EA031622B1 - Содержащие циклическую эфирную группу пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения и способы их применения - Google Patents

Содержащие циклическую эфирную группу пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA031622B1
EA031622B1 EA201590624A EA201590624A EA031622B1 EA 031622 B1 EA031622 B1 EA 031622B1 EA 201590624 A EA201590624 A EA 201590624A EA 201590624 A EA201590624 A EA 201590624A EA 031622 B1 EA031622 B1 EA 031622B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
carboxamide
thiazole
methyl
pyrazol
Prior art date
Application number
EA201590624A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590624A1 (ru
Inventor
Уэсли Блэкэби
Джейсон Бёрч
Аластэр Джеймс Ходжз
Эндрю Шарп
Минхуа Сан
Сяоцзин Ван
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49261521&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031622(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201590624A1 publication Critical patent/EA201590624A1/ru
Publication of EA031622B1 publication Critical patent/EA031622B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Содержащие циклическую эфирную группу пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения формулы I, включая их стереоизомеры, геометрические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, где Rпредставляет собой циклическую эфирную группу и X представляет собой тиазолил, полезные для ингибирования Pim киназы и для лечения расстройств, опосредованных Pim киназой, таких как рак. Раскрыто применение соединений формулы I для лечения таких заболеваний в клетках млекопитающих или ассоциированных патологических состояний.

Description

Настоящее изобретение относится к содержащим циклическую эфирную группу пиразол-4-илгетероциклил-карбоксамидным соединениям для лечения нарушений, опосредованных Pim киназами (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3), соединениям формулы I.
Соединения формулы I обладают следующей структурой:
где R2 представляет собой
где волнистая линия обозначает место присоединения и прерывистая линия обозначает возможную двойную связь;
X представляет собой
и их стереоизомеры, геометрические изомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Различные заместители, включая R1, R2, R3, R4, R5 и X, являются такими, как здесь определено.
Настоящее изобретение включает применение соединения формулы I при производстве лекарственного средства для лечения рака, иммунных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, где лекарственное средство опосредует ингибирование Pim киназы.
Настоящее изобретение включает соединение формулы I для применения в качестве лекарственного средства и для применения при лечении заболевания или расстройства, выбранного из рака, иммунных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболизма/эндокринной функции и неврологических расстройств, опосредованных Pim киназой.
Подробное описание воплощений изобретения
Далее будут раскрыты в деталях определенные воплощения изобретения, примеры которого проиллюстрированы в сопутствующих структурах и формулах. Несмотря на то что изобретение будет описано в отношении перечисленных воплощений, подразумевается, что они не предназначены для ограничения изобретения этими воплощениями. Напротив, изобретение предназначено для того, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Квалифицированный в уровне техники специалист осознает множество способов и материалов, подобных или эквивалентных описанным в настоящем изобретении, которые могут использоваться в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и материалами. В случае, когда один или более из использованных литературных источников информации, патентов и подобных им материалов отличают ся от или противоречат настоящему описанию, включая, но не ограничиваясь, раскрытые термины, использованием терминов, описанными методиками и т.п., толкование согласно настоящему изобретению является основным. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой относится данное изобретение. Несмотря на то что способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, можно использовать на практике или при тестировании изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые здесь, включены в качестве ссылки во всей их полноте. Номенклатура, используемая в данном описании, основана на систематической номенклатуре ИЮПАК, если не указано иное.
- 2 031622
Определения
При указании числа заместителей термин один или более обозначает диапазон от одного заместителя до максимально возможного числа замещения, т.е. замену одного атома водорода до замены всех атомов водорода на заместители. Термин заместитель означает атом или группу атомов, заменяющих атом водорода на родительской молекуле. Термин замещенный означает, что указанная группа несет один или несколько заместителей. Если какая-либо группа может нести несколько заместителей и предложены разные возможные заместители, заместители выбраны независимо и не должны быть одинаковыми. Термин незамещенный означает, что указанная группа не несет заместителей. Термин возможно замещенный означает, что указанная группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы возможных заместителей. При указании числа заместителей термин один или более означает от одного заместителя до максимально возможного числа замещения, т.е. от замены одного атома водорода до замены всех атомов водорода на заместители.
Термин алкил, как здесь используется, относится к насыщенному линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу из 1-12 атомов углерода (C1-C12), где алкильный радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителями, описанными ниже.
В другом воплощении алкильный радикал состоит из 1-8 атомов углерода (C1-C8) или
1- 6 атомов углерода (C1-C6). Примеры алкильных групп включают, но не ограничены ими, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил,
-CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -G(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3),
3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-G(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2),
3- метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), -гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)),
2- метил-2-пентил (-G(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3),
4- метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-G(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-G(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)G(CH3)3, 1-гептил, 1-октил и т.п.
Термин алкилен, как здесь используется, относится к насыщенному линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу из 1-12 атомов углерода (C1-C12), где алкиленовый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителями, описанными ниже. В другом воплощении алкиленовый радикал состоит из 1-8 атомов углерода (C1-C8) или 1-6 атомов углерода (C1-C6). Примеры алкиленовых групп включают, но не ограничены ими, метилен (-CH2-), этилен (-CH2CH2-), пропилен (-CH2CH2CH2-) и т.п.
Термин алкенил относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу из 2-8 атомов углерода (C2-C8) по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp2 двойной связью, где алкениловый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителями, описанными здесь, и включает радикалы, обладающие цис и транс ориентацией или, альтернативно, Е и Z ориентациями. Примеры включают, но не ограничены ими, этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и т.п.
Термин алкенилен относится к линейному или разветвленному дивалентному углеводородному радикалу из 2-8 атомов углерода (C2-C8) по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp2 двойной связью, где алкениловый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителями, описанными здесь, и включает радикалы, обладающие цис и транс ориентацией или, альтернативно, Е и Z ориентациями. Примеры включают, но не ограничены ими, этиленилен или винилен (-CH=CH-), аллил (-CH2CH=CH-) и т.п.
Термин алкинил относится к линейному или разветвленному моновалентному углеводородному радикалу из 2-8 атомов углерода (C2-C8) по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp тройной связью, где алкениленовый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителями, описанными здесь. Примеры включают, но не ограничены ими, этинил (-G.=CH). пропинил (пропаргил, -CH2C=CH) и т.п.
Термин алкинилен относится к линейному или разветвленному дивалентному углеводородному радикалу из двух-восьми атомов углерода (C2-C8) по меньшей мере с одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углерод, sp тройной связью, где алкениленовый радикал может быть возможно замещенным одним или более заместителями, описанными здесь. Примеры включают, но не ограничены ими, этинилен (-0=0-), пропинилен (пропаргилен, -CH2C=G-) и т.п.
Термины карбоцикл, карбоциклил, карбоциклическое кольцо и циклоалкил относятся к моновалентному неароматическому, насыщенному или частично насыщенному кольцу, обладающему от 3 до 12 атомов углерода (C3-C12) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, обладающие 7-12 атомами, могут быть организованы в виде, например, бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем, и бициклические карбоциклы, обладаю
- 3 031622 щие 9-10 кольцевыми атомами, могут быть организованы в виде бицикло [5,6] или [6,6] систем или в виде мостиковых систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Спироостатки также входят в понятие данного термина. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1 циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п. Карбоциклические группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, описанными здесь.
Арил означает моновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода (C6-C20), образованный удалением одного атома водорода от одиночного атома углерода из исходной ароматической кольцевой системы.
Некоторые арильные группы показаны в формулах примеров как Ar. Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничены ими, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенные бензолы, нафтален, антрацен, бифенил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафтален, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и т.п. Арильные группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, описанными здесь.
Арилен означает двухвалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода, (C6-C20), полученный удалением двух атомов водорода от двух кольцевых атомов углерода исходной ароматической системы. Некоторые ариленовые группы представлены в структурах примеров как Ar. Арилен включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные ариленовые группы включают, без ограничения, радикалы, полученные из бензола (фенилен), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенилена, инденилена, инданилена, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4тетрагидронафтила и другие. Ариленовые группы являются возможно замещенными одним или более заместителями, описанными здесь.
Термин гетероцикл, гетероциклил и гетероциклическое кольцо используются здесь взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. имеющему одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 20 атомов в кольце, в котором по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, где один или несколько кольцевых атомов возможно замещены независимо одним или более заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 кольцевых атомов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), или бициклом, содержащим от 7 до 10 кольцевых атомов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р и S), например бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы. Гетероциклы описаны у Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 по настоящее время), в частности выпуски 13, 14, 16, 19 и 28, а также в J. Am. Chem. Soc. (1960). Гетероциклил включает радикалы, где гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, без ограничения, морфолин-4-ил, пиперидин-1ил, пиперазинил, пиперазин-4-ил-2-он, пиперазин-4-ил-3-он, пирролидин-1-ил, тиоморфолин-4-ил,
S-диоксотиоморфолин-4-ил, азокан-1-ил, азетидин-1-ил, октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил, [1,4]диазепан-1-ил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, пиперидонил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазипинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Нпиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3Шиндолил хинолизинил и N-пиридил мочевину. Спиро остатки также входят в объем этого определения. Примеры гетероциклических групп, в которых два кольцевых атома замещены оксо (=О) остатками, представляют собой пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы в данном описании возможно замещены независимо одним или более заместителями, описанными здесь.
Термин гетероарил обозначает одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одно из которых является ароматическим) из 5-20 атомов, содержащих один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохи
- 4 031622 нолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы возможно независимо замещены одним или более заместителями, описанными здесь.
Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены по углероду (углеродсвязанные) или по азоту (азотсвязанный), где такое возможно. В качестве примера, без ограничения, углеродсвязанные гетероциклы или гетероарилы присоединены по положениям 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положениям 3, 4, 5 или 6 пиридазина, по положениям 2, 4, 5 или 6 пиримидина, по положениям 2, 3, 5 или 6 пиразина, по положениям 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, по положениям 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, по положениям 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, по положениям 2 или 3 азиридина, по положениям 2, 3 или 4 азетидина, по положениям 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положениям 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.
В качестве примера, а не ограничения, азотсвязанные гетероциклы или гетероарилы присоединены в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролин-3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.
Термины лечить и лечение относятся как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или превентивным мерам, при которых у объекта предотвращают или замедляют (уменьшают) нежелательные физиологические изменения или нарушения, такие как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают в себя, без ограничения, облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизирование (т.е. не ухудшение) состояния болезни, задержка или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), как обнаруживаемые, так и не обнаруживаемые. Лечение может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемым выживанием, при котором не получают лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, которые уже обладают состоянием или расстройством, а также предрасположенных к состоянию или расстройству, или тех, у кого состояние или расстройство должно быть предотвращено.
Фраза терапевтически эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояния или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращает или задерживает начало одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; подавлять в некоторой степени рост опухоли и/или облегчать до некоторой степени один или более симптомов, связанных с раком. В зависимости от степени, с которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, она может быть цитостатической и/или цитотоксической. В случае лечения рака эффективность может быть измерена, например, посредством оценки времени до прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определения степени ответа (RR).
Термин рак относится к или описывает физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. Опухоль включает одну или больше раковых клеток. Примеры рака включают, без ограничения, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфоидные злокачественные образования. Более конкретно, примеры таких опухолей включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителия), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточную карциному легкого (NSCLC), аденокарциному легких и плоскоклеточный рак легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак желудка или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и подвздошной кишок, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почек, ренальный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, рак полового члена, а также рак головы и шеи.
Химиотерапевтическое средство представляет собой химическое соединение, используемое для лечения рака, независимо от механизма действия. Химиотерапевтические средства включают следующие классы, без ограничения: алкилирующие агенты, антиметаболиты, веретенный яд растительных алкалоидов, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназ. Химиотерапевтические средства включают соединения, используемые в целевой терапии и традиционной химиотерапии. Примеры химиотерапевтических средств вклю
- 5 031622 чают: эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (Таксотер®, Sanofi-Aventis), 5-FU (фторурацил, 5-фторурацил, CAS No. 51-21-8), гемцитабин (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин, дихлорплатина(П), CAS No. 15663-27-1), карбоплатин (CAS No. 41575-94-4), паклитаксел (таксол®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), трастузумаб (Герцептин®, Genentech), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло[4.3.0]нона-2,7,9-триен9-карбоксамид, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, ТЕМОДАЛ®, Schering Plough), тамоксифен ((Z)-2-[4(1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-ЫХ-диметилэтанамин, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) и доксорубицин (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.
Дополнительные примеры химиотерапевтических средств включают оксалиплатин (элоксатин®, Sanofi), бортезомибом (VELCADE®, Millennium Pharm), сутент (сунитиниб®, SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниба мезилат (Gleevec®, Novartis), XL-518 (MEK ингибитор, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (MEK ингибитор, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (Faslodex®, AstraZeneca), лейковорин (фолиевая кислота), рапамицин (сиролимус, Rapamune®, Wyeth), аналог рапамицина, mTOR ингибитор, такой как эверолимус, MEK ингибитор (GDC-0973), Bcl-2 ингибитор, такой как навитоклакс, (АВТ-263) или АВТ-199), лапатиниб (Tykerb®, GSK572016, GlaxoSmithKline), лонафарниб (Сарасар™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (Нексавар®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), иринотекан (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), типифарниб (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE ™ (свободная от кремофора), композиции наночастиц паклитаксела с инженерным альбумином (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), вандетаниб (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), хлорамбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (Torisel®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (TELCYTA®, Telik), тиотепа и циклофосфамид (CYTOXAN®, NEOSAR®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин, СС-1065 (включая его адозелезин, карзелезин и бизелезин синтетические аналоги), криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; мустины, такие как хлорамбуцил, хломафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксида гидрохлорид, мельфалан, новембехин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, калихеамицин гаммаН, калихеамицин омегаН (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994), 33:183-186); динемицин, динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые хромофоры энедииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-Е-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, неморубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ), аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренергетики, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фолиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльформитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидайнин; майтанзиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофилиновая кислота, 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® комплекс полисахаридов (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманиум; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно Т-2 токсин, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ara-С); циклофосфамид; тиотепа; 6-тиогуанин, меркаптопурин, метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорельбин (Navelbine®); но
- 6 031622 вантрон; тенипозид; эдатрексат; даунорубицин, аминоптерин; капецитабин (XELODA®, Roche); ибандронат, СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДМФО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота, и их фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше.
Также включенными в определение химиотерапевтический агент являются (i) антигормональные препараты, которые действуют, регулируя или ингибируя действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (СМРЭ), включая, например, тамоксифен (в том числе NOLVADEX®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (цитрат торемифина); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий выработку эстрогена в надпочечниках, таких как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE® (мегестролацетат), аромазина® (экземестан, Pfizer), форместатин, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и Аримидекс® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин, а также троксацитабин (1,3-диоксолан нуклеозид цитозиновый аналог); (iv) ингибиторы протеинкиназы, такие как ингибиторы MEK (WO 2007/044515); (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, те, которые ингибируют экспрессию генов сигнальных путей, вовлеченных в аберрантную пролиферацию клеток, например PKC-альфа, Ralf и HRas, такие как облимерсен (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; Пролекин® рИЛ-2; ингибиторы топоизомеразы-1, такие как LURTOTECAN®; абареликс® rmRH; (ix) антиангиогенные агенты, такие как бевацизумаб (Avastin®, Genentech), и их фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше.
Также включены в определение химиотерапевтическое средство терапевтические антитела, такие как алемтузумаб (Campath), бевацизумаб (Avastin®, Genentech), цетуксимаб (ERBITUX®, Imclone); панитумумаб (Vectibix®, Amgen), ритуксимаб (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), пертузумаб (OMNITARG™, 2C4, Genentech), трастузумаб (Герцептин®, Genentech) и тозитумомаб (Bexxar, Corixia).
Гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве химиотерапевтических средств в комбинации с соединениями формулы I по изобретению включают алемтузумаб, аполизумаб, аселизумаб, атлизумаб, бапинейзумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертансин, кантузумаб мертансин, седелизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, лебрикизумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб, пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадоцизумаб, тализумаб, тефибазумаб, тоцилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб цельмолейкин, токузитузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб.
Метаболит представляет собой продукт, продуцированный в организме из специфического соединения или его соли. Метаболиты соединений могут быть идентифицированы с использованием обычных методов, известных в уровне техники, при этом их активность определялась с использованием тестов, которые, например, описаны в настоящем изобретении. Такие продукты могут образовываться в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.д. введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений формулы I по настоящему изобретению, включая соединения, образовавшиеся в результате процесса, включающего контактирование соединения настоящего изобретения с млекопитающим в течение времени, достаточного для образования его метаболического продукта.
Термин листок-вкладыш используется для обозначения инструкции, включенной перед продажей в упаковку с терапевтическим продуктом, который содержит информацию о показании, использовании, дозах, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях относительно использования такого терапевтического продукта.
Термин хиральный обозначает молекулы, которые обладают свойством неспособности наложения зеркальных партнеров, при этом термин ахиральный обозначает молекулы, которые являются налагаемыми на их партнеров в зеркальном отражении.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые обладают идентичным химическим составом, но различаются положением их атомов или групп в пространстве.
Диастереомер относится к стереоизомеру с двумя и более центрами хиральности, при этом их молекулы не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, например температурой плавления, точкой кипения, спектральными свойствами и
- 7 031622 реакционной способностью. Смеси диастереомеров могут быть разделены аналитическими методами с высоким разрешением, такими как кристаллизация, электрофорез и хроматография.
Энантиомеры относятся к двум стереоизомерам соединений, которые не являются взаимоналагаемыми зеркальными отражениями друг друга.
Стереохимические определения и соглашения, используемые в настоящем изобретении, главным образом взяты из S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. и Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по настоящему изобретению могут содержать центры асимметрии или хиральности и, таким образом, существовать в виде различных стереоизомерных форм. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений настоящего изобретения, включая, но не ограничиваясь, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, так же как и их смеси, такие как рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в виде оптически активных форм, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. В описании оптически активных соединений используются префиксы D и L или R и S для обозначения абсолютных конфигураций молекул вокруг их хирального(ых) центра(ов). Префиксы d и l или (+) и (-) употребляются для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или l означают, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данных химических структур эти стереоизомеры идентичны, за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Определенные стереоизомеры также могут быть названы как энантиомеры, и смесь таких изомеров часто называют смесью энантиомеров. Смесь с соотношением энантиомеров 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, которая может образовываться в случае нестереоселективности или нестереоспецифичности химической реакции или процесса.
Термины рацемическая смесь и рацемат обозначают оптически неактивную эквимолярную смесь двух видов энантиомеров. Энантиомеры могут быть выделены из рацемической смеси посредством хиральных способов разделения, таких как сверхкритическая жидкостная хроматография (СКЖХ).
Присваивание конфигурации в хиральных центрах у разделенных энантиомеров может быть предварительной и показано в структурных формулах табл. 1 для иллюстративных целей, в то время как для определения стереохимии нуждается, например, в рентгеновских кристаллографических данных.
Термин таутомер или таутомерная форма относится к структурным изомерам с различной энергией, которые являются взаимопереходящими друг в друга через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают интерконверсию через миграцию протона, такую как кето-енольная или имин-енаминная изомеризация. Валентные таутомеры охватывают взаимопревращение путем реорганизации некоторых связывающих электронов.
Термин фармацевтически приемлемые соли обозначает соли, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотноаддитивные соли, а также основно-аддитивные соли. Фраза фармацевтически приемлемый означает, что вещество или композиция должны быть совместимыми химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, подвергающимся лечению.
Термин фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль означает те фармацевтически приемлемые соли, которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и органическими кислотами, выбранными из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, мезилалат, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
Термин фармацевтически приемлемые основно-аддитивная соль означает те фармацевтически приемлемые соли, которые образованы с органическим или неорганическим основанием. Примеры приемлемых неорганических оснований включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин-, триметиламин-, диэтиламин-, триэтиламин-, трипропиламин-, этаноламин-, 2-диэтиламиноэтанол-, триметамин-, дициклогексиламин-, лизин-, аргинин-, гистидин-, кофеин-, прокаин-, гидрабамин-, холин-, бетаин-, этилендиамин-, глюкозамин-, метилглюкамин-, теобромин-, пурин-, пиперазин-, пиперидин-, N-этилпиперидин-, и полиаминовые смолы.
Сольват означает ассоциацию или комплекс одной или более молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, которые могут образовывать сольваты, включают, не ограни
- 8 031622 чиваясь, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
Термин гидрат означает комплекс, в котором молекулой растворителя является вода.
Термин ЕС5о представляет собой половину максимальной эффективной концентрации и означает концентрацию в плазме конкретного соединения, необходимую для получения 50% от максимума конкретного эффекта in vivo.
Термин Ki представляет собой константу ингибирования и означает абсолютное сродство связывания конкретного ингибитора с рецептором. Она измеряется с помощью анализа конкурентного связывания и равна концентрации, при которой специфичный ингибитор будет занимать 50% рецепторов, при отсутствии конкурирующего лиганда (например, радиоактивный лиганд). Значения Ki могут быть преобразованы логарифмически в pK значения (-logKi), для которых более высокие значения указывают экспоненциально большую эффективность.
Термин IC50 представляет собой полумаксимальную ингибирующую концентрацию и означает концентрацию конкретного соединения, необходимую для получения 50%-ного ингибирования биологического процесса in vitro. Значения IC50 могут быть логарифмически преобразованы в pIC50 значения (-logIC50), для которых более высокие значения указывают на экспоненциально большую эффективность. Значение IC50 не является абсолютным значением, а зависит от условий эксперимента, например концентраций. Значение IC50 может быть преобразовано в абсолютную константу ингибирования (Ki) с использованием уравнения Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973), 22:3099).
Термины соединение настоящего изобретения, соединения по настоящему изобретению и соединения формулы I включают соединения формул I и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
Все формулы или структуры, приведенные здесь, включая соединения формулы I, также предназначены для обозначения гидратов, сольватов и полиморфных форм таких соединений и их смесей.
Все формулы или структуры, приведенные здесь, включая соединения формулы I, предназначены как для обозначения меченных изотопами форм соединений, так и для немеченных форм. Меченные изотопами соединения имеют структуры, представленные формулами, приведенными здесь, за исключением того, что один или более атомов заменены атомами, имеющими выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, без ограничения, 2Н (дейтерий, D), 3H (тритий), 11С, 13С, 14С, 15N, 18F, 31Р, 32Р, 35S, 36Cl и 125I. Различные меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H, 13С и 14С, входят в объем настоящего изобретения. Такие меченные изотопами соединения могут быть полезны при исследованиях метаболизма, исследованиях кинетики реакций, методах детекции или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая анализ распределения лекарств или субстратов в тканях, или при радиационном лечении пациентов. Меченные или замещенные дейтерием терапевтические соединения по изобретению могут обладать улучшенными DMPK (метаболизм и фармакокинетика лекарственного средства) свойствами по отношению к распределению, метаболизму и экскреции (ADME). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может давать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например увеличенный в естественных условиях период полураспада или сниженная дозировка. '/-меченое соединение может быть полезным для ПЭТ или ОФЭКТ исследований. Меченные изотопами соединения по данному изобретению и их пролекарства могут быть получены путем проведения техник, описанных в схемах и в примерах и препаратах, данных ниже, заменой на легкодоступный меченный изотопом реагент немеченного изотопом реагента. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. 2Н или D), может давать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, увеличенный в естественных условиях период полураспада или снижение требований дозировки или улучшение терапевтического индекса. Необходимо понимать, что дейтерий в этом контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (I). Концентрация таких тяжелых изотопов, в частности дейтерия, может определяться фактором изотопного обогащения. В соединениях по данному изобретению любой атомом, специально не указанный в качестве конкретного изотопа, предназначен для обозначения любого стабильного изотопа атома. Если не указано иное, когда радикал обозначен специально как Н или водород, радикал понимается как водород с его изотопным составом природного состава. Соответственно, в соединениях по настоящему изобретению любой атом специально обозначен как дейтерий (D) и предназначен для обозначения дейтерия.
- 9 031622
Содержащие циклическую эфирную группу пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения
В настоящем изобретении предложены содержащие циклическую эфирную группу пиразол-4-илгетероциклил-карбоксамидные соединения формулы I, включая формулы Ia-i, и их фармацевтически приемлемые композиции, которые являются теоретически полезными при лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых Pim киназами.
Соединения формулы I обладают следующей структурой:
и их стереоизомеры, геометрические изомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой С1-С12-алкил;
R2 представляет собой
где волнистая линия обозначает место присоединения;
R3 независимо выбран из F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2NHCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -OH, -OCH3;
n представляет собой 1, 2, 3;
X представляет собой
где волнистая линия обозначает место присоединения;
R4 независимо представляет собой Н, F, -CH3 или -NH2;
R5 представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более F.
Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают те, в которых R1 представляет собой Q-Cn-алкил, включая -CH3 или -CH2CH3.
Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают те, в которых R2 обладает структурой
Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают те, в которых R3 независимо выбран из F, Cl, -ОН, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -CH2NHCH3 и -OCH3 и n представляет собой 1, 2 или 3.
Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают те, в которых R4 представляет собой -NH2.
В частных воплощениях формулы R4 представляет собой -Н.
Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают те, в которых R5 представляет собой фенил, включая фенил, замещенный одним или более F.
Иллюстративные воплощения соединений формулы I включают структуры формулы Ia
- 10 031622
Биологическое тестирование
Определение действия соединений формулы I в отношении Pim киназы возможно несколькими прямыми и непрямыми способами детекции. Некоторые соединения по изобретению, описанные здесь, исследовались на их активность связывания с Pim киназой, включая изоформы Pim-1, Pim-2 и Pim-3, (пример 901), и активность in vitro против опухолевых клеток (пример 902). У некоторых соединений по настоящему изобретению значения IC50, характеризующие Pim связывающую активность, составляли менее чем приблизительно 1 мкМ. Некоторые соединения настоящего изобретения обладают значениями ЕС50, характеризующими активность в отношении опухолевых клеток менее чем 1 мкМ. Например, против клеточной линии BAF3, мышиной интерлейкин-3 зависимой про-В клеточной линии, применяемой в качестве модельной системы для оценки эффективности и нижестоящего сигналинга киназных онкогенов (Ba/F3 cells and their use in kinase drug discovery, Warmuth, M., et al, (January 2007), Current Opinion in Oncology, Vol. 19(1):55-60), и против MM1.S, клеточной линии множественной миеломы, применяемой в качестве модельной системы для оценки эффективности ингибиторов Pim при лечении пациентов с множественной миеломой (Greenstein et al. (2003), Exper. Hematol. 31(4):271-282).
Соединения формулы I, обладающие значениями Ki/IC50/EC50 менее чем 1 мкМ по данным тестирования, описанного в примере 901 и 902, могут быть терапевтически полезны в качестве ингибиторов Pim киназы (Pim-1, Pim-2 и/или Pim-3).
hERG (the human Ether-a-go-go-Related Gene) представляет собой ген (KCNH2), который кодирует белок, известный как Kv11.1, альфа субъединица калиевого ионного канала. Этот ионный канал (иногда обозначаемый как просто hERG) наиболее известен из-за его вклада в электрическую активность сердца, которая контролирует сердцебиение (т.е. канал hERG опосредует реполяризацию тока IKr в потенциале действия сердечной мышцы). Когда это способность канала пропускать электрический ток через клеточную мембрану ингибируется или снижается как из-за применения лекарств, так и из-за редких мутаций в некоторых семействах (Hedley P.L. et al. (2009), Human Mutation, 30(11):1486-511), это может привести к потенциально смертельному заболеванию, названному синдром удлиненного QT; ряд клинически успешных лекарственных препаратов на рынке обладают тенденцией ингибировать hERG и создают соответствующий риск внезапной смерти в качестве побочного эффекта, что делает ингибирование hERG важной противоцелью, которую необходимо избежать в процессе разработки лекарств (Sanguinetti M.C., Tristani-Firouzi M. (March 2006), Nature, 440(7083):463-9). hERG также ассоциирован с модулированием функций некоторых клеток в нервной системе (Chiesa N. et al. (June 1997), J. Physiol. (Lond.). 501 (Pt 2) (2):313-8; Overholt J.L., et al. (2000), Adv. Exp. Med. Biol. 475:241-8) и с возникновением и поддержанием опухолеподобных свойств в лейкозных клетках. Действие на hERG анализировали в соответствии с примером 903.
Типичные соединения формулы I в табл. 1а-1с были получены, охарактеризованы и протестированы в отношении ингибирования Pim киназы в соответствии со способами настоящего изобретения и обладают следующими структурами и соответствующими названиями (ChemBioDraw Ultra, Version 11.0, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA). У некоторых соединений с хиральными атомами в табл. 1 стереохимическое строение не было полностью установлено.
Предварительное представление о стереохимии или стереохимической принадлежности к тем или иным группам может быть отображено в структурных формулах. Способы разделения стереоизомеров и данные характеристики приведены в разделе Примеры.
- 11 031622
Таблица 1а
№. Структура Название по ИЮПАК PIM1 LC3K (KI) мкМ
101 >.jO NH F 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-1\1-[5(3,6-дигид ро-2Н-пиран-4-ил)-1метил-пиразол-4-ил]тиазол-4карбоксамид 0.000485
102 NH F 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Ы-[5(3,4-дигид ро-2Н-пиран-6-ил)-1метил-пиразол-4-ил]тиазол-4карбоксамид 0.000408
103 Vi-^/Vo <т °- F ° ДЪ0 h2n ь / 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Ы-[5(2-метокситетрагидропиран-2-ил)1-метил-пиразол-4-ил]тиазол-4карбоксамид 0.000209
104 « NH F HzN^8^- 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Ы-(1метил-5-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид 0.000424
- 12 031622
105 \ L <1° N Η СГ'' η2νζ сг I/ Ν=\ 5-амино-2-(3-фтор-2-пиридил)-Ы-[5(2-метокситетрагидропиран-2-ил)1-метил-пиразол-4-ил]тиазол-4карбоксамид 0.000118
> F J
106 I ( ,Ν L .*ΟΗ 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Ы-(5- ((1S,4S,5S)-4-rnflpoKCH-8- оксабицикло[3.2.1]октан-1-ил)-1- 0.000032
ΝΗ ^Ν > S F метил-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-
ο<ι ΗζΝΓ “Λ F ) карбоксамид
107 I ( Ν'Ν^Λ νη2 5-амино-Ы-[5-(2-амино-8- оксабицикло[3.2.1]октан-5-ил)-1- 0.000008
метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6-
ΝΗ F дифторфенил)тиазол-4-
cr> η2νχ \\ ^sz 4 F ) карбоксамид
108 I ( N J Vf' <0—( ζ0Η 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Ы-(5- ((2Ц,7Ц)-5-гидрокси-7метилоксепан-2-ил)-1-метил-1 Н- 0.000049
ΝΗ F пиразол-4-ил)тиазол-4-
ο<ϊ ΗζΝ^ ^-N уS “Λ_ F ) карбоксамид
109 I ,Ν, J ОН 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Ы-[5- (2-гидрокси-8- 0.000034
оксабицикло[3.2.1]октан-5-ил)-1-
ΝΗ F метил-пиразол-4-ил]тиазол-4-
сг'-' ι^Ν карбоксамид
η2νζ I > F J
- 13 031622
110 I N л NH h2nz OH 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-1\1-[5(2-гидрокси-8- оксабицикло[3.2.1]октан-5-ил)-1метил-пиразол-4-ил]тиазол-4карбоксамид 0.000017
_)
^N [> F у F
111 .OH 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Ы-(5- 0.000425
,Ν ί k. NH F АгУн H2N^S f OH w ((5В,65)-5,6-дигидроксиоксепан-2- ил)-1-метил-1 Н-пиразол-4- ил)тиазол-4-карбоксамид
112 ,N J nA 4ο-Ύ znh2 5-aMMHO-N-(5-((2R,7R)-5-aMMHO-7этилоксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6- 0.000502
NH F д ифторфен ил)тиазол-4-
CF' h2n/ r-N [ y- ЧГ F _} карбоксамид
113 ,ν Λ ,nh2 5-aMMHO-N-(5-((2R,7R)-5-aMMHO-7метилоксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2,6- 0.000019
NH F д ифторфен ил)тиазол-4-
o<l H2N^ I > Λ F } карбоксамид
114 / N'\ F F 5-амино-Ы-[5-(6-амино-4,4-дифтор- оксепан-2-ил)-1-метил-пиразол-4- 0.000032
0- nh2 ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-
NH 0=/ карбоксамид
-N s
A
- 14 031622
115 A L VJV NH o<l h2n^ ΛΝΗ2 5-aMMHO-N-(5-((1S,4S,5S)-4-aMMHO- 8-оксабицикло[3.2.1]октан-1-ил)-1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000006
*0*4 ,-N V_ SZ F F
116 I ( *o*2 ,nh2 5-aMMHO-N-(5-((1S,4R,5S)-4-aMMHO- 8-оксабицикло[3.2.1]октан-1-ил)-1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6- 0.000072
NH F дифторфенил)тиазол-4-
A h2n^ ^N > F карбоксамид
117 ζΝχ J ^0' 4NH2 5-aMMHO-N-(5-((1R,4S,5R)-4-aMMHO- 8-оксабицикло[3.2.1]октан-1-ил)-1- 0.000002
метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH дифторфенил)тиазол-4-
<A h2nz -У F карбоксамид
118 ζί J: ,Ю. ,nh2 5-aMHHO-N-(5-((1R,4R,5R)-4-aMHHO- 8-оксабицикло[3.2.1]октан-1-ил)-1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6- 0.000009
NH F дифторфенил)тиазол-4-
0<\ h2n^ ^N V. ^sz 4} F карбоксамид
119 nh2 5-aMHHO-N-(5-((5R,6R)-5-aMHHO-6- 0.000021
ζί / νν Ъ— F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
o<l h2n^ ^-N y- F карбоксамид
- 15 031622
120 A J Ά NH CT4 ^^>NH2 4° \ F ^N >=\ Ap F 5-aMMHO-N-(5-((2R,5R,7R)-5-aMMHO- 7-метилоксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6- дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000081
121 4nh2 5-aMMHO-N-(5-((2R,5S,7R)-5-aMMHO- 0.000003
A / Ά 0 \ 7-метилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
h2n^ ^N >=\ F карбоксамид
122 / N'\ \ F 5-амино-Н-[5-(6-амино-4,4-дифтор- оксепан-2-ил)-1-метил-пиразол-4- 0.000014
o~-Z nh2 ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-
NH 0=/ карбоксамид
A N F
fAA
123 4OMe 5-aMHHO-N-(5-((5S,6S)-6-aMHHO-5- 0.000125
A J. Ά Ανη2 o—7 метоксиоксепан-2-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
(A h2n^ 1 >4 } F карбоксамид
- 16 031622
124 \ £ \Х NI h2nz nh2 γ—F or 4 F N >=\ Isrp F 5-амино-Н-[5-(5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-пиразол-4ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000015
125 О nh2 5-aMMHO-N-(5-((2R,7R)-5-aMMHO-7- этилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н- 0.0035
4° \ пиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
_-N /=\ карбоксамид
HsN^ i/A # F
126 nh2 5-aMMHO-N-(5-((5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000026
,N J /OMe метоксиоксепан-2-ил)-1 -метил-1Н-
VT Ъ-7 пиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
o<l h2n^ .—N /=\ Lsrp F карбоксамид
127 ,Ν Λ nh2 f 5-aMMHO-N-(5-((4R,5R)-4-aMMHO-5- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- 0.000112
'o-7 пиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
Ο<ϊ ,-N >=\ карбоксамид
η2ν·^ LSJJ F
128 _nh2 5-aMMHO-N-(5-((5S,6R)-5-aMMHO-6- 0.000476
XN J J»OMe o-7 метоксиоксепан-2-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
O*S h2n^ <-N /=\ CsrQ F карбоксамид
- 17 031622
129 Z J NH h2nx nh2 F 5-aMMHO-N-(5-((5R,6R)-5-aMMHO-6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Hпиразол-4-ил)-2-(2,6- дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000006
4o—' ^-N Г > F “4γ F
130 NH, 5-aMMHO-N-(5-((4S,5S)-4-aMMHO-5- 0.000358
А Л F
фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Η-
/)-/ пиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH 1 Y F дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
(A
h2n^ ^~s F
131 4NH2 5-aMHHO-N-(5-((5S,6S)-5-aMHHO-6- 0.00027
,N 1 y.iF фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Η-
/)-/ пиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
cr> ^N ί > /\ карбоксамид
KJ
h2n^ s F
132 / F F 5-амино-№[5-(6-амино-4,4-дифтор- оксепан-2-ил)-1-метил-пиразол-4- 0.000014
vZ O- _Ynh2 ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-
NH карбоксамид
0 V
h2n-<C N £ F к
S' 1 Ί
- 18 031622
133 / nA LZ N1 °A FvF 5-амино-Ы-[5-(6-амино-4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метил-пиразол-4ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000076
O—A' 4 •N F /0 nh2
134 OH 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Ы-[5- 0.000054
\ \ (5-гид роксиоксепан-2-ил)-1 -метил-
n' Il 'CT пиразол-4- ил ]тиазол-4-карбоксамид
v>k NH p
^N )=
ly-C
h2nz F
135 F 5-амино-Ы-[5-(5-амино-4-фтор- 0.00001
JL .nh2
rL A оксепан-2-ил)-1-метил-пиразол-4-
’Ц Ъ--/ ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-
NH F карбоксамид
)= i Ά /
_}
S У—
F
136 OMe 5-aMHHO-N-(5-((2S,4R,5R)-5-aMHHO- 0.000057
! ЛН2
1 ί 4-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-
4o-/ 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH дифторфенил)тиазол-4-
oA )= I ’X / карбоксамид
L/Λ )
h2n^ s У—
F
- 19 031622
137 F ΞΝΗ2 ZN О > NH F 5-aMMHO-N-(5-((2R,4S,5S)-5-aMMHO- 4-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Hпиразол-4-ил)-2-(2,6- дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000099
138 OMe 7NH2 A f ) NH F qA^N )=x IH ) 5-aMMHO-N-(5-((2R,4S,5S)-5-aMMHO4-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.00187
139 Νί^θ^ΝΗ2 NH p 5-амино%-[5-[1-(аминометил)-7оксабицикло[2.2.1]пер1ап-4-ил]-1метил-пиразол-4-ил]-2-(2фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 0.000053
140 F NH2 \A NH p Q^A^N /^X HaN^S /~^ F 5-амино%-(5-(5-амино-4фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000469
141 nh2 f NH F O<^r-N )=\ In) H2n'A'S — 5-aMMHO-N-(5-((4R,5R)-4-aMMHO-5- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.00007
- 20 031622
142 \ ? <1 NH -OH nh2 5-амино-Н-[5-(4-амино-5-гидрокси- 3,5-диметил-тетрагидропиран-2- ил)-1-метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6- 0.000441
F д ифторфен ил)тиазол-4-
<N карбоксамид
h2nx ί / F
143 . /NH2 5-амино-Н-[5-(6-аминооксепан-3- 0.000194
Ό NH ~O ил)-1-метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6- д ифторфен ил)тиазол-4-
R карбоксамид
oA у h2nz N V -s Ap F
144 nh2 5-амино-Н-[5-(6-аминооксепан-3- 0.00145
I O' NH -0 ил)-1-метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6- д ифторфен ил)тиазол-4-
R карбоксамид
Ο=*ζΐ 1 h2nz N V -s y) F
145 F 5-амино-Л/-[5-[6-амино-5-фтор- 0.000351
Д___ί vr o- /^NH2 оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-4- ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-
NH I \ карбоксамид
“Ί h2n 0 F
- 21 031622
146 он ,N А) Ν« Г ν 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-№(5((25,4^-4-гидрокситетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000095
NH h2nx F v-N >=\ F
147 I n nh2 5-амино-№[5-(6-аминооксепан-3- ил)-1-метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6- 0.000141
N« г x—О дифторфенил)тиазол-4-
.NH карбоксамид
0 J h2nz N / > yAJ 4 / F
148 nh2 5- ам и н о- N- [5- [5-а м и н ο-6-φτο р- 0.000079
I zN4 И ί / F о—7 оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-4- ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-
NH 1 F карбоксамид
h2nz F
149 I . zN4 J OH 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-№(5- ((2К,45)-4-гидрокситетрагидро-2Н- 0.000174
>4 пиран-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-
NH F ил)тиазол-4-карбоксамид
H2NZ F
150 a ( Q Чнг 5-амино-/\/-[5-[(28,5/?)-5-амино-4- фтор-оксепан-2-ил]-1-метил- 0.000105
W пиразол-4-ил]-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
o<l Н;4\Г >=\ 1 M\ ) ух/ F карбоксамид
- 22 031622
151 I Г N J NH 0<\ h2n^ F 4o-Z --N % Ά ,nh2 F F 5-амино-Л/-[5-[(2Я,58)-5-амино-4фтор-оксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000068
152 sNH2 5-амино-Л/-[5-[(5-амино-6,6-дифтор- 0.000031
I r н J ΰΖ 4o-Z F оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-4- ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-
NH cA HgN^ ^-N X Ά F F карбоксамид
153 4F 5-aMMHO-/V-[5-[(2F?,5S,6S)-6-aMMHO- 0.000114
,N.___ί Vf· 4o-Z ^NH2 5-фтор-оксепан-2-ил]-1 -метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-
NH ^N % Ά F дифторфенил)тиазол-4-
0<I h2n^ 4J F карбоксамид
154 ,nh2 5-амино-/\/-[5-[(28,5Я,6/?)-5-амино- 0.0000080
,N ( Q c 6-OMe 6-метокси-оксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-
NH ^N % -s7 F дифторфенил)тиазол-4-
0<I h2n^ yj F карбоксамид
155 I n ^NH2 5-амино-Л/-[5-[5- (аминометил)тетрагидрофуран-2ил]-1-метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6- 0.000104
NF <A h2nz F дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
- 23 031622
Таблица 1b
№. Структура Название по ИЮПАК PIM1 LC3K (KI) мкМ
156 anh2 5-aMMHO-N-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMMHO- 0.000107
3 C/F 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Hпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-3-
NH oA rV A (трифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид
h2nz
157 ΛΝΗ2 5-aMMHO-/V-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMMHO- 0.000965
Ά A Y/F 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Hпиразол-4-ил)-2-(2-
NH ,N f| У Ά ) (трифторметокси)фенил)тиазол-4карбоксамид
h2n' zz о у
158 I / n J NH 2 амино- Л/-[5-[4аминотетрагидропиран-2-ил]-1- 0.000032
ъ-7 метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
h2n^ ,-N I Ά Ά F карбоксамид
159 I / ,N. J NH 2 5-aMHHO-/V-[5-[(2K,4S)-4- аминотетрагидропиран-2-ил]-1- 0.000019
nQh Ά метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
H2N^ ,, N I Ά s7 yy F карбоксамид
- 24 031622
160 nh2 ,Ν ,ΛΛ Q V ΝΗ F 5-aMMHO-/V-[5-[(2S,4R)-4аминотетрагидропиран-2-ил]-1метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000248
161 νη2 5-амино-Л/-[5-[2-амино-8- 0.000013
Ν оксабицикло[3.2.1 ]октан-5-ил]-1 -
метил-пиразол-4-ил]-2-(3-фтор-4-
ΝΗ F пиридил)тиазол-4-карбоксамид
Ο<Κ_Ν )=\ x^o h2n s '—
162 1 θΑ/^ 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л/- 0.000025
Koh NH F ХЧЭ h2n 8 7— [5-[5-этил-5-(гидроксиметил)-1,3диоксан-2-ил]-1-метил-пиразол-4ил]тиазол-4-карбоксамид
163 1 °Л?^ 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л/- 0.00126
ν'ΝΎ Λ-ΟΗ NH F o«Kn )=\ ΪΗ ) НгИ^8 )— [5-[5-этил-5-(гидроксиметил)-1,3диоксан-2-ил]-1-метил-пиразол-4ил]тиазол-4-карбоксамид
164 1 °Ά\ m'NaA / ОН 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л/- [5-[5-(гидроксиметил)-1,3-диоксан- 0.000105
NH F 2-ил]-1-метил-пиразол-4-
□<Kn )=\ IH ) Η2Ν'Ζ^'8 p/— ил]тиазол-4-карбоксамид
- 25 031622
165 I ZN J ^^OH 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л/- [5-[5-(гидроксиметил)-1,3-диоксан- 0.000647
NH F 2-ил]-1-метил-пиразол-4-
0<l <4 ил]тиазол-4-карбоксамид
H^ ^sz “44 F
166 I n JL 7-^\ \—OH 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л/- [5-[5-(гидроксиметил)- 5-метил-1,3- 0.000514
NH F диоксан-2-ил]-1-метил-пиразол-4-
o<l h2n^ ^-N I > -s 44 F ил]тиазол-4-карбоксамид
167 Ал/г.. 5-амино-Л/-[5-[5-(аминометил)-1,3- диоксан-2-ил]-1-метил-пиразол-4- 0.000029
NH F ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-
0<l ^-N карбоксамид
H^ I > ^s F
168 nh2 5-амино-Л/-[5-[(28,5Я)-5-амино-6,6- 0.000013
<r( V дифтор-оксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-
NH ^N I > ~S F дифторфенил)тиазол-4-
0 I H^^ “44 F карбоксамид
169 XNH2 5-амино-Л/-[5-[(2Я,58)-5-амино-6,6- 0.000341
I f „Ν Λ VR· Λ F дифтор-оксепан-2-ил]-1-метил-
Ъ-7 F пиразол-4-ил]-2-(2,6-
NH -N I ^sz F дифторфенил)тиазол-4-
0 I ^N^ “44 F карбоксамид
- 26 031622
170 nQ'( NH (Г nh2 5 E 5-амино-Л/-[5-[4-амино-5-фтороксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-4ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000126
r-N 1 A yj* F
171 A ^NH2 5-амино-Л/-[5-[(2К,5К)-5- 0.000027
Νή' J (аминометил)тетрагидрофуран-2-
NH c ил]-1-метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6-
0 I ii 'X- дифторфенил)тиазол-4-
1 / карбоксамид
H^' 0 F
172 I py' NH2 5-aMMHO-/V-[5-[(2S,5S)-5- 0.00015
N J (аминометил)тетрагидрофуран-2-
NH c ил]-1-метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6-
0<l <-N 1 'X- дифторфенил)тиазол-4-
H / yj карбоксамид
s F
173 I э-Ά 5-амино-Л/-[5-[5-(аминометил)-5- 0.000015
n j. ''о-'7 v-nh2 этил-1,3-диоксан-2-ил]-1-метил-
NH F пиразол-4-ил]-2-(2,6-
0<l r-N дифторфенил)тиазол-4-
[1 / yy карбоксамид
НгИ^ 'S F
174 ,nh2 5-aMHHO-/V-[5-[(2S,5/?,6S)-5-aMHHO- 0.000135
Λ ..1 λ Λ,ο 6-(тридейтериометокси)оксепан-2-
Ά 4o-Z Vd ил]-1-метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6-
NH D D F дифторфенил)тиазол-4-
0 1 ^N ίϊ Ύ /=\ карбоксамид
L*_/
h2n^ s F
- 27 031622
175 I ( N J D-X 5-амино-Л/-[5-[5-(аминометил)-5- 0.000036
A A-NH2 метил-1, З-д иоксан-2-ил]-1 -метил-
NH 0 I h2n^ ^-N 1 x> 'S F 4J F пиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
176 SNH2 5-амино-Л/-[5-[(2Я,58,6Я)-5-амино- 0.000595
I I ύ j. 4o— /F 6-фтор-оксепан-2-ил]-1 -метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-
NH ^N 1 7* ~A F дифторфенил)тиазол-4-
oA h2nz yk F карбоксамид
177 nh2 5-амино-/\/-[5-[(28,5/?,68)-5-амино- 0.000003
,N ( Ύ 'o— ^F 6-фтор-оксепан-2-ил]-1 -метилпиразол-4-ил]-2-(2,6- 42
NH ^-N 1 A F дифторфенил)тиазол-4-
0 I h2n^ yk F карбоксамид
178 I OX 5-амино-Л/-[5-[5-(аминометил)-5- 0.000155
vy ''O'-' A-NH2 метил-1, З-д иоксан-2-ил]-1 -метил-
NH p пиразол-4-ил]-2-(2,6-
oH h2n^ ^-N 1 A yy F дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
179 F F 5-амино-Л/-[5-[5-амино-4,4-дифтор- 0.000456
1 d. 'o-4 .NH2 /a 5,6-диметил-тетрагидропиран-2- ил]-1-метил-пиразол-4-ил]-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
oH h2n^ ^-N 1 A yj F карбоксамид
- 28 031622
180 А NH О<\ h2nz sNH2 ΛΟ O A° D D F --N )=\ F 5- амино-Л/-[5-[(2Я,58,6Я)-5-амино- 6- (тридейтериометокси)оксепан-2ил]-1-метил-пиразол-4-ип]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000017
181 5-амино-/\/-[5-[(28,5Я,6/?)-5-амино- 0.000004
,ί ι C 6-фтор-оксепан-2-ил]-1-метил-
NQ пиразол-4-ил]-2-(2,3-
NH F F дифторфенил)тиазол-4-
cA r-N >={ I A / \ карбоксамид
h2n^ S '----'
182 AH2 5-амино-Л/-[5-[(28,5Я,6Я)-5-амино- 0.000051
,n .( Af 6-фтор-оксепан-2-ил]-1 -метил-
Q ''o-A пиразол-4-ил]-2-(3-фтор-4-
NH F пиридил)тиазол-4-карбоксамид
0 I <N /=\ ЦЧ/
h2n^
183 /^ZNH2 5-амино-Л/-[5-[(28,5Я,6Я)-5-амино- 0.000014
<r( )-OMe o—' 6-метокси-оксепан-2-ил]-1-метил- пиразол-4-ил]-2-(2- 3
NH F фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
o<l an /=\ || >X____/ \
LZw
h2n^
184 \ F 5-амино-Л/-(5-((2Я,58,6Я)-5-амино- 0.000484
,N^ 7 nh2 4,4-дифтор-5,6-
диметилтетрагидро-2/7-пиран-2-
NH F ил)-1-метил-1/7-пиразол-4-ил)-2-
o<l >=\ (2,6-дифторфенил)тиазол-4-
H2N^ -s F карбоксамид
- 29 031622
185 V 5-aMMHO-/V-(5-((2S,5^,6S)-5-aMMHO- 0.00435
Λνη^ 4,4-дифтор-5,6-
A диметилтетрагидро-2/7-пиран-2-
NH F ил)-1-метил-1/7-пиразол-4-ил)-2-
(Xх h2nz ^N >=\ Cs^P F (2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
186 /-zNH2 5-амино-Л/-(5-((28,5/?,6/?)-5-амино- 0.000007
.n ( NQ ъ 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1/7-
О-/ пиразол-4-ил)-2-(2-
NH o<l h2n^ E _-N >=\ LSH3> фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
187 ^yNH2 Л/-(5-((28,5/?,6/?)-5-амино-6- 0.000027
,N ( Q A F π фтороксепан-2-ил)-1-метил-1/7пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-
NH UM 'u\ метоксифен ил)-5-
o<l фторпиколинамид
188 /-ZNH2 Л/-(5-((28,5/?,6/?)-5-амино-6- 0.00003
A NH o<l и LAf f °Oo фтороксепан-2-ил)-1-метил-1/7пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4((тетрагидро-2/7-пиран-4ил)окси)фенил)-5фторпиколинамид
189 Л/-(5-((28,5/?,6/?)-5-амино-6- 0.000025
vp NH A Fyyc ^O/ фтороксепан-2-ил)-1-метил-1/7пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(2метоксиэтокси)фенил)-5-
Ο Ύ Mff фторпиколинамид
- 30 031622
190 nh2 /V-(5-((2S,5/?,6/?)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1/7пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(2гидроксиэтокси)фенил)-5фторпиколинамид 0.000014
NH 0>F F^Y°^0H AF F
191 I x /-γΗ* /V-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMMHO-6- 0.000056
NH oJ.MOH F^yO^o- гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил1Н- пиразол-4- ил )-6-(2,6-д ифтор-4- (2-метоксиэтокси)фенил)-5-
AJ фторпиколинамид
192 xvNH2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6- 0.000023
/’ фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(2-
NH 0<l Ίτ η ° Af f метоксиэтокси)фенил)-5- фторпиколинамид
193 <-YNH2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6- 0.000034
N\j фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
Ο-Д po p jL / пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(3-
NH m L IJ 0H гидроксиоксетан-3-ил)фенил)-5-
cA ί ΊΓ* Af фторпиколинамид
194 /~vNH2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6- 0.000022
,Ν I Q > r° фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(3-
NH M I F фтороксетан-3-ил)фенил)-5-
ί li LAf f фторпиколинамид
195 x^NH2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6- 0.000025
ZN I Q 3+ фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
cA C - пиразол-4-ил)-6-(2,6-
NH Ύ3ι дифторфенил)-5-
cA (N/I LAf f фторпиколинамид
- 31 031622
196 Λ·0Α г /ύίΎ Α ΥΎ /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нп иразол-4- ил )-6-(2,6-д ифтор-4- (4гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4ил)фенил)-5-фторпиколинамид 0.000006
197 00F Г ΥΤθ'Ο 0ΛγΝ ^0 ULff /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1/7пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4((тетрагидро-2/7-пиран-4ил)окси)фенил)-5фторпиколинамид 0.000018
198 Τ . 'ΥϊΥ °Α Vy LAff /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(1гидроксициклобутил)фенил)-5фторпиколинамид 0.000021
199 у σ- ~ ΝΗ FYY| kAFF /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4(метоксиметил)фенил)-5фторпиколинамид 0.000031
200 A'0'F I Μ( Ο F JbOH ΝΗ γΛι' Ά F /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)-5фторпиколинамид 0.000011
- 32 031622
201 А ( Q' NH 0<l UF A? LAff r°^ /V-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-5фторпиколинамид 0.000019
202 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6- 0.000056
kl,N ( фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
О b-> F л° пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(3-
NH ΎΊ n метоксиоксетан-3-ил)фенил)-5-
ο<ι iNYT u\ фторпиколинамид
UAff
203 /-ZNH2 /V-(5-((2S,5/?,6/?)-5-aMMHO-6- 0.000119
А’ A л° фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(3-
NH n метоксиоксетан-3-ил)фенил)-5-
ο<ι ίΝΎτ u\ фторпиколинамид
kAFF
204 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6- 0.000001
,N ( )-.,F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
b-/ пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(1-
NH Fy\ OH гидроксициклопропил)фенил)-5-
o<l фторпиколинамид
UAf f
205 Дн> /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6- 0.000034
νΛ'^ □•.,F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
NQ 0-7 О пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-
NH пропионилфенил)-5-
O<l фторпиколинамид
LAff
- 33 031622
206 NH li Τ’ 0AF F /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нп иразол-4- ил )-6-(2,6-д ифтор-4- (4фтортетрагидро-2Н-пиран-4ил)фенил)-5-фторпиколинамид 0.000016
207 д. σ- - 0ΥγΝ LAff /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(1гидроксиэтил)фенил)-5фторпиколинамид 0.000017
208 00' \н fvyoh O0N0V LAff /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4гидроксифенил)-5фторпиколинамид 0.000012
209 nh2 NH ργΑΓ°^^ΟΗ UXff /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1/7пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(2гидроксиэтокси)фенил)-5фторпиколинамид 0.000016
210 » NH οΥΜγ LAff /V-(5-((2S,5/?,6/?)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(1гидроксиэтил)фенил)-5фторпиколинамид 0.000053
- 34 031622
211 ,Ν .( Q NH A? Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(1метоксиэтил)фенил)-5фторпиколинамид 0.000037
Ъ-7 F .Ν О АчА XF
212 ,νη2 /V-(5-((2S,5R,6R)-5-aMMHO-6- 0.000162
ζΝχ ( σ F OH фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
A ο—7 F, AH0H пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-
NH АРИ (1,2,3-тригидроксипропан-2-
zP ^Ν, АР
Ο η ил)фенил)-5-фторпиколинамид
χΑ' А
213 ,NH2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000078
ZN ( < /,F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
Q 4ο—/ Ε пиразол-4-ил)-6-(4-
NH Γ A (циклопропил(метокси)метил)-2,6-
СГ^ ,Ν, ίι ч Ачр дифторфенил)-5-
'ff фторпиколинамид
214 /—-/ ,nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000075
,N ( J 'F OH фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
Чц ο--7 F, 1 он пиразол-4-ил)-6-(4-(1,3-
NH
^Ν, XJ дигидроксипропан-2-ил)-2,6-
(A I ίΓ дифторфенил)-5-
-P F
F фторпиколинамид
215 /Ά ,nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000007
,Ν ·( KI >ν* > \ >..,F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- 62
Μ Ъ-А пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-(3-
NH F\_—HO /--, гидрокситетрагидрс4игап-3-
Ο<Ί ^Ν Α>- ^-s ΛΑ F Άό ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид
- 35 031622
216 ZN .( ΝΗ ° ι У S ,νη2 F F /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4(тетрагидрофуран-3ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 0.000011 +
Λ# F χ^ο
217 νη2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000003
ΖΝ ( Lf фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
Α· Ъ-7 пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-
ΝΗ F (((Я)-тетрагидрофуран-З-
.N ί > — / α ил)окси)фенил)тиазол-4-
F b карбоксамид
218 νη2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000002
ΖΝ .[ к фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- 24
4Q Ъ-7 пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-
ΝΗ F (((8)-тетрагидрофуран-3-
.Ν ί > У- F / -Q b ил)окси)фенил)тиазол-4карбоксамид
219 νη2 5-амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 0.00005
AJ 6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3-
ΝΗ F F дифторфенил)тиазол-4-
cr^ .Ν ί 4> V- ) карбоксамид
η2ν'
220 νη2 5-амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 0.000083
Д'( F Α 6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2-
ΝΗ I F 4. (трифторметил)фенил)тиазол-4-
οΑ л Α ) карбоксамид
η2νζ ^sz
- 36 031622
221 ,Ν ( Q NH oA /%Н2 O' /V-(5-((2S,5R,6R)-5-aMMHO-6метоксиоксепан-2-ил)-1 -метил-1Hпиразол-4-ил)-2-(2,6- дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000066
1> F )
222 A .( о ,nh2 F /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1 -метил-1 Η- 0.000161
N%' 'Ό-^ пиразол-4-ил)-6-(2,5-
NH 'll дифторфенил)-5-
oA .ГФ I Ί Ά фторпиколинамид
F
223 >nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000083
J <Ff фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-6-(2,3-
NH A4 I] дифторфенил)-5-
(A .N. I Ί фторпиколинамид
F
224 I. ,..( о ,nh2 >-.,F /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- 0.000035
NQ \>y пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-(3-
NH I но л гидроксиоксетан-3-
<A iV X F >+> ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид
225 I. ,..( ,nh2 + <F /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- 0.000028
Q пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-(1-
NH F OH гидроксициклопропил)фенил)тиаз
0<l .N I У n ол-4-карбоксамид
F
- 37 031622
226 4' NH оА A? /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-5-фтор-6-(2-фтор-4метоксифенил)пиколинамид 0.000036
Ъ-7 F ,N 1 n Αχ, T 1 .,0 J
227 ,NH2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.00057
,Ν ..( \ F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
Q \)У пиразол-4-ил)-6-(2-хлор-3-
NH A фторфенил)-5-фторпиколинамид
oA 1 Ί* As, A
xA 'FCI
228 ,nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000124
-к1 J Y,F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(1-(2-гидрокси-2-
NH /X0H метилпропил)-1 Н-пиразол-4-
(A .N ау JT <A N ил)тиазол-4-карбоксамид
229 ,NH2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000001
mA ,.·( \ C/F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
A пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-3-
NH I A метоксифен ил)тиазол-4-
A tv < ) карбоксамид
r F V
230 ,nh2 /V-(5-((2S,5R,6R)-5-aMMHO-6- 0.000031
,N .( 8-wF фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
nQ A пиразол-4-ил)-2-(2,3,6-
NH I A трифторфенил)тиазол-4-
A [V -c } карбоксамид
r F Λ F
- 38 031622
231 λ.( nQ ΝΗ СуА С ^Ν ^-s nh2 )'F /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(3-метилпиридин- 2-ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000045
—V N- J
232 nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.00111
^F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2-
ΝΗ ^N L> -A —O It -N метоксипиридин-3-ил)тиазол-4карбоксамид
233 nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000103
,Ν ( Q 7, фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-(2-оксо-1,2-
ΝΗ дигид ропиридин-3- ил )тиазол-4-
(A ,N c> _JT 0 -NH карбоксамид
234 nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000068
A4 ).. фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-(3,5-
ΝΗ I диметилизоксазол-4-ил)тиазол-4-
А i> A О -N карбоксамид
r
235 nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000068
-Λ-' 0- ).. Λ фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-(1-циклопропил-
ΝΗ 1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-
0<Ί ,N c> ^-s __r N \ ;N карбоксамид
- 39 031622
236 σ: ΝΗ F AyQ F F /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,3,5трифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000255
237 nh2 /оNH Xn N==\ ΤΗ/ F /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(3-фторпиридин-2ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000107
238 <Y0'F NH / 0A0 F /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-5метилфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000048
239 <Г0Г NH 0Y\n V>-w s 'F /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(5-фторпиридин-3ил)тиазол-4-карбоксамид 0.00266
240 /0- NH °0EpN F /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(3-фторпиридин-4ил)тиазол-4-карбоксамид 0.00034
- 40 031622
241 ,Ν ( Q NH oa /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(1,3-диметил-1 Hпиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид 0.000283
A a A< \^N
242 znh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000218
C( z f,F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(1,5-диметил-1 Н-
NH пиразол-4- ил)тиазол-4-
Ο<Ί A A карбоксамид
\^N
A
243 ,Ν .( A znh2 u /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- 0.000047
Q Ъ-7 пиразол-4-ил)-2-(2,3,6-
NIH I F\J трифторфенил)тиазол-4-
A A Ή карбоксамид
A
F
244 A znh2 N-(5-((2S,5R,6R)-5-aMHHO-6- 0.00598
,N .( A фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
NY 'о-7 пиразол-4-ил)-2-(3,5-
NH I диметилизоксазол-4-ил)тиазол-4-
<A iV Jy карбоксамид
A г
245 AA zNH2 Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино-6- 0.000104
k'( 7 A фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-(2,3-
NH F F дифторфенил)тиазол-4-
0 I .N I V Ό карбоксамид
A
- 41 031622
246 λ.( \\ // ΝΗ (Α Υ Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(5-фторпиридин-3ил)тиазол-4-карбоксамид 0.00576
Ъ-7 c> V F -Ν
247 χ—> ζνη2 /V-(5-((2S,5R,6R)-5-aMMHO-6- 0.000112
ΖΝ ( γ фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
Α Ъ-7 пиразол-4-ил)-2-(3,5-
ΝΗ F дифторпиридин-4-ил)тиазол-4-
οΑ /Ν 1 > > F Ν // карбоксамид
248 ζνη2 /V-(5-((2S,5R,6R)-5-aMMHO-6- 0.000064
ζν „( Ί V фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
ο-7 пиразол-4-ил)-2-(3-хлор-2-
ΝΗ фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
Cr> .Ν
-γ )
F Cl
249 ζνη2 /V-(5-((2S,5R,6R)-5-aMMHO-6- 0.000533
ΖΝ .( kF фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
МЦ 4ο—7 пиразол-4-ил)-2-(3'-хлор-2,2'-
ΝΗ 1 д ифтор-[1,1 '-бифенил]-3-
°Α γ >- ) F ил)тиазол-4-карбоксамид
F
250 ζΝΗ2 /V-(5-((2S,5R,6R)-5-aMMHO-6- 0.000132
ζΝ .( ' 1 yf фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
'ο--7 пиразол-4-ил)-2-(2-хлор-3-
ΝΗ .Ν фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
οΑ L> 7
^-s У CI F
- 42 031622
251 ,Ν ( NH A A /V-(5-((2S,5/?,6/?)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2'-хлор-3',6дифтор-[1,1'-бифенил]-2ил)тиазол-4-карбоксамид 0.63
6 -O dp F
252 МН2 /V-(5-((2S,5R,6R)-5-aMMHO-6- 0.000281
L фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-(1-метил-3-
NH I / (трифторметил)-1 Н-пиразол-4-
A Λ —\^N ил)тиазол-4-карбоксамид
^-s
A
253 nh2 N-(5-((2S,5R,6R)-5-aMHHO-6- 0.000253
Д-1 l фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(3-циклопропил-1-
NH J / метил-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-
°A Λ --\ N карбоксамид
1
254 nh2 5-амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 0.000026
,N ( CF 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Н-
\\ // A—7 / r пиразол-4-ил)-2-(1,3-диметил-1 Н-
NH / пиразол-4-ил)тиазол-4-
,N 1 Y \ N карбоксамид
s
h2nz
255 nh2 5-амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 0.000007
.- c 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(1,5-диметил-1 Н-
NH \ / пиразол-4- ил)тиазол-4-
^N 1 > N карбоксамид
s
h2nz
- 43 031622
256 NH cA> h2nz ,N L> nh2 Af 5- амино-/\/-(5-((25,5Я,6Я)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(1-изопропил-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид 0.000093
__A A \ -N
257 x—> nh2 5-амино-/\/-(5-((25,5/?,68)-5-амино- 0.000025
,N ( <4' 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(1,5-диметил-1 Н-
NH / пиразол-4-ил)тиазол-4-
(A ,N L> JF N \ карбоксамид
-N
η2νζ ‘—s
258 I „ zNH2 Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино-6- 0.000145
,Ν .( NQ метоксиоксепан-2-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,3,6-
NH I F\ F / трифторфенил)тиазол-4-
A л 4: F 5 карбоксамид
A2
259 znh2 5-амино-Л/-(5-((25,5Я,6Я)-5-амино- 0.00001
z F 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-4-
NH F (трифторметил)фенил)тиазол-4-
,N L> A AfF карбоксамид
h2nz ^-s F
260 ,NH2 5-амино-Л/-(5-((25,5/?,6/?)-5-амино- 0.000004
,N ..( ' Ί V 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Н-
Ъ-7 пиразол-4-ил)-2-(2,3,6-
NH I трифторфенил)тиазол-4-
A A A ) карбоксамид
h2nz Az > F A F
- 44 031622
261 NH F NW h2n f z f 5- амино-/\/-(5-((28,5/?,6/?)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Hпиразол-4-ил)-2-(2,3,5трифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000037
262 /с/ NH F did H2N ° / F 5- амино-/\/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- метоксиоксепан-2-ил)-1-метил- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,6трифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.00001
263 -irCA NH F NW H2N^S f/ У 5- амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- метоксиоксепан-2-ил)-1-метил- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,5трифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000127
264 nh2 A NH J NW h2n f z 5- амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- метоксиоксепан-2-ил)-1-метил- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-5метилфенил)тиазол-4карбоксамид 0.00002
265 γ·σ; NH F Луун F /V-(5-((2S,5/?,6/?)-5-aMMHO-6метоксиоксепан-2-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4метоксифен ил)тиазол-4карбоксамид 0.000034
- 45 031622
266 yCf' NH °5lW h2n s o/ σ 5- амино-/\/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Hпиразол-4-ил)-2-(2- (трифторметокси)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.000155
267 NH “A- F F 5- амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(3-фтор-2(трифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.000098
268 nh2 Q'0-f NH A H2N b / y-F F F 5- амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-3(трифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.000028
269 nh2 A Ap 5- амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- метоксиоксепан-2-ил)-1-метил- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-6метилфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000052
270 nh2 NH AP F F 5- амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2- (трифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.000053
- 46 031622
271 nh2 ΰτΟ-' NH h2n^s 5- амино-/\/-(5-((28,5/?,6/?)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Hпиразол-4-ил)-2-(циклопент-1-ен-1ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000062
272 nh2 4-0'F NH H2N^S 5- амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2циклопентилтиазол-4-карбоксамид 0.000992
273 ДА- NH F Bp h2n / 5- амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-6метилфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000007
274 NH F “Ata 5- амино-Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-5метилфенил)тиазол-4карбоксамид 0.00002
275 ABA /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(4- (циклопропил(гидрокси)метил)-2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000037
- 47 031622
276 рЯ АЙЯ F /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(4- (циклопропил(метокси)метил)-2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000084
277 nh2 NH F\ J Аур H2N s 5- амино-/\/-(5-((28,5/?,6/?)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2,3-дифтор-6метоксифен ил)тиазол-4карбоксамид 0.000143
278 nh2 NH F ЯЙ F F 5- амино-/\/-(5-((28,5/?,6/?)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-6(трифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.000061
279 1 гЯ2 ΰτ0-°' йЯ F F 5- амино-/\/-(5-((28,5/?,6/?)-5-амино- 6- метоксиоксепан-2-ил)-1-метил- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-6(трифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.000083
280 nh2 00NH F АЯ h2n c|/ 5- амино-/\/-(5-((28,5/?,6/?)-5-амино- 6- метоксиоксепан-2-ил)-1-метил- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2-хлор-6- фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 0.000014
- 48 031622
281 I Г0 qO»' NH F h2n^s ^Cl 5- амино-/\/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино- 6- метоксиоксепан-2-ил)-1-метил- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(5-хлор-2- фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 0.000007
282 44 NH F-V 44h2n^s 5- aMMHO-/V-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMMHO- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Hпиразол-4-ил)-2-(1-метил-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000058
283 44 NH F-V Aw s /V-(5-((2S,5/?,6/?)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(1-метил-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000171
284 Д..0' NH F Ayp Cl /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2-хлор-6фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 0.00022
285 40: NH F 4+ /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(3-этокси-2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000001
- 49 031622
286 Ύ NH οΑ ί> ,nh2 kuF Y F N /V-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(5-фтор-1,3диметил-1 Н-пиразол-4-ил)тиазол4-карбоксамид
287 ,nh2 /V-(5-((2S,5/?,6/?)-5-aMMHO-6- 0.000053
,Ν .( \ фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
Ο; Ъ-7 пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-4-
ΝΗ F / -o метоксифен ил)тиазол-4-
οΥ ^Ν A_ карбоксамид
288 ,nh2 /V-(5-((2S,5/?,6/?)-5-aMHHO-6- 0.000035
Ύ ^F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-
ΝΗ F / -o метоксифен ил)тиазол-4-
(ΥΥ -Ν c>- V F / карбоксамид
289 /'s ,nh2 /V-(5-((2S,5/?,6/?)-5-aMHHO-6- 0.00008
\ фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
Q b-7 ρ Loh пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(2-
ΝΗ .Ν 1 Ί* Y гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-
οΑ 7>x, фторпиколинамид
'ff
290 s— ,nh2 Л/-(5-((28,5/?,6/?)-5-амино-6- 0.000131
\ фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
Q b-7 oh пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-(1-
ΝΗ Y гидроксициклобутил)фенил)-5-
οΥ 1 *Ί A, фторпиколинамид
х^Д 'ff
- 50 031622
291 А Г А· о NH °5е> h2n s nh2 /-f F 5- aMMHO-N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Hпиразол-4-ил)-2-(5-хлор-2фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 0.000018
V. Cl
292 I zNH2 5-aMHHO-/\/-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO- 0.000024
,Ν ί NQ' О 1..P 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-5-
NH I метилфенил)тиазол-4-
A-у A карбоксамид
A®
293 I %% nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000059
<fC Af фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-4-
NH F метоксифен ил)тиазол-4-
°Ay A_ A °\ карбоксамид
294 znh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000029
,N Ν%' О u фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-(1-
NH F OH гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-
^-s У- F A карбоксамид
295 I znh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000027
,N σ” σ u фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-(1-
NH F OH гидроксициклобутил)фенил)тиазол
Ay A F A -4-карбоксамид
- 51 031622
296 NH O<1 /W2 oW'F /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4метоксифен ил)тиазол-4карбоксамид 0.000031
-N F > F X ! r°
297 /—Д λΝΗ2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000021
Ύ 3 ^''F фтороксепан-2-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-(2-
NH F OH гидроксипропан-2-
.N a > F ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид
298 λνη2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6- 0.000783
ZN ( A ^•'<F F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2-
NH F- (дифторметил)фенил)тиазол-4-
-N ii У V 7 карбоксамид
299 ,nh2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6- 0.000023
41 A P-F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-(5-бромо-2-
NH Ο<Ί ^N Α> A F V. 7 Br фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
300 λνη2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000134
,N ( Q ^'<F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(3-фторпиридин-4-
NH .N F V N JJ ил)тиазол-4-карбоксамид
- 52 031622
301 ,Ν ( Q NH Ο<Ί nh2 /V-(5-((2S,5^,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,5дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000058
c> y..F F
V 7 F
302 xw znh2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6- 0.000031
Ν' У..Р фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(5-хлор-2-
NH F фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
(У4 .N V 7
^~S Cl
303 /—> znh2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6- 0.000013
d Z.F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-3-
NH I метилфенил)тиазол-4-
°л A -C карбоксамид
λ F
304 znh2 y..F /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- 0.000014
Q пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-
NH F OH ((/?)-1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-
0<Ί ^N i У -y F 7 4-карбоксамид
305 znh2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6- 0.000008
,N .( nQ y..F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-
NH F. OH ((S)-1 -гид роксиэтил)фенил)тиазол-
0<Ί /N I > Ά > 4-карбоксамид
F
- 53 031622
306 NH νη2 /V-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,3дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000044
-Ν /''F
F V. F }
307 nh2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6- 0.000081
ΧΝ .( i,F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
nQ’ ''ο-7 / г пиразол-4-ил)-2-(5-этил-2-
NH F фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
0<Ί ^Ν c> v_ )
308 nh2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6- 0.000054
Ά V. p фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(3-хлор-2-
ΝΗ F Cl фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
Ο<1 .Ν
c> V. )
309 nh2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6- 0.000274
,Ν ( .- p фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2-хлор-3-
ΝΗ Cl F фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
Ο<Ί -N с> Ά_ }
310 nh2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6- 0.000093
,Ν. ·( Af фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
О·—7 пиразол-4-ил)-2-(5-циклопропил-2-
ΝΗ I F фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
.N
°’ с> V )
- 54 031622
311 0' NH <A NH2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2- (трифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.00165
6 / F A
312 ,N ( NH2 )-F /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- 0.000003
A 4o—/ пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-
NH F метилфенил)тиазол-4-
(A /N I V 7- F г карбоксамид
^-s
313 X—- nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000002
Ά фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(4-хлор-2-
NH F фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
cA> .N L> V. >CI
314 nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.00208
,N J 0F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
Q A-7 пиразол-4-ил)-2-(6-
NH I (трифторметил)пиридин-2-
°A A -A I. ил)тиазол-4-карбоксамид
N-
/ \ F F
315 кЛ .·( NH2 A-f /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- 0.000091
A w пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-6-
NH I F\ метилфенил)тиазол-4-
oA A ) карбоксамид
- 55 031622
316 nQ·'^ NH oA A /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-4метилфенил)тиазол-4карбоксамид
o—7 ^N A F
V-
317 AA nh2 5-aMHHO-N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO- 0.000005
Ή .( u 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Η- 09
A о--7 пиразол-4-ил)-2-(2-
NH F фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
0 I ,N Ά_ )
h2nz a
318 aa znh2 Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино-6- 0.000098
,N .( Cf фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
A Ъ-7 пиразол-4-ил)-2-(2-
NH F фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
_N
Cr^ V_ )
319 aa /H2 Л/-(5-((28,5Я,6Я)-5-амино-6- 0.000038
,N ( Q Ή фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH I дифторфенил)тиазол-4-
°A л A ) карбоксамид
A У F
320 AA znh2 5-амино-/\/-(5-((28,5Я,68)-5-амино- 0.000036
A( У·, 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-фенилтиазол-4-
NH карбоксамид
/N c> }
H2NZ A
- 56 031622
321 ,Ν ( Q ΝΗ νη2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000013 7
-Ν ο к F
У- F
322 ,Ν .( χ^^ nh2 /''F /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1 -метил-1 Η- 0.000072
Ά 4ο—' пиразол-4-ил)-2-(2-
ΝΗ F фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
,Ν
c> V- }
323 χ^^ nh2 5-амино-/\/-(5-((28,5/?,68)-5-амино- 0.000283
,Ν .( A 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Н-
Α 'о-' Fx F пиразол-4-ил)-2-(2-
ΝΗ I F X (трифторметил)фенил)тиазол-4-
Α Λ A ) карбоксамид
η2νζ ^~S
324 nh2 5-амино-/\/-(5-((28,5/?,68)-5-амино- 0.000019
,Ν ( nQ о- a 6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2,3-
ΝΗ F F дифторфенил)тиазол-4-
Ο<1 /Ν I > V } карбоксамид
η2νζ
325 nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.00005
4' A фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,4-
ΝΗ F дифторфенил)тиазол-4-
Ο<Ί I > V- A карбоксамид
L'-S
- 57 031622
326 yOF NH oA<N N=k IkV /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(пиридин-2ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000031
327 nh2 Q0F NH /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-фенилтиазол-4карбоксамид 0.000021
328 σσ NH F ΉΆ h2n c|/ 5- aMMHO-/V-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMMHO- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2-хлор-6фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 0.000036
329 •r :;: Cl· 5- aMMHO-/V-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMMHO- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2-хлор-6(трифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.000071
330 NH x h2n ° F z 5- aMMHO-/V-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMMHO- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-6метилфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000016
- 58 031622
331 γ Υ' 5- aMMHO-/V-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMMHO- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Hпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-6(трифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.000104
332 ΝΗ2 NH F F h2n s / 5- aMHHO-/\/-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO- 6- фтороксепан-2-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,3,6трифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000003
333 nh2 А П·. A'W f NH Yvo h2n s 5- амино-/\/-(5-((28,5Я,68)-5-амино- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(циклопент-1-ен-1ил)тиазол-4-карбоксамид 0.00003
334 nh2 Д-О·· NH Y>o h2n 5- aMHHO-/\/-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2циклопентилтиазол-4-карбоксамид 0.000453
335 а С/ A· F NH F—( AW h2n s 5- aMHHO-/V-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMHHO- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(2- (дифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.000092
- 59 031622
336 NH □A H2NZ c 1} nh2 >>iF 5- aMMHO-/V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Hпиразол-4-ил)-2-(3-фтор-2(трифторметил)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.000188
F F A_ F )
337 nh2 5-aMHHO-/\/-(5-((2S,5/?,6S)-5-aMHHO- 0.000015
A' / 6-фтороксепан-2-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2-хлор-3-
NH Cl F фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
O<1 .N Ά
h2nz ‘-s
338 ZN ,.( nh2 )-F 5- aMHHO-/\/-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO- 6- фтороксепан-2-ил)-1-метил-1 Н- 0.000007
NQ Cl пиразол-4-ил)-2-(3-хлор-2-
NH F фторфенил)тиазол-4-карбоксамид
O<1 ^N L4> A_ )
H2NZ
339 nh2 /V-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000014
A...( Д фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
N /)' \\ // o-7 пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-(3-
NH F метоксиоксетан-3-
,N c> ч F h? ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид
340 nh2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000010
mA „.( Jf фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
Q Ъ-7 пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4-(3-
NH I фтороксетан-3-ил)фенил)тиазол-
A 0 A F JA° 4-карбоксамид
- 60 031622
341 nh2 I rAOH /V-(5-((2R,4R,5S,6R)-4-aMMHO-5- гидрокси-5,6-диметилтетрагидро- 0.000003 0
A( 0 ν 2Н-пиран-2-ил)-1-метил-1 Η-
NH F пиразол-4-ил)-2-(2,6-
Ά F дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
342 nh2 /V-(5-((2S,4S,5R,6S)-4-aMMHO-5- 0.0023
\ AH Q A гидрокси-5,6-диметилтетрагидро- 2Н-пиран-2-ил)-1-метил-1 Н-
NH F пиразол-4-ил)-2-(2,6-
AW F дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
343 nh2 i rA?H N J p· wA /V-(5-((2R,4R,5S,6R)-4-aMMHO-5гидрокси-5,6-диметилтетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1-метил-1 Н-
nh aa пиразол-4-ил)-6-(2,6-
ΛαΛΙ дифторфенил)-5-
фторпиколинамид
344 nh2 /V-(5-((2S,4S,5R,6S)-4-aMHHO-5-
στ nh Ay гидрокси-5,6-диметилтетрагидро- 2Н-пиран-2-ил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил)-6-(2,6-
Aw дифторфенил)-5-
LYff фторпиколинамид
345 nh2 5-aMHHO-/V-(5-((2R,4R,5S,6R)-4-
1 N / Γ* амино-5-гид рокси-5,6-
чцАа диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-
NH F ил)-1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-
AW h2n s / (2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
- 61 031622
346 nh2 Λ ' 5-aMMHO-/V-(5-((2S,4S,5/?,6S)-4амино- 5-гид рокси-5,6диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
Чц о-' NH А> h2n^s F.
A F }
347 ,nh2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMMHO-6- 0.000014
pc метоксиоксепан-2-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-
NH F дифторфенил)тиазол-4-
Av ) карбоксамид
\\ F
348 ,nh2 /V-(5-((2S,5K,6S)-5-aMHHO-6- 0.000014
A'C метоксиоксепан-2-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(3-метилпиридин-
NH Av N= A } 2-ил)тиазол-4-карбоксамид
Таблица 1с
№. Структура Название по ИЮПАК PIM1 LC3K (KI) мкМ
349 nh2 ► N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.00312
х я S.UF фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
/ пиразол-4-ил)-2-(3-хлор-5-
А фторпиридин-4-ил)тиазол-4-
NH F карбоксамид
N
О -An
Cl·
- 62 031622
350 νη2 N-(5-((2S,5R,6R)-5-aMMHO-6- >0.667
Г \лон гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-
\. к г 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-
N—О О дифторфенил)тиазол-4-
Γ-νη F карбоксамид
А -М / А J
F
351 Ш2 N-(5-((2R,5S,6S)-5-aMMHO-6- 0.000076
Г \i\OH гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-
\ Л, ) 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-
N Ίι и дифторфенил)тиазол-4-
ΆχΝΗ F карбоксамид
А А J
F
352 ΝΗ, / N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000174
> с ОС ΝΗ \.i\OH гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил- 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6- дифторфенил)тиазол-4-
F карбоксамид
А -Ν >= А J
F
353 ^Н2 N-(5-((2R,5S,6R)-5-aMMHO-6- 0.000111
\-<ОН гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-
\ ί 'ΝΊΓ °' ЧА 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6- дифторфенил)тиазол-4-
F карбоксамид
А -Ν )= А )
F
- 63 031622
354 nh2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(4- (диметилкарбамоил)-2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000083
с \A NH A )'F
F N A A F =\ 0 M- /
355 nh2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000035
ую метоксиоксепан-2-ил)-1 -метил-
N>sAo J 1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-
Ά 4-метилфенил)тиазол-4-
NH F карбоксамид
° -N >=
|l -o
F
356 nh2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000053
χ A V фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
j пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-5-
\X метоксифен ил)тиазол-4-
NH F карбоксамид
0 -N /=
IL
0
/
357 NH2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000035
x c A фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
\ V j пиразол-4-ил)-2-(3-
Ah метоксифен ил)тиазол-4-
карбоксамид
oA N /=
|T X 7
o—
- 64 031622
358 nh2 \ O'F NH F F N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(4-циклопропил2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000009
359 NH2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000007
фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
wV \\JL ^NH ΡγΚχ,ΟΙ пиразол-4-ил)-6-(4-хлор-2фторфенил)-5-фторпиколинамид
ο7γΝγ4Ι
360 nh2 __г N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6^Top- 0.00185
0/F оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-
be ° 4 NH F Я 4-ил]-2-(2,6-дифтор-3метилсульфонил-фенил)тиазол4-карбоксамид
° u —\ 7
F
361 nh2 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6^Top- 0.000068
/ \.4F оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-
Μ-Λ*' njL E___ / 4-ил]-2-(2-фтор-3-метил- фенил)тиазол-4-карбоксамид
‘ i>O
- 65 031622
362 nh2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2-фтор-3метоксифен ил)тиазол-4карбоксамид 0.000036
'ν^λ'·'' o' )F
.N / 1K Г F ) O'
363 NH, N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000034
г <11F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
\ T° ^NH J пиразол-4-ил)-2-(3-циклопропил-
N \ 2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
A A
F
364 nh2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000039
г <l(F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
\ ZN N I 0 ) пиразол-4-ил)-2-(2,4,6- трифторфенил)тиазол-4-
4 A F. карбоксамид
° 1 N A\ p nA )----
F
365 nh2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000069
\ N / c \hIF фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
J пиразол-4-ил)-2-(2,3-дифтор-4-
4 ΉΗ F F ((S)-1- гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-
[Г aH ΌΗ карбоксамид
sz \=/
- 66 031622
366 ___NH2 \ O’'F ,NV чЛ T \ F N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,3-дифтор-4((R)-1гидроксиэтил)фенил)тиазол-4карбоксамид 0.00014
367 NH2 \ c5f <x ° NH F N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4изобутирилфенил)тиазол-4карбоксамид 0.000061
368 nh2 σ \X NH F Э— N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6метоксиоксепан-2-ил)-1 -метил1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор3-метоксифенил)тиазол-4карбоксамид 0.000030
369 ___nh2 \ ry znV\a \Д NH F N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6^Topоксепан-2-ил]-1-метил-пиразол- 4- ил]-2-(2-фтор-6-метил-фенил)- 5- метил-тиазол-4-карбоксамид 0.00359
- 67 031622
370 ___nh2 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6-c|3TC)p- 0.000382
\ Cr оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол- 4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)-5метил-тиазол-4-карбоксамид
XNH F
^==\ F
371 ^ΝΗ2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000057
к (/’F фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
чЛ пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4- ((5)-тетрагидрофуран-2-
NH p F ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид
372 NH2 ___> 2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000064
ArF фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
\ LJ пиразол-4-ил)-2-(4,5-диметил-
N^x< О N 1 1 Н-пиразол-3-ил)тиазол-4-
vk NH карбоксамид
ω<Α/Ν n-nh ° γ у—\A<
s ά
373 nh2 __> N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6- 0.000009
/-\.GF фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н- 0
\ k-o> пиразол-4-ил)-2-(6,6-диметил-
N-S> ° <x Пн ° csAk 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3- ил)тиазол-4-карбоксамид
- 68 031622
374 nh2 , с? N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(4,5,6,7тетрагид po-1 Н-индазол-3ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000023
NH A N N-NH %—\A -s' IJ
375 nh2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000036
г Lf фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-
\ V J пиразол-4-ил)-6-(4-хлор-2,6-
ΝηΛί·' 0ЧЛ NH X^CI дифторфенил)-5фторпиколинамид
° li 'νΎτ
(I Af F
376 nh2 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMHHO-6^Top- 0.000727
' c N^Ao· nA NH y,F оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол- 4-ил]-2-[3-(диметилкарбамоил)-
F / N A° 2,6-дифтор-фенил]тиазол-4карбоксамид
A -N >= F )
377 nh2 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMHHO-6^Top- 0.000031
c A.UF оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-
XN Λ J 4-ил]-2-[3-(дифторметил)-2,6-
nA NH A дифтор-фенил ]тиазол-4карбоксамид
Λ -A F 5
- 69 031622
378 nh2 > 0 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6-c|3TC)pоксепан-2-ил]-1-метил-пиразол4-ил]-2-[3-(дифторметил)-2фтор-6-метокси-фенил]тиазол-4карбоксамид 0.00148
\A NH A Hf о \
379 , c X”' °rt nh2 rt ^, N /¾^ AU 1\1-[5-[(25,5К,65)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метил-пиразол4-ил]-2-(1Н-пиразол-3-ил)тиазол4-карбоксамид 0.000129
380 nh2 rt- nA ° NH ° trQv F N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифтор-4(Щ)-тетрагидрофуран-2ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 0.000071
381 > c N-^\< О <L NH nh2 rt' N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(1 Н-индазол-3ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000022
A -N N^.|U A
- 70 031622
382 nh2 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6-c|3TC)p- 0.0072
\ •nlF оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-
4-ил]-2-[2-фтор-6-
(гидроксиметил)фенил]тиазол-4-
УН H0^ карбоксамид
0' T> 4 J
F
383 nh2 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMHHO-6^Top- 0.000991
\ 'N> NvX S.1I1F оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-
4-ил]-2-(3-пиридил)тиазол-4- карбоксамид
4NH
o- r> ~C =N }
384 nh2 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMHHO-6^Top- 0.0097
\ vl ► •MF оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-
4-ил]-2-(2-изопропокси-3пиридил)тиазол-4-карбоксамид
4NH
T > )-° C =N )
385 nh2 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMHHO-6^Top- 0.0002
\ О • MF оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-
>'70> 4-ил]-2-[6-(диметиламино)-3- пиридил]тиазол-4-карбоксамид
4NH
0' N Y) -C =\ , J-\
- 71 031622
386 nh2 \ f~5’F %A NH oAw /= N %_ 2-(6-ацетамидо-3-пиридил)-Ы-[5[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6-cpTC)pоксепан-2-ил]-1-метил-пиразол4-ил]тиазол-4-карбоксамид 0.000389
387 nh2 , 0“’ -Nv ° NH 0 °^V-O' F N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(5-фтор-1метил-2-оксо- 1,2- дигид ропиридин-4-ил)тиазол-4карбоксамид 0.000954
388 nh2 x dr NWW <4 A N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(1 Н-пиразол-1ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000157
389 nh2 ' 0' NA 0 CL NH A·^ N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(4,5,6,7тетрагид ро-1 Н-индазол-1ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000020
- 72 031622
390 У nh2 У W N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1 -метил-1 Hпиразол-4-ил)-2-(4,5,6,7тетрагид ро-2Н-индазол-2ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000267
391 \A nh2 5f о N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6фтороксепан-2-ил)-1 -метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(5,7-дифтор-2,3дигидробензофуран-6- 0.000024
NH F\ A ил)тиазол-4-карбоксамид
сУУ
[Hr F
392 NH, F N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000041
Г yF фтороксепан-2-ил)-1 -метил-1 Н-
\l—Α θ A пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4-
<x NH метилфенил)-5-
n ХУ фторпиколинамид
cr4 ίΥτ
LAf f
393 nh2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000003
\ c <jC NH Vif фтороксепан-2-ил)-1 -метил-1 Н-
E пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-4-(3- метилоксетан-3-
°A -N >=\ \/\ .HAo ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид
394 ______________| NH2 N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMHHO-6- 0.000018
Wh ? фтороксепан-2-ил)-1 -метил-1 Нпиразол-4-ил)-2-(4-(1,1-
F. r- дифторэтил)-2,6-
^N )==\HF дифторфенил)тиазол-4-
crX ^~S / F карбоксамид
- 73 031622
395 NH, 0 A ДУ A N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(1Н-индазол-1ил)тиазол-4-карбоксамид 0.00008 5
396 NH, ό'.Д' Ά. Ду N-(5-((2S,5R,6S)-5-aMMHO-6фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2Н-индазол-2ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000002
co
397 nh2 F N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6^Top- 0.000016
<?F оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-
\ 4-ил]-6-(2,6-дифторфенил)-5-
Ν-^*' θ Д. .. фтор-пиридин-2-карбоксамид
xk Ж . XJ
° ιί Ύ
LA F 'F
398 nh2 5-aMMHO-N-[5-[(2S,5R,6S)-5- 0.000004
O'F амино-6-фтор-оксепан-2-ил]-1- 0
'NI ° NkeNH метил-пиразол-4-ил]-2-(3-метил- 2-пиридил)тиазол-4-карбоксамид
_A XN N^=\
0Av A—-Q <7
h2n
399 nh2 F N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6^Top- 0.00021
fy оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-
A 4-ил]-2-(1,5-нафтиридин-З- ил)тиазол-4-карбоксамид
NH Q-
ДДЛ ° t У Λ
Ν'
- 74 031622
400 NH, /Л...· N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6-c|3TC)pоксепан-2-ил]-1-метил-пиразол4-ил]-2-(5-фтор-1 Н-индол-4ил)тиазол-4-карбоксамид 0.000011
\ к J NAО A NH Я
A
401 NH2 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6^Top- 0.000447
nA„ у оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол- 4-ил]-2-(3- бензилоксифенил)тиазол-4-
cr'' A /== £УЛ_ a A карбоксамид
402 nh2 у N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6^Top- 0.000117
( NjM\F оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-
\. / J 4-ил]-2-(1 -метил индазол-4-
IN v n' ^^NH ил)тиазол-4-карбоксамид
\ .N LY ^-s •O 4 zN— N
403 nh2 N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMHHO-6^Top- 0.00591
f Л/ оксепан-2-ил]-1-метил-пиразол-
w J NH 1 /====4 4-ил]-2-(1 -метил индазол-7- ил)тиазол-4-карбоксамид
/> Y a/
- 75 031622
404 NH, A- 4·Μ ж ν_θ/ V—/j N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6-c|3TC)pоксепан-2-ил]-1-метил-пиразол4-ил]-2-(1Н-индазол-6-ил)тиазол4-карбоксамид
405 νη2 , 0 Η° 44 ^ΝΗ 44 ΗΝ. X N N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6-c|DTC)pоксепан-2-ил]-1-метил-пиразол4-ил]-2-(1Н-индазол-7-ил)тиазол4-карбоксамид
406 νη2 > 6*' N^'^CT 4 Α”4 ζ. χΝΗ N N-[5-[(2S,5R,6S)-5-aMMHO-6-c|DTC)pоксепан-2-ил]-1-метил-пиразол4-ил]-2-(1Н-индазол-4-ил)тиазол4-карбоксамид
407 ___νη2 wO? ч! NH ρ O^X^N^ F N-(5-((3S,4R,5R)-5-aMMHO-4метокси-З-метил азепан-1-ил)-1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
- 76 031622
408 >NH2 чХ NH р F N-(5-((3R,4S,5S)-5-aMMHO-4метокси-З-метил азепан-1-ил)-1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
409 nh2 nV n^ 4 чХ NH p F N-(5-((3R,4R,5R)-5-aMHHO-4метокси-3-метилазепан-1-ил)-1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
410 >NH2 чХ NH p F N-(5-((3S,4S,5S)-5-aMHHO-4метокси-3-метилазепан-1-ил)-1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4карбоксамид
Настоящее изобретение включает композиции (например, фармацевтические композиции), содержащие соединение формулы I и/или его сольваты, гидраты и/или соли и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы I и/или его сольваты, гидраты и/или соли и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащую второй химиотерапевтический агент, такой как описано в настоящем изобретении. Композиции согласно настоящему изобретению полезны для ингибирования ненормального клеточного роста или для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как опухоли, у млекопитающих (например, человека). Например, соединения и композиции настоящего изобретения полезны при лечении множественной миеломы, лимфомы, острого миелоидного лейкоза, рака предстательной железы, рака молочной железы, печеночно-клеточного рака, рака поджелудочной железы и/или рака ободочной и прямой кишки у млекопитающих (например, человека).
Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или их композиций. Например, настоящее изобретение включает способ лечения множественной миеломы, лимфомы, острого миелоидного лейкоза, рака предстательной железы, рака молочной железы, печеночно-клеточного рака, рака поджелудочной железы и/или рака ободочной и прямой кишки у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или их композиций.
Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или соли или их композиций в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом, таким, как описано в настоящем изобретении. Например, настоящее изобретение включает способ лечения множественной миеломы, лимфомы, острого миелоидного лейкоза, рака предстательной железы, рака молочной железы, печеночно-клеточного рака, рака поджелудочной железы и/или рака ободочной и прямой кишки у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или их композиций в комбинации со вторым химиотерапевти
- 77 031622 ческим агентом, таким, как описано в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение включает способ лечения лимфомы у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или их композиций как самостоятельно, так и в комбинации со вторым химиотерапевтическим средством, таким как терапевтические средства против антител В-клеток (например, ритуксан и/или дацетузумаб), гемцитабин, кортикостероиды (например, преднизолон и/или дексаметазон), коктейли для химиотерапии (например, CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) и/или ICE (изофосфамид, цитоксан, этопозид)), комбинации биопрепаратов и химиотерапии (например, Ритуксан-ICE, Дацетузумаб-Ритуксан-ICE, R-Gem и/или DR-Gem), ингибитор Akt, ингибитор PI3K (например, GDC-0941 (Genentech) и/или GDC-0980 (Genentech)), рапамицин, рапамицин аналог, ингибитор mTOR, такой как эверолимус или сиролимус, MEK ингибитор (GDC-0973), а также Bcl-2 ингибитор (АВТ-263 или АВТ-199).
Настоящее изобретение включает способ лечения множественной миеломы у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или их композиций как самостоятельно, так и в комбинации со вторым химиотерапевтическим средством, таким как мелфалан, Imids (иммуномодуляторы, например, талидомид, леналидомид и/или помолидамид), кортикостероиды (например, дексаметазон и/или преднизолон) и бортезомиб или другой ингибитор протеасом.
Настоящее изобретение включает способ лечения множественной миеломы, хронической лимфоцитарной лейкемии (CLL) или острого миелолейкоза (AML) у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или их композиций как самостоятельно, так и в комбинации со вторым химиотерапевтическим средством, таким как цитарабин (AraC), антрациклины (например, даунорубицин и/или идарубицин), терапевтические средства против антимиелоидных антител (например, SGN-33), конъюгаты лекарственных средств против антимиелоидных антител (например, Mylotarg®).
Настоящее изобретение включает способ лечения хронической лимфоцитарной лейкемии (CLL) у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или их композиций как самостоятельно, так и в комбинации со вторым химиотерапевтическим средством, таким как флударабин, циклофосфамид, терапевтические средства против антител В-клеток (например, ритуксан и/или дацетузумаб).
Настоящее изобретение включает способ лечения хронического миелолейкоза (CML) у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или их композиций как самостоятельно, так и в комбинации со вторым химиотерапевтическим средством, таким как ингибитор BCR-abl (например, иматиниб, нилотиниб, и/или дазатиниб).
Настоящее изобретение включает способ лечения миелодиспластических заболеваний (MDS) и миелопролиферативных расстройств, включая полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ЕТ) или миелофиброз (MF), у млекопитающих (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его сольватов, гидратов и/или солей или их композиций как самостоятельно, так и в комбинации.
Настоящее изобретение включает способ применения настоящих соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики и лечения клеток млекопитающих, организма или связанных с ними патологических состояний.
Введение соединений настоящего изобретения (в дальнейшем активное вещество(а)) может быть осуществлено любыми способами, которые включают доставку соединений к месту их действия. Данные способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральные инъекции (включая внутривенные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые или инфузии), топикальное, ингаляции или ректальное введение.
Количество активного вещества будет зависеть от субъекта лечения, тяжести заболевания или патологических условий, скорости введения, доступности вещества и предписаний врача. Однако, эффективная дозировка находится в диапазоне от приблизительно 0.001 до приблизительно 100 мг на 1 кг тела в день, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/день, в единственной или разделенных дозах. Для 70-килограммового человека такое количество составило бы приблизительно от 0,05 до 7 г/день, предпочтительно от приблизительно 0.05 до приблизительно 2.5 г/день. В некоторых случаях уровни дозировки, меньшие чем нижний предел вышеупомянутого диапазона, могут быть более чем подходящими, в то время как в других случаях еще большие дозы могут использоваться, не вызывая вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала разделены на несколько маленьких доз для назначения в течение дня.
Активное вещество может применяться в качестве единственного лечения или в комбинации с одним или более химиотерапевтическими средствами, например, которые описаны в настоящем изобрете
- 78 031622 нии. Такое объединенное лечение может быть достигнуто посредством одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов лечения.
Фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для перорального приема в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, средства с длительным высвобождением, раствора, суспензии, в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии для парентеральной инъекции, для местного применения в виде мази или крема или для ректального введения в виде свечей. Фармацевтическая композиция может быть в единичной дозированной форме, подходящей для однократного приема или для точных доз. Фармацевтическая композиция будет включать обычный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного компонента. Кроме того, она может включать другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, вспомогательные вещества и т.д.
Примеры форм для парентерального введения включают растворы или суспензии соединений формулы I в стерильных водных растворах, например водном пропиленгликоле или растворе декстрозы. Такие дозированные формы могут быть буферизованы, если необходимо, подходящим способом.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, если желательно, могут содержать дополнительные компоненты, такие как ароматизаторы, связывающие вещества, наполнители и т.п. Таким образом, для перорального приема таблетки, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, могут использоваться вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и камедь. Дополнительно, лубриканты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто полезны при изготовлении таблеток. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в мягко- и твердонаполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы, таким образом, включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального приема желательно использовать водные суспензии или настойки, активное вещество в их составе может быть объединено с различными подсластителями или ароматизаторами, пигментами или красителями и, если желательно, эмульгирующими или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного вещества известны или будут очевидны для квалифицированных специалистов. Для примера см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975).
Введение соединений формулы I
Соединения формулы I по изобретению могут быть введены любым способом, соответствующим состоянию, подлежащему лечению. Подходящие способы включают пероральный, парентеральный (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрикожное, интратекальное и эпидуральное введение), трансдермальный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочный и интраназальный. Для местной иммуносупрессивной терапии соединения могут быть введены внутриочаговым способом, в том числе перфузией или иным способом контактирования трансплантата с ингибитором перед трансплантацией. Следует понимать, что предпочтительный путь может изменяться в зависимости, например, от состояния реципиента. Когда соединение вводят перорально, оно может быть приготовлено в виде пилюли, капсулы, таблетки и т.д. вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. В случае, когда соединение вводят парентерально, его можно приготовить с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем и в единичной дозированной формы для инъекций, как подробно описано ниже.
Доза для лечения людей может составлять от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг соединения формулы I. Обычная доза может составлять от приблизительно 100 до приблизительно 300 мг соединения. Доза может быть введена один раз в день (QID), два раза в день (BID) или чаще в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая всасывание, распределение, метаболизм и выведение конкретного соединения. Кроме того, на дозировку и режим введения могут оказывать влияние факторы токсичности. При пероральном введении пилюли, капсулы или таблетки могут поступать в организм ежедневно или реже в течение определенного периода времени. Лечение можно повторить в виде нескольких циклов терапии.
Способы лечения соединениями формулы I
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения гиперпролиферативных заболеваний, состояний и/или расстройств, включая, без ограничения, такие, которые характеризуются сверхэкспрессией Pim киназ, например Pim-1, Pim-2 и Pim-3 киназы. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые можно лечить или предупреждать посредством ингибирования Pim киназы. В одном варианте осуществления способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера или фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления пациента-человека лечат соединением формулы I и фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем, где
- 79 031622 указанное соединение формулы I присутствует в количестве, достаточном для обнаруживаемого ингибирования активности Pim киназы.
Рак, который можно лечить в соответствии со способами по настоящему изобретению, включает, без ограничения, рак молочной железы, яичников, шейки матки, предстательной железы, яичек, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластомы, нейробластомы, рак желудка, кожи, кератоакантому, рак легкого, плоскоклеточную карциному, крупноклеточный рак, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), мелкоклеточный рак, аденокарциному легких, костей, толстой кишки, аденому, поджелудочной железы, аденокарциному, щитовидной железы, фолликулярный рак, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, рак мочевого пузыря, рак печени и желчных протоков, рак почки, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, рак волосатых клеток, ротовой полости и глотки (пероральный), губ, языка, рта, тонкой кишки, прямой и ободочной кишок, толстой кишки, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, лимфомы и лейкемии.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения при лечении заболеваний или состояний, описанных здесь, у млекопитающего, например, человека, страдающего от такого заболевания или состояния. Также предложено применение соединения по данному изобретению при изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, описанных здесь, у теплокровного животного, например, млекопитающего, например, человека, страдающего от такого расстройства.
Фармацевтические композиции
Для того чтобы использовать соединение формулы I для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая человека, оно обычно приготовлено в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции. В соответствии с этим аспектом изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Один вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, скользящее вещество, разбавитель или эксципиент.
Один вариант осуществления изобретения включает способ получения фармацевтической композиции, который включает объединение соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем.
Один из вариантов осуществления изобретение включает фармацевтическую композицию, как описано выше, дополнительно содержащую дополнительный терапевтический агент, выбранный из химиотерапевтического агента, противовоспалительного агента, иммуномодулирующего агента, нейротропного фактора, агента для лечения сердечно-сосудистого заболевания, агента для лечения заболеваний печени, противовирусного агента, агента для лечения заболеваний крови, агента для лечения диабета и агента для лечения иммунодефицитных состояний.
Типичную композицию получают смешиванием соединения формулы I и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и т.п. Использование конкретного носителя, разбавителя или эксципиента будет зависеть от средств и цели, для которой соединение по настоящему изобретению применяется. Растворители обычно выбирают на основе растворителей, признанных специалистами в данной области техники как безопасные (GRAS) для введения млекопитающим. В общем, безопасные растворители являются нетоксичными водными растворителями, такими как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворяются или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.д. и их смеси. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющие агенты, скользящие вещества, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы и другие известные добавки, обеспечивающие улучшенные потребительские качества препарата (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощь в изготовлении фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Композиции могут быть приготовлены с использованием обычных процедур растворения и смешивания. Например, нерасфасованую лекарственную форму, например соединение по настоящему изобретению или стабилизированные формы соединения формулы I (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования), растворяют в подходящем растворигеле в присутствии одного или более эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению обычно приготавливают в виде фармацевтических дозированных форм для обеспечения легкоконтролируемой дозировки препарата и соблюдения пациентом предписанного режима.
Фармацевтическая композиция (или состав) для применения могут быть упакованы различными способами, в зависимости от способа, используемого для введения препарата. Как правило, товар для
- 80 031622 распространения включает в себя контейнер с размещенной в нем для хранения фармацевтической композиции в соответствующей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как бутылки (пластик и стекло), саше, ампулы, пластиковые мешки, металлические цилиндры и т.п. Контейнер может также включать в себя защитный механизм для предотвращения неосторожного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнере может находиться этикетка, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка может также включать соответствующие предупреждения.
Фармацевтические композиции соединений по настоящему изобретению могут быть получены для различных путей и типов введения. Например, соединение формулы I, имеющее желаемую степень чистоты, возможно, может быть смешано с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980), 16th edition, Osol, A. Ed.), в виде лиофилизированной композиции, измельченного порошка или водного раствора. Композиция может быть получена путем смешивания при температуре окружающей среды при соответствующем рН и в нужной степени чистоты, с физиологически приемлемым носителем, т.е. носители, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях. РН композиции в основном зависит от конкретного применения и концентрации соединения, но может варьироваться от примерно 3 до примерно 8. Композиция в ацетатном буфере при рН 5 является подходящим воплощением.
Соединение по настоящему изобретению для применения в настоящем изобретении предпочтительно стерильно. В частности, композиции, которые будут применяться для введения in vivo, должны быть стерильными. Такую стерилизацию легко осуществлять фильтрацией через стерильные фильтрующие мембраны.
Соединение обычно может храниться в виде твердой композиции, лиофилизированной композиции или в виде водного раствора.
Фармацевтические композиции по изобретению, содержащие соединение формулы I, будут приготовлены, дозированы и введены таким образом, т.е. в количествах, концентрации, графиках, курсами, носителями и путями введения, в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы для рассмотрения в данном контексте включают конкретное заболевание, подлежащее лечению, конкретного млекопитающего, подвергаемого лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Терапевтически эффективное количество соединения для введения будет определяться указанными факторами и минимальным количеством, необходимым для профилактики, облегчения или лечения заболеваний, связанных с факторами свертывания крови. Такое количество предпочтительно ниже токсичного количества для пациента или количества, делающего пациента значительно более восприимчивым к кровотечению.
В качестве общего предложения начальное фармацевтически эффективное количество соединения формулы I, вводимого парентерально на одну дозу, будет находиться в диапазоне от приблизительно 0,01-100 мг/кг, в частности от приблизительно 0,1 до 20 мг/кг веса тела пациента в день, при этом типичный первоначальный диапазон используемого соединения составляет от 0,3 до 15 мг/кг/день.
Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты, антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония, хлорид бензетония; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол и м-крезол); полипептиды с низкой молекулярной массой (приблизительно менее 10 остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон, аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу и декстрины; хелатирующие агенты, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Zn-белок), и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, или PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Активные фармацевтические ингредиенты могут быть также заключены в микрокапсулы, полученные, например, способами коацервации или путем межфазной полимеризации, например гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли(метилметакрилатные) микрокапсулы, соответственно, в коллоидные системы доставки лекарственных средств (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие способы описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
Могут быть получены препараты соединений формулы I с замедленным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I, где матрицы находятся в виде формованных изделий, например пленок или микрокапсул. Примеры матриц с замедленным высвобож
- 81 031622 дением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поливиниловый спирт)), полилактиды (US 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этилL-глутамата, неразлагающийся этилен-винилацетат, разлагаемые сополимеры молочной и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, состоящие из сополимера молочной и гликолевой кислот и ацетата лейпролида) и поли^-(-)-3-гидроксимасляную кислоту.
Композиции включают такие, которые подходят для способов введения, описанных в настоящем изобретении. Композиции могут быть удобно представлены в виде единичной дозированной форме и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Способы и композиции в основном можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию ассоциации активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. В общем, композиции получают путем равномерного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и теми и другими, а затем, если необходимо, формованием продукта.
Композиции соединения формулы I, пригодные для перорального введения, могут быть приготовлены в виде отдельных единиц, таких как пилюли, капсулы, сашеты или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество соединения формулы I.
Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в соответствующем аппарате активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностноактивным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием в соответствующем аппарате смеси порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки, необязательно, можно покрывать оболочкой или наносить на них бороздки и можно приготовить таким образом, чтобы обеспечить замедленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из них.
Таблетки, пастилки, таблетки для рассасывания, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры, могут быть приготовлены для перорального применения. Композиции соединений формулы I, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, в том числе подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты для обеспечения приятного вкуса препарата. Таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемым эксципиентом, который подходит для изготовления таблеток, являются приемлемыми. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или могут быть покрыты оболочкой известными способами, в том числе микрокапсулирования для задержки дезинтеграции и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода. Например, может быть использован материал для временной задержки, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, самостоятельно или вместе с воском.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, композиции предпочтительно применяются в качестве местной мази или крема, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% мас./мас. При приготовлении в виде мази активные ингредиенты могут быть использованы либо с парафиновой, либо смешивающейся с водой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть приготовлены в виде крема с основой масло-в-воде.
Если необходимо, водная фаза кремовой основы может содержать многоатомный спирт, т.е. спирт, имеющий две или более гидроксильные группы, такие как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Композиции для местного применения могут при необходимости включать соединение, которое увеличивает поглощение или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. В то время как фаза может содержать только эмульгатор, она желательно содержит смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром и маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включение как масла, так и жира. Вместе эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) образует так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу кремовых композиций. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, пригодные для использования в композиции по изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт,
- 82 031622 бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Водные суспензии соединений формулы I содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующий агент, такой как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик, и диспергирующие или смачивающие агенты, такие как природные фосфатиды (например, лецитин), продукты конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукты конденсации этиленоксида с неполным эфиром жирной кислоты и гекситангидрида (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-, п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизирующих агентов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Фармацевтические композиции соединений формулы I могут быть в форме стерильного инъекционного препарата, например стерильной водной или маслянистой суспензии для инъекций. Эти суспензии могут быть получены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле или приготовлен в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, обычно могут быть использованы стерильные нелетучие масла в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, также могут быть использованы при получении препаратов для инъекций.
Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от подвергаемого лечению субъекта и конкретного способа введения. Например, композиция с замедленным высвобождением, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с соответствующим и подходящим количеством материала носителя, которое может варьировать от примерно 5 до примерно 95% от общей композиции (мас.:мас.). Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для предоставления легко измеримых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать от приблизительно 3 до 500 мкг активного ингредиента на 1 мл раствора для проведения инфузии подходящего объема со скоростью примерно 30 мл/ч.
Композиции, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, которые придают композиции изотоничность с кровью предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители.
Композиции, пригодные для местного введения в глаз, включают также глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе для активного ингредиента. Активный компонент предпочтительно присутствует в таких композициях в концентрации от приблизительно 0,5 до 20% мас./мас., например приблизительно от 0,5 до 10% мас./мас., например приблизительно 1,5% мас./мас.
Композиции, пригодные для местного применения в полости рта, включают таблетки для рассасывания, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагаканте, пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахарозе и гуммиарабике; и растворы полоскания, содержащие активный ингредиент в соответствующем жидком носителе.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с подходящим основанием, содержащих, например, масло какао или салицилат.
Композиции, подходящие для внутрилегочного или назального введения, обладают, например, размером частиц в диапазоне от 0,1 до 500 мкм (в том числе размером частиц в диапазоне между 0,1 и 500 мкм с шагом, таким как 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.д.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой ход или при вдыхании через рот так, чтобы достигать альвеолярных мешочков. Подходящие композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, пригодные для аэрозольного введения или введения в виде сухого порошка могут быть получены в соответствии с обычными способами и могут доставляться с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, до сих пор использующиеся при лечении или профилактике расстройств, как описано ниже.
Композиции, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному
- 83 031622 ингредиенту такие носители, которые известны в данной области техники как подходящие.
Композиции могут быть упакованы в однодозовый или в многодозовый контейнеры, например запечатанные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды, для инъекций непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного приема растворы и суспензии для инъекций получают из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного вида. Предпочтительные единичные дозированные формы представляют собой те, которые содержат дневную дозу или единичную дневную субдозу, как описано выше, или соответствующую ее часть, активного ингредиента.
В настоящем изобретении также предложены ветеринарные композиции, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, как определено выше, вместе с ветеринарным носителем. Ветеринарными носителями являются вещества, используемые для введения композиции, которые могут быть твердыми, жидкими или газообразными, которые также являются инертным или приемлемыми в ветеринарии и совместимыми с активным ингредиентом. Эти ветеринарные композиции могут быть введены парентерально, перорально или любым другим желаемым способом.
Комбинированная терапия
Соединения формулы I могут применяться самостоятельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения заболевания или расстройства, описанного здесь, например гиперпролиферативных расстройств (например, рака). В некоторых воплощениях соединение формулы I комбинируют в фармацевтической комбинированной композиции или режиме дозирования в качестве комбинированной терапии со вторым соединением, которое обладает противовоспалительными свойствами или которое является полезным для лечения гиперпролиферативных расстройств (например, рака). Второе соединение фармацевтической комбинированной композиции или режима дозирования предпочтительно имеет взаимодополняющую активность по отношению к соединению формулы I, таким образом, что они не оказывают отрицательного влияния друг на друга. Такие соединения предпочтительно присутствуют в комбинации в количествах, которые эффективны для заданных целей. В одном воплощении композиция по изобретению включает соединение формулы I в комбинации с химиотерапевтическим агентом, таким, как здесь описано.
Комбинированное лечение можно проводить в виде одновременного или последовательного режима. При последовательном введении комбинации можно вводить в два или более приема. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных препаратов или одного фармацевтического препарата и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно имеется период времени, когда оба (или все) активные средства одновременно проявляют свои биологические активности.
Подходящие дозировки для любого из вышеуказанных совместно вводимых агентов являются такими, как здесь применяются, и могут быть снижены за счет комбинированного действия (синергии) нового идентифицированного агента и других химиотерапевтических агентов или лечения.
Комбинированная терапия может обеспечить синергию и оказаться синергичной, т.е. достигнутый эффект в случае, когда активные ингредиенты используются вместе, больше, чем сумма эффектов, полученных при использовании соединений по отдельности. Синергетический эффект может достигаться в случаях, когда активные ингредиенты (1) совместно приготовлены и введены одновременно или доставлены в комбинированной единичной дозированной форме, (2) доставляются чередованием или одновременно в виде отдельных препаратов или (3) при некоторых других режимах. При доставке чередующейся терапией синергетический эффект может быть достигнут при последовательных введении или доставке соединений, например, разными инъекциями с помощью отдельных шприцев, отдельными таблетками или капсулами или отдельными инфузиями. В общем, во время чередующейся терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. сериями, тогда как в комбинированной терапии эффективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе.
В одном из воплощений антираковой терапии соединение формулы I или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемая соль или пролекарство могут быть комбинированы с другими химиотерапевтическими агентами, гормональными агентами или антителами, такими, как описано здесь, а также в комбинации с хирургической терапией и лучевой терапией. Комбинированная терапия по настоящему изобретению включает, таким образом, введение по меньшей мере одного соединения формулы I или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, а также использование по меньшей мере одного другого способа лечения рака. Количества соединения(ий) формулы I и другого фармацевтически активного химиотерапевтического агента(ов) и относительный временной режим введения будут выбраны для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта.
- 84 031622
Метаболиты соединений формулы I
Кроме того, подпадающими под объем настоящего изобретения являются продукты метаболизма in vivo соединений формулы I, описанных здесь. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения. Соответственно, изобретение включает метаболиты соединений формулы I, в том числе соединений, полученных способом, включающим контактирование соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение времени, достаточного для получения его метаболического продукта.
Метаболиты обычно определяются путем получения меченного (например, 14С или 3Н) изотопом соединения по настоящему изобретению, его введения парентерально в детектируемой дозе (например, больше чем примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, выдерживание достаточного времени для обмена веществ (обычно около от 30 с до 30 ч) и выделения продуктов его переработки из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделить, поскольку они являются мечеными (другие выделяют с помощью антител, способных связывать эпитопы, оставшиеся в метаболитах). Структуры метаболитов определяются обычным образом, например MS, LC/MS или ЯМР-анализом. В общем, анализ метаболитов осуществляется таким же образом, как и обычные исследования метаболизма лекарств, хорошо известные специалистам в данной области техники. Метаболиты, до тех пор пока для них не нашли другого в живом организме, могут быть полезны в диагностических анализах для терапевтического дозирования соединений по изобретению.
Готовые изделия
В другом воплощении изобретения предложено изделие или набор, содержащие вещества, пригодные для лечения заболеваний и расстройств, описанных выше. Набор включает контейнер, содержащий соединение формулы I. Этот набор может дополнительно включать этикетку или листок-вкладыш на или вместе с контейнером. Термин листок-вкладыш используется для обозначения инструкций, обычно включаемых в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, использовании, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов.
Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы, блистерную упаковку и т.п. Контейнер может быть выполнен из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать соединение формулы I или II или их композицию, которые являются эффективными для лечения состояния, и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой пакет для внутривенного раствора или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции). По меньшей мере один активный агент в композиции представляет собой соединение формулы I. На этикетке или вкладыше указывается, что композиция используется для лечения выбранного состояния, такого как рак. Кроме того, этикетка или вкладыш могут указывать, что пациент, подлежащий лечению, обладает расстройством, таким как гиперпролиферативные расстройства, нейродегенерация, гипертрофия сердца, боль, мигрень или нейротравматические заболевания или случаи. В одном варианте осуществления этикетка или вкладыш указывает, что композиция, содержащая соединение формулы I, может быть использована для лечения расстройства, являющегося результатом аномального роста клеток. На этикетке или вкладыше также может быть показано, что композиция может быть использована для лечения других расстройств. Альтернативно или дополнительно, изделие может также включать второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-солевой буфер, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно включать другие вещества, желательные с коммерческой точки зрения и точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Набор может дополнительно содержать инструкции по введению соединения формулы I и, если присутствует, второй фармацевтической композиции. Например, если набор содержит первую композицию, содержащую соединение формулы I, и вторую фармацевтическую композицию, он может дополнительно содержать инструкции для одновременного, последовательного или раздельного введения первой и второй фармацевтических композиций пациенту, нуждающемуся в этом.
В другом воплощении наборы подходят для доставки твердых пероральных форм соединения формулы I, например таблеток или капсул. Такой набор предпочтительно включает множество единичных доз. Такие наборы могут включать в себя карты, содержащие дозы, ориентированные в порядке их предполагаемого использования. Примером такого набора является блистер. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических единичных дозированных форм. При желании, может быть предложена памятка, например, в виде цифр, букв или другой маркировки или с календарем-вкладышем, обозначающим дни в графике лечения, согласно которому могут вводиться дозы.
Согласно одному воплощению набор может включать (а) первый контейнер с соединением формулы I, содержащимся в нем, и, возможно, (б) второй контейнер со второй фармацевтической композицией, содержащейся в нем, причем вторая фармацевтическая композиция содержит второе соединение с антигиперпролиферативной активностью. Альтернативно или дополнительно, набор может также содержать
- 85 031622 третий контейнер, включающий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-солевой буфер, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно включать другие вещества, желательные с коммерческой точки зрения или точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
В некоторых других воплощениях, где набор содержит композицию формулы I и второй терапевтический агент, набор может включать контейнер для содержания отдельных композиций, такой как разделенный флакон или разделенный пакет из фольги, однако отдельные композиции могут также содержаться в одном, цельном контейнере. Обычно набор включает инструкции по введению отдельных компонентов. Форма в виде набора особенно желательна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводить в различных дозированных формах (например, пероральной и парентеральной), с различными интервалами дозирования или при необходимости титрования отдельных компонентов комбинации лечащим врачом.
Получение соединений формулы I
Соединения формулы I могут быть синтезированы способами синтеза, которые включают процессы, аналогичные хорошо известным в области химии, в частности в свете содержащегося здесь описания, и процессы, описанные для других гетероциклов в Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky и Rees, Elsevier, 1997, например, Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990), каждый из которых полностью включен посредством ссылки. Исходные материалы, как правило, доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), или могут быть легко получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области (например, получение способами, в основном описанными в Louis F. Fieser и Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнения (также доступно через онлайн базу данных Beilstein).
Превращения синтетической химии и методологии защитных групп (протекция и депротекция), полезные при синтезе соединений формулы I, и необходимые реагенты и промежуточные соединения известны в уровне техники и включают, например, те, которые описаны в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и последующих их изданиях.
Соединения формулы I могут быть получены отдельно или в виде библиотек соединений, содержащих по меньшей мере два соединения, например от 5 до 1000 соединений или от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений формулы I могут быть получены путем комбинаторного подхода разделение и смешивание или несколькими параллельными синтезами с использованием либо жидкофазной, либо твердофазной химии по методикам, известным специалистам в данной области. Таким образом, согласно еще одному аспекту изобретения предложена библиотека соединений, содержащая по меньшей мере два соединения или их фармацевтически приемлемые соли.
Общие методики и примеры предлагают иллюстративные способы для получения соединений формулы I. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что другие способы синтеза могут быть использованы для синтеза соединений формулы I. Несмотря на то что конкретные исходные вещества и реагенты изображены и описаны на фигурах, в разделах Общие Методики и Примеры, исходные материалы и реагенты легко могут быть заменены другими аналогичными для получения различных производных и/или условий реакции. Кроме того, многие соединения примеров, полученные описанными способами, могут быть далее модифицированы в свете данного описания с использованием обычных химических реакций, хорошо известных специалистам в данной области.
При получении соединений формулы I может быть необходима защита функциональных групп (например, первичных или вторичных аминов) промежуточных соединений. Необходимость такой защиты будет варьироваться в зависимости от природы функциональной группы и условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в такой защите может быть легко определена специалистом в данной области. Для общего описания защитных групп и их использования см. LW. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Способы разделения
В способах получения соединений формулы I может быть предпочтительным разделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных материалов. Целевые продукты каждой стадии или ряда стадий отделяют и/или очищают до желаемой степени однородности по общим методикам в данной области. Обычно такое разделение включает многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать в себя любое количество способов, включая, например, обратно-фазовую и с нормальной фазой; гельфильтрацию, ионообменную, высокого, среднего и низкого давления жидкостную хроматографию и устройства; аналитическую в малом масштабе; хроматографию псевдодвижущегося слоя (SMB) и препара
- 86 031622 тивную тонкослойную хроматографию, а также способы тонкослойной хроматографии малого масштаба и флэш-хроматографию.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, избирательно связывающим, или другим способом, делающим желаемый продукт, непрореагировавший исходный материал, продукт реакции и т.п. отделяемым. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т.п. В альтернативном варианте реагенты могут быть кислотами в случае оснований, оснований в случае кислотного материала, связывающими реагентами, такими как антитела, белки, селективными хелатирующими агентами, такими как краун-эфиры, жидкими/жидкими ионными реагентами экстракции (LIX) и т.п.
Выбор соответствующих способов разделения зависит от природы используемых материалов, таких как температура кипения и молекулярный вес при дистилляции и сублимации, наличие или отсутствие полярных функциональных групп при хроматографии, стабильность материалов в кислой и щелочной среде в многофазной экстракции и т.п.
Смеси диастереомеров могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры на основе их физических и химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь реакцией с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным агентом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделением диастереомеров и преобразованием (например, гидролизом) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут быть атропизомерами (например, замещенные биарилы) и рассматриваются в рамках объема настоящего изобретения. Энантиомеры могут быть разделены с использованием колонки хиральной ВЭЖХ.
Отдельный стереоизомер, например энантиомер, по существу свободный от его стереоизомеров, может быть получен разделением рацемической смеси с использованием такого способа, как образование диастереомеров с использованием оптически активного разделяющего агента (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, С.Н., (1975), J. Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по изобретению могут быть разделены и выделены любым подходящим способом, включая (1) формирование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизации или других способов, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными дериватизирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях, таких как хиральный абсорбент при ВЭЖХ или СКЖХ (сверхкритическая жидкостная хроматография). См. White and Burnett (2005), J. of Chrom. A1074:175-185 и Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, (1993), Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York.
По способу (1) диастереомерные соли могут быть получены реакцией энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин-метил-6-фенилэтиламина (амфетамин) и т.п., с асимметричными соединениями, несущими кислотную функциональную группу, таких как карбоновые кислоты и сульфоновые кислоты. Диастереомерные соли могут быть активированы для разделения фракционной кристаллизацией или ионной хроматографией. Для разделения оптических изомеров аминосоединений добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновой кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты или молочной кислоты, может привести к образованию диастереомерных солей.
Альтернативно, по способу (2) субстрат для разделения подвергают взаимодействию с одним энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Е. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Диастереомерные соединения могут быть получены реакцией асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными дериватизирующими реагентами, такими как ментилпроизводные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, например ментиловых эфиров, например (-)ментилхлорформиата, в присутствии основания или эфира Мошера, α-метокси- α(трифторметил)фенилацетата (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165) и анализа спектра 'Н ЯМР в присутствии двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений могут быть разделены и выделены нормальной и обращенно-фазовой хроматографией в соответствии со способами разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (WO 96/15111). По способу (3) рацемическая смесь двух энантиомеров может быть разделена с помощью хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы (Chiral Liquid Chromatography (1989), W.J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990), 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно выделить способами, используемыми для разделения других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.
- 87 031622
Основные методики получения Схема 1
Синтез 4-аминопиразоловых соединений 5 из нитро-1Н-пиразола 1 1’
N.
основание основание алкил
NO2 галид no2
C2CI6 [Pd] лиганд основание
R2Br растворитель
SnAr
R2H
[Pd]/[Ni]/[Rh] основание растворитель бороновая кта/эфир или олово или алкен или алкин
4 где R1 и R2 являются такими, как здесь определено.
На схеме 1 показан иллюстративный синтез 4-аминопиразоловых соединений 5. 4-Нитро-1Нпиразол 1 конвертируют в 1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразоловые соединения 2 посредством обработки основанием в подходящем растворителе или без него с последующим добавлением алкилирующего агента, такого как диметилсульфат. Соединение 2 может быть конвертировано в 5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол 3 посредством обработки основанием, таким как гексаметилдисилазид лития, или n-BuLi в подходящем растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), при подходящей температуре, такой как -78°C. Соединение 3 может быть конвертировано в соединение 4 посредством прямой SnAr или катализируемой переходным металлом реакции кросс-сочетания, например реакционные условия Сузуки, Соногашири, Хека, Бухвальда, Голберга известными способами. 4-Аминопиразол 5 может быть синтезирован из 4 посредством подходящих способов восстановления, таких как обработка цинковым порошком и формиатом аммония в тетрагидрофуране или гидрогенизирование с Н2 и катализатором переходного металла, такого как палладий на угле.
Реакция связывания Бухвальда может быть проведена в условиях Бухвальда с палладиевым катализом с помощью реагентов прекатализатора палладацикла и лиганда из следующей таблицы, как описано в Biscoe et al. (2008), J. Am. Chem. Soc. 130:6686-6687; Kinzel et al. (2010), J. Am. Chem. Soc. 132:1407314075; Molander et al. (2012), J. Am. Chem. Soc. 134:11667-11673; Walker et al. (2004), Angew. Chem. Int. Ed. 43:1871; Billingsley et al. (2007), Angew. Chem. Int. Ed. 46:5359-5363; US 6946560; US 7026498; US 7247731; US 7560582; US 6307087; US 6395916; US 7223879; US 7858784, которые включены посредством ссылки. Такие реагенты являются коммерчески доступными (Johnson Matthey Inc., Wayne, PA; Sigma Aldrich Fine Chemical, St. Louis, MO; Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA).
- 88 031622
Катализаторы и лиганды Бухвальда Название Регистрационный № CAS
2-Дициклогексилфосфино-2'-(Л/,Л/- диметиламино)бифенил DavePhos 213697-53-1
2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'- триизопропилбифенил XPhos 564483-18-7
2-Дициклогексилфосфино-2',6'- диметоксибифенил SPhos 657408-07-6
2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'- триизопропилбифенил tBuXPhos 564483-19-8
(2-бифенил)дициклогексилфосфин CyJohnPhos 247940-06-3
(2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин JohnPhos 224311-51-7
Натрия 2'-дициклогексилфосфино-2,6 диметокси-1,1 '-бифен ил-3-сульфонат гидрат SPhos [водорастворимый] 1049726-96-6
2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1 'бифенил Тетраметил tBuXPhos 857356-94-6
2-Дициклогексилфосфино-2',6'- диизопропоксибифенил RuPhos 787618-22-8
- 89 031622
2'-(Дифенилфосфино)-1\1,1\Г-диметил-(1,1 бифенил)-2-амин, 2-Дифенилфосфино-2'(Л/,Л/-диметиламино)бифенил PhDave-Phos 240417-00-9
2'-(ди-трет-бутилфосфино)-1\1,1\1- диметилбифенил-2-амин t-BuDavePhos 224311-49-3
2-Дициклогексилфосфино-2'метилбифенил, 2-метил-2'дициклогексилфосфинобифенил MePhos 251320-86-2
2-ди-трет-бутилфосфино-2'метилбифенил tBuMePhos 255837-19-5
Au(MeCN)SbF6 JohnPhos 866641-66-9
(2-бифенил)ди-трет-бутилфосфинзолота (I) хлорид, 2-(ди-трет- бутилфосфино)бифенилзолота (I) хлорид JohnPhos AuCI 854045-93-5
2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенилзолота (I) хлорид XPhos AuCI 854045-94-6
2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил золота (I) бис (трифторметансульфонил)имид XPhos AuNTf2 934506-10-2
2-(Дициклогексилфосфино)3,6-диметокси- 2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил BrettPhos 1070663-78-3
RuPhos Pd G1 Метил-Ьбутил эфирный аддукт
Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2аминоэтил)фенил)]паллад и й (11) XPhos Палладацикл 1028206-56-5
Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2аминоэтилфенил)]палладий(Н) - метил-Ь бутил эфирный аддукт SPhos Палладицикл
t-BuXPhos палладий (II) фенэтиламинхлорид tBuXPhos Pd G1 1142811-12-8
2-{бис[3,5бис(трифторметил)фенил]фосфино}-3,6диметокси -2',4',6'-триизопропил-1,1'- JackiePhos 1160861-60-8
- 90 031622
бифенил
2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'триизопропил-3,6-диметокси-1,1 '-бифенил tBuBrettPhos 1160861-53-9
Дициклогексил(2',4',6'-триметокси [1,1'бифенил]-2-ил)-фосфин 1000171-05-0
BrettPhos Pd G1 метил-ббутил эфирный аддукт
Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино- 1,1 '-бифенил)]паллад и й (11) Xphos Pd G2 1310584-14-5
Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'диметокси-1,1 '-бифен ил)[2-(2'-амино-1,1 'бифенил)]палладий(П) SPhos Pd G2 1375325-64-6
Хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'диизопропокси-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино1,1 '-бифенил)]паллад и й (11) RuPhos Pd G2 1375325-68-0
Хлор[(2-дициклогексилфосфино-2',6'бис(Л/,Л/-диметиламино)-1,1 '-бифенил)-2(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П) CPhos-Pd-G2
[(2-Дициклогексилфосфино-2',6'-бис(1\1,1\1диметиламино) -1,1 '-бифенил)-2-(2'амино-1,1-бифенил)] палладия (II) метансульфонат CPhos-Pd-G3
[(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6триизопропил-1,1 '-бифенил)-2-(2'-амино1,1'-бифенил)] палладия (II) метансульфонат fBuXPhos-Pd-G3
(2-Дициклогексилфосфино-2',6диизопропокси-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино- 1,1 '-бифенил)]паллад и й (11) метансульфонат RuPhos-Pd-G3
(2-Дициклогексилфосфино-2',4',6триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино1,1 '-бифенил)]паллад и й (11) метансульфонат XPhos-Pd-G3
- 91 031622
[(2-ди-цикл огексилфосфино-3,6диметокси-2',4',6'- триизопропил-1,1 'бифенил)-2-(2'-амино-1,1' бифенил)]палладий(П) метансульфонат BrettPhos-Pd-G3
[(2-{бис[3,5бис(трифторметил)фенил]фосфин}-3,6диметокси- 2',4',6'- триизопропил-1, Тбифенил )-2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладий(П) метансульфонат JackiePhos-Pd-G3
Ме4-трет-бутил XPhos-AuMeCN SbF6 1334547-72-6
tBuXPhos Au(MeCN)SbF6 1140531-94-7
RuPhos Au(MeCN)SbF6
SPhos Au(MeCN)SbF6 1236160-37-4
XPhos Au(MeCN)SbF6 1215877-64-7
Ме4-трет-бутил XPhos-AuCI 1140907-91-0
tBuXPhos AuCI
RuPhos AuCI 1261452-57-6
SPhos AuCI 854045-95-7
CyJohnPhos AuCI 854045-92-4
BrettPhos AuCI 1334547-75-9
JohnPhos AuNTf2 1036000-94-8
Ме4-трет-бутил XPhos-AuNTf2
tBuXphos AuNTf2 1190991-33-3
SPhos AuNTf2 1121960-90-4
CyJohnPhos AuNTf2 1016161-75-3
CPhos AuNTf2
RuPhos AuNTf2
BrettPhos AuNTf2 1296269-97-0
DavePhos AuNTf2 1188507-66-5
CPhos 1160556-64-8
Хлор(натрий-2-дициклогексилфосфино2',6'-диметокси-1,1 '-бифенил-3'сульфонат)[2-(2'-амино-1,1 'бифенил)]палладий(П)
Di-Ad-BrettPhos 1160861-59-5
Дициклогексил(2-(2-метоксинафтален-1- ил)фенил)фосфин 1309570-98-6
tert-BuBrettPhos-Pd-G3
di-Ad-Johnphos-G3
- 92 031622
Схема 2
Синтез 4-карбокситиазолов 11 из гидроксамидных соединений 6
О
CI^R5
ЕЮ
35°С, 2ч водн №НСО3 Na2S2O3, Н2О
DCM, №НС03(водн), КТ
реагент Лавессона
Руг
1) LiOH, МеОН-Н2О
CH3CN (Вос)2О, DMAP
2)водн HCI
где R5 является таким, как здесь определено.
На схеме 2 показан иллюстративный синтез 4-карбокситиазолов 11 из гидроксамидных соединений 6. Восстановление соединения 6 посредством восстанавливающего реагента в подходящем растворителе, таком как Na2S2O3, в воде дает 7, которое может быть конвертировано в 8 посредством ацилирующего реагента в подходящем растворителе с подходящим основанием, таким как бензоилхлорид в дихлорметане с бикарбонатом натрия. Соединение 8 может быть конвертировано в 9 посредством реагента, содержащего серу, в подходящем реагенте, таком как реактив Лавессона в пиридине, и защищено в соединение 10 посредством подходящей защитной группы, такой как Boc (трет-бутилоксикарбонил). Эфирный гидролиз соединения 10 с использованием подходящего основания и растворителя, таких как LiOH, в метаноле и воде дает 11.
Схема 3
Синтез 2-замещенных 4-карбокси-5-аминотиазолов 11 посредством С-2 бромирования 12 с последующей реакцией Сузуки 13
О
13 11 где R5 является таким, как здесь определено.
На схеме 3 показан иллюстративный синтез 2-замещенных 4-карбокси-5-аминотиазолов 11 посредством С-2 бромирования эфиров 5-аминотиазол-4-карбоксилата, таких как 12, с последующей реакцией Сузуки эфиров 2-бром-5-(трет-бутоксикарбоинламино)тиазол-4-карбоксилата, таких как 13. Эфиры 5-аминотиазол-4-карбоксилата, такие как 12, могут быть бромированы с получением 13 с помощью бромирующего реагента в подходящем растворителе, таком как NBS (N-бромсукцинимид) в дихлорметане. Реакция связывания Сузуки типа полезна для присоединения гетероцикла или гетероарила посредством замещения галида во 2-м положении тиазолового, пиридилового, пиразинилового или пиримидинилового кольца при синтезе соединений формулы I. Например, 2-бром (или хлор) тиазол 13 может взаимодействовать приблизительно с 1,5 экв. реагента арил-, гетероциклил- или гетероарилбороновой кислоты или эфира и избытком водного карбоната натрия в ацетонитриле. Добавляют каталитическое количество или более низковалентного палладиевого реагента, такого как бис-(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид. Могут использоваться различные бороновые кислоты или бороновые эфиры. Бороновые эфиры включают пинаколиновые эфиры (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил). Также атом азота гетероцикла или гетероарила может быть защищен, например, в виде N-THP. В некоторых случаях используют ацетат калия вместо карбоната натрия для доведения рН водного слоя. Реакция может быть нагрета до приблизительно 140-150°C при повышенном давлении в микроволновой печи, такой как Biotage Optimizer (Biotage, Inc.) в течение 10-30 мин. Содержимое экстрагируют этилацетатом или другим органическим растворителем. После эвапорации органического слоя продукт кросс-сочетания Сузуки может быть очищен на силикагеле с помощью обратно-фазовой ВЭЖХ.
Различные палладиевые катализаторы могут использоваться в течение стадии связывания Сузуки для образования иллюстративных соединений формулы I. Низковалентные Pd(II) и Pd(0) катализаторы могут быть использованы в реакции кросс-сочетания Сузуки, включая PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(Oac)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dbab/P(o-tol)3, Pd2(dba)/P(фурил)з, Cl2Pd[P(фурил)з]2,
- 93 031622
Cl2Pd(PmePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, ChPd[P(4-COOHPh)(Ph)2]2 и инкапсулированные катализаторы Pd EnCat™ 30, Pd EnCat™ TPP30 и Pd(II)EnCat™ BINAP30 (US 2004/0254066).
Для удаления палладия после реакций Сузуки, Сузуки-Мияуры или Бухвальда могут быть использованы различные абсорбенты - акцепторы палладия. Конкретные воплощения акцепторов палладия включают FLORISIL®, SILIABOND® Thiol и SILIABOND® Thiourea. Другие акцепторы палладия включают силикагель, стекло с контролируемым размером пор (TosoHaas) и дериватизированный слабосшитый полистирен QUADRAPURE™ АЕА, QUADRAPURE ™ IMDAZ, QUADRAPURE ™ MPA, QUADRAPURE™ TU (Reaxa Ltd., Sigma-Aldrich Chemical Co.).
Схема 4
Синтез связанных пиразол-тиазоловых соединений 12 посредством связывания
4-аминопиразоловых соединений 5 и 2-замещенных 4-карбокси-5-аминотиазолов 11
з
11 12 где R1, R2 и R3 являются такими, как здесь определено.
На схеме 4 показан иллюстративный синтез связанных пиразол-тиазоловых соединений 12. Связывание 4-аминопиразоловых соединений 5 и 2-замещенных 4-карбокси-5-аминотиазолов 11 с амидобразующим (пептид) связывающим реагентом, таким как дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC), HATU (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-и,НХ,Х-тетраметилурония гексафторфосфат), HBTU (О-(бензотриазол-1-ил)-и,НХ,Х-тетраметилурония гексафторфосфат или PyBOB ((бензотриазол1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, дает амидную связь в соединении 12 (Hermanson, G. in Bioconjugate Techniques, 2nd Edition (2008), Academic Press, San Diego). Boc и другие защитные группы соединения 12 могут быть удалены в обычных условиях для удаления Boc, Fmoc или других кислотно-лабильных защитных групп из 4-аминогруппы соединения 5 в условиях, таких как HCl в диоксане и воде или трифторуксусная кислота в дихлорметане. Схема 5
Синтез 6-(4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-3-аминовых соединений 21 из
5-хлор-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 3
1) окисление
изомеризация
2) Sn2 замещение
где R1 является таким, как здесь определено.
На схеме 5 показан иллюстративный синтез 6-(4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-3-аминовых соединений 21, таких как 6-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-3-амин, где R1 представляет собой метил, из 5-хлор-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 3. Замещение хлора в соединении 3 на диметилмалонат в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМСО, или аналогичными способами, описанными в литературе, дает 2-(1-замещенные-4-нитро-1Н- 94 031622 пиразол-5-ил)малонатные соединения 13.
Декарбоксилирование 13 в щелочной, кислой или комбинации данных сред, описанных в литературе, дает соединения алкил 2-(4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)ацетатного эфира 14. Аллирование соединений 14 дает соединения алкил 2-(4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пент-4-еноатного эфира 15 с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, или способами, описанными в литературе. Восстановление соединений 15 может быть выполнено посредством подходящего восстанавливающего реагента, такого как DIBAL, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, или способами, описанными в литературе с получением 2-(4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пент-4-ен-1-оловых соединений 16. Аллирование соединений формулы 16 может давать 5-(1-(аллилокси)пент-4-ен-2-ил)-4нитро-1Н-пиразоловые соединения 17 с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, или способами, описанными в литературе. Замыкающий кольцо метатезис соединений 17 в подходящих условиях с использованием реагента Граббса или родственных катализаторов на основе рутения (RCM = рутений катализируемый метатезис) может давать 4-нитро-5-(2,3,4,7-тетрагидрооксепин-3-ил)-1Н-пиразоловые соединения 18. Изомеризация соединений 18 с катализаторами Граббса или Уилкинсона может дать 4-нитро-5-(2,3,4,5-тетрагидрооксепин-3ил)-1Н-пиразоловые соединения 19. Соединения 17 могут быть непосредственно конвертированы в соединения 19 в однореакторной методике с использованием условий для циклозамыкающего метатезиса, описанных в литературе. Гидроборирование соединений 19 с использованием условий, описанных в литературе, может давать 6-(4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-3-оловые соединения 20, которые могут быть окислены до кетонов с последующим восстановительным аминированием с получением 6-(4-нитро1Н-пиразол-5-ил)оксепан-3-аминовых соединений 21 или посредством сульфонирования с последующим замещением на аминовый реагент.
Схема 6
Синтез 5-(5-азидо-6-фтороксепан-2-ил)-1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 28 из 1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 2
где R1 является таким, как здесь определено.
На схеме 6 показан иллюстративный синтез 5-(5-азидо-6-фтороксепан-2-ил)-1-замещенных-4нитро-1Н-пиразоловых соединений 28 из 1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 2. Взаимодействие 2 и пент-4-енала 22 с подходящим основанием, таким как гексаметилдисилазид лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при необходимой температуре или посредством методик, описанных в литературе, дает 1-(1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пент-4-ен-1-оловые соединения 23. Нагревание 23 с бис-аллилкарбонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и трифенилфосфин, в растворителе, таком как диоксан, или с помощью способов, описанных в литературе, дает 5-(1-(аллилокси)пент-4-енил)-1-замещенные-4-нитро1Н-пиразоловые соединения 24. Циклизация 24 посредством нагревания в подходящем растворителе, таком как толуол, с подходящим катализатором, таким как катализатор Граббса 1 поколения (RCM), или посредством способов, описанных в литературе, дает 1-замещенные-4-нитро-5-(2,3,4,7тетрагидрооксепин-2-ил)-1Н-пиразоловые соединения 25. Обработка 25 с помощью эпоксидирующего реагента, такого как m-СРВА (мета-хлорпербензойная кислота), в растворителе, таком как дихлорметан, или аналогичными способами, описанными в литературе, дает 5-(3,8-диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1замещенные-4-нитро-1Н-пиразоловые соединения 26. Раскрытие эпоксида 26 с помощью азида натрия в соответствии с литературными способами дает 4-азидо-7-(1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразол-5ил)оксепан-3-оловые соединения 27. Фторирование 27 с помощью реагента, такого как деоксо-фтор®, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, или посредством способов, описанных в литературе, дает 28.
- 95 031622
Схема 7
Синтез 5-(5-азидо-4-фтороксепан-2-ил)-1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 33 и 5-(4-азидо-5-фтороксепан-2-ил)-1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 34 из 5-(1-(аллилокси)пент-4-енил)-1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 24
где R1 является таким, как здесь определено.
На схеме 7 показан иллюстративный синтез 5-(5-азидо-4-фтороксепан-2-ил)-1-замещенных-4нитро-1Н-пиразоловых соединений 33 и 5-(4-азидо-5-фтороксепан-2-ил)-1-замещенных-4-нитро-1Нпиразоловых соединений 34 из 5-(1-(аллилокси)пент-4-енил)-1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 24. Циклизация 24 посредством нагревания в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, с подходящим катализатором, таким как катализатор Граббса 2 поколения (RCM), или посредством способов, описанных в литературе, дает 1-замещенные-4-нитро-5-(2,3,6,7-тетрагидрооксепин-2-ил)1Н-пиразоловые соединения 29. Эпоксидирование 29 с помощью эпоксидирующего реагента, такого как m-GPBA, в растворителе, таком как дихлорметан, или аналогичными способами, описанными в литературе, дает 5-(4,8-диоксабицикло[5.1.0]октан-3-ил)-1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразоловые соединения 30. Обработка 30 посредством азидного реагента (азидирование) может дать смесь соединений с открытым кольцом 5-азидо-2-(1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-олов 31 и 5-азидо-7-(1замещенных-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-олов 32. Фторирование 31 и 32 с помощью фторирующего реагента, такого как деоксо-фтор®, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, или посредством способов, описанных в литературе, дает 33 и 34 соответственно.
Схема 8
Синтез 5-(5-азидо-6-фтороксепан-2-ил)-1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 37 из 1-замещенных-4-нитро-5-(2,3,4,7-тетрагидрооксепин-2-ил)-1Н-пиразоловых
где R1 является таким, как здесь определено.
- 96 031622
На схеме 8 показан иллюстративный синтез 5-(5-азидо-6-фтороксепан-2-ил)-1-замещенных-4нитро-1Н-пиразоловых соединений 37 из 1-замещенных-4-нитро-5-(2,3,4,7-тетрагидрооксепин-2-ил)-1Нпиразоловых соединений 25. Обработка 25 с помощью N-бромсукцинимида и уксусной кислоты в присутствии молекулярных сит в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, с последующей обработкой карбонатом калия в подходящем растворителе, таком как метанол, или посредством способов, описанных в литературе, дает 5-(3,8-диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-замещенные-4-нитро-1Нпиразоловые соединения 35. Раскрытие кольца эпоксида 25 с помощью азида натрия в соответствии с литературными способами дает 4-азидо-7-(1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-3-оловые соединения 36. Фторирование 36 с помощью фторирующего реагента, такого как деоксо-фтор®, в растворителе, таком как ДХМ, или посредством способов, описанных в литературе, дает 37.
Схема 9
Синтез 2-метил-№-(2-замещенных-7-(1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)пропан-2сульфонамидных соединений 42 из 5-хлор-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 3
R1
I
CI
1) Сузуки
2)озонолиз
NO2
42 где R1 является таким, как здесь определено.
На схеме 9 показан иллюстративный синтез 2-метил-№-(2-замещенных-7-(1-замещенных-4-нитро1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)пропан-2-сульфонамидных соединений 42 из 5-хлор-4-нитро-1Нпиразоловых соединений 3. Реакция Сузуки 3 посредством нагревания с винилтрифторборатом калия и карбонатом цезия в растворителях, таких как ДМФ и вода, в присутствии подходящего катализатора, такого как 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорида дихлорметановый комплекс, с последующей обработкой получившегося алкена озоном в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или используя способы, описанные в литературе, дает 1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразол-5карбальдегидные соединения 38. Обработка 38 с использованием ^)-триметил(1-(1(триметилсилилокси)циклопропил)пропан-2-илокси)силановых соединений 39 и триметилсилилтрифлата в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или используя способы, описанные в литературе (Minbiole et al. (2005), Org. Lett. 7:515), дает 5-((5R,7R)-7-замещенные-4,6-диоксаспиро[2.5]октан-5-ил)-1замещенные-4-нитро-1Н-пиразоловые соединения 40. Обработка 40 подходящей кислотой Льюиса, такой как тетрахлорид титана, в растворителе, таком как дихлорметан, или используя способы, описанные в литературе дает перегруппированный продукт, (2R,7R)-2-замещенные-7-(1-замещенные-4-нитро-1Нпиразол-5-ил)оксепан-4-оновые соединения 41. Восстановительное аминирование 41 посредством нагревания с ^)-2-метилпропан-2-сульфонамидом в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как этоксид титана(1У). в растворителе, таком как ТГФ, с последующей обработкой борогидридом натрия в подходящем растворителе или используя способы, описанные в литературе, дает 42.
- 97 031622
Схема 10
Синтез трет-бутил (2К,3К,48,5К)-5-гидрокси-3,5-диметил-2-(1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразол-5ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбаматных соединений 49 из 1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразол-5карбальдегидных соединений 38
где R1 является таким, как здесь определено.
На схеме 10 показан иллюстративный синтез трет-бутил (2R,3R,4S,5R)-5-гидрокси-3,5-диметил-2(1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбаматных соединений 49 из 1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбальдегидных соединений 38. Нагревание 38 с диеном ((1Е,32)-1-метокси-2-метилпента-1,3-диен-3-илокси)триметилсиланом 50 в присутствии Resolve-Al™ EuFOD (Европий (Ш)-трис-(1,1,1,2,2,3,3-гептафтор-7,7-диметил-4,6-октандионата), реагента Сиверса, трис-(6,6,7,7,8,8,8-гептафтор-2,2-диметил-3,5-октандионато)европия, Sigma-Aldrich Product No. 160938, CAS No. 17631-68-4) в подходящем растворителе, таком как хлороформ, или используя способы, описанные в литературе, дает 3,5-диметил-2-(1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)-2Н-пиран-4(3Ы)оновые соединения 43. Обработка 43 подходящим восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия, в присутствии гептагидрата хлорида церия(Ш) в подходящем растворителе, таком как метанол, или с использованием аналогичных способов, описанных в литературе, дает 3,5-диметил-2-(1замещенных-4-нитро- 1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиран-4-оловые соединения 44. Нагревание 44 с п-толуолсульфоновой кислотой в метаноле или использование способов, описанных в литературе, дает перегруппированный продукт, 5-(6-метокси-3,5-диметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил)-1-замещенные-4нитро-1Н-пиразоловые соединения 45. Обработка 45 кислотой Льюиса, такой как диэтилэфират трифторида бора, и восстанавливающим агентом, таким как триэтилсилан, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или используя способы, описанные в литературе, дает 5-(3,5-диметил-3,6-дигидро-2Нпиран-2-ил)-1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразоловые соединения 46.
Эпоксидирование 46 с помощью эпоксидирующего реагента, такого как m-СРВА, или аналогичными методиками, описанными в литературе, дает 5-(1,5-диметил-3,7-диоксабицикло[4.1.0]гептан-4-ил)-1замещенные-4-нитро-1Н-пиразоловые соединения 47. Раскрытие эпоксида 47 с помощью азида натрия в соответствии с литературными способами дает 4-азидо-3,5-диметил-6-(1-замещенных-4-нитро-1Нпиразол-5-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-оловые соединения 48. Восстановление азида Штаудингера 48 посредством нагревания с триметилфосфином в ТГФ и воде с последующей защитой получившегося амина с помощью подходящей защитной группы, такой как Вос-защитная группа, с использованием показанных или описанных в литературе способов дает 49.
- 98 031622
Схема 11
Синтез трет-бутил (5-(4-амино-1-замещенных-1Н-пиразол-5-ил)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-2илкарбаматных соединений 56 из 1-замещенных-4-нитро-1Н-пиразоловых соединений 2
где R1 является таким, как здесь определено.
азидирование
На схеме 11 показан иллюстративный синтез трет-бутил (5-(4-амино-1-замещенных-1Н-пиразол-5ил)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-2-илкарбаматных соединений 56 из 1-замещенных-4-нитро-1Нпиразоловых соединений 2. Взаимодействие 2 с (2)-циклогепт-4-еноном 50 и подходящим основанием, таким как гексаметилдисилазид лития, при подходящей температуре в растворителе, таком как ТГФ, или посредством способов, описанных в литературе, дает 1-(1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразол-5ил)циклогепт-4-еноловые соединения 51. Фторирование 51 с помощью фторирующего реагента, такого как деоксо-фтор®, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, или посредством способов, описанных в литературе, дает 5-(1-фторциклогепт-4-енил)-1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразоловые соединения 52. Эпоксидирование 52 с помощью m-СРВА или аналогичными способами, описанными в литературе, дает 5-(4-фтор-8-оксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразоловые соединения 53. Раскрытие эпоксида 53 с помощью азида натрия в соответствии с литературными способами дает 2-азидо-5фтор-5-(1-замещенные-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)циклогептаноловые соединения 54. Восстановление азида Штаудингера 54 посредством нагревания с триметилфосфином в ТГФ и воде с последующей защитой получившегося амина с помощью подходящей защитной группы, такой как Вос-защитная группа, с использованием показанных или описанных в литературе способов дает трет-бутил-(5-фтор-2-гидрокси5-(1 -замещенные-4-нитро-1 Н-пиразол-5-ил)циклогептилкарбаматные соединения 5 5.
Гидрогенирование 55 посредством нагревания при подходящей температуре в присутствии подходящего катализатора, такого как 10% палладий на угле в атмосфере водорода, в подходящем растворителе, таком как смесь ТГФ и метанола, дает 56.
Примеры
Пример 1. 5-Хлор-1-метил-4-нитро-1Н-пиразол
В 500 мл круглодонную колбу, содержащую 4-нитро-Ш-пиразол (5 г, 44.2 ммоль), добавили гидроксид натрия (1 М, 200 мл) и диметилсульфат (31 мл, 330 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и смесь экстрагировали CH2Cl2 (2x150 мл). Органический слой разделили и растворитель выпарили с получением 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола в виде белого осадка (4.30 г, 76%).
В соответствии с WO 2007/99326 в 500 мл 3-горлышковую круглодонную колбу добавили 1-метил4-нитро-1Н-пиразол (4.30 г, 33.8 ммоль) и ТГФ (12 мл). Смесь охладили до -78°C и гексаметилдисилазид лития в ТГФ (1 М, 88.4 мл, 90 ммоль) добавили по каплям через капельную воронку в течение 20 мин. Коричневую смесь перемешивали в течение 30 мин и нагревали до -45°C в течение 30 мин. Раствор снова охладили до -78°C и гексахлорэтан (10.5 г, 44.2 ммоль), растворенный в ТГФ (20 мл), добавили через капельную воронку в течение 15 мин. Раствор перемешивали в течение 2.5 ч, нагревали от -78 до -40°C и реакцию контролировали с помощью ЖХМС. После завершения реакции реакционную смесь погасили раствором насыщенного NH4Cl (150 мл) и добавили этилацетат (100 мл). Органический слой разделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенный органический слой промыли водой (150 мл), высушили над Na2SO4 и органический растворитель выпарили. Неочищенный продукт очистили посредством флэш-хроматографии (CH2Cl2/7% МеОН) с получением 5-хлор-1-метил-4-нитро-1Нпиразола в виде белого осадка (1.40 г, 20%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 8.13 (s, 1H), 3.92 (s, 3H);
MS (ESI) m/z: 162.0 (M+1).
- 99 031622
Пример 2. Этил 2-амино-2-цианоацетат к οΑγΝΗ2
II
N
К перемешанному раствору (Е)-этил 2-циано-2-(гидроксиимино)ацетата (20 г, 0.14 моль) в воде (250 мл) добавили насыщенный раствор NaHCO3 в воде (160 мл) с последующим добавлением Na2S2O4 (60 г, 0.423 моль). Реакционную смесь нагрели до 35°C и перемешивали в течение дополнительных 2 ч.
Затем её сделали насыщенной с помощью NaCl (150 г) и экстрагировали с помощью ДХМ (3x350 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением этил 2-амино-2-цианоацетата в виде красного масла (7.8 г, 43%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 4.45 (s, 1H), 4.34 (q, J=7.0 Гц, 2H), 1.36 (t, J=7.0 Гц, 3H); MS (ESI) m/z: 129 [M+H+].
Пример 3. Этил 2-бензамидо-2-цианоацетат
К перемешанному раствору соединения этил 2-амино-2-цианоацетата (0.64 г, 5 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавили насыщенный раствор NaHCO3 в воде (15 мл). При интенсивном перемешивании добавили бензоилхлорид (0.84 г, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин, после чего её экстрагировали с помощью ДХМ (3x15 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (20 мл) и высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом. Получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 РЕ/EtOAc) с получением этил 2-бензамидо-2-цианоацетата (0.25 г, 22%) в виде белого осадка.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 7.83-7.85 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.49 (t, J=7.5 Гц, 2H), 7.02 (d, J=7.0 Гц, 1H), 5.72 (d, J=7.5 Гц, 1H), 4.40 (q, J=7.5 Гц, 2H), 1.39 (t, J=7.0 Гц, 3H);
MS (ESI) m/z: 233 [M+H+].
Пример 4. Этил 5-амино-2-фенилтиазол-4-карбоксилат
К перемешанному раствору соединения этил 2-бензамидо-2-цианоацетата (0.46 г, 2 ммоль) в пиридине (20 мл) добавили реагент Лавессона (0.81 г, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Затем её сконцентрировали и разбавили EtOAc (40 мл). Разбавленную смесь промыли водой (3x20 мл), солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10:1 РЕ/EtOAc) с получением этил 5-амино-2-фенилтиазол-4-карбоксилата (0.2 г, 40%) в ви де желтого осадка.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 7.80 (d, J=6.5 Гц, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 4.43 (q, J=7.0 Гц, 2H), 1.44 (t, J=7.0 Гц, 3H);
MS (ESI) m/z: 249 [M+H+].
Пример 5. Этил 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилтиазол-4-карбоксилат
К раствору соединения этил 5-амино-2-фенилтиазол-4-карбоксилата (248 мг, 1 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавили DMAP (6 мг, 0.05 ммоль) с последующим (Вос)2О (262 мг, 1.2 ммоль). Реакционную смесь выдержали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин. Затем смесь выпаривали под вакуумом с получением этил 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилтиазол-4-карбоксилата в виде красного осадка (340 мг, 95%), который использовали на следующей стадии без дополнительной
- 100 031622 очистки.
Пример 6. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-фенилтиазол-4-карбоновая кислота он ° α-'Ν ζ—λ
HN^S \==/
К раствору соединения этил 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилтиазол-4-карбоксилата (348 мг, 1 ммоль) в МеОН/Н2О (10 мл, 1:1) добавили ЬЮП-Н2О (20 мг, 5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50-55°C до израсходования исходного материала по данным ТСХ. Её охладили приблизительно при 0-4°C и добавили по каплям конц. HCl до рН примерно 5. Получившуюся смесь затем экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (2x20 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (50:1 ДХМ:МеОН) с получением 5-(третбутоксикарбониламино)-2-фенилтиазол-4-карбоновой кислоты (0.22 г, 68%) в виде белого осадка.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 3H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 321 [M+H+].
Пример 7. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 19-23 и как показано на схеме 2, 2-фторбензоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 1.57 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 339 [M+H+].
Пример 8. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 19-23 и как показано на схеме 2, 2,6-дифторбензоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ (ppm): 7.42-7.46 (m, 1H), 7.06 (t, J=8.5 Гц, 2H), 1.47 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 355 [M+H+].
Пример 9. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбоновая кислота о
Cl
Следуя методикам из примеров 19-23 и как показано на схеме 2, 2-хлорбензоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-хлорфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ (ppm): 13.57 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 1.53 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 355 [M+H+].
Пример 10. 2-(5-Бромо-2-фторфенил)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 5-бромо-2-фторбензоилхлорид конвертировали в 2-(5-бромо-2-фторфенил)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 1.57 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 418 [M+H+].
- 101 031622
Пример 11. 2-(5-Бромо-2-хлорфенил)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 5-бромо-2-хлорбензоилхлорид кон вертировали в 2-(5-бромо-2-хлорфенил)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновую кислоту. Ή ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.31 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=2.5 Гц, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 (d, J=9.0 Гц, 1H), 1.57 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 433 [M+H+].
Пример 12. 2-(3-Бромфенил)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 3-бромбензоилхлорид конвертировали в 2-(3-бромфенил)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.32 (t, J=8.0 Гц, 1H), 1.57 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 399 [M+H+].
Пример 13. 2-(4-Бромо-2-фторфенил)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 4-бромо-2-фторбензоилхлорид конвертировали в 2-(4-бромо-2-фторфенил)-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 8.07 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.42 (d, J=9.5 Гц, 1H), 1.57 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 417 [M+H+].
Пример 14. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоновая кислота
К раствору пиколиновой кислоты (1.23 г, 10 ммоль), EDC-HCl (1.91 г, 10 ммоль) и НОВТ (1.35 г, 10 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавили DIPEA (3.6 г, 30 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь поддерживали при этой температуре в течение 1 ч, после чего добавили раствор этил 2-амино-2цианоацетата (1.28 г, 10 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 6 ч. Затем её сконцентрировали и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 РЕ/EtOAc) с получением этил 2-циано-2(пиколинамидо)ацетата (0.7 г, 30%) в виде желтого осадка. Следуя методикам из примеров 19-23 и как показано на схеме 2, этил 2-циано-2-(пиколинамидо)ацетат конвертировали в 5-(третбутоксикарбониламино)-2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.72 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.5 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.81 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.34 (dd, J=5.5 Гц, J=7.0 Гц, 1H), 1.57 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 322 [M+H+].
Пример 15. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-изопропилтиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, изобутирилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-изопропилтиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.37 (d, J=7.0 Гц, 6H); MS (ESI) m/z: 287 [M+H+].
Пример 16. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-циклогексилтиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, хлорид циклогексанкарбоновой ки
- 102 031622 слоты конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-циклогексилтиазол-4-карбоновую кислоту.
'll ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.53 (s, 1H), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.84 (dd,
J=3.5 Гц, J=10.0 Гц, 2H), 1.73 (d, J=13.0 Гц, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.25-1.27 (m, 1H);
MS (ESI) m/z: 327 [M+H+].
Пример 17. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-о-толилтиазол-4-карбоновая кислота
Η
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 2-метилбензоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-о-толилтиазол-4-карбоновую кислоту.
'|| ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ (ppm): 7.34 (s, 1H), 7.13-7.22 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 335 [M+H+].
Пример 18. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2-метоксифенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Η
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 2-метоксибензоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-метоксифенил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
'll ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.09 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.04 (d, J=9.0 Гц, 1H), 1.57 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 351 [M+H+].
Пример 19. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 2-(трифторметил)бензоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
'll ЯМР (CD3OD, 500 МГц) δ (ppm): 7.76 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 1.46 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 389 [M+H+].
Пример 20. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-метилтиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, ацетилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилтиазол-4-карбоновую кислоту.
'll ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.62 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 259 [M+H+].
Пример 21. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновая кислота
О
Η
В атмосфере азота (N2) HCOOH (2.44 г, 53 ммоль) добавили к Ас2О (6.48 г, 63.6 ммоль) при 0°C. После того, как ей дали нагреться до комнатной температуры, реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 15 ч. Ей дали остыть до комнатной температуры. Этот смешанный ангидрид кислоты затем добавили по каплям в раствор этил 2-амино-2-цианоацетата (128 мг, 1 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°C. Затем охлаждающую ванну удалили, реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь сконцентрировали и очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5:1 РЕ/EtOAc) с получением этил 2-циано-2-формамидоацетата (110 мг, 70%) в виде белого осадка.
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, этил 2-циано-2-формамидоацетат конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновую кислоту.
'll ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 1.55 (s, 9Н);
- 103 031622
MS (ESI) m/z: 245 [M+H+].
Пример 22. 2-Бромо-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновая кислота
К раствору 5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновой кислоты (1.72 г, 10 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавили за три порции NBS (1.95 г, 11 ммоль); реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом; получившийся остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (6:1 петролейный эфир/EtOAc) с получением 2-бромо-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновой кислоты (1.75 г, 70%) в виде белого осадка.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 13.65 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 1.49 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 324 [M+H+].
Пример 23. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2,5-дифторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 2,5-дифторбензоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,5-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 1.57 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 357 [M+H+].
Пример 24. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 2,4-дифторбензоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.66 (s, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 1.62 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 357 [M+H+].
Пример 25. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2,3-дифторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 2,3-дифторбензоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,3-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (ppm): 7.45 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 1.42 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 357 [M+H+].
Пример 26. 2-Бензил-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 2-фенилацетилхлорид конвертировали в 2-бензил- 5 - (тр ет- бутоксикарбониламино)тиазол-4-кар боновую кислоту.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 4.25 (s, 2H), 1.50 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 335 [M+H+].
Пример 27. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(хинолин-7-ил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, хинолин-7-карбонилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(хинолин-7-ил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ (ppm): 10.14 (s, 1H), 9.11 (d, J=5 Гц, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21- 104 031622
8.25 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 1H), 1.54 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 372 [M+H+].
Пример 28. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоновая кислота
1-9 и показанным на схеме 2, имидазо[1,2-а]пиридин-25-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(имидазо[1,2-а]пиридин-2Следуя методикам из примеров карбонилхлорид конвертировали в ил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ (ppm): 10.12 (s, 1H), 8.58 (d, J=5 Гц, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61 (d, J=5 Гц, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 1.53 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 361 [M+H+].
Пример 29. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-трет-бутилтиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, пивалоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-трет-бутилтиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (CDCls, 500 МГц) δ (ppm): 9.55 (s, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.42 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 301 [M+H+].
Пример 30. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 3-хлорбензоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-хлорфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J=7 Гц, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 1.56 s, 9H);
MS (ESI) m/z: 355 [M+H+].
Пример 31. 5-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9 и показанным на схеме 2, 4-хлорбензоилхлорид конвертировали в 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-хлорфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту.
1H ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ (ppm): 9.66 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.42 (d, J=8.5 Гц, 2H), 1.56 (s, 9H);
MS (ESI) m/z: 355 [M+H+].
Пример 32. 5-Амино-Х-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид
Следуя методикам, показанным на схеме 4, 1-метил-1Н-пиразол-4-амин, 5-(третбутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновая кислота взаимодействовали с получением 5-амино-\-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамида в виде белого осадка (13 мг, 32%) за две стадии.
MS (ESI) m/z: 336.1 (М+1).
- 105 031622
Пример 33. 2-(4-Циклопропил-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
Стадия А. 3-фтор-4-нитрофенил трифторметансульфонат.
К перемешанному раствору 3-фтор-4-нитрофенола (10.00 г, 63.65 ммоль) и трифторметансульфонового ангидрида (20.0 мл, 119 ммоль, 1.87 экв.) в безводном ДХМ (100.0 мл) при 0°C добавили по каплям триэтиламин (33.27 мл, 238.7 ммоль, 3.75 экв.). Получившуюся коричневую реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь медленно погасили водой и экстрагировали с помощью ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (1x), высушили над Na2SO4, отфильтровали, и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенное масло очистили посредством флэш-хроматографии на колонке с элюцией 0-65% ДХМ/гексан с получением 15.67 г (85.1%) 3-фтор-4-нитрофенил трифторметансульфоната в виде масла.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.23 (t, J=8.52 Гц, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H).
Стадия В. 4-Циклопропил-2-фтор-1-нитробензол.
Смесь 3-фтор-4-нитрофенил трифторметансульфоната (7.15 г, 24.73 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (2.55 г, 29.67 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) комплекс с дихлорметаном (1:1) (1.62 г, 1.98 ммоль) и 2 М карбоната цезия в воде (19.8 мл, 39.56 ммоль) в толуоле (39.5 мл) дегазировали в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в атмосфере N2 в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охладили до КТ, разбавили этилацетатом (200 мл) и отфильтровали через слои целита. Фильтрат промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очистили посредством флэшхроматографии на колонке с элюцией 0-75% ДХМ/гексан с получением 4.11 г (91.7%) 4-циклопропил-2фтор-1-нитробензола в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7.98 (dd, J=10.2, 6.6 Гц, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.201.11 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H).
Стадия С. 4-Циклопропил-2-фторанилин.
Смесь 4-циклопропил-2-фтор-1-нитробензола (3.36 г, 18.55 ммоль), порошкообразного железа (4.35 г, 77.9 ммоль) и 2 М хлорида аммония в воде (19.8 мл) и 3:2:1 об./об. ЕЮ^ТГФЩО (86 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 17 ч. Реакционную смесь охладили до КТ и отфильтровали через слой целита. Слой целита хорошо промыли этилацетатом (~50 мл). Медленно добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 к фильтрату для нейтрализации реакционной смеси. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои промыли водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очистили посредством флэш-хроматографии на колонке с элюцией 0-75% этилацетат/гексан с получением 2.80 г (99%) оранжевого масла, которое отвердело при 20°C.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.75-6.63 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.87-1.72 (m, 1Н), 0.93-0.83 (m, 2H), 0.640.51 (m, 2H);
MS (ESI) m/z: 152.3 [M+H]+.
Стадия D. 4-Циклопропил-2-фтор-1-йодбензол.
К перемешанной смеси 4-циклопропил-2-фторанилина (1.63 г, 10.78 ммоль) в воде (20 мл) при 0°C добавили концентрированную серную кислоту (8.6 мл, 15.0 экв.) по каплям при сохранении постоянной температуры при 0°C. Раствор нитрита натрия (781.0 мг, 11.32 ммоль, 1.05 экв.) в воде (2.7 мл) добавили и перемешивали в течение 5 мин. Эту получившуюся реакционную смесь затем добавили в раствор йодида калия (3.76 г, 22.64 ммоль, 2.1 экв.) в воде (9.7 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. ДХМ (400 мл) добавили к охлажденной реакционной смеси. Двухфазные слои разделили и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x150 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным Na2S2O4, водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очистили посредством флэшхроматографии на колонке с элюцией 100% гептаном с получением 2.01 г (71.28%) 4-циклопропил-2фтор-1-йодбензола в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.57 (dd, J=8.0, 6.9 Гц, 1H), 6.76 (dd, J=9.4, 1.9 Гц, 1H), 6.64 (dd, J=8.2, 1.9 Гц, 1H), 1.94-1.77 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.79-0.56 (m, 2H).
Стадия Е. В пробирку для работы под высоким давлением поместили 4-циклопропил-2-фтор-1-йодбензол (1.32 г, 5.04 ммоль), боронат биспинаколинового эфира (1.53 г, 6.04 ммоль), ацетат калия (1.98 г, 20.15 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (368.5 мг, 0.50 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (35 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью N2 в течение 15 мин. Про
- 106 031622 бирку закрыли и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавили этилацетатом (75 мл) и водой (25 мл) и затем отфильтровали через слой целита. Двухфазные слои разделили и органический слой промыли водой и солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очистили посредством флэш-хроматографии на колонке с элюцией 0-75% ЕА/гептан с получением 859.0 мг (65.1%) 2-(4-циклопропил-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.83 (d, J=7.7 Гц, 1H), 6.68 (d, J=10.8 Гц, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 0.98 (dd, J=8.3, 2.0 Гц, 2H), 0.74-0.66 (m, 2H).
Пример 34. 5-Хлор-1-этил-4-нитро-Ш-пиразол
Следуя методике для примера 1, используя в качестве исходного вещества 1-этил-4-нитропиразол, получили 5-хлор-1-этил-4-нитро-1H-пиразол в виде бесцветного осадка (1.3 г, 74%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.26 (q, J=7 Гц, 2H), 1.50 (t, J=7 Гц, 3H).
Пример 35. 5-Хлор-1-циклопропилметил-4-нитро-1H-пиразол
Следуя методике для примера 1, используя в качестве исходного вещества 1-циклопропилметил-4нитропиразол, получили 5-хлор-1-циклопропилметил-4-нитро-Ш-пиразол в виде бесцветного масла (1.16 г, 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.17 (s, 1Н), 4.07 (d, J=7 Гц, 2H), 1.39-1.28 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H).
Пример 36. 5-Хлор-1-циклопропил-4-нитро-Ш-пиразол
Следуя методике для примера 1, используя в качестве исходного вещества 1-циклопропил-4нитропиразол, получили 5-хлор-1-циклопропил-4-нитро-Ш-пиразол в виде бесцветного осадка (0.23 г, 63%).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.09 (s, 1Н), 3.62-3.54 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H). Пример 37. 5-Хлор-1-(2,2-дифторэтил)-4-нитро-1H-пиразол
NO2
К перемешанному раствору Ь^Д-дифторэтилЩ-нитро-Ш-пиразола (1.0 г, 5.13 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл), охлажденному до -70°C, добавили по каплям раствор гексаметилдисилазида лития (1 M в ТГФ, 8.47 мл, 8.47 ммоль). После перемешивания при -70°C в течение 40 мин реакционной смеси дали нагреться до -55°C в течение 20 мин. После охлаждения до -70°C медленно добавили раствор перхлорэтана (1.74 г, 7.34 ммоль) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 1.5 ч. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) добавили с последующей водой (15 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои высушили над MgSO4 и растворитель удалили при пониженном давлении. Очистка остатка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 5-хлор-1-(2,2-дифторэтил)-4-нитро-1H-пиразол в виде серобелого осадка (438 мг, 37%).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.24 (s, 1Н), 6.18 (tt, J=54.8, 4.2 Гц, 1H), 4.58 (td, J=12.8, 4.2 Гц, 2H).
- 107 031622
Пример 38. 5-Хлор-1-циклопропил-4-нитро-1Н-пиразол
В соответствии с примером 37 хлорирование 1-циклопропил-4-нитропиразола дало 5-хлор-1циклопропилЛ-нитро-Ш-пиразол в виде бесцветного осадка (0.23 г, 63%).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H). Пример 39. 5-Хлор-1-(4-метоксибензил)-4-нитро-1H-пиразол
В соответствии с примером 37 хлорирование ГЦ-метоксибензил^-нитро-Ш-пиразола дало 5-хлор-1-(4-метоксибензил)-4-нитро-1H-пиразол в виде желтого осадка (536 мг, 46%).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.3 Гц, 2H), 6.89 (d, J=8.3 Гц, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
Пример 40. 5-Бромо-4-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол
К перемешанному раствору 1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-5-амина (990 мг, 6.0 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавили по каплям уксусный ангидрид (0.57 мл, 6.0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Дополнительное количество уксусного ангидрида (0.57 мл, 6.0 ммоль) добавили в реакционную смесь, которую охладили в ванне со льдом для добавления по каплям дымящейся азотной кислоты (0.28 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в EtOH (15 мл) и добавили концентрированную соляную кислоту (10 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток разделили между ДХМ (50 мл) и 5% водным раствором NaHCO3 (100 мл). Смесь отфильтровали и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). Органические слои объединили, высушили над MgSO4 и растворитель удалили при пониженном давлении с получением бледно-оранжевого осадка (540 мг). Этот осадок (540 мг, 2.57 ммоль) растворили в бромоформе (2.9 мл, 33 ммоль) и к раствору добавили по каплям трет-бутилнитрит (0.92 мл, 7.71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем нагревали при 145°C в течение 1.5 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) с получением 5-бромо-4-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразола в виде бледно-желтого осадка (536 мг, 33% за четыре стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 4.86 (q, J=7.8 Гц, 2H).
Пример 41. 5-Хлор-1-этил-4-нитро-1H-пиразол
Следуя методике для промежуточного соединения 5, используя в качестве исходного вещества
1-этил-4-нитропиразол, получили 5-хлор-1-этил-4-нитро-1H-пиразол в виде бесцветного осадка (1.3 г, 74%).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.26 (q, J=7 Гц, 2H), 1.50 (t, J=7 Гц, 3H).
Пример 42. 1-((3-Метилоксетан-3-ил)метил)-Ш-пиразол-4-амин
- 108 031622
Смесь 4-нитропиразола (1.13 г, 10 ммоль) и K2CO3 (3.4 г, 25 ммоль) в MeCN (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед добавлением 3-(бромметил)-3-метилоксетана (1.8 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, отфильтровали и фильтрационный осадок промыли MeCN. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) градиентом с получением 1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-4-нитро-1H-пиразола в виде бесцветного осадка (1.43 г, 73%). Часть этого осадка (206 мг, 1.04 ммоль) растворили в МеОН (20 мл), обработали формиатом аммония (260 мг, 4.13 ммоль) и 10% палладием на угле (50 мг). Смесь нагревали при 80°C в течение 1.5 ч, охладили, отфильтровали через целит® и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением 1-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-1H-пиразол-4-амина в виде бледно-розовой смолы (160 мг, 92%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.66 (d, J=6.1 Гц, 2H), 4.37 (d, J=6.1 Гц, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.23 (s, 3H).
Пример 43. 5-Хлор-1-циклопропилметил-4-нитро-1H-пиразол
Следуя методике для промежуточного соединения 5, используя в качестве исходного вещества 1циклопропилметил-4-нитропиразол получили 5-хлор-1-циклопропилметил-4-нитро-1H-пиразол в виде бесцветного масла (1.16 г, 56%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.17 (s, 1Н), 4.07 (d, J=7 Гц, 2H), 1.39-1.28 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H).
Пример 44.
карбоксамид
5-Амино-Х-(5-хлор-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-
Следуя методике для промежуточного соединения 1, с использованием в качестве исходного вещества 3-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-амина, получили 5-амино-N-(5-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид в виде серо-белого осадка (146 мг, 46% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 8.89 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.6 Гц, 2H), 3.80 (s, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 370 (M+1).
Пример 45. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-N-(1-(3-метоксипропил)-1H-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид
Следуя методике для промежуточного соединения 1, получили после очистки посредством препаративной ВЭЖХ 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-N-(1-(3-метоксипропил)-1H-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамид (0.14 г, 28% за две стадии) в виде кремового осадка.
1Н ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.75 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1Н), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2Н), 4.09 (t, J=17.0 Гц, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (t, J=15.4 Гц, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H);
ЖХМС (ES+) m/z: 394 (M+1).
- 109 031622
Пример 46.
ил)тиазол-4-карбоксамид
5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Х-(1-(тетрагидро-2И-пиран-4-ил)-1И-пиразол-4-
Следуя методике для промежуточного соединения 1, получили после очистки посредством препаративной ВЭЖХ 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)^-(1-(тетрагидро-2И-пиран-4-ил)-1И-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид (0.17 г, 43% за две стадии) в виде светло-коричневого осадка.
1Н (400 МГц, dfs-ДМСО) δ 9.75 (s, 1Н), 8.03 (s, 1И), 7.70 (s, 1И), 7.58-7.52 (m, 3И), 7.29-7.25 (m, 2И), 4.40-4.36 (m, 1И), 3.97-3.93 (m, 2И), 3.49-3.43 (m, 2И), 1.97-1.87 (m, 4И);
ЖХМС (ES+) m/z: 406 (M+1). Промежуточное соединение 1. дифторфенил)тиазол-5-илкарбамат трет-Бутил4-(5-хлор-1-метил-1И-пиразол-4-илкарбамоил)-2-(2,6-
Раствор PyBOB (4.08 г, 7.84 ммоль) и 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол4-карбоновой кислоты (2.20 г, 6.16 ммоль) в ДХМ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор 5-хлор-1-метил-1И-пиразол-4-амина (737 мг, 5.60 ммоль) и DIPEA (1.6 мл, 9.0 ммоль) в ДХМ (50 мл) затем добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавили с помощью ДХМ (50 мл) и промыли водой (3x50 мл). Органический слой разделили, пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) с последующим тритурированием с MeCN дала трет-бутил4-(5-хлор-1-метил-1И-пиразол-4-илкарбамоил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-5-илкарбамат в виде серо-белого осадка (1.71 г, 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.32 (s, 1И), 8.73 (s, 1И), 8.06 (s, 1И), 7.42-7.33 (m, 1И), 7.09-7.01 (m, 2И), 3.87 (s, 3И), 1.54 (s, 9И).
Промежуточное соединение 2. 5-(3,4-Дигидро-2И-пиран-6-ил)-1-метил-4-нитро-1И-пиразол
Смесь 5-хлор-1-метил-4-нитро-1И-пиразола (200 мг, 1.25 ммоль), дигидрата фторида калия (235 мг, 2.5 ммоль) и 3,4-дигидро-2И-пиран-6-бороновой кислоты пинаколинового эфира (394 мг, 1.88 ммоль) в ТГФ (3 мл) дегазировали посредством барботирования через неё азота в течение 15 мин. Смесь трис(дибензилиденацетон)дипалладий/три-трет-бутилфосфония тетрафторборат (молярное соотношение: 1/1.2, 151 мг, 0.13 ммоль) добавили и смесь дегазировали в течение дополнительных 10 мин перед тем, как её нагревали в микроволновой печи при 85°C в течение 2 ч. Добавили воду (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-5% EtOAc/изогексан) дала 5-(3,4-дигидро-2И-пиран-6-ил)-1-метил-4-нитро-1И-пиразол в виде желтого осадка (215 мг, 82%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.04 (s, 1И), 5.22 (t, J=3.9 Гц, 1И), 4.20 (t, J=5.1 Гц, 2И), 3.88 (s, 3И), 2.31-2.24 (m, 2И), 2.05-1.96 (m, 2И).
Промежуточное соединение 3. 2-Метил-4-нитропиразол-3-карбальдегид
Азот барботировали через раствор 3-хлор-2-метил-4-нитропиразола (16 г, 100 ммоль), винилтрифторбората калия (18 г, 134 ммоль) и карбоната цезия (3.7 М в воде, 50 мл, 190 ммоль) в ДМФ (100 мл).
- 110 031622
1,1'-бис-(Дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид дихлорметановый комплекс (900 мг, 1.10 ммоль) добавили и дегазирование продолжили в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 18 ч. Дополнительное количество 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид дихлорметанового комплекса (900 мг, 1.10 ммоль) добавили и нагревание продолжили в течение 24 ч. Дополнительное количество 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид дихлорметанового комплекса (400 мг, 0.49 ммоль) добавили и нагревание продолжили в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили солевой раствор (200 мл) и EtOAc (500 мл).
Органический слой промыли водой (4x300 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc/изогексан) дала 1-метил-4-нитро-5-винил-Ш-пиразол в виде бесцветного осадка (9.1 г). Через раствор этого осадка (9.1 г, 59 ммоль) в ДХМ (400 мл), охлажденном до -78°C, барботировали озон. Когда раствор стал голубым, добавление озона остановили. Азот пропускали через раствор до исчезновения голубого цвета. Смеси дали нагреться до комнатной температуры и продули азотом в течение 15 мин. Добавили безводный диметилсульфид (5 мл) и смесь нагрели до комнатной температуры. После перемешивания в течение 12 ч растворители удалили при пониженном давлении. Добавили ДХМ (150 мл) и смесь промыли водой (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x100 мл) и объединенные органические слои промыли солевым раствором (100 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали с получением 2-метил-4-нитропиразол-3-карбальдегида в виде желто-оранжевого осадка (6.6 г, 43% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.23 (s, 3H).
Промежуточное соединение 4. 1-Метил-5-(5-метил-6,8-диоксаспиро[2.5]октан-7-ил)-4нитропиразол
no2
К раствору 1-(2-гидроксипропил)циклопропанола (2.0 г, 17.2 ммоль) в ДХМ (35 мл) при 0°C добавили 2,6-лутидин (5 мл, 42.9 ммоль) с последующим триметилсилил трифторметансульфонатом (6 мл, 32.9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Дополнительное количество 2,6-лутидина (5 мл, 42.9 ммоль) и триметилсилил трифторметансульфоната (6 мл, 32.9 ммоль) добавили при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч и погасили насыщенным водным NaHCO3 (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл) и органический слой промыли водной 0.1 М HCl (2x15 мл) и пропустили через фазоразделительный картридж. К этому раствору добавили 2-метил-4-нитропиразол-3-карбальдегид (1.40 г, 9.03 ммоль) и получившийся раствор охладили до -78°C и добавили триметилсилил трифторметансульфонат (4.11 мл, 22.6 ммоль). Смесь нагревали до 0°C, перемешивали в течение 3 ч, охладили до -78°C и добавили дополнительное количество триметилсилил трифторметансульфоната (4.11 мл, 22.6 ммоль). Смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 ч и добавили твердый карбонат натрия (2.5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, перед тем как добавили насыщенный водный NaHCO3 (100 мл). Органический слой промыли водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 1-метил-5-(5-метил-6,8-диоксаспиро[2.5]октан-7-ил)-4-нитропиразол в виде бесцветного осадка (1.0 г, 44% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.29-4.02 (m, 4Н), 2.33-2.23 (m, 1Н), 1.33 (d, J=6.2 Гц, 3H), 1.17-1.12 (m, 1H), 1.02-0.89 (m, 2H), 0.70-0.52 (m, 2H).
Промежуточное соединение 5. 2-Метил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-он
no2
К раствору 1-метил-5-(5-метил-6,8-диоксаспиро[2.5]октан-7-ил)-4-нитропиразола (1.0 г, 3.95 ммоль) в ДХМ (20 мл) при -78°C добавили тетрахлорид титана (6.6 мл, 59.3 ммоль) по каплям. В середине добавления реакционную смесь подвергли интенсивному перемешиванию, поскольку добавили дополнительное количество ДХМ (10 мл). Коричневую суспензию нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 ч. Осторожно добавили твердый карбонат натрия (5 г) с последующим насыщенным водным NaHCO3 (100 мл) и ДХМ (100 мл). Органический слой промыли насыщенным водным NaHCO3, (100 мл) и солевым раствором (100 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала
2-метил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-он в виде бесцветного осадка (749 мг, 75%).
- 111 031622 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1Н), 5.69 (dd, J=11.0, 2.4 Гц, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 6. 2-Метил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ол
ОН
ΝΟ2
К раствору 2-метил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-она (65 мг, 0.26 ммоль) в ТГФ (1 мл) в атмосфере азота, охлажденному до -78°C, добавили по каплям раствор L-селектрида (1 M в ТГФ, 0.28 мл, 0.28 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь погасили МеОН (1 мл) и нагрели до комнатной температуры. Добавили EtOAc (10 мл) и солевой раствор (10 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x10 мл) и объединенные органические слои промыли солевым раствором (10 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 2-метил-7-(2-метил-4нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ол в виде бесцветного осадка (54 мг, 81%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.01 (2s, 1Н), 5.63-5.59 и 5.56-5.50 (2m, 1H), 4.26-4.01 (m, 5H), 3.88-3.73 (m, 1H), 2.21-1.72 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 3H), 0.99-0.81 (m, 2H).
Промежуточное соединение 7. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
К раствору 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновой кислоты (530 мг, 1.49 ммоль) в МеОН (10 мл) добавили HCl в диоксане (4 М, 5 мл, 20.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и растворители удалили при пониженном давлении с получением 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновой кислоты в виде хлористоводородной соли.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 7.57-7.45 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 5.30 (brs, 3H).
Промежуточное соединение 8. 5-(1-Аллилоксипент-4-енил)-1-метил-4-нитропиразол
К раствору 1-метил-4-нитропиразола (9.7 г, 76.7 ммоль) и пент-4-енала (10.0 г, 84.4 ммоль) в ТГФ (250 мл) при -78°C добавили по каплям раствор LiHMDS в ТГФ (1 М, 192 мл, 191.7 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до -40°C и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл), нагрели до комнатной температуры и удалили растворители при пониженном давлении. Остаток растворили в EtOAc (100 мл) и промыли водой (30 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/изогексан) дала прозрачное масло. Это масло (7.1 г, 33.6 ммоль), диаллилкарбонат (14.33 г, 100.9 ммоль) и трифенилфосфин (880 мг,
3.35 ммоль) растворили в диоксане (236 мл) в атмосфере азота перед добавлением трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (780 мг, 0.84 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 ч и растворитель удалили при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc/изогексан) дала 5-(1-аллилоксипент-4-енил)-1-метил-4нитропиразол в виде желтого масла (8.35 г, 43% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 5.90-5.73 (m, 2H), 5.46 (dd, J=8.8, 5.1 Гц, 1H), 5.29-5.16 (m, 2H), 5.10-5.00 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (d, J=5.8 Гц, 2H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.84 (dddd, J=13.7, 9.2, 6.9, 5.1 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 9. 1-Метил-4-нитро-5-(2,3,4,7-тетрагидрооксепин-2-ил)пиразол
5-(1-Аллилоксипент-4-енил)-1-метил-4-нитропиразол (5 г, 19.92 ммоль) растворили в толуоле (1 л) и смесь дегазировали в течение 30 мин перед добавлением бензилиден-бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутения, бис-(трициклогексилфосфин)бензилидина рутенияЦУ) дихлорида, катализатора Граббса 1 поколения CAS No. 172222-30-9, Sigma-Aldrich Product No. 579726, US 6111121, (878 мг, 0.99 ммоль). Реакционную смесь дополнительно дегазировали в течение 20 мин, затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, охладили до комнатной темпера
- 112 031622 туры и отфильтровали через целит®. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в EtOAc (200 мл), промыли водной 1 М HCl (150 мл), водой (150 мл), насыщенным водным NaHCO3 (2x150 мл) и солевым раствором (150 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc/изогексан) дала 1-метил-4-нитро-5-(2,3,4,7-тетрагидрооксепин-2-ил)пиразол в виде прозрачного масла (3.3 г, 75%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.99-5.91 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 5.59 (dd, J=9.4, 3.0 Гц, 1H), 4.42 (dd, J=15.8, 5.5 Гц, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.14 (ddt, J=14.1, 6.8, 3.5 Гц, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H).
Промежуточное соединение 10. 7-(2-Метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3,4-диол
no2
К раствору AD-mix α (1.51 г) в трет-бутаноле (5.4 мл) и воде (5.5 мл) при 0°C добавили раствор 1-метил-4-нитро-5-(2,3,4,7-тетрагидрооксепин-2-ил)пиразола (240 мг, 1.08 ммоль) в трет-бутаноле (0.8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, перед тем как медленно добавили твердый тиосульфат натрия (1.4 г). Смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч и разбавили EtOAc (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (4x15 мл) и органические слои объединили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-2.5% МеОН/EtOAc) дала 7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3,4-диол в виде бесцветного осадка (30 мг, 10%).
Y ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06-7.98 (m, 1H), 5.49 (dd, J=8.9, 5.7 Гц, 1H), 4.20 (dd, J=13.7, 3.2 Гц, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.73 (dd, J=13.7, 2.5 Гц, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.32 (dtd, J=14.3, 8.8, 4.9 Гц, 1H), 2.23 (d, J=5.8 Гц, 1H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H).
Промежуточное соединение 11. 1-Метил-5-(5-этил-6,8-диоксаспиро[2.5]октан-7-ил)-4-нитропиразол
no2
К раствору (3К)-эти.1 3-гидроксибутаноата (2.5 г, 18.9 ммоль) в ТГФ (100 мл) в атмосфере азота добавили раствор изопропоксида титанаДУ) (6.02 мл, 19.9 ммоль) в ТГФ (15 мл) с последующим раствором этилмагния бромида в диэтиловом эфире (3 М, 30.2 мл, 90.7 ммоль) по каплям в течение периода 2 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч, перед тем как охладили до 0°C и погасили медленным добавлением насыщенного водного хлорида аммония (75 мл). Раствор отфильтровали и фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (75 мл), разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 1-[(2R)-2-гидроксибутил]циклопропанол в виде желтого масла (1.50 г). В раствор этого масла (900 мг, 7.76 ммоль) в ДХМ (15 мл), охлажденного до 0°C, добавили 2,6-лутидин (2.26 мл, 19.40 ммоль) с последующим триметилсилил трифторметансульфонатом (3.1 мл, 17.10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, перед тем как добавили дополнительное количество 2,6-лутидина (2.26 мл, 19.40 ммоль) и триметилсилил трифторметансульфоната (3.1 мл, 17.10 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь охладили до 0°C, погасили 0.1 М водной HCl (15 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Органический слой промыли 0.1 М водной HCl (2x15 мл) и пропустили через фазоразделительный картридж. К этому раствору добавили 2-метил-4-нитропиразол-3-карбальдегид (1.90 г, 7.13 ммоль) и получившийся раствор охладили до -78°C перед добавлением триметилсилил трифторметансульфоната (0.64 мл, 3.56 ммоль) по каплям. Смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 3 ч перед охлаждением до -78°C и добавлением дополнительного количества триметилсилил трифторметансульфоната (1 мл, 5.49 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 3 ч процедуру повторили. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение дополнительных 2 ч перед добавлением твердого карбоната натрия (2.5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавили насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл). Органический слой промыли водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0100% EtOAc/изогексан) дала 1-метил-5-(5-этил-6,8-диоксаспиро[2.5]октан-7-ил)-4-нитропиразол в виде бесцветного осадка (655 мг, 4% за три стадии).
Y ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.00-3.92 (m, 1H), 2.29 (t, J=12.4 Гц, 1Н), 1.75-1.47 (m, 3H), 1.00-0.87 (m, 5Н), 0.67-0.53 (m, 2Н).
- 113 031622
Промежуточное соединение 12. 2-Этил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-он
no2
Следуя методике для промежуточного соединения 5 с использованием в качестве исходного вещества 1-метил-5-(5-этил-6,8-диоксаспиро[2.5]октан-7-ил)-4-нитропиразол, получили 2-этил-7-(2-метил-4нитропиразол-3-ил)оксепан-4-он в виде бесцветного осадка (240 мг, 13% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.04 (s, 1Н), 5.67 (dd, J=11.0, 2.4 Гц, 1Н), 4.02 (s, 3H), 3.94 (dd, J=10.2, 5.2 Гц, 1H), 3.04 (td, J=13.3, 3.3 Гц, 1H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 13. Х-(2-Этил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
К раствору 2-этил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-она (120 мг, 0.45 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавили ^)-2-метилпропан-2-сульфинамид (70 мг, 0.58 ммоль) с последующим этоксидом титанаДУ) (0.30 мл, 1.12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем дали остыть до комнатной температуры. Неочищенный раствор добавили по каплям в раствор борогидрида натрия (69 мг, 1.80 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -60°C. Реакционную смесь нагревали до 0°C, погасили МеОН (3 мл) и солевым раствором (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь отфильтровали через целит®, промыли EtOAc (200 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3x50 мл) и объединенные органические слои промыли солевым раствором (150 мл), разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН/ДХМ) дала Х-(2-этил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)оксепан-4-ил)-2-метил-пропан-2-сульфинамид в виде смеси диастереомеров (отношение 5:2) в виде бесцветного осадка (118 мг, 71% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 и 8.02 (2s, 1H), 5.60-5.51 (m, 1H), 4.08 и 4.06 (2s, 3H), 3.83-3.66 (m, 2Н), 3.62-3.50 (m, 1Н), 3.22 и 3.15 (d, J=6.2 и 4.0 Гц, 1H), 2.11-1.96 (m, 4Н), 1.76 (s, 1Н), 1.63-1.54 (m, 2Н), 1.28-1.15 (m, 9Н), 0.91 (td, J=7.4, 2.4 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 14. Х-(2-Метил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)-2метилпропан-2-сульфинамид
Следуя методике для промежуточного соединения 13 с использованием в качестве исходного вещества 2-метил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-она, получили Х-(2-метил-7-(2-метил-4нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)-2-метил-пропан-2-сульфинамид в виде серо-белого осадка (208 мг, 40% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.63-5.51 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.22-1.69 (m, 6H), 1.29-1.20 (m, 12H).
Промежуточное соединение 15. 3-Аллилокси-3-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)пропановая кислота
К суспензии цинкового порошка (<10 мкм, 10.3 г, 159 ммоль) в безводном Et2O (120 мл) добавили несколько капель триметилсилилхлорида для запуска реакции. Реакционную смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 мин и осторожно добавили несколько капель 1,2-дибромэтана. Раствор трет-бутил 2-бромацетата (18.8 мл, 127 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор 2-метил-4нитропиразол-3-карбальдегида (77 мас.% в ДМСО, 6.4 г, 31.8 ммоль) в ТГФ (120 мл) добавили при комнатной температуре и перемешивание продолжили в течение 150 мин. Реакционную смесь разбавили EtOAc (200 мл) и насыщенным хлоридом аммония/1 М HCl (100 мл/100 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Слои разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Объединенные органические
- 114 031622 слои промыли солевым раствором (100 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил3-гидрокси-3-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пропаноат в виде бесцветного осадка (6.52 г, 77%). В раствор этого осадка (6.52 г, 24 ммоль) в диоксане (168 мл) добавили бис-аллилкарбонат (10.2 г, 72 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 30 мин. трис-(Дибензилиденацетон)дипалладий(0) (557 мг, 0.60 ммоль) и трифенилфосфин (630 мг, 2.40 ммоль) добавили одной порцией и дегазирование продолжили в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 1 ч и охладили до комнатной температуры. Добавили солевой раствор (100 мл) и EtOAc (150 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x150 мл) и объединенные органические слои промыли солевым раствором (100 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0100% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил-3-(аллилокси)-3-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)пропаноат в виде бесцветного осадка (7.7 г, 99%). В раствор этого осадка (7.7 г, 24 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавили ТФУ (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После охлаждения до 0°C осторожно добавили карбонат натрия (5 г), насыщенный водный NaHCO3 (100 мл) и ДХМ (200 мл) до прекращения выделения пузырьков. Медленно добавили концентрированную HCl до достижения раствором рН 4. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x200 мл) и объединенные органические слои разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением
3-аллилокси-3-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)пропановой кислоты в виде желтого масла (4.33 г, 55% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11.5-10.3 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.90-5.78 (m, 3H), 5.28-5.18 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06-3.96 (m, 2Н), 2.99 (dd, J=16.2, 9.3 Гц, 1H), 2.87 (dd, J=16.2, 4.3 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 16. 2-(2-Метил-4-нитропиразол-3-ил)-3,7-дигидро-2H-оксепин-4-он
no2
К раствору 3-аллилокси-3-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)пропановой кислоты (4.33 г, 17 ммоль) в ДХМ (48 мл) при 0°C в атмосфере азота добавили оксалилхлорид (4.37 мл, 51 ммоль) с последующим осторожным добавлением ДМФ (0.05 мл) для запуска ацилирования. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в DME (28 мл), добавили винилтрибутилолово (2.48 мл, 8.50 ммоль) и смесь дегазировали азотом в течение 30 мин. Добавили транс-бензил(хлор)-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) (129 мг, 0.17 ммоль) и дегазирование продолжили в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 65°C в течение 1 ч и охладили до комнатной температуры. Концентрирование при пониженном давлении и очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дали 5-(аллилокси)5-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)пент-1-ен-3-он в виде желтой суспензии (2.76 г, 61%). Раствор этой суспензии (250 мг, 0.94 ммоль) в толуоле (90 мл) дегазировали азотом в течение 30 мин при 35°C. Катализатор Жан 1В (26 мг, 0.04 ммоль), растворенный в толуоле (2 мл), добавили в реакционную смесь и дегазирование продолжили в течение 15 мин. После перемешивания при 35°C в течение 1 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 2-(2-метил-4нитропиразол-3-ил)-3,7-дигидро-2H-оксепин-4-он в виде бесцветного осадка (107 мг, 30% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 6.44 (ddd, J=12.8, 3.4, 2.3 Гц, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.01 (dd, J=11.1, 3.4 Гц, 1H), 4.72 (ddd, J=19.8, 3.4, 1.7 Гц, 1H), 4.61 (ddd, J=19.6, 2.4 Гц, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H).
Промежуточное соединение 17. 5-(6-Азидо-4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метил-4-нитропиразол (диастереомер 1)
no2
К раствору 2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)-3,7-дигидро-2H-оксепин-4-она (440 мг, 0.42 ммоль) в MeCN (3 мл) добавили смолу Amberlite IRA 900F (79 мг, 0.19 ммоль) и триметилсилилазид (1.2 мл,
9.35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°C за защитным экраном в течение 24 ч, охладили до комнатной температуры и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала чистый 6-азидо-2-(1-метил-4-нитроШ-пиразол-5-ил)оксепан-4-он наряду со смешанными фракциями, содержащими продукт и исходные вещества. Их сконцентрировали при пониженном давлении и снова поместили в такие же реакционные условия. Конечная очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 6-азидо-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)оксепан-4-он в виде бесцветного
- 115 031622 осадка (449 мг). К этому осадку (449 мг, 1.60 ммоль) добавили деоксо-фтор® (50% в ТГФ, 5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ДХМ (50 мл) добавили и реакционную смесь охладили до 0°C. Затем осторожно добавили насыщенный водный NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстра гировали с помощью ДХМ (3x30 мл) и объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 5-(6-азидо-4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метил-4-нитропиразол (диастереомер 1 - главный) в виде бесцветного осадка (264 мг, 47% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.67-5.58 (m, 1H), 4.18-3.91 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.63-2.40 (m, 3H).
Промежуточное соединение 18. 5-(6-Азидо-4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метил-4-нитропиразол (диастереомер 2)
Следуя методике для промежуточного соединения 17, также получили 5-(6-азидо-4,4дифтороксепан-2-ил)-1-метил-4-нитропиразол (диастереомер 2 - второстепенный) в виде бесцветного осадка (69 мг, 12% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1Н), 5.73 (dd, J=10.9, 4.5 Гц, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.53 (dd, J=11.4, 11.4 Гц, 1H), 2.71-2.49 (m, 4H).
Промежуточное соединение 19. 5-(5,8-Диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитропиразол
NO2
К раствору 1-метил-4-нитро-5-(2,3,4,7-тетрагидрооксепин-2-ил)пиразола (1.00 г, 4.74 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавили m-СРВА (70-75%, 1.75 г, 7.11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавили с помощью ДХМ (50 мл), промыли насыщенным водным NaHCO3 (50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4, и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/изогексан) дала рацемический 5-(5,8диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитропиразол в виде бесцветного осадка (490 мг, 43%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.22-7.87 (m, 1H), 5.07 (d, J=9.9 Гц, 1H), 4.50 (dd, J=14.5, 3.1 Гц, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (d, J=14.4 Гц, 1H), 3.35 (t, J=4.5 Гц, 1H), 3.13 (t, J=3.6 Гц, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.79 (dd, J=14.4, 1.8 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 20. трет-Бутил-№[(4-метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)оксепан-3-ил]карбамат
no2
Раствор 5-(5,8-диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитропиразола (220 мг, 0.92 ммоль), промежуточное соединение 19, в МеОН/вода (6 мл/1.2 мл) обработали хлоридом аммония (122 мг, 2.30 ммоль) и азидом натрия (299 мг, 4.60 ммоль) и смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (100 мл) и органический слой промыли водой (2x50 мл), высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток (500 мг, 1.77 ммоль) растворили в безводном ДМФ (15 мл), охладили до 0°C, добавили гидрид натрия (60% в минеральном масле, 106 мг, 2.66 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавили йодметан (0.17 мл, 2.66 ммоль) и реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Добавили воду (20 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2x150 мл). Об'вединенные органические слои высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/изогексан) дала 4-азидо-5-метокси-1-(1-метил-4нитро-Ш-пиразол^-иЭазепан в виде желтого масла (280 мг). Раствор этого масла (270 мг, 0.91 ммоль) в ТГФ/воде (13 мл/2.5 мл) обработали трифенилфосфином (263 мг, 1.00 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 18 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в безводном ДХМ (15 мл) при 0°C и добавили ди-третбутилдикарбонат (238 мг, 1.09 ммоль) с последующим DIPEA (0.66 мл, 4.55 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч перед тем, как погасили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматогра
- 116 031622 фии на силикагеле (0-40% EtOAc/изогексан) дала четыре диастереомера. Минорная фракция дала третбутил^-(4-метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ил]карбамат (рацемат) в виде бесцветного осадка (60 мг, 17% за четыре стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.58-5.51 (m, 1H), 4.82 (brs, 1H), 4.31 (dd, J=12.7, 3.0 Гц, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (brs, 1H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.28-2.09 (m, 2H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.47 (s,
9H).
Промежуточное соединение 21. трет-Бутил((3S,4R,7S)-3-метокси-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5ил)оксепан-4-ил)карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 20, основную выделенную фракцию (290 мг) дополнительно очистили посредством хиральной СКЖХ с получением трет-бутил((3S,4R,7S)-3-метокси-7(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата в виде бесцветного осадка (101 мг, 29% за четыре стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.39 (dd, J=10.6, 3.6 Гц, 1H), 4.75 (brs, 1H), 4.33 (dd, J=14.2, 1.9 Гц, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J=14.2, 3.2 Гц, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Промежуточное соединение 22. трет-Бутил((3R,4S,7R)-3-метокси-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5ил)оксепан-4-ил)карбамат
JMHBoc м'М\Д Аоме no2
Следуя методике для промежуточного соединения 21, также получили трет-бутил((3R,4S,7R)-3метокси-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамат в виде бесцветного осадка (101 мг, 29% за четыре стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05-7.99 (m, 1Н), 5.39 (dd, J=10.6, 3.6 Гц, 1H), 4.75 (brs, 1H), 4.33 (dd, J=14.2, 1.9 Гц, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J=14.2, 3.2 Гц, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.62-1.29 (m, 9H).
Промежуточное соединение 23. трет-Бутил-№(3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4ил)карбамат
NHBoc
no2
Раствор 5-(5,8-диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитропиразола (130 мг, 0.54 ммоль), промежуточное соединение 19, в МеОН/воде (3 мл/0.6 мл) обработали хлоридом аммония (72 мг,
1.35 ммоль) и азидом натрия (177 мг, 2.72 ммоль) и смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (100 мл) и органический слой промыли водой (3x20 мл), промыли солевым раствором (20 мл), разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. В раствор получившегося остатка (100 мг, 0.35 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили деоксо-фтор® (50% в ТГФ, 0.32 мл, 0.89 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавили с помощью ДХМ (30 мл), охладили на ванне вода со льдом и погасили посредством покапельного добавления насыщенного водного NaHCO3 (30 мл). Получившуюся смесь перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделили, высушили над Na2SO4 и растворитель удалили при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (040% EtOAc/изогексан) дала масло (90 мг). Раствор этого масла (90 мг, 0.35 ммоль) в ТГФ/воде (4 мл/0.8 мл) обработали трифенилфосфином (92 мг, 0.35 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Получившийся остаток растворили в безводном ДХМ (7 мл) при 0°C и добавили ди-трет-бутилдикарбонат (84 мг, 0.38 ммоль) и DIPEA (0.22 мл, 1.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Воду (10 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил-Х-(3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)карбамат в виде смеси энантиомеров в виде серо-белого осадка (70 мг, 36% за четыре стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.36-4.09 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.83 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.83 (d, J=14.0 Гц, 1H), 1.47 (s, 9H).
- 117 031622
Промежуточное соединение 24. трет-Бутил((3К,4К,78)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5ил)оксепан-4-ил)карбамат
NHBoc
NO2
Дополнительная очистка трет-бутил-Х-(3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4ил)карбамата посредством хиральной СКЖХ дала трет-бутил((3К,4К,78)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Нпиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамат в виде серо-белого осадка (52 мг).
Я ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.01 (s, 1Н), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.09-4.91 (m, 2H), 4.36-4.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (ddd, J=26.6, 14.4, 2.2 Гц, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.83 (d, J=13.9 Гц, 1H), 1.47 (s, 9H).
Промежуточное соединение 25. трет-Бутил((38,48,7К)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 ил)оксепан-4-ил)карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 24, также получили трет-бутил((38,48,7К)-3фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамат в виде серо-белого осадка (61 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.01 (s, 1Н), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.36-4.09 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.83 (m, 1Н), 2.32-2.18 (m, 1Н), 2.02-1.89 (m, 2Н), 1.83 (d, J=14.0 Гц, 1H), 1.47 (s, 9H).
Промежуточное соединение 26. 5-(4,8-Диоксабицикло[5.1.0]октан-5-ил)-1-метил-4-нитропиразол
no2
5-(1-Аллилоксипент-4-енил)-1-метил-4-нитропиразол (7.08 г, 28.2 ммоль) растворили в ДХМ (910 мл) и смесь дегазировали в течение 30 мин перед добавлением катализатора Граббса 2 поколения (1.19 г, 1.41 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 18 ч и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% EtOAc/изогексан) с последующей обратно-фазовой ВЭЖХ дала смесь смесь изомеров 1-метил-4-нитро-5(тетрагидрооксепин-2-ил)пиразола (66/34) в виде прозрачного масла (2.3 г). В раствор этого масла (2.3 г, 10.31 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавили m-СРВА (70-75%, 3.56 г, 14.40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили с помощью ДХМ (50 мл) и органический слой промыли насыщенным водным NaHCO3 (2x50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушили над MgSO4, и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка по средством колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/изогексан) дала 5-(4,8диоксабицикло[5.1.0]октан-5-ил)-1-метил-4-нитропиразол в виде бесцветного осадка (1.0 г, 14% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.93 (dt, J=12.7, 3.4 Гц, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 3H).
Промежуточное соединение 27. 5-Азидо-2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ол
К раствору 5-(4,8-диоксабицикло[5.1.0]октан-5-ил)-1-метил-4-нитропиразола (1.04 г, 4.35 ммоль) в 4:1 МеОН:вода (30 мл) добавили хлорид аммония (0.58 г, 10.88 ммоль) и азид натрия (1.41 г, 21.75 ммоль). Смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 16 ч. МеОН удалили при пониженном давлении и добавили EtOAc (20 мл). Органический слой промыли насыщенным водным NaHCO3 (20 мл), пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/изогексан) дала 5-азидо-2-(2метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ол в виде бледно-желтой смолы (718 мг, 58% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.76 (dd, J=9.3, 3.2 Гц, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 4H), 3.91 (ddd, J=9.4, 6.6, 6.2 Гц, 1H), 3.79 (ddd, J=12.6, 8.6, 3.5 Гц, 1H), 2.44 (ddd, J=15.3, 9.4, 3.8 Гц, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.24 (d, J=3.2 Гц, 1H), 2.12 (ddd, J=15.3, 5.7, 3.2 Гц, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H).
- 118 031622
Промежуточное соединение 28. 5-Азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ол
no2
Следуя методике для промежуточного соединения 26, также получили 5-азидо-7-(2-метил-4нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ол в виде бледно-желтой смолы (285 мг, 23% выход).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.64 (dd, J=10.8, 1.4 Гц, 1H), 4.06-3.96 (m, 4H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.72 (ddd, J=10.8, 9.0, 4.9 Гц, 1H), 2.43 (d, J=2.5 Гц, 1H), 2.28 (ddd, J=14.1, 4.9, 1.4 Гц, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H).
Промежуточное соединение 29. трет-Бутил-Х-(5-фтор-2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4ил)карбамат
К раствору 5-азидо-2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ола (282 мг, 1.00 ммоль) в ДХМ (6 мл), охлажденного до 0°C, добавили по каплям раствор деоксо-фтор® в (50% в ТГФ, 0.46 мл,
1.25 ммоль). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Дополнительное количество деоксо-фтор® (50% в ТГФ, 0.23 мл, 0.63 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После охлаждения в ванне со льдом медленно добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/изогексан) с получением фторосоединения в виде прозрачной смолы (205 мг). В раствор этой смолы (200 мг, 0.70 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл) добавили трифенилфосфин (202 мг, 0.77 ммоль) и смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. Смесь разбавили EtOAc (10 мл) и промыли солевым раствором (2x5 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в ДХМ (2 мл) и добавили DIPEA (0.24 мл, 1.40 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (183 мг, 0.84 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Воду (2 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x2 мл). Объединенные органические слои пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил №(5-фтор-2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)карбамат в виде прозрачной смолы (240 мг, 66% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.62 (dd, J=11.3, 2.3 Гц, 1H), 5.28-4.79 (m, 2H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.77 (ddd, J=12.9, 8.1, 4.5 Гц, 1H), 2.41-2.07 (m, 3H), 2.04 (d, J=10.8 Гц, 1H), 1.44 (s, 9H).
Промежуточное соединение 30. трет-Бутил-Х-(5-метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-
4-ил)карбамат
К раствору 5-азидо-2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ола (352 мг, 1.25 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) в атмосфере азота, охлажденном до 0°C, добавили гидрид натрия (60% в минеральном масле, 55 мг, 1.38 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин добавили йодометан (0.09 мл, 1.38 ммоль) и реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 мин. Раствор снова охладили до 0°C и добавили дополнительное количество гидрида натрия (60% в минеральном масле, 55 мг, 1.38 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин, добавили дополнительное количество йодометана (0.09 мл, 1.38 ммоль) и реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Воду (5 мл) добавили и смесь экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/изогексан) дала промежуточный метиловый эфир в виде прозрачной смолы (155 мг). Раствор этой смолы (154 мг, 0.52 ммоль) в ТГФ/воде (5 мл/1 мл) обработали трифенилфосфином (150 мг, 0.57 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°C за защитным экраном в течение 2 ч. Смесь разбавили EtOAc (10 мл) и промыли солевым раствором (2x5 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в безводном ДХМ (2 мл) и добавили
- 119 031622
DIPEA (0.18 мл, 1.04 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (136 мг, 0.62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Воду (2 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x2 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил-Н-(5-метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4ил)карбамат в виде прозрачной смолы (190 мг, 41% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (s, 1Н), 5.67 (dd, J=10.5, 2.0 Гц, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02-3.84 (m, 2H), 3.62 (d, J=5.2 Гц, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.52 (dddd, J=15.1, 9.9, 7.5, 2.1 Гц, 1H), 2.202.01 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
2-(2-Метил-4-нитропиразол-3-ил)тетрагидропиран-4-он no2
В раствор 2-метил-4-нитропиразол-3-карбальдегида (600 мг, 3.87 ммоль) в CDCl3 (20 мл) добавили диен Данишевского (836 мг, 5.81 ммоль) и Resolve-Al™ EuFOD (157 мг, 0.39 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в закрытой пробирке в течение 24 ч. Дополнительное количество Resolve-Al™ EuFOD (250 мг, 0.62 ммоль) добавили и нагревание продолжили в течение дополнительных 24 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 2-(1-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)-2H-пиран4(3И)-он в виде желтого осадка (710 мг, 82%). Порцию этого осадка (300 мг, 1.35 ммоль) растворили в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота и охладили до -78°C. Раствор L-селектрида (1 Mb ТГФ, 1.48 мл, 1.48 ммоль) добавили по каплям и смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Раствор погасили МеОН (2 мл) и нагрели до комнатной температуры. Добавили EtOAc (30 мл) и солевой раствор (30 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x20 мл), затем объединенные органические слои промыли солевым раствором (30 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)тетрагидропиран-4-он в виде бесцветного осадка (224 мг, 61% за две стадии).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06 (s, 1Н), 5.70 (dd, J=11.8, 3.3 Гц, 1H), 4.49 (ddd, J=11.8, 7.5, 1.3 Гц, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 2.83-2.63 (m, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H).
Промежуточное соединение 31. 7-(2-Метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ол ,он
ΝΟ2
К раствору 2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)тетрагидропиран-4-она (300 мг, 1.33 ммоль) в ДХМ (12 мл) при -70°C добавили эфират трифторида бора (0.75 мл, 1.73 ммоль) по каплям с последующим раствором (триметилсилил)диазометана (2 M в гексанах, 0.87 мл, 1.73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 90 мин, погасили водой (10 мл), разбавили с помощью ДХМ (12 мл) и нагрели до комнатной температуры. Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 7-(1-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)оксепан-4-он в виде бесцветного осадка (121 мг) и его региоизомер 2-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-он (151 мг). В раствор 7-(1-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)оксепан-4-онапе (121 мг, 0.51 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°C добавили по порциям NaBH4 (23 мг, 0.61 ммоль). Перемешивание продолжили в течение 1 ч и реакционную смесь погасили 1 М HCl (5 мл) и EtOAc (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3x20 мл) и объединенные органические слои промыли солевым раствором (30 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением 7-(2-метил-4-нитропиразол3-ил)оксепан-4-ола в виде смеси 1:1 диастереомеров в виде бесцветного масла (85 мг, 27% за две стадии). Продукт использовали без дополнительной очистки в виде 1/1 смеси диастереомеров.
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 и 8.01 (s, 1Н), 5.61-5.56 и 5.54-5.50 (m, 1Н), 4.26-4.14 (m, 1Н), 4.07 и 4.04 (s, 3H), 3.90-3.80 и 3.81-3.63 (m, 1Н), 2.20-1.80 (m, 8Н).
- 120 031622
Промежуточное соединение 32. трет-Бутил-№[2-(2,6-дифторфенил)-4-[[5-[5,6-дигидроксиоксепан2-ил]-1 -метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамат .ОН
1-метил-4-нитро-5-(2,3,4,7-тетрагидрооксепин-2-ил)пиразола (200 мг, 0.89 ммоль) в трет-бутаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 66 ч перед медленным добавлением тиосульфата натрия (1.4 г). Смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч и разбавили EtOAc (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (4x15 мл) и объединенные органические слои высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-2.5% МеОН/EtOAc) дала 7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3,4-диол в виде бесцветного осадка. Раствор этого диола в МеОН (18 мл) пропустили через H-Cube® (полноводородный режим, 65°C, скорость потока: 1 мл/мин, 30 мм 10% Pd/C картридж). Растворитель удалили при пониженном давлении с получением неочищенного амина. В раствор этого амина в ДХМ (10 мл) добавили 5-(третбутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (348 мг, 0.98 ммоль), PyBOB (694 мг, 1.3 ммоль) и DIPEA (0.44 мл, 2.67 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавили EtOAc (20 мл) и промыли солевым раствором (5 мл). Органический слой высушили над MgSO4 и растворитель удалили при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН/EtOAc) дала трет-бутил-Х-[2-(2,6-дифторфенил)-4[[5-[5,6-дигидроксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамат в виде серобелого осадка (96 мг, 23% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 2Н), 6.25 (s, 1Н), 5.12 (t, J=4.5 Гц, 1H), 4.23 (dd, J=13.7, 4.0 Гц, 1H), 3.87 (d, J=3.9 Гц, 1H), 3.81-3.66 (m, 5H), 2.122.00 (m, 3H), 1.70 (t, J=14.4 Гц, 3H), 1.55 (s, 9H).
Промежуточное соединение 33. 5-(5,8-Диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитропиразол
ΝΟ2
К раствору 1-метил-4-нитро-5-(2,3,4,7-тетрагидрооксепин-2-ил)пиразола (1.0 г, 4.5 ммоль) в ДХМ (18 мл) добавили молекулярные сита 3 А с последующими NBS (0.80 г, 4.48 ммоль) и уксусной кислотой (0.26 мл, 4.48 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч.
Смесь разбавили ДХМ (30 мл) и промыли водой (15 мл), насыщенным водным NaHCO3 (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и растворитель удалили при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала промежуточный бромацетат в виде смеси региоизомеров в виде прозрачного масла (1.17 г). Процедуру повторили с получением дополнительного количества вещества. В раствор этого масла (1.55 г, 4.3 ммоль) в МеОН (60 мл) добавили K2CO3 (2.66 г, 19.2 ммоль) одной порцией. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч перед добавлением воды (50 мл). EtOAc (150 мл) добавили и слои разделили. Органический слой высушили над MgSO4 и растворитель удалили при пониженном давлении с получением 5-(5,8-диоксабицикло[5.1.0]-октан-4-ил)-1-метил-4-нитропиразола в виде прозрачного масла (0.86 г, 61% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 4.53 (dd, J=13.5, 5.2 Гц, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 1Н), 3.36-3.25 (m, 2Н), 2.55-2.42 (m, 1Н), 2.07-1.87 (m, 3H).
Промежуточное соединение 34. трет-Бутил-Х-(3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4ил)карбамат
NHBoc
no2
Следуя методике для промежуточного соединения 23 с использованием в качестве исходного вещества 5-(5,8-диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитропиразола (промежуточное соединение 33), получили трет-бутил-Х-(3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)карбамат (290 мг, 53% за четыре стадии) в виде серо-белого осадка.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.50 (dd, J=9.9, 3.8 Гц, 1H), 4.96-4.73 (m, 2H), 4.14-3.95 (m,
- 121 031622
3H), 4.03 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
Промежуточное соединение 35. 5-(6-Метоксu-3,5-дuметил-3,6-дuгидро-2H-пиран-2-ил)-1-метил-4нитропиразол
NO2
К раствору 2-метил-4-нитропиразол-3-карбальдегида (487 мг, 3.14 ммоль) в CDCl3 (12 мл) добавили [^)-1-[(В)-2-метоксн-1-метилвннил]проп-1-еноксн]трнметилсилан (944 мг, 4.71 ммоль) и Resolve-Al™ EuFOD (127 мг, 0.31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в закрытой пробирке в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% ВtOAc/нзогексан) дала 3,5-днметнл-2-(2-метнл-4-ннтропнразол-3-нл)-2,3-днгндропнран-4-он в виде смеси диастереомеров в виде желтого масла (829 мг). Раствор этого масла (829 мг, 3.14 ммоль) и гептагидрат хлорида церия(Ш) (4.8 г, 12.56 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. После охлаждения до 0°C порциями добавили борогидрид натрия (143 мг, 3.8 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили 1 М водным HCl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в МеОН (40 мл) и обработали моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (87 мг). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в ДХМ (30 мл) и органический слой промыли водным NaHCO3 (2x20 мл), промыли солевым раствором (20 мл), пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении с получением 5-(6-метокси-3,5-диметил-3,6дигидро-2H-пиран-2-ил)-1-метил-4-нитропиразола в виде желтого масла (558 мг, 51% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.15-7.98 (m, 1Н), 5.90 (d, J=3.6 Гц) и 5.78 (d, J=3.2 Гц) (1H), 5.72 (d, J=5.6 Гц) и 5.64 (d, J=10.8 Гц) (1H), 4.80 и 4.76 (2s, 1H), 4.16 и 4.06 (2s, 3H), 3.42 и 3.40 (2s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.77 и 1.65 (2s, 3H), 0.90 (d, J=7.2 Гц) и 0.83 (d, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 36. 5-(2,6-Диметил-4,7-диоксабицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-1-метил-4нитропиразол
К раствору 5-(6-метоксu-3,5-диметил-3,6-дuгидро-2H-пиран-2-ил)-1-метил-4-нuтропиразола (100 мг, 0.38 ммоль) в ДХМ (1 мл), охлажденном до -78°C, добавили диэтиловый эфират трифторида бора (0.14 мл, 1.13 ммоль) и триэтилсилан (0.36 мл, 2.68 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1 ч реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Добавили насыщенный водный NaHCO3 (5 мл) и ДХМ (5 мл) и органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/изогексан) дала 5-(3,5-диметил-3,6-дигидро-2Hпиран-2-ил)-1-метил-4-нитропиразол в виде желтого масла. Взаимодействие повторили с получением дополнительного количества вещества. В раствор 5-(3,5-диметил-3,6-дигидро-2H-пиран-2-ил)-1-метил-4нитропиразола (305 мг, 1.29 ммоль) в ДХМ (6.5 мл), охлажденный до 0°C, добавили m-СРВА (70-75%, 382 мг, 1.54 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 90 мин. Дополнительное количество m-СРВА (70-75%, 191 мг, 0.774 ммоль) добавили и смесь медленно нагрели до комнатной температуры в течение 6 ч. Смесь отфильтровали через целит®, промыли с помощью ДХМ (15 мл) и фильтрат промыли насыщенным водным NaHCO3 (2x10 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/изогексан) дала 5-(2,6-диметил-4,7-диоксабицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-1метил-4-нитропиразол в виде единственного диастереомера в виде серо-белого осадка (189 мг, 53% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 5.32-5.28 (m, 1Н), 4.15-4.08 (m, 1Н), 4.06 (s, 3H), 3.78 (d, J=12.9 Гц, 1H), 3.30 (d, J=5.6 Гц, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.92 (d, J=7.0 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 37. 4-Азидо-3,5-диметил-6-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)тетрагидропиран-3-ол
Следуя методике для промежуточного соединения 27 с использованием в качестве исходного веще
- 122 031622 ства 5-(2,6-диметил-4,7-диоксабицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-1-метил-4-нитропиразола, получили 4-азидо3,5-диметил-6-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)тетрагидропиран-3-ол в виде серо-белого осадка (140 мг, 63%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.09 (s, 1Н), 5.74 (d, J=2.9 Гц, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.79-3.64 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 2.58 (qdd, J=7.6, 2.9, 2.2 Гц, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (d, J=7.6 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 38. трет-Бутил-Х-[5-гидрокси-3,5-диметил-2-(2-метил-4-нитропиразол3-ил)тетрагидропиран-4-ил]карбамат
NHBoc
NO2
Раствор 4-азидо-3,5-диметил-6-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)тетрагидропиран-3-ола (140 мг, 0.47 ммоль) в ТГФ/воде (1 мл/0.2 мл) обработали трифенилфосфином (373 мг, 1.42 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°C за защитным экраном в течение 18 ч. Дополнительное количество ТГФ (1 мл) добавили вместе с раствором триметилфосфина (1 M в толуоле, 1 мл, 1.0 ммоль). Смесь нагревали при 65°C за защитным экраном в течение 3 ч. Растворители удалили при пониженном давлении и остаток растворили в безводном ДХМ (4 мл). Ди-трет-бутилдикарбонат (115 мг, 0.53 ммоль) добавили с последующим DIPEA (0.18 мл, 1.05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил-Х-[5-гидрокси-3,5-диметил-2-(2метил-4-нитропиразол-3-ил)тетрагидропиран-4-ил]карбамат в виде серо-белого осадка (112 мг, 64% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.52 (d, J=2.7 Гц, 1H), 4.11-4.01 (m, 6H), 2.67-2.58 (m, 1Н), 2.54 (s, 1Н), 1.61 (s, 1Н), 1.48 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 0.98 (d, J=7.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 39. 2-(2-Метил-4-нитропиразол-3-ил)тетрагидропиран-4-ол
Следуя методике для промежуточного соединения 30, также получили 2-(2-метил-4-нитропиразол3-ил)тетрагидропиран-4-ол в виде смеси диастереомеров в виде желтой смолы (91 мг, 12% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06 и 8.03 (2s, 1Н), 5.88 (dd, J=8.3, 6.1 Гц, 1H) и 5.70 (dd, J=11.8, 3.2 Гц, 1H)), 4.49 (dd, J=11.8, 7.4 Гц, 1H) и 4.40 (s, 1H), 4.15-3.72 (m, 2H), 4.15 и 4.09 (s, 3H), 2.85-2.55 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 3H), 1.79-1.66 (m, 1H).
Промежуточное соединение 40. трет-Бутил-Х-(2-(2,6-дифторфенил)-4-((1-метил-5-(2-((2,2,2трифторацетил)амино)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-5-ил)пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-5-ил)карбамат
F
К раствору 2,2,2-трифтор-№(5-фтор-2-гидрокси-5-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)циклогептил)ацетамида (120 мг, 0.32 ммоль) в ТГФ (10 мл) и МеОН (10 мл) добавили 10% палладий на угле (12 мг). Реакционную смесь нагревали при 40°C при давлении 400 фунт/кв. дюйм в атмосфере водорода в течение 3 ч, охладили до комнатной температуры, отфильтровали через целит®, промыли метанолом (50 мл) и сконцентрировали при пониженном давлении. Процедуру повторили с использованием тех же условий, за исключением дополнительной водной HCl (2 М, 2 мл). В раствор остатка в ДХМ (20 мл) добавили DIPEA (1.00 мл, 5.74 ммоль), 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (123 мг, 0.46 ммоль) и PyBOB (409 мг, 0.78 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию погасили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (150 мл). Органический слой промыли насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл) и водой (30 мл), разделили, высушили над MgSO.i и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (80-100% EtOAc/изогексан) дала трет-бутилА-(2-(2,6-дифторфенил)-4-((1-метил-5-(2-((2,2,2трифторацетил)амино)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-5-ил)пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-5-ил)карбамат в виде серо-белого осадка (58 мг, 27% за две стадии).
- 123 031622 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.47 (s, 1Н), 10.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 5.91 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.27-1.90 (m, 7H), 1.55 (s, 9H).
Промежуточное соединение 41. трет-Бутил-4-[5-[4-[[5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбонил]амино]-2-метилпиразол-3-ил]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-2-ил]карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 1 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-№(5-фтор-2-гидрокси-5-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)циклогептил)карбамата, получили трет-бутил-№(5-[4-[[5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбонил]амино]-
2-метилпиразол-3-ил]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-2-ил]карбамат в виде бледно-розового осадка (172 мг, 17% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.47 (s, 1H), 10.45 (s, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 7.35-7.27 (m, 1Н), 7.18-7.08 (m, 2Н), 4.76 (br s, 1H), 4.29 (br s, 1Н), 4.04 (brs, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1Н), 2.19-1.86 (m, 7Н), 1.55 (s, 9H), 1.48 (s, 9H).
Промежуточное соединение 42. трет-Бутил-4-[5-[4-[[5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино]-2-метилпиразол-3-ил]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-2-ил]карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 1 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил^-(5-фтор-2-гидрокси-5-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)циклогептил)карбамата, получили трет-бутил-№(5-[4-((5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил)амино)-2метилпиразол-3-ил]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-2-ил]карбамат в виде бледно-розового осадка (310 мг, 31% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.50 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.39-8.29 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.387.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J=11.4, 8.3 Гц, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.86 (s, 3h), 2.432.35 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 7H), 1.55 (s, 9H), 1.50 (s, 9H).
Промежуточное соединение 43. 1-трет-Бутил 3-метил-2-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)малонат
Карбонат калия (15.40 г, 111.42 ммоль) добавили за одну порцию к перемешанному раствору комнатной температуры 5-хлор-1-метил-4-нитропиразола (6.0 г, 37.140 ммоль) и трет-бутилметилмелоната (8.74 г, 50.139 ммоль) в безводном ДМСО (100 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревали при 75°C в течение 3 ч перед тем, как охладили и дали постоять при КТ в течение ночи. Смесь влили в воду (500 мл), подкислили с помощью 2н. HCl (80 мл, РН 5) и экстрагировали EtOAc (2x250 мл, 2x200 мл). Объединенные органические слои высушили (MgSO4) и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/гептан) с получением 1-трет-бутил 3метил 2-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)малоната в виде бесцветного осадка (10.3 г, 92.7%).
Промежуточное соединение 44. Метил 2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)ацетат
Смесь 1-трет-бутил 3-метил 2-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)малоната (6.92 г, 23.1 ммоль) и муравьиной кислоты (100 мл) нагревали при 50°C в течение 5 ч перед тем, как охладили до комнатной температуры. Муравьиную кислоту удалили при пониженном давлении; остаток разбавили солевым раствором и экстрагировали с помощью ДХМ 3x. Объединенные органические фазы высушили (MgSO4) и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на си
- 124 031622 ликагеле (0-60% EtOAc/гептан) с получением метил 2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)ацетата (4.15 г, 90%).
Промежуточное соединение 45. Метил 2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)пент-4-еноат
NO2
К раствору метил 2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)ацетата (869 мг, 4.36 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) добавили при 0°C гидрид натрия (218мг, 5.45 ммоль, 60 мас.%), смесь сразу стала темно-красной. После перемешивания при 0°C в течение 15 мин медленно добавили аллилбромид (0.57 мл, 6.54 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию погасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл, 50 мл). Объединенный органический слой промыли водой (15x3 мл), солевым раствором (10 мл), высушили (MgSO4) и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гептан) с получением метил 2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)пент-4-еноата (713 мг, 68%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 5.71-5.54 (m, 1H), 5.01 (d, J=13.1 Гц, 2H), 4.43 (dd, J=9.8, 5.5 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.14-3.02 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 1H).
Промежуточное соединение 46. 2-(2-Метил-4-нитропиразол-3-ил)пент-4-ен-1-ол
NO2
DIBAL-H (1.0 моль/л) в толуоле (16.03 ммоль, 16 мл) добавили в раствор метил 2-(2-метил-4нитропиразол-3-ил)пент-4-еноата (959 мг, 4.01 ммоль) в ТГФ (16 мл) в атмосфере азота при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. Раствор 1н. HCl (25 мл) медленно добавили в реакционную смесь при 0°C с последующим этилацетатом (30 мл). После разделения органический слой промыли насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Объединенные органические слои экстрагировали этилацетатом до тех пор, пока в водном слое не осталось требуемого продукта. Органические слои объединили и впоследствии высушили (Na2SO4), отфильтровали и выпаривали с получением светло-коричневого масла (610 мг). Неочищенное вещество очистили на силикагеле с использованием 0100% этилацетата в гептане с получением 2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)пент-4-ен-1-ола в виде светло-желтого осадка (676 мг, 80%).
Промежуточное соединение 47. 5-[1-(Аллилоксиметил)бут-3-енил]-1-метил-4-нитропиразол
К раствору 2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)пент-4-ен-1-ола (91 мг, 0.43) в безводном ДМФ (5 мл) добавили при 0°C гидрид натрия (20 мг, 0.49 ммоль, 60 мас.%). После перемешивания при 0°C в течение 15 мин медленно добавили аллибромид (79 мг, 0.64 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакцию погасили водой (10 мл) и экстрагировали ЕА (3x60 мл). Объединенный органический слой промыли солевым раствором (10 мл) и сконцентрировали досуха. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гептан) с получением 5-[1-(аллилоксиметил)бут-3-енил]-1-метил-4-нитропиразола (84 мг, 78%).
Промежуточное соединение 48. 1-Метил-4-нитро-5-(2,3,4,5-тетрагидрооксепин-3-ил)пиразол
NO2
Раствор 1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутения, катализатор Граббса 2 поколения, CAS No. 246047-72-3, Sigma-Aldrich Product No. 569747, US 6111121, US 7329758 (375 мг, 0.42 ммоль) в толуоле (15 мл) добавили в раствор 5-[1-(аллилоксиметил)бут-3-енил]-1-метил-4-нитропиразола (527 мг, 2.10 ммоль) в толуоле (115 мл). Получившийся раствор нагревали при кипении с обратным холодильником (120°C) в течение 2.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гептан) с получением 1-метил-4-нитро5-(2,3,4,5-тетрагидрооксепин-3-ил)пиразола (133 мг, 30%).
- 125 031622
Промежуточное соединение 49. 6-(2-Метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ол
no2 он
Комплекс боран-диметилсульфид (2.0 моль/л) в ТГФ (0.91 мл, 1.82 ммоль) добавили в раствор 1-метил-4-нитро-5-(2,3,4,5-тетрагидрооксепин-3-ил)пиразола (204 мг, 0.91 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, затем нагревали до КТ в течение 2 ч. Добавили 1 М NaOH (1.5 мл) и пероксид водорода (30 мас.% в воде) (0.8 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию погасили водой и экстрагировали с помощью ДХМ (2х) и ЕА (1х). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (10 мл) и сконцентрировали досуха. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гептан) с получением 6-(2-метил-4нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ола (53 мг, 24%).
Промежуточное соединение 50. 6-(2-Метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-он
no2
К раствору 6-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ола (53 мг, 0.22 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавили перйодат Десса-Мартина (192 мг, 0.44 ммоль) и бикарбонат натрия (93 мг, 1.10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, погасили водой и экстрагировали с помощью
ДХМ (3х). Объединенные органические слои сконцентрировали досуха и очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гептан) с получением 6-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-
3-она (53 мг, колич.).
Промежуточное соединение 51. трет-Бутил-№-[6-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3ил]карбамат
NHBoc
NO2
6-(2-Метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-он (53 мг, 0.23 ммоль), ацетат аммония (219 мг, 2.76 ммоль), цианоборогидрид натрия (38 мг, 0.57 ммоль) и несколько гранул 4 А молекулярных сит растворили в метаноле (2 мл). Добавили уксусную кислоту (35 мг, 0.57 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в атмосфере N2 в течение трех дней. Реакцию погасили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали с помощью ДХМ (3х). Объединенные органические слои высушили (MgSO4) и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в ДХМ (5 мл) и добавили ди-трет-бутилдикарбонат (63 мг, 0.69 ммоль) и DIPEA (0.067 мл, 0.38 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гептан) с получением трет-бутил-№-[6-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ил]карбамата (53 мг, 81%).
Промежуточное соединение 52. трет-Бутил-№-[6-[4-[[5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбонил]амино] -2-метилпиразол-3 -ил]оксепан-3 -ил] карбамат
NHBoc
Раствор трет-бутил-№-[6-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ил]карбамата (53 мг, 0.16 ммоль) в МеОН (25 мл) пропустили через H-Cube® (50 бар, 50°C, скорость потока: 1 мл/мин, 30 мм 10% Pd/C картридж). Растворитель удалили при пониженном давлении с получением трет-бутил-№-[6-(4-амино-2метилпиразол-3-ил)оксепан-3-ил]карбамата в виде коричневого масла. В раствор этого масла в ДХМ (5 мл) добавили 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (72 мг, 0.20 ммоль), PyBOB (133 г, 0.25 ммоль) и DIPEA (0.17 мл, 0.94 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию погасили водой и экстрагировали ЕА (3х). Органиче- 126 031622 ские слои объединили и растворитель удалили при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/гептан) дала трет-бутил-\-|6-|4-||5-(третбутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбонил]амино]-2-метилпиразол-3-ил]оксепан-3ил]карбамат (100 мг, 99%).
Промежуточное соединение 53. трет-Бутил-N-[4-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3ил]карбамат и трет-бутил-N-[3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 23 с использованием в качестве исходного вещества 5-(5,8-диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитропиразола (промежуточное соединение 33), получили неразделяемую смесь трет-бутил-N-[4-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3ил]карбамата и трет-бутил-N-[3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамата в виде масла (290 мг, 53% за четыре стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8.02 (s, 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 4.96-4.73 (m, 2H), 4.14-3.93 (m, 5H), 2.302.16 (m, 3H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Промежуточное соединение 54. трет-Бутил-N-[5-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4ил]карбамат
Раствор деоксо-фтор® (50% в ТГФ, 0.576 мл, 1.56 ммоль) добавили по каплям к охлажденному на льду раствору 5-азидо-2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ола (353 мг, 1.25 ммоль, промежуточное соединение 27) в ДХМ (6 мл). Смеси дали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 16 ч перед охлаждением в ванне со льдом и медленно добавили насыщенный водный NaHCO3 (10 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/изогексан) дала 5-(5-азидо-4-фтороксепан-2-ил)-1-метил-4-нитро-1И-пиразол в виде прозрачной смолы. В раствор этой смолы (145 мг, 0.51 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (1 мл) добавили трифенилфосфин (147 мг, 0.56 ммоль) и смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. Смесь разбавили EtOAc (10 мл) и промыли солевым раствором (2x5 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в ДХМ (2 мл) и DIPEA (0.178 мл, 1.02 ммоль) и добавили ди-трет-бутилдикарбонат (134 мг, 0.61 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Воду (2 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x2 мл). Объединенные органические слои пропустили через фазоразделительный картридж, сконцентрировали при пониженном давлении и остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле (050% EtOAc/изогексан) с получением трет-бутил N-[5-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4ил]карбамата в виде прозрачной смолы (180 мг, 39% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.01 (s, 1Н), 5.54 (dd, J=10.5, 4.2 Гц, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 1H), 2.57-2.38 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
Промежуточное соединение 55. 4-Азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-он
no2
К раствору 5-(5,8-диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитропиразола (2.85 г, 11.9 ммоль, промежуточное соединение 19) в МеОН (60 мл) и воде (11.5 мл) добавили NH4Cl (1.58 г, 29.8 ммоль) с последующим азидом натрия (3.87 г, 59.5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 18 ч, затем дали остыть до комнатной температуры. Растворители удалили при пониженном давлении и остаток растворили в EtOAc (150 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл), разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением азидоспирта в виде оранжевого масла в виде смеси 80/20 региоизомеров. В раствор этого масла (1.9 г, 6.7 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавили перйодат Десса-Мартина (1.8 г, 4.26 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавили водный насыщенный NaHCO3 (50 мл) и 20% раствор тиосульфата натрия (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин пока полностью не растворились все соли. Смесь разбавили с помощью ДХМ (50 мл) и органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на си
- 127 031622 ликагеле (0-50% EtOAc/изогексан) дала 4-азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-он в виде масла (1.05 г, 86% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1Н), 5.38 (dd, J=10.1, 2.7 Гц, 1И), 4.63-4.51 (m, 2И), 4.30-4.20 (m, 1И), 4.08 (s, 3И), 2.29-2.16 (m, 4И).
Промежуточное соединение 56. трет-Бутил-№-[3,3-дифтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)оксепан-4-ил]карбамат
NHBoc
no2
К раствору 4-азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-она (промежуточное соединение 55) (440 мг, 1.57 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили деоксо-фтор® (50% в ТГФ, 1.42 мл, 3.92 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. ДХМ (20 мл) добавили, смесь охладили до 0°C и осторожно добавили насыщенный водный Na4CO3 (20 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл) и объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/изогексан) дала 5-(5-азидо-6,6-дифтороксепан-2-ил)-1-метил-4-нитро-1И-пиразол в виде масла (280 мг). Раствор этого масла (280 мг, 0.93 ммоль) в ТГФ/воде (10 мл/1.8 мл) обработали трифенилфосфином (267 мг, 1.02 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 18 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в безводном ДХМ (15 мл), охлажденном до 0°C, и добавили ди-трет-бутил-дикарбонат (243 мг, 1.12 ммоль) с последующим DIPEA (0.15 мл, 1.12 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 ч. Воду (20 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-35% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил-№-[3,3-дифтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамат в виде прозрачного масла (310 мг, 59% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (s, 1И), 5.48-5.42 (m, 1И), 5.10-5.01 (m, 1И), 4.49-4.35 (m, 2И), 4.04 (s, 3И), 3.99-3.80 (m, 1И), 2.17-1.98 (m, 4И), 1.48 (s, 9И).
Промежуточное соединение 57. 4-Азидо-7-(1-метил-4-нитро-1И-пиразол-5-ил)оксепан-3-ол
no2
К раствору 4-азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-она (промежуточное соединение 55) (1 г, 3.57 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) в атмосфере азота, охлажденному до -78°C, добавили L-селектрид (1 M в ТГФ, 4.3 мл, 4.3 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 45 мин. Раствору дали нагреться до комнатной температуры и добавили воду (10 мл). Растворители удалили при пониженном давлении и остаток растворили в EtOAc (100 мл). Органический слой промыли водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/изогексан) дала рацемический
4-азидо-7-(1-метил-4-нитро-1И-пиразол-5-ил)оксепан-3-ол (относительная стереохимия, как показано выше) в виде желтого масла (580 мг, 58%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1И), 5.63 (dd, J=10.6, 3.5 Гц, 1И), 4.21-4.14 (m, 3И), 4.01 (s, 3И), 3.69-3.58 (m, 1И), 2.45-2.33 (m, 1И), 2.27-2.08 (m, 2И), 2.01-1.84 (m, 2И).
Промежуточное соединение 58. трет-Бутил-№-[3-метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан4-ил]карбамат
NHBoc
no2
К раствору 4-азидо-7-(1-метил-4-нитро-1И-пиразол-5-ил)оксепан-3-ола (промежуточное соединение 57) (182 мг, 0.65 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) в атмосфере азота добавили гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 39 мг, 0.97 ммоль) по порциям за 10 мин. Через дополнительные 45 мин метилйодид (0.06 мл, 0.97 ммоль) добавили по каплям и смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Дополнительное количество гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 39 мг, 0.97 ммоль) добавили с последующим метилйодидом (0.06 мл, 0.97 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь погасили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), разделили, высушили над MgSO4 и растворитель удалили при пониженном давлении. Очистка посредством
- 128 031622 колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/изогексан) дала 5-(5-азидо-6-метоксиоксепан-2и.1)-1-мети.1-4-11итро-11 (-пиразол в виде масла (100 мг). Раствор этого масла (100 мг, 0.37 ммоль) в ТГФ/воде (5 мл/1 мл) обработали трифенилфосфином (97 мг, 0.37 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в безводном ДХМ (3 мл) при 0°C и добавили ди-трет-бутил-дикарбонат (89 мг, 0.4 ммоль) и DIPEA (0.18 мл, 1.02 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Воду (10 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/изогексан) дала рацемический трет-бутил-(3-метокси-7-(1 -метил-4-нитро-1I Ι-ι 1иразо. ι-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамат (относительная стереохимия, как показано выше) в виде прозрачного масла (119 мг, 47% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.39 (dd, J=10.6, 3.6 Гц, 1H), 4.75 (brs, 1H), 4.33 (dd, J=14.2, 1.9 Гц, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J=14.2, 3.2 Гц, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Промежуточное соединение 59. ЬЦ-Метил^-нитро-Ш-пиразол^-иДпент^-енА-ол
NO2
Раствор ГметилАнитро-Ш-пиразола (9.7 г, 76.7 ммоль) и 4-пентеналя (10 г, 84.4 ммоль) в безводном ТГФ (250 мл) охладили до -78°C и перемешивали в атмосфере азота. Раствор LiHMDS (1 M в ТГФ, 192 мл, 191.7 ммоль) добавили по каплям за период 3 ч. Реакционной смеси дали нагреться до -40°C и перемешивали в течение 2 ч, погасили посредством покапельного добавления насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл), нагрели до комнатной температуры и разбавили EtOAc (200 мл). Органический слой промыли насыщенным раствором хлорида аммония (50 мл), разделили, высушили над MgSO4 и растворитель удалили при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/ДХМ) с последующей хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 1-(1-ме'ги.1-4-нитро-111-ниразо.1-5-и.1)не1п-4-ен-1-о.1 в виде бледно-желтого масла (5.75 г, 36%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06 (s, 1Н), 5.85-5.78 (m, 1Н), 5.32-5.26 (m, 1Н), 5.12-5.04 (m, 2Н), 3.98 (s, 3H), 3.45 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 2.92-2.09 (m, 3H), 1.90-1.86 (m, 1Н).
Промежуточное соединение 60. 5-(5-(Иодометил)тетрагидрофуран-2-ил)-1-метил-4-нитро-1Hпиразол
NO2
К перемешанному раствору ЬЦ-метилАнитро-Ш-пиразолАиДпентАен-Ьола (0.84 г, 3.98 ммоль, промежуточное соединение 59) в безводном ТГФ (25 мл) в атмосфере азота добавили йод (1.52 г, 5.97 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавили Na2CO3 (0.63 г, 5.97 ммоль) с последующим трифлатом серебра (3.07 г, 11.94 ммоль), и темно-красный раствор стал желтым. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавили ТГФ (25 мл) и отфильтровали через целит. Желтый осадок промыли ТГФ/ДХМ и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc/ДХМ) дала 5-(5-(йодометил)тетрагидрофуран^-илА-метилАнитро-Ш-пиразол в виде бледно-желтой смолы (640 мг, 48%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.91-5.87 (m, 1Н), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1Н), 2.05-1.89 (m, 2H).
Промежуточное соединение 61. 5-(5-(Азидометил)тетрагидрофуран-2-ил)-1-метил-4-нитро-1Нпиразол
К раствору 5-(5-(йодометил)тетрагидрофуран-2-ил)-1-метил-4-нитро-1H-пиразола (640 мг, 1.90 ммоль, промежуточное соединение 60) в безводном ДМФ (10 мл) добавили азид натрия (250 мг, 3.80 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Смесь разбавили EtOAc (25 мл) и промыли водой (2x10 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении с получением
5-(5-(азидометил)тетрагидрофуран-2-ил)-1-метил-4-нитро-1H-пиразола в виде желтого масла (480 мг, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1Н), 5.84-5.70 (m, 1Н), 4.49-4.45 (m, 1Н), 4.03 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 2Н), 2.66-2.65 (m, 1Н), 2.29-2.22 (m, 1Н), 2.02-1.92 (m, 2Н).
- 129 031622
Промежуточное соединение 62. 1рет-Еутил((5-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)тетрагидрофуран2-ил)метил)карбамат
Раствор 5-(5-(азидометил)тетрагидрофуран-2-ил)-1-метил-4-нитро-Ш-пиразола (520 мг, 2.07 ммоль, промежуточное соединение 61) в ТГФ/воде (20 мл/4 мл) обработали трифенилфосфином (600 мг,
2.28 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 1.5 ч. Смеси дали остыть до комнатной температуры и органический растворитель удалили при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали ДХМ (40 мл) и органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого масла. Это масло растворили в ДХМ (20 мл) и добавили DIPEA (0.72 мл, 4.14 ммоль) с последующим раствором ди-трет-бутил-дикарбоната (540 мг, 2.48 ммоль) в ДХМ (1 мл) за две порции. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Воду (10 мл) добавили и органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил((5-(1метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамат в виде бесцветной смолы (145 мг, 21% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1Н), 3.25-3.19 (m, 1Н), 2.65-2.55 (m, 1Н), 2.25-2.20 (m, 1Н), 2.00-1.80 (m, 2Н), 1.46 (s, 9H).
Промежуточное соединение 63. 2-Азидо-5-фтор-5-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5ил)циклогептанол
Раствор 5-(4-фтор-8-оксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитро-Ш-пиразола (2.75 г, 10.8 ммоль, промежуточное соединение 155) в ДМФ/воде (35 мл/10 мл) обработали хлоридом аммония (1.43 г, 27.0 ммоль) и азидом натрия (3.5 г, 53.9 ммоль) и смесь нагревали при 100°C за защитным экраном в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (200 мл) и органический слой промыли водой (8x30 мл), промыли солевым раствором (30 мл), разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (3040% EtOAc/изогексан) дала 2-азидо-5-фтор-5-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)циклогептанол в виде элюируемого вторым изомера в виде белого осадка (2.16 г, 67%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06 и 8.05 (2s, 1Н), 4.08 и 4.06 (2s, 3H), 3.88-3.78 (m, 1Н), 3.65-3.58 (m, 1Н), 2.87-2.55 (m, 2Н), 2.31-2.21 (m, 2Н), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 64. трет-Еутил-№[5-фтор-2-гидрокси-5-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)циклогептил] карбамат
NHBoc
no2
Раствор 2-азидо-5-фтор-5-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)циклогептанола (300 мг, 1.05 ммоль, промежуточное соединение 63) в ТГФ/воде (15 мл/3 мл) обработали трифенилфосфином (290 мг,
1.11 ммоль) и смесь нагревали при 60°C за защитным экраном в течение 18 ч. Солевой раствор (5 мл) добавили и смесь экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Органические слои объединили, высушили над MgSO.i и сконцентрировали при пониженном давлении. В раствор полученного масла в безводном ДХМ (20 мл) в атмосфере азота медленно добавили DIPEA (0.88 мл, 5.03 ммоль) с последующим раствором ди-трет-бутил-дикарбоната (263 мг, 1.21 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Воду (30 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (80 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (40-50% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил-^[5-фтор-2-гидрокси-5-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)циклогептил]карбамат в виде бесцветного масла (218 мг, 58% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.06 и 8.05 (2s, 1H), 4.86 (br s, 1Н), 4.08 и 4.06 (2s, 3H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.77-2.48 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.21-1.95 (m, 3H), 1.95-1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
- 130 031622
Промежуточное соединение 65. трет-Бутил-Н-[2-бромо-4-[[5-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-8оксабицикло [3.2.1] октан-5-ил] -1 -метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил] карбамат
К раствору трет-бутил-Н-[5-фтор-2-гидрокси-5-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)циклогептил]карбамата (210 мг, 0.565 ммоль, промежуточное соединение 64) в ТГФ (20 мл) и МеОН (20 мл) добавили 10% палладий на угле (20 мг). Реакционную смесь нагревали при 40°C в атмосфере водорода 400 фунт/кв дюйм в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровали через целит®, промыли МеОН (50 мл) и сконцентрировали при пониженном давлении. В раствор остатка в ДХМ (30 мл) добавили DIPEA (2 мл, 1.40 ммоль), 2-бромо-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4карбоновую кислоту (208 мг, 0.62 ммоль, пример 22) и PyBOB (727 мг, 1.40 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Воду (20 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (80-100% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил-Н-[2-бромо-4-[[5-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-8оксабицикло[3.2.1]октан-5-ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамат (120 мг, 34% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 10.40 (br s, 1Н), 9.86 (br s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.364.22 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.21-1.93 (m, 7H), 1.55 (s, 9H), 1.52 (s, 9H).
Промежуточное соединение 66. (5-Этил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5ил)метанол (транс-изомер)
К раствору 2-метил-4-нитропиразол-3-карбальдегида (370 мг, 2.39 ммоль, промежуточное соединение 3) в толуоле (50 мл) добавили 2-этил-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (315 мг, 2.35 ммоль) с последующей п-толуолсульфоновой кислотой (20 мг, 0.10 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 36 ч с азеотропным удалением воды. Смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала (5-этил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанол (транс-изомер) в виде элюируемого первым изомера в виде бесцветного осадка (244 мг, 38%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 8.02 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (d, J=11.5 Гц, 2H), 3.97 (d, J=5.2 Гц, 2H), 3.42 (d, J=3.8 Гц, 2H), 1.90 (m, 3H), 0.99 (t, J=7.6 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 67. (5-Этил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-6-ил)-1,3-диоксан-5ил)метанол (цис-изомер)
Следуя методике для промежуточного соединения 66, также получили (5-этил-2-(1-метил-4-нитроШ-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанол (цис-изомер) в виде элюируемого вторым изомера в виде бесцветного осадка (118 мг, 18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 8.02 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.12 (d, J=12.8 Гц, 2Н), 3.98 (d, J=3.9 Гц, 2H), 3.73 (d, J=11.8 Гц, 2H), 1.74 (br s, 1H), 1.31 (q, J=7.7 Гц, 2H), 0.89 (t, J=7.7 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 68. (2-(1-Метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанол (транс-изомер)
К раствору 2-метил-4-нитропиразол-3-карбальдегида (718 мг, 4.63 ммоль, промежуточное соединение 3) в толуоле (100 мл) добавили 2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол (700 мг, 6.73 ммоль) с последующей п-толуолсульфоновой кислотой (88 мг, 0.463 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с
- 131 031622 обратным холодильником в течение 18 ч с азеотропным удалением воды. Смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили с помощью ДХМ (50 мл) и промыли насыщенным водным NaHCO3 (50 мл). Органический слой промыли водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), разделили, высушили над XcbSO.i и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала (2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанол (транс-изомер) в виде элюируемого первым изомера в виде бесцветного осадка (220 мг, 20%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 6.42 (s, 1Н), 4.34 (dd, J=11.6, 4.7 Гц, 2Н), 4.12 (s, 3H), 3.81 (t, J=11.5 Гц, 2H), 3.56 (t, J=5.1 Гц, 2H), 2.53-2.38 (m, 1H), 1.67 (t, J=4.6 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 69. (2-(1-Метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанол (цис-изомер)
Следуя методике для промежуточного соединения 68, также получили (2-(1-метил-4-нитро-Шпиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанол (цис-изомер) в виде бесцветного осадка (268 мг, 24%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 6.49 (s, 1Н), 4.28 (d, J=11.9 Гц, 2H), 4.20 (d, J=3.3 Гц, 2H),
4.12 (s, 3H), 4.06 (dd, J=7.8, 3.7 Гц, 2H), 1.82 (t, J=4.9 Гц, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H).
Промежуточное соединение 70. (5-Метил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5ил)метанол (транс-изомер)
Следуя методике для промежуточного соединения 68 с использованием в качестве исходного вещества 2-метил-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола, получили (5-метил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанол в виде элюируемого первым изомера в виде бесцветного осадка (167 мг, 13%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.02 (d, J=11.3 Гц, 2H), 3.89 (d, J=11.3 Гц, 2H), 3.43 (d, J=4.5 Гц, 2H), 1.65-1.40 (m, 1H), 1.36 (s, 3H).
Промежуточное соединение 71. (5-Метил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5ил)метанол (цис-изомер)
Следуя методике для промежуточного соединения 70, также получили (5-метил-2-(1-метил-4нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанол (цис-изомер) в виде элюируемого вторым изомера (480 мг, 38%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 5H), 3.91 (s, 2H), 3.72 (d, J=11.9 Гц, 2H), 0.85 (s, 3H). ОН не наблюдался.
Промежуточное соединение 72. трет-Бутил-N-[(4R,7S)-3,3-дифтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)оксепан-4-ил]карбамат
трет-Бутил-№[3,3-дифтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамат (промежуточное соединение 56) дополнительно очистили посредством хиральной СКЖХ с получением трет-бутил-N[(4R)-3,3-дифтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамата в виде элюируемого вторым изомера в виде серо-белого осадка (57 мг, 47%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.04 (s, 1Н), 5.48-5.42 (m, 1Н), 5.06 (d, J=9.5 Гц, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98-3.82 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
- 132 031622
Промежуточное соединение 73. трет-Бутил-N-[(4S,7R)-3,3-дифтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)оксепан-4-ил]карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 72, также получили трет-бутил-N-[(4S,7R)-3,3дифтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамат в виде элюируемого первым изомера в виде серо-белого осадка (65 мг, 53%).
!Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 5.05 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.50-4.36 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.98-3.84 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
Промежуточное соединение 74. (5-Этил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-6-ил)-1,3-диоксан-5ил)метил метансульфонат
К раствору (5-этил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанола (транс-изомер) (610 мг, 2.25 ммоль, промежуточное соединение 66) в безводном ДХМ (15 мл) при 0°C добавили Et3N (0.45 мл, 3.38 ммоль) с последующим метансульфонилхлоридом (0.21 мл, 2.70 ммоль). Реакционную смесь медленно нагрели до комнатной температуры в течение 1.5 ч. Смесь снова охладили до 0°C и разбавили водной 1 М HCl (10 мл) и ДХМ (20 мл). Органический слой промыли водным насыщенным NaHCO3 (15 мл) и водой (15 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением (5-этил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метил метансульфоната в виде белого осадка (816 мг, колич.).
!Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.05-3.88 (m, 6H), 3.22-2.92 (m, 3H), 1.96 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.03 (t, J=7.6 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 75. 2-((5-Этил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5ил)метил)изоиндолин-1,3 -дион
К раствору (5-этил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метил метансульфоната (816 мг, 2.25 ммоль, промежуточное соединение 74) в безводном ДМСО (10 мл) добавили фталамид калия (2.1 г, 11.3 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревали при 180°C в течение 5 ч, охладили до комнатной температуры и разбавили EtOAc (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промыли водой (3x30 мл), 2н. NaOH (2x20 мл) и водой (20 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 2-((5-этил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного осадка (317 мг, 35%).
!Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.00 (s, 1Н), 7.93-7.88 (m, 2Н), 7.82-7.76 (m, 2Н), 6.31 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.06 (d, J=11.8 Гц, 2Н), 3.85 (d, J=11.8 Гц, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.92 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.14 (t, J=7.6 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 76. трет-Бутил-№[7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)-3(тридейтериометокси)оксепан-4-ил]карбамат
NHBoc 'OCD3
NO2
Раствор 5-(5,8-диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитропиразола (400 мг, 1.67 ммоль, промежуточное соединение 19) в МеОН/воде (9 мл/1.7 мл) обработали хлоридом аммония (221 мг, 4.2 ммоль) и азидом натрия (544 мг, 8.37 ммоль) и смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (100 мл) и органический слой промыли водой (3x20 мл) и солевым раствором (20 мл), разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. В раствор остатка (310 мг, 1.1 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавили гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 53 мг,
- 133 031622
1.32 ммоль) по порциям в течение 10 мин. После дополнительных 45 мин тридейтерометилйодид (0.21 мл, 3.3 ммоль) добавили по каплям и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Дополнительное количество гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 310 мг, 1.1 ммоль) добавили с последующим дополнительным тридейтерометилйодидом (0.21 мл, 3.3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Воду (20 мл) добавили и смесь экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc/изогексан) дала 5-[5-азидо-6(тридейтериометокси)оксепан-2-ил]-1-метил-4-нитропиразол в виде масла (140 мг). Раствор этого масла (140 мг, 0.47 ммоль) в ТГФ/воде (5 мл/0.9 мл) обработали трифенилфосфином (135 мг, 0.52 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Получившийся остаток растворили в безводном ДХМ (9 мл) при 0°C и добавили ди-трет-бутил-дикарбонат (123 мг, 0.56 ммоль) и DIPEA (0.25 мл, 1.41 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Воду (10 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/изогексан) дала рацемический трет-бутил-Х[7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)-3(тридейтериометокси)оксепан-4-ил]карбамат (относительная стереохимия, как показано выше) в виде серо-белого осадка (125 мг, 28% за четыре стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.39 (dd, J=10.6, 3.6 Гц, 1H), 4.85-4.67 (m, 1H), 4.32 (dd, J=14.2, 1.9 Гц, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J=14.2, 3.2 Гц, 1H), 3.40-3.33 (m, 1h), 2.20-1.82 (m, 4H), 1.46 (m, 9H).
Промежуточное соединение 77. трет-Бутил-N-[(3R,4S,7R)-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)-3(тридейтериометокси)оксепан-4-ил]карбамат KNHBoc
NO2
Дополнительная очистка трет-бутил-Х-[7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)-3-(тридейтериометокси)оксепан-4-ил]карбамата посредством хиральной СКЖХ дала трет-бутил-N-[(3R,4S)-7-(2-метил-4нитропиразол-3-ил)-3-(тридейтериометокси)оксепан-4-ил]карбамат в виде элюируемого первым изомера в виде серо-белого осадка (54 мг, 43%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 5.39 (dd, J=10.6, 3.6 Гц, 1H), 4.85-4.68 (m, 1H), 4.32 (dd, J=14.2, 1.9 Гц, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75 (dd, J=14.0, 3.2 Гц, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.20-1.83 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
Промежуточное соединение 78. трет-Бутил-N-[(3S,4R,7S)-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)-3(тридейтериометокси)оксепан-4-ил]карбамат
no2
Следуя методике для промежуточного соединения 77, также получили трет-бутил-N-[(3S,4R,7S)-7(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)-3-(тридейтериометокси)оксепан-4-ил]карбамат в виде элюируемого вторым изомера в виде серо-белого осадка (52 мг, 41%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.39 (dd, J=10.6, 3.6 Гц, 1H), 4.85-4.66 (m, 1H), 4.33 (dd, J=14.2, 1.9 Гц, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.75 (dd, J=14.2, 3.2 Гц, 1H), 3.40-3.33 (m, 1h), 2.21-1.83 (m, 4H), 1.47 (m, 9H).
Промежуточное соединение 79. 5-(5-(Азидометил)-5-метил-1,3-диоксан-2-ил)-1-метил-4-нитро-1Нпиразол (транс-изомер)
К раствору (5-метил-2-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанола (трансизомер) (248 мг, 1.02 ммоль, промежуточное соединение 66) в безводном ДХМ при 0°C (10 мл) добавили Et3N (0.20 мл, 1.53 ммоль) с последующим метансульфонилхлоридом (0.10 мл, 1.22 ммоль). Реакционную смесь медленно нагрели до комнатной температуры в течение 1.5 ч. Смесь снова охладили до 0°C и добавили 1 М водный HCl (5 мл) и ДХМ (20 мл). Органический слой промыли насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и водой (10 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном
- 134 031622 давлении с получением бесцветного масла. Это масло растворили в ДМФ (20 мл) и добавили азид натрия (400 мг, 6.12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 18 ч за защитным экраном. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (20 мл) и EtOAc (50 мл). Органический слой промыли водой (3x20 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением 5-(5-(азидометил)-5-метил-1,3-диоксан-2-ил)-1-метил-4-нитро-Шпиразола в виде бесцветного осадка (300 мг, колич. за две стадии).
3H).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.88 (s, 4Н), 3.20 (s, 2H), 1.40 (s,
Промежуточное соединение 80. трет-Бутил-N-[(3S,4R,7S)-3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)оксепан-4-ил]карбамат
NHBoc
no2
К раствору 4-азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ола (660 мг, 2.34 ммоль, промежуточное соединение 57) в ДХМ (12 мл) добавили деоксо-фтор® (50% в ТГФ, 2.12 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавили с помощью ДХМ (22 мл), охладили до 0°C и осторожно добавили насыщенный водный NaHCO3 (20 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл) и объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/изогексан) дала 5-(5-азидо-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-4-нитро-1H-пиразол в виде масла (440 мг). Раствор этого масла (440 мг, 1.54 ммоль) в ТГФ/воде (15 мл/2.8 мл) обработали трифенилфосфином (487 мг, 1.86 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 18 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в безводном ДХМ (15 мл), охладили до 0°C и добавили ди-трет-бутил-дикарбонат (402 мг, 1.84 ммоль) с последующим DIPEA (0.8 мл, 4.62 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Воду (20 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-35% EtOAc/изогексан) с последующей хиральной препаративной СКЖХ дали трет-бутил-N-[(3S,4R,7S)-3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)оксепан-4-ил]карбамат в виде белого осадка (223 мг, 27% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.37 (dd, J=10.5, 3.0 Гц, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.61 (ddd,
2.15-1.90 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
Промежуточное соединение 81. трет-Бутил-N-[(3R,4S,7R)-3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)оксепан-4-ил]карбамат
NHBoc
no2
Следуя методике для промежуточного соединения 80, также получили трет-бутил-N-[(3R,4S,7R)-3фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамат в виде белого осадка (247 мг, 91%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1Н), 5.39 (dd, J=10.7, 2.9 Гц, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.61 (ddd, J=49.3, 7.7, 3.17 Гц, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.49 (d, J=5.3 Гц, 1H), 2.15-1.88 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
Промежуточное соединение 82. 5-(5-(Азидометил)-5-метил-1,3-диоксан-2-ил)-1-метил-4-нитро-Шпиразол (цис-изомер)
NO2
Следуя методике для промежуточного соединения 79 с использованием в качестве исходного вещества (5-метил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанола (цис-изомер, промежуточное соединение 67), получили 5-(5-(азидометил)-5-метил-1,3-диоксан-2-ил)-1-метил-4-нитро-1Hпиразол в виде бесцветного осадка (519 мг, 87% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 4.14 (s, 3H), 4.04 (d, J=12.0 Гц, 2Н), 3.73 (d, J=12.0 Гц, 2H), 3.70 (s, 2H), 0.87 (s, 3H).
- 135 031622
Промежуточное соединение 83. 2,2,2-Трифтор4-((5-метил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)1,3-диоксан-5-ил)метил)ацетамид (цис-изомер)
К раствору 5-(5-(азидометил)-5-метил-1,3-диоксан-2-ил)-1-метил-4-нитро-Ш-пиразола (цис-изомер) (519 мг, 1.84 ммоль, промежуточное соединение 82) в безводном МеОН (25 мл) и ТГФ (10 мл) добавили формиат аммония (300 мг, 4.76 ммоль) и 10% Pd/C (300 мг, 0.28 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охладили до комнатной температуры. Суспензию отфильтровали через целит и осадок на фильтре промыли EtOAc (200 мл). Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток растворили в безводном ТГФ (11 мл) и ДХМ (2 мл) и охладили до 0°C. Et3N (0.38 мл, 2.86 ммоль) добавили с последующим трифторуксусным ангидридом (0.30 мл, 2.10 ммоль). Реакционную смесь медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь снова охладили 0°C и погасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой промыли солевым раствором (10 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0100% EtOAc/изогексан) дала 2,2,2-1рифтор4-((5-метил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3диоксан-5-ил)метил)ацетамид в виде бесцветного масла (410 мг, 63% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.92 (d, J=12.0 Гц, 2H), 3.75 (d, J=6.8 Гц, 2H), 3.71 (d, J=12.0 Гц, 2H), 0.80 (s, 3H).
Промежуточное соединение 84. 2,2,2-Трифтор4-((5-метил-2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)1,3-диоксан-5-ил)метил)ацетамид (транс-изомер)
К раствору 5-(5-(азидометил)-5-метил-1,3-диоксан-2-ил)-1-метил-4-нитро-Ш-пиразола (трансизомер; 300 мг, 1.02 ммоль, промежуточное соединение 79) в ТГФ (3 мл) и воды (0.3 мл) добавили трифенилфосфин (322 мг, 1.22 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 1 ч. Смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали при пониженном давлении. В раствор неочищенного остатка в безводном ТГФ (10 мл) при 0°C добавили Et3N (0.20 мл, 1.53 ммоль) с последующим трифторметансульфоновым ангидридом (0.16 мл, 1.12 ммоль). Реакционную смесь медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь снова охладили до 0°C и добавили дополнительное количество Et3N (0.20 мл, 1.53 ммоль) и трифторметансульфонового ангидрида (0.16 мл,
1.12 ммоль). Реакционную смесь медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Смесь снова охладили до 0°C, погасили водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 2,2,2-1рифтор4-((5-метил-2-(1-метил-4-ни1ро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5ил)метил)ацетамид в виде бесцветного осадка (171 мг, 0.49 ммоль).
Промежуточное соединение 85. 5-(5,6-Диметил-4-((триэтилсилил)окси)-3,6-дигидро-2И-пиран-2ил)-1 -метил-4-нитро-1 H-пиразол
no2
К раствору (E)-3-метилпент-3-ен-2-она (2.69 мл, 24.1 ммоль) в ДХМ (200 мл), охлажденному до 0°C, добавили Et3N (10.5 мл, 79.5 ммоль) с последующим TESOTf (6.0 мл, 26.5 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл) и ДХМ (200 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x200 мл) и объединенные органические слои промыли солевым раствором (100 мл), разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением (Кртриэтил ((3-метилпента-1,3-диен-2ил)окси)силана. В раствор 2-метил-4-нитропиразол-3-карбальдегида (1.0 г, 8 ммоль, промежуточное соединение 3) в CDCl3 (28 мл) добавили (E)-триэтил((3-метилпента-1,3-диен-2-ил)окси)силан (1.6 г, 7.55 ммоль) с последующим EuFOD (220 мг, 0.50 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°C за защитным экраном в течение 18 ч в пробирке для работы под давлением. Смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 5-(5,6-диметил-4-((триэтилсилил)окси)-3,6дигидро-2И-пиран-2-ил)-1-метил-4-нитро-1И-пиразол в виде бесцветного масла (2.92 г, колич.).
- 136 031622 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 5.64 (dd, J=10.9, 3.6 Гц, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.25-3.94 (m, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.05-0.97 (m, 6H), 0.73-0.61 (m, 9H).
Промежуточное соединение 86. 3-Азидо-2,3-диметил-6-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)дигидро2И-пиран-4(3И)-он о
no2
К раствору 5-(5,6-диметил-4-((триэтилсилил)окси)-3,6-дигидро-2H-пиран-2-ил)-1-метил-4-нитроШ-пиразола (507 мг, 1.38 ммоль, промежуточное соединение 85) в безводном MeCN (3.5 мл), охлажденному до -20°C, добавили азид натрия (404 мг, 6.22 ммоль) с последующим раствором нитрата аммонийного церия (2.27 г, 4.15 ммоль) в CH3CN (10.4 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 1 ч, медленно нагрели до 0°C в течение 1 ч, затем погасили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой промыли водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 3-азидо-2,3-диметил-6-(1-метил-4-нитро1H-пиразол-5-ил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-он в виде белого осадка (187 мг, 46%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.78 (dd, J=12.3, 3.2 Гц, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.73 (dd, J=12.3, 6.2 Гц, 1H), 3.13 (dd, J=14.6, 12.3 Гц, 1H), 2.73 (dd, J=14.6, 3.2 Гц, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.1 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 87. 5-(5-Азидо-4,4-дифтор-5,6-диметилтетрагидро-2Ы-пиран-2-ил)-1метил-4-нитро-Ш-пиразол
К раствору 3-азидо-2,3-диметил-6-(1-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (335 мг, 1.14 ммоль, промежуточное соединение 86) в безводном ДХМ (10 мл) добавили раствор деоксофтор® (50% в ТГФ, 830 мг, 1.88 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и ДХМ (20 мл). Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (3x20 мл) и объединенные органические слои промыли солевым раствором (20 мл), разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (20% EtOAc/изогексан) дала 5-(5-азидо-4,4-дифтор5,6-диметилтетрагидро-2П-пиран-2-ил)-1-метил-4-нитро-1П-пиразол (загрязненный некоторым количеством винилфторида) в виде бледно-желтого масла (157 мг, 44%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.04 (s, 1Н), 5.69 (dd, J=12.2, 2.9 Гц, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.76 (qd, J=6.3, 1.6 Гц, 1H), 2.59-2.40 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.2 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 88. трет-Бутил-N-[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(третбутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 65 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((3R,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24), получили трет-бутил-N-[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(третбутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамат в виде осадка (350 мг, 73% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 9.31 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 5.15-4.98 (m, 1Н), 4.93 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 4.77 (d, J=8.7 Гц, 1H), 4.39-3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.12-1.93 (m, 4H), 1.85 (d, J=11.0 Гц, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).
- 137 031622
Промежуточное соединение 89. трет-Бутил(2-(1-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)тетрагидро-2Hпиран-4-ил)карбамат
BocHN
no2
К раствору 2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)тетрагидропиран-4-ола (450 мг, 1.98 ммоль, промежуточное соединение 39) в безводном ДХМ (24 мл) при 0°C добавили Et3N (0.33 мл, 2.97 ммоль) с последующим MsCl (0.44 мл, 4.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь снова охладили до 0°C и погасили водным насыщенным NaHCO3 (10 мл). Органический слой промыли 0.1 М HCl (5 мл), пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла. Это масло растворили в ДМФ (10 мл) и добавили азид натрия (660 мг, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 2 ч за защитным экраном. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органический слой промыли водой (3x20 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного осадка (220 мг). В раствор этого осадка (220 мг, 0.87 ммоль) в ТГФ (2.5 мл) и воде (0.5 мл) добавили трифенилфосфин (344 мг, 1.31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 65°C за защитным экраном в течение 4 ч. Смесь снова охладили до комнатной температуры и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в ДХМ (5 мл), обработали ди-трет-бутил-дикарбонатом (287 мг, 1.31 ммоль) и DIPEA (0.44 мл, 2.62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил(2-(1-метил-4-нитро1H-пиразол-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамат в виде желтого масла (155 мг, 24% за четыре стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (s, 1Н), 5.44 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.19 (dd, J=11.9,4.6 Гц, 1H),4.06 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.29 (d, J=12.6 Гц, 1H), 2.03 (d, J=8.4 Гц, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Промежуточное соединение 90. (3S,4R,7S)-4-Азидо-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-3ол
К раствору 5-(5,8-диоксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитропиразола (2.7 г, 11.3 ммоль, промежуточное соединение 19) в МеОН/воде (60 мл/15 мл) добавили хлорид аммония (1.51 г, 28.3 ммоль) и азид натрия (3.67 г, 56.5 ммоль). Смесь нагревали при 70°C за защитным экраном в течение 4 ч. МеОН удалили при пониженном давлении и водный остаток экстрагировали EtOAc (100 мл). Органический слой промыли водным NaHCO3 (3x20 мл), пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) и последующей хиральной СКЖХ хроматографией дали (3S,4R,7S)4-азидо-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-3-ол в виде элюируемого вторым изомера в виде прозрачной смолы (1.4 г, 41%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 4.18 (dd, J=13.9, 2.1 Гц, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97-3.77 (m, 3H), 2.45 (d, J=3.9 Гц, 1Н), 2.32-2.09 (m, 2Н), 2.10-1.85 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 91. (4R,7S)-4-Азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-он
К раствору (3S,4R,7S)-4-азидо-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-3-ола (1.4 г,
4.96 ммоль, промежуточное соединение 90) в ДХМ (35 мл) добавили перйодат Десса-Мартина (2.52 г,
5.96 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Водный насыщенный NaHCO3 (60 мл) и 20% раствор тиосульфата натрия (50 мл) добавили и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин до полного растворения солей. Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и растворители удалили при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc/изогексан) дала (4R,7S)-4-азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-он в виде серо-белого осадка (1.1 г, 82%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 5.38 (dd, J=10.2, 2.7 Гц, 1H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.31-4.22 (m,
- 138 031622
1H), 4.08 (s, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H).
Промежуточное соединение 92. (3R,4R,7S)-4-Азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ол
no2
Следуя методике для промежуточного соединения 57 с использованием в качестве исходного вещества (4R,7S)-4-азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-она, получили (3R,4R,7S)-4-азидо-7-(2метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ол в виде темно-оранжевого масла (850 мг, 74%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.68-5.60 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.72-3.58 (m, 1Н), 2.45-2.31 (m, 1Н), 2.30-2.09 (m, 2Н), 2.01-1.81 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 93. трет-Бутил-N-[(3R,4R,7S)-3-метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)оксепан-4-ил]карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 58 с использованием в качестве исходного вещества (3R,4R,7S)-4-азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ола, получили трет-бутил N-[(3R,4R,7S)-3-метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамат в виде бесцветного масла (357 мг, 32% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (dd, J=13.2, 4.4 Гц, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.28-2.07 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H),
1.80-1.72 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
Промежуточное соединение 94. трет-Бутил((3S,4R,7S)-3-гидрокси-7-(1-метил-4-нитро-1H-пиразол5 -ил)оксепан-4-ил)карбамат
NHBoc
no2
К раствору (3S,4R,7R)-4-азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ола (промежуточное соединение 90) (1.19 г, 4.22 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (10 мл) добавили трифенилфосфин (1.22 г, 4.64 ммоль) и смесь нагревали при 70°C в течение 24 ч. Смесь разбавили EtOAc (100 мл) и промыли со левым раствором (2x25 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток пропустили через СКХ, промывая МеОН и элюируя 3% 7н. NH3 в МеОН/ДХМ с получением масла. Это масло растворили в ДХМ (13.5 мл) и добавили DIPEA (1.08 мл, 6.21 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (1.36 г, 6.21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил((3S,4R,7S)-3-гидрокси-7-(1-метил-4нитро-Ш-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамат (загрязненный некоторым количеством оксида трифенилфосфина) в виде прозрачной смолы (895 мг, 60% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.02 (s, 1Н), 5.42-5.36 (m, 1Н), 4.83 (d, J=6.7 Гц, 1Н), 4.22 (d, J=13.4 Гц, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.86-3.76 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).
Промежуточное соединение 95. трет-Бутил-N-[(3R,4R,7S)-7-[4-[(6-бромо-5-фторпиридин-2карбонил)амино]-2-метилпиразол-3-ил]-3-метоксиоксепан-4-ил]карбамат
NH
Следуя методике для примера 65, с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[(3R,4R,7S)-3-метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 93) и заменив 2-бромо-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-бромо-5фторпиридин-2-карбоновую кислоту (см. US 2010/56576 А1), получили трет-бутил N-[(3R,4R,7S)-7-[4[(6-бромо-5-фторпиридин-2-карбонил)амино]-2-метилпиразол-3-ил]-3-метоксиоксепан-4-ил]карбамат (загрязненный тетраметилмочевиной) в виде прозрачного масла (169 мг, 30% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.37 (s, 1Н), 8.26-8.17 (m, 2Н), 7.63-7.55 (m, 1Н), 5.02 (br s, 1Н), 4.96 (dd, J=9.0, 3.6 Гц, 1H), 4.32 (dd, J=13.2, 4.4 Гц, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.47
- 139 031622 (s, 3H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
Промежуточное соединение 96. трет-Бутил-^[2-бромо-4-[[5-[^,5К^)-5-(третбутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 65, с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил(^,4Я^)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80), получили трет-бутил-^[2-бромо-4-[[5-[^,5Я^)-5-(третбутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамат.
Промежуточное соединение 97. трет-Бутил-^[2-бромо-4-[[5-[^,5К^)-5-(третбутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамат
NHBoc
Следуя методике для промежуточного соединения 65, с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил(^,4Я^)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 21), получили трет-бутил №[2-бромо-4-[[5-[^,5Я^)-5-(третбутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамат.
Промежуточное соединение 98. трет-Бутил-Щ2-бромо-4-[[5-[^,5К,6Я)-5-(третбутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 65, с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил(^,4Я^)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 93), получили трет-бутил №[2-бромо-4-[[5-[^,5К,6Я)-5-(третбутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамат.
Промежуточное соединение 99. трет-Бутил(^,4Я^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4-ил)карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 65 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил(^,4Я^)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 2-бромо-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-бромтиазол-4-карбоновую кислоту (коммерческую), получили трет-бутил(^,4Я^)-7-(4-(2бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4-ил)карбамат.
- 140 031622
Промежуточное соединение 100. трет-Бутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-3-фтороксепан-4-ил)карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 65 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((3R,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 2-бромо-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-бромтиазол-4-карбоновую кислоту (коммерческую), получили трет-бутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4-ил)карбамат.
Промежуточное соединение 101. трет-Бутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-метоксиоксепан-4-ил)карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 65 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((3R,4R,7S)-3-метокси-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 93) и заменив 2-бромо-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-бромтиазол-4-карбоновую кислоту (коммерческую), получили трет-бутил((3R,4R,7S)-7-(4(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-метоксиоксепан-4-ил)карбамат.
Промежуточное соединение 102. трет-Бутил((3S,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-метоксиоксепан-4-ил)карбамат
Следуя методике для промежуточного соединения 65 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((3S,4R,7S)-3-метокси-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 21) и заменив 2-бромо-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-бромтиазол-4-карбоновую кислоту (коммерческую), получили трет-бутил((3S,4R,7S)-7-(4(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-метоксиоксепан-4-ил)карбамат.
Промежуточное соединение 103. трет-Бутил((3S,4R,7S)-7-(4-(6-бромо-5-фторпиколинамидо)-1метил-1 Н-пиразол-5 -ил)-3-фтороксепан-4-ил)карбамат
Следуя методике для примера 65 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[(3S,4R,7S)-3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 2-бромо-5-(трет-бутоксикарбониламино)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-бромо-5фторпиридин-2-карбоновую кислоту (см. US2010/56576 А1), получили трет-бутил((3S,4R,7S)-7-(4-(6бромо-5-фторпиколинамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4-ил)карбамат.
Промежуточное соединение 104. 2-(2,6-Дифтор-4-метоксифенил)тиазол-4-карбоновая кислота
К раствору метил 2-бромтиазол-4-карбоксилата (3.27 ммоль, 741 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) и воде (1.5 мл) добавили 2,6-дифтор-4-метоксифенилбороновую кислоту (1.8 экв., 5.88 ммоль, 1160 мг) и
- 141 031622 фторид калия (3.3 экв., 10.8 ммоль, 627 мг). Смесь дегазировали азотом, затем добавили трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.2 экв., 0.654 ммоль, 617 мг) и три-трет-бутилфосфин (1.0 М в толуоле; 0.4 экв., 1.31 ммоль, 1.3 мл) и реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь сконцентрировали и остаток очистили на силикагеле с элюцией 0-50% EtOAc в гептане с получением метил 2-(2,6-дифтор-4-метокси-фенил)тиазол-4карбоксилата (2.40 ммоль, 685 мг, 74% выход).
К раствору метил 2-(2,6-дифтор-4-метокси-фенил)тиазол-4-карбоксилата (2.403 ммоль, 685.5 мг) в метаноле (15 мл) и воде (5 мл) добавили гидроксид лития (1.9 экв., 4.54 ммоль, 111 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили 1н. HCl (водн.), затем разделили между EtOAc и солевым раствором. Органический слой сконцентрировали. Остаток высушили пв глубоком вакууме с получением 2-(2,6-дифтор-4-метокси-фенил)тиазол-4карбоновой кислоты (650 мг, колич.) в виде коричневого осадка.
Промежуточное соединение 105. 2-(2-Фтор-4-метоксифенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для промежуточного соединения 104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на 2-фтор-4-метоксифенилбороновую кислоту дала соединение, ука занное в заголовке.
Промежуточное соединение 106 1-(3,5-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)этанол он
К раствору 1-(3,5-дифторфенил)этанола (10.2 ммоль, 1660 мг, коммерческий) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°C добавили н-бутиллитий (2.5 моль/л) в гексане (2.4 экв., 24.4 ммоль, 9.8 мл) по каплям. Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. 2-Изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2.50 экв., 25.4 ммоль, 5.29 мл) добавили и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, дав нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь погасили насыщенным NaHCO3 (водн.) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и фильтрат сконцентрировали с получением требуемого продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 107. 2-(3,5-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пропан-2-ол он
Следуя методике промежуточного соединения 106, заменив 1-(3,5-дифторфенил)этанол на 2-(3,5дифторфенил)пропан-2-ол (см. US 2012/225062), получили соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 108. 1-(3,5-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)циклобутанол он
Следуя методике промежуточного соединения 106, заменив 1-(3,5-дифторфенил)этанол на 1-(3,5дифторфенил)циклобутанол (см. US 2012/225062), получили соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 109. 2-(2,6-Дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для
104, замена 2,6-дифтор-4- 142 031622 метоксифенилбороновой кислоты на 1-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)этанол (промежуточное соединение 106) дала соединение, указанное в заголовке.
2-(2,6-Дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)тиазол-4Промежуточное соединение 110. карбоновая кислота
104, замена 2,6-дифтор-4для кислоты на 1-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2Следуя методике метоксифенилбороновой ил)фенил)циклобутанол (промежуточное соединение 108) дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 111.
карбоновая кислота
2-(2,6-Дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-4-
104, замена 2,6-дифтор-4для кислоты на 2-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2Следуя методике метоксифенилбороновой ил)фенил)пропан-2-ол (промежуточное соединение 107) дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 112. 2-(2-(Дифторметил)фенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для промежуточного соединения 104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (2-(дифторметил)фенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 113. 2-(3-Фторпиридин-4-ил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для промежуточного соединения 104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (3-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 114. 2-(2,5-Дифторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для промежуточного соединения 104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (2,5-дифторфенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 115. 2-(5-Хлор-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для
104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (5-хлор-2-фторфенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 116. 2-(2,6-Дифтор-3-метилфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для
104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (2,6-дифтор-3-метилфенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
- 143 031622
Промежуточное соединение 117. (Я)-2-(2,6-Дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике промежуточного соединения 109, осуществлялась замена 1-(3,5-дифторфенил)этанол на стадии 1 (промежуточное соединение 106) на (Я)-1-(3,5-дифторфенил)этанол (коммерческий).
Промежуточное соединение 118. ^)-2-(2,6-Дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике промежуточного соединения
109, осуществлялась замена 1-(3,5-дифторфенил)этанол на стадии 1 (промежуточное соединение 106) на ^)-1-(3,5-дифторфенил)этанол (коммерческий поставщик).
Промежуточное соединение 119. 2-(2,3-Дифторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для промежуточного соединения 104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (2,3-дифторфенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 120. 2-(5-Этил-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для
104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (5-этил-2-фторфенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 121. 2-(3-Хлор-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для промежуточного соединения 104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (3-хлор-2-фторфенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 122. 2-(2-Хлор-3-фторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для промежуточного соединения 104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (2-хлор-3-фторфенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 123. 2-(5-Циклопропил-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для
104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (5-циклопропил-2-фторфенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
- 144 031622
Следуя методике для промежуточного соединения 104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (2-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное диоксаборолан соединение 125. 2-(2,6-Дифтор-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
промежуточного соединения 106, заменив 1-(3,5-дифторфенил)этанол на
Следуя методике
1,3-дифтор-5-метилбензол и уменьшив количество эквивалентов бутиллития до 1.05, получили соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 126. 2-(2,6-Дифтор-4-метилфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
104, замена 2,6-дифтор-4для кислоты на 2-(2,6-дифтор-4-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2Следуя методике метоксифенилбороновой диоксаборолан (промежуточное соединение 125) дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 127. 2-(4-Хлор-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
104, замена 2,6-дифтор-4Следуя методике для метоксифенилбороновой кислоты на (4-хлор-2-фторфенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 128. 2-(2-Фтор-6-метилфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для промежуточного соединения 104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на (2-фтор-6-метилфенил)бороновую кислоту дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 129. 2-(5-Бромо-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
5-Бромо-2-фторбензонитрил (12.4 ммоль, 2470 мг) в пиридине (6.5 мл) обработали сульфидом аммония (40 мас.% в воде, 1.1 экв., 13.6 ммоль, 2.32 мл) и триэтиламином (1.1 экв., 13.6 ммоль, 1.90 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 3 ч, затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разделили между EtOAc и водой. Органический слой промыли водой (3x) и солевым раствором (3x), высушили над MgSO4, затем сконцентрировали. Остаток очистили на силикагеле с элюцией 0-50% EtOAc в гептане с получением 5-бромо-2-фтор-бензолкарботиоамида (2.84 г, 94% выход).
Смесь 5-бромо-2-фторбензол карботиоамида (11.8 ммоль, 2840 мг) и этилбромпирувата (1.05 экв., 12.4 ммоль, 1.56 мл) в этаноле (30 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Смесь сконцентрировали и остаток очистили на силикагеле с элюцией 0-20% EtOAc в гептане с получением этил 2-(5-бромо-2фторфенил)тиазол-4-карбоксилата (2960 мг, 76.14% выход) в виде прозрачного масла.
К раствору этил 2-(5-бромо-2-фтор-фенил)тиазол-4-карбоксилата (8.97 ммоль, 2960 мг) в метаноле (40 мл) и воде (10 мл) добавили гидроксид лития (1.6 экв., 14.2 ммоль, 347 мг). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, сконцентрировали, суспендировали в воде, и затем погасили 2н. ИО (водн.). Осадок собрали, промыли водой, и высушили в глубоком вакууме с получением 2-(5-бромо-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновой кислоты
- 145 031622 (2410 мг, 89% выход) в виде белого осадка.
Промежуточное соединение 130. 2-(6-(Трифторметил)пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоновая кислота
замена 5-бромо-2-фторбензонитрила на
Следуя методике промежуточного соединения 129, 6-(трифторметил)пиколинонитрил дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 131. 2-(2-Фтор-4-метилфенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике промежуточного соединения 129, замена 5-бромо-2-фторбензонитрила на 2-фтор4-метилбензонитрил дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 132. 5-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-(5-хлор-2-фторфенил)тиазол4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9, 5-хлор-2-фторбензоилхлорид конвертировали в соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 133. 5-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-(2-фтор-5-метилфенил)тиазол4-карбоновая кислота
Следуя методикам из примеров 1-9, 2-фтор-5-метилбензоилхлорид конвертировали в соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное фторпиколиновая кислота соединение 134.
6-(2,6-Дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-
104, замена 2,6-дифтор-4для кислоты на 2-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2Следуя методике метоксифенилбороновой ил)фенил)пропан-2-ол (промежуточное соединение 107) и замена метил 2-бромтиазол-4-карбоксилата на метил 6-бромо-5-фторпиколинат (см. US 2012/225062) дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное фторпиколиновая кислота соединение 135.
6-(2,6-Дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-5-
104, замена 2,6-дифтор-4для кислоты на 1-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2Следуя методике метоксифенилбороновой ил)фенил)циклобутанол (промежуточное соединение 108) и замена метил 2-бромтиазол-4-карбоксилата на метил 6-бромо-5-фторпиколинат (см. US 2012/225062) дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 136. 6-(2,6-Дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)-5-фторпиколиновая кислота
Следуя методике метоксифенилбороновой для кислоты на
104, замена 2,6-дифтор-41-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- 146 031622 ил)фенил)этанол (промежуточное соединение 106) и замена метил 2-бромтиазол-4-карбоксилата на метил 6-бромо-5-фторпиколинат (см. US 2012/225062) дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 137. 6-(2,6-Дифтор-4-гидроксифенил)-5-фторпиколиновая кислота
104, замена 2,6-дифтор-4Следуя методике для метоксифенилбороновой кислоты на (2,6-дифтор-4-гидроксифенил)бороновую кислоту и замена метил
2-бромтиазол-4-карбоксилата на метил 6-бромо-5-фторпиколинат (см. US 2012/225062) дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 138. 6-(2,6-Дифтор-4-(1-метоксиэтил)фенил)-5-фторпиколиновая кислота
К раствору метил 6-[2,6-дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил]-5-фторпиридин-2-карбоксилата (1.21 ммоль, 376 мг; предпоследнее промежуточное соединение для синтеза промежуточного соединения 136) в А^диметилформамиде (50 мл) при 0°C добавили гидрид натрия (60 мас.% в минеральном масле, 1.5 экв., 1.81 ммоль, 72.5 мг). Смесь перемешивали в течение 2 мин, затем добавили йодометан (3.0 экв., 3.62 ммоль, 0.226 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4) и сконцентрировали. Остаток очистили на силикагеле с элюцией 0-50% EtOAc в гептане с получением метил 6-(2,6-дифтор-4-(1-метоксиэтил)фенил)-5-фторпиколината (392 мг, 63%). Этот эфир разбавили МеОН (15 мл) и водой (5 мл) и добавили гидроксид лития (60 мг). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакцию погасили посредством добавления 1н. HCl (водн.), затем смесь разбавили EtOAc и промыли солевым раствором. Органические экстракты высушили (Na2SO4) и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (колич.), которое использовали без очистки.
Промежуточное соединение 139. Циклопропил(3,5-дифторфенил)метанол
Раствор 3,5-дифторбензальдегида (1.0 г, 7.0 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (10 мл) охладили в ванне со льдом. Медленно добавили циклопропилмагния бромид (0.5 М в ТГФ, 1.2 экв., 8.4 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 60 мин. Реакцию погасили с помощью насыщенного хлорида аммония и экстрагировали дважды EtOAc. Объединенные органические экстракты высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, с чистотой, достаточной для дальнейшего использования.
Промежуточное соединение 140. Циклопропил(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)метанол
Следуя методике промежуточного соединения 106, заменив 1-(3,5-дифторфенил)этанол на циклопропил(3,5-дифторфенил)метанол (промежуточное соединение 139), получили соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 141 6-(4-(Циклопропил(гидрокси)метил)-2,6-дифторфенил)-5фторпиколиновая кислота
для кислоты на
104, замена 2,6-дифтор-4циклопропил(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2Следуя методике метоксифенилбороновой диоксаборолан-2-ил)фенил)метанол (промежуточное соединение 141) и замена метил 2-бромтиазол-4карбоксилата на метил 6-бромо-5-фторпиколинат (см. US 2012/225062) дали соединение, указанное в заголовке.
- 147 031622
Промежуточное соединение 142. 3-(3,5-Дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ол
F
К раствору 1-бромо-3,5-дифтор-бензола (4.00 г, 20.7 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) в атмосфере азота добавили магний (6.0 экв., 124 ммоль) и раствор нагревали при 85°C в течение 3 ч. Раствор охладили до КТ и добавили через шприц 3-оксотетрагидрофуран (1 экв., 20.726 ммоль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение трех дней. Реакцию погасили насыщенным NaHCO3, экстрагировали EtOAc и промыли солевым раствором. Очистка с помощью CombiFlash (0-100% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (405 мг, 9.7%).
Промежуточное соединение 143. 3-(3,5-Дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)тетрагидрофуран-3-ол
Следуя методике промежуточного соединения 106, заменив 1-(3,5-дифторфенил)этанол на 3-(3,5дифторфенил)тетрагидрофуран-3-ол метанол (промежуточное соединение 142), получили соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 144. 2-(2,6-Дифтор-4-(3-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)фенил)тиазол4-карбоновая кислота
F
Следуя методике для промежуточного соединения 104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на 3-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)тетрагидрофуран-3-ол (промежуточное соединение 143) дала соединение, указанное в заголов ке.
Промежуточное соединение карбоновая кислота
145. 2-(2,6-Дифтор-4-(тетрагидрофуран-3-ил)фенил)тиазол-4-
К раствору метил 2-[2,6-дифтор-4-(3-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)фенил]тиазол-4-карбоксилата (250 мг, 0.732 ммоль, предшественника промежуточного соединения 144) в дихлорметане (1 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь нагревали при 120°C в микроволновой печи в течение 2 ч. После концентрирования под вакуумом очистка с помощью CombiFlash (0-100% EtOAc в гептане) дала метил 2-(4-(2,5-дигидрофуран-3-ил)-2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксилат (57 мг, 24% выход) в виде смеси олефиновых изомеров. Эту смесь разбавили 30 мл МеОН и пропустили через гидрогенизатор Н-cube (1 мл/мин, 60 бар, 70°C) с получением, после концентрирования, метил 2-(2,6-дифтор-4(тетрагидрофуран-3-ил)фенил)тиазол-4-карбоксилата (44 мг). Это эфир разбавили ТГФ THF (3 мл) и водой (1.5 мл) и добавили LiOH (6.5 мг, 2.0 экв.). После перемешивания в течение 2.5 ч при КТ смесь нейтрализовали 1н. HCl (водн.), разбавили EtOAc и промыли солевым раствором. Органические экстракты высушили (Na2SO4) и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (42 мг, колич.).
Промежуточное соединение 146 метил 2-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)тиазол-4-карбоксилат
К суспензии метил 2-бромтиазол-4-карбоксилата (500 мг, 2.16 ммоль), 2,6-дифтор-4гидроксифенилбороновой кислоты (2 экв., 767 мг) и фторида калия (3.3 экв., 414 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1 мл) добавили бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0.1 экв., 110 мг) и смесь нагревали до 120°C в течение 15 мин в микроволновой печи. После концентрирования под вакуумом, реакционную смесь очистили с помощью CombiFlash (0-100% EtOAc в гептане) с получением 241 мг соединения, указанного в заголовке, в виде смеси ~1:1 с метил 2-бромтиазол-4-карбоксилатом, который сразу использовали без дополнительной очистки.
- 148 031622
Промежуточное соединение 147. ^)-2-(2,6-Дифтор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)тиазол-4карбоновая кислота
К раствору метил 2-(2,6-дифтор-4-гидрокси-фенил)тиазол-4-карбоксилата (207 мг, 0.763 ммоль) и ^)-3-гидрокситетрагидрофурана (3 экв., 206 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавили трифенилфосфин (3 экв., 600 мг) и диизопропил азодикарбоксилат (3 экв., 0.45 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 дней. Смесь сконцентрировали и разделили между EtOAc и водой. Органический слой промыли насыщенным NaHCO3, солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Этот остаток разбавили ТГФ (3 мл) и водой (1 мл) и добавили LiOH (36 мг). После перемешивания при КТ в течение 2.5 ч реакцию нейтрализовали 1н. HCl (водн.), разбавили EtOAc и промыли солевым раствором. Органические экстракты высушили (Na2SO4) и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, загрязненного трифенилфосфина оксидом и другими побочными продуктами, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 148. ^)-2-(2,6-Дифтор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)тиазол-4карбоновая кислота
Следуя методике для промежуточного соединения 147, заменив ^)-3-гидрокситетрагидрофуран на ^)-3-гидрокситетрагидрофуран, получили соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 149. 1-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5(трифторметил)-1Н-пиразол
В реакционной пробирке для микроволновой печи 4-бромо-1-метил-5-(трифторметил)пиразол (520 мг, 2.27 ммоль, коммерческий), бис-(пинаколато)дибор (1.3 экв., 749 мг), бис-(трифенилфосфин)палладий(11) дихлорид (0.05 экв., 79 мг) и ацетат калия (2 экв., 4445 мг) растворили в толуоле (15 мл). Смесь нагревали в микроволновой печи до 150°C в течение 10 мин. После охлаждения до КТ смесь отфильтровали через целит (промыв EtOAc). Фильтрат сконцентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, достаточно чистоты для дальнейшего использования.
Промежуточное соединение 150. 5-Фтор-1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол
Следуя методике для промежуточного соединения 149, замена 4-бромо-1-метил-5(трифторметил)пиразола на 4-бромо-5-фтор-1,3-диметил-1Н-пиразол (коммерческий) дала соединение, указанное в заголовке.
Промежуточное соединение 151. 2-(2,6-Дифтор-4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил)тиазол-4-карбоновая кислота
Следуя методике для промежуточного соединения 104, замена 2,6-дифтор-4метоксифенилбороновой кислоты на 3-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)оксетан-3-ол (см. US 2012/225062) дала соединение, указанное в заголовке, после добавления следующей стадии фторирования перед гидролизом эфира. Раствор метил 2-(2,6-дифтор-4-(3гидроксиоксетан-3-ил)фенил)тиазол-4-карбоксилата (50 мг) в дихлорметане (5 мл) охладили до -78°C, затем добавили деоксо-фтор® (1.5 экв., 50 мас.% раствор в толуоле). Смеси дали медленно нагреться до КТ в течение 30 мин. Реакцию затем погасили посредством добавления насыщенного NaHCO3 (водн.), затем смесь разбавили EtOAc и промыли солевым раствором. Органические экстракты высушили (Na2SO4) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка с помощью CombiFlash (0-100% EtOAc в гептане)
- 149 031622 дала метил 2-(2,6-дифтор-4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил)тиазол-4-карбоксилат.
Промежуточное соединение 152. трет-Бутил((2К*^*,4К*,6К*)-6-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-3-гидрокси-2,3-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамат (рацемический)
Получили способом, аналогичным трет-бутил((2К*^*,4К*,6К*)-6-(3-аминопиридин-4-ил)-3гидрокси-2,3-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамату (WO 2012/004217), заменив
3-нитроизоникотинальдегид на 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбальдегид (промежуточное соединение 3).
Промежуточное соединение 153. (2)-1-(1-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)циклогепт-4-енол
К раствору 1-метил-4-нитро-1Н-пиразола (1.5 г, 11.8 ммоль) и (2)-циклогепт-4-енона (1.4 г, 13.0 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) в атмосфере азота, охлажденному до -78°C, добавили по каплям раствор гексаметилдисилазида лития (1.0 М в ТГФ, 30 мл, 29.5 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до -40°C и перемешивали в течение 90 мин. Насыщенный водный раствор хлорида аммония (30 мл) добавили (сначала по каплям) и смеси дали нагреться до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (150 мл). Органический слой промыли водой (30 мл), промыли солевым раствором (20 мл), разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (20-25% EtOAc) дала (2)-1-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5ил)циклогетп-4-енол в виде каштанового масла (1.37 г, 49%).
Промежуточное соединение 154. (2)-5-(1-Фторциклогепт-4-енил)-1-метил-4-нитро-1Н-пиразол
К раствору (2)-1-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)циклогепт-4-енола (1.35 г, 5.70 ммоль) в безводном ДХМ (60 мл) добавили по каплям раствор деоксо-фтор® (50% в ТГФ, 6.2 мл, 17.1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Раствор охладили до 0°C и водный насыщенный раствор NaHCO3 (70 мл) добавили, сначала по каплям, и экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (15-20% EtOAc/гексан) дала (2)-5-(1-фторциклогепт-4-енил)-1-метил-4-нитро-1Н-пиразол в виде серо-белого осадка (615 мг, 45%).
Промежуточное соединение 155. 5-(4-Фтор-8-оксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитро-1Нпиразол
К раствору (2)-5-(1-фторциклогепт-4-енил)-1-метил-4-нитро-1Н-пиразола (900 мг, 3.77 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°C добавили по порциям мета-хлорпербензойную кислоту (1.0 г, 4.14 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 мин перед тем, как её погасили насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл), промыли водным 2 М NaOH (2x50 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении с получением 5-(4фтор-8-оксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитро-1Н-пиразола в виде бесцветного осадка (982 мг, колич.) в виде смеси 2:5 диастереомеров.
Соединения формулы I табл. 1а и 1b
Пример 101 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-4-[5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилпиразол-4ил]тиазол-4-карбоксамид 101.
Смесь трет-бутил(4-((5-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-5ил)карбамата (234 мг, 0.5 ммоль), дигидрата фторида калия (155 мг, 1.65 ммоль) и 3,6-дигидро-2Н-пиран4-бороновой кислоты пинаколинового эфира (210 мг, 1.0 ммоль) в ТГФ (5 мл) дегазировали посредством барботирования через неё азота в течение 15 мин. трис-(Дибензилиденацетон)дипалладий/три-третбутилфосфония тетрафторбората смесь (молярное соотношение: 1/1.2, 60 мг, 0.05 ммоль) добавили и
- 150 031622 смесь дегазировали в течение дополнительных 10 мин перед тем, как её нагревали в микроволновой печи при 110°C в течение 8 ч. Воду (10 мл) добавили и смесь экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле (изогексан, затем 0-5% МеОН/EtOAc). Получившееся промежуточное соединение растворили в МеОН (5 мл) и обработали раствором HCl в диоксане (4 М, 5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и растворитель удалили при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ дала 101 в виде коричневого осадка (37 мг, 17% за две стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.68 (s, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.38-7.26 (m, 1Н), 7.06-6.97 (m, 2Н), 6.13 (s, 2H), 6.03-6.00 (m, 1Н), 4.41 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 4.39 (d, J=2.8 Гц, 1H), 3.96 (t, J=5.3 Гц, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.452.41 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 418 (M+1).
Пример 102. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л-[5-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)-1-метилпиразол-4ил]тиазол-4-карбоксамид 102.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил(4((5-хлор-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)карбамоил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-5-ил)карбамата и 3,4-дигидро2Шпиран-6-бороновой кислоты пинаколинового эфира, получили 102 в виде белого осадка (25 мг, 8% за две стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 2Н), 6.13 (s, 2Н), 5.11 (t, J=3.9 Гц, 1Н), 4.25 (t, J=5.1 Гц, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 418 (M+1).
Пример 103. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Н-[5-(2-метокситетрагидропиран-2-ил)-1-метилпиразол-
4-ил]тиазол-4-карбоксамид 103.
Смесь трет-бутил(4-((5-хлор-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)карбамоил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-5ил)карбамата (234 мг, 0.5 ммоль), дигидрата фторида калия (155 мг, 1.65 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пиран6-бороновой кислоты пинаколинового эфира (210 мг, 1.0 ммоль) в ТГФ (5 мл) дегазировали посредством барботирования через неё азота в течение 15 мин.
Смесь трис-(дибензилиденацетон)дипалладий/три-трет-бутилфосфония тетрафторбората (молярное соотношение: 1/1.2, 60 мг, 0.05 ммоль), затем добавили и смесь дегазировали в течение дополнительных 10 мин перед тем, как её нагревали в микроволновой печи при 85°C в течение 6 ч. Воду (10 мл) добавили и смесь экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала белый осадок (269 мг, 0.52 ммоль). Его растворили в ДХМ (20 мл) и EtOH (10 мл) и пропустили через H-Cube® (полный Н2, 100°C, скорость потока: 1 мл/мин, 30 мм 10% никель Ренея картридж). Удаление растворителя при пониженном давлении дало третбутил2-(2,6-дифторфенил)-4-(5-(2-этокситетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил карбамоил)тиазол-5-илкарбамат в виде белого осадка (250 мг, 92%). Этот осадок растворили в МеОН (5 мл) и растворе HCl в диоксане (4 М, 5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-5% МеОН/ДХМ) и препаративная ВЭЖХ дала 103 в виде белого осадка (31 мг, 10% за три стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 1Н), 7.05-6.97 (m, 2Н), 6.19 (s, 2Н), 4.03 (dd, J=11.1, 4.5 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 450 (М+1).
Пример 104. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л-(1-метил-5-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамид 104.
10% палладий на угле (43 мг, 0.4 ммоль) добавили в раствор 5-(3,4-дигидро-2/-/-пиран-6-ил)-1метил-4-нитро-Ш-пиразола (209 мг, 1.0 ммоль) и формиата аммония (465 мг, 8.0 ммоль) в МеОН (20 мл) в атмосфере азота и смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч. Смесь отфильтровали через целит® для удаления катализатора и получившийся раствор пропустили через H-Cube (70 бар Н2, 70°C, скорость потока: 1 мл/мин, 10% Pt/C картридж). Растворитель удалили при пониженном давлении с получением красной смолы (170 мг). Её растворили в ДХМ (5 мл) и DIPEA (0.13 мл, 0.74 ммоль) и добавили в раствор PyBOB (335 мг, 0.64 ммоль) и 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновой кислоты (180 мг, 0.506 ммоль) в ДХМ (5 мл), который перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч перед разбавлением с помощью ДХМ (5 мл) и промывкой водой (3x5 мл). Органический слой разделили, пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала желтую смолу (40 мг). Эту смолу растворили в растворе HCl в диоксане (4 М, 5 мл) и МеОН (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 104 в виде белого осадка (15 мг, 7% за три стадии).
- 151 031622
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 2Н), 6.18 (s, 2Н), 4.66-4.56 (m, 1Н), 4.29 (dd, J=11.4, 4.2 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (ddd, J=12.2, 11.4, 2.1 Гц, 1H), 1.981.92 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 420 (M+1).
Пример 105. 5-Амино-2-(3-фтор-2-пиридил)-Л-[5-(2-метокситетрагидропиран-2-ил)-1метилпиразол-4-ил]тиазол-4-карбоксамид 105.
Раствор 5-(3,4-дигидро-2H-пиран-6-ил)-1-метил-4-нитро-1H-пиразола (209 мг, 1.0 ммоль) в МеОН (20 мл) пропустили через H-Cube (полный режим Н2, 70°C, скорость потока: 1 мл/мин, 30 мм 10% Pd/C картридж). Поскольку взаимодействия не происходило, в раствор добавили 10% палладий на угле (43 мг, 0.4 ммоль) и формиат аммония (465 мг, 8.0 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь отфильтровали через целит® для удаления катализатора и получившийся раствор пропустили через H-Cube (70 бар Н2, 70°C, скорость потока: 1 мл/мин, 10% Pt/C картридж). Растворитель удалили при пониженном давлении с получением красной смолы (170 мг). Эту смолу (170 мг, 0.48 ммоль) растворили в ДХМ (5 мл) и DIPEA (0.13 мл, 0.77 ммоль) и добавили в раствор PyBOB (350 мг, 0.67 ммоль) и 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3-фтор-2-пиридил)тиазол-4-карбоновую кислоту (179 мг, 0.53 ммоль) в ДХМ (5 мл), который перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч, разбавили с помощью ДХМ (5 мл) и промыли водой (3х5 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0100% EtOAc/изогексан) дала желтую смолу. Эту смолу растворили в растворе HCl в диоксане (4 М, 5 мл) и МеОН (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Растворители удалили при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 105 в виде бледно-желтого осадка (27 мг, 12% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.01 (s, 1Н), 8.39-8.34 (m, 2Н), 7.50 (t, J=9.5 Гц, 1Н), 7.33-7.20 (m, 1Н), 6.36 (s, 2H), 4.15 (dd, J=11.1, 4.3 Гц, 1Н), 3.95-3.84 (m, 4Н), 3.17 (s, 3H), 2.11 (d, J=12.9 Гц, 1H), 2.04-1.66 (m, 5Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 433 (М+1).
Пример 106. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Н-(5-((Ш^^)-4-гидрокси-8-оксабицикло[3.2.1]октан1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 106.
К раствору 5-(4-фтор-8-оксабицикло[5.1.0]октан-4-ил)-1-метил-4-нитро-1H-пиразола (100 мг, 0.39 ммоль) в ТГФ (25 мл) и воде (5 мл) добавили 10% палладий на угле (10 мг). Смесь нагревали при 40°C в атмосфере Н2 (400 фунт/кв. дюйм) в течение 3 ч. Смесь отфильтровали через целит®, промыли МеОН (30 мл) и сконцентрировали при пониженном давлении с получением 5-(4-амино-1-метил-Шпиразол-5-ил)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-2-ола в виде оранжевого осадка (105 мг, колич.). Этот осадок (105 мг, 0.44 ммоль) растворили в ДХМ (20 мл) и добавили DIPEA (1 мл, 5.74 ммоль) с последующей
5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновой кислотой (161 мг, 0.45 ммоль) и PyBOB (535 мг, 1.03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч перед тем, как её погасили водой (20 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл), высушили над MgSO4 и растворитель удалили при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (80-100% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил-2-(2,6-дифторфенил)-4-(5-(4гидрокси^-оксабицикло^^.ЦоктанЧ-илЩ-метил-Ш-пиразолМ-илкарбамоилХиазол^-илкарбамат в виде бесцветного масла (635 мг, 54%). В раствор этого масла (160 мг, 0.28 ммоль) в МеОН (5 мл) добавили HCl в диоксане (4 М, 3.6 мл, 14.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворители удалили при пониженном давлении перед тем, как её очистили посредством препаративной ВЭЖХ, затем растворили в смеси CHCl3/MeOH (10 мл) и пропустили через СКХ картридж, элюируя 3н. NH3 в МеОН. Растворители удалили при пониженном давлении с получением 106 в виде бледно-розового осадка (31 мг, 24% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.25 (s, 1Н), 7.32-7.26 (m, 1Н), 7.02 (t, J=8.8 Гц, 2H), 6.12 (s, 2H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.22-1.89 (m, 6H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 462 (M+1).
Пример 107. 5-Амино-Н-(5-((Ш^^)-4-амино-8-оксабицикло[3.2.1]октан-1-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 107.
К раствору трет-бутил-Н-(2-(2,6-дифторфенил)-4-((1-метил-5-(2-((2,2,2-трифторацетил)амино)-8оксабицикло[3.2.1]октан-5-ил)пиразол-4-ил)карбамоил)тиазол-5-ил)карбамата (58 мг, 0.08 ммоль) в МеОН (2 мл) добавили раствор HCl в диоксане (4 М, 1.1 мл, 4.42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и сконцентрировали при пониженном давлении с получением бежевого осадка. Этот осадок растворили в МеОН (5 мл) и воде (5 мл) и добавили карбонат калия (61 мг, 0.44 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, охладили до комнатной температуры и МеОН удалили при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали 5% МеОН в ДХМ (2х25 мл), Объединенные органические слои высушили над MgSO4 и
- 152 031622 сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ дала формиатную соль 107 в виде белого осадка (11 мг, 27% за две стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.18 (t, J=8.9 Гц, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.29-2.04 (m, 5H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 461 (М+1).
Пример 108. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-N-(5-((2R,7R)-5-гидрокси-7-метилоксепан-2-ил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 108.
Раствор 2-метил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ола (79 мг, 0.30 ммоль) в МеОН (20 мл) пропустили через H-Cube® (полный Н2, 70°C, скорость потока: 1 мл/мин, 30 мм 20% Pd(OH)2/C картридж). Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный остаток перерастворили в МеОН (1 мл). Добавили 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (94 мг, 0.37 ммоль) и DIPEA (0.24 мл, 1.40 ммоль). Раствор пропилфосфонового ангидрида (0.19 мл, 50 мас.% в EtOAc, 0.39 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в EtOAc (10 мл). Органический слой промыли 1 М водным NaOH (3x10 мл), 1 М водным HCl (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-5% 7 М NH3 в МеОН/ДХМ) дала 108 в виде белого осадка (4 мг, 3% за две стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.69 (d, J=11.8 Гц, 1H), 8.16 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.046.97 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.03 (dd, J=8.0, 6.9 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.11-1.74 (m, 5H), 1.28 (d, J=3.3 Гц, 1H), 1.21 (dd, J=9.2, 6.3 Гц, 3H). Алкил ОН не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 464 (М+1).
Пример 109. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л-[5-(2-гидрокси-8-оксабицикло[3.2.1]октан-5-ил)-1метилпиразол-4-ил]тиазол-4-карбоксамид 109.
Хиральное разделение 106 посредством СКЖХ дало 109.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10.03 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.56-7.41 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.9 Гц, 2H), 4.92 (d, J=4.5 Гц, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1Н), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.05-1.74 (m, 4H), 1.71-1.43 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 462 (М+1).
Пример 110. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л-[5-(2-гидрокси-8-оксабицикло[3.2.1]октан-5-ил)-1метилпиразол-4-ил]тиазол-4-карбоксамид 110.
Хиральное разделение 106 посредством СКЖХ дало 110.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10.03 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.59-7.41 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.9 Гц, 2H), 4.92 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76-3.66 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.04-1.75 (m, 4H), 1.71-1.43 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 462 (М+1).
Пример 111. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-N-(5-((5R,6S)-5,6-дигидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 111.
Раствор 7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3,4-диол (промежуточное соединение 10) (165 мг, 0.64 ммоль) в МеОН (13 мл) пропустили через H-Cube (полный режим Н2, 80°C, скорость потока: 1 мл/мин, 30 мм 10% Pd/C картридж). Растворитель удалили при пониженном давлении. В раствор получившегося амина в ДХМ (10 мл) добавили DIPEA (0.33 мл, 1.92 ммоль), PyBOB (499 мг, 0.96 ммоль) и 5(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)-тиазол-4-карбоновую кислоту (249 мг, 0.70 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавили с помощью ДХМ (5 мл) и промыли водой (3x5 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН/EtOAc) дала розовый осадок. Этот осадок (65 мг, 0.11 ммоль) растворили в растворе HCl в диоксане (4 М, 8.6 мл) и МеОН (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворители удалили при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ дала 111 в виде серо-белого осадка (28 мг, 9% за три стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.75 (br s, 1H), 8.17 (s, 1Н), 7.39-7.32 (m, 1Н), 7.10-7.00 (m, 2Н), 6.25 (br s, 2H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.23 (dd, J=13.7, 4.0 Гц, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.56 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 3H), 1.76-1.70 (m, 1H). OH protons не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 466 (М+1).
Пример 112. 5-Амино-N-(5-((2R,7R)-5-амино-7-этилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 112.
Раствор №(2-этил-7-(2-метил-4-нитропиразол-3 -ил)оксепан-4-ил)-2-метил-пропан-2-сульфинамида (118 мг, 0.31 ммоль) в МеОН (20 мл) пропустили через Н-Cube® (полный Н2, 60°C, скорость потока: 1 мл/мин, 30 мм 20% Pd(OH)2/C картридж). Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный остаток перерастворили в МеОН (1 мл). Добавили 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6
- 153 031622 дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (119 мг, 0.33 ммоль) с последующим DIPEA (0.16 мл, 0.95 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор пропилфосфонового ангидрида (0.17 мл, 50 мас.% в EtOAc, 0.34 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в EtOAc (10 мл), промыли 1 М водным NaOH (3x10 мл), 1 М водным HCl (2x 10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой разделили, высушили над Na2SO4, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-10% 7 М аммоний в МеОН/ДХМ) с получением масла в виде смеси изомеров. Это масло растворили в МеОН (2 мл) и добавили HCl в диоксане (4 М, 4.0 ммоль, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и удалили растворители при пониженном давлении. Очистка посредством хиральной препаративной ВЭЖХ дала 112 в виде белого осадка (9 мг, 5% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.63 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.34 (tt, J=8.4, 6.1 Гц, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.80 (dd, J=8.2, 3.9 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 3H), 1.46-1.33 (m, 3H), 0.81 (t, J=7.4 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 477 (M+1).
Пример 113. 5-Aмино-N-(5-((2R,7R)-5-амино-7-метилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 113.
Следуя методике для примера 112 с использованием в качестве исходного вещества №(2-метил-7(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)-2-метил-пропан-2-сульфинамида, получили, после колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН/ДХМ, 1% 7 М NH3 в МеОН) и препаративной ВЭЖХ, 113 в виде серо-белого осадка (45 мг, 17% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 4.84-4.79 и 4.71-4.67 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.78 и 3.74 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.15-1.51 (m, 8Н), 1.26-1.16 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 463 (М+1).
Пример 114. 5-Aмино-N-(5-(6-амино-4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 114.
К раствору 5-(6-азидо-4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метил-4-нитропиразола (69 мг, 0.23 ммоль) в EtOH (2.3 мл) добавили хлорид аммония (61 мг 1.14 ммоль) и воду (0.23 мл) с последующим порошкообразным железом (51 мг, 0.91 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 6 ч и затем перезаполнили таким же количеством железа и хлорида аммония. Нагревание продолжили в течение 60 мин и реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Неочищенную суспензию отфильтровали через целит®, промыли с помощью ДХМ (20 мл). Раствор пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворили в МеОН (1 мл) и добавили 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (94 мг, 0.37 ммоль) и DIPEA (0.24 мл, 1.40 ммоль). Раствор пропилфосфонового ангидрида (50 мас.% в EtOAc, 0.19 мл, 0.39 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в EtOAc (10 мл). Органический слой промыли 1 М водным NaOH (3 x 10 мл), 1 М водным HCl (2x 10 мл), солевым раствором (10 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-5% 7 М NH3 в МеОН/ДХМ) и препаративная ВЭЖХ дали 5-амино-№(5-(6-азидо4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид в виде бесцветного масла. Это соединение растворили в МеОН (10 мл) и пропустили через H-Cube® (полный Н2, 70°C, скорость потока: 1 мл/мин, 30 мм 10% Pd/C картридж). Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% МеОН/ДХМ, 1% 7 М NH3 в МеОН) дала 114 (диастереомер 1) в виде бесцветного осадка (2 мг, 2% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.39 (s, 1Н), 8.07 (s, 1Н), 7.45-7.18 (m, 1Н), 7.05-6.98 (m, 2Н), 6.16 (s, 2H), 4.97-4.88 (m, 1Н), 4.32-4.23 (m, 1Н), 3.83 (s, 3H), 3.54-3.42 (m, 2Н), 2.74-2.44 (m, 3H), 2.36-2.20 (m, 1Н), 1.31-1.14 (m, 2Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 485 (M+1).
Пример 115. 5-Амино-№(5-((Ш^^)-4-амино-8-оксабицикло[3.2.1]октан-1-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 115.
Хиральное разделение рацемической смеси трет-бутил-№[5-[4-[[5-(трет-бутоксикарбониламино)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбонил]амино]-2-метилпиразол-3-ил]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-2ил]карбамата посредством СКЖХ с последующей депротекцией посредством 4н. HCl в диоксане дали 115 в виде одиночного энантиомера.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57-7.39 (m, 3H), 7.38-7.22 (m, 2H), 4.27 (dd, J=7.1, 3.4 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 2.04-1.55 (m, 5H), 1.44-1.27 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 461 (М+1).
- 154 031622
Пример 116. 5-Амино-N-(5-((1S,4R,5S)-4-амино-8-оксабицикло[3.2.1]октан-1-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 116.
Хиральное разделение рацемической смеси трет-бутил-Ы-[5-[4-[[5-(трет-бутоксикарбониламино)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбонил]амино]-2-метилпиразол-3-ил]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-2ил]карбамата посредством СКЖХ с последующей депротекцией с помощью 4н. HCl в диоксане дало 116 в виде одиночного энантиомера.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57-7.40 (m, 3H), 7.36-7.24 (m, 2Н), 4.27 (dd, J=7.0, 3.4 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.93 (dd, J=10.0, 5.7 Гц, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.04-1.50 (m, 5H), 1.42-1.29 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 461 (M+1).
Пример 117. 5-Амино-N-(5-((1R,4S,5R)-4-амино-8-оксабицикло[3.2.1]октан-1-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 117.
Хиральное разделение рацемической смеси трет-бутил-Ы-[5-[4-[[5-(трет-бутоксикарбониламино)-2(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино]-2-метилпиразол-3-ил]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-2ил]карбамата посредством СКЖХ с последующей депротекцией с помощью 4н. HCl в диоксане дало 117 в виде одиночного энантиомера.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10.23 (s, 1H), 8.18-8.09 (m, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.51-7.29 (m, 5Н), 4.37 (dd, J=7.0, 3.6 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 443 (M+1).
Пример 118. 5-Амино-N-(5-((1R,4R,5R)-4-амино-8-оксабицикло[3.2.1]октан-1-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 118.
Хиральное разделение рацемической смеси трет-бутил №[5-[4-[[5-(трет-бутоксикарбониламино)-2(2-фторфенил)тиазол-4-карбонил]амино]-2-метилпиразол-3-ил]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-2ил]карбамата посредством СКЖХ с последующей депротекцией с помощью 4н. HCl в диоксане дало 118 в виде одиночного энантиомера.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10.23 (s, 1H), 8.19-8.09 (m, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.54-7.27 (m, 5Н), 4.37 (dd, J=7.2, 3.4 Гц, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.79-1.58 (m, 3H), 1.45-1.29 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 443 (M+1).
Пример 119. 5-Амино-N-(5-(5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 119.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил №3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 23), получили 119 в виде бесцветного осадка (7 мг, 9% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.49 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60-7.44 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 2H), 5.01-4.83 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.36-3.19 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.92-1.57 (m, 3H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (М+1).
Пример 120. 5-Амино-N-(5-((2R,5R,7R)-5-амино-7-метилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 120.
Хиральное разделение 113 посредством СКЖХ дало 120.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.66 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.61-7.50 (m, 1Н), 7.46 (s, 2H), 7.26 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 5.05-4.94 (m, 1Н), 4.07-3.90 (m, 1Н), 3.70 (s, 3H), 3.15-3.03 (m, 1Н), 2.23-2.11 (m, 1Н), 1.91-1.64 (m, 3H), 1.64-1.46 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.3 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 463 (М+1).
Пример 121. 5-Амино-N-(5-((2R,5S,7R)-5-амино-7-метилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 121.
Хиральное разделение 113 посредством СКЖХ дало 121.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.56 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.61-7.52 (m, 1Н), 7.48 (s, 2H), 7.27 (t, J=8.5 Гц, 2H), 4.99 (dd, J=9.0, 2.9 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=11.5, 6.5 Гц, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.09 (d, J=14.1 Гц, 1H), 1.98-1.51 (m, 6H), 1.09 (d, J=6.3 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 463 (M+1).
Пример 122. 5-Амино-Ы-[5-(6-амино-4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 122.
К раствору 5-(6-азидо-4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метил-4-нитропиразола (264 мг, 0.87 ммоль) в EtOH (8.8 мл) добавили хлорид аммония (360 мг 6.73 ммоль) воду (0.88 мл) и порошок железа (51 мг, 0.91 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 ч и затем охладили до комнатной температуры. Неочищенную суспензию отфильтровали через целит®, промыли с помощью ДХМ (200 мл). Раствор пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в изопропаноле (10 мл) и 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновой
- 155 031622 кислоте (255 мг, 0.92 ммоль) и добавили DIPEA (0.59 мл, 3.50 ммоль). Раствор пропилфосфонового ангидрида (50 мас.% в EtOAc, 0.46 мл, 0.96 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-5% 7 М NH3 в МеОН/ДХМ) с последующей препаративной ВЭЖХ дала 122 (диастереомер 2) в виде бесцветного осадка (24 мг, 6 % за две стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.43 и 9.39 (2s, 1H), 8.09 и 8.07 (2s, 1H), 7.32 (tt, J=8.4, 6.1 Гц, 1H), 7.066.96 (m, 2H), 6.19 (s, 2Н), 4.92 и 4.81 (d, J=11.4 Гц, 1H), 4.27 и 4.08 (2dd, J=12.5, 5.2 Гц, 1H), 3.88 (dd, J=12.5, 6.4 Гц, 1H), 3.83 и 3.81 (2s, 3H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.65-2.46 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 485 (M+1).
Пример 123. 5-Амино-Ы-(5-(^^)-6-амино-5-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 123.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N(4-метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-3-ил]карбамата (промежуточное соединение 20) получили формиатную соль 123 в виде бесцветного осадка (9 мг, 11% за три стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.61 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.30 (t, J=8.8 Гц, 2H), 5.13 (dd, J=6.0, 3.4 Гц, 1H), 3.80 (dd, J=12.6, 3.8 Гц, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.93 (t, J=8.6 Гц, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 1H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 479 (M+1).
Пример 125. 5-Амино-Ы-(5-((2К,7К)-5-амино-7-этилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 125.
Следуя методике для примера 112, получили другой стереоизомер 125 в виде бесцветного масла (1.3 мг, 1% за три стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 5.09 (t, J=5.0 Гц, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.54-1.35 (m, 3H), 1.27-1.16 (m, 1H), 0.66 (t, J=7.3 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 477 (M+1).
Пример 126. 5-Амино-Ы-(5-((5К^)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 126.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N((3 S,4R)-3 -метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 21), получили 126 в виде серо-белого осадка (33 мг, 25% за три стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, d^'d^TO) δ 9.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.79 (dd, J=10.9, 3.6 Гц, 1H), 4.04 (dd, J=13.8, 3.1 Гц, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 479 (M+1).
Пример 127. 5-Амино-N-(5-((4R,5R)-4-амино-5-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 127.
Следуя методике для примера 130, также получили 127 в виде белого осадка (5 мг, 1% за три стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 4.89 (t, J=6.1 Гц, 1H), 4.82-4.76 и 4.70-4.64 (m, 1Н), 4.13 (dq, J=12.9, 4.2 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.18-1.97 (m, 2H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (M+1).
Пример 128. 5-Амино-N-(5-((5S,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 128.
Следуя методике для примера 111, из трет-бутил-N-((3R,4S)-3-метокси-7-(2-метил-4-нитрс-пиразол3-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 22) получили 128 в виде белого осадка (28 мг, 21% за три стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, d^'d^TO) δ 9.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.79 (dd, J=11.0, 3.6 Гц, 1H), 4.04 (dd, J=13.8, 3.1 Гц, 1H), 3.82 (dd, J=13.9, 3.4 Гц, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 479 (M+1).
Пример 129. 5-Амино-N-(5-((5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 129.
Следуя методике для примера 111, с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N((3R,4R)-3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) получили 129 в виде бесцветного осадка (30 мг, 38% за три стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ 9.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1Н), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.9 Гц, 2H), 4.98-4.78 (m, 2H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.22-1.92 (m, 3H), 1.91-1.58 (m, 3H).
- 156 031622
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (M+1).
Пример 130. 5-Амино-Н-(5-(^^)-4-амино-5-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 130.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N(5-фтор-2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)карбамата получили 130 в виде белого осадка (13 мг, 4% за три стадии).
!Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2Н), 6.22 (s, 2H), 4.89 (t, J=6.1 Гц, 1H), 4.82-4.76 и 4.70-4.64 (m, 1H), 4.13 (dq, J=12.9, 4.2 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.18-1.97 (m, 2H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (М+1).
Пример 131. 5-Амино-Н-(5-(^^)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 131.
Следуя методике для примера 111, из трет-бутил-N-((3S,4S)-3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 25) получили 131 в виде бесцветного осадка (30 мг, 38% за три стадии).
!Н ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 2H), 4.954.76 (m, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.22-1.57 (m, 6H).
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (М+1).
Пример 134. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л-[5-(5-гидроксиоксепан-2-ил)-1-метилпиразол-4ил]тиазол-4-карбоксамид 134.
Следуя методике для примера 108 с использованием в качестве исходного вещества 7-(1-метил-4нитро-Ш-пиразол-5-ил)оксепан-4-ола (85 мг 0.35 ммоль), используя картридж с никелем Ранея, получили после препаративной ВЭЖХ 134 в виде светло-розового осадка и 1/1 смеси диастереомеров (15 мг, 9% за две стадии).
!Н ЯМР (CDCl3) δ (ppm) 9.72 (2s, 1Н), 8.15 (2s, 1Н), 7.37-7.26 (m, 1Н), 7.06-6.96 (m, 2Н), 6.17 (s, 2Н), 5.01-4.92 (m, 1Н), 4.23-4.15 (m, 1Н), 4.06 (dt, J=12.7, 4.6 Гц, 1H), 4.01-3.62 (m, 5Н), 2.42-2.25 (m, 1Н), 2.171.90 (m, 5Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 450 (М+1).
Пример 135. 5-Амино-N-(5-((2S,4R,5R)-5-амино-4-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 135.
К раствору 5-азидо-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ола (353 мг, 1.25 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0°C добавили бис-(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид, Sigma-Aldrich Product No. 494119, CAS No. 202289-38-1, деоксо-фтор® (50% в ТГФ, 0.58 мл, 1.56 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь охладили в ванне со льдом/водой и погасили покапельным добавлением насыщенного водного NaHCO3 (10 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и растворитель удалили при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/изогексан) дала прозрачную смолу. Раствор этой смолы (145 мг, 0.51 ммоль) в ТГФ/воде (2.5 мл/0.5 мл) обработали трифенилфосфином (147 мг, 0.56 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°C за защитным экраном в течение 2 ч. Смесь разбавили EtOAc (10 мл) и промыли солевым раствором (2x5 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Получившийся остаток растворили в безводном ДХМ (2 мл) и DIPEA (0.18 мл, 1.02 ммоль) и добавили ди-трет-бутил-дикарбонат (134 мг, 0.61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Воду (2 мл) добавили и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x2 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/изогексан) дала промежуточное соединение нитропиразола в виде прозрачной смолы (180 мг). В раствор этой смолы (179 мг, 0.5 ммоль) добавили 10% палладий на угле (27 мг, 0.25 ммоль) и 1-метил-1,4-циклогексадиен (0.56 мл, 5.0 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 1 ч. Поскольку реакции не происходило, смесь отфильтровали и к фильтрату добавили 10% палладий на угле (27 мг, 0.25 ммоль) и формиат аммония (126 мг, 2.0 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через целит® и сконцентрировали при пониженном давлении с получением аминопиразола в виде светло-желтой смолы (132 мг). Эту смолу (131 мг, 0.40 ммоль) растворили в ДХМ (2 мл) и DIPEA (0.10 мл, 0.56 ммоль) и добавили в раствор PyBOB (255 мг, 0.49 ммоль) и 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(3фтор-2-пиридил)тиазол-4-карбоновой кислоты (131 мг, 0.37 ммоль) в ДХМ (2 мл), который перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавили с помощью ДХМ (10 мл) и промыли насыщенным водным NaHCO3 (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой пропустили через фазоразделительный картридж и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-3% МеОН/ДХМ) дала светло-желтую смолу (65 мг). Дополнительная очистка посредством хиральной препаративной ВЭЖХ дала серо-белый осадок (22 мг). Этот осадок (22 мг, 0.033 ммоль) растворили в растворе HCl в диоксане
- 157 031622 (4 М, 5 мл) и МеОН (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворители удалили при пониженном давлении и остаток пропустили через CRX картридж, промыв МеОН и элюировав 3% 7 М NA в МеОН/ДХМ. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% 7 М NA в МеОН/ДХМ) дала 135 в виде белого осадка (10 мг, 1% за 66 стадий).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.68 (s, 1И), 8.19 (s, 1И), 7.35-7.27 (m, 1И), 7.01 (t, J=8.7 Гц, 2И), 6.16 (s, 2И), 5.07-5.02 (m, 1И), 4.60 (dddd, J=43.2, 9.0, 6.5, 3.8 Гц, 1И), 4.23 (ddd, J=12.5, 7.0, 4.4 Гц, 1И), 3.88-3.74 (m, 4И), 3.36-3.26 (m, 1И), 2.46-2.30 (m, 2И), 2.18-2.07 (m, 1И), 1.98-1.87 (m, 1И). Алкил NII2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (M+1).
Пример 136. 5-Амино-N-(5-((2S,4R,5R)-5-амино-4-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 136.
Следуя методике для примера 140 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N(5-метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)карбамата, получили 136 в виде серо-белого осадка (28 мг, 12% за три стадии).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.76 (s, 1И), 8.20 (s, 1И), 7.35-7.26 (m, 1И), 7.01 (t, J=8.7 Гц, 2И), 6.16 (s, 2И), 5.04 (dd, J=6.5, 3.7 Гц, 1И), 4.24-4.16 (m, 1И), 3.87-3.69 (m, 4И), 3.34-3.11 (m, 4И), 3.15-3.08 (m, 1И), 2.24-2.04 (m, 3И), 1.94-1.84 (m, 1И). Алкил N112 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 479 (M+1).
Пример 137. 5-Амино-N-(5-((2R,4S,5S)-5-амино-4-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 137.
Следуя методике для примера 140, также получили 137 в виде белого осадка (10 мг, 1%, за 6 стадий).
'И ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.68 (s, 1И), 8.19 (s, 1И), 7.35-7.27 (m, 1Н), 7.01 (t, J=8.7 Гц, 2И), 6.16 (s, 2И), 5.07-5.02 (m, 1И), 4.60 (dddd, J=43.2, 9.0, 6.5, 3.8 Гц, 1И), 4.23 (ddd, J=12.5, 7.0, 4.4 Гц, 1И), 3.88-3.74 (m, 4И), 3.36-3.26 (m, 1И), 2.46-2.30 (m, 2И), 2.18-2.07 (m, 1И), 1.98-1.87 (m, 1И). Алкил NII2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (M+1).
Пример 138. 5-Амино-N-(5-((2R,4S,5S)-5-амино-4-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 138.
Следуя методике для примера 137, также получили 138 в виде серо-белого осадка (25 мг, 10% за три стадии).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.76 (s, 1И), 8.20 (s, 1Н), 7.35-7.26 (m, 1Н), 7.01 (t, J=8.7 Гц, 2И), 6.16 (s, 2И), 5.04 (dd, J=6.5, 3.7 Гц, 1И), 4.24-4.16 (m, 1И), 3.87-3.69 (m, 4И), 3.34-3.11 (m, 4И), 3.15-3.08 (m, 1И), 2.24-2.04 (m, 3И), 1.94-1.84 (m, 1И). Алкил N112 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 479 (M+1).
Пример 139. 5-Амино-№-[5-[1-(аминометил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]-1-метилпиразол-4ил]-2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 139.
Следуя методике для примера 106 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[[4-фтор-1-гидрокси-4-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)циклогексил]метил]карбамата, получили после очистки посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5% МеОН/ДХМ с 1% N113 в МеОН), 139 в виде кремового осадка (142 мг, 22% за три стадии).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.70 (s, 1Н), 8.23 (s, 1И), 8.12 (td, J=7.7, 1.9 Гц, 1И), 7.39-7.33 (m, 1И), 7.29-7.19 (s, 1И), 7.16 (dd, J=11.3, 8.3 Гц, 1И), 6.13 (s, 2И), 3.90 (s, 3И), 3.19 (s, 2И), 2.35-2.26 (m, 2И), 2.071.89 (m, 4И), 1.78-1.69 (m, 2И). Алкил N112 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 443 (M+1).
Пример 141. 5-Амино-N-(5-(4R,5R)-4-амино-5-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 141.
Следуя методике для примера 130, также получили 141 в виде белого осадка (5 мг, 1% за три стадии).
'И ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.91 (s, 1И), 7.96 (s, 1Н), 7.36-7.26 (m, 1И), 7.05-6.96 (m, 2И), 6.22 (s, 2И), 4.89 (t, J=6.1 Гц, 1И), 4.82-4.76 и 4.70-4.64 (m, 1Н), 4.13 (dq, J=12.9, 4.2 Гц, 1И), 3.85 (s, 3И), 3.60-3.47 (m, 2И), 2.72-2.62 (m, 1И), 2.33-2.18 (m, 1И), 2.18-1.97 (m, 2И). Алкил N112 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (M+1).
Пример 142. 5-Амино-№-[5-(4-амино-5-гидрокси-3,5-диметил-тетрагидропиран-2-ил)-1метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 142
- 158 031622
Следуя методике для примера 112 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[5-гидрокси-3,5-диметил-2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)тетрагидропиран-4-ил]карбамата, получили после очистки посредством препаративной ВЭЖХ, 142 в виде серо-белого осадка (15 мг, 10% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 (ddd, J=8.5, 6.1, 2.3 Гц, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 5.31 (d, J=3.3 Гц, 1H), 4.00 (d, J=12.1 Гц, 1H), 3.83 (d, J=12.1 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (d, J=7.6 Гц, 3H). Алкил NH2 и ОН не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 479 (M+1).
Пример 143. 5-Амино-И-[5-(6-аминооксепан-3-ил)-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 143.
трет-Бутил-Н-[6-[4-[[5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбонил]амино]-2-метилпиразол-3-ил]оксепан-3-ил]карбамат перемешивали с 4н. HCl в диоксане (5 мл) и метаноле (2 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении, подщелачили насыщенным NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (3x). Объединенные органические слои высушили над MgSO4 и растворитель удалили при пониженном давлении, остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 143 (24 мг, 32%).
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.73, 9.56 (s, 1H), 7.83, 7.78 (s, 1Н), 7.62-7.42 (m, 3H), 7.36-7.18 (m, 2Н), 3.96-3.71 (m, 6Н), 3.59 (ddd, J=71.3, 12.2, 4.1 Гц, 1Н), 3.03-2.91 (m, 1Н), 2.94-2.79 (m, 1Н), 2.10-1.89 (m, 1Н), 1.85-1.68 (m, 1Н), 1.68-1.56 (m, 1Н), 1.54-1.39 (m, 1Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 449 (М+1).
Пример 144. 5-Амино-Л-[5-(6-аминооксепан-3-ил)-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 144.
Хиральное разделение 143 посредством СКЖХ дало 144 в виде смеси энантиомеров.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.56 (s, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.60-7.52 (m, 1Н), 7.50 (s, 2Н), 7.26 (t, J=8.6 Гц, 2H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (dd, J=12.3, 3.8 Гц, 1H), 3.50 (dd, J=12.2, 4.0 Гц, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 449 (M+1).
Пример 145. 5-Амино-N-(5-((5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 145.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N(3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 34), получили формиатную соль 145 в виде бесцветного осадка (5 мг, 5% за три стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.31 (s, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 2Н), 4.93 (dd, J=8.8, 4.2 Гц, 1Н), 4.58-4.39 (m, 1Н), 3.90 (dd, J=13.2, 3.8 Гц, 1Н), 3.78-3.72 (m, 1Н), 3.75 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 1Н), 2.17-1.91 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 1Н). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (М+1).
Пример 146. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-N-(5-((2S,4R)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 146.
Следуя методике для примера 108 с использованием в качестве исходного вещества 2-(2-метил-4нитропиразол-3-ил)тетрагидропиран-4-ола получили, после очистки посредством хиральной СКЖХ, 146 (энантиомер 1) в виде серо-белого осадка (4 мг, 2% за две стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.41-7.14 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.13 (dd, J=11.8, 2.5 Гц, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.921.83 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H). ОН не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 436 (М+1).
Пример 147. 5-Амино-Л-[5-(6-аминооксепан-3-ил)-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 147.
Хиральное разделение 143 посредством СКЖХ дало 147 в виде смеси энантиомеров.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.74 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 1Н), 7.47 (s, 2Н), 7.27 (t, J=8.5 Гц, 2H), 3.94-3.75 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 449 (M+1).
Пример 148. 5-Амино-Л-[5-[5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 148.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамата (из Промежуточного соединения 53), получили 148 в виде муравьинокислой соли в виде осадка (3 мг, 22%).
'11 ЯМР (400 МГц, de-'^^^) δ 9.64 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.29-7.20 (m, 3H), 5.215.16 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.03-1.74 (m, 1H), 1.791.55 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (М+1).
- 159 031622
Пример 149. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-N-(5-(2R,4S)-4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1метил-1Н-пиразол-4 -ил)тиазол-4-карбоксамид 149.
Следуя методике для примера 146, также получили 149 (энантиомер 2) в виде серо-белого осадка (4 мг, 2% за две стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.14 (d, J=2.5 Гц, 1H), 5.11 (d, J=2.5 Гц, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H). ОН не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 436 (М+1).
Пример 150. 5-Амино-N-[5-[(2S,5R)-5-амино-4-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 150.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[5-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 54), получили 150 в виде белого осадка (28 мг, 12% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 9.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.27 (t, J=8.8 Гц, 2H), 4.99 (dd, J=9.9, 3.0 Гц, 1H), 4.93-4.76 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 4H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (М+1).
Пример 151. 5-Амино-N-[5-[(2R,5S)-5-амино-4-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 151.
Следуя методике для примера 150, также получили 151 в виде белого осадка (24 мг, 17%).
1Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 9.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.27 (t, J=8.8 Гц, 2H), 4.99 (aa, J=9.9, 3.0 Гц, 1H), 4.93-4.76 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 4H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (М+1).
Пример 152. 5-Амино-Л-[5-[5-амино-6,6-дифтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 152.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[3,3-дифтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 56), получили 152 в виде бледно-коричневого осадка (60 мг, 73%).
1Н ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1Н), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 2H), 5.065.00 (m, 1H), 4.19-3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H). 2H частично замаскирован пиком воды.
ЖХМС (ES+) m/z: 485 (М+1).
Пример 153. 5-Амино-N-[5-[(2R,5S,6S)-6-амино-5-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 153.
Перед Boc депротекцией примера 150, СКЖХ очистка трет-бутил-N-[(3S,4S,7R)-7-[4-[[5-(третбутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбонил]амино]-2-метилпиразол-3-ил]-4фтороксепан-3-ил]карбамата на хиральной неподвижной фазе дала 153 в виде золотого осадка (25 мг, 59%).
1Н ЯМР (400 МГц, (кДМСО) δ 9.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 2Н), 4.97 (dd, J=8.8, 4.2 Гц, 1H), 4.61-4.44 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.86-3.68 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (М+1).
Пример 154. 5-Амино-N-[5-[(2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 154.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[(3R,4R,7S)-3 -метокси-7-(2-метил-4-нитропиразол-3 -ил)оксепан-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 93), получили 154 в виде хлористоводородной соли в виде бежевого осадка (33 мг, 89%).
Ή ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.41 (s, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.38-7.29 (m, 2H), 4.97-4.92 (m, 1Н), 4.15 (dd, J=13.4, 4.7 Гц, 1H), 3.93 (dd, J=13.3, 5.4 Гц, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.803.62 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 479 (M+1).
Пример 155. 5 - Амино -N-[5-[5 -(аминометил)тетрагидро фуран-2 -ил] -1 -метилпиразол-4 -ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 155.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((5(1-метил-4-нитро-ГП-пиразол-5-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метил)карбамата (промежуточное соединение 62), получили 155 в виде кремового осадка (19 мг, 90%).
Ή ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 5.33-5.29 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (М+1). Заменяемых протонов не наблюдалось.
- 160 031622
Пример 156. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 156.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-3-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 156.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.37 (s, 1H), 8.56 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (t, J=7.3 Гц, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.49 (t, J=7.9 Гц, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.67-4.49 (m, 1H), 4.42-4.26 (m, 1H), 4.21-4.00 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.90-1.67 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 517 (M+1).
Пример 157. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-(трифторметокси)фенил)тиазол-4-карбоксамид 157.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-(трифторметокси)фенил)бороновую кислоту, получили 157.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.33 (s, 1H), 8.40 (dd, J=7.9, 2.3 Гц, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 5H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.69-4.53 (m, 1H), 4.41-4.28 (m, 1H), 4.21-4.02 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.91-1.72 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 515 (M+1).
Пример 158. 5-Амино-Н-[5-[4-аминотетрагидропиран-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 158.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((5(ПметилМ-нитро-Ш-пиразол^-илХетрагидрофуран^-ил^етилХарбамат (промежуточное соединение 89), получили 158 в виде белого осадка (11 мг, 5% за две стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1Н), 7.34-7.27 (m, 1Н), 7.06-6.96 (m, 2Н), 6.16 (s, 2Н), 4.62 (dd, J=11.6, 2.3 Гц, 1H), 4.31 (dd, J=11.7, 4.5 Гц, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (td, J=12.0, 2.1 Гц, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.89 (ddd, J=13.1, 4.4, 2.2 Гц, 1H), 1.71-1.46 (m, 2H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (M+1).
Пример 159. 5-Амино-N-[5-[(2R,4S)-4-аминотетрагидропиран-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 159.
Очистка примера 158 посредством хиральной препаративной ВЭЖХ дала 159 в виде элюируемого первым изомера в виде формиатной соли в виде белого осадка (5 мг, 13%).
'11 ЯМР (400 МГц, d^'d^TO) 9.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1Н), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 2Н), 4.81 (dd, J=11.4, 2.3 Гц, 1H), 4.12 (dd, J=11.7, 4.4 Гц, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.05 (d, J=12.6 Гц, 1Н), 1.84 (d, J=12.8 Гц, 1H), 1.51 (qd, J=12.2, 4.6 Гц, 1H), 1.39 (q, J=11.9 Гц, 1H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (M+1).
Пример 160. 5-Амино-N-[5-[(2S,4R)-4-аминотетрагидропиран-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 160.
Следуя методике для примера 159 также получили 160 в виде элюируемого вторым изомера в виде формиатной соли в виде белого осадка (5 мг, 13%).
'11 ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 2Н), 4.81 (dd, J=11.4, 2.3 Гц, 1H), 4.12 (dd, J=11.7, 4.4 Гц, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.05 (d, J=12.6 Гц, 1H), 1.84 (d, J=12.8 Гц, 1H), 1.51 (qd, J=12.2, 4.6 Гц, 1H), 1.39 (q, J=11.9 Гц, 1H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (M+1).
Пример 161. 5-Амино-Л-[5-[2-амино-8-оксабицикло[3.2.1]октан-5-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(3фтор-4-пиридил)тиазол-4-карбоксамид 161.
Раствор трет-бутил-Н-[2-бромо-4-[[5-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-5ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (110 мг, 0.175 ммоль, промежуточное соединение 65) в безводном диоксане (15 мл) обработали 3-фтор-4-(трибутилстаннил)пиридном (0.053 мл, 0.246 ммоль), хлоридом лития (22 мг, 0.526 ммоль), йодидом меди(1) (10 мг, 0.053 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (12 мг, 0.011 ммоль). Газообразный азот барботировали через смесь в течение 10 мин и смесь нагревали при 120°C в условиях микроволнового излучения в течение 90 мин. Воду (20 мл) добавили и смесь экстрагировали EtOAc (60 мл). Органический слой промыли солевым раствором (20 мл), разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (75% EtOAc/изогексан) дала требуемое промежуточное
- 161 031622 соединение в виде персикового осадка (59 мг). Этот осадок суспендировали в МеОН (3 мл), обработали раствором HCl в диоксане (4 М, 2.2 мл, 9.18 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Дополнительное количество HCl в диоксане (4 М, 1.1 мл, 4.59 ммоль) добавили и смесь перемешивали в течение 6 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток пропустили через СКХ колонку промыв МеОН и элюируя 3н. NH3 в МеОН. Дополнительная очистка посредством хроматографии на силикагеле (5% MeOH/CH2Cl2 с 1% 7н. NH3 в МеОН) дала 161 в виде желтого осадка (26 мг, 32%).
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.26 (s, 1Н), 8.57 (d, J=2.6 Гц, 1H), 8.45 (d, J=5.1 Гц, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.51-4.44 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 3H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.67-1.29 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 444 (М+1).
Пример 162. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л-[5-[5-этил-5-(гидроксиметил)-1,3-диоксан-2-ил]-1метилпиразол-4-ил]тиазол-4 -карбоксамид 162.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества (5-этил-2-(1метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанола (транс-изомер, промежуточное соединение 66), получили 162 в виде бесцветного осадка (25 мг, 12% за две стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.76 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.07 (d, J=11.3 Гц, 2H), 3.91 (d, J=11.3 Гц, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (d, J=4.9 Гц, 2H), 1.81 (q, J=7.6 Гц, 1H), 1.27 (t, J=5.0 Гц, 2H), 0.83 (t, J=7.6 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 480 (M+1).
Пример 163. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л-[5-[5-этил-5-(гидроксиметил)-1,3-диоксан-2-ил]-1метилпиразол-4-ил]тиазол-4-карбоксамид 163.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества (5-этил-2-(1метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанол (цис-изомер, промежуточное соединение 67), получили 163 в виде бесцветного осадка (42 мг, 10% за две стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.78 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.19 (d, J=11.5 Гц, 2H), 3.93 (d, J=5.7 Гц, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (d, J=11.6 Гц, 2H), 1.73 (t, J=5.8 Гц, 1H), 1.28 (q, J=7.6 Гц, 2H), 0.92-0.83 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 480 (M+1).
Пример 164. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л-[5-[5-(гидроксиметил)-1,3-диоксан-2-ил]-1метилпиразол-4-ил]тиазол-4-карбоксамид 164.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества (2-(1-метил-4нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанола (транс-изомер, промежуточное соединение 68), получили 164 в виде 91/9 смеси транс/цис-изомеров в виде бесцветного осадка (79 мг, 19% за две стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 2H), 5.89 (s, 1Н), 4.67 (t, J=5.2 Гц, 1H), 4.21 (dd, J=11.2, 4.6 Гц, 2H), 3.80-3.70 (m, 5H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 452 (M+1).
Пример 165. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л-[5-[5-(гидроксиметил)-1,3-диоксан-2-ил]-1метилпиразол-4-ил]тиазол-4-карбоксамид 165.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества (2-(1-метил-4нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанола (цис-изомер, промежуточное соединение 69), получили 164 в виде 86/14 смеси цис/транс-изомеров 48 в виде бесцветного осадка (45 мг, 9% за две стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.63 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 2Н), 5.97 (s, 1Н), 4.62 (t, J=5.1 Гц, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.90-3.60 (m, 3H), 3.67 (dd, J=7.8, 5.1 Гц, 2H), 1.57 (t, J=7.8 Гц, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 452 (M+1).
Пример 166. 5-Амино-2-(2,6-дифторфенил)-Л-[5-[5-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-диоксан-2-ил]-1метилпиразол-4-ил]тиазол-4-карбоксамид 166.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества (5-метил-2-(1метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанола (цис-изомер, промежуточное соединение 71), получили 166 в виде бесцветного осадка (83 мг, 10% за две стадии).
'11 ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 9.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.61 (t, J=5.2 Гц, 1H), 3.96 (d, J=11.2 Гц, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (d, J=11.2 Гц, 2H), 3.53 (d, J=5.2 Гц, 2H), 0.70 (s, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 466 (M+1).
Пример 167. 5-Амино-Л-[5-[5-(аминометил)-1,3-диоксан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 167.
К раствору (2-(1-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метанола (360 мг, 1.48 ммоль, промежуточное соединение 68) в безводном ТГФ (12 мл) добавили трифенилфосфин на полимерной подложке (~3 ммоль/г, 1.5 г, 4.44 ммоль) и фталамид (326 мг, 2.22 ммоль) с последующим диизопропил азодикарбоксилатом (450 мг, 2.22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнат
- 162 031622 ной температуре в течение 18 ч, затем нагревали heated при 35°C в течение 4 ч. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат разбавили ДХМ (50 мл) и промыли насыщенным водным NaHCO3 (25 мл). Органический слой промыли водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), разделили, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/изогексан) дала 2-((2-(1-метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5ил)метил)изоиндолин-1,3-дион в виде бесцветного осадка (226 мг), загрязненный диизопропил азодикарбоксилатом в качестве побочного продукта. К суспензии этого осадка (165 мг, 0.44 ммоль) в МеОН (150 мл) и ТГФ (20 мл) добавили формиат аммония (300 мг, ммоль) и 10% Pd/C (300 мг). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь быстро отфильтровали, пока она была горячей, и остаток промыли с помощью ДХМ (50 мл) и EtOAc (50 мл). Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток растворили в изопропаноле (5 мл) и затем добавили 5-амино-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (134 мг, 0.46 ммоль) и DIPEA (0.31 мл, 1.76 ммоль). Раствор пропилфосфонового ангидрида (50 мас.% в EtOAc, 0.33 мл, 0.48 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч.
Смесь сконцентрировали при пониженном давлении и очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-5% 7н. NH3 в МеОН/ДХМ) с получением масла. Это масло растворили в EtOH (1 мл), добавили гидразин (1 мл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворители удалили при пониженном давлении и остаток растворили в МеОН и пропустили через СКХ колонку, элюируя 0-5% 7н. NH3 в МеОН/ДХМ. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ дала 167 в виде бесцветного осадка (4 мг, 1% за четыре стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.18 (s, 2Н), 5.74 (s, 1Н), 4.46 (dd, J=11.4, 4.5 Гц, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (t, J=11.3 Гц, 2H), 2.64 (d, J=6.7 Гц, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 451 (M+1).
Пример 168. 5-Амино-N-[5-[(2S,5R)-5-амино-6,6-дифтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 168.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[(4R,7S)-3,3-дифтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3 -ил)оксепан-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 72), получили 168 в виде хлористоводородной соли в виде бледно-коричневого осадка (57 мг, 79% за три стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.22 (s, 1H), 8.78-8.64 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.34-
7.25 (m, 3H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.53-4.07 (m, 2H), 3.97-3.77 (m, 1Н), 3.79 (s, 3H), 2.26-1.94 (m, 4Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 485 (M+1).
Пример 169. 5-Амино-N-[5-[(2R,5S)-5-амино-6,6-дифтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 169.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[(4S,7R)-3,3-дифтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 73), получили 168 в виде хлористоводородной соли в виде бледно-коричневого осадка (13 мг, 16% за три стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.22 (s, 1H), 8.69 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 2Н), 7.34-7.25 (m, 3H), 5.06 (d, J=10.9 Гц, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.47-3.72 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 485 (M+1).
Пример 170. 5-Амино-И-[5-[4-амино-5-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 170.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N(5-фтор-2-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 29), получили 170 в виде розового осадка (8 мг, 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, df-ДМСО) δ 9.71 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 2Н), 5.22 (t, J=4.5 Гц, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1Н), 3.75-3.60 (m, 4Н), 3.06 (q, J=8.4 Гц, 1H), 2.16-1.99 (m, 5H), 1.85 (d, J=15.6 Гц, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (M+1).
Пример 171. 5-Амино-N-[5-[(2R,5R)-5-(аминометил)тетрагидрофуран-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 171.
Очистка 5-амино-Н-[5-[5-(аминометил)тетрагидрофуран-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида (пример 157) с помощью хиральной СКЖХ дала 171 в виде серобелого осадка (34 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, d^'n^OT) δ 9.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.235.20 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.71-2.70 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.871.79 (m, 2H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (М+1).
- 163 031622
Пример 172. 5-Амино-И-[5-[^^)-5-(аминометил)тетрагидрофуран-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 172.
Следуя методике для примера 171, также получили 172 в виде серо-белого осадка (33 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.245.20 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.69-2.68 (m, 2Н), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.881.80 (m, 2H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (М+1).
Пример 173. 5-Амино-Н-[5-[5-(аминометил)-5-этил-1,3-диоксан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 173.
К раствору 2-((2-( 1 -метил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5 -ил)метил)изоиндолин- 1,3-диона (317 мг, 0.793 ммоль, промежуточное соединение 75) в МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл) добавили формиат аммония (300 мг, 4.76 ммоль) и 10% Pd/C (300 мг, 0.28 ммоль) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь быстро профильтровали, пока она была горячей и остаток промыли с помощью ДХМ (50 мл) и EtOAc (50 мл). Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный остаток растворили в EtOAc (10 мл) и добавили 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту (170 мг, 0.66 ммоль) и N-метилморфолин (0.4 мл, 1.89 ммоль). Раствор пропилфосфонового ангидрида (50 мас.% в EtOAc, 0.32 мл, 0.695 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-5% 7н. NH3 в МеОН/ДХМ) с получением бесцветного осадка. В раствор этого осадка в EtOH (2 мл) добавили гидратгидразин (64-65% раствор, 2 мл) и смесь нагревали при 70°C в течение 16 ч. После концентрирования при пониженном давлении, МеОН добавили к остатку и осадки отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка на колонке K-NH (0-5% 7н. NH3 в МеОН/ДХМ) с последующей препаративной ВЭЖХ дала 173 в виде бесцветного осадка (18 мг, 17% за три стадии).
!Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1Н), 7.06-6.99 (m, 2Н), 6.18 (s, 2Н), 5.73 (s, 1Н), 4.11 (d, J=11.2 Гц, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, J=11.2 Гц, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.83 (q, J=7.6 Гц, 2H), 0.84 (t, J=7.6 Гц, 3H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 479 (M+1).
Пример 174. 5-Амино-N-[5-[(2S,5R,6S)-5-амино-6-(тридейтериометокси)оксепан-2-ил]-1метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 174.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[(3 S,4R,7S)-7-(2-метил-4-нитропиразол-3 -ил)-3 -(тридейтериометокси)оксепан-4-ил] карбамата (промежуточное соединение 78), получили 170 в виде бледно-коричневого осадка (32 мг, 79% за три стадии).
!Н ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.22 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2Н), 4.82-4.77 (m, 1Н), 4.08 (dd, J=13.9, 3.1 Гц, 1H), 3.86 (dd, J=13.9, 3.7 Гц, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 3H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 482 (M+1).
Пример 175. 5 - Амино -N-[5-[5 -(аминометил)-5 -метил-1,3 -диоксан-2 -ил] -1 -метилпиразол-4 -ил] -2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 175.
2,2,2-Трифтор-И-((5-метил-2-( 1 -метил-4-нитро-Ш-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5-ил)метил)ацетамид (171 мг, 0.49 ммоль, промежуточное соединение 84) растворили в МеОН (30 мл) и добавили формиат аммония (170 мг, 2.69 ммоль) и 10% Pd/C (140 мг, 0.13 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч перед охлаждением до комнатной температуры. Суспензию отфильтровали, остаток на фильтре промыли EtOAc (100 мл) и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворили в EtOAc (10 мл) затем добавили 5-амино-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (131 мг, 0.51 ммоль) с последующим N-метилморфолином (0.11 мл, 1.46 ммоль). Раствор пропилфосфонового ангидрида (50 мас.% в EtOAc, 338 мг, 0.53 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-5% 7н. NH3 в МеОН/ДХМ) с получением 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Н-(1-метил5-(5-метил-5-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-1,3-диоксан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида в виде белого осадка (102 мг, 18% за три стадии). Смесь 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-Н(1-метил-5-(5-метил-5-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-1,3-диоксан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)тиазол-4карбоксамида (101 мг, 0.18 ммоль) в МеОН (6 мл) и водного насыщенного раствора K2CO3 (0.6 мл) нагревали в микроволновой печи при температуре 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-20% МеОН/ДХМ) с получением 175 в виде белого осадка (4 мг, 5%).
!Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.80 (s, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 7.34-7.27 (m, 1Н), 7.05-6.97 (m, 2Н), 6.15 (s, 2Н), 5.70 (s, 1Н), 3.98-3.91 (m, 2Н), 3.86 (s, 3H), 3.80 (d, J=11.0 Гц, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.26 (s, 3H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 465 (М+1).
- 164 031622
Пример 176. 5-Амино-N-[5-[(2R,5S,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 176.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[(3 S,4R,7S)-3 -фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3 -ил)оксепан-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 81), получили 176 в виде бежевого осадка (17 мг, 11% за три стадии).
'll ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.29 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 2Н), 4.78 (dd, J=10.90, 3.48 Гц, 1H), 4.44-4.26 (m, 1H), 4.21-3.91 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.40-3.15 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 3H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (М+1).
Пример 177. 5-Амино-N-[5-[(2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 177.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[(3R,4S,7R)-3-фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)оксепан-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 80) получили 177 в виде бежевого осадка (37 мг, 19% за три стадии).
'll ЯМР (400 МГц, df-ДМСО) δ 9.29 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 2Н), 4.78 (dd, J=10.87, 3.53 Гц, 1H), 4.44-4.26 (m, 1H), 4.20-3.89 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40-3.15 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 6H).
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (M+1).
Пример 178. 5 - Амино -N-[5-[5 -(аминометил)-5 -метил-1,3 -диоксан-2 -ил] -1 -метилпиразол-4 -ил] -2(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 178.
К раствору 2,2,2-трифтор-N-((5-метил-2-(1-метил-4-нитро-1H-пиразол-5-ил)-1,3-диоксан-5ил)метил)ацетамида (410 мг, 1.16 ммоль, промежуточное соединение 83) в МеОН (20 мл) добавили формиат аммония (400 мг, 6.34 ммоль) и 10% Pd/C (400 мг). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охладили до комнатной температуры. Суспензию отфильтровали и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в изопропаноле (10 мл) и затем добавили 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (312 мг, 1.22 ммоль) и DIPEA (0.62 мл, 3.47 ммоль). Раствор пропилфосфонового ангидрида (50 мас.% в EtOAc, 0.61 мл, 1.28 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и ДХМ (20 мл) добавили. Органический слой промыли 1н. HCl (10 мл), разделили, высушили над MgSO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством хроматографии на силикагеле (0-5% 7н. NH3 в МеОН/ДХМ) дала 5-амино-2-(2,6дифторфенил)-И-( 1 -метил-5 -(5-метил-5-((2,2,2-трифторацетамидо)метил)-1,3-диоксан-2-ил)-Ш-пиразол4-ил)тиазол-4-карбоксамид в виде масла. В раствор этого масла в изопропаноле (2 мл), ТГФ (2 мл) и воде (1 мл) добавили K2CO3 (31 мг, 0.22 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 18 ч. Дополнительное количество K2CO3 (300 мг, 2.2 ммоль) добавили и смесь нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали, промыли EtOAc (20 мл) и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток пропустили через СКХ колонку, элюируя 0-5% 7н. NH3 в МеОН/ДХМ, и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением
178 в виде бесцветного осадка (1 мг, 0.2 % за три стадии).
'll ЯМР (400 МГц, d4-MeOD) δ 8.45 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 1Н), 7.06 (t, J=8.8 Гц, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.98 (d, J=11.6 Гц, 2H), 3.74-3.65 (m, 5H), 2.86 (s, 2H), 0.69 (s, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 465 (M+1).
Пример 179. 5-Амино-И-[5-[5-амино-4,4-дифтор-5,6-диметил-етрагидропиран-2-ил]-1метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 179.
Раствор 5-(5-азидо-4,4-дифтор-5,6-диметилтеΊрагидро-2H-пиран-2-ил)-1-метил-4-нитро-1Hпиразола (152 мг, 0.481 ммоль, промежуточное соединение 87) в ТГФ/воде (5 мл/0.5 мл) обработали трифенилфосфином (190 мг, 0.72 ммоль) и смесь нагревали при 65°C за защитным экраном в течение 18 ч. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла (74 мг). Раствор этого масла (74 мг, 0.255 ммоль) в МеОН (20 мл) пропустили через Н-Cube® (полный Н2, 85°C, скорость потока: 1 мл/мин, 30 мм RaNi картридж). Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток растворили в EtOAc (1 мл). Добавили 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (69 мг, 0.268 ммоль) и N-метилморфолин (0.08 мл, 0.765 ммоль). Раствор пропилфосфонового ангидрида (50 мас.% в EtOAc, 0.1 мл, 0.281 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и очистили посредством хроматографии на силикагеле (0-5% 7н. NH3 в МеОН/ДХМ) с получением
179 в виде бесцветного осадка (33 мг, 13% за три стадии).
'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 1Н), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.87 (dd, J=12.1, 2.7 Гц, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.68-2.50 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.08 (d, J=1.8 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 499 (M+1).
- 165 031622
Пример 180. 5-Амино-N-[5-[(2R,5S,6R)-5-амино-6-(тридейтериометокси)оксепан-2-ил]-1метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 180.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[(3R,4S)-7-(2-метил-4-нитропиразол-3-ил)-3-(тридейтериометокси)оксепан-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 77), получили 180 в виде осадка (15 мг, 22% за три стадии).
1Н ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.79 (dd, J=10.8, 3.6 Гц, 1H), 4.02 (dd, J=13.8, 3.0 Гц, 1H), 3.80 (dd, J=13.8, 3.1 Гц, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.83-1.54 (m, 3H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 482 (M+1).
Пример 181. 5-Амино-N-[5-[(2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,3дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 181.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[(3 S,4R,7S)-3 -фтор-7-(2-метил-4-нитропиразол-3 -ил)оксепан-4-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,3-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (пример 25), получили 181 в виде хлористоводородной соли в виде бледно-розового осадка (30 мг, 38% за три стадии).
Ή ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.42 (s, 1Н), 8.54-8.41 (m, 4H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.507.39 (m, 3H), 5.28 (m, 1H), 4.84 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.33-4.17 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.743.52 (m, 1H), 2.16-1.81 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (M+1).
Пример 182. 5-Амино-N-[5-[(2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(3фтор-4-пиридил)тиазол-4-карбоксамид 182.
Смесь трет-бутил-N-[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(Ίрет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (100 мг, 0.16 ммоль, промежуточное соединение 88), 3-фтор-4-три-н-бутилстаннилпиридина (93 мг, 0.24 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (9.3 мг, 0.008 ммоль), йодид медиЦ) (9 мг, 0.047 ммоль) и хлорида лития (21 мг, 0.48 ммоль) в диоксане (1.5 мл) дегазировали посредством барботирования газообразного азота через неё в течение 5 мин. Раствор нагревали при 135°C в условиях микроволнового излучения в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры, дополнительное количество 3-фтор-4-три-нбутилстаннилпиридина (93 мг, 0.24 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (9.3 мг, 0.008 ммоль), йодида медиЦ) (9 мг, 0.047 ммоль) и хлорида лития (21 мг, 0.48 ммоль) добавили и смесь дегазировали посредством барботирования газообразного азота через неё в течение 5 мин. Раствор нагревали при 135°C в течение 45 мин, охладили до комнатной температуры, отфильтровали через целит и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-80% EtOAc/изогексан) дала трет-бутил-N-[4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(третбутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]карбамоил]-2-(3-фтор-4-пиридил)тиазол-5-ил]карбамат в виде бледно-коричневого осадка. Этот осадок перемешивали в растворе HCl (4.0 М в диоксане, 3 мл) и МеОН (0.5 мл) при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворители удалили при пониженном давлении. Очистка посредством препаративной ВЭЖХ дала 182 в виде формиатной соли в виде бледно-розового осадка (26 мг, 33%).
Ή ЯМР (400 МГц, d^'d^TO) δ 9.27 (s, 1Н), 8.43 (d, J=2.8 Гц, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (br s, 2H), 4.78-4.58 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.41 (d, J=13.1 Гц, 1H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 450 (M+1).
Пример 183. 5-Амино-N-[5-[(2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2(2-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 183.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-3 -метокси-7-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 93) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту на 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (пример 7), получили 183 в виде хлористоводородной соли в виде темного оранжево-розового осадка (68 мг, 45%).
Ή ЯМР (400 МГц, d^'d^TO) δ 9.47 (s, 1H), 8.18-8.09 (m, 5Н), 7.74 (s, 1Н), 7.52-7.36 (m, 4Н), 4.96 (dd, J=9.9, 2.8 Гц, 1H), 4.19 (dd, J=13.6, 5.0 Гц, 1H), 4.00 (dd, J=13.6, 5.3 Гц, 1H), 3.86 (d, J=4.5 Гц, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.14-1.97 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 461 (M+1).
Пример 184. 5-Амино-N-(5-((2R,5S,6R)-5-амино-4,4-дифтор-5,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 184.
5-амино-N-(5-(5-амино-4,4-дифтор-5,6-диметилтеΊрагидро-2H-пиран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид (пример 179) дополнительно очистили с помощью хи
- 166 031622 ральной препаративной ВЭЖХ с получением 184 в виде элюируемого первым энантиомера в виде бесцветного осадка (15 мг, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.81 Гц, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.87 (dd, J=12.1, 2.7 Гц, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.08 (d, J=1.8 Гц, 3H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 499 (M+1).
Пример 185. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-4,4-дифтор-5,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 185.
Следуя методике для примера 184 также получили 185 в виде элюируемого вторым энантиомера в виде бесцветного осадка (15 мг, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.13 (s, 1Н), 8.00 (s, 1Н), 7.41-7.31 (m, 1Н), 7.05-6.95 (m, 2Н), 6.16 (s, 2H), 4.87 (dd, J=12.1, 2.6 Гц, 1Н), 3.84 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1Н), 2.69-2.51 (m, 1Н), 2.18-2.08 (m, 1Н), 1.34 (s, 2H), 1.23 (t, J=8.2 Гц, 3H), 1.08 (d, J=1.8 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 499 (M+1).
Пример 186. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2(2-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 186.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7 S)-3 -фтор-7-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (пример 7), получили 186 в виде хлористоводородной соли в виде белого осадка (38 мг, 71%).
1Н ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 9.47 (s, 1H), 8.60-8.40 (m, 3H), 8.19-8.13 (m, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.497.35 (m, 3H), 5.40-5.23 (m, 1Н), 4.87 (d, J=10.5 Гц, 1H), 4.28 (ddd, J=32.0, 14.5, 4.7 Гц, 1H), 4.07 (ddd, J=23.4, 14.5, 2.8 Гц, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.60 (m, 1H), 2.19-1.82 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 449 (M+1). Алкил NH2 не наблюдался.
Пример 187. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-метоксифенил)-5-фторпиколинамид 187.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-3 -фтор-7-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. WO 2010/56576), получили 187 в виде белого осадка (22 мг, 26%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.31 (dd, J=8.6, 4.0 Гц, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 6.64 (d, J=10.1 Гц, 2H), 4.84-4.73 (m, 2H), 4.07-3.89 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (dd, J=23.1, 9.5 Гц, 1H), 2.67 (br s, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 494 (M+1).
Пример 188. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-((теΊрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)-5-фторпиколинамид 188.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7 S)-3 -фтор-7-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 188 в виде белого осадка (12 мг, 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, йтДМСО) δ 10.24 (s, 1Н), 8.25 (dd, J=8.6, 3.9 Гц, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40-7.00 (br s, 2H), 7.20 (d, J=11.6 Гц, 2H), 5.30 (d, J=48 Гц, 1H), 4.92-4.86 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 564 (M+1).
Пример 189. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-5-фторпиколинамид 189.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7 S)-3 -фтор-7-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 189 в виде белого осадка (19 мг, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, dd-ДМСО) δ 10.45 (s, 1Н), 8.26 (dd, J=8.6, 3.9 Гц, 1H), 8.19-8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.03 (d, J=10.5 Гц, 2H), 4.95 (dd, J=8.3, 3.6 Гц, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.24 (t, J=4.2 Гц, 2H), 3.98-3.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (t, J=4.2 Гц, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 538 (М+1).
- 167 031622
Пример 190. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-5-фторпиколинамид 190.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7 S)-3 -фтор-7-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 190 в виде белого осадка (29 мг, 62%).
1Н ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 10.59 (s, 1Н), 8.40 (dd, J=8.6, 3.9 Гц, 1H), 8.27 (dd, J=8.6, 8.6 Гц, 1H),
8.10 (s, 1H), 7.15 (d, J=10.5 Гц, 2H), 5.09 (dd, J=8.4, 3.6 Гц, 1H), 4.86-4.83 (d, J=48 Гц, 1H), 4.28 (t, J=4.8 Гц, 2H), 4.12-3.92 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 5H), 3.70-3.38 (brs, 1H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 524 (М+1).
Пример 191. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-5 -фторпиколинамид 191.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3 S,4R,7S)-3 -гидрокси-7-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 94) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 191 в виде белого осадка (73 мг, 71%).
1Н ЯМР (400 МГц, de-ДМСО) δ 10.22 (s, 1Н), 8.25 (dd, J=8.6, 4.0 Гц, 1H), 8.12 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.97 (d, J=10.2 Гц, 2H), 4.79 (dd, J=10.8, 3.4 Гц, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.90-3.67 (m, 4H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.63 (dd, J=12.8, 5.8 Гц, 1H), 3.62-3.02 (m, 3H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 1H). Алкил NH2 не наблюдался.
ЖХМС (ES+) m/z: 536 (М+1).
Пример 192. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-5-фторпиколинамид 192.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 192.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 10.20 (s, 1H), 8.26 (dd, J=8.6, 4.0 Гц, 1H), 8.11 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 4.82 (dd, J=10.3, 3.8 Гц, 1H), 4.32-4.12 (m, 3H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (dd, J=16.5, 7.8 Гц, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 538 (M+1).
Пример 193. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколинамид 193.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 193.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 10.20 (s, 1H), 8.30 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.23-8.12 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, J=9.7 Гц, 2H), 4.81 (t, J=5.7 Гц, 3H), 4.73 (dd, J=7.0, 1.4 Гц, 2H), 4.41-4.17 (m, 1H), 4.10-3.87 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.69 (s, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 536 (M+1).
Пример 194. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколинамид 194.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 194.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.22 (s, 1H), 8.32 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.18 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Гц, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.82 (dd, J=10.3, 3.7 Гц, 1H), 4.31-4.05 (m, 1H), 4.073.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.80-1.57 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 538 (M+1).
Пример 195. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифторфенил)-5-фторпиколинамид 195.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное
- 168 031622 соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225061), получили 195.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10.20 (s, 1Н), 8.30 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.15 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.91 (s, 1Н), 7.72-7.59 (m, 1Н), 7.30 (t, J=8.4 Гц, 2H), 4.86-4.78 (m, 1Н), 4.31-4.05 (m, 1Н), 4.02-3.83 (m, 2Н), 3.75 (s, 3Н), 3.11-2.97 (m, 1Н), 2.11-2.00 (m, 1Н), 1.82-1.50 (m, 5Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 464 (M+1).
Пример 196. №(5-(^,5И^)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколинамид 196.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 196.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10.19 (s, 1Н), 8.29 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.23-8.10 (m, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 7.49-7.35 (m, 2Н), 4.85-4.76 (m, 1Н), 4.39-4.11 (m, 1Н), 4.07-3.68 (m, 9Н), 3.17-3.03 (m, 1Н), 2.11-1.99 (m, 3Н), 1.84-1.51 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 564 (M+1).
Пример 197. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-5-фторпиколинамид 197.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества Ίрет-бутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 197.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.19 (s, 1Н), 8.25 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.11 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.99 (d, J=10.2 Гц, 2H), 4.82 (dd, J=10.4, 3.7 Гц, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.21 (ddd, J=49.1, 7.8, 2.9 Гц, 1H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (ddd, J=12.0, 9.4, 2.8 Гц, 2H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.85-1.55 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 564 (M+1).
Пример 198. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-5-фторпиколинамид 198.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества Ίрет-бутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 198.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.19 (s, 1Н), 8.29 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.14 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 (d, J=9.5 Гц, 2H), 5.89 (br, 1H), 4.80 (dd, J=10.5, 3.7 Гц, 1H), 4.32-4.07 (m, 1H), 4.07-3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 534 (M+1).
Пример 199. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(метоксиметил)фенил)-5-фторпиколинамид 199.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3 S,4R,7 S)-3-фтор-7-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(метоксиметил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 199.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.20 (s, 1Н), 8.29 (dd, J=8.6, 4.0 Гц, 1H), 8.15 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.24 (d, J=9.0 Гц, 2H), 4.81 (dd, J=10.3, 3.7 Гц, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.31-4.07 (m, 1H), 4.02-3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 508 (M+1).
Пример 200. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-фторпиколинамид 200.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества Ίрет-бутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 200.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.20 (s, 1Н), 8.28 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.14 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.34 (d, J=9.8 Гц, 2H), 5.36 (br, 1H), 4.80 (dd, J=10.4, 3.7 Гц, 1H), 4.37-4.06 (m, 1H), 4.02-3.87 (m,
- 169 031622
2H), 3.75 (s, 3H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.85-1.57 (m, 3H), 1.47 (s, 6H).
ЖХМС (ES+) m/z: 522 (M+1).
Пример 201. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-метоксифенил)-5-фторпиколинамид 201.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 201.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.20 (s, 1H), 8.26 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.11 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.94 (d, J=10.2 Гц, 2H), 4.82 (dd, J=10.4, 3.7 Гц, 1H), 4.40-4.14 (m, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.83-1.60 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 494 (M+1).
Пример 202. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколинамид 202.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 202.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.24 (s, 1H), 8.32 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.17 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.3 Гц, 2H), 4.87-4.75 (m, 5H), 4.17 (ddt, J=49.0, 6.1, 2.6 Гц, 1H), 4.03-3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.80-1.57 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 550 (M+1).
Пример 203. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколинамид 203.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((3R,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. WO 2012/225062), получили 203.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.43 (s, 1H), 8.31 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.19 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49 (d, J=9.3 Гц, 2H), 4.96 (dd, J=8.1, 4.0 Гц, 1H), 4.81 (d, J=1.7 Гц, 4H), 4.65-4.37 (m, 1H), 3.973.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41-3.25 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 550 (М+1).
Пример 204. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(1-гидроксициклопропил)фенил)-5-фторпиколинамид 204.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксициклопропил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 204.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.17 (s, 1H), 8.27 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.13 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (d, J=9.8 Гц, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.81 (dd, J=10.5, 3.7 Гц, 1H), 4.34-4.09 (m, 1H), 4.07-3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.83-1.53 (m, 5H), 1.27-1.08 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 520 (M+1).
Пример 205. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-пропионилфенил)-5-фторпиколинамид 205.
Соединение, указанное в заголовке 205 получили в качестве второго продукта в процессе образования примера 204, и разделили при конечной ВЭЖХ очистке.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.23 (s, 1Н), 8.34 (dd, J=8.7, 4.1 Гц, 1H), 8.20 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Гц, 2H), 4.81 (ddd, J=10.8, 6.7, 3.7 Гц, 1H), 4.31-4.05 (m, 1H), 4.05-3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.13 (q, J=7.1 Гц, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.79-1.56 (m, 3H), 1.54 (br, 2H), 1.12 (t, J=7.1 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 520 (M+1).
Пример 206. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколинамид 206.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую
- 170 031622 кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(4-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 206.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10.22 (s, 1Н), 8.30 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.17 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (d, J=9.2 Гц, 2H), 4.81 (dd, J=10.3, 3.8 Гц, 1H), 4.17 (ddd, J=49.1, 5.9, 3.1 Гц, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.33-2.13 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.80-1.52 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 566 (М+1).
Пример 207. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-( 1 -гидроксиэтил)фенил)-5 -фторпиколинамид 207.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (промежуточное соединение 136), получили 207. Продукт выделили в виде смеси диастереомеров.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10.19 (s, 1H), 8.28 (dd, J=8.6, 4.0 Гц, 1H), 8.14 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.9 Гц, 2H), 5.51 (br, 1H), 4.87-4.76 (m, 2H), 4.36-4.08 (m, 1H), 4.03-3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.4 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 508 (M+1).
Пример 208. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-гидроксифенил)-5-фторпиколинамид 208.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-5-фторпиколиновую кислоту (промежуточное соединение 137), получили 208.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.18 (s, 1H), 8.23 (dd, J=8.6, 4.0 Гц, 1H), 8.08 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.62 (d, J=10.1 Гц, 2H), 4.81 (dd, J=10.4, 3.6 Гц, 1H), 4.39-4.14 (m, 1H), 4.10-3.87 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.82-1.56 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 480 (M+1).
Пример 209. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-5-фторпиколинамид 209.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 209.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dQ δ 10.20 (s, 1Н), 8.26 (dd, J=8.6, 4.0 Гц, 1H), 8.11 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.93 (d, J=10.2 Гц, 2H), 4.98 (br, 1H), 4.82 (dd, J=10.3, 3.7 Гц, 1H), 4.24 (ddt, J=49.2, 6.1, 2.6 Гц, 1H),
4.11 (t, J=4.8 Гц, 2H), 4.07-3.84 (m, 2H), 3.80-3.69 (m, 5H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 524 (M+1).
Пример 210. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)-5-фторпиколинамид 210.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-3 -фтор-7-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (промежуточное соединение 136) получили 210. Продукт выделили в виде смеси диастереомеров.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 10.45 (s, 1H), 8.34-8.24 (m, 1H), 8.16 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 4.94-4.79 (m, 2H), 4.76-4.49 (m, 1H), 4.02-3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.20-3.04 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.5 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 508 (M+1).
Пример 211. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(1-метоксиэтил)фенил)-5-фторпиколинамид 211.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-3 -фтор-7-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(1-метоксиэтил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (промежуточное соединение 138), получили 211. Продукт выделили в виде смеси диастереомеров.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.43 (s, 1Н), 8.29 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.17 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 4.95 (dd, J=8.3, 3.9 Гц, 1H), 4.67-4.38 (m, 2H), 3.99-3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23
- 171 031622 (s, 3H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.4 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 522 (M+1).
Пример 212. №(5-(^,5К,6И)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(1,2,3-тригидроксипропан-2-ил)фенил)-5-фторпиколинамид 212.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((3И,4К^)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 212. Гидролиз оксетана произошел в процессе депротекции кислотой.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10.54 (s, 1H), 8.26 (dd, J=8.6, 3.9 Гц, 1H), 8.16 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 4.84 (d, J=9.5 Гц, 1H), 4.76-4.50 (m, 1H), 3.88 (d, J=4.5 Гц, 1H), 3.82 (d, J=4.4 Гц, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.57 (dd, J=11.1, 5.4 Гц, 2H), 2.96 (dd, J=26.7, 10.0 Гц, 1H), 2.041.95 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 554 (M+1).
Пример 213. №(5-(^,5И^)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4(циклопропил(метокси)метил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид 213.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3 S,4R,7S)-3 -фтор-7-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(4-(циклопропил(метокси)метил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту (промежуточное соединение 141), получили 213. Продукт выделили в виде смеси диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.22 (d, J=4.5 Гц, 1H), 8.30 (dd, J=8.6, 4.0 Гц, 1H), 8.15 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.91 (d, J=1.3 Гц, 1H), 7.26 (d, J=9.2 Гц, 2H), 4.82 (ddd, J=10.3, 3.9, 1.5 Гц, 1H), 4.30-4.04 (m, 1H), 4.06-
3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (d, J=8.0 Гц, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.81-1.56 (m, 5H), 1.16-1.02 (m, 1H), 0.66-0.33 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 548 (M+1).
Пример 214. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(1,3дигидроксипропан-2-ил)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид 214.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(оксетан-3-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225062), получили 214. Гидролиз оксетана произошел в процессе депротекции кислотой.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.11 (s, 1H), 8.28 (dd, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 8.14 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.20 (d, J=9.7 Гц, 2H), 4.90-4.76 (m, 1H), 4.77-4.54 (m, 1H), 4.23-3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.61 (m, 4H), 3.55-3.38 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 538 (M+1).
Пример 215. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(3 -гидрокситетрагидрофуран-3 -ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 215.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифтор-4-(3-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 144). получили 215. Продукт выделили в виде смеси диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.85 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.81 (s, 1Н), 7.43 (d, J=10.3 Гц, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.81 (dd, J=10.8, 3.7 Гц, 1H), 4.44-4.24 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 3H), 3.79 (d, J=8.1 Гц, 5H), 3.34-3.16 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 538 (M+1).
Пример 216. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(тетрагидрофуран-3-ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 216.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3 S,4R,7S)-3 -фтор-7-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифтор-4-(тетрагидрофуран-3-ил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 145), получили 216. Продукт выделили в виде смеси диастереомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.85 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1Н), 7.27 (d, J=10.0 Гц, 2H), 4.81 (dd, J=10.8, 3.7 Гц, 1H), 4.46-4.22 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 1H), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.63 (dd, J=8.4, 6.9 Гц, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.34-3.16 (m, 3H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 4H).
- 172 031622
ЖХМС (ES+) m/z: 522 (M+1).
Пример 217. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Aмино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-((Щ)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)тиазол-4-карбоксамид 217.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на Щ)-2-(2,6-дифтор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 147), получили 217.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.06-6.95 (m, 2H), 5.18 (td, J=4.6, 2.4 Гц, 1H), 4.95-4.59 (m, 2H), 4.37-4.04 (m, 2H), 3.95-3.72 (m, 8H), 3.55 (dt, J=17.6, 8.8 Гц, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.13 (d, J=11.6 Гц, 1H), 2.06-1.80 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 538 (M+1).
Пример 218. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Aмино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-((^)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)тиазол-4-карбоксамид 218.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на ^)-2-(2,6-дифтор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 148), получили 218.
'll ЯМР (400 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ 9.86 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.02-6.92 (m, 2Н), 5.19 (dd, J=6.2, 4.2 Гц, 1H), 4.80 (dd, J=10.8, 3.6 Гц, 1H), 4.46-4.07 (m, 2H), 4.08-3.72 (m, 8H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.02 (ddd, J=19.6, 14.6, 9.1 Гц, 2H), 1.81 (ddd, J=14.3, 10.2, 4.9 Гц, 1H), 1.68 (s, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 538 (M+1).
Пример 219. 5-Aмино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)2-(2,3-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 219.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 98) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3-дифторфенил)бороновую кислоту, получили 219.
'll ЯМР (400 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ 9.60 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 1Н), 5.07 (t, J=5.7 Гц, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.14 (d, J=1.5 Гц, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 479 (M+1).
Пример 220. 5-Aмино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)2-(2-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 220.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 98) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 220.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ 9.39 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.81-7.63 (m, 3H), 7.44 (s, 2Н), 5.04 (t, J=5.1 Гц, 1H), 3.73-3.57 (m, 5H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 3H), 1.41 (br, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 511 (M+1).
Пример 221. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Aмино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 221.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-метоксиоксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 101) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,6-дифторфенил)бороновую кислоту, получили 221.
'll ЯМР (400 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ 10.11 (s, 1Н), 8.65 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.74-7.62 (m, 1Н), 7.38 (t, J=8.8 Гц, 2H), 5.08 (t, J=5.7 Гц, 1H), 3.93-3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.44-2.32 (m, 1H), 1.81-1.53 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 464 (M+1).
Пример 222. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Aмино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,5дифторфенил)-5-фторпиколинамид 222.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-7-(4-(6-бромо-5-фторпиколинамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 103) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,5-дифторфенил)бороновую кислоту, получили 222.
'll ЯМР (400 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ 10.17 (s, 1Н), 8.21 (dd, J=8.6, 3.7 Гц, 1H), 8.09 (dd, J=11.0, 8.6 Гц,
- 173 031622
1H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.43 (tt, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 4.83 (dd, J=10.3, 3.8 Гц, 1H), 4.46-4.21 (m, 1H), 4.20-3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 464 (M+1).
Пример 223. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,3дифторфенил)-5-фторпиколинамид 223.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-7-(4-(6-бромо-5-фторпиколинамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 103) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3-дифторфенил)бороновую кислоту, получили 223.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10.17 (s, 1Н), 8.27 (dd, J=8.7, 3.9 Гц, 1H), 8.12 (t, J=9.1 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69-7.52 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 1H), 4.84 (dd, J=10.3, 3.7 Гц, 1H), 4.39-4.16 (m, 1H), 4.12-3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 464 (M+1).
Пример 224. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 224.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на 3-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)оксетан-3ол (см. US 2012/225062), получили 224.
ЖХМС (ES+) m/z: 524 (М+1).
Пример 225. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-( 1 -гидроксициклопропил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 225.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на 1-(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропанол (см. US 2012/225062), получили 225.
ЖХМС (ES+) m/z: 508 (М+1).
Пример 226. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-фтор-6-(2фтор-4-метоксифенил)пиколинамид 226.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-7-(4-(6-бромо-5-фторпиколинамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 103) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-4-метоксифенил)бороновую кислоту, получили 226.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 10.12 (s, 1Н), 8.18 (dd, J=8.6, 3.8 Гц, 1H), 8.03 (dd, J=9.6, 8.6 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 4.83 (dd, J=10.5, 3.7 Гц, 1H), 4.32 (ddt, J=48.7, 6.0, 2.6 Гц, 1H), 4.16-3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.73-1.56 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 476 (M+1).
Пример 227. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2-хлор-3фторфенил)-5-фторпиколинамид 227.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-7-(4-(6-бромо-5-фторпиколинамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 103) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-хлор-3-фторфенил)бороновую кислоту, получили 227.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 10.18 (s, 1Н), 8.28 (dd, J=8.6, 3.9 Гц, 1H), 8.12 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64-7.45 (m, 3H), 4.81 (dd, J=10.3, 3.8 Гц, 1H), 4.20 (ddt, J=49.1, 5.7, 2.7 Гц, 1H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.82-1.64 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.53 (br, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 480 (M+1).
Пример 228. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-(2гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 228.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил)пропан-2-ол (см. US2011/76291), получили 228.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 8.04 (s, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 4.88 (dd, J=10.0, 3.9 Гц, 1H), 4.69-4.42 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 4.17-3.95 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 3H), 1.10 (d, J=4.4 Гц, 6H).
ЖХМС (ES+) m/z: 478 (M+1).
- 174 031622
Пример 229. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-3-метоксифенил)тиазол-4-карбоксамид 229.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,6-дифтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту, получили 229.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9.88 (s, 1Н), 8.63 (s, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.40 (td, J=9.3, 5.1 Гц, 1H), 7.27 (td, J=9.5, 1.9 Гц, 1H), 4.81 (dd, J=10.9, 3.6 Гц, 1H), 4.37 (d, J=47.9 Гц, 1H), 4.24-4.10 (m, 1H), 4.10-3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 482 (M+1).
Пример 230. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,6трифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 230.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7 S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-3 -фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 100) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3,6-трифторфенил)бороновую кислоту, получили 230.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 10.00 (s, 1Н), 8.68 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.75 (qd, J=9.4, 4.9 Гц, 1H), 7.43 (tdd, J=9.7, 4.0, 2.1 Гц, 1H), 5.09-4.78 (m, 2H), 4.19-3.91 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44-3.30 (m, 1H), 2.24-
2.12 (m, 1H), 1.93-1.65 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 470 (M+1).
Пример 231. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3метилпиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксамид 231.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3-метилпиридин-2-ил)бороновую кислоту, получили 231.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.51 (s, 1Н), 8.53 (dd, J=4.7, 1.5 Гц, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (dd, J=7.7, 4.6 Гц, 1H), 4.84 (dd, J=10.7, 3.6 Гц, 1H), 4.53-4.30 (m, 1H), 4.25-3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.29-3.12 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 431 (M+1).
Пример 232. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2метоксипиридин-3-ил)тиазол-4-карбоксамид 232.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту, получили 232.
ЖХМС (ES+) m/z: 447 (М+1).
Пример 233. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-оксо1,2-дигидропиридин-3 -ил)тиазол-4-карбоксамид 233.
Соединение, указанное в заголовке, выделили в качестве второго продукта, образовавшегося в процессе синтеза примера 232.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.87 (s, 1Н), 8.72 (dd, J=7.1, 2.1 Гц, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (dd, J=6.3, 2.1 Гц, 1H), 6.49 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.87 (dd, J=10.4, 3.6 Гц, 1H), 4.50 (ddd, J=49.4, 7.1, 2.9 Гц, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.20-3.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40-3.29 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 433 (M+1).
Пример 234. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3,5диметилизоксазол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 234.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновую кислоту, получили 234.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.57 (s, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 4.82 (dd, J=10.8, 3.6 Гц, 1H), 4.56-4.32 (m, 1H), 4.25-3.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (M+1).
Пример 235. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 235.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты
- 175 031622 пинаколиновый эфир на 1-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол, получили 235.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ6) δ 9.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.92-
4.83 (m, 1H), 4.59-4.40 (m, 1H), 4.32 (dd, J=22.2, 15.0 Гц, 1H), 4.19-3.93 (m, 1H), 3.80 (dd, J=7.4, 3.7 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 5H), 1.17-0.96 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 446 (M+1).
Пример 236. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,5трифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 236.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3,5-трифторфенил)бороновую кислоту, получили 236.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.14-8.04 (m, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 4.85 (dd, J=10.7, 3.5 Гц, 1H), 4.71-4.46 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.20-3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 470 (M+1).
Пример 237. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3фторпиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксамид 237.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3-фторпиридин-2-ил)бороновую кислоту, получили 237.
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (М+1).
Пример 238. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-5метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 238.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-5-метилфенил)бороновую кислоту, получили 238.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.86 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.22 (dd, J=7.3, 2.2 Гц, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 4.89 (dd, J=10.1, 3.9 Гц, 1H), 4.57-4.37 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.17-3.94 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29-3.17 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 448 (M+1).
Пример 239. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5фторпиридин-3 -ил)тиазол-4-карбоксамид 239.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (5-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту, получили 239.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.87 (s, 1Н), 9.15 (t, J=1.7 Гц, 1H), 8.74 (d, J=2.7 Гц, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (dt, J=9.5, 2.3 Гц, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.87 (dd, J=10.5, 3.9 Гц, 1H), 4.58-4.36 (m, 1H), 4.34-4.20 (m, 1H),
4.16-3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.37-3.23 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.91-1.67 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (M+1).
Пример 240. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3фторпиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 240.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3-фторпиридин-4-ил)бороновую кислоту, получили 240.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.09 (s, 1Н), 8.87 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.73-8.64 (m, 2H), 8.23 (dd, J=6.4, 5.0 Гц, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.04-4.77 (m, 2H), 4.25-4.09 (m, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.69-1.59 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (M+1).
Пример 241. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,3диметил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 241.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту, получили 241.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.63 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.95-4.83 (m, 1H), 4.83-4.62 (m, 1Н), 4.42-4.28 (m, 1Н), 4.24-4.05 (m, 1Н), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (dd, J=17.3, 8.4 Гц,
- 176 031622
1H), 2.47 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.87 (d, J=14.4 Гц, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 434 (M+1).
Пример 242. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1,5диметил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 242.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол, получили 242.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1Н), 4.84 (dd, J=10.6, 3.8 Гц, 1H), 4.55-4.32 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 1H), 4.13-3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 434 (M+1).
Пример 243. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,6трифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 243.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3,6-трифторфенил)бороновую кислоту, получили 243.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.93 (s, 1Н), 8.67 (s, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 7.73 (qd, J=9.5, 5.0 Гц, 1H), 7.38 (tdd, J=9.5, 3.9,2.1 Гц, 1H), 4.83 (dd, J=10.7, 3.6 Гц, 1H), 4.45-4.23 (m, 1H), 4.17 (ddd, J=21.9, 15.0, 1.8 Гц, 1H), 4.08-3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 470 (M+1).
Пример 244. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3,5диметилизоксазол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 244.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 100) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновую кислоту, получили 244.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-di) δ 9.63 (s, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 7.83 (s, 1Н), 5.01 (d, J=50.4 Гц, 1H), 4.84 (d, J=10.2 Гц, 1H), 4.24-4.06 (m, 1H), 4.06-3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.09-1.84 (m, 3H), 1.76-1.68 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (M+1).
Пример 245. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 245.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 100) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3-дифторфенил)бороновую кислоту, получили 245.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 10.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.60 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 1Н), 5.12-4.82 (m, 2H), 4.26-4.10 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.44-3.30 (m, 1H), 2.15 (ddd, J=11.7, 6.2, 3.5 Гц, 1H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.69 (d, J=13.1 Гц, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 452 (M+1).
Пример 246. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5фторпиридин-3 -ил)тиазол-4-карбоксамид 246.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 100) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (5-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту, получили 246.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 10.01 (s, 1Н), 9.13 (t, J=1.7 Гц, 1H), 8.76 (d, J=2.8 Гц, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.05-4.73 (m, 2H), 4.21-4.05 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (M+1).
Пример 247. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3,5дифторпиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 247.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 100) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3,5-дифторпиридин-4-ил)бороновую кислоту, получили 247.
ЖХМС (ES+) m/z: 453 (М+1).
- 177 031622
Пример 248. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-хлор-2фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 248.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 100) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3-хлор-2-фторфенил)бороновую кислоту, получили 248.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.527.43 (m, 1Н), 5.05-4.77 (m, 2Н), 4.16 (ddd, J=24.7, 13.6, 4.7 Гц, 1H), 3.99 (ddd, J=17.9, 13.5, 4.8 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 468 (M+1).
Пример 249. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3'-хлор2,2'-дифтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)тиазол-4-карбоксамид 249.
Соединение, указанное в заголовке, выделили в качестве второго продукта при синтезе примера 248.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 10.13 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47-8.38 (m, 1Н), 7.84-7.67 (m, 3H), 7.647.52 (m, 2Н), 7.42 (t, J=7.9 Гц, 1H), 5.04-4.75 (m, 2H), 4.26-4.10 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 562 (M+1).
Пример 250. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-хлор-3фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 250.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 100) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-хлор-3-фторфенил)бороновую кислоту, получили 250.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 10.08 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.57 (m, 2H), 5.02-4.71 (m, 2H), 4.18-3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.34-3.18 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1Н), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 468 (M+1).
Пример 251. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2'-хлор3 ',6-дифтор-[1,1 '-бифенил] -2-ил)тиазол-4-карбоксамид 251.
Соединение, указанное в заголовке, выделили в качестве второго продукта при синтезе примера 250.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.95 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26-8.18 (m, 1H), 7.80-7.53 (m, 6H), 7.427.33 (m, 1H), 5.02-4.77 (m, 2Н), 4.25-4.06 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.91-1.55 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 562 (М+1).
Пример 252. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-метил3 -(трифторметил) -1Н -пиразол-4 -ил)тиазо л-4 -карбоксамид 252.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 100) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту, получили 252.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.98-4.72 (m, 2H), 4.22-4.03 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.30-3.17 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.921.68 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 488 (М+1).
Пример 253. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 253.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7 S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-3 -фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 100) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на 3-циклопропил-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол, получили 253.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.02-4.76 (m, 2H),
4.16-3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.861.74 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 460 (М+1).
Пример 254. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 254.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4- 178 031622 ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту, получили 254.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.00-4.73 (m, 2H),
4.16-3.89 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.22 (dd, J=25.0, 9.5 Гц, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H),
1.90-1.71 (m, 3H), 1.66-1.58 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 449 (M+1).
Пример 255. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 255.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2Шпиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту, получили 255.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.96-4.76 (m, 2H),
4.16-3.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.29-3.15 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 449 (M+1).
Пример 256. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 256.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2Шпиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту, получили 256.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.124.80 (m, 2H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.18-3.95 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.831.56 (m, 5H), 1.44 (d, J=6.7 Гц, 6H).
ЖХМС (ES+) m/z: 463 (M+1).
Пример 257. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 257.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту, получили 257.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.79 (dd, J=10.7, 3.6 Гц, 1H),4.41 (ddd, J=49.5, 4.9, 2.7 Гц, 1H),4.26-3.94 (m, 2H), 3.76 (d, J=5.4 Гц, 6H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (dq, J=11.8, 4.1 Гц, 1H), 1.81 (dd, J=13.6, 10.0 Гц, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 449 (M+1).
Пример 258. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,6трифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 258.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-метоксиоксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 101) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3,6-трифторфенил)бороновую кислоту, получили 258.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 10.15 (s, 1Н), 8.69 (s, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.77 (qd, J=9.4, 4.9 Гц, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 5.12 (t, J=5.6 Гц, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.49-2.36 (m, 1H), 1.73-1.49 (m, 3H), 1.41 (br, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 482 (M+1).
Пример 259. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 259.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 259.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9.54 (s, 1H), 8.31 (q, J=9.1, 8.5 Гц, 1H), 7.93-7.84 (m, 1H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 5.17-4.82 (m, 2H), 4.31-4.14 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.37 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 517 (M+1).
- 179 031622
Пример 260. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,3,6-трифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 260.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3,6-трифторфенил)бороновую кислоту, получили 260.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ 9.47 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.39-7.27 (m, 1H), 5.03-
4.83 (m, 2H), 4.16-3.90 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (dd, J=7.1, 4.6 Гц, 1H), 2.18 (ddd, J=15.1, 6.7, 3.5 Гц, 1H), 1.87 (dt, J=14.1, 10.3 Гц, 1H), 1.69 (dtd, J=18.1, 13.8, 11.5, 7.4 Гц, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 485 (M+1).
Пример 261. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,3,5-трифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 261.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3,5-трифторфенил)бороновую кислоту, получили 261.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ 9.52 (s, 1Н), 7.80 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J=9.5 Гц, 3H), 5.05-4.71 (m, 2H), 4.20-3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 485 (M+1).
Пример 262. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)2-(2,3,6-трифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 262.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 98) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3,6-трифторфенил)бороновую кислоту, получили 262.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.60 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 3H), 7.37-7.26 (m, 1Н), 5.08 (t, J=5.6 Гц, 1H), 3.92-3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 497 (M+1).
Пример 263. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)2-(2,3,5-трифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 263.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 98) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3,5-трифторфенил)бороновую кислоту, получили 263.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.51 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.68-7.54 (m, 4Н), 4.96 (dd, J=8.7, 3.5 Гц, 1H), 4.06 (dd, J=13.1, 4.2 Гц, 1H), 3.92 (dd, J=13.2, 6.0 Гц, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.463.41 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 497 (М+1).
Пример 264. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)2-(2-фтор-5-метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 264.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 98) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-5-метилфенил)бороновую кислоту, получили 264.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.64 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.44 (br, 2Н), 7.29-7.19 (m, 2Н), 5.12 (t, J=5.4 Гц, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.78-1.50 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 475 (M+1).
Пример 265. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-метоксифенил)тиазол-4-карбоксамид 265.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-метоксиоксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 101) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,6-дифтор-4-метоксифенил)бороновую кислоту, получили 265.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.11 (t, J=5.5 Гц, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.49-2.36 (m, 1H), 1.75-1.49 (m, 3H), 1.41 (br, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 494 (M+1).
- 180 031622
Пример 266. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-(трифторметокси)фенил)тиазол-4-карбоксамид 266.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2И-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-(трифторметокси)фенил)бороновую кислоту, получили 266.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9.50 (s, 1И), 8.28-8.20 (m, 1И), 7.78 (s, 1И), 7.57-7.43 (m, 6И), 5.004.77 (m, 2И), 4.22-4.06 (m, 1И), 4.06-3.92 (m, 1И), 3.75 (s, 3И), 3.29-3.21 (m, 1И), 2.18-2.09 (m, 1И), 1.951.54 (m, 5И).
ЖХМС (ES+) m/z: 515 (M+1).
Пример 267. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(3-фтор-2-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 267.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2И-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3-фтор-2-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 267.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9.25 (s, 1И), 7.87-7.76 (m, 2Н), 7.66-7.50 (m, 2И), 7.44 (s, 2И), 4.90 (dd, J=7.6, 3.8 Гц, 1И), 4.82-4.50 (m, 1И), 3.95-3.75 (m, 2И), 3.70 (s, 3И), 3.13 (dd, J=21.1, 8.4 Гц, 1И), 2.222.11 (m, 1И), 1.79-1.51 (m, 5И).
ЖХМС (ES+) m/z: 517 (M+1).
Пример 268. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 268.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2И-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-3-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 268.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.53 (s, 1И), 8.38 (t, J=7.5 Гц, 1И), 7.90-7.75 (m, 2И), 7.62-7.50 (m, 3И), 5.05-4.71 (m, 2И), 4.22-4.06 (m, 1И), 4.05-3.92 (m, 1И), 3.75 (s, 3И), 3.34-3.21 (m, 1И), 2.18-2.10 (m, 1И), 1.88-1.72 (m, 4И), 1.69-1.60 (m, 1И).
ЖХМС (ES+) m/z: 517 (M+1).
Пример 269. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)2-(2-фтор-6-метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 269.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 98) и заменив 3,6-дигидро-2И-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-6-метилфенил)бороновую кислоту, получили 269.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.44 (s, 1И), 7.88 (s, 1И), 7.48-7.33 (m, 3И), 7.25-7.13 (m, 2Н), 5.05 (t, J=5.3 Гц, 1И), 3.77-3.63 (m, 5И), 3.34-3.25 (m, 1И), 3.26-3.17 (m, 1И), 2.83 (s, 3И), 2.44 (s, 3И), 1.68-1.50 (m, 4И).
ЖХМС (ES+) m/z: 475 (M+1).
Пример 270. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 270.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2И-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 270.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.18 (s, 1Н), 7.88 (t, J=8.7 Гц, 1И), 7.83 (s, 1И), 7.77 (dd, J=6.5, 1.5 Гц, 2И), 7.72-7.62 (m, 1И), 7.46 (s, 2И), 4.87 (dd, J=8.5, 3.4 Гц, 1И), 4.82-4.60 (m, 1И), 3.97-3.83 (m, 2И), 3.71 (s, 3И), 3.17 (ddt, J=23.0, 9.2, 2.5 Гц, 1И), 2.15-2.04 (m, 1И), 1.86-1.54 (m, 4И).
ЖХМС (ES+) m/z: 499 (M+1).
Пример 271. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(циклопент- 1-ен-1 -ил)тиазол-4 -карбоксамид 271.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2И-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан, получили 271.
- 181 031622 'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.25 (s, 1H), 7.80 (s, 1Н), 7.35 (br, J=8.5 Гц, 2H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.22-4.76 (m, 2H), 4.22-3.94 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.02-1.87 (m,3H), 1.84-1.67 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 421 (M+1).
Пример 272. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2циклопентилтиазол-4-карбоксамид 272.
К раствору 5-амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(циклопент-1-ен-1-ил)тиазол-4-карбоксамида (пример 271) в метаноле добавили 10% палладий на угле, и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Затем смесь отфильтровали через целит и сконцентрировали под вакуумом. Очистка ВЭЖХ дала 272.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 5.17-4.78 (m, 2H), 4.17-3.92 (m, 2Н), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.34 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.82-1.57 (m, 9H).
ЖХМС (ES+) m/z: 423 (M+1).
Пример 273. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-фтор-6-метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 273.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-6-метилфенил)бороновую кислоту, получили 273.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.26-7.14 (m, 2H), 5.024.77 (m, 2H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 463 (М+1).
Пример 274. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-фтор-5-метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 274.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-5-метилфенил)бороновую кислоту, получили 274.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9.51 (s, 1Н), 7.90 (d, J=7.4 Гц, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (br, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Гц, 2H), 5.09-4.68 (m, 2H), 4.22-3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 463 (M+1).
Пример 275. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4(циклопропил(гидрокси)метил)-2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 275.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на циклопропил(3,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)метанол (промежуточное соединение 140), получили 275, который выделили в виде смеси диастереомеров.
ЖХМС (ES+) m/z: 522 (М+1).
Пример 276. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4(циклопропил(метокси)метил)-2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 276.
Соединение, указанное в заголовке, выделили в качестве второго соединения, образовавшегося в процессе синтеза примера 275.
ЖХМС (ES+) m/z: 536 (М+1).
Пример 277. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,3-дифтор-6-метоксифенил)тиазол-4-карбоксамид 277.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3-дифтор-6-метоксифенил)бороновую кислоту, получили 277.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.42 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (t, J=9.4 Гц, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.01 (ddd, J=9.4, 4.0, 1.9 Гц, 1H), 5.02-4.76 (m, 2H), 4.18-3.93 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 1H),
1.90-1.60 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 497 (M+1).
Пример 278. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-фтор-6-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 278.
- 182 031622
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-6-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 278.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.19 (s, 1H), 7.85-7.69 (m, 4Н), 7.47 (s, 2H), 5.03-4.74 (m, 2H), 4.003.86 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (ddt, J=14.4, 6.1, 2.8 Гц, 1H), 2.01-1.61 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 517 (M+1).
Пример 279. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)2-(2-фтор-6-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 279.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 98) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-6-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 279.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.41 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84-7.68 (m, 3H), 7.47 (s, 2Н), 5.03 (t, J=5.2 Гц, 1H), 3.71-3.52 (m, 5H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 1.63-1.47 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 529 (M+1).
Пример 280. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)2-(2-хлор-6-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 280.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 98) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-хлор-6-фторфенил)бороновую кислоту, получили 280.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61-7.46 (m, 4H), 7.40 (ddd, J=9.6, 8.2, 1.4 Гц, 1H), 5.06 (t, J=5.2 Гц, 1H), 3.68 (d, J=2.8 Гц, 5H), 3.33-3.17 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.66-1.49 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 495 (M+1).
Пример 281. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)2-(5-хлор-2-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 281.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 98) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-хлор-5-фторфенил)бороновую кислоту, получили 281.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.62 (s, 1H), 8.12 (dd, J=6.4, 2.7 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 4H), 5.07 (dd, J=7.0, 4.5 Гц, 1H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.82-1.52 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 495 (M+1).
Пример 282. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 282.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-
4- бороновой кислоты пинаколиновый эфир на 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-
5- (трифторметил)-1Н-пиразол (промежуточное соединение 149), получили 282.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1Н), 7.41 (s, 2Н), 4.78 (dd, J=10.8, 3.6 Гц, 1H), 4.54-4.27 (m, 1H), 4.24-4.10 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (dd, J=14.9, 3.4 Гц, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.29-3.14 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 3H), 1.73-1.63 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 503 (M+1).
Пример 283. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-метил5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 283.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6R)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 88) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-
4- бороновой кислоты пинаколиновый эфир на 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-
5- (трифторметил)-1Н-пиразол (промежуточное соединение 149), получили 283.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.76 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1Н), 7.85 (s, 1H), 4.99-4.67 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.08-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.90-1.67 (m, 2H), 1.661.58 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 488 (М+1).
- 183 031622
Пример 284. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-хлор-6фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 284.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-хлор-6-фторфенил)бороновую кислоту, получили 284.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9.90 (s, 1Н), 8.66 (s, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.64 (td, J=8.3, 6.0 Гц, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 4.77 (dd, J=10.9, 3.7 Гц, 1H), 4.38-4.17 (m, 1H), 4.17-4.03 (m, 1H), 4.02-
3.83 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23-3.09 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 468 (M+1).
Пример 285. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-этокси2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 285.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3-этокси-2,6-дифторфенил)бороновую кислоту, получили 285.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.87 (s, 1Н), 8.63 (s, 1Н), 7.79 (s, 1Н), 7.39 (td, J=9.3, 5.2 Гц, 1H), 7.24 (td, J=9.6, 1.9 Гц, 1H), 4.80 (dd, J=11.0, 3.6 Гц, 1H), 4.49-4.25 (m, 1H), 4.16 (q, J=6.9 Гц, 3H), 4.08-3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.36 (t, J=6.9 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 496 (M+1).
Пример 286. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-фтор1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 286.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на 5-фтор-1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (промежуточное соединение 150), получили 286.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.56 (s, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 4.82 (dd, J=10.7, 3.6 Гц, 1H), 4.39 (ddt, J=49.2, 6.4, 2.8 Гц, 1H), 4.24-3.94 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.92-1.56 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 452 (M+1).
Пример 287. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор4-метоксифенил)тиазол-4-карбоксамид 287.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7 S)-3 -фтор-7-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2-фтор-4-метоксифенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 105), получили 287.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 10.04 (s, 1H), 8.42 (d, J=4.3 Гц, 1H), 8.21 (t, J=8.9 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 5.00-4.80 (m, 2H), 4.22-3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 1H),
1.90-1.75 (m, 2H), 1.65 (d, J=15.7 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 464 (M+1).
Пример 288. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-метоксифенил)тиазол-4-карбоксамид 288.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-3 -фтор-7-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 104), получили 288.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 10.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.99-4.81 (m, 2H), 4.16-3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1Н), 1.92-1.67 (m, 2Н), 1.62 (d, J=14.4 Гц, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 482 (M+1).
Пример 289. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-фторпиколинамид 289.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-3 -фтор-7-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (промежуточное соединение 134), получили 289.
- 184 031622
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.45 (s, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 8.21-8.09 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (d, J=10.5 Гц, 2H), 4.91 (dd, J=8.8, 3.5 Гц, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.08 (dd, J=23.4, 9.4 Гц, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 522 (M+1).
Пример 290. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-5-фторпиколинамид 290.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7 S)-3 -фтор-7-( 1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)-5-фторпиколиновую кислоту (промежуточное соединение 135), получили 290.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.44 (s, 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (dd, J=9.6, 3.6 Гц, 2H), 4.90 (dd, J=9.2, 3.5 Гц, 1H), 4.67 (d, J=5.4 Гц, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 3H), 3.11 (dd, J=23.9, 9.5 Гц, 1H), 2.32 (q, J=9.9 Гц, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.88-1.54 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 534 (M+1).
Пример 291. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(5-хлор-2-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 291.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(5-хлор-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 132), получили 291.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.41 (s, 1Н), 8.29 (dd, J=6.5, 2.7 Гц, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.08-6.53 (m, 1H), 4.85 (dd, J=9.9, 4.1 Гц, 1H), 4.51-4.31 (m, 1H), 4.29-3.93 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 483 (M+1).
Пример 292. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-фтор-5-метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 292.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-фтор-5-метилфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 133), получили 292.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.29 (s, 1Н), 8.03 (d, J=7.1 Гц, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 4.86 (dd, J=10.2, 3.8 Гц, 1H), 4.54-4.36 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.88-1.65 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 463 (M+1).
Пример 293. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-4метоксифенил)тиазол-4-карбоксамид 293.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2-фтор-4-метоксифенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 105), получили 293.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.86 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.44-8.34 (m, 2Н), 7.88 (d, J=1.0 Гц, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 6.67-6.58 (m, 2H), 4.87 (dd, J=10.5, 3.6 Гц, 1H), 4.58-4.39 (m, 1H), 4.38-
4.23 (m, 1H), 4.18-3.99 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 464 (M+1).
Пример 294. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 294.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 109), получили 294 в виде смеси диастереомеров.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.88 (s, 1Н), 8.61 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.31-7.24 (m, 2H), 5.57 (d,
J=4.5 Гц, 1H), 4.86-4.75 (m, 2H), 4.41-4.23 (m, 1H), 4.23-3.92 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.112.01 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.35 (d, J=6.5 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 496 (M+1).
- 185 031622
Пример 295. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 295.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксициклобутил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 110), получили 295.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9.87 (s, 1Н), 8.62 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.44-7.35 (m, 2Н), 7.01-6.57 (m, 1Н), 5.95 (s, 1Н), 4.82 (dd, J=10.9, 3.5 Гц, 1H), 4.42 (d, J=46.7 Гц, 1H), 4.27-3.93 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.462.38 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.11-1.92 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 522 (M+1).
Пример 296. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-метоксифенил)тиазол-4-карбоксамид 296.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифтор-4-метоксифенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 104), получили 296.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9.87 (s, 1H), 8.55 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.02-6.94 (m, 2Н), 4.80 (dd, J=10.8, 3.6 Гц, 1H), 4.41-4.25 (m, 1H), 4.22-3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.112.01 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.67 (q, J=9.0, 7.7 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 482 (M+1).
Пример 297. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 297.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 111) получили 297.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9.86 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 5.43 (s, 1H),
4.80 (dd, J=10.9, 3.6 Гц, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 4.08-3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26-3.15 (m, 1Н), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.46 (s, 6H).
ЖХМС (ES+) m/z: 510 (M+1).
Пример 298. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2(дифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 298.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3 S,4R,7S)-3 -фтор-7-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2-(дифторметил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 112), получили 298.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11-7.80 (m, 3H), 7.76-7.67 (m, 3H), 4.78 (dd, J=10.8, 3.8 Гц, 1H), 4.48-4.29 (m, 1H), 4.20-3.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 466 (M+1).
Пример 299. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-бромо2-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 299.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3 S,4R,7S)-3 -фтор-7-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(5-бромо-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 129), получили 299.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.02 (s, 1H), 8.65 (dd, J=6.6, 2.6 Гц, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (dd, J=11.0, 8.9 Гц, 1H), 4.86 (dd, J=10.0, 3.9 Гц, 1H), 4.59-4.42 (m, 1H), 4.31-3.97 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 512 (M+1).
Пример 300. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3фторпиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 300.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(3-фторпиридин-4-ил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 113) по- 186 031622 лучили 300.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.97 (s, 1Н), 8.86 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (dd, J=5.0, 1.2 Гц, 1H), 8.36 (dd, J=6.5, 5.0 Гц, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 4.98-4.79 (m, 2H), 4.43 (dd, J=23.7, 15.4 Гц, 1H), 4.27-4.09 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 435 (M+1).
Пример 301. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,5дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 301.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,5-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 114), получили 301.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 4.85 (dd, J=10.6, 3.8 Гц, 1H), 4.51-4.35 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 1H),
3.80 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 452 (M+1).
Пример 302. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-хлор-2фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 302.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(5-хлор-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 115) получили 302.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (dd, J=6.4, 2.7 Гц, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.55 (dd, J=10.8, 8.9 Гц, 1H), 4.85 (dd, J=10.3, 3.9 Гц, 1H), 4.60-4.44 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 468 (M+1).
Пример 303. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-3-метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 303.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифтор-3-метилфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 116), получили 303.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.92 (s, 1H), 8.63 (s, 1Н), 7.80 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 4.83 (dd, J=10.4, 3.7 Гц, 1Н), 4.54 (dd, J=50.8, 6.9 Гц, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 466 (M+1).
Пример 304. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(Щ)-1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 304.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на Щ)-2-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 117), получили 304.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.84 (s, 1Н), 8.61 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.29 (d, J=10.1 Гц, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.86-4.77 (m, 2H), 4.67-4.47 (m, 1H), 4.30-3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 3H), 1.37 (d, J=6.5 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 496 (M+1).
Пример 305. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(^)-1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 305.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на ^)-2-(2,6-дифтор-4-(1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 118), получили 305.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.84 (s, 1Н), 8.61 (s, 1Н), 7.80 (s, 1Н), 7.30 (d, J=10.1 Гц, 2H), 5.56 (s,
1H), 4.87-4.77 (m, 2H), 4.68-4.49 (m, 1H), 4.29-3.99 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.92-1.73 (m,
3H), 1.37 (d, J=6.5 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 496 (M+1).
- 187 031622
Пример 306. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 306.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,3-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 119), получили 306.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 4.88 (dd, J=10.5, 3.5 Гц, 1Н), 4.67-4.49 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 2H),
3.79 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 452 (М+1).
Пример 307. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-этил-2фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 307.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(5-этил-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 120), получили 307.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (dd, J=7.3, 2.3 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.46-7.32 (m, 2H), 4.88 (dd, J=10.2, 4.0 Гц, 1H), 4.51-4.33 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.71 (q, J=7.6 Гц, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.6 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 462 (M+1).
Пример 308. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-хлор-2фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 308.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3 S,4R,7S)-3 -фтор-7-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(3-хлор-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 121), получили 308.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 4.88 (dd, J=10.4, 3.5 Гц, 1H), 4.63-4.47 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 1H),
3.79 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 468 (M+1).
Пример 309. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-хлор-3фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 309.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2-хлор-3-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 122), получили 309.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33-8.27 (m, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.64-7.53 (m, 2Н), 4.86 (dd, J=10.7, 3.7 Гц, 1H), 4.54-4.34 (m, 1H), 4.27 (ddd, J=22.1, 15.0, 1.5 Гц, 1H), 4.05 (ddd, J=39.0, 15.0, 3.3 Гц, 1Н), 3.79 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 468 (M+1).
Пример 310. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5циклопропил-2-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 310.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(5-циклопропил-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 123), получили 310.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1Н), 8.16 (dd, J=7.2, 2.4 Гц, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (dd, J=11.2, 8.6 Гц, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 4.86 (dd, J=10.2, 4.0 Гц, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 4.12-3.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 4H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.80-0.71 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 474 (M+1).
Пример 311. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 311.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую
- 188 031622 кислоту на 2-(2-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 124), получили 311.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.75 (s, 1Н), 8.58 (s, 1Н), 7.97-7.93 (m, 1Н), 7.89-7.75 (m, 4Н), 4.78 (dd, J=10.9, 3.7 Гц, 1H), 4.37-4.19 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 4.02-3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 484 (M+1).
Пример 312. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 312.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифтор-4-метилфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 126), получили 312.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.86 (s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.18 (dd, J=10.3, 1.2 Гц, 2H),
4.81 (dd, J=10.8, 3.6 Гц, 1H), 4.43-4.27 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 4.08-3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.99-1.76 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 466 (M+1).
Пример 313. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4-хлор-2фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 313.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3 S,4R,7S)-3 -фтор-7-(1 -метил-4-нитро-1Н-пиразол-5 -ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(4-хлор-2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 127), получили 313.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.90 (s, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.47 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (dd, J=11.3, 2.0 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.0 Гц, 1H), 4.88 (dd, J=10.3, 3.5 Гц, 1H), 4.64-4.46 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.20-3.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.90-1.67 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 468 (M+1).
Пример 314. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(6(трифторметил)пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксамид 314.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 130), получили 314.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.84 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 9.04 (dd, J=5.1, 0.9 Гц, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.80 (dd, J=10.7, 3.8 Гц, 1H), 4.35-4.17 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 485 (M+1).
Пример 315. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-6метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 315.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2-фтор-6-метилфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 128), получили 315.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.77 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.56-7.38 (m, 1Н), 7.24 (dd, J=10.0, 8.0 Гц, 2H), 4.79 (dd, J=11.1, 3.6 Гц, 1H), 4.52-4.27 (m, 1H), 4.22-3.87 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.71 (td, J=8.5, 7.7, 3.1 Гц, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 448 (M+1).
Пример 316. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-4метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 316.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2-фтор-4-метилфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 131), получили 316.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.87 (s, 1Н), 8.48 (s, 1Н), 8.36 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 4.87 (dd, J=10.6, 3.6 Гц, 1H), 4.57-4.39 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H),
2.40 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 448 (M+1).
- 189 031622
Пример 317. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 317.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 5-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (пример 7), получили 317.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.34 (s, 1H), 8.30 (td, J=7.9, 1.8 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48-7.26 (m, 5H), 7.02-6.56 (m, 1H), 4.84 (dd, J=10.6, 3.5 Гц, 1H), 4.58-4.39 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.20-3.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 449 (M+1).
Пример 318. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 318.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (см. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1758), получили 318.
2H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 10.08 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35-8.28 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 5.02-4.81 (m, 2H), 4.24-4.09 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.66 (d, J=13.1 Гц, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 434 (M+1).
Пример 319. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 319.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3R,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 24) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (см. US 2012/225061), получили 319.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 10.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74-7.59 (m, 1Н), 7.38 (t, J=8.9 Гц, 2H), 5.03-4.81 (m, 2H), 4.19-3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.821.70 (m, 1H), 1.65 (d, J=14.0 Гц, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 452 (M+1).
Пример 320. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2фенилтиазол-4-карбоксамид 320.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-фенилтиазол-4-карбоновую кислоту (пример 6), получили 320.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 9.29 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.50-7.34 (m, 4Н), 7.01-6.59 (m, 1Н), 4.83 (dd, J=10.7, 3.5 Гц, 1H), 4.57-4.39 (m, 1H), 4.37-3.99 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 3H), 2.04 (d, J=13.7 Гц, 1H), 2.00-1.66 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 431 (M+1).
Пример 321. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 321
F
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (см. US 2012/225061), получили 321.
2H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 9.94-9.85 (m, 1H), 8.63 (d, J=1.2 Гц, 1H), 7.81 (d, J=1.1 Гц, 1H), 7.697.60 (m, 1H), 7.33 (t, J=8.7 Гц, 2H), 4.81 (dd, J=10.9, 3.5 Гц, 1H), 4.44-4.24 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=37.2, 14.8, 3.5 Гц, 1H), 3.77 (s, 31-0,2.11-2.02 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 452 (M+1).
- 190 031622
Пример 322. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 322.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2-фторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (см. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1758), получили 322.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(6) δ 9.90 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.52-8.44 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 4.88 (dd, J=10.6, 3.6 Гц, 1H), 4.57-4.39 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.20-3.99 (m, 1H),
3.79 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.75 (d, J=9.6 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 434 (M+1).
Пример 323. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 323.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (пример 19), получили 323.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfO δ 9.05 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 4.74 (dd, J=11.0, 3.4 Гц, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H), 4.19-3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 499 (M+1).
Пример 324. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,3 -дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 324.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,3-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (пример 25), получили 324.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfO δ 9.34 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.3, 6.5 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.56-4.38 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.16-3.99 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 467 (M+1).
Пример 325. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,4дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 325.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,4-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (см. US2008/76771), получили 325.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 9.89 (s, 1H), 8.56-8.46 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 1Н), 7.32-
7.24 (m, 1Н), 4.87 (dd, J=10.4, 3.5 Гц, 1H), 4.57-4.38 (m, 1H), 4.38-4.23 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 452 (M+1).
Пример 326. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиридин2-ил)тиазол-4-карбоксамид 326.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоновую кислоту (см. Tetrahedron 2011, 67, 267), получили 326.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d..) δ 9.91 (s, 1H), 8.70-8.65 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.047.97 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 4.244.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 417 (M+1).
Пример 327. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2фенилтиазол-4-карбоксамид 327.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоновую кислоту (см. J. Med. Chem. (2005), 48:2584), получили 327.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-di) δ 9.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 2Н), 7.88 (s, 1Н), 7.57-7.50 (m,
- 191 031622
3H), 4.88 (dd, J=10.5, 3.6 Гц, 1H), 4.64-4.46 (m, 1Н), 4.40-4.27 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.453.35 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 416 (М+1).
Пример 328. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-хлор-6-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 328.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-хлор-6-фторфенил)бороновую кислоту, получили 328.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.407.33 (m, 1H), 7.00-6.60 (m, 2H), 4.74 (dd, J=11.1, 3.6 Гц, 1H), 4.41-4.23 (m, 1H), 4.16-3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.69 (d, J=9.1 Гц, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 483 (M+1).
Пример 329. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-хлор-6-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 329.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-хлор-6-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 329.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.38 (s, 1H), 8.59-8.53 (m, 1Н), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.757.70 (m, 1H), 7.61 (s, 2H), 4.85 (dd, J=10.4, 3.6 Гц, 1H), 4.57-4.39 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.16-3.97 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 433 (M+1).
Пример 330. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-фтор-6-метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 330.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-6-метилфенил)бороновую кислоту, получили 330.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.13 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.21-7.11 (m, 2H), 4.74 (dd, J=11.0, 3.6 Гц, 1H), 4.40-4.17 (m, 2H), 4.16-4.03 (m, 1H), 4.03-3.85 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 463 (M+1).
Пример 331. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-фтор-6-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 331.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-фтор-6-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 331.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.18 (s, 1H), 7.81-7.68 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.45-
4.26 (m, 1H), 4.14-3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 517 (М+1).
Пример 332. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2,3,6-трифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 332.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,3,6-трифторфенил)бороновую кислоту, получили 332.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.32 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 1Н), 4.79 (dd, J=10.7, 3.5 Гц, 1H), 4.46-4.29 (m, 2H), 4.24-4.11 (m, 1H), 4.09-3.92 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 485 (M+1).
Пример 333. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(циклопент- 1-ен-1 -ил)тиазол-4 -карбоксамид 333.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан, получили 333.
- 192 031622 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1Н), 7.34 (s, 2Н), 6.20-6.15 (m, 1Н), 4.80 (dd, J=10.4, 3.7 Гц, 1H), 4.50-4.29 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 421 (M+1).
Пример 334. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2циклопентилтиазол-4-карбоксамид 334.
К раствору 5-амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(циклопент-1-ен-1-ил)тиазол-4-карбоксамида (пример 333) в метаноле добавили 10% палладий на угле и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. После фильтрации и вакуумного концентрирования очистка с помощью ВЭЖХ дала соединение, указанное в заголовке.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.11-3.91 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.88-1.52 (m, 11Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 423 (М+1).
Пример 335. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-(дифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 335.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2Шпиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-(дифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 335.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.05 (s, 1H), 8.09-7.80 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 3H), 4.75 (dd, J=10.6, 3.8 Гц, 1H), 4.42-4.26 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.21-3.08 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 481 (M+1).
Пример 336. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(3-фтор-2-(трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 336.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2Шпиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3-фтор-2-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили 336.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.13 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.66-7.57 (m, 1Н), 7.54 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.44 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.63-4.44 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 517 (M+1).
Пример 337. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(2-хлор-3 -фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 337.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2Шпиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2-хлор-3-фторфенил)бороновую кислоту, получили 337.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.32 (s, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 7.84 (s, 1Н), 7.52 (s, 2Н), 7.50-7.39 (m, 2Н), 4.82 (dd, J=10.7, 3.6 Гц, 1H), 4.53-4.36 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.092.01 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 483 (M+1).
Пример 338. 5-Амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(3 -хлор-2-фторфенил)тиазол-4-карбоксамид 338.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил-N[2-бромо-4-[[5-[(2S,5R,6S)-5-(трет-бутоксикарбониламино)-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4ил]карбамоил]тиазол-5-ил]карбамата (промежуточное соединение 95) и заменив 3,6-дигидро-2Шпиран4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3-хлор-2-фторфенил)бороновую кислоту, получили 338.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.34 (s, 1H), 8.47-8.06 (m, 1H), 7.86 (s, 1Н), 7.66-7.55 (m, 1Н), 7.52 (s, 2Н), 7.30 (t, J=8.1 Гц, 1H), 4.83 (dd, J=10.5, 3.6 Гц, 1H), 4.58-4.37 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.18-3.97 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.89-1.60 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 483 (M+1).
Пример 339. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(3 -метоксиоксетан-3 -ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 339.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил(^^^)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-фтороксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 99) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на 2-(2,6-дифтор-4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2
- 193 031622 диоксаборолан (US2012/225062), получили 339.
'll ЯМР (500 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ 9.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 4.82-4.79 (m, 5H), 4.37-3.93 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.07-1.67 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 538 (M+1).
Пример 340. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Aмино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 340.
Следуя методике для примера 111 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-3-фтор-7-(1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-ил)оксепан-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 80) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6-дифтор-4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 151), получили 340.
'll ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.81 (s, 1Н), 8.38 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.36-7.34 (m, 2Н), 5.21-5.16 (m, 2Н), 4.86-4.81 (m, 2Н), 4.63-4.45 (m, 3H), 4.05-3.86 (m, 1Н), 3.85 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1Н), 2.10-2.05 (m, 2Н), 1.85-1.72 (m, 2Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 526 (М+1).
Пример 341 N-(5-((2R,4R,5S,6R)-4-Aмино-5-гидрокси-5,6-диметилтеΊрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 341.
Следуя методике для примера 111 (стадия нитровосстановления необязательна) с использованием в качестве исходного вещества трет-бутил((2R*,3S*,4R*,6R*)-6-(4-амино-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3гидрокси-2,3-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамата (промежуточное соединение 152) и заменив 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (см. US 2012/225061), разделение энантиомеров перед Boc депротекцией (СКХ; Chiralpak IC) дало 341. Примечание: абсолютная стереохимия является произвольной.
'|| ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.82-4.79 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47-3.45 (d, 1H), 2.99-2.98 (s, 1Н), 2.09-2.05 (m, 1Н), 1.92-1.81 (m, 4Н), 1.50-1.10 (m, 3H), 1.09 (s, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 464 (М+1).
Пример 342 N-(5-((2S,4S,5R,6S)-4-Aмино-5-гидрокси-5,6-диметилтеΊрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 342.
Следуя методике примера 341, также получили 342 (абсолютная стереохимия является произвольной).
'|| ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.46-7.43 (m, 1Н), 7.07-7.04 (m, 2Н), 4.82-4.79 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.47-3.45 (d, 1Н), 2.96-2.95 (s, 1Н), 2.08-2.05 (m, 1Н), 1.81-1.74 (m, 4Н), 1.54-1.52 (m, 3H), 1.02 (s, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 464 (М+1).
Пример 343 N-(5-((2R,4R,5S,6R)-4-амино-5-гидрокси-5,6-диметилтеΊрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид 343.
Следуя методике для примера 341, заменив 2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 6(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновую кислоту (см. US 2012/225061), разделение энантиомеров перед Boc депротекцией (СКХ; Chiralpak IC) дало 343. Примечание: абсолютная стереохимия является произвольной.
'|| ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 1H), 8.27 (s, 1Н), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.78-4.75 (m, 1H), 3.79-3.78 (m, 3H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.001.94 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 4H), 0.94-0.93 (m, 3H), 0.79 (s, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 476 (М+1).
Пример 344 N-(5-((2S,4S,5R,6S)-4-амино-5-гидрокси-5,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид 344.
Следуя методике примера 343, также получили 344 (абсолютная стереохимия является произвольной).
' Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.78-4.76 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.37-3.36 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 4Н), 0.94-0.93 (m, 3H), 0.80 (s, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 476 (М+1).
Пример 345. 5-Aмино-N-(5-((2R,4R,5S,6R)-4-амино-5-гидрокси-5,6-диметилтеΊрагидро-2Н-пиран-2ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 345.
Следуя методике для примера 341, заменив 2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту на 5(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоновую кислоту (пример 8), разделение энантиомеров перед Boc депротекцией (СКХ; Chiralpak AD-H) дало 345. Примечание: абсолютная стереохимия является произвольной.
'|| ЯМР (500 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ 9.39 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.27- 194 031622
7.24 (m, 2H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H), 1.02 (d, J=7 Гц, 3H), 0.80 (s, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 479 (М+1).
Пример 346. 5-Амино-N-(5-((2S,4S,5R,6S)-4-амино-5-гидрокси-5,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 346.
Следуя методике примера 345, также получили 346 (абсолютная стереохимия является произвольной).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.39 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1Н), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.27-
7.24 (m, 2H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H), 1.02 (d, J=7 Гц, 3H), 0.80 (s, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 479 (М+1).
Пример 347. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 347.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-метоксиоксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 102) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (2,6-дифторфенил)бороновую кислоту, получили 347.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 5.11-5.09 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 464 (М+1).
Пример 348. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3метилпиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксамид 348.
Следуя методике для примера 101 с использованием в качестве исходного вещества третбутил((3S,4R,7S)-7-(4-(2-бромтиазол-4-карбоксамидо)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-метоксиоксепан-4ил)карбамата (промежуточное соединение 102) и заменив 3,6-дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты пинаколиновый эфир на (3-метилпиридин-2-ил)бороновую кислоту, получили 348.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.67 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.98-1.70 (m, 2Н), 1.68-1.56 (m, 1Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 443 (М+1).
Пример 349. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-хлор-5фторпиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 349.
Следуя методике для примера 101, получили 349.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (s, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 469.1 (М+1).
Пример 350. N-(5-((2S,5R,6R)-5-Амино-6-гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 350.
Следуя методике для примера 101, получили 350.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.05 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2Н), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.79 (bs, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 2Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 450.1 (М+1).
Пример 351 N-(5-((2R,5S,6S)-5-Амино-6-гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 351.
Следуя методике для примера 101, получили 351.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.07 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2Н), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.71 (bs, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.80-1.58 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 450.1 (М+1).
Пример 352. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 352.
Следуя методике для примера 101, получили 352.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.73-7.34 (m, 4H), 4.82-4.79 (d, 2H), 3.84-
3.75 (m, 6Н), 2.81-2.77 (s, 1H), 2.05-1.51 (m, 6H).
ЖХМС (ES+) m/z: 450.1 (М+1).
Пример 353. N-(5-((2R,5S,6R)-5-Амино-6-гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 353.
Следуя методике для примера 101, получили 353.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.74-7.34 (m, 4H), 4.82-4.74 (m, 2H), 3.84- 195 031622
3.76 (m, 6Н), 2.80-2.76 (s, 1Н), 2.05-1.48 (m, 6Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 450.1 (М+1).
Пример 354. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4(диметилкарбамоил)-2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 354.
Следуя методике для примера 101, получили 354.
'll ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 2Н), 4.02-3.92 (m, 1Н), 3.82 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 1Н), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 1Н), 1.32-1.26 (m, 1Н).
ЖХМС (ES+) m/z: 523.2 (М+1).
Пример 355. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-метилфенил)тиазол-4-карбоксамид 355.
Следуя методике для примера 101, получили 355.
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.04 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 6.92 (d, J=8 Гц, 2H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.15 (dd, J=3.2 Гц, 10.4 Гц, 1Н), 3.94 (dd, J=6.4 Гц, 4 Гц, 1H), 3.76 (s, 3H),3.74-3.72 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 2H),1.65-1.57 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 478.1 (M+1).
Пример 356. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-5метоксифенил)тиазол-4-карбоксамид 356.
Следуя методике для примера 101, получили 356.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H) 4.83-4.81 (dd, J=8.0, 2.8 Гц, 1H), 4.44-4.33 (dm, J=38.8 Гц, 1H), 4.22-3.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.94-1.66 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 464.1 (M+1).
Пример 357. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3метоксифенил)тиазол-4-карбоксамид 357.
Следуя методике для примера 101, получили 357.
'll ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.65 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.68 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.50 (t, J=2.2 Гц, 1H), 7.39 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.63-4.41 (m, 3H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.653.58 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 446.2 (М+1).
Пример 358. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4циклопропил-2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 358.
Следуя методике для примера 101, получили 358.
'll ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.68 (s, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 6.75 (d, J=10.1 Гц, 2H), 4.70-4.52 (m, 1H), 4.50-4.28 (m, 2H), 3.97 (ddd, J=33.0, 14.6, 4.2 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (dt, J=17.0, 8.6 Гц, 1H), 2.07 (dd, J=10.9, 6.4 Гц, 3H), 1.99-1.64 (m, 4H), 1.35-0.98 (m, 2H), 0.92-0.68 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 492.2 (M+1).
Пример 359. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-хлор-2фторфенил)-5-фторпиколинамид 359.
Следуя методике для примера 101, получили 359.
'll ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,·,) δ 10.16 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80-
7.77 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 4.34-3.93 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.103.07 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 480.1 (М+1).
Пример 360. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифтор-3метилсульфонил-фенил)тиазол-4-карбоксамид 360.
Следуя методике для примера 101, получили 360.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.95 (s, 1Н), 8.71 (s, 1Н), 8.09 (ddd, J=9.2, 8.0, 5.9 Гц, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (t, J=9.3 Гц, 1H), 4.83 (dd, J=10.5, 3.8 Гц, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 530.11 (M+1).
Пример 361. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2-фтор-3метил-фенил)тиазол-4-карбоксамид 361.
Следуя методике для примера 101, получили 361.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.88 (s, 1Н), 8.52 (s, 1Н), 8.29 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (t, J=7.4 Гц, 1H), 7.28 (t, J=7.7 Гц, 1H), 4.87 (dd, J=10.7, 3.6 Гц, 1H), 4.60-4.37 (m, 1H), 4.31 (dd, J=22.4, 14.9 Гц, 1H), 4.20-3.95 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.36 (d, J=2.2 Гц, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.91-1.68 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 448.2 (M+1).
- 196 031622
Пример 362. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-3метоксифенил)тиазол-4-карбоксамид 362.
Следуя методике для примера 101, получили 362.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 3H), 4.20-3.97 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.55 (s, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 464.1 (М+1).
Пример 363. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(3циклопропил-2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 363.
Следуя методике для примера 101, получили 363.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.07-6.86 (m, 2H), 4.66-4.53 (m, 1H), 4.42 (dd, J=13.6, 6.7 Гц, 1H), 3.97 (ddd, J=32.6, 14.6, 4.1 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (dt, J=18.0, 9.0 Гц, 1H), 2.19-2.00 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.73 (q, J=5.2 Гц, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 492.2 (M+1).
Пример 364. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,4,6трифторфенил)тиазол-4-карбоксамид 364.
Следуя методике для примера 101, получили 364.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9.92 (s, 1Н), 8.63 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.48-7.45 (t, J=7.2 Гц, 2H), 4.824.79 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.072.03 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 470.1 (M+1).
Пример 365. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3дифтор-4-(ф)-1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 365.
Следуя методике для примера 101, получили 365.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1Н), 5.63-5.50 (m, 1Н), 5.10-5.00 (m, 1Н), 4.89 (dd, J=10.4, 3.7 Гц, 1H), 4.58-4.41 (m, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.89-1.68 (m, 5H), 1.39 (d, J=6.5 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 496.2 (M+1). Примечание: бензологидроксильная стереохимия является произвольной.
Пример 366. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3дифтор-4-(^)-1-гидроксиэтил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 366.
Следуя методике для примера 101, получили 366.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ 9.88 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.23 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 5.58 (d, J=4.6 Гц, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.89 (dd, J=10.5, 3.7 Гц, 1H), 4.60-4.41 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 4.19-3.99 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 5H), 1.39 (d, J=6.5 Гц, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 496.2 (M+1). Примечание: бензологидроксильная стереохимия является произвольной.
Пример 367. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-изобутирилфенил)тиазол-4-карбоксамид 367.
Следуя методике для примера 101, получили 367.
Ή ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.81 (s, 1Н), 8.39 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.62 (d, J=9.0 Гц, 1H), 4.61-4.33 (m, 3H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51-3.44 (s, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.85-1.85 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.26 (d, J=7.0 Гц, 6H).
ЖХМС (ES+) m/z: 522.2 (M+1).
Пример 368. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-3-метоксифенил)тиазол-4-карбоксамид 368.
Следуя методике для примера 101, получили 368.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСОД6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5,11 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.43-3.41 (m, 1Н), 3.30-
3.29 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.46-2.41 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 494.2 (M+1).
Пример 369. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2-фтор-6метил-фенил)-5-метилтиазол-4-карбоксамид 369.
Следуя методике для примера 101, получили 369.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.75-9.64 (s, 1H), 7.80-7.75 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2Н), 4.82-4.74 (dd, J=10.9, 3.5 Гц, 1Н), 4.41-4.23 (m, 1Н), 4.17-4.04 (m, 1Н), 4.03-3.86 (ddd, J=2,1.1, 15.0, 3.4 Гц, 1Н), 3.79-3.74 (s, 3H), 3.23-3.07 (m, 1Н), 2.88-2.83 (s, 3H), 2.43-2.39 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1Н), 1.91-1.75 (d, J=11.7 Гц, 1Н), 1.73-1.62 (s, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 462.2 (M+1).
- 197 031622
Пример 370. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)-5-метилтиазол-4-карбоксамид 370.
Следуя методике для примера 101, получили 370.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.91-9.85 (s, 1Н), 7.88-7.83 (s, 1Н), 7.67-7.57 (tt, J=8.4, 6.4 Гц, 1H), 7.36-
7.25 (m, 2H), 4.85-4.78 (dd, J=10.7, 3.5 Гц, 1H), 4.51-4.31 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 4.10-3.93 (ddd, J=37.0, 14.9, 3.6 Гц, 1H), 3.79-3.72 (s, 3H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.88-2.83 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 3H).
ЖХМС (ES+) m/z: 466.2 (M+1).
Пример 371. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(^)-тетрагидрофуран-2-ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 371.
Следуя методике для примера 101, получили 371.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.08 (d, J=3.0 Гц, 2H), 4.97-4.95 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 3H), 4.14-3.98 (m, 3Н), 3.88 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.12-1.80 (m, 7H), 1.27-1.23 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 522.2 (М+1). Примечание: бензол-ТГФ стереохимия является произвольной.
Пример 372. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4,5диметил-1Н-пиразол-3 -ил)тиазол-4-карбоксамид 372.
Следуя методике для примера 101, получили 372.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 12.87 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.84-4.81 (dd, J=8.4, 3.2, 1Н), 4.46-4.33 (dm, J=44.0 Гц, 1H), 4.19-3.99 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.91-1.62 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 434.2 (M+1).
Пример 373. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(6,6диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)тиазол-4-карбоксамид 373.
Следуя методике для примера 101, получили 373.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,·,) δ: 12.84 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.83 (dd, J=4.0, 11.0 Гц, 1H), 4.44-4.18 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 4H), 1.58-1.57 (m, 2H), 1.01 (s, 6H).
ЖХМС (ES+) m/z: 488.2 (M+1).
Пример 374. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-3-ил)тиазол-4-карбоксамид 374.
Следуя методике для примера 101, получили 374.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d,·,) δ 12.89 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.44-4.01 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.08-1.88 (m, 4H), 1.871.76 (m, 4H), 1.30 (s, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 460.2 (M+1)
Пример 375. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-хлор2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид 375.
Следуя методике для примера 101, получили 375.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Гц, 2H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.29-4.16 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.092.05 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 498.1 (M+1).
Пример 376. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-[3(диметилкарбамоил)-2,6-дифтор-фенил]тиазол-4-карбоксамид 376.
Следуя методике для примера 101, получили 376.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.92-9.84 (s, 1Н), 8.69-8.63 (s, 1Н), 7.81-7.77 (s, 1Н), 7.70-7.60 (td, J=8.1, 6.3 Гц, 1H), 7.46-7.37 (t, J=9.2 Гц, 1H), 4.87-4.78 (dd, J=10.8, 3.4 Гц, 1H), 4.59-4.37 (dd, J=51.8, 6.8 Гц, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 4.13-3.94 (ddd, J=37.2, 15.0, 3.5 Гц, 1H), 3.85-3.74 (s, 3H), 3.06-2.99 (s, 3H), 2.94-2.86 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.95-1.67 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 523.2 (M+1).
Пример 377. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-[3(дифторметил)-2,6-дифтор-фенил]тиазол-4-карбоксамид 377.
Следуя методике для примера 101, получили 377.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.98-9.92 (s, 1Н), 8.69-8.66 (s, 1Н), 7.95-7.85 (q, J=7.6 Гц, 1H), 7.847.80 (s, 1H), 7.55-7.43 (dd, J=17.7, 8.6 Гц, 1H), 7.41-7.13 (m, 1H), 4.89-4.79 (d, J=9.3 Гц, 1H), 4.54-4.34 (d, J=49.6 Гц, 1H), 4.32-3.92 (m, 2H), 3.82-3.76 (s, 3H), 2.15-2.01 (d, J=13.0 Гц, 1H), 1.93-1.65 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 502.1 (M+1).
Пример 378. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-[3(дифторметил)-2-фтор-6-метокси-фенил]тиазол-4-карбоксамид 378.
Следуя методике для примера 101, получили 378.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,·,) δ 9.93-9.88 (s, 1Н), 8.61-8.57 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.83-7.75 (t, J=8.5 Гц,
- 198 031622
1H), 7.75-7.70 (s, 1H), 7.37-6.90 (m, 4H), 4.90-4.66 (m, 2H), 4.42-4.27 (dd, J=23.5, 14.9 Гц, 1H), 4.22-4.03 (dd, J=37.7, 15.6 Гц, 1H), 4.02-3.96 (s, 3H), 3.83-3.78 (s, 3H), 3.64-3.49 (s, 1H), 2.22-2.09 (d, J=11.9 Гц, 1H), 2.00-1.75 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 514.1 (M+1).
Пример 379. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(1Н-пиразол-
3-ил)тиазол-4-карбоксамид 379.
Следуя методике для примера 101, получили 379.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.78 (s, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 7.95-7.87 (m, 2H), 6.96 (d, J=2.4 Гц, 1H), 4.88 (dd, J=10.4, 3.8 Гц, 1H), 4.59-4.38 (m, 1H), 4.37-4.23 (m, 1H), 4.19-3.95 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39-3.25 (m, 1H), 2.50 (ddd, J=23.7, 3.8, 1.9 Гц, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 4H).
ЖХМС (ES+) m/z: 406.2 (M+1).
Пример 380. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифтор-4-(Щ)-тетрагидрофуран-2-ил)фенил)тиазол-4-карбоксамид 380.
Следуя методике для примера 101, получили 380.
'll ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.08 (d, J=9.5 Гц, 2H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 3H), 4.14-3.98 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.11-1.73 (m, 8H), 1.28-1.26 (m, 1H).
ЖХМС (ES+) m/z: 522.2 (М+1). Примечание: бензол-ТГФ стереохимия является произвольной.
Пример 381. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Ниндазол-3 -ил)тиазол-4-карбоксамид 381.
Следуя методике для примера 101, получили 381.
'll ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1Н), 7.50-7.47 (m, 1Н), 7.38-7.26 (m, 1Н), 4.68-4.65 (m, 1Н), 4.47-4.40 (m, 2Н), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48-3.47 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.59 (s, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 456.1 (М+1).
Пример 382. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-[2-фтор-6(гидроксиметил)фенил]тиазол-4-карбоксамид 382.
Следуя методике для примера 101, получили 382.
'll ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9.77 (s, 1Н), 8.60 (s, 1Н), 7.71 (s, 1Н), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 1Н), 4.79 (dd, J=11.0, 3.6 Гц, 1H), 4.71 (d, J=3.3 Гц, 2H), 4.40 (dd, J=49.4, 6.9 Гц, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H).
ЖХМС (ES+) m/z: 464.2 (M+1).
Пример 383. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(3пиридил)тиазол-4-карбоксамид 383.
Следуя методике для примера 101, получили 383.
ЖХМС (ES+) m/z: 417.1 (М+1).
Пример 384. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2изопропокси-3-пиридил)тиазол-4-карбоксамид 384.
Следуя методике для примера 101, получили 384.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9.91-9.87 (s, 1Н), 8.85-8.77 (dd, J=7.6, 2.0 Гц, 1H), 8.48-8.45 (s, 1H), 8.36-8.30 (dd, J=4.8, 1.9 Гц, 1H), 7.91-7.87 (s, 1H), 7.20-7.13 (dd, J=7.7, 4.8 Гц, 1H), 5.57-5.49 (m, 1H),4.914.83 (dd, J=10.5, 3.6 Гц, 1H), 4.58-4.39 (m, 1H), 4.39-4.25 (dd, J=22.6, 15.0 Гц, 1H), 4.19-4.00 (ddd, J=39.7, 15.1, 3.4 Гц, 1H), 3.80-3.76 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.92-1.67 (m, 3H), 1.51-1.42 (d, J=6.2 Гц, 6H).
ЖХМС (ES+) m/z: 475.2 (M+1).
Пример 385. N-[5-[(2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-[6(диметиламино)-3 -пиридил]тиазол-4-карбоксамид 385.
Следуя методике для примера 101, получили 385.
ЖХМС (ES+) m/z: 460.2 (М+1).
Пример 386. 2-(6-Ацетамидо-3-пиридил)-N-[5-[(2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1метилпиразол-4-ил]тиазол-4-карбоксамид 386.
Следуя методике для примера 101, получили 386.
ЖХМС (ES+) m/z: 474.2 (М+1).
Пример 387. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-фтор-1метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)тиазол-4-карбоксамид 387.
Следуя методике для примера 101, получили 387.
'Н ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ 9.73 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.51 (d, J=5.6 Гц,Ш), 7.38 (d, J=4.8 Гц, 1H), 4.48-4.67 (m, 3H), 3.90-4.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.83-1.89.
ЖХМС (ES+) m/z: 465.1 (M+1).
- 199 031622
Пример 388. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1Нпиразол-1 -ил)тиазол-4 -карбоксамид 388.
Следуя методике для примера 101, получили 388.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de,) δ 9.72 (s, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.17 (s, 1H) 7.89-7.93 (d, 2H), 6.71-6.72 (t, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 4.00-4.56 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.36-2.36 (s, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.68-1.82 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 406.1 (M+1).
Пример 389. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4,5,6,7тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)тиазол-4-карбоксамид 389.
Следуя методике для примера 101, получили 389.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de,) δ 9.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.82 (dd, J=10.5, 6.5 Гц, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.24-3.09 (m, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 6H).
ЖХМС (ES+) m/z: 460.2 (M+1).
Пример 390. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-2-ил)тиазол-4-карбоксамид 390.
Следуя методике для примера 101, получили 390.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-de,) δ 9.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.8 (dd, J=10.0, 6.5 Гц, 1H), 4. 56-4.44 (m, 1H), 4.33 (dd, J=22.5, 7.0 Гц, 1H), 4.13-4.01 (m, 1), 3.77 (s, 3H), 3.28-3.27 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 8H).
ЖХМС (ES+) m/z: 460.2 (M+1).
Пример 391. N-(5-((2S,5R,6S)-5-Амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(5,7дифтор-2,3-дигидробензофуран-6-ил)тиазол-4-карбоксамид 391.
Следуя методике для примера 101, получили 391.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de,) δ 9.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31-7.29 (d, J=7.2 Гц, 1H),4.874.71 (m, 4H), 4.33-4.11 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.961.73 (m, 5H).
ЖХМС (ES+) m/z: 494.1 (M+1).
Пример 901. Связывающая активность в отношении Pim киназы.
Ферменты PIM-1, -2 и -3 были получены в виде слитых белков, экспрессированных в бактериях, и очищены посредством IMAC колоночной хроматографии (Sun, X., Chiu, J.F. и Не, Q.Y. (2005), Expert Rev. Proteomics, 2:649-657). Флуоресцентно меченый Pim-специфичный пептидный субстрат был специально синтезирован компанией American Peptide Company (Sunnyvale, CA). Реакционный Буфер содержал 10 мМ HEPES, рН 7.2, 10 мМ MgCl2, 0.01% Tween 20, 2 мМ DTT. Терминальный буфер содержал 190 мм HEPES, рН 7.2, 0.015% Brij-35, 0.2% Coating Reagent 3 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA), 20 мМ ЭДТА. Разделительный буфер содержал 100 мМ HEPES, рН 7.2, 0.015% Brij-35, 0.1% Coating Reagent 3, 1:200 Coating Reagent 8 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA), 10 мМ ЭДТА и 5% ДМСО.
PIM реакции проводились в конечном объеме 10 мкл/лунку в 384-луночном планшете. Стандартная ферментативная реакция запускалась добавлением 5 мкл 2Х АТФ и тестового соединения к 5 мкл 2Х фермента и FAM-пептида, содержащих 20 пМ PIM1, 50 пМ PIM2 или 55 пМ PIM3, 1 мкМ FAM-пептида и 10 мкМ АТФ, в реакционном буфере. Через 90 мин инкубации при комнатной температуре реакцию фосфорилирования остановили посредством добавления 10 мкл терминального буфера. Продукт и субстрат каждой независимой реакции разделили на чипе 12-sipper microfluidic chip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA), загруженном на прибор Caliper LC3000® (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Разделение продукта и субстрата оптимизировали подбором напряжения и давления с помощью программного обеспечения Caliper's Optimizer (Hopkinton, MA). Условия разделения были следующими: нисходящее напряжение - 500 В, восходящее напряжение - 2150 В и давление скрининга - 1.2 фунт/кв. дюйм. Флуорофор продукта и субстрата возбуждали волной 488 нм и проводили детекцию при 530 нм. Конверсию субстрата подсчитывали по данным электрофореграммы с использованием программного обеспечения HTS Well Analyzer (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Были рассчитаны значения Ki для тестовых соединений. См. табл. 1 для иллюстративных PIM1 LC3K Ki в микромолярном масштабе для иллюстративных соединений.
Пример 902. Анализ эффективности клеточной пролиферации in vitro.
Родительскую линию BaF3 получили из реппозитария DSMZ. Произвели линию BaF3, трансфицированную PIM1 или PIM2. Мышей IL-3 приобрели в компании R&D Systems. G418 приобрели в компании Clontech. Среда для BaF3 родительской линии содержала RPMI, 10% FBS, 2 мМ L-глутамин, 2 нг/мл mIL-3. Среда для линий BaF3 PIM1 и 2 содержала RPMI, 10% FBS, 2 мМ L-глутамин, 250 мкг/мл. Среда для линии MM1.S (клетки множественной миеломы) содержала RPMI, 10% FBS, 2 мМ L-глутамин.
BaF3, мышиная интерлейкин-3 зависимая пре-В клеточная линия, родительские клетки, BaF3 PIM1 клетки, BaF3 PIM2 клетки и MM1.S (множественной миеломы) клетки засеяли при плотности 2, 5, 5 и 10 тыс./лунку соответственно в 384-луночный планшет при 45 мкл/лунку. Тестовые соединения добави- 200 031622 ли с концентрацией 5 мкл/лунку. BaF3 клетки (родительские и трансфицированные) инкубировались в течение ночи, при этом клетки MM1.S инкубировались в течение 72 ч при 37°C, 5% СО2. Добавили CELL TITER GLO® Reagent (Promega) 50 мкл/лунка, планшеты инкубировали в течение 30 мин и их люминесценцию считывали на НТ Analyst. Значения IC50/EC50 для тестовых соединений были посчитаны.
Репрезентативные соединения настоящего изобретения тестировались, как описано выше, и обладали значениями Ki/IC50/EC50 (в мкмоль), как показано в табл. 2а-2с.
Таблица 2а
№ Пролиф BaF3 IL3 (IC50) мкМ (микромоль) Пролиф BaF3 PIM1 (IC50) мкМ (микромоль) Пролиф MM1S ATP (ЕС50) мкМ(микромоль)
109 8.3 0.115 9.2
110 9.4 0.0448 2.4
112 6.9 2.1 8.5
115 3.4 0.0192 0.0718
117 3 0.0307 0.122
121 3.5 0.0136 0.0119
126 25 0.0252 0.0217
129 6.9 0.0247 0.109
131 6.8 1.5 10
135 12.7 2.5 4.3
148 25 1.6 7.7
Таблица 2b
№ Пролиф BaF3 IL3 (IC50) мкМ (микромоль) Пролиф BaF3 PIM1 (IC50) мкМ (микромоль) Пролиф MM1S ATP (ЕС50) мкМ(микромол Ь)
286 11.3 0.947 12.6
316 9.3 0.126 0.686
317 7.9 0.0152 0.0345
319 7.8 0.129 0.875
320 >25 0.0244 0.187
321 4.4+ 0.0506 0.385
322 6.3+ 0.113 1.5
323 >25 0.186 10
324 >25 0.0453 0.116
325 6.3 0.142 0.735
326 12.4 0.132 0.436
327 16.8 0.176 0.648
328 12.5 0.0214 1.5
329 2.4 0.348 1.7
339 >25 0.0522 1.9
340 20.7 0.0517 >6.2
341 >25 0.0968 6.9
342 10.0 12.7 21.6
343 12.8 0.342 0.781
344 14 9 9.8
345 >25 6.8 >25
346 >25 0.517 4.3
347 5 0.157 3.3
348 10.5 0.359 1
- 201 031622
Таблица 2с
№ Пролиф BaF3 IL3 (IC50) мкМ (микромоль) Пролиф BaF3 PIM1 (IC50) мкМ (микромоль) Пролиф MM1S ATP (ЕС50) мкМ(микромоль)
351 9.9 0.621 0.52
354 7.3 3.4 5.1
355 3.9 0.0535 1.6
356 6.5 0.108 1.4
358 4.1 0.0682 0.938
359 11.6 0.262 5.8
360 16.5 15.2 9.4
361 2.8 0.25 0.452
362 3.1 0.0507 0.336
363 4.5 0.294 0.937
364 20.2 0.208 1.1
365 15.9 0.408 0.348
366 10.3 0.302 1.7
367 24 0.245 5.4
368 1.9 0.1 2.4
370 6.4 0.675 1.8
371 >25 0.151 4.4
372 20.5 0.602 1.6
373 8.6 0.101 3.4
374 13.1 0.246 1.4
374 10.9 0.0709 4.1
377 9.9 0.0686 4.2
379 >25 0.98 2.9
380 12.2 0.0372 1.7
381 5.8 0.0794 0.64
383 20.8 0.823 5.7
384 7.2 5.6 4.4
385 12 0.118 1.2
387 8.2 3.2 2
Пример 903. Анализ воздействия на hERG.
Воздействие на hERG (2 показателя) анализировали следующим образом. Способность ингибировать in vitro ток в калиевом канале hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene) избранными соединениями по изобретению проводили в соответствии со стандартными методиками исследовательского центра (ChanTest, Cleveland, ОН). Вкратце, hERG-экспрессирующие HEK-293 клетки (n=2 для каждой концентрации) оценивались при 1 и 10 мм в автоматической системе PatchXpress 7000A (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) в течение 5 мин после добавления тестируемых соединений. Данные анализа hERG (2 показателя) выражены в процентах от максимального тока.
Воздействие на hERG (IC50) анализировали следующим образом. Способность ингибировать ток в калиевом канале hERG избранными соединениями по изобретению проводили в соответствии со стандартными методиками исследовательского центра (ChanTest, Cleveland, ОН). Вкратце, ингибирование hERG (% макс) определяли в hERG-экспрессирующих HEK-293 клетках (n=2 для каждой концентрации) с использованием автоматической системы PatchXpress 7000A (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) в течение 5 мин после добавления тестируемых соединений. Значения IC50 рассчитывались на основе ингибирования hERG при концентрациях тестируемых соединений 0.01, 0.1, 1, 10, 30 и 100 мкМ.
Значения IC50 и IC20 некоторых соединений по изобретению в отношении hERG измеряли и сравнивали с соединением 5-амино-N-(5-((4R,5R)-4-амино-5-фторазепан-1-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамидом 139 из серии ингибиторов PIM, в котором соответствующий радикал R2 является N-связанным гетероциклилом или С-связанным карбоциклилом (US 2013/0079321). Значения IC50/IC20 для этого соединения № 139 US 2013/0079321 составляли 2.7 и 0.7 мкМ соответствен
- 202 031622 но. В противоположность, значения IC50/IC20 для соединения 154, 5-амино-N-[5-[(2S,5R,6R)-5-амино-6метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида, из табл. 1b настоящего изобретения составляли 9.1 и 1.6 мкмоль соответственно. Значения IC50/IC20 для соединения 177, 5-амино-N-[5-[(2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида из табл. 1b настоящего изобретения составляли 16 и 3.9 мкмоль соответственно. Эти результаты в отношении hERG показывают, что соединения по изобретению проявляют меньшую склонность к удлинению QTc. Излишне удлиненный QTc-интервал может приводить к тяжелой желудочковой аритмии и скоропостижной смерти (De Bruin, M.L. et al. (2005), European Heart Journal, 26:590597; Redfern, W.S. et al. (2003), Cardiovascular Research, 58:32-45).
Слова содержать, содержащий, включать, включающий и включает при использовании в настоящем изобретении и в прилагаемой формуле изобретения предназначены для определения присутствия заявленных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, но они не исключают присутствие или добавление одного или более других признаков, целых, компонентов, стадий или их групп.
Несмотря на то что настоящее изобретение было описано в некоторых деталях с целью иллюстрации и примеров для ясности понимания, описание и примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Раскрытие всех патентов и научной литературы, приведенных здесь, специально включены во всей своей полноте посредством ссылки.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    R1 и его стереоизомеры, геометрические изомеры или фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой Q-Cn-алкил;
    R2 представляет собой (R3)n где волнистая линия обозначает место присоединения;
    R3 независимо представляет собой F, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2NHCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CHF2, -NHCH2CF3, -OH, -OCH3;
    n представляет собой 1, 2 или 3;
    X представляет собой где волнистая линия обозначает место присоединения; R4 представляет собой Н, F, -CH3 или -NH2;
    R5 представляет собой фенил, замещенный одним или более F.
  2. 2. Соединение по п.1, где R4 представляет собой -NH2.
  3. 3. Соединение по п.1, где R4 представляет собой Н.
  4. 4. Соединение по п.1, обладающее структурой формулы Ia
  5. 5. Соединение по п.1, выбранное из
    5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-N-(5-((2R,7R)-5-гидрокси-7-метилоксепан-2-ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-
    4-ил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-N-(5-((5R,6S)-5,6-дигидроксиоксепан-2-ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2R,7R)-5-амино-7-этилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    - 203 031622
    5-амино-И-(5-((2К,7К)-5-амино-7-метилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-[5-(6-амино-4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол4-карбоксамида;
    5-амино-И-(5-((5К,6К)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-(5-((2К,5К,7К)-5-амино-7-метилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-(5-((2К^,7К)-5-амино-7-метилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-[5-(6-амино-4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((5S,6S)-6-амино-5-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-[5-(5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамида;
    5-амино-И-(5-((2К,7К)-5-амино-7-этилоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-(5-((5К^)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-(5-((4К,5К)-4-амино-5-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((5S,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-(5-(^^)-4-амино-5-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-(5-(^^)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-[5-(6-амино-4,4-дифтороксепан-2-ил)-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол4-карбоксамида;
    5-амино-2-(2,6-дифторфенил)-И-[5-(5-гидроксиоксепан-2-ил)-1-метилпиразол-4-ил]тиазол-4карбоксамида;
    5-амино-И-[5-(5-амино-4-фтороксепан-2-ил)-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2S,4R,5R)-5-амино-4-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2R,4S,5S)-5-амино-4-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2R,4S,5S)-5-амино-4-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-(5-(5-амино-4-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((4R,5R)-4-амино-5-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-[5-[6-амино-5-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамида;
    5-амино-И-[5-[5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамида;
    5-амино-N-[5-[(2S,5R)-5-амино-4-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-[5-[(2R,5S)-5-амино-4-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-И-[5-[5-амино-6,6-дифтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол4-карбоксамида;
    5-амино-N-[5-[(2R,5S,6S)-6-амино-5-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида или
    5-амино-N-[5-[(2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из
    5-амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-3- 204 031622 (трифторметил)фенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-[5-[(2S,5R)-5-амино-6,6-дифтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-[5-[(2R,5S)-5-амино-6,6-дифтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-Ы-[5-[4-амино-5-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4карбоксамида;
    5-амино-N-[5-[(2R,5S,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-[5-[(2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-[5-[(2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,3дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-[5-[(2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2фторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(2фторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(2,6-дифтор-4метоксифенил)-5-фторпиколинамида;
    5-амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,6трифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,5трифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,6трифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,6трифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,6трифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,5трифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,6трифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,5трифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,5дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2фторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фторфенил)тиазол-4карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2-фторфенил)тиазол-4карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,4дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    5-амино-N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,3,6трифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-метоксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6
    - 205 031622 дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида.
  7. 7. Соединение по п.1, выбранное из
    N-(5-((2S,5R,6R)-5-амино-6-гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2R,5S,6S)-5-амино-6-гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2R,5S,6R)-5-амино-6-гидроксиоксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6дифторфенил)тиазол-4-карбоксамида;
    N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,4,6трифторфенил)тиазол-4-карбоксамида или
    N-[5-[(2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)-5метилтиазол-4-карбоксамида.
  8. 8. Соединение по п.1, представляющее собой N-(5-((2S,5R,6S)-5-амино-6-фтороксепан-2-ил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид.
  9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой 5-амино-N-[5-[(2R,5S,6R)-5-амино-6(тридейтериометокси)оксепан-2-ил]-1-метилпиразол-4-ил]-2-(2,6-дифторфенил)тиазол-4-карбоксамид.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-9 для производства лекарственного средства для лечения расстройств, опосредованных Pim киназой.
  11. 11. Применение по п.10, где расстройства, опосредованные Pim киназой, выбраны из рака, иммунных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболизма, эндокринной дисфункции и неврологических расстройств.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения расстройств, опосредованных Pim киназой.
  13. 13. Применение по п.12, где расстройства, опосредованные Pim киназой, выбраны из рака, иммунных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, вирусной инфекции, воспаления, нарушений метаболизма, эндокринной дисфункции и неврологических расстройств.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения рака, выбранного из множественной миеломы, рака молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, яичка, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластомы, нейробластомы, желудка, кожи, кератоакантомы, легкого, плоскоклеточного рака, крупноклеточного рака, немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC), мелкоклеточной карциномы, аденокарциномы легких, костей, толстой кишки, аденомы, аденокарциномы поджелудочной железы, щитовидной железы, фолликулярного рака, недифференцированной карциномы, папиллярной карциномы, семиномы, меланомы, саркомы, карциномы мочевого пузыря, карциномы печени и желчных протоков, почечной карциномы, миелоидных нарушений, лимфомы, рака волосатых клеток, полости рта, носоглотки, глотки, губ, языка, рта, тонкой кишки, толстой и подвздошной кишок, толстой кишки, прямой кишки, мозга и центральной нервной системы, лимфомы Ходжкина, лейкемии, бронхов, печени и внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярного, глиомы/глиобластомы, рака эндометрия, почек и почечной лоханки, мочевого пузыря, тела матки, острого миелобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, лимфолейкоза, миелолейкоза, неходжкинской лимфомы и ворсинчатой аденомы толстой кишки.
EA201590624A 2012-09-26 2013-09-25 Содержащие циклическую эфирную группу пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения и способы их применения EA031622B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261705791P 2012-09-26 2012-09-26
US201361864882P 2013-08-12 2013-08-12
PCT/EP2013/069892 WO2014048939A1 (en) 2012-09-26 2013-09-25 Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590624A1 EA201590624A1 (ru) 2015-07-30
EA031622B1 true EA031622B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=49261521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590624A EA031622B1 (ru) 2012-09-26 2013-09-25 Содержащие циклическую эфирную группу пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения и способы их применения

Country Status (28)

Country Link
US (2) US9328106B2 (ru)
EP (1) EP2900657B1 (ru)
JP (2) JP6666147B2 (ru)
KR (1) KR102281288B1 (ru)
CN (1) CN104640858B (ru)
AU (2) AU2013322736A1 (ru)
BR (1) BR112015006019B1 (ru)
CA (1) CA2881068C (ru)
CL (1) CL2015000530A1 (ru)
CR (1) CR20150119A (ru)
DK (1) DK2900657T3 (ru)
EA (1) EA031622B1 (ru)
ES (1) ES2791648T3 (ru)
HK (1) HK1206737A1 (ru)
HR (1) HRP20200681T1 (ru)
HU (1) HUE049611T2 (ru)
IL (1) IL237159A0 (ru)
LT (1) LT2900657T (ru)
MX (1) MX2015003513A (ru)
PE (1) PE20151375A1 (ru)
PH (1) PH12015500488B1 (ru)
PL (1) PL2900657T3 (ru)
PT (1) PT2900657T (ru)
RS (1) RS60202B1 (ru)
SG (1) SG11201502343RA (ru)
SI (1) SI2900657T1 (ru)
UA (1) UA119229C2 (ru)
WO (1) WO2014048939A1 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073960B2 (en) 2011-12-22 2015-07-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
KR102091894B1 (ko) * 2012-05-03 2020-03-20 제넨테크, 인크. Lrrk2 조절제로서의 피라졸 아미노피리미딘 유도체
EP2861611B1 (en) 2012-05-25 2016-07-13 Janssen Sciences Ireland UC Uracyl spirooxetane nucleosides
WO2014100505A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2022-06-02 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물
JP2016528298A (ja) 2013-08-23 2016-09-15 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物
EP3119775B1 (en) * 2014-03-18 2019-11-06 F. Hoffmann-La Roche AG Oxepan-2-yl-pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
PL3286181T3 (pl) 2015-04-22 2021-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Związki pirazolowe oraz sposób wytwarzania i zastosowania tych związków
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
CN105254624B (zh) * 2015-09-18 2019-08-09 上海吉铠医药科技有限公司 异噻唑衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
LT3377488T (lt) 2015-11-19 2023-01-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai, kaip imunomoduliatoriai
SI3394033T1 (sl) 2015-12-22 2021-03-31 Incyte Corporation Heterociklične spojine kot imunomodulatorji
MA44860A (fr) 2016-05-06 2019-03-13 Incyte Holdings Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4137489A1 (en) 2016-06-20 2023-02-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI798192B (zh) 2016-12-22 2023-04-11 美商英塞特公司 免疫調節劑化合物及使用方法
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MX2019007416A (es) 2016-12-22 2019-12-11 Incyte Corp Derivados de benzooxazol como inmunomoduladores.
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
ES2940750T3 (es) 2018-03-30 2023-05-11 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
HRP20230306T1 (hr) 2018-05-11 2023-05-12 Incyte Corporation Derivati tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina kao pd-l1 imunomodulatori
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CA3150434A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
JP2022545542A (ja) 2019-08-30 2022-10-27 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラゾール化合物、その製剤並びに化合物及び／又は製剤を使用する方法
KR20220047324A (ko) 2019-09-11 2022-04-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 옥세판 고리를 함유하는 약제의 제조 방법
TW202126652A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之吡啶并［３，２—ｄ］嘧啶化合物
KR20220101664A (ko) 2019-11-11 2022-07-19 인사이트 코포레이션 Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태
EP4077316A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
EP3967307A1 (en) * 2020-09-15 2022-03-16 Instytut Hematologii I Transfuzologii Use of pim kinase inhibitors to augment the efficacy of anti-cd20 antibody-based therapies in hematologic malignancies and non-malignant conditions
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
CN112852960A (zh) * 2020-12-09 2021-05-28 浙江省肿瘤医院 一种甲状腺乳头状癌生物标记物及其应用
CN112625030A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种一锅法合成n-保护3-溴代吡唑的合成方法
WO2023202563A1 (en) * 2022-04-18 2023-10-26 Newbay Technology Development Co., Ltd. Akt inhibitor in combination with pim kinase inhibitor
WO2024082724A1 (en) * 2022-10-17 2024-04-25 Ningbo Newbay Technology Development Co., Ltd. Pim kinase inhibitor in combination with kras inhibitor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011124580A1 (en) * 2010-04-07 2011-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
WO2012004217A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US5831108A (en) 1995-08-03 1998-11-03 California Institute Of Technology High metathesis activity ruthenium and osmium metal carbene complexes
JPH1153696A (ja) 1997-07-31 1999-02-26 Toyota Motor Corp カーブ路警報装置
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6395916B1 (en) 1998-07-10 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
KR20040024564A (ko) 2001-07-12 2004-03-20 아베시아 리미티드 마이크로캡슐화된 촉매, 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법
BRPI0617165B1 (pt) 2005-10-07 2023-10-03 Exelixis Inc Compostos inibidores mek, composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
AR063531A1 (es) * 2006-10-31 2009-01-28 Schering Corp Derivados de anilinopiperazina y composicion farmaceutica
MX2009009304A (es) * 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
EP2231680B1 (en) 2007-12-12 2018-03-28 Massachusetts Institute of Technology Ligands for transition-metal-catalyzed cross-couplings, and methods of use thereof
UY31679A1 (es) * 2008-03-03 2009-09-30 Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
MX2010014171A (es) * 2008-06-19 2011-07-04 Xcovery Holding Co Llc Compuestos de piridazin-carboxamida sustituida como compuestos inhibidores de cinasa.
NZ591449A (en) 2008-09-02 2012-12-21 Novartis Ag Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
UA108863C2 (ru) 2009-09-28 2015-06-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и их применение
JP2012254939A (ja) * 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
UY33930A (es) 2011-03-04 2012-10-31 Novartis Ag Inhibidores novedosos de quinasas
EP2760857A1 (en) 2011-09-27 2014-08-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011124580A1 (en) * 2010-04-07 2011-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
WO2012004217A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PE20151375A1 (es) 2015-09-18
CA2881068A1 (en) 2014-04-03
US20160213652A1 (en) 2016-07-28
SI2900657T1 (sl) 2020-07-31
US9931323B2 (en) 2018-04-03
CN104640858B (zh) 2018-11-06
AU2018200648A1 (en) 2018-02-15
JP6666147B2 (ja) 2020-03-13
BR112015006019A2 (pt) 2017-07-04
PH12015500488A1 (en) 2015-04-20
WO2014048939A1 (en) 2014-04-03
PH12015500488B1 (en) 2015-04-20
CA2881068C (en) 2021-06-08
AU2013322736A1 (en) 2015-02-26
US9328106B2 (en) 2016-05-03
JP2018162263A (ja) 2018-10-18
CN104640858A (zh) 2015-05-20
RS60202B1 (sr) 2020-06-30
EP2900657A1 (en) 2015-08-05
CR20150119A (es) 2015-04-30
EA201590624A1 (ru) 2015-07-30
PT2900657T (pt) 2020-05-07
KR20150058257A (ko) 2015-05-28
AU2018200648B2 (en) 2019-10-31
US20140088117A1 (en) 2014-03-27
ES2791648T3 (es) 2020-11-05
HK1206737A1 (en) 2016-01-15
UA119229C2 (uk) 2019-05-27
EP2900657B1 (en) 2020-03-11
MX2015003513A (es) 2015-07-17
HUE049611T2 (hu) 2020-09-28
SG11201502343RA (en) 2015-04-29
CL2015000530A1 (es) 2015-07-10
PL2900657T3 (pl) 2020-07-27
JP2015529235A (ja) 2015-10-05
BR112015006019B1 (pt) 2021-01-05
LT2900657T (lt) 2020-05-25
HRP20200681T1 (hr) 2020-07-24
KR102281288B1 (ko) 2021-07-26
IL237159A0 (en) 2015-04-30
DK2900657T3 (da) 2020-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018200648B2 (en) Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
RU2665462C2 (ru) Соединения 5-азаиндазола и способы их применения
RU2638116C2 (ru) Пиразоло[3,4-с]пиридины и способы их применения
US9505746B2 (en) Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
CA3154073A1 (en) Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
US9963446B2 (en) Oxepan-2-yl-pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM