KR101691640B1 - 키나아제 억제제 화합물로서의 치환된 피리다진 카르복사마이드 화합물 - Google Patents

키나아제 억제제 화합물로서의 치환된 피리다진 카르복사마이드 화합물 Download PDF

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Abstract

피리다진 유도체는 단백질 키나아제의 억제제로서 예상치 않은 약물 특성을 갖고 암과 같은 비정상적인 단백질 키나아제 활성과 관련있는 장애를 치료하는데 유용하다.

Description

키나아제 억제제 화합물로서의 치환된 피리다진 카르복사마이드 화합물{SUBSTITUTED PYRIDAZINE CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITOR COMPOUNDSS}
본 발명은 신규한 피리다진 유도체, 이의 염, 용매화물, 수화물 및 다형체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 단백질 키나아제 조절과 관련된 질환 및 증상을 치료하는 방법에 있어서 상기 조성물의 용도를 제공한다.
단백질 키나아제는 단백질의 티로신, 세린, 및 트레오닌 잔기의 하이드록시 기의 인산화반응을 촉진하는 효소이다. 세포의 여러 측면(예를 들어, 세포 성장, 분화, 증식, 세포 주기 및 생존율)은 단백질 키나아제 활성에 의존한다. 또한, 비정상적인 단백질 키나아제 활성은 암 및 염증과 같은 다수의 질환과 관련이 있다. 따라서, 단백질 키나아제 활성을 조절하는 방법을 확인하기 위하여 상당한 노력을 해 왔다. 특히 단백질 키나아제 억제제 역할을 하는 작은 분자를 확인하기 위한 많은 시도가 있었다.
c-Met 원발암유전자(proto-oncogene)는Met 수용체 티로신 키나아제를 암호화한다. Met 수용체는 145 kDa 베타 사슬에 이황화결합으로 연결된 50 kDa 알파 사슬로 이루어진 190 kDa의 당화 이량체 복합체이다. 알파 사슬은 세포외 간질에서 발견되는 반면, 베타 사슬은 막통과(transmembrane) 및 세포질 영역 도메인을 함유한다. Met은 전구체로서 제조되고, 단백질의 가수분해로 성숙한 알파 및 베타 서브유닛으로 쪼개진다. 이는 세포-세포 상호작용에 관여하는 리간드-수용체군인 세마포린(semaphorin) 및 플랙신(plexin)과 구조적 유사점을 나타낸다. Met의 리간드는 산란인자군(scatter factor family)의 구성체인 간세포성장인자(HGF)이고, 플라스미노겐(plasminogen)에 대해 일부 상동성을 가진다 (Longati, P. et al., Curr. Drug Targets 2001, 2, 41-55); Trusolino, L. 및 Comoglio, P. Nature Rev. Cancer 2002, 2, 289-300).
Met의 기능은 암의 발생 및 전이이다. Met 및 이의 리간드인 HGF의 발현으로도 형질전환, 암발생, 및 전이가 가능하다(Jeffers, M. et al., Oncogene 1996, 13, 853-856; Michieli, P. et al., Oncogene 1999, 18, 5221-5231). MET은 인간암의 상당비율 과발현되고. 원발성 종양과 암의 전이 사이의 전환기간 동안 증폭된다. 많은 연구는 c-MET 및/또는 HGF/SF의 발현과 다른 타입의 암 (폐, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부 및 뼈암 포함하여)의 질환 진행의 상태와 상관관계가 있다. 또한, c-MET 또는 HGF의 과발현은 폐, 간, 위, 및 유방을 포함하여 많은 주요 암에 있어서 빈약한 예후(prognosis)와 질환 결과와의 상관관계를 보여준다. c-MET는 또한 췌장암, 신경아교종, 및 간세포암와 같은 성공적인 치료요법이 없는 암에 직접 연루되어 있다.
증가된 키나아제 활성을 나타내는 Met 돌연변이는 신세포암의 유전성 및 산발성 형태 둘 다에서 확인되었다 (Schmidt, L. et al., Nat. Genet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. SC1. 1997, 94, 11445- 11500). HGF/Met는 두부 및 목 편평세포암 세포에서 아노이키스(anoikis), 서스펜션-유도된 세포예정사 (아포토시스(apoptosis))를 억제한다. 아노이키스 저항성 또는 비부착생존성(anchorage-independent survival)은 상피세포의 암세포형 형질전환(oncogenic transformation)의 특징이다 (Zeng, Q. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 25203-25208).
Met/HGF의 증가된 발현은 콜론 (Fazekas, K. et al., Clin. Exp. Metastasis 2000, 18, 639-649), 유방 (Elliott, B. E. et al., 2002, Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 91-102), 전립선 (Knudsen, B. S. et al., Urology 2002, 60, 1113-1117), 폐 (Siegfried, J. M. et al., Ann. Thorac. Surg. 1998, 66, 1915-1918), 및 위 (Amemiya, H. et al., Oncology 2002, 63, 286-296)를 포함하여 많은 전이 종양에서 보여진다. HGF-Met 시그널링은 죽상경화증(atherosclerosis)의 위험 증가(Yamamoto, Y. et al., J. Hypertens. 2001, 19, 1975-1979; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49, 273-284), 및 폐의 섬유화(fibrosis) 증가(Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82, 1015-1022)와 관련이 있다.
ALK 키나아제(anaplastic lymphoma knnase)는 단백질 키나제의 상과인 수용체 티로신 키나아제 (RTK)에 속한다. 정상 성인 조직에서의 ALK 발현은 내피세포, 혈관주위세포, 및 희귀한 신경세포로 제한된다. 발암성의 고유 활성 ALK 융합 단백질은 t2; 염색체 전이로 인해 역형성 거대세포 림프종 (ALCL) 및 염증성 근섬유모세포종(IMT, inflammatory myo fibroblastic tumor)에서 발현한다. ALK는 또한 최근 비소세포 폐암 및 신경아세포종의 극히 일부분 종양유전자로서 연류되어 있다(Choi et al, Cancer Res 2008; 68: (13); Webb et al, Expert Rev. Anti Cancer Ther. 9(3), 331-356, 2009).
역형성 거대세포 림프종 (ALCLs)은 차별화된 형태, 면역형질(immunophenotype), 및 예측을 갖는 고악성 비호치킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas)의 아형이다. ALCL은 T 세포로부터 성장하는 것으로 가정되고, 드문 경우, B 세포 형질(phenotype)을 나타낼 수도 있다. 또한, 모세포가 알려지지 않고 "귀무(null)"로 분류되는 40%가 있다. CD30 (Ki-I)의 발현을 기반으로한 Stein 등에 의해 첫 번째로 조직학적 본질로서 기술된 ALCL은 림프절의 개입 또는 개입 없이 피부, 뼈, 연조직 및 기타 기관을 괴롭히는 전신 질환으로서 나타난다. ALCL은 ALK 유전자 좌위(gene locus) 및 뉴클레오포스민 (NPM)과 같은 다양한 융합 파트너 사이의 염색체 재배열의 존재 또는 부재에 따라 적어도 두 개의 아형(서브타입)으로 세분화될 수 있다. ALCL의 약 50-60%는 NPM과 병치된 ALK 티로신 키나아제 수용체의 세포내 도메인으로 구성되는 하이브리드 유전자를 생성하는 t(2;5;)(p23;q35) 염색체 전좌(chromosomal translocation)와 관련이 있다. 결과의 융합 단백질인 NPM-ALK는 구성요소인 티로신 키나아제 활성을 갖고 세포 외에서 다양한 조혈세포 타입으로 형질전환하며, 생체 내에서 종양형성을 돕는다. 다른 낮은 빈도의 ALK 융합 파트너인 예를 들어, 트로포미오신-3 및 클래트린 무거운 사슬(clathrin heavy chain)은 ALCL뿐만 아니라 CD30-음성 미만성 거대세포 림프종에서도 확인되었다. 시그널링 및 몇몇 생물학적 기능에서의 미묘한 차이에도 불구하고 모든 융합은 섬유아세포 및 조혈세포로 형질전환되는 것으로 보인다. ALK 융합 단백질은 염증성 근섬유모세포종(inflammatory myo fibroblastic tumor)으로 불리는 악성 종양의 드문 형태로 발견되기도 한다. 동물 모델의 NPM-ALK의 백혈병 유발 가능성에 대한 광범위한 분석은 ALK-양성 ALCL 및 다른 질환의 발현에서 NPM-ALK 및 다른 ALK 재배열의 중요성을 또한 뒷받침하였다.
PF-2341066와 같은 2-아미노-피리딘은 HGF 수용체 티로신 키나아제 (c-Met) 및 ALK의 신규한 억제제로서 보고되었었다 (J. G. Christensen, et al. Abstract LB-271, AACR 2006 meeting; H. Y. Zou et al. Cancer Res 2007; 67: 4408; patent disclosures: WO 2004076412, WO 2006021881, WO 2006021886).
Figure 112011004021463-pct00001
여전히 키나아제 매개 질환에 대한 치료 선택의 요구가 충족되지 않기 때문에, 질환, 장애, 또는 이의 증상의 치료 및 예방을 해결할 새롭고 다른 접근법을 찾는 것이 바람직하다.
본 발명은 피리다진 유도체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물과 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염; 또는 전구약물, 또는 이의 전구약물의 염; 또는 이의 수화물, 용매화물, 또는 다형체을 제공함으로써 상기 문제점을 해결한다
본 발명은 피리다진 유도체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물과 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 단백질 키나아제 조절 활성에 의해 매개되거나 단백질 키나아제 조절 활성과 관련된 질환 또는 질환 증상를 포함한 질환 또는 질환 증상을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염; 또는 전구약물, 또는 이의 전구약물의 염; 또는 이의 수화물, 용매화물, 또는 다형체을 제공함으로써 상기 문제점을 해결한다
Figure 112011004021463-pct00002
여기서:
R1는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 각각은 선택적으로 1-4 독립적 Z1으로 치환되고;
R3은 수소, 히드록실, 알콕시, 또는 알킬아미노이고;
R6는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 여기서 R6는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알콕시, 히드록시알킬, -C(O)NR7R8, 및 Z1으로부터 선택된 1-3 기에 의해 선택적으로 치환되고; 여기서 각각은 선택적으로 더 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 질소와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하는 R7 및 R8으로부터 선택되고;
각각의 Z1은 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오르알킬, C1-C2 퍼플루오르알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, 옥소, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, 여기서 n은 독립적으로 0-6의 수이고;
각각의 R15은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R17은 독립적으로 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 화합물, 및 이를 포함하는 조성물은 단백질 키나아제로 조절되는 질환, 장애, 또는 이의 증상, 예를 들어, 단백질 키나아제의 억제제(예를 들어, c-met, ron, ALK 및 EML4-ALK 및 NPM-ALK와 같은 이의 융합 단백질)에 의해 효과적으로 치료되는 질병의 심각성을 치료하거나 감소하는데 유용하다.
다른 측면에서, 본 발명은 질환 또는 질환 증상의 치료를 필요로 하는 피검체에게 본원의 임의의 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 수화물 (또는 이의 조성물)의 유효량을 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 질환 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 질환 또는 질환 증상은 단백질 키나아제(예를 들어, c-met, ron, ALK 및 EML4-ALK 및 NPM-ALK와 같은 융합 단백질)에 의해 조절되는 임의의 질환 또는 질환 증상일 수 있다. 예를 들어, 이러한 질환 또는 질환 증상은 암 또는 증식성 질환 또는 장애 (예를 들어, 본원에서 기술된 질환 또는 질환 증상을 포함)일 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이를 포함하는 조성물은 단백질 키나아제로 조절되는 질환, 장애, 또는 이의 증상, 예를 들어, 단백질 키나아제의 억제제(예를 들어, c-met, ron, ALK 및 EML4-ALK 및 NPM-ALK와 같은 이의 융합 단백질)에 의해 효과적으로 치료되는 질병의 심각성을 치료하거나 감소하는데 유용하다.
관련출원
본 출원은 미국 가출원 제61/132,505호 (2008년 6월19일 출원)에 대한 우선권주장 출원이다. 이 출원은 모두 본 출원 명세서의 내용에 참고로서 포함된다.
정의
용어 "개선" 및 "치료"는 상호 교환적으로 사용되며, 두 용어는 질환(예를 들어, 본원에 기술된 질환 또는 장애)의 감소, 억제, 완화, 경감, 치료, 또는 질환의 발전 또는 진행을 안정화함을 의미한다.
"질환"은 세포, 조직 또는 기관의 정상적 기능을 손상시키거나 방해하는 임의의 증상 또는 장애를 의미한다.
"표시자(marker)"는 질환 또는 장애와 관련된 임의의 변경을 의미한다. 예를 들어, 발현단계에서 변경을 갖거나 질환 또는 장애와 관련된 활성을 갖는 임의의 단백질 또는 폴리뉴클레오티드.
본원에서 "포함하다", "포함된, "포함하는" 및 "가지는" 및 그와 유사한 말은 미국 특허법에 기술된 의미를 가질 수 있으며 "함유하다", "함유된" 및 그와 유사한 말을 의미할 수 있으며; 그리고 "본질적으로 구성된" 및 "본질적으로 구성된다"와 같은 용어는 미국특허법에 따른 의미를 가지며, 상기 용어는 제약을 두지 않아 인용된 것의 기본 또는 신규한 특성이 인용된 것 이상의 존재에 의해서 변경되지 않는 한 인용된 것 이상의 존재를 허용한다. 그러나 기존의 예는 제외한다.
본원에 사용되는 용어 "화합물"은 본원의 화학식의 화합물의 염, 전구약물 및 전구약물의 염을 포함한다. 용어는 또한 임의의 이들의 용매화물, 수화물, 및 다형체를 포함한다. 본 출원에서 기재된 본 발명의 임의의 측면에서 "전구약물," "전구약물 염," "용매화물," "수화물," 또는 "다형체"의 특정의 설명은 용어 "화합물"이 다른 형태의 설명이 없이 사용되는 경우, 본 발명의 다른 측면에서 이들 형태의 생략의 의도로 해석되지 않아야 한다.
본 발명의 화합물의 염은 아미노 작용기와 같이 산 및 염기성 기 사이에 형성되고 카르복실 작용기와 같이 염기와 산성 기 사이에 형성된다. 다른 바람직한 실시예에 따르면, 화합물은 약학적으로 허용가능한 산부가염이다.
본원에서 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "전구약물"은 본 발명의 화합물을 제공하기 위하여 생물학적 조건하에서 (생체외 또는 생체내) 가수분해, 산화 또는 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물은 생물학적 조건하에서 상기 반응으로만 활성화될 수 있거나 반응하지 않은 형태에서도 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 전구약물의 예는 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 및 포스페이트 유사체와 같은 생체 가수분해 가능한 부분을 포함하는 본원에 기술된 임의의 하나의 화학식의 화합물의 유사체 또는 유도체이나 이에 제한되지는 않는다. 전구약물은 일반적으로 Burger's MediCinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)에 기재된 바와 같이 공지의 방법을 이용하여 제조될 수 있다: 또한 Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, hit. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs" 참조.
본원에서 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "생체 가수분해 가능한 부분"은: 1) 화합물의 생물학적 활성을 파괴하지 않고 화합물에 흡수, 작용시간, 또는 작용시작 시간과 같은 유리한 특성을 주거나; 또는 2) 자체로는 생물학적으로 불활성이나 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 변환되는 작용기 (예를 들어, 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 또는 포스페이트 유사체)을 의미한다.
전구약물 염은 아미노 작용기와 같이 산과 전구약물의 염기성 기 또는 카르복실 작용기와 같이 염기와 전구약물의 산성 기 사이에 형성된 화합물이다. 일 실시예에서, 전구약물 염은 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 전구약물 및 전구약물 염은 본 발명의 화합물이 동물에 투여되었을 때(예를 들어, 보다 빨리 혈액에 흡수되게 하기 위하여 화합물을 경구 투여할 때) 상기 화합물의 생물학적 이용가능성을 증가시키거나, 모종(parent species)에 상대적으로 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 중추신경계)으로 모화합물의 전달을 증진시키는 화합물이다. 바람직한 전구약물은 수중 용해도 또는 장막(gut membrane)을 통한 능동수송을 증진시키는 기가 본원에 기술된 화학식의 구조에 추가된 유도체를 포함한다. 예를 들어, Alexander, J. et al. Journal of MediCinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrug; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of MediCinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design 및 Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86- 112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H. MediCinal Research Reviews 1981, 1, 189-214를 참조.
본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 다른 포유 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합하며 합리적인 이익/위험 비의 균형을 이룬 성분을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 염"은 수용자에 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비-독성 염을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 산은 무기산, 예컨대, 이황화수소, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산; 및 유기산, 예컨대, 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산(besylic acid), 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 탄산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 및 아세트산; 및 이들의 관련된 무기 및 유기산을 포함한다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로미드, 요오디드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 그 밖의 염을 포함한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 산부가염은 무기산, 예컨대, 염산 및 브롬화수소산과 형성된 염, 특히, 유기산, 예컨대 말레산과 형성된 염을 포함한다.
본 발명의 전구약물의 산성의 작용기를 갖는 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위하여 적합한 염기는 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알카리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알카리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아 및 비치환된 또는 히드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 유기 아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬아민); N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민과 같은 N,N,-디-저급 알킬-N-(히드록시-저급 알킬)-아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 리신, 등과 같은 아미노산을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "수화물"은 비공유결합의 분자간의 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 더 포함하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 비공유경합의 분자간의 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 2-프로판올 등과 같은 용매를 더 포함하는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "다형체"는 예를 들어, X-선 분말회절 패턴 또는 적외선분광법과 같은 물리적 수단에 의해 특징되는 화합물 또는 이의 착물의 결정성고체의 형태를 의미한다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 상이한 물리적, 화학적 및/또는 분광특성을 나타낼 수 있다. 상이한 물리적 특성은 안정성(예를 들어, 열, 빛 또는 수분에 대한 안정성), 압축성 및 밀도 (제형 및 제품생산에 있어서 중요), 흡습성, 용해도, 및 용해속도 (생물학적 이용가능성에 영향을 미칠 수 있음)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 안정성에서의 상이함은 화학적 반응성의 변화 (예를 들어, 제형이 한 다형체로 구성되었을 때 보다 다른 다형체로 구성되었을 때 더 빨리 변색이 되는 것과 같은 상이한 산화반응) 또는 기계적 특성 (예를 들어, 동역학적으로 우세한 다형체가 열역학적으로 더 안정한 다형체로 전환할 때 정제가 부서진다) 또는 둘 다의 경우 (예를 들어, 한 다형체의 정제가 높은 습도에서 더 깨지기 쉬움)로부터 야기될 수 있다. 다형체의 상이한 물리적 특성은 예를 들어, 다형체 입자의 모양 또는 입자분포로 인해 하나의 다형체가 다른 다형체 보다 용매화물을 형성할 가능성이 있거나 불순물을 여과하거나 세척하기 어려울 수 있는 것과 같은 가공성에 영향을 미칠 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "다른 입체이성체로부터 실질적으로 유리(substantially free)"는 25% 미만의 다른 입체이성체, 바람직하게는 10% 미만의 다른 입체이성체, 더욱 바람직하게는 5% 미만의 다른 입체이성체, 가장 바람직하게는 2% 미만의 다른 입체이성체, 또는 "X"% 미만의 다른 입체이성체(여기서, X는 0 내지 100의 수이다)가 존재함을 의미한다. 거울상이성체를 얻거나 합성하는 방법은 본 기술분야에 공지되어 있으며, 최종 화합물 또는 출발 물질 또는 중간체에 실시상 적용될 수 있다. 다른 실시예는 화합물이 분리된 화합물인 경우이다. 본원에서 사용되는 용어 "X% 미만의 거울이성체적으로 풍부한"은 X% 미만의 화합물이 하나의 거울이성체 형태이고 여기서 X는 0 내지 100의 수임을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "안정한 화합물"은 화합물 제조에 허용되기에 충분한 안정성을 지니면 본원에 기술된 목적 (예, 치료 생성물로의 제형화, 치료 화합물의 생산에서의 사용을 위한 중간체, 분리가능한 또는 저장가능한 중간체 화합물, 치료제에 반응하는 질환 또는 증상의 치료)에 유용하게 충분한 시간 동안 화합물의 완전한 상태를 유지하는 화합물을 나타낸다.
"입체이성체"는 거울상이성체 및 부분입체이성체 둘 모두를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브로민 또는 요오드의 임의의 라디칼을 의미한다.
용어 "알크(alk)" 또는 "알킬"은 1 내지 12 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 8 탄소원자를 갖는 선형의 또는 분쇄형의 사슬 탄화수소기를 의미한다. 표현 "저급 알킬"은 1 내지 4 탄소원자의 알킬 기를 의미한다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 수소원자가 아릴기로 치환된 부분을 의미한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중결합을 갖는 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자의 선형 또는 분쇄형의 사슬 탄화수소 기를 의미한다. 알케닐 기가 질소 원자에 결합된 경우, 상기 기는 이중결합을 갖는 탄소를 통해 직접적으로 결합되지 않는 것이 바람직하다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "알킬렌디옥소"는 2가 종의 구조 -O-R-O-을 의미하고 여기서 R은 알킬렌을 나타낸다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중결합을 갖는 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자의 선형 또는 분쇄형의 사슬 탄화수소 기를 의미한다. 알키닐 기가 질소원자에 결합되는 경우, 상기 기는 삼중결합을 갖는 탄소를 통해 직접적으로 결합되지 않는 것이 바람직하다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 3 저급 알킬기로 치환될 수 있는 단일결합에 의해 연결된 1 내지 5 탄소원자의 2가 선형 사슬 다리(예를 들어, -(CH2)X-, 여기서 x는 1 내지 5이다)를 의미한다.
용어 "알케닐렌"은 단일결합에 의해 연결되고 1 내지 3 저급 알킬기로 치환될 수 있는 하나 또는 두 개의 이중결합을 갖는 2 내지 5 탄소원자의 사슬 다리를 의미한다. 알케닐렌 기의 예는 - CH=CH-CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -C(CH3)2CH=CH- 및 - CH(C2H5)-CH=CH- 이다.
용어 "알키닐렌"은 삼중결합을 갖고, 단일결합에 의해 연결되고, 1 내지 3 저급 알킬기로 치환될 수 있는 2 내지 5 탄소원자의 선형 사슬 다리를 의미한다. 알키닐렌 기의 예는 -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH(CH3)C≡C- 및 -C≡C-CH(C2H5)CH2- 이다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 및 "시클로알케닐"는 각각 3 내지 12 탄소, 바람직하게는 3 내지 8 탄소, 및 보다 바람직하게는 3 내지 6 탄소를 갖는 포화 및 부분적 불포화 시클릭탄화수소 기를 포함한다.
용어 "Ar" 또는 "아릴"은 6 내지 14 탄소원자를 포함하는 방향족 시클릭 기 (예를 들어 6 원 모노시클릭, 10원 바이시클릭 또는 14원 트리시클릭 고리 시스템)을 의미한다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸, 바이페닐 및 안트라센을 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O, 또는 S 로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자, 나머지 원자는 C를 포함하고, 추가로 완전히 콘쥬게이트된 pi-전자 시스템을 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 축합 고리(예를 들어, 인접한 원자의 쌍을 공유하는 고리) 기를 의미하고, 여기서 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 퀴나졸린, 이소퀴나졸린, 퓨린 및 카바졸이나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 전부 포화되거나 일부 불포화된 시클릭 기, 예를 들어, 3 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 12원 비시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리 시스템을 칭하는 것이며, 이는 적어도 하나의 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지고, 여기서 각 고리 중의 0, 1, 2 또는 3개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로원자를 함유한 헤테로시클릭 기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화(quatemize)될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 고리 또는 고리 시스템의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
용어 "치환기"는 본원에 기술된 임의의 작용기, 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 기 상에 이러한 기의 임의의 원자에서 "치환된" 기를 의미한다. 적합한 치환기는 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오르알킬, C1-C2 퍼플루오르알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, 옥소, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, 여기서 n은 독립적으로 0-6의 수. 각각의 R15은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬. 각각의 R16은 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬. 각각의 R17은 독립적으로 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C]-C4 알킬. 각각의 R15, R16 및 R17의 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 C1-C4 알킬은 선택적으로 할로겐, CN, C1-C4 알킬, OH, C1-C4 알콕시, NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, C1-C2 퍼플루오르알킬, C1-C2 퍼플루오르알콕시, 또는 1,2-메틸렌디옥시으로 치환될 수 있다.
용어 "옥소"는 산소 원자를 칭하는 것으로서, 이는 탄소에 결합될 때 카르보닐을 형성하고, 질소에 결합될 때 N-옥사이드를 형성하고, 황에 결합될 때 설폭사이드 또는 설폰을 형성한다.
용어 "아실"은 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 또는 헤테로아릴카르보닐 치환기를 칭하며, 이들 중 임의의 것은 추가로 치환기로 치환될 수 있다.
본원의 변수의 정의에 있어서 작용기 리스트의 설명은 임의의 단일기 또는 리스트된 기의 조합으로써의 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수의 실시예의 설명은 임의의 단일 실시예 또는 임의의 다른 실시예 또는 이의 일부분과의 조합으로써의 실시예를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 광학이성질체, 각각의 부분입체 이성질체 및 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이러한 화합물의 모든 동질이성체는 명확히 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 토우토머 형태 (tautomeric form)로 존재할 수 있고. 그러한 경우에, 본 발명은 명확히 본원에 기술된 화합물의 모든 토우토머 형태를 포함한다. 이러한 화합물의 모든 동질 이성질체는 명확히 본 발명에 포함된다. 본원에 기술된 화합물의 결정형도 명확히 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물
일 측면에서, 본 발명은 화학식의 화합물, 또는 이의 염; 또는 전구약물, 또는 이의 전구약물의 염; 또는 수화물, 용매화물, 또는 이의 다형체를 제공하고:
Figure 112011004021463-pct00003
여기서:
R1는 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬, 각각은 선택적으로 1-4 독립적 Z1으로 치환되고;
R3은 수소, 히드록실, 알콕시, 또는 알킬아미노이고;
R6는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 여기서 R6는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알콕시, 히드록시알킬, -C(O)NR7R8, 및 Z1으로부터 선택된 1-3 기에 의해 선택적으로 치환되고; 여기서 각각은 선택적으로 더 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 질소와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하는 R7 및 R8으로부터 선택되고;
각각의 Z1은 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오르알킬, C1-C2 퍼플루오르알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, 옥소, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, 여기서 n은 독립적으로 0-6의 수이고;
각각의 R15은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, 알케닐, 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R17은 독립적으로 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로 치환된 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 R6는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴이고, 여기서 R6는 알킬 또는 -C(O)NR7R8에 의해 치환된 화합물을 제공한다. 다른 실시예에 있어서, R6는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 R6는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕실알킬에 의해 치환된다.
또 다른 실시예에 있어서, R6는 치환된 아릴이고, 여기서 R6는 -C(O)NR7R8에 의해 치환된다. 또 다른 실시예에 있어서, R6는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R6는 -C(O)NR7R8에 의해 치환된다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 R1이 선택적으로 1-4 독립적 Z1으로 치환된 아릴알킬인 화합물을 제공한다.
다른 실시예에 있어서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 R3가 수소인 화합물을 제공한다.
임의의 실시예에 있어서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염; 또는 전구약물, 또는 이의 전구약물의 염; 또는 이의 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 제공하고:
Figure 112011004021463-pct00004
여기서,
R6는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 여기서 R6는 선택적으로 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알콕시, 히드록시알킬, -C(O)NR7R8에 의해 치환되고; 및
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 질소와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하는 R7 및 R8으로부터 선택된다.
본 발명의 대표적인 화합물은 표 1에서 보여준다. 상시 예에서 키랄 탄소원자의 입체화학은 독립적으로 RS, R, 또는 S이다. 표 1의 구조를 포함하여 본원에 기술된 구조는 해당하는 수소가 명시적으로 표시되지 않는 곳에 임의의 -NH-, -NH2 (아미노) 및 -OH (히드록실) 기를 포함할 수 있다; 그러나 경우가 있을 수 있을 때, 이들은 -NH-, - NH2 또는 -OH로써 읽을 예정이다. 임의의 구조에서, 스틱 결합이 그려지고 이는 메틸기를 의미한다.
Figure 112011004021463-pct00005
본 발명의 대표적인 화합물은 하기에 리스트된다:
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일-카르복사마이드 (1);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N- 피라졸-4-일카르복사마이드 (2);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(I- 메틸피라졸-4-일)카르복사마이드 (3);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-이소옥사졸-4-일카르복사마이드 (4);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[4-
(피롤리디닐카르보닐)페닐]카르복사마이드 (5);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[4-(N- 메틸카르바모일)페닐]카르복사마이드 (6);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(6-메톡시(3-피리딜))카르복사마이드 (7);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[6-(N- 메틸카르바모일)(3-피리딜)]카르복사마이드 (8);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[l- (2-히드록시에틸)피라졸-4-일]카르복사마이드 (9);
N-(l-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일)피라졸-4-일){6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}카르복사마이드 (10);
6-아미노-5-(l-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시)-피리다진-3-일-N-(피리딘-4-일)- 카르복사마이드 (11);
6-아미노-5-(l-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시)-피리다진-3-일-N-(피리딘-3-일)-카르복사마이드 (12);
6-아미노-5-(l-(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시)-피리다진-3-일-N-(피리미딘-5-일)-카르복사마이드 (13);
6-아미노-5-[l-(2,6-디클로로-3-플루오르-페닐)-에톡시]-피리다진-3-카르복실산 (테트라히드로-피란-4-일)-아미드 (14);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(4- 메톡시페닐)카르복사마이드 (15);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(4-모르폴린-4-일페닐)카르복사마이드 (16);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-벤즈아미드(17);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[4-(2- 모르폴린-4-일에톡시)페닐]카르복사마이드 (18);
6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일))카르복사마이드 (19);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(l-메틸-6-옥소(3-피페리딜))카르복사마이드 (20);
6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일))카르복사마이드 (21);
6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]1,3-티아졸-2-일)카르복사마이드 (22);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(4,5,6,7-테트라히드로-l,3-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르복사마이드 (23);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(1-(4-피페리딜)피라졸-4-일)카르복사마이드 (24);
6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-{4-[(4- 메틸피페라지닐)카르보닐]페닐}카르복사마이드 (25);
6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[4- (피페라지닐카르보닐)페닐]카르복사마이드 (26);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[l-(2- 메톡시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)]카르복사마이드 (27);
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(l-에틸-6-옥소-l,6-디히드로-피리딘-3-일))카르복사마이드 (28); 및
{6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(2-메톡시(4-피리딜))카르복사마이드 (29).
본원의 화학식의 화합물의 합성은 본 기술분야의 합성 화학자에 의해 쉽게 얻어질 수 있다. 관련 절차 및 중간체는 예를 들어 본원에 기술된다. 본원에 인용된 특허, 특허 출원 및 공개, 전통적인 저널 또는 인터넷을 통해서만 얻을 수 있는 것의 각각은 본 출원 명세서의 내용에 참고로서 모두 포함된다.
본원의 화학식의 화합물을 합성하는 다른 접근방법은 본원에 인용된 다른 참고문헌으로부터 용이하게 채택될 수 있다. 이러한 절차의 다양성 및 이들의 최적화는 당업자의 기술범위 내이다.
특정한 접근방법 및 상기 보여준 화합물은 제한하기 위한 것이 아니다. 본원의 반응식의 화학구조는 동일한 변수 이름(예를 들어, R1, R2, R, R', X, 등)으로 식별되든 아니든, 화합물 화학식에서 해당하는 위치의 작용기 정의 (부분(moiety), 원자 등)에 의해 적합하게 정의된 변수를 묘사한다. 다른 화합물 구조의 합성에서 사용하기 위한 화합물 구조의 작용기의 적합성은 당업자의 지식범위 내이다. 본원의 반응식에서 명시적으로 보여주지 않은 절차를 포함하여 본원의 화학식의 화합물을 합성하기 위한 추가의 방법 및 이의 합성 절차는 본 기술분야의 화학자의 능력범위 내이다. 경쟁 부산물을 최소화해야 할 경우, 반응조건을 최적화하기 위한 방법은 본 기술분야에 공지되어 있다. 본원에 기술된 방법은 또한 추가로 본원에 기술된 단계의 전 또는 후에, 본원의 화합물을 궁극적으로 합성할 수 있도록 하기 위하여 적합한 보호기를 추가 또는 제거하기 위한 단계가 더 포함될 수 있다. 또한, 원하는 화합물을 얻기 위하여 다양한 합성 단계를 다른 순서로 수행할 수 있다. 응용 가능한 화합물을 합성하기에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법 (보호 및 탈보호)은 본 기술분야에 공지되어 있고 예를 들어, 다음에 기재된 것들을 포함한다: R. Larock, Comprehensive organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser 및 M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for organic Synthesis, John Wiley 및 Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이의 후속판.
본원에 기술된 방법은 하나의 화학식의 화합물을 다른 화학식의 화합물로 전환하기 위해 고려된다. 전환방법은 반응기 내에서 수행될 수 있거나 중간 화합물을 분리하여 수행될 수 있는 하나 또는 그 이상의 화학변환을 의미한다. 변환은 본원에 인용된 참고문헌의 기술 및 프로토콜을 포함하여 본 기술분야에서 알려진 것들을 이용하여 시작 화합물 또는 중간체를 추가의 반응물과 반응하는 것을 포함할 수 있다. 중간체는 정제 (예를 들어, 여과, 증류, 승화, 결정화, 분쇄, 고체상 추출, 및 크로마토그래피)하여 또는 정제 없이 사용될 수 있다.
본 발명에 의해 구상되는 치환기 및 변형체의 조합은 단지 안정한 화합물을 형성할 수 있는 조합이다.
본 발명은 또한 본원의 임의의 화학식의 화합물, 해당하는 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체 또는 전구약물의 유효량; 및 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약학적 용도("약학 조성물")를 위해 제형화되고, 여기서 담체는 약학적으로 허용가능한 담체이다. 담체(들)는 반드시 제형의 다른 성분과의 융화되는 의미에서 "허용가능"하여야 하고, 약학적으로 허용가능한 담체의 경우, 의약에 사용되는 일반적인 양으로 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제(adjuvant) 및 매체(vehicle)는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 완충물질, 글리신, 소르빈산, 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 프로타민 설페이트와 같은 전해질, 인산수소나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블락 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지방(wool fat)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소적 (구강 및 설하 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여로 적합한 조성물을 포함한다. 임의의 실시예에 있어서, 본원의 화학식의 화합물은 경피투여 된다 (예를 들어, 경피투여 패치를 사용). 다른 제형은 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 예를 들어, 정제 및 서방형 캡슐의 유닛 제형으로 및 리포솜으로 편리하게 존재할 수 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical SC1ences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985) 참조.
이러한 제조방법은 투여될 분자와 하나 또는 그 이상의 추가의 성분을 구성하는 담체와 같은 성분과 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 액체의 담체, 리포솜 또는 미세한 고형의 담체 또는 둘 다를 균일하게 조합하고, 필요 시 상기 생성물을 형태화 함으로써 제조된다.
임의의 바람직한 실시예에서, 화합물은 경구 투여된다. 경구 투여로 적합한 본 발명의 조성물은 각각 유효량의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 봉지 또는 정제와 같은 개별 단위로; 파우더 또는 과립으로; 용액으로, 또는 수용액 또는 비수용액 내의 현탁액으로; 또는 수중 유적형 액체의 에멀젼으로 또는 유중 수적형 액체의 에멀젼으로, 또는 리포솜으로 포장되거나 볼루스 등으로 존재할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 화합물의 흡수 속도를 유리하게 증가시킬 수 있는 현탁액을 포함하기에 유용할 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면-활성 또는 분산제와 혼합된 활성 성분을 적합한 기계로 파우더 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 촉촉해진 파우더 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있고 서서히 또는 조절된 활성 성분의 방출을 위하여 제형화될 수 있다. 본원의 약학적 활성 성분 및 본 기술분야에서 알려진 다른 화합물의 조성물을 서서히 또는 조절된 방출을 위한 제형 방법은 본 기술분야에 공지되고 몇몇의 미국 특허에 기재되어 있고 그 예는 US 특허 제4,369,172호; 및 제4,842,866호, 및 이들에 인용된 참고문헌이나 이에 한정되지는 않는다. 코팅은 장으로 화합물을 전달 위하여 사용될 수 있다 (예를 들어, U.S. 특허 제6,638,534호, 제5,217,720호, 및 제6,569,457호, 제6,461,631호, 제6,528,080호, 제6,800,663호, 및 이들에 인용된 참고문헌 참조). 본 발명의 화합물을 위한 유용한 제형은 장용성 펠렛 형태이고, 장용성 펠렛의 장용층은 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다.
경구용 정제의 경우, 주로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 일반적으로 첨가된다. 경구투여용 캡슐의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 액체의 현탁액이 경구로 투여되는 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁화제와 혼합된다. 필요에 따라, 임의의 감미료 및/또는 향미료 및/또는 색소제가 첨가될 수 있다.
국소적 투여용으로 적합한 조성물은 향미 기반에, 보통 슈크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 내의 성분을 포함하는 로젠지; 및 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기반에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille)을 포함한다.
비경구 투여용으로 적합한 조성물은 항산화제, 버퍼, 세균발육 저지제 및 수용자의 피와 등장화하는 제제를 만드는 용질을 포함하는 수용성 및 비수용성 멸균 주사액; 및 현탁화제 및 점증제를 포함할 수 있는 수용성 및 비수용성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위용량 또는 다회 투여용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 존재할 수 있고 사용하기 바로 전 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용 증류수의 첨가만을 요구하는 동결건조 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 멸균 파우더, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.
이러한 주사액은 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 오일성 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 트윈 80과 같은) 및 현탁화제를 사용하여 본 기술분야에서 공지의 기술에 따라 제형화 될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제형은 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 1,3-부탄디올 내의 용액과 같은 용매 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이 중 허용 가능한 매체 및 용매는 만니톨, 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 나트륨 클로라이드 등장 용액일 수 있다. 또한, 멸균된 지방유(fixed oil)는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완화성 지방유(bland fixed oil)을 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 주사 가능한 제형으로 유용하고, 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약학적으로 허용 가능한 오일, 특히 이의 폴리옥시 체틸화된 버전으로 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴사슬의 알코올 또는 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물과 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 이에 다라 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍(beeswax) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생물학적 이용가능성을 향상시키기 위한 흡수 개선제, 플루오르탄소 및/또는 본 기술분야에 공지된 다른 가용화 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 국소적 투여는 원하는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함할 때 특히 유용하다. 피부에 국소적 적용을 위하여 약학 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소적 투여용 담체는 미네랄 오일, 액체 원유, 화이트 원유(white petroleum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 약학 조성물은 담체에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화 될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 보다 아래의 장관(lower intestinal tract)으로 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적 경피 패치 및 이온영동식 투여 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물이 동물에 투여될 때, 특히 바람직한 유도체 및 전구약물은 모화합물 종에 비하여 이러한 화합물의 생물학적 이용가능성을 증가시키거나 (예를 들어, 경구로 투여된 화합물이 혈액 내로 보다 용이하게 흡수되게 하고), 생물학적 영역(예를 들어, 뇌 또는 중추신경계)에 본 발명의 모화합물의 전달을 증진시킨다. 바람직한 전구약물은 수중 용해도 또는 내장막(gut membrane)을 통한 능동수송을 증가시키는 기가 본원에 기술된 화학식의 구조에 첨가된 유도체를 포함한다. 예를 들어, Alexander, J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H. Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen, N. M. Journal of MediCinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland, 1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology 1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H. MediCinal Research Reviews 1981, 1, 189-214 참조.
피검체 치료의 적용은 국소적으로 될 수 있어 원하는 부분에만 투여될 수 있다. 주사, 카테터(catheter), 투관침(trocar), 발사기(projectile), 플로릭 젤(pluronic gel), 스텐트(stent), 서방형 폴리머 또는 내부로 삽입가능한 다른 장치와 같은 다양한 기술이 원하는 부분에 조성물을 제공하기 위하여 사용될 수 있다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 이식가능한 약물 방출 장치와 본 발명의 화합물 또는 조성물을 접촉하는 단계를 포함하는 상기 약물 방출 장치를 삽입하는 방법을 제공한다. 이식가능한 약물 방출 장치는 생분해성 폴리머 캡슐 또는 불렛, 비분해성의 확산성 폴리머 캡슐 및 생분해성 폴리머 웨이퍼를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능한 의료기기를 제공하고, 여기서 상기 화합물은 치료적으로 활성을 갖는다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 제 2의 치료제를 더 포함할 수 있다. 제 2 치료제는 자체로 또는 본원의 화학식의 임의의 화합물과 함께 투여되었을 때 이로운 특성을 갖는 것으로 알려진 또는 갖는 임의의 화합물 또는 치료제이다. 이러한 화합물과 유용하게 조합될 수 있는 약물은 상기 기술된 질환 및 장애를 치료하기 위한 다른 키나아제 억제제 및/또는 다른 화학 치료제를 포함한다.
이러한 약제는 본 기술분야에 상세하게 기술되어 있다. 바람직하게는, 제 2 치료제는 암으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에 유용한 약제이다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물과 함께 제형화된 제 2 치료제는 c-met, ron, 또는 ALK 및 EML4-ALK 및 NPM-ALK와 같은 이의 융합 단백질과 매개된 질환/장애의 치료에 유용한 약제이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 서로 조합되는 본 발명의 화합물 및 제 2 치료제의 분리 제형을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "서로 조합되는"은 분리 제형이 함께 포장되거나 서로 부착되어 함께 판매되고 투여되는 (서로 24시간 미만 내에, 연속적으로 또는 동시에) 것이 바람직함을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물에서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본원에 사용된 "유효량"은 적합한 투여요법으로 투여되었을 경우, 치료될 질환의 발병의 심각성, 기간 또는 진행을 경감 또는 감소시키거나, 치료될 질환이 더 진행되는 것을 방지하고, 질환의 감퇴를 야기하며, 다른 치료법의 예방적 또는 치료적 효과를 항진시키는 데 충분한 양을 의미한다.
인간과 동물에 대한 투여량의 상관관계(체표면적 제곱미터 당 밀리그램에 기초)는 Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219에 나타나 있다. 체표면적은 환자의 키와 체중으로부터 대략적으로 산출될 수 있다. 예를 들면, Scientific tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, NY, 1970, 537 참조. 본 발명의 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg의 범위이다.
당업자에게 인식되어 있는 바와 같이, 유효한 투여량은 치료되는 질환, 질환의 중증정도, 투여의 방법, 환자의 성별, 나이 및 통상적인 건강증상, 부형제(excipient)의 사용, 다른 약품의 상용에 따른 다른 약물치료와의 병행 가능성 및 치료 담당자의 판단에 따라 달라질 수 있다.
제 2 치료제를 포함하는 약학 조성물에 대해서, 제 2 치료제의 유효량은 이를 단일치료 요법(monotherapy regime)으로 보통 사용하는 용량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 보통 단일치료 용량의 약 70% 내지 100%이다. 이러한 제 2 치료제의 일반적 단일치료 용량은 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) 참조하고, 각각은 본원에서 전체가 참고로 포함된다.
상기에서 언급된 제 2 치료제 중에는 본 발명의 화합물과 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 상승적인 작용이 발생할 경우, 제 2 치료제 및/또는 본 발명의 화합물의 효과적인 유효량은 단독투여시 요구되는 효과적인 유효량보다 감소될 것이다. 이는 본 발명의 화합물 또는 제 2 치료제의 독성 부작용의 최소화, 효능의 상승, 투여 또는 용도의 용이성 향상 및/또는 화합물 제조 또는 제형화의 전체 비용 절감의 장점을 가진다.
치료방법
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 질환 또는 장애 또는 이의 증상 (예를 들어, 본원에 기술된 질환 또는 장애 또는 이의 증상)에 취약하거나 앓고 있는 피검체에게 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 상기 피검체의 치료방법을 제공한다. 상기 질환은 본 기술분야에 널지 공지되고 본원에 또한 기술된다.
일 측면에서, 치료방법은 예를 들어, c-met, ron과 같은 단백질 키나아제에 의해 매개되는 질환 치료를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는 피검체의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 피검체에게 투여하는 단계를 포함하는 피검체의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
임의의 실시예에서, 질환은 c-met 또는 ron 키나아제에 의해 매개된다.
다른 실시에에서, 질환은 암 또는 증식성 질환이다.
또 다른 실시예에서, 질환은 폐, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부 및 뼈암, 위장, 유방, 췌장암, 신경아교종, 및 간세포암, 신세포암, 또는 두부 및 목 편평세포암이다.
일 실시예에서, 본 발명의 방법은 질환 또는 증상에 취약하거나 앓고 있는 피검체를 치료하는데 사용된다. 이러한 질환, 장애 또는 이의 증상은 예를 들어, 단백질 키나아제 (예를 들어, c- met, ron, ALK 및 EML4-ALK 및 NPM-ALK와 같은 융합 단백질)에 의해 조절되는 것들이다. 질환 또는 질환 증상은 예를 들어, 암 또는 증식성 질환 또는 장애일 수 있다. 질환 또는 질환 증상은 폐, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부 및 뼈암, 위장, 유방, 췌장암, 신경아교종, 및 간세포암, 신세포암, 또는 두부 및 목 편령세포암일 수 있다. 본원에 기술된 방법은 구체적 치료를 필요로 하는 대상을 식별하는 것도 포함한다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상을 식별하는 것은 대상자 또는 건강 전문가의 판단에 의할 수 있고 주관적(예를 들어, 소견) 또는 객관적(예를 들어, 테스트 또는 진단 방법에 의해 측정)일 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명은 세포와 본원의 화학식의 임의의 하나 또는 그 이상의 화합물과 접촉하는 단계를 포함하는, 세포 내의 단백질 키나아제(예를 들어, 단백질 티로신 키나아제, 본원에 기술된 키나아제)의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
다른 실시예에서, 상기 치료방법은 환자에게 하나 또는 그 이상의 제 2 치료제를 공-투여(co-administering)하는 단계를 더 포함한다. 제 2 치료제의 선택은 본원의 공-투여에 유용한 것으로 알려진 임의의 제 2 치료제로부터 될 수 있다. 추가의 치료제는 예를 들어, 항암제(anticancer agents), 증식억제제, 항종양제, 항암제(antitumor agents), 대사길항물질-타입/티미딘 합성효소 억제제 항종양제, 알킬화-타입 항종양제, 항생물질-타입 항종양제, 또는, 예를 들어, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 빈데신(vindesine), 빈에스트라미드(vinestramide), 비노렐빈(vinorelbine), 빈트립톨(vintriptol), 빈졸리딘(vinzolidine), 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifen), 랄록시펜(raloxifene), 드롤옥시펜(droloxifene), 이오독시펜(iodoxyfene), 메제스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 아나스트로졸(anastrozole), 레트라졸(letrazole), 보라졸(borazole), 엑세메스탄(exemestane), 플루타미드(flutamide), 니루타미드(nilutamide), 비카루타미드(bicalutamide), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 고세렐린 아세테이트(goserelin acetate), 루프로라이드(luprolide), 피나스테리드(finasteride), 허셉틴(herceptin), 메토트렉세이트(methotrexate), 5-플루오르우라실, 시토신 아라비노사이드, 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 닥티노마이신(dactinomycin), 미트라마이신(mithramycin), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 멜파란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 부설판(busulphan), 시클로포파미드, 이포스파미드(ifosfamide), 니트로소우레아스(nitrosoureas), 티오테판(thiotephan), 빈크리스틴(vincristine), 택솔, 탁소티어(taxotere), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 암사크린(amsacrine), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 에포티론(epothilone), 이레사(Iressa), 아바스틴(Avastin), OSI-774, 혈관생성 억제제, EGF 억제제, MEK 억제제, VEGF 억제제, CDK 억제제, Herl 및 Her2 억제제 및 모노콜론 항체와 같은 암치료 프로토콜에서 주요 치료제 또는 보조제로 일반적으로 투여되는 임의의 다른 치료제 (예를 들어, 매스꺼움 억제제, 빈혈억제제 등)를 포함하여 질환, 장애 또는 이의 증상의 치료제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "공-투여"는 제 2 치료제가 단일 제형의 부분(본 발명의 화합물과 상기 기재된 제 2 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물과 같이)으로서, 또는 분리 형태, 다회 투여형태로써 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있음을 의미한다. 또한, 추가 치료제는 본 발명의 화합물의 투여 전, 연속적으로 또는 투여 후 투여될 수 있다. 그러한 조합 치료에 있어서, 본 발명의 화합물 및 제 2 치료제 모두는 통상적인 방법으로 투여된다. 대상자에게 본 발명의 화합물 및 제 2 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물의 투여는, 치료 과정 동안의 다른 시간대에 동일한 치료제, 임의의 다른 제 2 치료제, 또는 본 발명의 임의의 화합물을 상기 대상자에게 독립적으로 투여하는 것을 금지하지 않는다.
이러한 제 2 치료제의 유효량은 당업자에게 잘 알려져 있고 투여량 결정에 대한 안내도 본원에 참조된 특허 및 공개특허뿐만 아니라, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), 및 기타 다른 의학 문헌에 나타나 있다. 그러나, 상기 제 2 치료제의 최적의 유효량의 범위를 결정하는 것은 숙련된 전문가의 판단 이내의 범위임이 잘 알려져 있는 것이다.
제 2 치료제가 대상자에게 투여되는 본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 화합물의 유효량은 제 2 치료제가 투여되지 않은 경우의 유효량보다 적다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제 2 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않은 경우의 유효량보다 적다. 이러한 겨우, 각 약물의 높은 투여량에 따른 원하지 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적인 장점들(제한 없는 투여 용법의 개선 및/또는 약물 비용의 감소 포함)은 당업자에게는 자명할 것이다.
또 다른 측면에서, 상기 기술된 질환, 장애 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 단일 조성물로 또는 분리형 제형으로의 의약품 제조에 있어서, 본원의 화학식의 임의의 화합물 자체 또는 하나 또는 그 이상의 상기 기술된 제 2 치료제와 함께, 상기 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 본원에 기술된 질환, 장애 또는 이의 증상의 환자의 치료 또는 예방의 용도를 위한 본원의 화학식의 화합물이다.
다른 측면에서, 본원의 방법은 치료 투여에 반응하는 대상자를 모니터링하는 단계를 더 포함한다. 이러한 모니터링은 치료 요법의 마커나 지표로서 대상자의 조직, 체액, 표본, 세포, 단백질, 화학적 마커, 유전 물질 등의 주기적인 샘플링을 포함할 수 있다. 다른 방법에 있어서, 상기 치료의 적합성의 관련 표시 또는 지표의 평가에 의해 대상자가 상기 치료를 필요로 하는지 미리 선별되거나 확인된다.
일 실시예에 있어서, 본 발명은 치료 진행을 모니터링하는 방법을 제공한다. 방법은 본원에 기술된 장애 또는 이의 증상에 취약하거나 앓고 있는 대상자의 진단 마커(marker)의 레벨 (예를 들어, 본원의 화합물에 의해 조절되는 본원에 기술된 임의의 타겟 또는 세포 타입) 또는 진단 측정방법(예를 들어, 스크리닝, 검정(assay))을 결정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 대상자는 상기 질환 또는 이의 증상을 치료하기 위하여 충분한 치료량의 본 발명의 화합물을 투여받는다. 상기 방법에 의해 결정된 마커의 레벨은 건강한 정상 대조군 또는 상기 대상자의 질환 상태를 갖는 다른 환자의 알려진 마커의 레벨과 비교할 수 있다.
바람직한 실시예에 있어서, 대상자의 마커의 두번째 레벨은 첫번째 레벨 결정 이 후 시점에 결정되고, 두 레벨은 질환의 과정 또는 치료의 효능을 모니터링 하여 비교된다. 임의의 바람직한 실시예에서, 대상자의 마커의 사전 결정 레벨이 본 발명에 따른 초기 치료 전에 결정되고; 마커의 사전 결정은 치료 개시 후 대상자의 마커의 레벨과 비교하여 치료의 효능을 측정한다.
임의의 방법 실시예에 있어서, 대상자의 마커 레벨 또는 마커 활성은 적어도 한번 측정된다. 예를 들어, 동일한 환자, 다른 환자 또는 정상인으로부터 이전 또는 연속하여 얻은 마커 레벨의 또 다른 측정과 마커 레벨의 비교는 본 발명에 따른 치료가 원하는 효과를 갖는지 및 치료가 적절한 투여량 수준의 조절을 허용하는지 아닌지를 측정하는데 유용할 수 있다. 마커 레벨의 측정은 본 기술분야에 공지이거나 본원에 기술된 임의의 적합한 샘플링/발현검정법을 이용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 조직 또는 유체 샘플은 먼저 대상자로부터 제거된다. 적합한 샘플의 예는 혈액, 오줌, 조직, 입 또는 뺨 세포 및 뿌리를 포함한 머리카락 샘플이다. 다른 적합한 샘플은 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있다. 샘플의 단백질 레벨 및/또는 mRNA 레벨(예를 들어, 마커 레벨)의 측정은 효소면역분석법, ELISA, 방사성 동위원소/분석 기술, 블랏분석법(blotting)/화학발광법(chemiluminescence method), 실시간 PCR, 등과 같은 본 기술분야에 공지인 임의의 적합한 기술을 이용하여 수행될 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 질환, 장애, 또는 이의 증상을 포함한 질환, 장애, 또는 이의 증상을 치료하는데 사용되는 키트를 제공한다. 상기 키트는: a) 본원의 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 염; 또는 전구약물, 또는 이의 전구약물의 염; 또는 이의 수화물, 용매화물, 또는 다형체을 포함하는 약학 조성물, 여기서 상기 약학 조성물은 컨테이너 내에 있고; 및 b) 본원에 기술된 질환, 장애, 또는 이의 증상을 포함한 질환, 장애, 또는 이의 증상을 치료하기 위한 약학 조성물의 사용 방법을 기술하는 설명를 포함한다. 상기 컨테이너는 상기 약학적 조성물을 함유할 수 있는 용기(vessel) 또는 밀봉되어 있거나 밀봉 가능한 장치일 수 있다. 그 예는 병, 분할되거나 다중의 챔버로 구성된 홀더를 갖는 병(여기서, 각 분할부 또는 챔버는 상기 조성물의 단일 투여량을 포함하고), 분할된 호일 패킷(여기서, 각각의 분할부가 상기 조성물의 단일 투여량을 포함하고), 또는 상기 조성물을 단일 투여량으로 분배하는 분배기를 포함한다. 컨테이너는 약학적으로 허용가능한 물질로 제조된 본 기술분야에 알려진 임의의 통상의 형상 또는 형태일 수 있고, 예를 들면, 종이 또는 카드보드 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지(jar), 재밀봉이 가능한 가방(예를 들어, 다른 컨테이너로 배치하기 위한 정제의 "리필"을 담기 위한 것), 또는 치료 스케쥴에 따라 눌러서 각각의 투여량을 뽑을 수 있는 기포 팩(blister pack)이다. 사용되는 컨테이너는 투여될 약물의 정확한 형태에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들면, 통상의 카드보드 박스는 액상의 현탁액을 함유하는 데에는 사용되지 않을 것이다. 하나 이상의 컨테이너가 단일 투여형태를 판매하기 위해 단일 패키지에 함께 사용될 수 있을 것이다. 예를 들면, 정제는 병에 함유된 다음, 박스에 함유될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 컨테이너는 기포 팩이다.
키트는 부가적으로 내과의사, 약사 또는 대상자에 대한 정보 및/또는 안내서를 포함할 수 있다. 기억 보조기는 섭취되어야만 하는 정제 또는 캡슐의 투여요법의 요일에 상응하는 복용량을 포함하는 각 챔버 또는 분할부에 인쇄된 수, 또는 각 챔버 또는 분획에 인쇄된 요일들, 또는 동일한 타입의 정보를 포함하는 카드를 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 본 기술분야에 공지된 프로토콜을 사용하여 본원에 기술된 생물학적 활성을 포함하여 이들의 생물학적 활성에 대해 평가될 수 있다. 본원의 임의의 화합물은 잠재적인 치료제로서 우수한 후보가 될 예기치 않은 우수한 특성을 보여준다(예를 들어, P450, Met, Ron 등의 억제; 약동학적 특성 등).
이에 한정되지 않는 예를 들어, 인쇄, 전자, 컴퓨터 판독가능 저장 매체 도는 다른 형태로 본원에 인용된 초록, 기사, 잡지, 출판물, 텍스트, 논문, 기술적 데이터 시트, 인터넷 웹사이트, 데이터 베이스, 특허, 특허출원 및 특허 공개를 포함한 모든 참조는 전체로 참조로 인용된다.
실시예
5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ]-6-{( tert - 부톡시 )-N-[( tert -부틸) 옥시카르보닐] 카르보닐아미노 } 피리다진 -3- 카르복실산 (A)의 합성
Figure 112011004021463-pct00006
단계 1: 25% 암모늄 히드록시드 (3L) 내의 Al (40Og, 2.68mol) 현탁액을 밀봉된 튜브내에서 12시간 동안 13OoC에서 가열하였다, 튜브를 OoC로 냉각 후, 상기 혼합물을 여과하였다. 결과의 고체를 물로 여러 번 세척하고 감압하에서 건조하여 A2 (284g, 82%)를 수득하였다.
단계 2: 메탄올 (3.5L) 내의 A2 (284g, 2.19mol) 용액에 NaHCO3 (368.4g, 4.38mol)를 상온에서 첨가한 후 브로민 (350g, 2.19mol)을 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 20시간 동안 교반, 여과 및 메탄올로 여러 번 세척하였다. 여과액은 농축되고, 잔여물은 물 (2L)에 용해되고 에틸 아세테이트 (2Lx3)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 10% 티오황산나트륨 수용액(2L), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2L) 및 브라인 (2L)으로 세척, 무수 황산마그네슘하에서 건조 및 농축하였다. 상기 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=2:1)에 의해 정제하여 A3 (159.8g, 35%)를 수득하였다.
단계 3: OoC로 냉각된 메탄올 (80OmL) 내의 A4 (15Og, 0.72mol) 용액에 NaBH4 (66g, 1.74mol)를 조금씩 첨가하였다. 결과의 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고 농축하였다. 물 (IL)를 OoC에서 상기 잔여물에 첨가하고, 3N HCl로 pH가 6이 될 때까지 첨가하였다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트 (1Lx2)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 무수 황산나트륨하에서 건조, 여과 및 농축하여 A5 (148.6g, 98%)를 수득하였다.
단계 4: THF (3L) 내의 A5 (147.6g, 0.71mol) 용액에 OoC에서 60% NaH (28.4g, 0.71mol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반한 후, A3 (147g, 0.71mmol)을 빨리 첨가하였다. 결과의 혼합물을 환류하에서 밤새도록 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=4:1)에 의해 정제하여 중간체 A6 (89.3g, 37.6%)을 수득하였다.
단계 5: DMF (IL) 내의 A6 (97g, 0.288mol) 용액에 Boc2O (113g, 0.519mol) 및 DMAP (7g, 58mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반 한 후, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:l)로 정제하여 A7 (136g, 88%)을 수득하였다.
단계 6: 아세트산나트륨 (41g, 0.50mol)을 에탄올/DMF [(5:1) (120OmL)] 내의 A7 (136g, 0.25mol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 진공으로 만든 후, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (18.63g, 22.5mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 CO 분위기하에서 9OoC에서 1.5시간 동안 가열한 후 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=1 :4)로 정제하여 A8 (14Ig, 97%)를 수득하였다.
단계 7: THF (65OmL) 내의 A8 (141g, 0.246mol) 용액에 IN LiOH aq. (39OmL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반 한 후, 2N HCl로 pH가 5가 될 때까지 산성화하고 에틸 아세테이트 (300mLx5)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 Na2SO4하에서 건조, 여과 및 농축하여 A (134g, 99%)를 수득하였다.
실시예 1: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일 카르복사마이드 (1)
Figure 112011004021463-pct00007
단계 1: DCM (3OmL) 내의 Ia (5.Og, 29.3mmol), 모르폴린 (12.8g, 146.6mmol) 및 TEA (1OmL)의 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3OmL)으로 희석하고 두 층을 분리하였다. 물층을 DCM (30mLx2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 모아 브라인으로 세척, Na2SO4하에서 건조, 여과 및 농축하여 노란색 고형의 Ib (6.38g, 98%)를 수득하였다.
단계 2: 메탄올 내의 Ib (300mg, 1.36mmol) 및 Pd/C (10%, 300mg)의 혼합물을 상온에서 대기하에서 2.5시간 동안 수소화, 여과 및 농축하여 Ic (258mg, 100%)를 수득하였다.
단계 3: DMF (1OmL) 내의 A (200mg, 0.37mmol) 용액에 HATU (209mg, 0.55mmol)을 첨가한 후, DIEA (95mg, 0.73mmol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. Ic (105mg, 0.55mmol)를 첨가하였다. 상온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=1 :2)로 정제하여 Id (185mg, 71%)를 수득하였다.
단계 4: DCM (3mL) 내의 Id (185mg, 0.26mmol) 용액에 TFA (ImL)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반, 농축 및 sat. Na2CO3로 pH가 0가 될 때까지 염기성화하고, DCM (5mLx4)으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조 및 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올=l:2)로 정제 및 메탄올로 분말화하여 1 (54mg, 40.7%)을 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, CDCl3): d=9.64 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.23-6.26 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.44-3.48 (m, 4H), 1.89 (d, 3H). LC-MS [M+H]+: 507.0
실시예 2: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N- 피라졸 -4- 일카르복사마이드 2
Figure 112011004021463-pct00008
단계 1: 40oC 이하로 온도를 유지하면서 2a (5.Og, 73.5mmol)를 H2SO4 (35mL)에 조금씩 첨가한 후, 55oC 이하의 온도를 유지하면서 70% HNO3 (5.06mL, 80.6mmol)를 적가하였다. 혼합물을 55oC에서 5시간 동안 가열한 후, 0oC로 냉각하였다. 혼합물을 50% NaOH로 중화하고 결과의 슬러리를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 여과액을 분리하고 유기상을 물 및 브라인으로 세척, MgSO4하에서 건조 및 감압하에 농축하였다. 잔여물을 에탄올로부터 결정화하여 2b (7.1g, 85.5%)를 수득하였다.
단계 2: 2b로부터 2로의 과정은 1b로부터 1의 과정과 유사한 과정으로 2(6.9mg, A로부터 2의 수득율은 2.6%이다)를 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD): d=7.87 (d, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 1.88 (d, 3H). LC-MS [M+H]+: 411.0.
실시예 3: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-(1- 메틸피라졸 -4-y]) 카르복사마이드 3
Figure 112011004021463-pct00009
단계 1: 디메틸 술페이트 (3.33g, 26.4mmol)를 3OoC로 따뜻해진 IN NaOH (1OmL) 내의 2b (1.Og, 8.85mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 상온에서 3.5시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10mLx4)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 브라인(2OmL)로 세척, MgSO4하에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 페트롤로 분말화 및 여과하여 흰색 고체의 3a (0.98g, 87%)를 수득하였다.
단계 2: 3a로부터 3로의 과정은 1b로부터 1의 과정과 유사한 과정으로 3 (133mg, A로부터 3의 수득율은 42.7%이다)를 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, CD3OD): d=10.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.15-6.22 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.81 (d, 3H). LC-MS [M+H]+: 424.9.
실시예 4: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N- 이소옥사졸 -4- 일카르복사마이드 4
Figure 112011004021463-pct00010
단계 1: 반응온도를 25-3OoC로 유지하면서 트리플루오르아세틱 안하이드라이드 (7mL, 50.7mmol) 내의 4a (Ig, 14.5mmol) 용액에 암모늄 나이트레이트 (1.8g, 22.5mmol)을 0.3g씩 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 얼음물에 붓고 DCM (15mLx4)으로 추출하였다. 혼합된 DCM 추출물을 MgSO4하에서 건조, 여과 및 농축하여 황색의 녹색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 헥산으로 분말화(5oC로 냉각)하여 얻은 고체를 여과하여 4b (0.72g, 44%)를 수득하였다.
단계 2: con. HCl (9mL) 내의 4b (200mg, 1.75mmol) 용액에 SnCl2.2H2O (1.98g, 8.77mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반한 후, SaLNa2CO3로 pH가 8 내지 9가 되도록 조절하고 여과하였다. 물층을 EA (30x4)로 추출하고 혼합된 추출액을 무수의 Na2SO4하에서 건조 및 여과하였다. 5OmL의 HClZEt2O 용액을 첨가하여 분말화하고 30분 동안 교반한 후, 건조하도록 농축하여 4c (125mg, 59%)를 수득하였다.
단계 3: 4c 로부터 4로의 과정은 1c로부터 1의 과정과 유사한 과정으로 4 (99mg, 44%)를 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO): d=11.13 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.98(s, 1H), 6.15-6.21 (m, 1H), 1.80(d, 3H). LC-MS [M+H]+:411.9.
실시예 5: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-[4-( 피롤리디닐카르보닐 ) 페닐 ] 카르복사마이드 5
Figure 112011004021463-pct00011
단계 1: DMF 내의 5a (500mg, 3mmol), HATU (1.71g, 4.5mmol) 및 DIEA (1.16g, 9mmol)의 용액에 피롤리딘 (320mg, 4.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 농축 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:MeOH=4:l)로 정제하여 5b (0.52g, 79%)를 수득하였다.
단계 2: MeOH 내의 5b (370mg) 용액에 10% Pd/C (200mg)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 5c (276mg, 86.5%)를 수득하였다.
단계 3: 5c로부터 5로의 합성은 Ic로부터 1로의 유사한 합성으로 5 (54.5mg, 29%)을 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO): d=10.69 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56- 7.61(m, 1H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.98(s, 2H), 6.19-6.21 (m, 1H), 3.39- 3.46 (m, 4H), 1.80-1.87 (m, 7H). LC-MS [M+H]+: 518.2.
실시예 6: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-[4-(N- 메틸카르바모일 ) 페닐 ] 카르복사마이드 6
Figure 112011004021463-pct00012
6a로부터 6으로의 합성은 5a로부터 5로의 합성과 유사한 과정으로 6 (53mg, 44%)을 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO): d=10.69 (s, 1H), 8.35-8.39 (m, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99(s, 2H), 6.16-6.22 (m, 1H), 2.76 (d, 3H), 1.81 (d, 3H). LC-MS [M+H]+: 478.0.
실시예 7: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-(6-메톡시(3- 피리딜 )) 카르복사마이드 7
Figure 112011004021463-pct00013
7a로부터 7로의 합성은 1c로부터 1으로의 합성과 유사한 과정으로 7 (75mg, 33%)을 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d=10.62 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.08-8.13 (dd, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.16- 6.22 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.81 (d, 3H). LC-MS [M+H]+:452.0
실시예 8: {6-아미노-5-[2,6- 디클로로 -S- 플루오르페닐 ] 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-[6-(N- 메틸카르바모일 )(3- 피리딜 )] 카르복사마이드 8
Figure 112011004021463-pct00014
단계 1: DMF (3OmL) 내의 8a (1.13g, 6.5mmol) 및 Boc2O (2.8g, 12.8mmol)의 용액에 DMAP (159mg, 1.3mmol)를 상온에서 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하고 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=l:10)로 정제하여 8b (1.05g, 43%)을 수득하였다.
단계 2: 아세트산나트륨 (373mg, 4.55mol)을 에탄올/DMF [(5:1) (84mL)] 내의 8b (849mg, 2.276mol)에 첨가하였다. 혼합물을 진공화한 후, Pd(dppf)Cl2. CH2Cl2 (186mg, 0.228mmol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 CO 분위기하에서 9OoC에서 1.5시간 동안 가열하고 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=10:l)로 정제하여 8c (0.7g, 84%)을 수득하였다.
단계 3: DCM 내의 8c (350mg, 0.956mmol) 용액에 TFA (1.ImL, 14.34mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 건조하기까지 농축하여8 d를 수득하였다.
단계 4: 8d로부터 8e로의 합성은 A로부터 5d로의 합성과 유사한 과정으로 8e (390mg, 70.3%)를 수득하였다.
단계 5: 4mL의 THF 내의 8e (390mg, 0.562mmol)용액에 2mL의 IN aq. LiOH를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반 후, 용매를 대부분 농축하였다. 잔여물을 pH가 3 내지 4가 되도록 산성화하고 DCM (20mLx3)으로 추출, Na2SO4하에서 건조, 및 농축하여 8f (330mg, 88.2%)를 수득하였다.
단계 6: 8f로부터 8g로의 합성은 A로부터 5d로의 합성과 유사한 과정으로 8g (147mg, 80.3%)를 수득하였다.
단계 7: 8g로부터 8로의 합성은 Id로부터 1 로의 합성과 유사한 과정으로 8 (18.5mg, 18%)을 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d=11.04 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H), 8.46-8.49 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.06 (s, 3H), 6.18-6.22 (m, 1H), 2.77-2.81 (d, 3H), 1.82 (d, 3H). LC-MS [M+H]+:479.0.
실시예 9: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-[1-(2- 히드록시에틸 ) 피라졸 -4-일] 카르복사마이드 9
Figure 112011004021463-pct00015
단계 1: 아세토나이트릴 (15mL) 내의 2b (0.8g, 7.08mmol), 2-브로모에탄-l-올 (0.97g, 7.76mmol) 및 K2CO3 (1.46g, 10.56mmol)의 용액을 60oC에서 6시간 동안 가열한 후, 용매를 농축하고 잔여물에 물 (15mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10mLx3)로 추출, MgSO4로 건조 및 농축하여 흰색 고체의 9a (1.05g, 94%)을 수득하였다.
단계 2: 9a로부터 9로의 합성은Ib로부터 1로의 합성과 유사한 과정으로9 (230mg, A로부터 9로의 수득율은 69%이다)를 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d=10.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.17- 6.20 (m, 1H), 4.84 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.66-3.72 (m, 2H), 1.81 (d, 3H). LC-MS [M+H]+:454.9.
실시예 10: N-(l-(2H-3,4,5,6- 테트라히드로피란 -4-일) 피라졸 -4-일){6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일} 카르복사마이드 10
Figure 112011004021463-pct00016
단계 1: DMF (3OmL) 내의 2b (1.Og, 8.85mmol) 용액에 O oC에서 NaH (60%, 0.71g, lO.6 mmmol)를 첨가하고 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 10a (2.23g, 12.4mmol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 100oC에서 주말에 걸쳐 가열하고, 농축 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10b (0.822g, 55.5%)를 수득하였다.
단계 2: 10a로부터 10으로의 과정은 Ib로부터 1로의 과정과 유사한 과정으로 10 (18.5mg, A로부터 10으로의 수득율은 7.5%이다)을 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, CDCl3): d=9.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.23-6.26 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.28-4.34 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 4H), 1.88 (d, 3H). LC-MS [M+H]+: 495.0.
실시예 11: 6-아미노-5-[l-(2,6- 디클로로 -3-플루오르- 페닐 )- 에톡시 ]- 피리다진 -3- 카르복실산피리딘 -4- 일아미드
Figure 112011004021463-pct00017
DCM (5mL) 내의 A (50mg, 0.092mmol) 및 TEA (19mg, O.ldmmol)의 혼합물에 옥살일 클로라이드 (23mg, O.ldmmol)를 OoC에서 적가하였다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔여물을 DCM (2mL)에 용해시키고 및 OoC에서 DCM (4mL) 내의 l1b (17mg, O.ldmmol) 및 TEA (46mg, 0.46mmol)의 혼합물에 적가하였다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 상온에서 주말에 걸쳐 교반하고, 농축하였다. 잔여물을 DCM (3mL) 및 TFA (ImL)의 혼합물에 용해시키고 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 결과의 잔여물을 sat. Na2CO3 aq.로 pH가 8이 될 때까지 염기성화하고 에틸 아세테이트 (10mLx5)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4하에서 건조 및 농축하였다. 잔여물을 Prep-TLC로 정제하여 목적의 화합물 (5.1mg, 13%)을 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, CDC13): d=9.94 (s, 1H), 8.52-8.54 (d, 2H), 7.62-7.64 (dd, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 6.24-6.27 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 1.89-1.92 (d, 3H). LC-MS [M+H]+: 422.0.
실시예 12: 6-아미노-5-[l-(2,6- 디클로로 -3-플루오르- 페닐 )- 에톡시 ]- 피리다진 -3- 카르복실산 피리딘-3- 일아미드
Figure 112011004021463-pct00018
상기 합성은 실시예 11 (36mg, 최종 커플링 단계에 대해서 32%)의 합성과 유사하였다. 1H-NMR (300MHz, CDC13): d=9.85 (s, 1H), 8.79-8.80 (d, 1H), 8.36-8.38 (dd, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.-7-7.13(q, 1H), 6.23-6.29 (q, 1H), 5.41 (s, 2H), 1.89-1.91 (d, 3H). LC-MS [M+H]+: 422.0.
실시예 13: 6-아미노-5-[l-(2,6- 디클로로 -3-플루오르- 페닐 )- 에톡시 ]- 피리다진 -3- 카르복실산 피리미딘-5- 일아미드
Figure 112011004021463-pct00019
상기 합성은 실시예 11의 합성과 유사하였다. 1H-NMR (300MHz, CDC13): d=9.86 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.08-7.14 (q, 1H), 6.22-6.27(q, 1H), 5.47(s, 2H), 1.89-1.92 (d, 1H). LC-MS [M+H]+: 423.0.
실시예 14: 6-아미노-5-[1-(2,6- 디클로로 -3-플루오르- 페닐 )- 에톡시 ]- 피리다진 -3- 카르복실산 ( 테트라히드로 -피란-4-일)-아미드
Figure 112011004021463-pct00020
상기 합성은 실시예 11 (l.Omg, 최종 단계에 대하여 13%)의 합성과 유사하였다. 1H- NMR (300MHz, CDC13): d=7.30-7.35 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.13- 6.19 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.48-3.78 (m, 2H), 1.83-1.85 (d, 3H), 1.60-1.60 (m, 6H). LC-MS [M+H]+: 429.1.
실시예 15: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-(4- 메톡시페닐 ) 카르복사마이드
Figure 112011004021463-pct00021
단계l: DMF (15mL) 내의 A (300mg, 0.55mmol)), HATU (313mg, 0.82mmol) 및 DIEA (142mg, l.lOmmol)의 혼합물을 상온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 15a (74mg, 0.60mmol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 상온에서 0.5시간 동안 교반 및 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1 :4)로 정제하여 15b (196mg, 55%)을 수득하였다.
단계 2: 15b (196mg, 0.30mmol)을 DCM (5mL) 및 TFA (1.5mL)의 혼합물에 용해시키고 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔여물을 sat. Na2CO3로 pH가 8이 되도록 조절한 후, 에틸 아세테이트 (1OmLx5)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4하에서 건조 및 농축하였다. 잔여물을 메탄올로 분말화하고 여과하여 15 (114mg, 84%)를 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, CDCl3): d=1.88 (d, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.21-6.29 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.06- 7.11 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 9.69 (s, 1H). LC- MS [M+H]+:450.9.
실시예 16: {6-아미노-5-[2.6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-(4-모르폴린-4- 일페닐 ) 카르복사마이드
Figure 112011004021463-pct00022
상기 합성은 실시예 15의 합성과 유사하였다 (95mg, 최종 단계에 대하여 51%). 1H- NMR (300MHz, CDCl3): d=1.88 (d, 3H), 3.12 (t, 4H), 3.86 (t, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.24- 6.26 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 9.68 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:505.9.
실시예 17: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N- 벤즈아미드
Figure 112011004021463-pct00023
상기 합성은 실시예 15의 합성과 유사하였다 (50mg, 최종 단계에 대하여 32%). 1H- NMR (300MHz, CDCl3): d=1.90 (d, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.23-6.29 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 9.79 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:420.9.
실시예 18: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-[4-(2-모르폴린-4- 일에톡시 ) 페닐 ] 카르복사마이드
Figure 112011004021463-pct00024
단계 1: CH3CN (8OmL) 내의 18a (3.04g, 22mmol), 18b (3.72g, 20mmol) 및 K2CO3 (2.07g, 60mmol)의 혼합물을 환류하에서 2.5시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=1 :2)로 정제하여 18c (4.58g, 91%)을 수득하였다.
단계 2: 메탄올 (1OmL) 내의 18c (160mg, 0.63mmola) 용액에 10% Pd/C (140mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2분위기하에서 밤새도록 수소화하였다. Pd/C를 여과하고 여과액을 농축하여 정제되지 않은 18d (135mg, 96%)를 수득하였고, 생성물은 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 3: 18d로부터 18로의 과정은 실시예 15에서의 과정과 유사하였다 (131mg, A로부터 44%). 1H-NMR (300MHz, CDCl3): d=1.89 (d, 3H), 2.57 (t, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 4.10 (t, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.22-6.28 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 9.69 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:550.0.
실시예 19: 6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-(1 - 메틸 -6-옥소-l,6- 디히드로 -피리딘-3-일)) 카르복사마이드
Figure 112011004021463-pct00025
단계 1: DMF (3OmL) 내의 19a (1.Og, 7.14mmol) 용액에 NaH (0.34g, 8.57mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 OoC에서 0.5시간 동안 교반한 후, CH3I (l.lg, 7.86mmol)를 OoC에서 적가하였다. 결과의 혼합물을 1시간 동안 상온으로 승온 후, 농축하였다. 잔여물에 sat. NaHCO3 (5mL) 및 물 (5mL)을 첨가하였다. 현탁액을 DCM (15mL)으로 2회 추출하였다. 혼합된 추출액을 물로 세척, MgSO4하에서 건조 및 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (EA:PE=l :20)로 정제하여 19b (693mg, 63%)을 수득하였다.
단계 2: 환원성 철분말 (129mg, 2.30mmol) 및 2N HCl (0.07mL)을 OoC에서 교반된 에탄올 (3mL) 내의 19b (113mg, 0.33mmol) 용액에 첨가하였다. 결과의 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하고 여과하였다. 갈색의 고체를 에탄올로 여러 번 세척하였다. 혼합된 에탄올 상을 농축한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트 (15mL)에 용해시키고 1.5N Na2CO3 aq. (2OmL)로 세척하였다. 2상(bi-phase) 혼합물을 분리하고 물층을 에틸 아세테이트 (15mLx3)로 재추출하였다. 혼합된 유기상을 MgSO4하에서 건조, 여과 및 농축하여 19c (205mg, ca. 100%)을 수득하였다.
단계 3: 19c로부터 19로의 과정은 실시예 15에서의 과정과 유사하였다 (70mg, A로부터42%). 1H-NMR (300MHz, CDCl3): d=1.89 (d, 3H), 3.57 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.21-6.27 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 9.40 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:451.9.
실시예 20: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N- (l- 메틸 -6-옥소(3- 피페리딜 )) 카르복사마이드
Figure 112011004021463-pct00026
단계 1: 19b로부터 20a으로의 과정은 18c로부터 18d으로의 과정과 유사한 과정으로 20a (92mg, 91%)를 수득하였다.
단계 2: 20a로부터 20으로의 과정은 실시예 15에서의 과정과 유사하였다 (131mg, A로부터 21%). 1H-NMR (300MHz, CDCl3): d=1.88 (d, 3H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.92 (d, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.18-6.24 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.95 (d, 1H). LC-MS [M+H]+:457.1.
실시예 21: 6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N- (6-옥소-l,6- 디히드로피리딘 -3-일)) 카르복사마이드
Figure 112011004021463-pct00027
단계 1: 19a로부터 21a로의 과정은 19b로부터 19c로의 과정과 유사한 과정으로 21a를 수득하였고 정제없이 다음 단계로 사용되었다.
단계 2: 21a로부터 21로의 과정은 실시예 15에서의 과정과 유사하였다 (6.8mg, 39c로부터 4.2%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d=1.82 (d, 3H), 6.14-6.21 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.41 (brs, 1H). LC-MS [M+H]+:437.9.
실시예 22: 6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-(6,7- 디히드로 -4H- 피라노 [4,3-d]l,3-티아졸-2-일) 카르복사마이드의 합성
Figure 112011004021463-pct00028
상기 합성은 실시예 15의 합성과 유사하였다 (126mg, 최종 단계에 대하여 36%). 1H- NMR (300MHz, DMSO-d6): d=1.83 (d, 3H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.18-6.24 (m, 1H), 6.98-7.12 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 11.69 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:484.1.
실시예 23: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-(4,5,6,7- 테트라히드로 -l,3- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일) 카르복사마이드
Figure 112011004021463-pct00029
상기 합성은 실시예 15의 합성과 유사하였다 (102mg, 최종 단계에 대하여 42%). 1H- NMR (300MHz, DMSO-d6): d=1.82 (d, 3H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.18-6.24 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.07 (brs, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:482.9.
실시예 24: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-(l-(4- 피페리딜 ) 피라졸 -4-일) 카르복사마이드
Figure 112011004021463-pct00030
상기 합성은 실시예 10의 합성과 유사하였다 (6.8mg). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d=1.87 (d, 3H), 2.14-2.19 (m, 4H), 2.99-3.06 (m, 2H), 3.32-3.44 (m, 2H), 4.42-4.50 (m, 1H), 6.28-6.34 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.69 (brs, 1H), 9.16-9.18 (m, 1H), 9.39-9.42 (m, 1H), 10.93 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:494.0.
실시예 25: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N- {4-[(4- 메틸피페라지닐 )카르보닐] 페닐 } 카르복사마이드
Figure 112011004021463-pct00031
상기 합성은 실시예 15의 합성과 유사하였다 (102mg, 최종 단계에 대하여 42%). 1H- NMR (300MHz, DMSO-d6): d=1.84 (d, 3H), 2.78 (d, 3H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.35- 3.43 (m, 4H)5 3.77-3.96 (m, 2H), 6.20-6.27 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.42-7.63 (m, 5H), 7.94 (d, 2H), 10.59 (brs, 1H), 10.75 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:547.1.
실시예 26: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-[4-( 피페라지닐카르보닐 ) 페닐 ] 카르복사마이드의 합성
Figure 112011004021463-pct00032
상기 합성은 실시예 15의 합성과 유사하였다 (139mg, A 로부터 70%). 1H-NMR (300MHz, CDCl3): d=0.85-0.86 (m, 1H), 1.90 (d, 3H), 2.88 (m, 4H), 3.56 (brs, 4H), 5.40 (s, 2H), 6.22-6.29 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, lH),7.32-7.37 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H), 9.89 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:533.0.
실시예 27: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-[l-(2- 메톡시에틸 )-6-옥소-l,6- 디히드로 -피리딘-3-일)] 카르복사마이드의 합성
Figure 112011004021463-pct00033
상기 합성은 실시예 19의 합성과 유사하였다 (157mg, A 로부터 56%). 1H-NMR (300MHz, CDCl3): d=1.89 (d, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.23-6.27 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7-07-7.12 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 9.39 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:496.0.
실시예 28: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-(l-에틸-6-옥소-l,6- 디히드로 -피리딘-3-일)) 카르복사마이드의 합성
Figure 112011004021463-pct00034
단계 1: 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 내의 0.63g의 60% 분산체, 15.8mmol)를 DMF (2OmL) 내의 화합물 19a (2g, 14.4mmol) 용액에 상온에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 에틸 이오디드 (2.2g, 14.4mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척, 황산나트륨하에서 건조 및 감압하에서 농축하여 화합물 28a (2g, 60 %)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 28a (5g, 29.7mmol), AcOH(5mL) 내의 Fe(6.7g, 119mmol), 물(50mL) 및 MeOH(50mL)의 혼합물을 환류하에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 28b (2.5g, 60%)을 수득하였다.
단계 3: DMF (30 ml) 내의 화합물 28b (Ig, 7.25mmol) 용액에 HATU (4.13g, 10.87mmol) 및 화합물 A (20mg, 163mmol), DIEA(3.8mL, 21.74mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리한 후, EA로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세척, MgSO4하에서 건조 및 감압하에서 농축하였다. 정제되지 않은 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:l)로 정제하여 화합물 28c (3.2g, 66%)를 수득하였다.
단계 4: DCM (5mL) 내의 화합물 28c (2g, 3mmol) 용액에 TFA (3mL)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:l)로 정제하여 28 (700mg, 50%)을 수득하였다. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d=10.04(s, 1H), 8.23-8.24 (d, 1H), 7.69-7.73 (dd, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.44-7.50(t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.33-6.37 (d, 1H), 6.15-6.18 (q, 1H), 3.85-3.92 (q, 2H), 1.80-1.82 (d, 3H), 1.17-1.22 (t, 3H),. LC-MS [M+H]+: 467.0.
실시예 29: {6-아미노-5-[(2,6- 디클로로 -3- 플루오르페닐 ) 에톡시 ] 피리다진 -3-일}-N-(2-메톡시(4- 피리딜 )) 카르복사마이드의 합성
Figure 112011004021463-pct00035
단계 1: 4-아미노-2-클로로피리딘 (15 g, 117 mmol, 1.0 당량)을 100 mL의 THF에 용해시켰다. 메탄올 내의 소듐 메톡사이드 (1.0 M, 234 mL, 234 mmol, 2.0 equiv) 용액을 첨가하고 결과의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 14OoC 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 50OmL의 급속히 교반되는 포화 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 50OmL of 에틸 아세테이트을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨하에서 건조, 여과 및 감압하에서 농축하였다. SiO2 상의 크로마토그래피 (헥산 내의 30% 에틸 아세테이트)를 수행하여 노란색 고체의 29b (2.1 g, 14%)를 수득하였다.
단계 2 - 3: 다음 합성은 실시예 28의 합성과 유사하였다 (700mg, 최종 단계에 대하여 67%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): d=10.83(s, 1H), 8.00-8.02 (d, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.35-7.36(d, 1H), 7.02(m, 3H), 6.19-6.21 (q, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.80-1.83 (d, 3H). LC-MS [M+H]+: 453.0.
실시예 30: 생물학적 DATA
c- Met 및 ALK 에 대한 생화학적 검증
키나아제 검증. 검증은 Fabian et al. (2005) Nature Biotechnology, vol. 23, p.329 and in Karaman et al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p.127에 기재된 바와 같이 수행되었다.
대부분의 검증법에 있어서, 키나아제-태그된 T7 파지 균주를 BL21 균주로부터 유래된 원핵세포(E. coli host) 내의 병렬로 24-웰 블락에서 성장시켰다. E. coli는 로그-파아지(log-phase)로 성장되고 냉동 제품 (감염 다중도 ~ 0.1)으로부터 T7 파지로 감염되고 32 oC에서 분해될 때까지 (~90분) 흔들면서 배양되었다. 용해물을 원심분리(6,000 x g)시키고 여과하여 세포 잔해를 제거하였다. 남아있는 키나아제는 HEK-293 세포에서 생성되고 이어서 qPCR 검출을 위하여 DNA와 태그되었다. 스트렙티아비딘-코팅된 자기 비드를 바이오틴화된 작은 분자 리간드와 30 분 동안 상온에서 처리하여 키나아제 검증을 위한 친화성 수지를 생성하였다. 리간드화된 비드를 과량의 바이오틴으로 블락시키고 블락킹 버퍼(씨블락(SeaBlock) (피어스(Pierce)), 1 % BSA, 0.05 % Tween 20, 1 mM DTT)로 세척하여 결합되지 않은 리간드를 제거하고 비특이적 파아지 결합을 감소시켰다. 결합반응은 Ix 바인딩 버퍼 (20 % SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05 % Tween 20, 6 mM DTT)에서 키나아제, 리간드화된 친화성 비드, 및 테스트 화합물을 혼합함으로써 수행하였다. 테스트 화합물은 100% DMSO 내의 4Ox 스톡(stock)으로 준비되고 검증물로 직접 희석되었다. 모든 반응은 0.04 ml의 최종 부피로 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행되었다. 검증 플레이트는 상온에서 1시간 동안 흔들면서 배양되고 친화성 비드는 세정 버퍼(Ix PBS, 0.05 % Tween 20)로 세정하였다. 상기 비드는 이후 용출 버퍼 (Ix PBS, 0.05 % Tween 20, 0.5 mM 비바이오틴화된 친화성 리간드)에서 재현탁되고 상온에서 30분 동안 흔들면서 배양되었다. 용출액의 키나아제 농도를 qPCR로 측정하였다.
대부분의 화합물은 MET 검증에서 < 100 nM의 ICs0 값을 제공하고 몇몇 화합물은 ALK 검증에서 < 100 nM의 IC5O 값을 제공하였다.
Ron 생화학적 검증
화합물을 필수적으로 하기 과정에 따라 생화학적 활성에 대해 평가하였다. 25 ㎕의 최종 반응 부피에서, Ron (h) (5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 250 mM KKSRGD YMTMQIG, 10 mM Mg아세테이트 및 [(g33P-ATP] (비활성도 약 500 cpm/pmol, 필요로 하는 농도)와 함께 배양하였다. 상온에서 40분 동안 배양한 후, 5 ㎕의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 10 ㎕의 반응물을 이후 P30 필라매트 상에 점으로 찍고, 75 mM 인산으로 5분 동안 3회, 메탄올로 1회 세척한 후, 건조 및 섬광 계측하였다.
c- Met 수용체 인산화반응 검증
A549 세포는 상기 검증에 사용되었다. 세포를 성장 매체 (RPMI+10% FBS)의 40,000 세포/웰의 밀도에서 24-웰 플레이트로 배정하고 37oC에서 밤새도록 배양하였다. 세포를 스타베이션 매체(starvation media) (RPMI + 1% BSA)에 노출시켰다. 테스트 화합물의 희석물을 상기 플레이트에 첨가하고 37oC에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후 세포를 상온으로 15분 동안 냉각하고 40ng/ml HGF로 15분 동안 자극하였다. 세포를 차가운 PBS로 1회 세정하고 11O㎕/웰 용해 버퍼(lysis buffer) (셀 시그널링(Cell Signaling) #9803 +0.2% 프로테아제 억제제, 시그마 P 1860)로 4oC에서 1시간 동안 용해하였다. 세포 용해액을 초원심분리기 튜브로 이송하고 4oC에서lOOOOrpm으로 10분 동안 회전하고 인산화된 HGFR를 제조자의 지시에 따라 인간 포스포-HGF R/c-Met ELISA 키트 (R&D, DYC2480)에 의해 정량분석되었다.
참고문헌에 의한 조합
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Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체:
    Figure 112015123011952-pct00036

    여기서:
    R1는 아릴-C1-C8-알킬이 선택적으로 1-4 독립적 Z1으로 치환되고;
    R3은 수소이고;
    R6는 선택적으로 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 여기서 R6는 독립적으로 C1-C8-알킬, 헤테로시클릴, C1-C8-알콕시, 히드록시-C1-C8-알킬, -C(O)NR7R8, 및 Z1으로부터 선택된 1-3기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 또는 알킬, 또는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하는 R7 및 R8으로부터 선택되고;
    각각의 Z1은 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오르-C1-C8-알킬, C1-C2 퍼플루오르-C1-C8-알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, 옥소, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, 여기서 n은 독립적으로 0-6의 수이고;
    각각의 R15은 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    각각의 R16은 독립적으로 수소, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    각각의 R17은 독립적으로 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    여기서 상기 기재된 모든 "알킬"은 선형 또는 1 내지 12 탄소 원자를 가진 탄화수소기의 가지를 가진 것을 의미하고;
    여기서 상기 기재된 모든 "알케닐"은 선형 또는 2 내지 10 탄소 원자와 적어도 하나의 이중 결합을 가진 탄화수소기의 가지를 가진 것을 의미하고;
    여기서 상기 기재된 모든 "알키닐"은 선형 또는 2 내지 10 탄소 원자와 적어도 하나의 삼중 결합을 가진 탄화수소기의 가지를 가진 것을 의미하고;
    여기서 상기 기재된 모든 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미하고;
    여기서 상기 기재된 모든 "시클로알킬"은 포화되거나, 부분적으로 불포화된 3 내지 12 탄소 원자를 가진 시클릭 탄화수소기를 의미하고;
    여기서 상기 기재된 모든 "아릴"은 6 내지 14 탄소원자를 포함하는 방향족 시클릭 기를 의미하고;
    여기서 상기 기재된 모든 "헤테로아릴"은 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 헤테로원자, 나머지 고리 원자는 C를 포함하고, 추가로 완전히 콘쥬게이트된 pi-전자 시스템을 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 축합 고리기를 의미하고;
    여기서 상기 기재된 모든 "헤테로시클릴"은 질소와 황 헤테로원자가 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있는, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 적어도 하나의 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 완전한 포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 7 원자 단일시클릭, 7 내지 12 원자 이중시클릭, 또는 10 내지 15 원자 삼중시클릭 고리 시스템을 의미하고; 및
    여기서 상기 기재된 모든 "치환된"은 할로겐, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, C1-C2 퍼플루오르-C1-C8-알킬, C1-C2 퍼플루오르-C1-C8-알콕시, 1,2-메틸렌디옥시, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, 옥소, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17,를 의미하고, 여기서 n은 독립적으로 0-6의 수이다.
  2. 제 1항에 있어서, R6는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R6는 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 또는 -C(O)NR7R8에 의해 치환된 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R6는 아릴이고, -C(O)NR7R8에 의해 치환된 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, R6는 헤테로아릴이고, C1-C8-알콕시 또는 -C(O)NR7R8에 의해 치환된 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R6는 선택적으로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴인 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 2 항에 있어서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로겐인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체:
    Figure 112015123011952-pct00037

    여기서,
    R6는 선택적으로 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 여기서 R6는 선택적으로 C1-C8-알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C1-C8-알콕시, 히드록시-C1-C8-알킬, 또는 -C(O)NR7R8에 의해 치환되고; 및
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 또는 알킬, 또는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하는 R7 및 R8으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로부터 선택되는 화합물:
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일-카르복사마이드 (1);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(1- 메틸피라졸-4-일)카르복사마이드 (3);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[4-
    (피롤리디닐카르보닐)페닐]카르복사마이드 (5);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[4-(N-메틸카르바모일)페닐]카르복사마이드 (6);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(6-메톡시(3-피리딜))카르복사마이드 (7);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[6-(N-메틸카르바모일)(3-피리딜)]카르복사마이드 (8);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[l- (2-히드록시에틸)피라졸-4-일]카르복사마이드 (9);
    N-(l-(2H-3,4,5,6-테트라히드로피란-4-일)피라졸-4-일){6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}카르복사마이드 (10);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(4- 메톡시페닐)카르복사마이드 (15);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(4-모르폴린-4-일페닐)카르복사마이드 (16);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-벤즈아미드(17);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]카르복사마이드 (18);
    6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일))카르복사마이드 (19);
    6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일))카르복사마이드 (21);
    6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(6,7-디히드로-4H-피라노[4,3-d]1,3-티아졸-2-일)카르복사마이드 (22);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(4,5,6,7-테트라히드로-l,3-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르복사마이드 (23);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(1-(4-피페리딜)피라졸-4-일)카르복사마이드 (24);
    6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-{4-[(4- 메틸피페라지닐)카르보닐]페닐}카르복사마이드 (25);
    6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[4- (피페라지닐카르보닐)페닐]카르복사마이드 (26);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-[l-(2-메톡시에틸)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)]카르복사마이드 (27);
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(l-에틸-6-옥소-l,6-디히드로-피리딘-3-일))카르복사마이드 (28); 및
    {6-아미노-5-[(2,6-디클로로-3-플루오르페닐)에톡시]피리다진-3-일}-N-(2-메톡시(4-피리딜))카르복사마이드 (29).
  11. 제 1 항의 화합물을 포함하는 암 또는 증식성 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 암 또는 증식성 질환은 c-met, ron, 또는 ALK 또는 융합 단백질에 의해 매개되는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 융합 단백질은 EML4- ALK 및 NPM-ALK 키나아제로부터 선택되는 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 제 11 항에 있어서, 상기 암 또는 증식성 질환은 폐, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부 및 뼈암, 위장, 유방, 췌장암, 신경아교종, 림프종, 신경모세포종 및 간세포암, 신세포암, 또는 두부 및 목 편평세포암인 약학 조성물.
  17. 삭제
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