンの溶液に、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（３４８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、Ｎ-[２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-[[５-[５,６-ジヒドロキシオキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物（３工程で９６ｍｇ、２３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.75 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.12 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 13.7, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.81-3.66 (m, 5H), 2.12-2.00 (m, 3H), 1.70 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H)。
中間体３３ ５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2018162263
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,７-テトラヒドロオキセピン-２-イル)ピラゾール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に３Åのモレキュラーシーブと続いてＮＢＳ（０．８０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２６ｍＬ、４．４８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、透明な油（１．１７ｇ）で位置異性体混合物として中間体ブロモアセテートを得た。手順を繰り返し、より多くの材料を得た。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のこの油（１．５５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に一度にＫ２ＣＯ３（２．６６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]-オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾールを透明な油として得た（２工程で０．８６ｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 3H)。
中間体３４ Ｎ-(３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体２３の手順に従って、５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（中間体３３）から出発して、Ｎ-(３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物として得た（４工程で２９０ｍｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.50 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 1H), 4.96-4.73 (m, 2H), 4.14-3.95 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
中間体３５ ５-(６-メトキシ-３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2018162263
ＣＤＣｌ３（１２ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（４８７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に[(Ｚ)-１-[(Ｅ)-２-メトキシ-１-メチル-ビニル]プロパ-１-エンオキシ]-トリメチル-シラン（９４４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＲｅｓｏｌｖｅ-Ａｌ（商標）ＥｕＦＯＤ（１２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間密閉管中で８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）を介して精製して、３,５-ジメチル-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-２,３-ジヒドロピラン-４-オンを黄色油（８２９ｍｇ）でジアステレオマー混合物として得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこの油（８２９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（４．８ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間室温で撹拌した。０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を１時間０℃で攪拌した。反応物を１Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、トシル酸一水和物（８７ｍｇ）で処理した。混合物を１８時間還流下で加熱し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、有機層を水性ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、５-(６-メトキシ-３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾールを黄色油として得た（３工程で５５８ｍｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.15-7.98 (m, 1H), 5.90 (d, J = 3.6 Hz)及び5.78 (d, J = 3.2 Hz) (1H), 5.72 (d, J = 5.6 Hz)及び5.64 (d, J = 10.8 Hz) (1H), 4.80及び4.76 (2s, 1H), 4.16及び4.06 (2s, 3H), 3.42及び3.40 (2s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.77及び1.65 (2s, 3H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz)及び0.83 (d, J = 7.2 Hz) (3H)。
中間体３６ ５-(２,６-ジメチル-４,７-ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタン-３-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2018162263
−７８℃に冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）中の５-(６-メトキシ-３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．１４ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．３６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間−７８℃で撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、５-(３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾールを黄色の油として得た。より多くの材料を得るために反応を繰り返した。０℃に冷却したＤＣＭ（６．５ｍＬ）中の５-(３,５-ジメチル-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（３０５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にｍ-ＣＰＢＡ（７０％−７５％、３８２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０分間０℃で攪拌した。更にｍ-ＣＰＢＡ（７０％−７５％、１９１ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくりと６時間かけて室温まで温めた。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過しＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、５-(２,６-ジメチル-４,７-ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタン-３-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールをオフホワイトの固形物（２工程で１８９ｍｇ、５３％）で単一のジアステレオマーとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.08 (s, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
中間体３７ ４-アジド-３,５-ジメチル-６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-３-オール
Figure 2018162263
中間体２７の手順に従って、５-(２,６-ジメチル-４,７-ジオキサビシクロ[４.１.０]ヘプタン-３-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾールから出発して、４-アジド-３,５-ジメチル-６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-３-オールをオフホワイトの固形物（１４０ｍｇ、６３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.09 (s, 1H), 5.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.79-3.64 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 2.58 (qdd, J = 7.6, 2.9, 2.2 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。
中間体３８ Ｎ-[５-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＴＨＦ／水（１ｍＬ／０．２ｍＬ）中の４-アジド-３,５-ジメチル-６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル）テトラヒドロピラン-３-オール（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（３７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１８時間爆風よけの後ろで６５℃で加熱した。更なるＴＨＦ（１ｍＬ）を、トリメチルホスフィン（トルエン中１Ｍ、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液と共に添加した。混合物を３時間爆風よけの後ろで６５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、続いてＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７２時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、Ｎ-[５-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物（２工程で１１２ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 5.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 6H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
中間体３９ ２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル）テトラヒドロピラン-４-オール
Figure 2018162263
中間体３０の手順に従って、また２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-オールを黄色のガム状物（２工程で９１ｍｇ、１２％）でジアステレオマー混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06及び8.03 (2s, 1H), 5.88 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz)及び5.70 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz) (1H), 4.49 (dd, J = 11.8, 7.4 Hz)及び4.40 (s) (1H), 4.15-3.72 (m, 2H), 4.15及び4.09 (s, 3H), 2.85-2.55 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 1H)。
中間体４０ Ｎ-(２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-((１-メチル-５-(２-((２,２,２-トリフルオロアセチル)アミノ)-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-５-イル)ピラゾール-４-イル)カルバモイル)チアゾール-５-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル)アセトアミド（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にカーボン担持１０％パラジウム（１２ｍｇ）を添加した。反応混合物を３時間水素４００ｐｓｉの雰囲気下、４０℃で加熱し、室温まで冷却し、セライト（登録商標）で濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。追加の水性ＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ）を用いた以外は同じ条件を用いて手順を繰り返した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の残留物の溶液にＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）、５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（１２３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（４０９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の飽和溶液で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、Ｎ-(２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-((１-メチル-５-(２-((２,２,２-トリフルオロアセチル)アミノ)-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-５-イル)ピラゾール-４-イル)カルバモイル)チアゾール-５-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物（２工程で５８ｍｇ、２７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.47 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 5.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.27-1.90 (m, 7H), 1.55 (s, 9H)。
中間体４１ Ｎ-[５-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル]アミノ]-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-８-オキサビシクロ[３.２.１]オクタン-２-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体１の手順に従って、Ｎ-(５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘプチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、Ｎ-(５-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル］アミノ]-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-２-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡いピンク色の固形物（２工程で１７２ｍｇ、１７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.47 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.19-1.86 (m, 7H), 1.55 (s, 9H), 1.48 (s, 9H)。
中間体４２ Ｎ-[５-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル]アミノ]-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-８-オキサビシクロ[３.２.１]オクタン-２-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体１の手順に従って、Ｎ-(５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘプチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、Ｎ-[５-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル]アミノ]-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-８-オキサビシクロ[３.２.１]オクタン-２-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡いピンク色の固形物（２工程で３１０ｍｇ、３１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.50 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.39-8.29 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 7H), 1.55 (s, 9H), 1.50 (s, 9H)。
中間体４３ ３-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)マロン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
炭酸カリウム（１５．４０ｇ、１１１．４２ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の５-クロロ-１-メチル-４-ニトロピラゾール（６．０ｇ、３７．１４０ｍｍｏｌ）及びメチルマロン酸ｔｅｒｔ-ブチル（８．７４ｇ、５０．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌ＲＴ溶液に一度で加えた。混合物を３時間、７５℃で加熱した後、冷却し、室温で一晩放置した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、２ＮのＨＣｌ（８０ｍｌ、ＰＨ５）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ、２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)マロン酸１-ｔｅｒｔ-ブチルを無色の固形物（１０．３ｇ、９２．７％）として得た。
中間体４４ ２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)酢酸メチル
Figure 2018162263
３-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)マロン酸１-ｔｅｒｔ-ブチル（６．９２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及びギ酸（１００ｍＬ）の混合物を５０℃で５時間加熱した後、室温まで冷却した。ギ酸を減圧下で除去し；残留物をブラインで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)酢酸メチル（４．１５ｇ、９０％）を得た。
中間体４５ ２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル）ペンタ-４-エン酸メチル
Figure 2018162263
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)酢酸メチル（８６９ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（２１８ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、６０質量％）を加えたところ、混合物がすぐに暗赤色になった。１５分間０℃で撹拌した後、臭化アリル（０．５７ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、１０分間０℃で、ついで１時間室温で撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５×３）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル）ペント-４-エン酸メチル（７１３ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.10 (s, 1H), 5.71 - 5.54 (m, 1H), 5.01 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 9.8, 5.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H)。
中間体４６ ２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エン-１-オール
Figure 2018162263
トルエン（１６．０３ｍｍｏｌ、１６ｍＬ）中のＤＩＢＡＬ-Ｈ（１．０ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で窒素雰囲気下ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エン酸メチル（９５９ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと０℃で反応混合物に添加し、ついで酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。分離後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層に所望の生成物が存在しなくなるまで、合わせた水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、その後乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、明褐色の油（６１０ｍｇ）を得た。粗物質をヘプタン中の０−１００％酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製し、２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エン-１-オールを淡黄色の固形物として得た（６７６ｍｇ、８０％）。
中間体４７ ５-[１-(アリルオキシメチル)ブタ-３-エニル]-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール
Figure 2018162263
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)ペンタ-４-エン-１-オール（９１ｍｇ、０．４３）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、６０質量％）を加えた。１５分間０℃で撹拌した後、臭化アリル（７９、０．６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、１０分間０℃で撹拌した後、２時間室温まで温めた。反応を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５-[１-(アリルオキシメチル)ブタ-３-エニル]-１-メチル-４-ニトロピラゾール（８４ｍｇ、７８％）を得た。
中間体４８ １-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,５-テトラヒドロオキセピン-３-イル)ピラゾール
Figure 2018162263
トルエン（１５ｍｌ）中の１,３-ビス(２,４,６-トリメチルフェニル)-２-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム，「グラブス触媒第２世代」，ＣＡＳ登録番号２４６０４７-７２-３、Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ社製品番号５６９７４７、米国特許第６１１１１２１号、米国特許第７３２９７５８号（３７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（１１５ｍＬ）中の５-[１-(アリルオキシメチル)ブタ-３-エニル]-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（５２７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を２．５時間還流下で加熱した（１２０℃）。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,５-テトラヒドロオキセピン-３-イル)ピラゾール（１３３ｍｇ、３０％）を得た。
中間体４９ ６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール
Figure 2018162263
ＴＨＦ（０．９１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）中のボランジメチルスルフィド錯体（２．０ｍｏｌ／Ｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-５-(２,３,４,５-テトラヒドロオキセピン-３-イル)ピラゾール（２０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１５分間０℃で撹拌し、ついで２時間室温まで温めた。１ＭのＮａＯＨ（１．５ｍＬ）及び過酸化水素（水中３０質量％）（０．８ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ（２×）及びＥＡ（１×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オール（５３ｍｇ、２４％）を得た。
中間体５０ ６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-オン
Figure 2018162263
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-オール（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にデス-マーチンペルヨージナン（１９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（９３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-オン（５３ｍｇ、定量的）を得た。
中間体５１ Ｎ-[６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-オン（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２１９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び数ペテットの４Ａモレキュラシーブをメタノール（２ｍＬ）に溶解した。酢酸（３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３日間、Ｎ２雰囲気下、室温で撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（６３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｎ-[６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５３ｍｇ、８１％）を得た。
中間体５２ Ｎ-[６-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル］アミノ］-２-メチル-ピラゾール-３-イル]オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のＮ-[６-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をＨ-Ｃｕｂｅ（登録商標）（５０バール、５０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍの１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ-[６-(４-アミノ-２-メチル-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを褐色油として得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこの油の溶液に５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１３３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｎ-[６-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル]アミノ]-２-メチル-ピラゾール-３-イル]オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１００ｍｇ、９９％）を得た。
中間体５３ Ｎ-[４-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル及びＮ-[３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体２３の手順に従って、５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（中間体３３）から出発して、Ｎ-[４-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルとＮ-[３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルの分離できない混合物を油として得た（４工程で２９０ｍｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 4.96-4.73 (m, 2H), 4.14-3.93 (m, 5H), 2.30-2.16 (m, 3H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
中間体５４ Ｎ-[５-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
デオキソ-Ｆｌｕｏｒ（ＴＨＦ中５０％、０．５７６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５-アジド-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール（３５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、中間体２７）の氷冷溶液に滴下して加えた。混合物を１６時間撹拌しながら室温まで温めた後、氷浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、５-(５-アジド-４-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを透明なガム状物として得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のこのガム（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１７８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）及びジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（１３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製してＮ-[５-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを透明なガム状物（３工程で１８０ｍｇ、３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 5.54 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 1H), 2.57-2.38 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
中間体５５ ４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-オン
Figure 2018162263
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び水（１１．５ｍＬ）中の５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（２．８５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、中間体１９）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（１．５８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）と続いてアジ化ナトリウム（３．８７ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間、７０℃で加熱し、ついで室温まで冷却させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、位置異性体の８０／２０混合物でオレンジ色の油としてアジドアルコールを得た。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のこの油（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液にデス-マーチンペルヨージナン（１．８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間室温で撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）と２０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、塩の完全な溶解が観察されるまで反応混合物を３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％の酢酸エチル／イソヘキサン）によって精製して、４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オンを油として（２工程で１．０５ｇ、８６％）得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 4H)。
中間体５６ Ｎ-[３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オン（４４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、中間体５５）の溶液にデオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＴＨＦ中５０％、１．４２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を注意して加えた。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、５-(５-アジド-６,６-ジフルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを油（２８０ｍｇ）として得た。ＴＨＦ／水（１０ｍＬ／１．８ｍＬ）中のこの油（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１８時間ブラストシールドの後ろで７０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（２４３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と続いてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、７２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３５％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、Ｎ-[３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを透明な油（３工程で３１０ｍｇ、５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.99-3.80 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
中間体５７ ４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール
Figure 2018162263
−７８℃に冷却した窒素下、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オン（中間体５５）（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液中にＬ-セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間−７８℃で撹拌した。混合物を室温に温め、水（１０ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、ラセミ体４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール（相対立体化学は上に示した通り）を黄色油（５８０ｍｇ、５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.63 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H)。
中間体５８ Ｎ-[３-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
窒素下で無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール（中間体５７）（１８２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に１０分かけて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。更に４５分後、ヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。更に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と続いてヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間室温で攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル／イソヘキサン）によって精製して、５-(５-アジド-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを油（１００ｍｇ）として得た。ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１ｍＬ）中のこの油（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１８時間ブラストシールドの後ろで７０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を０℃で無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、ラセミ体ｔｅｒｔ-ブチル-(３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバメート（相対立体化学は上に示した通り）を透明な油（３工程で１１９ｍｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.33 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
中間体５９ １-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オール
Figure 2018162263
無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（９．７ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）及び４-ペンテナール（１０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、窒素下で撹拌した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１９２ｍＬ、１９１．７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間かけて滴下して加えた。反応混合物を温め、−４０℃にし、２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を滴下して加えてクエンチし、室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）と続くシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オールを淡黄色の油として得た（５．７５ｇ、３６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (s, 1H), 5.85-5.78 (m, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.92-2.09 (m, 3H), 1.90-1.86 (m, 1H)。
中間体６０ ５-(５-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
窒素下の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)ペンタ-４-エン-１-オール（０．８４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、中間体５９）の攪拌溶液にヨウ素（１．５２ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３（０．６３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）と続いて銀トリフレート（３．０７ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）、を加えると、暗赤色の溶液が黄色に変わった。混合物を室温で１時間攪拌し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。黄色固形物をＴＨＦ／ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％のＥｔＯＡｃ／ ＤＣＭ）によって精製して、５-(５-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを淡黄色のガム状物（６４０ｍｇ、４８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 2H)。
中間体６１ ５-(５-(アジドメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５-(５-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（６４０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、中間体６０）の溶液にアジ化ナトリウム（２５０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３６時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮し、５-(５-(アジドメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを黄色の油として得た（４８０ｍｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 5.84-5.70 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 2H), 2.66-2.65 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H)。
中間体６２ ((５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロフラン-２-イル)メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＴＨＦ／水（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の５-(５-(アジドメチル)テトラヒドロフラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（５２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、中間体６１）の溶液をトリフェニルホスフィン（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１．５時間ブラストシールドの後ろで７０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、有機溶媒を減圧下で除去した。水性層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮して淡黄色の油を得た。この油をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて２回に分けてＤＣＭ（１ｍＬ）中のジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（５４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、((５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロフラン-２-イル)メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色のガム状物（２工程で１４５ｍｇ、２１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
中間体６３ ２-アジド-５-フルオロ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノール
Figure 2018162263
ＤＭＦ／水（３５ｍＬ／１０ｍＬ）中の５-(４-フルオロ-８-オキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（２．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、中間体１５５）の溶液を塩化アンモニウム（１．４３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３．５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間ブラストシールドの後ろで１００℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（８×３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、二番目に溶出する異性体として２-アジド-５-フルオロ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノールを白色固形物として得た（２．１６ｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06及び8.05 (2s, 1H), 4.08及び4.06 (2s, 3H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.87-2.55 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H)。
中間体６４ Ｎ-[５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＴＨＦ／水（１５ｍＬ／３ｍＬ）中の２-アジド-５-フルオロ-５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタノール（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、中間体６３）の溶液をトリフェニルホスフィン（２９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間ブラストシールドの後ろで６０℃で加熱した。ブライン（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。窒素下、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の得られた油の溶液にＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）と続いて無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（２６３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、Ｎ-[５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の油（２工程で２１８ｍｇ、５８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06及び8.05 (2s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.08及び4.06 (2s, 3H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.77-2.48 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.21-1.95 (m, 3H), 1.95-1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
中間体６５ Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-５-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ-[５-フルオロ-２-ヒドロキシ-５-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２１０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、中間体６４）の溶液にカーボン担持１０％パラジウム（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を３時間４００ｐｓｉ水素雰囲気下、４０℃で加熱した。室温に冷却後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の残留物の溶液にＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸（２０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、実施例２２）及びＰｙＢＯＰ（７２７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離カートリッジに通過させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-５-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た（２工程で１２０ｍｇ、３４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.40 (br s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.21-1.93 (m, 7H), 1.55 (s, 9H), 1.52 (s, 9H)。
中間体６６ (５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）
Figure 2018162263
トルエン（５０ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（３７０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、中間体３）の溶液に２-エチル-２-(ヒドロキシメチル)プロパン-１,３-ジオール（３１５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と続いてｐ-トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水を共沸除去しながら３６時間還流下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）を最初に溶出する異性体で無色の固形物（２４４ｍｇ、３８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.90 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
中間体６７ (５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）
Figure 2018162263
中間体６６の手順に従って、(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）を第二に溶出する異性体で無色の固形物（１１８ｍｇ、１８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.74 (br s, 1H), 1.31 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.7 Hz, 3H)。
中間体６８ (２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）
Figure 2018162263
トルエン（１００ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルバルデヒド（７１８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、中間体３）の溶液に、２-(ヒドロキシメチル)プロパン-１,３-ジオール（７００ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）と続いてｐ-トルエンスルホン酸（８８ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水を共沸除去しながら１８時間還流下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、(２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）を最初に溶出する異性体で無色の固形物（２２０ｍｇ、２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.53-2.38 (m, 1H), 1.67 (t, J = 4.6 Hz, 1H)。
中間体６９ (２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）
Figure 2018162263
中間体６８の手順に従って、また(２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）を無色の固形物として得た（２６８ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.28 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H)。
中間体７０ (５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）
Figure 2018162263
中間体６８の手順に従って、２-メチル-２-(ヒドロキシメチル）プロパン-１,３-ジオールから出発して、(５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノールを最初に溶出する異性体で無色固形物（１６７ｍｇ、１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.02 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.65-1.40 (m, 1H), 1.36 (s, 3H)。
中間体７１ (５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）
Figure 2018162263
中間体７０の手順に従って、(５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体）を第二に溶出する異性体として得た（４８０ｍｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.72 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 0.85 (s, 3H)。ＯＨは観察されず。
中間体７２ Ｎ-[(４Ｒ,７Ｓ)-３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
Ｎ-[３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体５６）を更にキラルＳＦＣにより精製して、Ｎ-[(４Ｒ,７Ｓ)-３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを第２に溶出する異性体でオフホワイトの固形物として得た（５７ｍｇ、４７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 5.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98-3.82 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
中間体７３ Ｎ-[(４Ｓ,７Ｒ)-３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体７２の手順に従って、またＮ-[(４Ｓ,７Ｒ)-３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを最初に溶出する異性体でオフホワイトの固形物（６５ｍｇ、５３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 5.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50-4.36 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98-3.84 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
中間体７４ (５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチルメタンスルホネート
Figure 2018162263
０℃で無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）（６１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、中間体６６）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）と続いて塩化メタンスルホニル（０．２１ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと１．５時間かけて室温まで温めた。混合物を０℃に再冷却し、１Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチルメタンスルホネートを白色固形物（８１６ｍｇ、定量的）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.05-3.88 (m, 6H), 3.22-2.92 (m, 3H), 1.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
中間体７５ ２-((５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)イソインドリン-１,３-ジオン
Figure 2018162263
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチルメタンスルホネート（８１６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、中間体７４）の溶液に一度にカリウムフタルアミド（２．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間１８０℃で加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×３０ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、２-((５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル）イソインドリン-１,３-ジオンを無色の固形物（３１７ｍｇ、３５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
中間体７６ Ｎ-[７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリデューテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＭｅＯＨ／水（９ｍＬ／１．７ｍＬ）中の５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、中間体１９）の溶液を塩化アンモニウム（２２１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（５４４ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間、ブラストシールドの後ろで７０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。室温で窒素下で無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の残留物（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ加えた。更に４５分後、ヨウ化トリデューテロメチル（０．２１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１８時間室温で攪拌した。更なる水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と続いて更なるヨウ化トリデューテロメチル（０．２１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、油（１４０ｍｇ）として５-[５-アジド-６-(トリデューテリオメトキシ)オキセパン-２-イル]-１-メチル-４-ニトロピラゾールを得た。ＴＨＦ／水（５ｍＬ／０．９ｍＬ）中のこの油（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（１３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１８時間ブラストシールドの後ろで７０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を０℃で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（１２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、ラセミ体Ｎ-[７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリデューテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（相対立体化学は上に示した通り）をオフホワイトの固形物として得た（４工程で１２５ｍｇ、２８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.85-4.67 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.20-1.82 (m, 4H), 1.46 (m, 9H)。
中間体７７ Ｎ-[(３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
キラルＳＦＣによりＮ-[７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリデューテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを更に精製して、Ｎ-[(３Ｒ,４Ｓ)-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物（５４ｍｇ、４３％）で最初に溶出する異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.85-4.68 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.20-1.83 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
中間体７８ Ｎ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
また、中間体７７の手順に従って、Ｎ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをオフホワイトの固形物（５２ｍｇ、４１％）で第２に溶出する異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.85-4.66 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 14.2, 3.2 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.21-1.83 (m, 4H), 1.47 (m, 9H)。
中間体７９ ５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（トランス異性体）
Figure 2018162263
０℃の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の(５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体）（２４８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、中間体６６）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）と続いて塩化メタンスルホニル（０．１０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと１．５時間かけて室温まで温めた。混合物を０℃に再び冷却し、１Ｍの水性ＨＣｌ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して無色の油を得た。この油をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（４００ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をブラストシールドの後ろで１８時間１４０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色の固形物（２工程で３００ｍｇ、定量的）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.88 (s, 4H), 3.20 (s, 2H), 1.40 (s, 3H)。
中間体８０ Ｎ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-オール（６６０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、中間体５７）の溶液にデオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＴＨＦ中５０％、２．１２ｍＬ）を加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（２２ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を注意深く加えた。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、５-(５-アジド-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを油（４４０ｍｇ）として得た。ＴＨＦ／水（１５ｍＬ／２．８ｍＬ）中のこの油（４４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（４８７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１８時間ブラストシールドの後ろで７０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（４０２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と続いてＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に温め、１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３５％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）と続くキラル分取ＳＦＣによって精製して、Ｎ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを白色固形物として得た（３工程で２２３ｍｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.61 (ddd, J = 49.1, 7.7, 3.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 22.2, 15.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.98-3.80 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.15-1.90 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
中間体８１ Ｎ-[(３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体８０の手順に従って、また、Ｎ-[(３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを白色固形物として得た（２４７ｍｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 5.39 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.61 (ddd, J = 49.3, 7.7, 3.17 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.15-1.88 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
中間体８２ ５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（シス異性体）
Figure 2018162263
中間体７９の手順に従って、(５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体、中間体６７）から出発して、５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色の固形物（２工程で５１９ｍｇ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 0.87 (s, 3H)。
中間体８３ ２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-((５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)アセトアミド（シス異性体）
Figure 2018162263
無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（シス異性体）（５１９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、中間体８２）の溶液にギ酸アンモニウム（３００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間還流下で加熱し、ついで室温に冷却した。懸濁液をセライトを通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物を無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。のＥｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）と続いてトリフルオロ酢酸無水物（０．３０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-((５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)アセトアミドを無色の油（２工程で４１０ｍｇ、６３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 0.80 (s, 3H)。
中間体８４ ２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-((５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)アセトアミド（トランス異性体）
Figure 2018162263
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の５-(５-(アジドメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（トランス異性体；３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、中間体７９）の溶液にトリフェニルホスフィン（３２２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間７０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗残留物の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）と続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、更にＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、６時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-((５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)アセトアミドを無色の固形物（１７１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）として得た。
中間体８５ ５-(５,６-ジメチル-４-((トリエチルシリル)オキシ)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
０℃に冷却したＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｅ)-３-メチルペンタ-３-エン-２-オン（２．６９ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１０．５ｍＬ、７９．５ｍｍｏｌ）と続いてＴＥＳＯＴｆ（６．０ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(Ｅ)-トリエチル((３-メチルペンタ-１,３-ジエン-２-イル)オキシ)シランを得た。ＣＤＣｌ３（２８ｍＬ）中の２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-カルボアルデヒド（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ、中間体３）の溶液に(Ｅ)-トリエチル((３-メチルペンタ-１,３ジエン-２-イル)オキシ)シラン（１．６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）と続いてＥｕＦＯＤ（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を圧力管中で１８時間、ブラストシールドの後ろで６５℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、５-(５,６-ジメチル-４-((トリエチルシリル)オキシ)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを無色の油として得た（２．９２ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.07 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.25-3.94 (m, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05-0.97 (m, 6H), 0.73-0.61 (m, 9H)。
中間体８６ ３-アジド-２,３-ジメチル-６-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オン
Figure 2018162263
−２０℃に冷却した無水ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中の５-(５,６-ジメチル-４-((トリエチルシリル)オキシ)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（５０７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、中間体８５）の溶液にアジ化ナトリウム（４０４ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）と続いてＣＨ３ＣＮ（１０．４ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモニウム（２．２７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間−２０℃で撹拌し、ゆっくり１時間かけて０℃まで温め、ついで水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、３-アジド-２,３-ジメチル-６-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オンを白色固形物として得た（１８７ｍｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.6, 12.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.6, 3.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
中間体８７ ５-(５-アジド-４,４-ジフルオロ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３-アジド-２,３-ジメチル-６-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４(３Ｈ)-オン（３３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、中間体８６）の溶液にデオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＴＨＦ中５０％、８３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１８時間室温で攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、５-(５-アジド-４,４-ジフルオロ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（幾らかのフッ化ビニルで汚染）を淡黄色の油（１５７ｍｇ、４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.76 (qd, J = 6.3, 1.6 Hz, 1H), 2.59-2.40 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
中間体８８ Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体６５の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発して、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを固形物（２工程で３５０ｍｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.34 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.15-4.98 (m, 1H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.39-3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.12-1.93 (m, 4H), 1.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
中間体８９ (２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
０℃の無水ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-オール（４５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、中間体３９）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）と続いてＭｓＣｌ（０．４４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で、ついで１８時間室温で攪拌した。混合物を０℃に再冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を０．１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮して無色の油を得た。この油をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（６６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をブラストシールドの後ろで２時間１１０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して無色固形物（２２０ｍｇ）を得た。ＴＨＦ（２.５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のこの固形物（２２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（３４４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間ブラストシールドの後ろで６５℃で加熱した。混合物を室温に再冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（２８７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、(２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色の油（４工程で１５５ｍｇ、２４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 5.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 11.9, 4.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.29 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
中間体９０ (３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール
Figure 2018162263
ＭｅＯＨ／水（６０ｍＬ／１５ｍＬ）中の５-(５,８-ジオキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（２．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、中間体１９）の溶液に塩化アンモニウム（１．５１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３．６７ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間ブラストシールドの後ろで７０℃で加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、水性残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）と続くキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製して、(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オールを透明なガム（１．４ｇ、４１％）で第２に溶出する異性体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.03 (s, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 13.9, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97-3.77 (m, 3H), 2.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.32-2.09 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 2H)。
中間体９１ (４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-オン
Figure 2018162263
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-３-オール（１．４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、中間体９０）の溶液にデス−マーチンペルジオナン（２．５２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間室温で撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）及び２０％チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、塩の完全な溶解が観察されるまで反応混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により(４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-オンをオフホワイトの固形物として得た（１．１ｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H)。
中間体９２ (３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-オール
Figure 2018162263
中間体５７の手順に従って、(４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オンから出発して、(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-オールを暗橙色の油（８５０ｍｇ、７４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.68-5.60 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 2H)。
中間体９３ Ｎ-[(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体５８の手順に従って、(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３-オールから出発して、Ｎ-[(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の油（３工程で３５７ｍｇ、３２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00 (s, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.28-2.07 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
中間体９４ ((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-ヒドロキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の(３Ｓ,４Ｒ,７Ｒ)-４-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-オール（中間体９０）（１．１９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１．２２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間７０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＳＣＸカラム洗浄に通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中３％の７ＮのＮＨ３で溶出して油を得た。この油をＤＣＭ（１３．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．０８ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）及びジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（１．３６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間室温で攪拌した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-ヒドロキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（幾らかのトリフェニルホスフィンオキシドで汚染）を透明なガム状物（２工程で８９５ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 5.42-5.36 (m, 1H), 4.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.86-3.76 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。
中間体９５ Ｎ-[(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-[４-[(６-ブロモ-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボニル)アミノ]-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-３-メトキシ-オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
実施例６５の手順に従って、Ｎ-[(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９３）から出発し、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を６-ブロモ-５-フルオロピリジン-２-カルボン酸（米国特許出願公開第２０１０／５６５７６Ａ１号を参照）と置き換えて、Ｎ-[(３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-[４-[(６-ブロモ-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボニル)アミノ]-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-３-メトキシ-オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（テトラメチル尿素で汚染）を透明な油として得た（１６９ｍｇ、２工程で３０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.37 (s, 1H), 8.26-8.17 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.96 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
中間体９６ Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
実施例６５の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発して、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体９７ Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
実施例６５の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２１）から出発して、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体９８ Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
実施例６５の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９３）から出発して、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体９９ ((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
実施例６５の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発して、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸（市販）と置き換えて、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体１００ ((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体６５の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発して、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸（市販）と置き換えて、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体１０１ ((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体６５の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９３）から出発して、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸（市販）と置き換えて、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体１０２ ((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
中間体６５の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２１）から出発して、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸（市販）と置き換えて、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体１０３ ((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(６-ブロモ−５-フルオロピコリンアミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Figure 2018162263
実施例６５の手順に従って、Ｎ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発して、２-ブロモ-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を６-ブロモ-５-フルオロピリジン-２-カルボン酸（米国特許出願公開第２０１０／５６５７６Ａ１号参照）と置き換えて、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(６-ブロモ−５-フルオロピコリンアミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
中間体１０４ ２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチル（３．２７ｍｍｏｌ、７４１ｍｇ）の溶液に２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸（１．８当量、５．８８ｍｍｏｌ、１１６０ｍｇ）及びフッ化カリウム（３．３当量、１０．８ｍｍｏｌ、６２７）を加えた。混合物を窒素で脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（０．２当量、０．６５４ｍｍｏｌ、６１７ｍｇ）及びトリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン（トルエン中１．０Ｍ；０．４当量、１．３１ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間１００℃でマイクロ波で加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中０から５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製し、２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル（２．４０ｍｍｏｌ、６８５ｍｇ、７４％収率）を得た。
メタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル（２．４０３ｍｍｏｌ、６８５．５ｍｇ）の溶液に水酸化リチウム（１．９当量、４．５４ｍｍｏｌ、１１１ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（水性）でクエンチし、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層を濃縮した。残留物を高真空で乾燥させ、２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸を褐色の固形物として得た（６５０ｍｇ、定量的）。
中間体１０５ ２-(２-フルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を２-フルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸に置き換えて、標題化合物を得た。
中間体１０６ １-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)エタノール
Figure 2018162263
−７８℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノール（１０．２ｍｍｏｌ、１６６０ｍｇ、市販）の溶液にヘキサン中のｎ-ブチルリチウム（２.５モル／Ｌ）（２．４当量、２４．４ｍｍｏｌ、９．８ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を２時間−７８℃で撹拌した。２-イソプロポキシ-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（２．５０当量、２５．４ｍｍｏｌ、５．２９ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）でクエンチした。そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を得、これを更に精製することなく使用した。
中間体１０７ ２-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)プロパン-２-オール
Figure 2018162263
中間体１０６の手順に従って、１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノールを２-(３,５-ジフルオロフェニル)プロパン-２-オール（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）に置き換えて、標題化合物を得た。
中間体１０８ １-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)シクロブタノール
Figure 2018162263
中間１０６の手順に従って、１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノールを１-(３,５-ジフルオロフェニル)シクロブタノール（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２を参照）と置き換えて、標題化合物を得た。
中間体１０９ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を１-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)エタノール（中間体１０６）に置き換えて、表題化合物を得た。
中間体１１０ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を１-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)シクロブタノール（中間体１０８）に置き換えて、表題化合物を得た。
中間体１１１ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を２-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)プロパン-２-オール（中間体１０７）に置き換え、表題化合物を得た。
中間体１１２ ２-(２-(ジフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(２-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換え、標記化合物を得た。
中間体１１３ ２-(３-フルオロピリジン-４-イル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(３-フルオロピリジン-４-イル)ボロン酸と置き換え、標題化合物を得た。
中間体１１４ ２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(２,５-ジフルオロフェニル)ボロン酸と置き換え、標題化合物を得た。
中間体１１５ ２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(５-クロロ-２-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換え、標題化合物を得た。
中間体１１６ ２-(２,６-ジフルオロ-３-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(２,６-ジフルオロ-３-メチルフェニル)ボロン酸と置き換え、標題化合物を得た。
中間体１１７ (Ｒ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０９の手順に従って、工程１（中間体１０６）中の１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノールを(Ｒ)-１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノール（市販）に置き換えた。
中間体１１８ (Ｓ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０９の手順に従って、工程１（中間体１０６）中の１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノールを(Ｓ)-１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノール（市販の供給源）と置き換えた。
中間体１１９ ２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(２,３-ジフルオロフェニル)ボロン酸と置き換え、標題化合物を得た。
中間体１２０ ２-(５-エチル-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(５-エチル-２-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換え、標題化合物を得た。
中間体１２１ ２-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(３-クロロ-２-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換え、標題化合物を得た。
中間体１２２ ２-(２-クロロ-３-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(２-クロロ-３-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換え、標題化合物を得た。
中間体１２３ ２-(５-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(５-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換え、標題化合物を得た。
中間体１２４ ２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(２-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換え、標記化合物を得た。
中間体１２５ ２-(２,６-ジフルオロ-４-メチルフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン
Figure 2018162263
中間体１０６の手順に従い、１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノールを１,３-ジフルオロ-５-メチルベンゼンと置き換え、ブチルリチウムの当量数を１．０５に削減して、表題化合物を得た。
中間体１２６ ２-(２,６-ジフルオロ-４-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を２-(２,６-ジフルオロ-４-メチルフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（中間体１２５）と置き換え、表題化合物を得た。
中間体１２７ ２-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(４-クロロ-２-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換え、標題化合物を得た。
中間体１２８ ２-(２-フルオロ-６-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(２-フルオロ-６-メチルフェニル)ボロン酸と置き換え、標題化合物を得た。
中間体１２９ ２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
ピリジン（６．５ｍＬ）中の５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゾニトリル（１２．４ｍｍｏｌ、２４７０ｍｇ）を硫化アンモニウム（水中４０質量％、１．１当量、１３．６ｍｍｏｌ、２．３２ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．１当量、１３．６ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）で処理した。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、ついで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を水（３×）及びブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残留物をヘプタン中の０から５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカで精製し、５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゼンカルボチオアミド（２．８４ｇ、９４％収率）を得た。
エタノール（３０ｍＬ）中の５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゼンカルボチオアミド（１１．８ｍｍｏｌ、２８４０ｍｇ）及びブロモピルビン酸エチル（１．０５当量、１２．４ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中０から２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカで精製し、２-(５-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸エチル（２９６０ｍｇ、７６．１４％収率）を透明な油として得た。
メタノール（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２-(５-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸エチル（８．９７ｍｍｏｌ、２９６０ｍｇ）の溶液に水酸化リチウム（１．６当量、１４．２ｍｍｏｌ、３４７ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間５０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水に懸濁し、ついで２ＮのＨＣｌ（水性）でクエンチした。固形物を集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、白色固形物として２-(５-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（２４１０ｍｇ、８９％収率）を得た。
中間体１３０ ２-(６-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１２９の手順に従って、５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゾニトリルを６-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリルに置き換え、標記化合物を得た。
中間体１３１ ２-(２-フルオロ-４-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１２９の手順に従って、５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゾニトリルを２-フルオロ-４-メチルベンゾニトリルに置き換えて、標題化合物を得た。
中間体１３２ ５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順に従って、塩化５-クロロ-２-フルオロベンゾイルを表題化合物に転換させた。
中間体１３３ ５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
実施例１−９の手順に従って、塩化２-フルオロ-５-メチルベンゾイルを表題化合物に転換させた。
中間体１３４ ６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を２-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)プロパン-２-オール（中間体１０７）に置き換え、２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルを６-ブロモ-５-フルオロピコリン酸メチル（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２参照）に置き換えて、標記化合物を得た。
中間体１３５ ６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を１-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)シクロブタノール（中間体１０８）に置き換え、２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルを６-ブロモ-５-フルオロピコリン酸メチル（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２参照）に置き換えて、標記化合物を得た。
中間体１３６ ６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を１-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)エタノール（中間体１０６）に置き換え、２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルを６-ブロモ-５-フルオロピコリン酸メチル（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２参照）に置き換えて、標記化合物を得た。
中間体１３７ ６-(２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシフェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を(２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシフェニル)ボロン酸に置き換え、２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルを６-ブロモ-５-フルオロピコリン酸メチル（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２参照）に置き換えて、標記化合物を得た。
中間体１３８ ６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-メトキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2018162263
０℃のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の６-[２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル]-５-フルオロ-ピリジン-２-カルボン酸メチル（１．２１ｍｍｏｌ、３７６ｍｇ；中間体１３６への途中の最後から二番目の中間体）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０質量％、１．５当量、１．８１ｍｍｏｌ、７２.５ｍｇ）を加えた。混合物を２分間撹拌した後、ヨードメタン（３．０当量、３．６２ｍｍｏｌ、０．２２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を２日間室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０から５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカで精製し、６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-メトキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸メチル（３９２ｍｇ、６３％）を得た。このエステルをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、水酸化リチウム（６０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ（水性）の添加によりクエンチし、ついで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して表題化合物（定量的）を得、これを精製することなく使用した。
中間体１３９ シクロプロピル（３,５-ジフルオロフェニル)メタノール
Figure 2018162263
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３,５-ジフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却した。臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．２当量、８．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を６０分間０℃で攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、直接使用するために十分な純度の表題化合物を得た。
中間体１４０ シクロプロピル（３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)メタノール
Figure 2018162263
中間体１０６の手順に従って、１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノールをシクロプロピル(３,５-ジフルオロフェニル)メタノール（中間体１３９）で置き換えて、表題化合物を得た。
中間体１４１ ６-(４-(シクロプロピル（ヒドロキシ)メチル)-２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸をシクロプロピル(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)メタノール（中間体１４１）に置き換え、２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルを６-ブロモ-５-フルオロピコリン酸メチル（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号参照）と置き換えて、標記化合物を得た。
中間体１４２ ３-(３,５-ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン-３-オール
Figure 2018162263
窒素下でテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の１-ブロモ-３,５-ジフルオロ-ベンゼン（４．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液にマグネシウム（６．０当量、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８５℃で３時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３-オキソテトラヒドロフラン（１当量、２０．７２６ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。その混合物を３日間室温で攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物（４０５ｍｇ、９．７％）を得た。
中間体１４３ ３-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル）テトラヒドロフラン-３-オール
Figure 2018162263
中間体１０６の手順に従って、１-(３,５-ジフルオロフェニル)エタノールを３-(３,５-ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン-３-オールメタノール（中間体１４２）と置き換えて、標記化合物を得た。
中間体１４４ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を３-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)テトラヒドロフラン-３-オール（中間体１４３）に置き換えて、表題化合物を得た。
中間体１４５ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(テトラヒドロフラン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２-[２,６-ジフルオロ-４-(３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-３-イル)フェニル］チアゾール-４-カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、中間体１４４の前駆体）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を２時間マイクロ波中で１２０℃で加熱した。真空濃縮後、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによる精製（ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により、２-(４-(２,５-ジヒドロフラン-３-イル)-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル（５７ｍｇ、２４％収率）をオレフィン異性体の混合物として得た。
この混合物を３０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、Ｈ-ｃｕｂｅ水素化装置（１ｍＬ／分、６０バール、７０℃）を通し、濃縮後、２-(２,６-ジフルオロ-４-(テトラヒドロフラン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル（４４ｍｇ）を得た。このエステルをＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（６．５ｍＬ、２．０当量）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（水性）で中和し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、表題化合物（４２ｍｇ、定量的）を得た。
中間体１４６ ２-(２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル
Figure 2018162263
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシフェニルボロン酸（２当量、７６７ｍｇ）及びフッ化カリウム（３．３当量、４１４ｍｇ）の懸濁液にビス(トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン)パラジウム（０）（０．１当量、１１０ｍｇ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中で１５分間１２０℃に加熱した。真空濃縮後、反応混合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２４１ｍｇの表題化合物を、２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸メチルとの〜１：１混合物として得、これを更に精製することなく直接使用した。
中間体１４７ (Ｒ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((テトラヒドロフラン-３-イル)オキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２-(２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシ-フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル（２０７ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）及び(Ｒ)-３-ヒドロキシテトラヒドロフラン（３当量、２０６ｍｇ）の溶液にトリフェニルホスフィン（３当量、６００ｍｇ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３当量、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（３６ｍｇ）を添加した。２．５時間室温で撹拌した後、反応物を１ＮのＨＣｌ（水性）で中和し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮し、トリフェニルホスフィンオキシドで及び他の副産物で汚染された表題の化合物を得、これを更に精製することなく使用した。
中間体１４８ (Ｓ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((テトラヒドロフラン-３-イル)オキシ）フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１４７の手順に従って、(Ｒ)-３-ヒドロキシテトラヒドロフランを(Ｓ)-３-ヒドロキシテトラヒドロフランに置き換えて、標題化合物を得た。
中間体１４９ １-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
マイクロ波反応バイアル中において、４-ブロモ−１-メチル-５-(トリフルオロメチル)ピラゾール（５２０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、市販）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１．３当量、７４９ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５当量、７９ｍｇ）及び酢酸カリウム（２当量、４４４５ｍｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。混合物を１０分間１５０℃でマイクロ波反応器中で加熱した。室温に冷却後、混合物をセライト（ＥｔＯＡｃで洗浄）で濾過した。濾液を濃縮して、直接使用するために十分な純度の表題化合物を得た。
中間体１５０ ５-フルオロ-１,３-ジメチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
中間体１４９の手順に従って、４-ブロモ-１-メチル-５-(トリフルオロメチル)ピラゾールを４-ブロモ-５-フルオロ-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール（市販）と置き換えて、表題化合物を得た。
中間体１５１ ２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-フルオロオキセタン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸
Figure 2018162263
中間体１０４の手順に従って、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニルボロン酸を３-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)オキセタン-３-オール（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号参照）に置き換え、エステル加水分解前に、次のフッ素化工程を追加した後、表題化合物を得た：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-ヒドロキシオキセタン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチル（５０ｍｇ）の溶液を−７８℃に冷却した後、デオキソ-フルオロ（１．５当量、トルエン中５０重量％の溶液）を添加した。混合物をゆっくり３０分かけて室温に温めた。ついで、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）の添加によりクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-フルオロオキセタン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸メチルを得た。
中間体１５２ ((２Ｒ*,３Ｓ*,４Ｒ*,６Ｒ*)-６-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-ヒドロキシ-２,３-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（ラセミ体）
Figure 2018162263
(２Ｒ*,３Ｓ*,４Ｒ*,６Ｒ*)-６-(３-アミノピリジン-４-イル)-３-ヒドロキシ-２,３-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（国際公開第２０１２／００４２１７号）と築地の方法で調製して、３-ニトロイソニコチンアルデヒドを１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-カルバルデヒド（中間体３）で置き換えた。
中間体１５３ (Ｚ)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エノール
Figure 2018162263
−７８℃に冷却した窒素下で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び(Ｚ)-シクロヘプタ-４-エノン（１．４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３０ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−４０℃に温め、９０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え（最初は滴下）、混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０−２５％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、黄褐色の油として(Ｚ)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エノールを得た（１．３７ｇ、４９％）。
中間体１５４ (Ｚ)-５-(１-フルオロシクロヘプタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の(Ｚ)-１-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)シクロヘプタ-４-エノール（１．３５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液にデオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＴＨＦ中５０％、６．２ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物を９０分間室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）を最初は滴下して加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、オフホワイトの固形物として(Ｚ)-５-(１-フルオロシクロヘプタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを得た（６１５ｍｇ、４５％）。
中間体１５５ ５-(４-フルオロ-８-オキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール
Figure 2018162263
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の(Ｚ)-５-(１-フルオロシクロヘプタ-４-エニル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（９００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液にメタ-クロロペルオキシ安息香酸（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、９０分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、２Ｍの水性ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５-(４-フルオロ-８-オキサビシクロ[５.１.０]オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾールを比５：２のジアステレオマーで無色固形物（９８２ｍｇ、定量的）として得た。
表１ａ及び１ｂの式Ｉの化合物
実施例１０１ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-[５-(３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１０１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の(４-((５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)カルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム水和物（１５５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステル（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間それを通して窒素バブリングすることにより脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム／トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートの混合物（モル比：１／１．２、６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１０分間脱気した後、マイクロ波で１１０℃で８時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イソヘキサン、ついで０−５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。得られた中間体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、５ｍＬ）で処理した。混合物を１６時間室温で撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣによる精製により、褐色の固形物（２工程で３７ｍｇ、１７％）として１０１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 6.03-6.00 (m, 1H), 4.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.45-2.41 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 418 (M+1)。
実施例１０２ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-[５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-６-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１０２
実施例１０１の手順に従って、(４-((５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)カルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル及び３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-６-ボロン酸ピナコールエステルから出発して、白色固形物（２工程で２５ｍｇ、８％）として１０２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 5.11 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 418 (M+1)。
実施例１０３ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-[５-(２-メトキシテトラヒドロピラン-２-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１０３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の(４-((５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)カルバモイル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-５-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム水和物（１５５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-６-ボロン酸ピナコールエステル（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、それを通して１５分間窒素をバブリングすることにより脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム／トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートの混合物（モル比：１／１．２、６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をついで加え、混合物を８５℃でマイクロ波で６時間加熱する前に更に１０分間脱気した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、白色固形物（２６９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を得た。これをＤＣＭ（２０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（フルＨ２、１００℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍの１０％ラニーニッケルカートリッジ）に通した。減圧下で溶媒を除去して、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(２-エトキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル）チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２５０ｍｇ、９２％）を白色固形物として得た。この固形物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、５ｍＬ）に溶解させ、１６時間室温で撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）及び分取ＨＰＬＣによる精製により、白色の固形物として１０３を得た（３工程で３１ｍｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.08 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 450 (M+1)。
実施例１０４ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-テトラヒドロピラン-２-イル-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１０４
カーボン担持１０％パラジウム（４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を窒素下でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-６-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（４６５ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２時間８０℃で加熱した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過して触媒を除去し、得られた溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（７０ｂａｒのＨ２、７０℃、流量：１ｍＬ／分、１０％のＰｔ／Ｃカートリッジ）に通過させた。溶媒を減圧下で除去して、赤色のガム状物（１７０ｍｇ）を得た。これをＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３０分撹拌しておいた、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（３３５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（１８０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって黄色のガム状物（４０ｍｇ）を得た。このガムをジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＨＣｌの溶液に溶解し、３時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として１０４（３工程で１５ｍｇ、７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (ddd, J = 12.2, 11.4, 2.1 Hz, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 420 (M+1)。
実施例１０５ ５-アミノ-２-(３-フルオロ-２-ピリジル)-Ｎ-[５-(２-メトキシテトラヒドロピラン-２-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１０５
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-６-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（２０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（フルＨ２モード、７０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍの１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ）に通過させた。反応が起こらなかったので、溶液にカーボン担持１０％パラジウム（４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（４６５ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間窒素下で８０℃で加熱した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過して触媒を除去し、得られた溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（７０ｂａｒのＨ２、７０℃、流量：１ｍＬ／分、１０％のＰｔ／Ｃカートリッジ）に通過させた。溶媒を減圧下で除去し、赤色のガム状物（１７０ｍｇ）を得た。このガム状物（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌しておいた、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-フルオロ-２-ピリジル)チアゾール-４-カルボン酸（１７９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６０時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、黄色のガム状物を得た。このガムをジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中のＨＣｌの溶液に溶解し、６０時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、淡黄色の固形物（３工程で２７ｍｇ、１２％）として１０５を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.01 (s, 1H), 8.39-8.34 (m, 2H), 7.50 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.15 (dd, J = 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.11 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.04-1.66 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 433 (M+1)。
実施例１０６ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-(（１Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)-４-ヒドロキシ-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１０６
ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５-(４-フルオロ-８-オキサビシクロ［５.１.０］オクタン-４-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にカーボン担持１０％パラジウム（１０ｍｇ）を添加した。混合物を３時間Ｈ２（４００ｐｓｉ）の雰囲気下で４０℃で加熱した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、５-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-２-オールをオレンジ色の固形物として得た（１０５ｍｇ、定量的）。この固形物（１０５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、ついで５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-チアゾール-４-カルボン酸（１６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（５３５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で攪拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(５-(４-ヒドロキシ-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルカルバモイル)チアゾール-５-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の油（６３５ｍｇ、５４％）として得た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のこの油の溶液（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、３．６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、分取ＨＰＬＣによって精製し、ついでＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ混合物（１０ｍＬ）に溶解させ、ＳＣＸカートリッジに通し、ＭｅＯＨ中の３ＮのＮＨ３で溶出した。溶媒を減圧下で除去し、淡いピンク色の固形物（３工程で３１ｍｇ、２４％）として１０６を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.08 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.12 (s, 2H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.22-1.89 (m, 6H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 462 (M+1)。
実施例１０７ ５-アミノ-Ｎ-(５-(（１Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)-４-アミノ-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１０７
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ-(２-(２,６-ジフルオロフェニル)-４-(（１-メチル-５-(２-((２,２,２-トリフルオロアセチル）アミノ)-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-５-イル)ピラゾール-４-イル)カルバモイル)チアゾール-５-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、１．１ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮してベージュ色の固形物を得た。この固形物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）及び炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流下で加熱し、室温まで冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水性層をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固形物（２工程で１１ｍｇ、２７％）として１０７のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.53 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.29-2.04 (m, 5H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 461 (M+1)。
実施例１０８ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-((２Ｒ,７Ｒ)-５-ヒドロキシ-７-メチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１０８
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール（７９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（フルＨ２、７０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍの２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃカートリッジ）に通過させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解した。５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。プロピルホスホン酸無水物溶液（０．１９ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中の５０％重量、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を１Ｍの水性ＮａＯＨ（３×１０ｍＬ）、１Ｍの水性ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％の７ＭのＮＨ３）を介して精製して、白色固形物（２工程で４ｍｇ、３％）として１０８を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 8.0, 6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.11-1.74 (m, 5H), 1.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.21 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 3H)。アルキルＯＨは観察されず。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
実施例１０９ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-[５-(２-ヒドロキシ-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-５-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１０９
ＳＦＣによる１０６のキラル分離により、１０９が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.43 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 462 (M+1)。
実施例１１０ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-[５-(２-ヒドロキシ-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-５-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１１０
ＳＦＣによる１０６のキラル分離により、１１０が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.43 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 462 (M+1)
実施例１１１ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-((５Ｒ,６Ｓ)-５,６-ジヒドロキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１１１
ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中の７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-３,４-ジオール（中間体１０）（１６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（フルＨ２モード、８０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍの１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ）に通過させた。溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の得られたアミンの溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４９９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-チアゾール-４-カルボン酸（２４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ピンク色の固形物を得た。この固形物（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、８．６ｍＬ）に溶解し、１８時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣを介して精製して、オフホワイトの固形物（３工程で２８ｍｇ、９％）として１１１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.75 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.25 (br s, 2H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 13.7, 4.0 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.56 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 3H), 1.76-1.70 (m, 1H)。ＯＨプロトンは観察されず。LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
実施例１１２ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｒ,７Ｒ)-５-アミノ-７-エチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１２
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ-(２-エチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)-２-メチル-プロパン-２-スルフィンアミド（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（フルＨ２、６０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍの２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃカートリッジ）に通過させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解した。５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（１１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、続いてＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間５０℃で加熱した。室温まで冷却した後、プロピルホスホン酸無水物溶液（０．１７ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中の５０％重量、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１６時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍの水性ＮａＯＨ（３×１０ｍＬ）、１Ｍの水性ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−１０％の７Ｍアンモニア）によって精製し、異性体の混合物として油を得た。この油をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、４．０ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。キラル分取ＨＰＬＣを介して精製して、白色固形物（３工程で９ｍｇ、５％）として１１２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.63 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.34 (tt, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.80 (dd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.46-1.33 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 477 (M+1)。
実施例１１３ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｒ,７Ｒ)-５-アミノ-７-メチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１３
実施例１１２の手順に従って、Ｎ-(２-メチル-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)-２-メチル-プロパン-２-スルフィンアミドから出発し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中１％の７ＭのＮＨ３）及び分取ＨＰＬＣの後に、１１３をオフホワイトの固形物として得た（３工程で４５ｍｇ、１７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.84-4.79及び4.71-4.67 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.78及び3.74 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.15-1.51 (m, 8H), 1.26-1.16 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 463 (M+1)。
実施例１１４ ５-アミノ-Ｎ-(５-(６-アミノ-４,４-ジフルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１４
ＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）中の５-(６-アジド-４,４-ジフルオロ-オキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロピラゾール（６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アンモニウム（６１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び水（０．２３ｇ）を加え、続いて鉄粉（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間８０℃で加熱した後、同量の鉄及び塩化アンモニウムを再充填した。加熱を６０分間続け、反応混合物を室温まで冷却した。粗スラリーをセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．１９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。有機層を１Ｍの水性ＮａＯＨ（３×１０ｍＬ）、１Ｍの水性ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％の７ＭのＮＨ３）及び分取ＨＰＬＣを介して精製し、５-アミノ-Ｎ-(５-(６-アジド-４,４-ジフルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドを無色の油として得た。該化合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（フルＨ２、７０℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍの１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ）に通過させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＭｅＯＨ中１％の７ＭのＮＨ３）を介して精製して、無色固形物（３工程で２ｍｇ、２％）として１１４(ジアステレオマー１）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45-7.18 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.97-4.88 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54-3.42 (m, 2H), 2.74-2.44 (m, 3H), 2.36-2.20 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 485 (M+1)。
実施例１１５ ５-アミノ-Ｎ-(５-((１Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)-４-アミノ-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１５
ＳＦＣによるラセミ混合物Ｎ-[５-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル］アミノ］-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-２-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルのキラル分離と続くジオキサン中の４ＮのＨＣｌでの脱保護により、単一のエナンチオマーとして１１５が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.55 (m, 5H), 1.44 - 1.27 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 461 (M+1)。
実施例１１６ ５-アミノ-Ｎ-(５-(（１Ｓ,４Ｒ，５Ｓ)-４-アミノ-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１６
ＳＦＣによるラセミ混合物Ｎ-[５-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル］アミノ］-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-２-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルのキラル分離と続くジオキサン中の４ＮのＨＣｌでの脱保護により、単一のエナンチオマーとして１１６が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 3H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 7.0, 3.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 10.0, 5.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.50 (m, 5H), 1.42 - 1.29 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 461 (M+1)。
実施例１１７ ５-アミノ-Ｎ-(５-(（１Ｒ,４Ｓ,５Ｒ)-４-アミノ-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１７
ＳＦＣによるラセミ混合物Ｎ-[５-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル］アミノ］-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-２-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルのキラル分離と続くジオキサン中の４ＮのＨＣｌでの脱保護により、単一のエナンチオマーとして１１７が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.23 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 5H), 4.37 (dd, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 4H), 1.47 - 1.30 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 443 (M+1)。
実施例１１８ ５-アミノ-Ｎ-(５-(（１Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-４-アミノ-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１８
ＳＦＣによるラセミ混合物Ｎ-[５-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル］アミノ］-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-２-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルのキラル分離と続くジオキサン中の４ＮのＨＣｌでの脱保護により、単一のエナンチオマーとして１１８が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.23 (s, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 - 7.27 (m, 5H), 4.37 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 3H), 1.45 - 1.29 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 443 (M+1)。
実施例１１９ ５-アミノ-Ｎ-(５-((５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１１９
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２３）から出発し、１１９を無色固形物（３工程で７ｍｇ、９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.49 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 2H), 5.01-4.83 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.36-3.19 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.92-1.57 (m, 3H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１２０ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｒ,５Ｒ,７Ｒ)-５-アミノ-７-メチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２０
ＳＦＣによる１１３のキラル分離により、１２０が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.91 - 1.64 (m, 3H), 1.64 - 1.46 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 463 (M+1)。
実施例１２１ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｒ,５Ｓ,７Ｒ)-５-アミノ-７-メチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２１
ＳＦＣによる１１３のキラル分離により、１２１が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.09 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.51 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 463 (M+1)。
実施例１２２ ５-アミノ-Ｎ-[５-(６-アミノ-４,４-ジフルオロ-オキセパン-２-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２２
ＥｔＯＨ（８．８ｍＬ）中の５-(６-アジド-４,４-ジフルオロ-オキセパン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-ピラゾール（２６４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アンモニウム（３６０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、水（０．８８ｍＬ）及び鉄粉末（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間８０℃で加熱し、ついで室温に冷却した。粗スラリーをセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。該溶液を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解させ、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（２５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．４６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％の７ＭのＮＨ３）と続く分取ＨＰＬＣを介して精製し、無色固形物として１２２(ジアステレオマー２）を得た（２工程で２４ｍｇ、６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.43及び9.39 (2s, 1H), 8.09及び8.07 (2s, 1H), 7.32 (tt, J = 8.4, 6.1Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.92及び4.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.27及び4.08 (2dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.83及び3.81 (2s, 3H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.65-2.46 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 2H), 1.25 (s, 3H)。LCMS (ES+) m/z 485 (M+1)。
実施例１２３ ５-アミノ-Ｎ-(５-((５Ｓ,６Ｓ)-６-アミノ-５-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２３
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-(４-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２０）から出発して、１２３のギ酸塩を無色の固形物として得た（３工程で９ｍｇ、１１％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.61 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 479 (M+1)。
実施例１２５ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｒ,７Ｒ)-５-アミノ-７-エチルオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２５
実施例１１２の手順に従って、無色の油（３工程で１．３ｍｇ、１％）として他の立体異性体１２５が得られた。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 5.09 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.54-1.35 (m, 3H), 1.27-1.16 (m, 1H), 0.66 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 477 (M+1)。
実施例１２６ ５-アミノ-Ｎ-(５-((５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２６
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-((３Ｓ,４Ｒ)-３-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２１）から出発して、１２６をオフホワイトの固形物（３工程で３３ｍｇ、２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 13.8, 3.1 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H),アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 479 (M+1)。
実施例１２７ ５-アミノ-Ｎ-(５-((４Ｒ,５Ｒ)-４-アミノ-５-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２７
実施例１３０の手順に従って、白色固形物（３工程で５ｍｇ、１％）として１２７が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.82-4.76及び4.70-4.64 (m, 1H), 4.13 (dq, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.18-1.97 (m, 2H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１２８ ５-アミノ-Ｎ-(５-(（５Ｓ，６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２８
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-((３Ｒ,４Ｓ)-３-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２２）から１２８を白色固形物（３工程で２８ｍｇ、２１％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 13.8, 3.1 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 479 (M+1)。
実施例１２９ ５-アミノ-Ｎ-(５-((５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１２９
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-((３Ｒ,４Ｒ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発して、１２９を無色固形物として（３工程で３０ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.98-4.78 (m, 2H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 3H), 1.91-1.58 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１３０ ５-アミノ-Ｎ-(５-((４Ｓ,５Ｓ)-４-アミノ-５-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３０
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-(５-フルオロ-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、１３０が白色固形物（３工程で１３ｍｇ、４％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.82-4.76及び4.70-4.64 (m, 1H), 4.13 (dq, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.18-1.97 (m, 2H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１３１ ５-アミノ-Ｎ-(５-((５Ｓ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３１
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-((３Ｓ,４Ｓ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２５）から、無色固形物として１３１を得た（３工程で３０ｍｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 2H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.22-1.57 (m, 6H)。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１３４ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-[５-(５-ヒドロキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１３４
実施例１０８の手順に従って、７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-オール（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発し、ラネーニッケルカートリッジを使用して、分取ＨＰＬＣの後に、１３４が、淡いピンク色の固形物でジアステレオ異性体の１／１混合物として得られた（２工程で１５ｍｇ、９％）。1H NMR δ(ppm) (CDCl3) 9.72 (2s, 1H), 8.15 (2s, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.06 (dt, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H), 4.01-3.62 (m, 5H), 2.42-2.25 (m, 1H), 2.17-1.90 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 450 (M+1)。
実施例１３５ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,４Ｒ，５Ｒ)-５-アミノ-４-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３５
０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）中の５-アジド-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-オール（３５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液にビス(２-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド、Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ社製品番号４９４１１９、ＣＡＳ番号２０２２８９-３８-１、デオキソ-Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＴＨＦ中５０％、０．５８ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷／水浴中で冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を滴下して加えることによりクエンチした。有機層を相分離カートリッジに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって透明なガム状物を得た。ＴＨＦ／水（２.５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のこのガムの溶液（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２時間爆風よけの後ろで６０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-ジカーボネート（１３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、透明なガム状物（１８０ｍｇ）として中間体ニトロ-ピラゾールが得られた。このガム（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にカーボン担持１０％パラジウム（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１-メチル-１,４-シクロヘキサジエン（０．５６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間７０℃で加熱した。反応が起こらなかったので、混合物を濾過し、濾液にカーボン担持１０％パラジウム（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間窒素下で８０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色のゴム状物（１３２ｍｇ）としてアミノ-ピラゾールを得た。このガム状物（１３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌しておいた、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（２５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-フルオロ-２-ピリジル)チアゾール-４-カルボン酸（１３１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１６時間室温で撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を介して精製し、淡黄色のガム状物（６５ｍｇ）を得た。キラル分取ＨＰＬＣによる更なる精製によって、オフホワイトの固形物（２２ｍｇ）が得られた。この固形物（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＨＣｌの溶液に溶解し、１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＳＣＸカートリッジに通過させ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中３％の７ＭのＮＨ３で溶出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％の７ＭのＮＨ３）を介して精製し、白色固形物として（６工程で１０ｍｇ、１％）１３５を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.60 (dddd, J = 43.2, 9.0, 6.5, 3.8 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 12.5, 7.0, 4.4 Hz, 1H), 3.88-3.74 (m, 4H), 3.36-3.26 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１３６ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)-５-アミノ-４-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３６
実施例１４０の手順に従って、Ｎ-(５-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、オフホワイトの固形物として１３６を得た（３工程で２８ｍｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 4H), 3.34-3.11 (m, 4H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 479 (M+1)。
実施例１３７ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)-５-アミノ-４-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３７
実施例１４０の手順に従って、白色固形物として１３７を得た（６工程で１０ｍｇ、１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.60 (dddd, J = 43.2, 9.0, 6.5, 3.8 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 12.5, 7.0, 4.4 Hz, 1H), 3.88-3.74 (m, 4H), 3.36-3.26 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１３８ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｒ,４Ｓ,５Ｓ)-５-アミノ-４-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３８
実施例１３７の手順に従って、オフホワイトの固形物として１３８を得た（３工程で２５ｍｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.76 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 6.5, 3.7 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 4H), 3.34-3.11 (m, 4H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.24-2.04 (m, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 479 (M+1)。
実施例１３９ ５-アミノ-Ｎ-[５-[１-(アミノメチル)-７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン-４-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１３９
実施例１０６の手順に従って、Ｎ-[[４-フルオロ-１-ヒドロキシ-４-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)シクロヘキシル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから始めて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の１％ＮＨ３を伴う５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した後、クリーム色の固形物として１３９が得られた（３工程で１４２ｍｇ、２２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.29-7.19 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 11.3, 8.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.78-1.69 (m, 2H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 443 (M+1)。
実施例１４１ ５-アミノ-Ｎ-(５-((４Ｒ,５Ｒ)-４-アミノ-５-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４１
実施例１３０の手順に従って、白色固形物（３工程で５ｍｇ、１％）として１４１もまた得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.82-4.76及び4.70-4.64 (m, 1H), 4.13 (dq, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.18-1.97 (m, 2H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１４２ ５-アミノ-Ｎ-[５-(４-アミノ-５-ヒドロキシ-３,５-ジメチル−テトラヒドロピラン-２-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４２
Figure 2018162263
実施例１１２の手順に従って、Ｎ-[５-ヒドロキシ-３,５-ジメチル-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルから出発して、分取ＨＰＬＣによる精製後、オフホワイトの固形物として１４２を得た（３工程で１５ｍｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.5, 6.1, 2.3 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 5.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。アルキルＮＨ２及びＯＨは観察されず。LCMS (ES+) m/z 479 (M+1)。
実施例１４３ ５-アミノ-Ｎ-[５-(６-アミノオキセパン-３-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４３
Ｎ-[６-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル]アミノ]-２-メチル-ピラゾール-３-イル]オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルをジオキサン（５ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌと共に３時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１４３（２４ｍｇ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.73, 9.56 (s, 1H), 7.83, 7.78 (s, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 3.96 - 3.71 (m, 6H), 3.59 (ddd, J = 71.3, 12.2, 4.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 449 (M+1)。
実施例１４４ ５-アミノ-Ｎ-[５-(６-アミノオキセパン-３-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４４
ＳＦＣによる１４３のキラル分離により、エナンチオマー混合物として１４４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.56 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 449 (M+1)。
実施例１４５ ５-アミノ-Ｎ-(５-((５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４５
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-(３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体３４）から出発して、１４５のギ酸塩を無色の固形物として得た（３工程で５ｍｇ、５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.58-4.39 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.17-1.91 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１４６ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-((２Ｓ,４Ｒ)-４-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１４６
実施例１０８の手順に従って、２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)テトラヒドロピラン-４-オールから出発し、キラルＳＦＣによる精製後に、１４６（エナンチオマー１）をオフホワイトの固形物として得た（２工程で４ｍｇ、２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.41-7.14 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.37-4.34 (m, 1 H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 2 H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H)。ＯＨは観察されず。LCMS (ES+) m/z 436 (M+1)。
実施例１４７ ５-アミノ-Ｎ-[５-(６-アミノオキセパン-３-イル)-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４７
ＳＦＣによる１４３のキラル分離により、エナンチオマー混合物として１４７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.74 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.75 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 449 (M+1)。
実施例１４８ ５-アミノ-Ｎ-[５-[５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１４８
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-[３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体５３）から出発し、１４８を固形物（３ｍｇ、２２％）でギ酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.64 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 3H), 5.21-5.16 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.03-1.74 (m, 1H), 1.79-1.55 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１４９ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(５-((２Ｒ,４Ｓ)-４-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド１４９
実施例１４６の手順に従って、オフホワイトの固形物として１４９（エナンチオマー２）（２工程で４ｍｇ、２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H)。ＯＨは観察されず。LCMS (ES+) m/z 436 (M+1)。
実施例１５０ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ)-５-アミノ-４-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５０
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-[(５-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体５４）から出発して、白色固形物（３工程で２８ｍｇ、１２％）として１５０を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 4.93-4.76 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 4H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１５１ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｒ,５Ｓ)-５-アミノ-４-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５１
実施例１５０の手順に従って、白色の固形物（２４ｍｇ、１７％）として１５１をまた得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 4.93-4.76 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 4H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１５２ ５-アミノ-Ｎ-[５-[（５-アミノ-６,６-ジフルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５２
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-[３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体５６）から出発し、淡褐色固形物（６０ｍｇの７３％）として１５２を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 2H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H)。2H partially masked by water peak. LCMS (ES+) m/z 485 (M+1)。
実施例１５３ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)-６-アミノ-５-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５３
実施例１５０のＢｏｃ脱保護の前に、キラル固定相上のＮ-[(３Ｓ,４Ｓ,７Ｒ)-７-[４-[[５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボニル］アミノ］-２-メチル-ピラゾール-３-イル]-４-フルオロ-オキセパン-３-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルのＳＦＣ精製により、１５３を金色固形物として得た（２５ｍｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 2H), 4.97 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.61-4.44 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.86-3.68 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１５４ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５４
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-［（３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９３）から出発し、ベージュ色の固形物で塩酸塩（３３ｍｇ、８９％）として１５４を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.41 (s, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.38-7.29 (m, 2H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 13.3, 5.4 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.80-3.62 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 479 (M+1)。
実施例１５５ ５-アミノ-Ｎ-[５-[５-(アミノメチル)テトラヒドロフラン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５５
実施例１１１の手順に従って、((５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)テトラヒドロフラン-２-イル)メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体６２）から出発し、１５５をクリーム色の固形物（１９ｍｇ、９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ7.95 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。交換可能なプロトンは観察されず。
実施例１５６ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５６
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて、１５６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.37 (s, 1H), 8.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.90 - 1.67 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 517 (M+1)。
実施例１５７ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５７
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸で置き換えて、１５７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.33 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.69 - 4.53 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 515 (M+1)。
実施例１５８ ５-アミノ-Ｎ-[５-[４-アミノテトラヒドロピラン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５８
実施例１１１の手順に従って、((５-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）テトラヒドロフラン-２-イル)メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８９）から出発し、１５８を白色固形物（２工程で１１ｍｇ、５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.62 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (td, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.89 (ddd, J = 13.1, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 1.71-1.46 (m, 2H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例１５９ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｒ,４Ｓ)-４-アミノテトラヒドロピラン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１５９
キラル分取ＨＰＬＣによって実施例１５８を精製し、白色固形物でギ酸塩（５ｍｇ、１３％）として、第一の溶出異性体として１５９を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 9.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.05 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.51 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 11.9 Hz, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例１６０ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｓ,４Ｒ)-４-アミノテトラヒドロピラン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１６０
実施例１５９の手順に従って、白色固形物でギ酸塩（５ｍｇ、１３％）として、第二の溶出異性体として１６０をまた得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 2H), 4.81 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.05 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.51 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 11.9 Hz, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例１６１ ５-アミノ-Ｎ-[５-[２-アミノ-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-５-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(３-フルオロ-４-ピリジル)チアゾール-４-カルボキサミド１６１
無水ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮ-[２-ブロモ-４-[[５-[２-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-８-オキサビシクロ［３.２.１］オクタン-５-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１１０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、中間体６５）の溶液を３-フルオロ-４-(トリブチルスタンニル)ピリジン（０．０５３ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２２ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理した。窒素ガスを１０分間混合物にバブリングし、混合物を９０分間マイクロ波照射下、１２０℃で加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、桃色の固形物（５９ｍｇ）として所望の中間体を得た。この固形物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させ、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、２．２ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間室温で撹拌した。更にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．１ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＸカラムに通し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中３ＮのＮＨ３で溶出した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中１％の７ＮのＮＨ３を伴う５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による更なる精製により、１６１を黄色固形物として得た（２６ｍｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.26 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.51-4.44 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 3H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.67-1.29 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 444 (M+1)。
実施例１６２ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-[５-[５-エチル−５-(ヒドロキシメチル)-１,３-ジオキサン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１６２
実施例１１１の手順に従って、(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体、中間体６６）から出発し、無色の固形物（２工程で２５ｍｇ、１２％）として１６２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.76 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.81 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 480 (M+1)。
実施例１６３ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-[５-[５-エチル−５-(ヒドロキシメチル)-１,３-ジオキサン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１６３
実施例１１１の手順に従って、(５-エチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体、中間体６７）から出発し、無色の固形物（２工程で４２ｍｇ、１０％）として１６３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.78 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.19 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.92-0.83 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 480 (M+1)。
実施例１６４ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-[５-[５-(ヒドロキシメチル)-１,３-ジオキサン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１６４
実施例１１１の手順に従って、(２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（トランス異性体、中間体６８）から出発し、無色の固形物（２工程で７９ｍｇ、１９％）の９１／９比のトランス／シス異性体として１６４を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 5H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 452 (M+1)。
実施例１６５ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-[５-[５-(ヒドロキシメチル)-１,３-ジオキサン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１６５
実施例１１１の手順に従って、(２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体、中間体６９）から出発し、無色の固形物（２工程で４５ｍｇ、９％）４８の８６／１４比のシス／トランス異性体として１６４を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.90-3.60 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H)。LCMS (ES+) m/z 452 (M+1)。
実施例１６６ ５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-[５-［５-(ヒドロキシメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド１６６
実施例１１１の手順に従って、(５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（シス異性体、中間体７１）から出発して、１６６を無色固形物（２工程で８３ｍｇ、１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.70 (s, 3H)。LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
実施例１６７ ５-アミノ-Ｎ-[５-[５-(アミノメチル)-１,３-ジオキサン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１６７
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の(２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メタノール（３６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体６８）の溶液に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（〜３ｍｍｏｌ／ｇ、１．５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びフタルアミド（３２６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した後、４時間３５℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、２-((２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)イソインドリン-１,３-ジオンを、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート副産物で汚染された無色の固形物（２２６ｍｇ）として得た。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のこの固形物（１６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ギ酸アンモニウム（３００ｍｇ、ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を２時間還流下で加熱した。混合物を熱いうちに速やかに濾過し、ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物をＩＰＡ（５ｍＬ）に溶解し、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（１３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．３３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％の７ＮのＮＨ３）によって精製して油を得た。この油をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（１ｍＬ）を加え、混合物を１６時間還流下で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％の７ＮのＮＨ３で溶出するＳＣＸカラムを通過させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、１６７が無色固形物として（４工程で４ｍｇ、１％）で得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.82 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 451 (M+1)。
実施例１６８ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ)-５-アミノ-６,６-ジフルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド １６８
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-[(４Ｒ,７Ｓ)-３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体７２）から出発し、１６８を淡褐色固形物で塩酸塩として得た（３工程で５７ｍｇ、７９％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.22 (s, 1H), 8.78-8.64 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.53-4.07 (m, 2H), 3.97-3.77 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.26-1.94 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 485 (M+1)。
実施例１６９ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｒ,５Ｓ)-５-アミノ-６,６-ジフルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１６９
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-[(４Ｓ,７Ｒ)-３,３-ジフルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体７３）から出発し、１６８を淡褐色固形物で（３工程で１３ｍｇ、１６％）塩酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.22 (s, 1H), 8.69 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 5.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.47-3.72 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 485 (M+1)。
実施例１７０ ５-アミノ-Ｎ-[５-[４-アミノ-５-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７０
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-(５-フルオロ-２-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２９）から出発し、１７０をピンク色の固形物（８ｍｇ、１００％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 2H), 5.22 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 4H), 3.06 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.16-1.99 (m, 5H), 1.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H)。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１７１ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｒ,５Ｒ)-５-(アミノメチル)テトラヒドロフラン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７１
キラルＳＦＣによって、５-アミノ-Ｎ-[５-[５-(アミノメチル)テトラヒドロフラン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド（実施例１５７）を精製して、オフホワイトの固形物（３４ｍｇ）として１７１を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.23-5.20 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.71-2.70 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例１７２ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｓ)-５-(アミノメチル)テトラヒドロフラン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７２
実施例１７１の手順に従って、オフホワイトの固形物（３３ｍｇ）として１７２を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.69-2.68 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例１７３ ５-アミノ-Ｎ-[５-[５-(アミノメチル)-５-エチル−１,３-ジオキサン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７３
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２-((２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル）イソインドリン-１,３-ジオン（３１７ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、中間体７５）の溶液にギ酸アンモニウム（３００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を熱いうちに速やかに濾過し、ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（１７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＮ-メチルモルホリン（０．４ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．３２ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％の７ＮのＮＨ３）によって精製し、無色の固形物を得た。ＥｔＯＨ中のこの固形物の溶液（２ｍＬ）にヒドラジン水和物（６４−６５％溶液、２ｍＬ）を添加し、混合物を１６時間７０℃で加熱した。減圧濃縮後、ＭｅＯＨを残留物に添加し、固形物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。Ｋ-ＮＨカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％の７ＮのＮＨ３）と続いて分取ＨＰＬＣによる精製によって、１７３を無色の固形物として得た（３工程で１８ｍｇ、１７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.11 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 479 (M+1)。
実施例１７４ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７４
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体７８）から出発して、淡褐色の固形物（３工程で３２ｍｇ、７９％）として１７０を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.22 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 13.9, 3.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 3H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 482 (M+1)。
実施例１７５ ５-アミノ-Ｎ-[５-[５-(アミノメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７５
２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-((５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)アセトアミド（１７１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、中間体８４）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで冷却する前に１８時間還流下で加熱した。懸濁液を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（１３１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、ついでＮ-メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、３３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％の７ＮのＮＨ３）によって精製し、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(５-メチル-５-((２,２,２-トリフルオロアセトアミド)メチル)-１,３-ジオキサン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミドを白色の固形物（３工程で１０２ｍｇ、１８％）として得た。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(５-メチル-５-((２,２,２-トリフルオロアセトアミド)メチル)-１,３-ジオキサン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド（１０１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．６ｍＬ）の混合物を１時間１００℃でマイクロ波で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固形物として１７５（４ｍｇ、５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.80 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.26 (s, 3H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 465 (M+1)。
実施例１７６ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７６
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-［(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８１）から出発して、ベージュ色の固形物として１７６を得た（３工程で１７ｍｇ、１１％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 10.90, 3.48 Hz, 1H), 4.44-4.26 (m, 1H), 4.21-3.91 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40-3.15 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 3H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１７７ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７７
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-[(３Ｒ,４Ｓ,７Ｒ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発して、ベージュ色の固形物として、１７７を得た（３工程で３７ｍｇ、１９％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 10.87, 3.53 Hz, 1H), 4.44-4.26 (m, 1H), 4.20-3.89 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40-3.15 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 6H)。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１７８ ５-アミノ-Ｎ-[５-[５-(アミノメチル)-５-メチル-１,３-ジオキサン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７８
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-((５-メチル-２-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１,３-ジオキサン-５-イル)メチル)アセトアミド（４１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、中間体８３）の溶液にギ酸アンモニウム（４００ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。混合物を５時間還流下で加熱した後、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＩＰＡ（１０ｍＬ）に溶解し、ついで５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（３１２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．６１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。有機層を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％の７ＮのＮＨ３）を介しての精製により、５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(１-メチル-５-(５-メチル-５-((２,２,２-トリフルオロアセトアミド)メチル)-１,３-ジオキサン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミドを油として得た。ＩＰＡ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のこの油状物の溶液にＫ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間５０℃で加熱した。更にＫ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２．５時間１２０℃でマイクロ波で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０−５％の７ＮのＮＨ３で溶出するＳＣＸカラムを通過させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、無色の固形物（三工程で１ｍｇ、０．２％）として１７８を得た。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ8.45 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.98 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.74-3.65 (m, 5H), 2.86 (s, 2H), 0.69 (s, 3H)。LCMS (ES+) m/z 465 (M+1)。
実施例１７９ ５-アミノ-Ｎ-[５-[５-アミノ-４,４-ジフルオロ-５,６-ジメチル−テトラヒドロピラン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１７９
ＴＨＦ／水（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の５-(５-アジド-４,４-ジフルオロ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール（１５２ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、中間体８７）の溶液をトリフェニルホスフィン（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１８時間、ブラストシールドの後ろで６５℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮して無色油（７４ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のこの油（７４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（フルＨ２、８５℃、流量：１ｍＬ／分、３０ｍｍのＲａＮｉカートリッジ）に通した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解した。５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（６９ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）とＮ-メチルモルホリン（０．０８ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を加えた。プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中の５０重量％、０．１ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％の７ＮのＮＨ３）によって精製して、１７９を無色の固形物（三工程で３３ｍｇ、１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 12.1, 2.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.68-2.50 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 1.8 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 499 (M+1)。
実施例１８０ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-５-アミノ-６-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８０
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-[(３Ｒ,４Ｓ)-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)-３-(トリジュウテリオメトキシ)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体７７）から出発して、１８０を固形物として得た（３工程で１５ｍｇ、２２％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 13.8, 3.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.83-1.54 (m, 3H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 482 (M+1)。
実施例１８１ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８１
実施例１１１の手順に従って、Ｎ-[(３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(２-メチル-４-ニトロ-ピラゾール-３-イル)オキセパン-４-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（実施例２５）と置き換えて、塩酸塩で淡いピンク色の固形物として１８１を得た（３工程で３０ｍｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.42 (s, 1H), 8.54-8.41 (m, 4H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 5.28 (m, 1H), 4.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.33-4.17 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.52 (m, 1H), 2.16-1.81 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例１８２ ５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(３-フルオロ-４-ピリジル)チアゾール-４-カルボキサミド１８２
ジオキサン（１．５ｍＬ）中のＮ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、中間体８８）、３-フルオロ-４-トリ-ｎ-ブチルスタンニルピリジン（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（９．３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間窒素ガスを通してバブリングすることにより脱気した。混合物を４５分間マイクロ波照射下、１３５℃で加熱した。室温に冷却した後、更に３-フルオロ-４-トリ-ｎ-ブチルスタンニルピリジン（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（９．３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間窒素ガスを通してバブリングすることにより脱気した。混合物を４５分間１３５℃で加熱し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−８０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、Ｎ-[４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]カルバモイル]-２-(３-フルオロ-４-ピリジル)チアゾール-５-イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを淡褐色の固形物として得た。この固形物を１８時間室温でＨＣｌ(ジオキサン中４．０Ｍ、３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣによる精製は、淡いピンク色の固形物（２６ｍｇ、３３％）でギ酸塩として１８２を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.27 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (br s, 2H), 4.78-4.58 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.41 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 450 (M+1)。
実施例１８３ ５-アミノ-Ｎ−［５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８３
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-メトキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９３）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（実施例７）と置き換えて、１８３を塩酸塩で暗サーモンピンク色の固形物（６８ｍｇ、４５％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.47 (s, 1H), 8.18-8.09 (m, 5H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.36 (m, 4H), 4.96 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 461 (M+1)。
実施例１８４ ５-アミノ-Ｎ-(５-(（２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-５-アミノ-４,４-ジフルオロ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８４
５-アミノ-Ｎ-(５-(５-アミノ-４,４-ジフルオロ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド（実施例１７９）がキラル分取ＨＰＬＣにより更に精製されて、最初に溶出するエナンチオマーで無色固形物（１５ｍｇ、５０％）として１８４を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 12.1, 2.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 1.8 Hz, 3H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 499 (M+1)。
実施例１８５ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-４,４-ジフルオロ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８５
実施例１８４の手順に従って、無色の固形物として二番目に溶出するエナンチオマー（１５ｍｇ、５０％）として、１８５を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.69-2.51 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.23 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 1.8 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 499 (M+1)。
実施例１８６ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド１８６
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（実施例７）と置き換えて、塩酸塩の白色固形物（３８ｍｇ、７１％）として１８６を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ9.47 (s, 1H), 8.60-8.40 (m, 3H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49-7.35 (m, 3H), 5.40-5.23 (m, 1H), 4.87 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 32.0, 14.5, 4.7 Hz, 1H), 4.07 (ddd, J = 23.4, 14.5, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.60 (m, 1H), 2.19-1.82 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 449 (M+1)。アルキルＮＨ２は観察されず。
実施例１８７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)-５-フルオロピコリンアミド１８７
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)-５-フルオロピコリン酸（国際公開第２０１０／５６５７６号参照）と置き換えて、白色固形物（２２ｍｇ、２６％）として１８７を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.40 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 6.64 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.84-4.73 (m, 2H), 4.07-3.89 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 23.1, 9.5 Hz, 1H), 2.67 (br s, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 494 (M+1)。
実施例１８８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド１８８
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、白色固形物（１２ｍｇ、２７％）として１８８を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.24 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40-7.00 (br s, 2H), 7.20 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 48 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 564 (M+1)。
実施例１８９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-メトキシエトキシ)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド１８９
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-メトキシエトキシ)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、白色固形物（１９ｍｇ、５０％）として１８９を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.45 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 8.19-8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.95 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.57 (s, 1 H), 4.24 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 538 (M+1)。
実施例１９０ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド１９０
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(４-(２-((ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、１９０を白色固形物（２９ｍｇ、６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.59 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.15 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 5.09 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.86-4.83 (d, J = 48 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.12-3.92 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 5H), 3.70-3.38 (br s, 1H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 524 (M+1)。
実施例１９１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-ヒドロキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-メトキシエトキシ)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド１９１
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-ヒドロキシ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-メトキシエトキシ)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号参照）と置き換えて、１９１を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.22 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.97 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.79 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.90-3.67 (m, 4H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 12.8, 5.8 Hz, 1H), 3.62-3.02 (m, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 1H)。アルキルＮＨ２は観察されず。LCMS (ES+) m/z 536 (M+1)。
実施例１９２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-メトキシエトキシ)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド１９２
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-メトキシエトキシ)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号参照）と置き換えて、１９２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.20 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 4.82 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 3H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.82 - 1.57 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 538 (M+1)。
実施例１９３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(３-ヒドロキシオキセタン-３-イル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド１９３
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(３-ヒドロキシオキセタン-３-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号）と置き換えて、１９３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.20 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 4.73 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 2H), 4.41 - 4.17 (m, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.69 (s, 3H)。LCMS (ES+) m/z 536 (M+1)。
実施例１９４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(３-フルオロオキセタン-３-イル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド１９４
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(３-フルオロオキセタン-３-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、１９４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.22 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.82 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.05 (m, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.57 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 538 (M+1)。
実施例１９５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド１９５
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６１号参照）と置き換えて、１９５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.20 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.31 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.82 - 1.50 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
実施例１９６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(４-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド１９６
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(４-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、１９６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.19 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 4.39 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.68 (m, 9H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 3H), 1.84 - 1.51 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 564 (M+1)。
実施例１９７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(（テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド１９７
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、１９７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.19 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.21 (ddd, J = 49.1, 7.8, 2.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (ddd, J = 12.0, 9.4, 2.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.85 - 1.55 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 564 (M+1)。
実施例１９８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド１９８
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号参照）と置き換えて、１９８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.19 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 5.89 (br, 1H), 4.80 (dd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 534 (M+1)。
実施例１９９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(メトキシメチル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド１９９
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(メトキシメチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号参照）と置き換えて、１９９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.20 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.31 - 4.07 (m, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.82 - 1.57 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 508 (M+1)。
実施例２００ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２００
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、２００を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.20 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 5.36 (br, 1H), 4.80 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.57 (m, 3H), 1.47 (s, 6H)。LCMS (ES+) m/z 522 (M+1)。
実施例２０１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)-５-フルオロピコリンアミド２０１
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、２０１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.20 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.94 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 4.40 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.83 - 1.60 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 494 (M+1)。
実施例２０２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(３-メトキシオキセタン-３-イル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２０２
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(３-メトキシオキセタン-３-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、２０２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.24 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.87 - 4.75 (m, 5H), 4.17 (ddt, J = 49.0, 6.1, 2.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.80 - 1.57 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 550 (M+1)。
実施例２０３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(３-メトキシオキセタン-３-イル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２０３
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(３-メトキシオキセタン-３-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（国際公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、２０３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.43 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.96 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 4.65 - 4.37 (m, 1H), 3.97 - 3.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 550 (M+1)。
実施例２０４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２０４
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号参照）と置き換えて、２０４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.09 (m, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.53 (m, 5H), 1.27 - 1.08 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 520 (M+1)。
実施例２０５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-プロピオニルフェニル)-５-フルオロピコリンアミド２０５
表題化合物２０５を、実施例２０４の生成中に第二生成物として調製し、最終のＨＰＬＣ精製中に分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.23 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.81 (ddd, J = 10.8, 6.7, 3.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 3H), 1.54 (br, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 520 (M+1)。
実施例２０６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(４-フルオロテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２０６
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(４-フルオロテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、２０６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.22 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 49.1, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 566 (M+1)。
実施例２０７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２０７
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（中間体１３６）と置き換えて、２０７を得た。生成物はジアステレオマーの混合物として分離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.19 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.51 (br, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 2H), 4.36 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 508 (M+1)。
実施例２０８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシフェニル)-５-フルオロピコリンアミド２０８
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-ヒドロキシフェニル)-５-フルオロピコリン酸（中間体１３７）と置き換えて、２０８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.18 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.62 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.14 (m, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.82 - 1.56 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 480 (M+1)。
実施例２０９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２０９
実施例１１１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(４-(２-((ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号参照）と置き換えて、２０９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.20 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.93 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.98 (br, 1H), 4.82 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 4.24 (ddt, J = 49.2, 6.1, 2.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 5H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 524 (M+1)。
実施例２１０ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２１０
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（中間体１３６）と置き換えて、２１０を得た。生成物はジアステレオマーの混合物として分離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.45 (s, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 1H), 8.16 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 4.94 - 4.79 (m, 2H), 4.76 - 4.49 (m, 1H), 4.02 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 508 (M+1)。
実施例２１１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-メトキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２１１
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-メトキシエチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（中間体１３８）と置き換えて、２１１を得た。生成物はジアステレオマーの混合物として分離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.43 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 4.95 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 4.67 - 4.38 (m, 2H), 3.99 - 3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 522 (M+1)。
実施例２１２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(１,２,３-トリヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２１２
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(３-ヒドロキシオキセタン-３-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、２１２を得た。オキセタン加水分解は酸性脱保護中に起こる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.54 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 4.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.50 (m, 1H), 3.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.1, 5.4 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 26.7, 10.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 554 (M+1)。
実施例２１３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(４-(シクロプロピル(メトキシ)メチル)-２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド２１３
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(４-(シクロプロピル(メトキシ)メチル)-２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリン酸（中間体１４１）と置き換えて、２１３を得た。生成物はジアステレオマーの混合物として分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.22 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.82 (ddd, J = 10.3, 3.9, 1.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.04 (m, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.81 - 1.56 (m, 5H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.66 - 0.33 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 548 (M+1)。
実施例２１４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(４-(１，３-ジヒドロキシプロパン-２-イル)-２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド２１４
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(オキセタン-３-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号を参照）と置き換えて、２１４を得た。オキセタン加水分解は酸性脱保護中に起こる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 4.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.77 - 4.54 (m, 1H), 4.23 - 3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.70 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 538 (M+1)。
実施例２１５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２１５
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-ヒドロキシテトラヒドロフラン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１４４）と置き換えて、２１５を得た。生成物はジアステレオマーの混合物として分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.85 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.81 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.79 (d, J = 8.1 Hz, 5H), 3.34 - 3.16 (m, 2H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 538 (M+1)。
実施例２１６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(テトラヒドロフラン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２１６
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロ-４-(テトラヒドロフラン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１４５）と置き換えて、２１６を得た。生成物はジアステレオマーの混合物として分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.85 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.27 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.34 - 3.16 (m, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 522 (M+1)。
実施例２１７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(((Ｒ)-テトラヒドロフラン-３-イル)オキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２１７
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を(Ｒ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((テトラヒドロフラン-３-イル)オキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１４７）と置き換えて、２１７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 5.18 (td, J = 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.59 (m, 2H), 4.37 - 4.04 (m, 2H), 3.95 - 3.72 (m, 8H), 3.55 (dt, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.80 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 538 (M+1)。
実施例２１８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(((Ｓ)-テトラヒドロフラン-３-イル)オキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２１８
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を(Ｓ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((テトラヒドロフラン-３-イル)オキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１４８）と置き換えて、２１８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 6.2, 4.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.07 (m, 2H), 4.08 - 3.72 (m, 8H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.02 (ddd, J = 19.6, 14.6, 9.1 Hz, 2H), 1.81 (ddd, J = 14.3, 10.2, 4.9 Hz, 1H), 1.68 (s, 4H)。LCMS (ES+) m/z 538 (M+1)。
実施例２１９ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２１９
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３-ジフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２１９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.60 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 5.07 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.14 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 479 (M+1)。
実施例２２０ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２２０
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて、２２０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.39 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.81 - 7.63 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 5.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 5H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 3H), 1.41 (br, 2H)。LCMS (ES+) m/z 511 (M+1)。
実施例２２１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２２１
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１０１）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,６-ジフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２２１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.81 - 1.53 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
実施例２２２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,５-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド２２２
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(６-ブロモ−５-フルオロピコリンアミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１０３）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,５-ジフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２２２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 3H), 7.43 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
実施例２２３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,３-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド２２３
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(６-ブロモ−５-フルオロピコリンアミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１０３）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３-ジフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２２３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
実施例２２４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-ヒドロキシオキセタン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２２４
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを３-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)オキセタン-３-オール（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号参照）と置き換えて、２２４を得た。LCMS (ES+) m/z 524 (M+1)。
実施例２２５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２２５
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを１-(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)シクロプロパノール（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号参照）と置き換えて、２２５を得た。LCMS (ES+) m/z 508 (M+1)。
実施例２２６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-フルオロ-６-(２-フルオロ-４-メトキシフェニル)ピコリンアミド２２６
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(６-ブロモ−５-フルオロピコリンアミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１０３）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-４-メトキシフェニル)ボロン酸と置き換えて、２２６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.12 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.6, 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.32 (ddt, J = 48.7, 6.0, 2.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 476 (M+1)。
実施例２２７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２-クロロ-３-フルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド２２７
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(６-ブロモ−５-フルオロピコリンアミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１０３）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-クロロ-３-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２２７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.18 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 3H), 4.81 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 4.20 (ddt, J = 49.1, 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.53 (br, 2H)。LCMS (ES+) m/z 480 (M+1)。
実施例２２８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１-(２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２２８
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを２-メチル-１-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オール（米国特許出願公開第２０１１／７６２９１号参照）と置き換えて、２２８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 3.95 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 3H), 1.10 (d, J = 4.4 Hz, 6H)。LCMS (ES+) m/z 478 (M+1)。
実施例２２９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-３-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２２９
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,６-ジフルオロ-３-メトキシフェニル)ボロン酸と置き換えて、２２９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (td, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 482 (M+1)。
実施例２３０ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３,６-トリフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２３０
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１００）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３,６-トリフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２３０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.00 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (qd, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 7.43 (tdd, J = 9.7, 4.0, 2.1 Hz, 1H), 5.09 - 4.78 (m, 2H), 4.19 - 3.91 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 470 (M+1)。
実施例２３１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-メチルピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２３１
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３-メチルピリジン-２-イル)ボロン酸と置き換えて、２３１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.51 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 431 (M+1)。
実施例２３２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-メトキシピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２３２
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-メトキシピリジン-３-イル)ボロン酸と置き換えて、２３２を得た。LCMS (ES+) m/z 447 (M+1)。
実施例２３３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２３３
表題化合物を実施例２３２の合成中に生成された第二の生成物として分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.87 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.50 (ddd, J = 49.4, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 3.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.65 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 433 (M+1)。
実施例２３４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３,５-ジメチルイソオキサゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２３４
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３,５-ジメチルイソオキサゾール-４-イル)ボロン酸と置き換えて、２３４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.57 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 1H), 4.25 - 3.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例２３５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１-シクロプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２３５
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを１-シクロプロピル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと置き換えて、２３５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 22.2, 15.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.93 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 5H), 1.17 - 0.96 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 446 (M+1)。
実施例２３６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３,５-トリフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２３６
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３,５-トリフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２３６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 4.85 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.46 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 - 3.31 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 470 (M+1)。
実施例２３７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-フルオロピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２３７
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３-フルオロピリジン-２-イル)ボロン酸と置き換えて、２３７を得た。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例２３８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２３８
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-５-メチルフェニル)ボロン酸と置き換えて、２３８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 4.89 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 448 (M+1)。
実施例２３９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-フルオロピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２３９
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(５-フルオロピリジン-３-イル)ボロン酸と置き換えて、２３９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.87 (s, 1H), 9.15 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (dt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.87 (dd, J = 10.5, 3.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.36 (m, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.37 - 3.23 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.67 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例２４０ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-フルオロピリジン-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２４０
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３-フルオロピリジン-４-イル)ボロン酸と置き換えて、２４０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.09 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 - 8.64 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 6.4, 5.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.04 - 4.77 (m, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例２４１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２４１
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ボロン酸と置き換えて、２４１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.83 - 4.62 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 17.3, 8.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.87 (d, J = 14.4 Hz, 4H)。LCMS (ES+) m/z 434 (M+1)。
実施例２４２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１，５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２４２
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを１,５-ジメチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと置き換えて、２４２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.84 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 434 (M+1)。
実施例２４３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３,６-トリフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２４３
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３,６-トリフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２４３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.93 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (qd, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 7.38 (tdd, J = 9.5, 3.9, 2.1 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 1H), 4.17 (ddd, J = 21.9, 15.0, 1.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 470 (M+1)。
実施例２４４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３,５-ジメチルイソオキサゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２４４
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１００）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３,５-ジメチルイソオキサゾール-４-イル)ボロン酸と置き換えて、２４４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.01 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45 - 3.31 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.09 - 1.84 (m, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例２４５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２４５
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１００）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３-ジフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２４５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 5.12 - 4.82 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 2.15 (ddd, J = 11.7, 6.2, 3.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。LCMS (ES+) m/z 452 (M+1)。
実施例２４６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-フルオロピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２４６
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１００）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(５-フルオロピリジン-３-イル)ボロン酸と置き換えて、２４６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.01 (s, 1H), 9.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.05 - 4.73 (m, 2H), 4.21 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H )。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例２４７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３,５-ジフルオロピリジン-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２４７
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１００）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３,５-ジフルオロピリジン-４-イル)ボロン酸と置き換えて、２４７を得た。LCMS (ES+) m/z 453 (M+1)。
実施例２４８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２４８
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１００）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３-クロロ-２-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２４８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 5.05 - 4.77 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 24.7, 13.6, 4.7 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 17.9, 13.5, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 468 (M+1)。
実施例２４９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３'-クロロ-２,２'-ジフルオロ-［１,１'-ビフェニル］-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２４９
表題化合物を実施例２４８の合成中に第２生成物として分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 - 8.38 (m, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 3H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.75 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 562 (M+1)。
実施例２５０ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-クロロ-３-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２５０
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１００）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-クロロ-３-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２５０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 5.02 - 4.71 (m, 2H), 4.18 - 3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.34 - 3.18 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 468 (M+1)。
実施例２５１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２'-クロロ-３',６-ジフルオロ-［１,１'-ビフェニル］-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２５１
表題化合物を実施例２５０の合成中に第２生成物として分離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.95 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 7.80 - 7.53 (m, 6H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 5.02 - 4.77 (m, 2H), 4.25 - 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.91 - 1.55 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 562 (M+1)。
実施例２５２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１-メチル-３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２５２
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１００）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(１-メチル-３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ボロン酸と置き換えて、２５２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.98 - 4.72 (m, 2H), 4.22 - 4.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 488 (M+1)。
実施例２５３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２５３
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１００）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを３-シクロプロピル-１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールと置き換えて、２５３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.02 - 4.76 (m, 2H), 4.16 - 3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 460 (M+1)。
実施例２５４ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１，３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２５４
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ボロン酸と置き換えて、２５４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.00 - 4.73 (m, 2H), 4.16 - 3.89 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 25.0, 9.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 449 (M+1)。
実施例２５５ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１，５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２５５
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(１,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ボロン酸と置き換えて、２５５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.96 - 4.76 (m, 2H), 4.16 - 3.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 449 (M+1)。
実施例２５６ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２５６
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(１-イソプロピル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ボロン酸と置き換えて、２５６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.12 - 4.80 (m, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 4.18 - 3.95 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.83 - 1.56 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。LCMS (ES+) m/z 463 (M+1)。
実施例２５７ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１，５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２５７
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(１,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ボロン酸と置き換えて、２５７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.79 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.5, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 4.26 - 3.94 (m, 2H), 3.76 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (dq, J = 11.8, 4.1 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 13.6, 10.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 449 (M+1)。
実施例２５８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３,６-トリフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２５８
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１０１）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３,６-トリフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２５８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (qd, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 5.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.73 - 1.49 (m, 3H), 1.41 (br, 2H)。LCMS (ES+) m/z 482 (M+1)。
実施例２５９ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２５９
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて、２５９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.54 (s, 1H), 8.31 (q, J = 9.1, 8.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.71 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 5.17 - 4.82 (m, 2H), 4.31 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 517 (M+1)。
実施例２６０ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３,６-トリフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２６０
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３,６-トリフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２６０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.47 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 5.03 - 4.83 (m, 2H), 4.16 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 15.1, 6.7, 3.5 Hz, 1H), 1.87 (dt, J = 14.1, 10.3 Hz, 1H), 1.69 (dtd, J = 18.1, 13.8, 11.5, 7.4 Hz, 2H)。LCMS (ES+) m/z 485 (M+1)。
実施例２６１ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３,５-トリフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２６１
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３,５-トリフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２６１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.52 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 5.05 - 4.71 (m, 2H), 4.20 - 3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 485 (M+1)。
実施例２６２ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３,６-トリフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２６２
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３,６-トリフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２６２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.60 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 5.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 497 (M+1)。
実施例２６３ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３，５-トリフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２６３
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３,５-トリフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２６３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.51 (s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 4H), 4.96 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.1, 4.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 497 (M+1)。
実施例２６４ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２６４
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-５-メチルフェニル)ボロン酸と置き換えて、２６４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.64 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.44 (br, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 5.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.78 - 1.50 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 475 (M+1)。
実施例２６５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２６５
実施例１０１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１０１）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)ボロン酸と置き換えて、２６５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 5.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.75 - 1.49 (m, 3H), 1.41 (br, 2H)。LCMS (ES+) m/z 494 (M+1)。
実施例２６６ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２６６
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸と置き換えて、２６６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.50 (s, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 6H), 5.00 - 4.77 (m, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.54 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 515 (M+1)。
実施例２６７ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２６７
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて、２６７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.25 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (s, 2H), 4.90 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.50 (m, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 21.1, 8.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.79 - 1.51 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 517 (M+1)。
実施例２６８ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２６８
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-３-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて、２６８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.53 (s, 1H), 8.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.75 (m, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 5.05 - 4.71 (m, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.34 - 3.21 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 517 (M+1)。
実施例２６９ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-６-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２６９
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-６-メチルフェニル)ボロン酸と置き換えて、２６９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.44 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 5.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 5H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 475 (M+1)。
実施例２７０ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２７０
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて、２７０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.18 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.87 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.60 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (ddt, J = 23.0, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.54 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 499 (M+1)。
実施例２７１ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(シクロペンタ-１-エン-１-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２７１
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを２-(シクロペンタ-１-エン-１-イル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランと置き換えて、２７１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.25 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (br, J = 8.5 Hz, 2H), 6.21 - 6.14 (m, 1H), 5.22 - 4.76 (m, 2H), 4.22 - 3.94 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 421 (M+1)。
実施例２７２ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-シクロペンチルチアゾール-４-カルボキサミド２７２
メタノール中の５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(シクロペンタ-１-エン-１-イル)チアゾール-４-カルボキサミド（実施例２７１）の溶液にカーボン担持１０％パラジウムを添加し、混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。ついで、混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。ＨＰＬＣ精製により、２７２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 5.17 - 4.78 (m, 2H), 4.17 - 3.92 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.47 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.57 (m, 9H)。LCMS (ES+) m/z 423 (M+1)。
実施例２７３ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-６-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２７３
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-６-メチルフェニル)ボロン酸と置き換えて、２７３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 5.02 - 4.77 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 463 (M+1)。
実施例２７４ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２７４
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-５-メチルフェニル)ボロン酸と置き換えて、２７４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.51 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (br, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 - 4.68 (m, 2H), 4.22 - 3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 463 (M+1)。
実施例２７５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２７５
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルをシクロプロピル(３,５-ジフルオロ-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)メタノール（中間体１４０）と置き換えて、２７５を得、これをジアステレオマーの混合物として分離した。LCMS (ES+) m/z 522 (M+1)。
実施例２７６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４-(シクロプロピル(メトキシ)メチル)-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２７６
表題化合物を実施例２７５の合成中に生成された第二の化合物として分離した。LCMS (ES+) m/z 536 (M+1)。
実施例２７７ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３-ジフルオロ-６-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２７７
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３-ジフルオロ-６-メトキシフェニル)ボロン酸と置き換えて、２７７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.42 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.01 (ddd, J = 9.4, 4.0, 1.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.76 (m, 2H), 4.18 - 3.93 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.60 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 497 (M+1)。
実施例２７８ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-６-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２７８
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-６-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて、２７８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (s, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 4H), 7.47 (s, 2H), 5.03 - 4.74 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (ddt, J = 14.4, 6.1, 2.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.61 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 517 (M+1)。
実施例２７９ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-６-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２７９
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-６-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて、２７９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 - 7.68 (m, 3H), 7.47 (s, 2H), 5.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.52 (m, 5H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 529 (M+1)。
実施例２８０ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-クロロ-６-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２８０
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-クロロ-６-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２８０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (ddd, J = 9.6, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 2.8 Hz, 5H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.66 - 1.49 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 495 (M+1)。
実施例２８１ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２８１
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-クロロ-５-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２８１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.62 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 4H), 5.07 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.82 - 1.52 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 495 (M+1)。
実施例２８２ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２８２
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール（中間体１４９）と置き換えて、２８２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 4.78 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 14.9, 3.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 503 (M+1)。
実施例２８３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２８３
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８８）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール（中間体１４９）と置き換えて、２８３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.76 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.99 - 4.67 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08 - 3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 488 (M+1)。
実施例２８４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-クロロ-６-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２８４
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-クロロ-６-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２８４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 468 (M+1)。
実施例２８５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-エトキシ-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２８５
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３-エトキシ-２,６-ジフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、２８５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (td, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 9.6, 1.9 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.25 (m, 1H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 4.08 - 3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 496 (M+1)。
実施例２８６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-フルオロ-１，３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド２８６
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを５-フルオロ-１,３-ジメチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（中間体１５０）と置き換えて、２８６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 4.39 (ddt, J = 49.2, 6.4, 2.8 Hz, 1H), 4.24 - 3.94 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.56 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 452 (M+1)。
実施例２８７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２８７
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２-フルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１０５）と置き換えて、２８７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.04 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 5.00 - 4.80 (m, 2H), 4.22 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.65 (d, J = 15.7 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
実施例２８８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２８８
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１０４）と置き換えて、２８８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 4.99 - 4.81 (m, 2H), 4.16 - 3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.67 (m, 2H), 1.62 (d, J = 14.4 Hz, 1H)。LCMS (ES+) m/z 482 (M+1)。
実施例２８９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２８９
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（中間体１３４）と置き換えて、２８９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.45 (s, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 23.4, 9.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 522 (M+1)。
実施例２９０ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-５-フルオロピコリンアミド２９０
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-５-フルオロピコリン酸（中間体１３５）と置き換えて、２９０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.44 (s, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 23.9, 9.5 Hz, 1H), 2.32 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.54 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 534 (M+1)。
実施例２９１ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２９１
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１３２）と置き換えて、２９１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.08 - 6.53 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 3.93 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 483 (M+1)。
実施例２９２ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２９２
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１３３）と置き換えて、２９２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 4.86 (dd, J = 10.2, 3.8 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 3.96 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 463 (M+1)。
実施例２９３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２９３
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２-フルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１０５）と置き換えて、２９３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.86 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 2H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 6.67 - 6.58 (m, 2H), 4.87 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
実施例２９４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２９４
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１０９）と置き換えて、ジアステレオマーの混合物として２９４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.88 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 5.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.23 - 3.92 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 496 (M+1)。
実施例２９５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２９５
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１１０）と置き換えて、２９５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.87 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.01 - 6.57 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 46.7 Hz, 1H), 4.27 - 3.93 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 522 (M+1)。
実施例２９６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２９６
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１０４）と置き換えて、２９６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.67 (q, J = 9.0, 7.7 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 482 (M+1)。
実施例２９７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２９７
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロ-４-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１１１）と置き換えて、２９７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.86 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.46 (s, 6H)。LCMS (ES+) m/z 510 (M+1)。
実施例２９８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-(ジフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２９８
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２-(ジフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１１２）と置き換えて、２９８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 - 7.80 (m, 3H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 4.78 (dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 1H), 4.20 - 3.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
実施例２９９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド２９９
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１２９）と置き換えて、２９９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.02 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 4.31 - 3.97 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 512 (M+1)。
実施例３００ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-フルオロピリジン-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３００
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(３-フルオロピリジン-４-イル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１１３）と置き換えて、３００を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.97 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 4.98 - 4.79 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 23.7, 15.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.09 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 435 (M+1)。
実施例３０１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３０１
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１１４）と置き換えて、３０１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 452 (M+1)。
実施例３０２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３０２
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１１５）と置き換えて、３０２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 10.8, 8.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 10.3, 3.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 468 (M+1)。
実施例３０３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-３-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３０３
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロ-３-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１１６）と置き換えて、３０３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 4.83 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 50.8, 6.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
実施例３０４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３０４
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を(Ｒ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１１７）と置き換えて、３０４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.84 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 2H), 4.67 - 4.47 (m, 1H), 4.30 - 3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 496 (M+1)。
実施例３０５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３０５
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を(Ｓ)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１１８）と置き換えて、３０５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.84 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 2H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 4.29 - 3.99 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 496 (M+1)。
実施例３０６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３０６
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１１９）と置き換えて、３０６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 452 (M+1)。
実施例３０７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-エチル-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３０７
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(５-エチル-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１２０）と置き換えて、３０７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 4.88 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 462 (M+1)。
実施例３０８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３０８
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１２１）と置き換えて、３０８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 10.4, 3.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 468 (M+1)。
実施例３０９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-クロロ-３-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３０９
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２-クロロ-３-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１２２）と置き換えて、３０９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 4.86 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.34 (m, 1H), 4.27 (ddd, J = 22.1, 15.0, 1.5 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 39.0, 15.0, 3.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 468 (M+1)。
実施例３１０ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１０
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(５-シクロプロピル-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１２３）と置き換えて、３１０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 11.2, 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 4H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.80 - 0.71 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 474 (M+1)。
実施例３１１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１１
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１２４）と置き換えて、３１１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 4H), 4.78 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 484 (M+1)。
実施例３１２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１２
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロ-４-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１２６）と置き換えて、３１２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 466 (M+1)。
実施例３１３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１３
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１２７）と置き換えて、３１３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.90 - 1.67 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 468 (M+1)。
実施例３１４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(６-(トリフルオロメチル）ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３１４
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(６-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１３０）と置き換えて、３１４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.84 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 485 (M+1)。
実施例３１５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-６-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１５
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２-フルオロ-６-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１２８）と置き換えて、３１５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.77 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 2H), 4.79 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 3.87 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.71 (td, J = 8.5, 7.7, 3.1 Hz, 2H)。LCMS (ES+) m/z 448 (M+1)。
実施例３１６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-４-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１６
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２-フルオロ-４-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１３１）と置き換えて、３１６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 4.87 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 448 (M+1)。
実施例３１７ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１７
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（実施例７）と置き換えて、３１７を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.34 (s, 1H), 8.30 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 5H), 7.02 - 6.56 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 449 (M+1)。
実施例３１８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１８
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1758を参照）と置き換えて、３１８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.08 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 5.02 - 4.81 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.66 (d, J = 13.1 Hz, 1H)。LCMS (ES+) m/z 434 (M+1)。
実施例３１９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３１９
実施例１１１の手順に従って、((３Ｒ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体２４）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６１号を参照）と置き換えて、３１９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.03 - 4.81 (m, 2H), 4.19 - 3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H)。LCMS (ES+) m/z 452 (M+1)。
実施例３２０ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-フェニルチアゾール-４-カルボキサミド３２０
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸（実施例６）と置き換えて、３２０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.29 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 4H), 7.01 - 6.59 (m, 1H), 4.83 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 3.99 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 3H), 2.04 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.66 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 431 (M+1)。
実施例３２１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３２１
Figure 2018162263
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６１号を参照）と置き換えて、３２１を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.94 - 9.85 (m, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.99 (ddd, J = 37.2, 14.8, 3.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 452 (M+1)。
実施例３２２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３２２
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1758を参照）と置き換えて、３２２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.90 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 4.88 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.75 (d, J = 9.6 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 434 (M+1)。
実施例３２３ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３２３
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（実施例１９）と置き換えて、３２３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 11.0, 3.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 4.19 - 3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 499 (M+1)。
実施例３２４ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３２４
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（実施例２５）と置き換えて、３２４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.34 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 467 (M+1)。
実施例３２５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３２５
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（米国特許出願公開第２００８／７６７７１号を参照）と置き換えて、３２５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.89 (s, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.87 (dd, J = 10.4, 3.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 452 (M+1)。
実施例３２６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３２６
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸（Tetrahedron 2011, 67, 267を参照）と置き換えて、３２６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.91 (s, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.84 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 - 3.47 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 417 (M+1)。
実施例３２７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-フェニルチアゾール-４-カルボキサミド３２７
実施例１１１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸（J. Med. Chem. (2005), 48:2584を参照）と置き換えて、３２７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 3H), 4.88 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 416 (M+1)。
実施例３２８ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-クロロ-６-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３２８
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-クロロ-６-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、３２８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.00 - 6.60 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.16 - 3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.69 (d, J = 9.1 Hz, 2H)。LCMS (ES+) m/z 483 (M+1)。
実施例３２９ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-クロロ-６-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３２９
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-クロロ-６-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて、３２９を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.38 (s, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 4.85 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.67 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 433 (M+1)。
実施例３３０ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-６-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３３０
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-６-メチルフェニル)ボロン酸と置き換えて、３３０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.13 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.74 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.17 (m, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 463 (M+1)。
実施例３３１ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-６-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３３１
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-フルオロ-６-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて、３３１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.18 (s, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 1H), 4.14 - 3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 517 (M+1)。
実施例３３２ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３,６-トリフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３３２
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,３,６-トリフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて３３２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.32 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 485 (M+1)。
実施例３３３ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(シクロペンタ-１-エン-１-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３３３
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを２-(シクロペンタ-１-エン-１-イル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランと置き換えて３３３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.20 - 6.15 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 4.50 - 4.29 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 421 (M+1)。
実施例３３４ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-シクロペンチルチアゾール-４-カルボキサミド３３４
メタノール中の５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(シクロペンタ-１-エン-１-イル)チアゾール-４-カルボキサミド（実施例３３３）の溶液にカーボン担持１０％パラジウムを加え、混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。濾過と減圧濃縮の後に、ＨＰＬＣによる精製により標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 3.91 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.88 - 1.52 (m, 11H)。LCMS (ES+) m/z 423 (M+1)。
実施例３３５ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-(ジフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３３５
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-(ジフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて３３５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.05 (s, 1H), 8.09 - 7.80 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 4.75 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 481 (M+1)。
実施例３３６ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３３６
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸と置き換えて３３６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.13 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 517 (M+1)。
実施例３３７ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-クロロ-３-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３３７
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２-クロロ-３-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて３３７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.32 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 4.82 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 483 (M+1)。
実施例３３８ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３３８
実施例１０１の手順に従って、Ｎ-[２-ブロモ-４-[[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］カルバモイル］チアゾール-５-イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９５）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３-クロロ-２-フルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて、３３８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.34 (s, 1H), 8.47 - 8.06 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.37 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.89 - 1.60 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 483 (M+1)。
実施例３３９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-メトキシオキセタン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３３９
実施例１０１の手順に従って、（（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-フルオロオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体９９）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-メトキシオキセタン-３-イル)フェニル)-４,４,５,５テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６２号）と置き換えて、３３９を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 4.82-4.79 (m, 5H), 4.37-3.93 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.07-1.67 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 538 (M+1)。
実施例３４０ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-フルオロオキセタン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３４０
実施例１１１の手順に従って、（３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-３-フルオロ-７-(１-メチル-４-ニトロ-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)オキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体８０）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロ-４-(３-フルオロオキセタン-３-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸（中間体１５１）で置き換えて、３４０を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 5.21-5.16 (m, 2H), 4.86-4.81 (m, 2H), 4.63-4.45 (m, 3H), 4.05-3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 526 (M+1)。
実施例３４１ Ｎ-(５-((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-４-アミノ-５-ヒドロキシ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３４１
実施例１１１（ニトロ還元工程で必要ではない）の手順に従って、((２Ｒ*,３Ｓ*,４Ｒ*,６Ｒ*)-６-(４-アミノ-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-ヒドロキシ-２,３-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１５２）から出発し、５-((ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６１号を参照）で置換し、Ｂｏｃ脱保護前にエナンチオマーを分離して（ＳＦＣ；Chiralpak AD-H）３４１が得られた。注：絶対立体化学は任意である。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.82-4.79 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47-3.45 (d, 1H), 2.99-2.98 (s, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 4H), 1.50-1.10 (m, 3H), 1.09 (s, 3H)。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
実施例３４２ Ｎ-(５-((２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-４-アミノ-５-ヒドロキシ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３４２
実施例３４１の手順に従い、３４２（絶対立体化学は任意）が得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.82-4.79 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.47-3.45 (d, 1H), 2.96-2.95 (s, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.54-1.52(m, 3H), 1.02 (s, 3H)。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
実施例３４３ Ｎ-(５-((２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-４-アミノ-５-ヒドロキシ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド３４３
実施例３４１の手順に従って、２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を６-(２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリン酸（米国特許出願公開第２０１２／２２５０６１号を参照）で置換し、Ｂｏｃ脱保護前にエナンチオマーを分離して（ＳＦＣ；Chiralpak AD-H）３４３が得られた。注：絶対立体化学は任意である。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ10.10 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.79-3.78 (m, 3H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 4H), 0.94-0.93 (m, 3H), 0.79 (s, 3H)。LCMS (ES+) m/z 476 (M+1)。
実施例３４４ Ｎ-(５-((２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-４-アミノ-５-ヒドロキシ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド３４４
実施例３４３の手順に従い、３４４（絶対立体化学は任意）が得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ10.09 (s, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.78-4.76 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 4H), 0.94-0.93 (m, 3H), 0.80 (s, 3H)。LCMS (ES+) m/z 476 (M+1)。
実施例３４５ ５-アミノ-Ｎ-(５-(（２Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-４-アミノ-５-ヒドロキシ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３４５
実施例３４１の手順に従って、２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸（実施例８）で置換し、Ｂｏｃ脱保護前にエナンチオマーを分離して（ＳＦＣ；Chiralpak AD-H）３４５が得られた。注：絶対立体化学は任意である。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.39 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H), 1.02 (d, J = 7Hz, 3H), 0.80 (s, 3H)。LCMS (ES+) m/z 479 (M+1)。
実施例３４６ ５-アミノ-Ｎ-(５-((２Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-４-アミノ-５-ヒドロキシ-５,６-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３４６
実施例３４５の手順に従い、３４６（絶対立体化学は任意）が提供される。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.39 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H), 1.02 (d, J = 7Hz, 3H), 0.80 (s, 3H)。LCMS (ES+) m/z 479 (M+1)。
実施例３４７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３４７
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１０２）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(２,６-ジフルオロフェニル)ボロン酸と置き換えて３４７を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 5.11-5.09 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 464 (M+1)。
実施例３４８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-メチルピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３４８
実施例１０１の手順に従って、((３Ｓ,４Ｒ,７Ｓ)-７-(４-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-３-メトキシオキセパン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（中間体１０２）から出発し、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-ボロン酸ピナコールエステルを(３-メチルピリジン-２-イル)ボロン酸と置き換えて３４８を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.67 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.98-1.70 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 443 (M+1)。
実施例３４９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-クロロ−５-フルオロピリジン-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３４９
実施例１０１の手順に従って、３４９を調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (s, 2H)。LCMS (ES+) m/z 469.1 (M+1)。
実施例３５０ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-ヒドロキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５０
実施例１０１の手順に従って、３５０を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.79 (bs, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 450.1 (M+1)
実施例３５１ Ｎ-(５-(（２Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)-５-アミノ-６-ヒドロキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５１
実施例１０１の手順に従って、３５１を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.71 (bs, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 450.1 (M+1)
実施例３５２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-ヒドロキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５２
実施例１０１の手順に従って、３５２を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.73-7.34 (m, 4H), 4.82-4.79 (d, 2H), 3.84-3.75 (m, 6H), 2.81-2.77 (s, 1H), 2.05-1.51 (m, 6H)。LCMS (ES+) m/z 450.1 (M+1)
実施例３５３ Ｎ-(５-(（２Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)-５-アミノ-６-ヒドロキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５３
実施例１０１の手順に従って、３５３を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.74-7.34 (m, 4H), 4.82-4.74 (m, 2H), 3.84-3.76 (m, 6H), 2.80-2.76 (s, 1H), 2.05-1.48 (m, 6H)。LCMS (ES+) m/z 450.1 (M+1)
実施例３５４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４-(ジメチルカルバモイル)-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５４
実施例１０１の手順に従って、３５４を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.81 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 523.2 (M+1)
実施例３５５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-メチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５５
実施例１０１の手順に従って、３５５を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.04 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8Hz, 2H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 3.2Hz, 10.4Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 6.4Hz, 4Hz, 1H), 3.76 (s, 3H),3.74-3.72 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H),1.65-1.57(m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 478.1 (M+1)
実施例３５６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-５-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５６
実施例１０１の手順に従って、３５６を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97-7.95(m, 1H),7.72(s, 1H),7.43-7.39(m,1H),7.18-7.15(m,1H) 4.83 - 4.81 (dd, J = 8.0, 2.8Hz, 1H), , 4.44 - 4.33 (dm,, J = 38.8 Hz, 1H), 4.22 - 3.95 (m, 2H), 3.87(s, 3H),3.83(s,3H),3.25-3.19(m,1H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.94 - 1.66 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 464.1 (M+1)
実施例３５７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５７
実施例１０１の手順に従って、３５７を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.65 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.68 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.63-4.41 (m, 3H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 446.2 (M+1)
実施例３５８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４-シクロプロピル-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３５８
実施例１０１の手順に従って、３５８を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.75 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.70 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.28 (m, 2H), 3.97 (ddd, J = 33.0, 14.6, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (dt, J = 17.0, 8.6 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 3H), 1.99 - 1.64 (m, 4H), 1.35 - 0.98 (m, 2H), 0.92 - 0.68 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 492.2 (M+1)
実施例３５９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド３５９
実施例１０１の手順に従って、３５９を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.34-3.93 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 480.1 (M+1)
実施例３６０ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］-２-(２,６-ジフルオロ-３-メチルスルホニル-フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６０
実施例１０１の手順に従って、３６０を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.09 (ddd, J = 9.2, 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 530.11 (M+1)
実施例３６１ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］-２-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６１
実施例１０１の手順に従って、３６１を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.37 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 22.4, 14.9 Hz, 1H), 4.20 - 3.95 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 2.36 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.68 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 448.2 (M+1)
実施例３６２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２-フルオロ-３-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６２
実施例１０１の手順に従って、３６２を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 4.64- 4.55 (m, 3H), 4.20-3.97 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.55 (s, 2H)。LCMS (ES+) m/z 464.1 (M+1)
実施例３６３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(３-シクロプロピル-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６３
実施例１０１の手順に従って、３６３を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.07 - 6.86 (m, 2H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 32.6, 14.6, 4.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (dt, J = 18.0, 9.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.00 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.73 (q, J = 5.2 Hz, 2H)。LCMS (ES+) m/z 492.2 (M+1)
実施例３６４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,４,６-トリフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６４
実施例１０１の手順に従って、３６４を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 - 7.45(t, J=7.2 Hz, 2H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 470.1 (M+1)
実施例３６５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３-ジフルオロ-４-((Ｓ)-１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６５
実施例１０１の手順に従って、３６５を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 10.4, 3.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 5H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 496.2 (M+1)。留意：ベンジルヒドロキシル立体化学は任意にあてがった。
実施例３６６ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,３-ジフルオロ-４-((Ｒ)-１-ヒドロキシエチル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６６
実施例１０１の手順に従って、３６６を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 5.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.67 (m, 5H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ES+) m/z 496.2 (M+1)。留意：ベンジルヒドロキシル立体化学は任意にあてがった。
実施例３６７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-イソブチリルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６７
実施例１０１の手順に従って、３６７を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.81 (s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.61-4.33(m, 3H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51-3.44 (s, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.85 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0Hz, 6H)。LCMS (ES+) m/z 522.2 (M+1)
実施例３６８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-メトキシオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-３-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３６８
実施例１０１の手順に従って、３６８を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 5,11(t, 1H), 3.91(s, 3H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.78-3.74(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.43-3.41(m, 1H), 3.30-3.29(m, 1H), 3.02(s, 3H), 2.46-2.41(m, 1H), 1.71-1.52(m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 494.2 (M+1)
実施例３６９ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］-２-(２-フルオロ-６-メチル-フェニル)-５-メチル-チアゾール-４-カルボキサミド３６９
実施例１０１の手順に従って、３６９を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.75 - 9.64 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 4.82 - 4.74 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.86 (ddd, J = 37.7, 15.0, 3.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (s, 3H), 3.23 - 3.07 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (s, 3H), 2.43 - 2.39 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (s, 2H)。LCMS (ES+) m/z 462.2 (M+1)
実施例３７０ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-５-メチル-チアゾール-４-カルボキサミド３７０
実施例１０１の手順に従って、３７０を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.91 - 9.85 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (tt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.93 (ddd, J = 37.0, 14.9, 3.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (s, 3H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 3H)。LCMS (ES+) m/z 466.2 (M+1)
実施例３７１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((Ｓ)-テトラヒドロフラン-２-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３７１
実施例１０１の手順に従って、３７１を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.71 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 3H), 4.14-3.98 (m, 3 H), 3.88 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.12-1.80 (m, 7H), 1.27-1.23 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 522.2 (M+1)。留意：ベンジルＴＨＦ立体化学は任意にあてがった。
実施例３７２ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４,５-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３７２
実施例１０１の手順に従って、３７２を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.87 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81(s, 1H), 4.84 - 4.81 (dd, J = 8.4, 3.2, 1H), , 4.46 - 4.33(dm, J = 44.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.25-3.14 (m,1H), 2.33 (s,3H), 2.23 (s,3H), 2.10 - 2.06 (m ,1H), 1.91- 1.62 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 434.2 (M+1)
実施例３７３ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(６,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３７３
実施例１０１の手順に従って、３７３を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.84 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.83 (dd, J=4.0, 11.0Hz, 1H), 4.44-4.18 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 4H), 1.58-1.57 (m, 2H), 1.01 (s, 6H)。LCMS (ES+) m/z 488.2 (M+1)
実施例３７４ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３７４
実施例１０１の手順に従って、３７４を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ12.89 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.44-4.01 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.08-1.88 (m, 4H), 1.87- 1.76 (m, 4H), 1.30 (s, 1H)。LCMS (ES+) m/z 460.2 (M+1)
実施例３７５ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-６-(４-クロロ-２,６-ジフルオロフェニル)-５-フルオロピコリンアミド３７５
実施例１０１の手順に従って、３７５を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ10.24 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.86 - 4.84 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 4.05 -3.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 498.1 (M+1)
実施例３７６ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］-２-[３-(ジメチルカルバモイル)-２,６-ジフルオロ-フェニル]チアゾール-４-カルボキサミド３７６
実施例１０１の手順に従って、３７６を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.92 - 9.84 (s, 1H), 8.69 - 8.63 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (td, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.37 (dd, J = 51.8, 6.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 3.94 (ddd, J = 37.2, 15.0, 3.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.95 - 1.67 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 523.2 (M+1)
実施例３７７ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-[３-(ジフルオロメチル)-２,６-ジフルオロ-フェニル]チアゾール-４-カルボキサミド３７７
実施例１０１の手順に従って、３７７を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.98 - 9.92 (s, 1H), 8.69 - 8.66 (s, 1H), 7.95 - 7.85 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (dd, J = 17.7, 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.13 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.34 (d, J = 49.6 Hz, 1H), 4.32 - 3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.76 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 502.1 (M+1)
実施例３７８ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］-２-[３-(ジフルオロメチル)-２-フルオロ-６-メトキシ-フェニル]チアゾール-４-カルボキサミド３７８
実施例１０１の手順に従って、３７８を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.93 - 9.88 (s, 1H), 8.61 - 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (s, 1H), 7.37 - 6.90 (m, 4H), 4.90 - 4.66 (m, 2H), 4.42 - 4.27 (dd, J = 23.5, 14.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.03 (dd, J = 37.7, 15.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (s, 3H), 3.83 - 3.78 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (s, 1H), 2.22 - 2.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 514.1 (M+1)
実施例３７９ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］-２-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３７９
実施例１０１の手順に従って、３７９を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.78 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 3.95 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 2.50 (ddd, J = 23.7, 3.8, 1.9 Hz, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 4H)。LCMS (ES+) m/z 406.2 (M+1)
実施例３８０ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-((Ｒ)-テトラヒドロフラン-２-イル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド３８０
実施例１０１の手順に従って、３８０を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.71 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 3H), 4.14-3.98 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.11-1.73 (m, 8H), 1.28-1.26 (m, 1H)。LCMS (ES+) m/z 522.2 (M+1)。留意：ベンジルＴＨＦ立体化学は任意にあてがった。
実施例３８１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１Ｈ-インダゾール-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３８１
実施例１０１の手順に従って、３８１を調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ10.64 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 4.68-4.65 ( m, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.47 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.59 (s, 2H)。LCMS (ES+) m/z 456.1 (M+1)
実施例３８２ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］-２-[２-フルオロ-６-(ヒドロキシメチル)フェニル]チアゾール-４-カルボキサミド３８２
実施例１０１の手順に従って、３８２を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.77 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 49.4, 6.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H)。LCMS (ES+) m/z 464.2 (M+1)
実施例３８３ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］-２-(３-ピリジル)チアゾール-４-カルボキサミド３８３
実施例１０１の手順に従って、３８３を調製した。LCMS(ES+) m/z 417.1 (M + 1)
実施例３８４ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］-２-(２-イソプロポキシ-３-ピリジル)チアゾール-４-カルボキサミド３８４
実施例１０１の手順に従って、３８４を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.91 - 9.87 (s, 1H), 8.85 - 8.77 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.45 (s, 1H), 8.36 - 8.30 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 4.91 - 4.83 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 1H), 4.39 - 4.25 (dd, J = 22.6, 15.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.00 (ddd, J = 39.7, 15.1, 3.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (s, 3H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.67 (m, 3H), 1.51 - 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。LCMS (ES+) m/z 475.2 (M+1)
実施例３８５ Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル］-２-[６-(ジメチルアミノ)-３-ピリジル]チアゾール-４-カルボキサミド３８５
実施例１０１の手順に従って、３８５を調製した。LCMS(ES+) m/z 460.2 (M + 1)
実施例３８６ ２-(６-アセトアミド-３-ピリジル)-Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]チアゾール-４-カルボキサミド３８６
実施例１０１の手順に従って、３８６を調製した。LCMS(ES+) m/z 474.2(M + 1)
実施例３８７ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５-フルオロ-１-メチル-２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３８７
実施例１０１の手順に従って、３８７を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ9.73 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.51 (d, J=5.6 Hz,1H), 7.38(d, J=4.8 Hz,1H), 4.48-4.67 (m, 3H), 3.90 - 4.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.83-1.89. LCMS (ES+) m/z 465.1 (M+1)
実施例３８８ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(１Ｈ-ピラゾール-１-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３８８
実施例１０１の手順に従って、３８８を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.72 (s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.17(s,1H) 7.89-7.93(d, 2H), 6.71-6.72 (t, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 4.00-4.56 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.36-2.36 (s, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.68-1.82 (m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 406.1 (M+1)
実施例３８９ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３８９
実施例１０１の手順に従って、３８９を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.36(s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.82 (dd, J=10.5, 6.5Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.24-3.09 (m, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 6H)。LCMS (ES+) m/z 460.2 (M+1)
実施例３９０ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-２Ｈ-インダゾール-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３９０
実施例１０１の手順に従って、３９０を調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.69(s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.8 (dd, J=10.0, 6.5Hz, 1H), 4. 56-4.44 (m, 1H), 4.33 (dd, J=22.5, 7.0Hz, 1H), 4.13-4.01(m, 1), 3.77 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 8H)。LCMS (ES+) m/z 460.2 (M+1)
実施例３９１ Ｎ-(５-((２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロオキセパン-２-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(５,７-ジフルオロ-２，３-ジヒドロベンゾフラン-６-イル)チアゾール-４-カルボキサミド３９１
実施例１０１の手順に従って、３９１を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31-7.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.87 - 4.71 (m, 4H), , 4.33 - 4.11 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.55 (m,1H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.73(m, 5H)。LCMS (ES+) m/z 494.1 (M+1)。
実施例９０１ Ｐｉｍキナーゼ結合活性
ＰＩＭ-１、ＰＩＭ-２、及びＰＩＭ-３酵素を、細菌において発現される融合タンパク質として産生させ、ＩＭＡＣカラムクロマトグラフィーによって精製した（Sun, X., Chiu, J.F., 及びHe, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2:649-657）。蛍光標識したＰｉｍ特異的ペプチド基質は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（Sunnyvale, CA）によってカスタム合成された。反応バッファーには、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭのＤＴＴを含めた。終止バッファーには、１９０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％Ｂｒｉｊ-３５、０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ３（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）、２０ｍＭのＥＤＴＡを含めた。分離バッファーには、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％Ｂｒｉｊ-３５、０．１％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ３、１：２００のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ８（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）、１０ｍＭのＥＤＴＡ及び５％ＤＭＳＯを含めた。
ＰＩＭ反応を、３８４ウェルプレートにおいてウェルあたり１０μＬの最終体積で実施した。標準酵素反応は、５μＬの２×酵素及びＦＡＭ-ペプチドへの５μＬの２×ＡＴＰ及び試験化合物の添加によって開始し、反応バッファー中に２０ｐＭのＰＩＭ-１、５０ｐＭのＰＩＭ-２、又は５５ｐＭのＰＩＭ-３、１μＭのＦＡＭ-ペプチド、及び１０μＭのＡＴＰを含めた。室温で９０分のインキュベーション後、リン酸化反応を１０μＬの終止バッファーの添加によって停止させた。各々の独立した反応における生成物及び基質を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００（登録商標)（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）において作動する１２-シッパーマイクロ流体チップ（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）で分離した。生成物及び基質の分離は、ＣａｌｉｐｅｒのＯｐｔｉｍｉｚｅｒソフトウェア（Hopkinton, MA）を使用して電圧及び圧力を選択することによって最適化した。分離条件は、−５００Ｖの下流電圧、−２１５０Ｖの上流電圧、及び−１．２ｐｓｉのスクリーニング圧を使用した。生成物及び基質フルオロフォアを４８８ｎｍで励起させ、５３０ｎｍで検出した。基質転換をＨＴＳ Ｗｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェア（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用して電気泳動図から算出した。試験化合物のＫｉ値を算出した。例示的な化合物のマイクロモル値での代表的ＰＩＭ１ ＬＣ３Ｋ Ｋｉについては表１を参照のこと。
実施例９０２ インビトロ細胞増殖能アッセイ
ＢａＦ３親株をＤＳＭＺリポジトリから得た。ＰＩＭ-１又はＰＩＭ-２でトランスフェクトされたＢａＦ３株を産生した。マウスＩＬ-３をＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。Ｇ４１８をＣｌｏｎｔｅｃｈから購入した。ＢａＦ３親株の培地には、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミン、２ｎｇ／ｍＬのｍＩＬ-３を含めた。ＢａＦ３ ＰＩＭ１及び２株の培地には、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミン、２５０μｇ／ｍＬを含めた。ＭＭ１.Ｓ (多発性骨髄腫細胞) 株の培地には、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミンを含めた。
ＢａＦ３、マウスインターロイキン-３依存プロＢ細胞株、親細胞、ＢａＦ３ ＰＩＭ１細胞、ＢａＦ３ ＰＩＭ-２細胞、及びＭＭ１.Ｓ（多発性骨髄腫）細胞を、４５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートにおいて、２ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、及び１０ｋ／ウェルでそれぞれ播種した。試験化合物を５μＬ／ウェルで加えた。ＢａＦ３細胞（親及びトランスフェクト）を一晩インキュベートし、ＭＭ１.Ｓ細胞を７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。ＣＥＬＬ ＴＩＴＥＲ ＧＬＯ試薬（Promega）を５０μＬ／ウェルで加え、プレートを３０分間インキュベートし、それらのルミネセンスをＨＴ Ａｎａｌｙｓｔで読んだ。試験化合物のＩＣ５０／ＥＣ５０値を算出した。
本発明の代表的な化合物を以下に記載のようにして試験したところ、以下の表２ａ、２ｂ、及び２ｃに示されるようなμＭ（マイクロモル）でのＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を示すことが分かった。
Figure 2018162263
Figure 2018162263
Figure 2018162263
実施例９０３ ｈＥＲＧアッセイ
ｈＥＲＧアッセイ（２ｐｔ）が次の通りに実施された：
本発明の化合物の選択によるｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子）カリウムチャンネル電流阻害のためのインビトロ電位を、試験施設標準手順（ChanTest, Cleveland, OH）に従って評価した。簡単に述べると、ｈＥＲＧ発現ＨＥＫ-２９３細胞（ｎ＝２／濃度）を、試験品の添加後５分間、自動ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００Ａシステム（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）において１及び１０ｍＭで評価した。ｈＥＲＧアッセイ（２ｐｔ）データは最大電流パーセントとして表した。
ｈＥＲＧアッセイ（ＩＣ５０）は次の通りに実施された：
ｈＥＲＧカリウムチャンネル電流阻害のためのインビトロ電位を、試験施設標準手順（ChanTest, Cleveland, OH）に従って評価した。簡単に述べると、ｈＥＲＧ阻害（最大％）を、試験品の添加後５分間、自動ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００Ａシステム（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を使用して、ｈＥＲＧ発現ＨＥＫ-２９３細胞（ｎ＝２／濃度）において決定した。ＩＣ５０値は、０．０１、０．１、１、１０、３０、及び１００μＭの試験品濃度でのｈＥＲＧ阻害に基づいて計算した。
本発明の所定の化合物のｈＥＲＧのＩＣ５０及びＩＣ２０値を測定し、対応するＲ２がＮ結合ヘテロシクリル又はＣ結合カルボシクリル部分であるＰＩＭ阻害剤シリーズの１３９番の化合物５-アミノ-Ｎ-(５-((４Ｒ,５Ｒ)-４-アミノ-５-フルオロアゼパン-１-イル)-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド（米国特許出願公開第２０１３／００７９３２１号）と比較した。米国特許出願公開第２０１３／００７９３２１号のこの化合物第１３９番に対するＩＣ５０／２０値はそれぞれ２．７及び０．７マイクロモル（μＭ）であった。これに対して、本発明の表１ｂからの化合物第１５４番、つまり５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｒ)-５-アミノ-６-メトキシ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドに対するＩＣ５０／２０値はそれぞれ９．１及び１．６マイクロモルであった。本発明の表１ｂからの化合物第１７７番、つまり５-アミノ-Ｎ-[５-[(２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)-５-アミノ-６-フルオロ-オキセパン-２-イル]-１-メチル-ピラゾール-４-イル]-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドに対するＩＣ５０／２０値はそれぞれ１６及び３．９マイクロモルであった。このｈＥＲＧデータは、本発明の化合物がＱＴｃ延長に対して減少した感受性を呈することを示している。過剰に延長されたＱＴｃ間隔は重篤な心室性不整脈及び突然死に至ることがある（De Bruin, M.L.等(2005) European Heart Journal, 26:590-597；Redfern, W.S.等(2003) Cardiovascular Research, 58:32-45）。
「含む（comprise）」、「含んでいる（comprising）」、「含む（include）」、「含んでいる（including）」及び「含む（includes）」なる語は、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、述べられた特徴、整数、成分、又は工程が存在していることを特定することを意図しているが、その一又は複数の特徴、整数、成分、工程、又は群の存在又は付加を排除するものではない。
前述の発明は理解を明確にする目的で例示及び実施例によってある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。ここで引用される全ての特許及び科学文献の開示は、出典明示によりその全体が明示的に援用される。

Claims (30)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2018162263
    （上式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、及び-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)から選択され；
    Ｒ２は、構造：
    Figure 2018162263
    Figure 2018162263
    （ここで、波線は結合部位を示す）から選択され；
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ＝ＣＨ２、-ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２、＝ＣＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ２ＮＨ２、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ２Ｃｌ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ６Ｈ５、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＯＣ(ＣＨ３)３、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、オキセタン-３-イルメチルアミノ、（３-メチルオキセタン-３-イル)メチルアミノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、（ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択され；
    又はここで２つのジェミナルＲ３基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、又はピペリジニル環から選択されるスピロ環を形成し、ここで、スピロ環は、-Ｆ、-ＯＨ、＝Ｏ、-ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、及び-ＣＦ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
    又はここで２つの隣接するＲ３基は、５員又は６員のヘテロシクリル縮合環を形成し、ここで、ヘテロシクリル縮合環は、-Ｆ、-ＯＨ、＝Ｏ、-ＣＨ３、-ＮＨ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨ２、及び-ＣＦ３から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
    ｎは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；
    Ｘは、構造：
    Figure 2018162263
    （ここで、波線は結合部位を示す）から選択され；
    Ｒ４は、独立してＨ、Ｆ、-ＣＨ３、又は-ＮＨ２であり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、-Ｏ-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル)、-(Ｃ２−Ｃ８アルケニレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-Ｏ-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ６−Ｃ２０アリーレン)-Ｏ-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、及び-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキル)から選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、-Ｃ(ＣＨ２ＯＨ)３、-ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、フェニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、（ピペリジン-４-イル)エチル)、ピラニル、（ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい）
    及びそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。
  2. Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＣ１−Ｃ１２アルキル又はＣ３−Ｃ１２カルボシクリルである請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、及び-ＣＨ２ＣＦ３から選択される請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１が-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)である請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１がオキセタン-３-イルメチルである請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２が構造
    Figure 2018162263
    を有する請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、-ＯＨ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＦ３、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、-ＮＨＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、及び-ＯＣＨ３から独立して選択され；ｎが１、２、又は３である請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ４が-ＮＨ２である請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ４がＨである請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ５がＣ６−Ｃ２０アリールである請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ５が一又は複数のＦで置換されたフェニルである請求項１１に記載の化合物。
  13. 式Ｉａ：
    Figure 2018162263
    の構造を有する請求項１に記載の化合物。
  14. 式Ｉｂ：
    Figure 2018162263
    の構造を有する請求項１に記載の化合物。
  15. 式Ｉｃ：
    Figure 2018162263
    の構造を有する請求項１に記載の化合物。
  16. 式Ｉｄ：
    Figure 2018162263
    の構造を有する請求項１に記載の化合物。
  17. 表１ａから選択される請求項１に記載の化合物。
  18. 表１ｂから選択される請求項１に記載の化合物。
  19. 表１ｃから選択される請求項１に記載の化合物。
  20. 請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤とを含む薬学的組成物。
  21. 化学療法剤を更に含む請求項２０に記載の薬学的組成物。
  22. がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療において使用される請求項２０に記載の薬学的組成物。
  23. 疾病又は疾患を治療する方法において、がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患を有する患者に、請求項２０に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  24. 疾病又は疾患が、多発性骨髄腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ)、小細胞がん、肺腺がん、骨がん、結腸がん、アデノーマ、膵がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭状がん、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱がん、肝がん及び胆道がん、腎がん、膵がん、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞、頬側口腔、鼻咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口腔がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳及び中枢神経系のがん、ホジキン病、白血病、気管支がん、甲状腺がん、肝臓及び肝内胆管がん、肝細胞がん、胃がん、グリオーマ／グリオブラストーマ、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱がん、子宮体がん、子宮頸がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、及び絨毛結腸腺腫から選択されるがんである請求項２３に記載の方法。
  25. 化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経向性因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される更なる治療剤を投与することを更に含む請求項２４に記載の方法。
  26. がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のための医薬の製造における請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物の使用であって、該医薬がＰｉｍキナーゼを媒介する使用。
  27. Ｐｉｍキナーゼによって媒介される症状を治療するためのキットであって、
    ａ）請求項２０に記載の薬学的組成物と、
    ｂ）使用のための説明書
    を含むキット。
  28. がん、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療における使用のための請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  29. 多発性骨髄腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿生殖器がん、食道がん、喉頭がん、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃がん、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ)、小細胞がん、肺腺がん、骨がん、結腸がん、アデノーマ、膵がん、腺がん、甲状腺がん、濾胞がん、未分化がん、乳頭状がん、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱がん、肝がん及び胆道がん、腎がん、膵がん、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞、頬側口腔、鼻咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口腔がん、小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳及び中枢神経系のがん、ホジキン病、白血病、気管支がん、甲状腺がん、肝臓及び肝内胆管がん、肝細胞がん、胃がん、グリオーマ／グリオブラストーマ、子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱がん、子宮体がん、子宮頸がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、及び絨毛結腸腺腫から選択されるがんの治療における使用のための請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
  30. 明細書に記載の発明。
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