CN102098917A - 作为激酶抑制剂化合物的取代的哒嗪羧酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种哒嗪衍生物，其具有作为蛋白激酶抑制剂的意外的药物性质并且可用于治疗与异常蛋白激酶活性相关的紊乱，诸如癌症。

Description

作为激酶抑制剂化合物的取代的哒嗪羧酰胺化合物
相关申请
本申请要求于2008年6月19日提交的美国临时专利申请第61/132,505号的优先权。上述专利申请的公开内容整体地引入本文以供参考。
技术领域
本发明涉及新的哒嗪衍生物、其盐、溶剂化物、水合物以及其多晶型物。本发明还提供包括本发明的化合物的组合物、以及该组合物在治疗与蛋白激酶调节相关的疾病和病症的方法中的应用。
背景技术
蛋白激酶是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基的磷酸化的酶。细胞生命的许多方面(例如细胞生长、分化、增殖、细胞周期和存活)取决于蛋白激酶活性。此外，异常的蛋白激酶活性已经与许多紊乱例如癌和炎症相关联。因此，相当大的努力已经致力于识别调节蛋白激酶活性的途径。特别地，已经进行了许多尝试来识别用作蛋白激酶抑制物的小分子。
c-Met原癌基因编码Met受体酪氨酸激酶。Met受体是190kDa的糖基化的二聚复合物，所述复合物由经二硫化物连接的50kDaα链和145kDa β链组成。α链在细胞外发现，而β链含有跨膜和胞质结构域。Met作为前体被合成，并且被蛋白水解裂解来产生成熟的α和β亚基。它显示了与脑信号蛋白和丛蛋白的结构相似性，脑信号蛋白和丛蛋白是一种涉及细胞-细胞相互作用的配体-受体家族。Met的配体肝细胞生长因子(HGF)，其为离散因子家族的成员，并具有与纤溶酶原的某些同源性(Longati，P.等，Curr.Drug Targets 2001，2，41-55；Trusolino，L.和Comoglio，P.Nature Rev.Cancer 2002，2，289-300)。
Met在肿瘤发生和肿瘤转移中起作用。Met与它的配体HGF的表达是转化性、致瘤性和转移性的(Jeffers，M.等，Oncogene 1996，13，853-856；Michieli，P.等，Oncogene 1999，18，5221-5231)。MET在显著百分比的人类癌症中过量表达，并在原发肿瘤和转移肿瘤之间的转变期间扩增。大量的研究将c-MET和/或HGF/SF的表达与不同类型的癌症(包括肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤和骨的癌)的疾病进展状态相关联。此外，c-MET或HGF的过量表达已经显示与许多主要人类癌症包括肺、肝、胃和乳腺癌中的不良预后和疾病结局相关联。c-MET还与没有成功治疗方案的癌症，例如胰腺癌、神经胶质瘤和肝细胞癌直接相关。
显示增强的激酶活性的Met突变体已经在乳头状肾细胞癌的遗传性和突发性形式中被识别(Schmidt，L.等，Nat.Genet.1997，16，68-73；Jeffers，M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.1997，94，11445-11500)。HGF/Met已经显示抑制头颈部鳞状细胞癌细胞中的失巢凋亡、悬浮诱导的程序性细胞死亡(细胞凋亡)。失巢凋亡抗性或无贴壁依赖的存活是上皮细胞的致癌转化的标志(Zeng，Q.等，J.Biol.Chem.2002，277，25203-25208)。
Met/HGF的增加表达在许多转移性肿瘤中见到，包括结肠(Fazekas，K.等，Clin.Exp.Metastasis 2000，18，639-649)、乳腺(Elliott，B.E.等，2002，Can.J.Physiol.Pharmacol.80，91-102)、前列腺(Knudsen，B.S.等，Urology 2002，60，1113-1117)、肺(Siegfried，J.M.等，Ann.Thorac.Surg.1998，66，1915-1918)和胃(Amemiya，H.等，Oncology 2002，63，286-296)。HGF-Met信号传导已经与增加的动脉粥样硬化风险(Yamamoto，Y.等，J.Hypertens.2001，19，1975-1979；Morishita，R.等，Endocr.J.2002，49，273-284)和增加的肺纤维化(Crestani，B.等，Lab.Invest.2002，82，1015-1022)相关联。
间变型淋巴瘤激酶(ALK)属于蛋白激酶的受体酪氨酸激酶(RTK)超家族。在正常成人组织中的ALK表达限于内皮细胞、周细胞和罕见神经细胞。致癌性、组成性活化的ALK融合蛋白在由t2；染色体易位引起的间变型大细胞淋巴瘤(ALCL)和炎性肌纤维母细胞肿瘤(IMT)中表达。ALK最近还涉及作为小部分非小细胞肺癌和成神经细胞瘤中的致癌基因(Choi等，Cancer Res 2008；68：(13)；Webb等，Expert Rev.Anticancer Ther.9(3)，331-356，2009)。
间变型大细胞淋巴瘤(ALCLs)是淋巴瘤的高级别非霍奇金家族的亚型，具有显著不同的形态学、免疫表型和预后。ALCLs推测来源于T细胞，并且在罕见病例中还可以显示B细胞表型。另外，有40％的病例其细胞来源仍然未知，并且被归类为“null(空)”。首先被Stein等基于CD30(Ki-1)的表达作为组织学实体描述，ALCL表现为侵及皮肤、骨、软组织和其他器官的全身性疾病，累及或不累及淋巴结。ALCL可以被细分成至少两个亚型，其特征为存在或缺少间变型淋巴瘤激酶(ALK)基因座位与各种融合伴侣诸如核磷蛋白(NPM)之间的染色体重排。约50-60％的ALCL病例与t(2；5；)(p23；q35)染色体易位相关，产生由ALK酪氨酸激酶受体的细胞内结构域与NPM并置组成的杂合基因。得到的融合蛋白NPM-ALK具有组成性酪氨酸激酶活性，并且已经显示在体外转化多种造血细胞类型，并且支持体内肿瘤形成。还已经在ALCL以及在CD30-阴性弥漫性大细胞淋巴瘤中识别了其他不太常见的ALK融合伴侣，例如原肌球蛋白-3和网格蛋白重链。尽管在信号传导和一些生物功能方面的细小差别，所有融合体似乎均转化为成纤维细胞和造血细胞。还已经在称为炎性肌纤维母细胞肿瘤的罕见形式的恶性肿瘤中检测到ALK融合蛋白。对NPM-ALK在动物模型中的致白血病能力的广泛分析已进一步确证NPM-ALK和其他ALK重排在ALK阳性ALCL和其他疾病的发展中的重要性。
2-氨基-吡啶，例如PF-2341066，已经被报道作为HGF受体酪氨酸激酶(c-Met)和ALK的潜在抑制剂(J.G.Christensen等，摘要LB-271，AACR 2006会议；H.Y.Zou等，Cancer Res 2007，67：4408；专利公开：WO 2004076412、WO 2006021881、WO 2006021886)。
Figure BPA00001301148100031
在激酶介导的疾病的治疗选择中仍然存在未满足的需求，希望产生新的和可选择的方式来解决疾病、紊乱或其症状的治疗和预防。
发明内容
本发明涉及哒嗪衍生物化合物、包括该化合物的组合物、以及使用该化合物和化合物组合物的方法。所述化合物和包括它们的组合物可用于治疗或预防疾病或疾病症状，包括由蛋白激酶调节活性介导的或与蛋白激酶调节活性相关的那些疾病。
本发明通过提供分离的式I化合物或其盐；或其前药、或其前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物，解决了上文提出的问题：
Figure BPA00001301148100041
其中：
R1为芳基烷基或杂芳基烷基，各自任选地被1-4个独立的Z1取代；
R3为氢、羟基、烷氧基或烷基氨基；
R6为任选取代的芳基或杂芳基、饱和或不饱和的杂环基，其中R6任选地被1-3个独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、羟基烷基、-C(O)NR7R8和Z1的基团取代；其中它们中的每一个可以被进一步任选地取代；
R7和R8各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基，或R7和R8与氮一起形成杂环基或杂芳基；
每个Z1为卤素、CN、NO2、OR15、SR15、S(O)2OR15、NR15R16、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR15、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、NR15C(O)NR15R16、C(NR16)NR15R16、NR15C(NR16)NR15R16、S(O)2NR15R16、R17、C(O)R17、NR15C(O)R17、S(O)R17、S(O)2R17、R16、氧代、C(O)R16、C(O)(CH2)nOH、(CH2)nOR15、(CH2)nC(O)NR15R16、NR15S(O)2R17，其中n独立地为0-6，包含0和6；
每个R15独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
每个R16独立地为氢、烯基、炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或用C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基；
每个R17独立地为C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或用C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。
本发明的化合物、和包括它们的组合物，可用于治疗或减轻蛋白激酶调节的疾病、紊乱或其症状的严重度，即，通过蛋白激酶如c-met、ron、ALK和诸如EML4-ALK和NPM-ALK的其融合蛋白的抑制剂有效地治疗紊乱。
在另一个方面，本发明涉及在需要治疗的受试者中治疗疾病或疾病症状的方法，包括向所述受试者施用有效量的本文中任何化学式的化合物、或其药物盐、溶剂化物或水合物(或其组合物)。所述疾病或疾病症状可以是由蛋白激酶(例如，c-met、ron、ALK和其融合蛋白，诸如EML4-ALK和NPM-ALK)所调节的那些疾病的任一种。例如，所述疾病或疾病症状可以是癌或增殖性疾病或紊乱(例如，包括本文中描述的那些)。
具体实施方式
定义
术语“改善”和“治疗”可以互换使用，并且均指减少、抑制、减弱、减小、阻止或稳定疾病的发生或进展(例如，本文所描述的疾病或紊乱)。
“疾病”是指损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病症或紊乱。
“标志物”是指与疾病或紊乱相关的任何改变。例如，与疾病或紊乱相关的表达水平或活性有变化的任何蛋白或多核苷酸。
在本公开书中，“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“含有”和“具有”和类似术语可以具有美国专利法中所赋予它们的含义，并且可以指“包括(includes)”、“包括(including)”和类似含义；“基本上由……组成”或“基本上包括”同样具有美国专利法所赋予它们的含义，并且该术语是开放式的，允许所引用物以外的对象的存在，只要被引用物的基础或新的特征不因所引用物以外的对象的存在而改变，但不包括现有技术的实施方式。
如本文所使用的术语“化合物”，也意在包括本文的通式化合物的盐、前药和前药盐。该术语还包括前述任一项的任意溶剂化物、水合物和多晶型物。在本申请中描述的本发明的某些方面中，对“前药”、“前药盐”、“溶剂化物”、“水合物”或“多晶型物”的具体引用不应该被解释为在使用术语“化合物”而没有引用这些其他形式的本发明的其他方面中，意在排除这些形式。
本发明的化合物的盐在酸和化合物的碱性基团，诸如氨基官能团，或碱和化合物的酸性基团，诸如羧基官能团，之间形成。根据另一个优选的实施方式，该化合物是药学可接受的酸加成盐。
如本文中使用且除非另外指明，术语“前药”是指化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或以其他方式反应以提供本发明的化合物。前药可以仅在生物学条件下的此类反应后变得有活性，或可以在其未反应形式下具有活性。本发明考虑的前药的实例包括，但不限于，本文公开的任意一个通式的化合物的类似物或衍生物，其包括生物可水解的结构部分，诸如酰胺、酯、氨基甲酸酯(盐)、碳酸酯(盐)、和磷酸酯(盐)类似物。前药可以典型地使用公知方法制备，诸如由Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(Burger药物化学和药物发现)(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff编辑，第五版)所述的那些；还参见Goodman和Gilman′s，The Pharmacological basis of Therapeutics(治疗学药理学基础)，第八版，McGraw-Hill，Int.编辑，1992，“Biotransformation of Drugs(药物的生物转化)”。
如本文所使用且除非另外指明，术语“生物可水解的结构部分”是指官能团(例如，酰胺、酯、氨基甲酸酯(盐)、碳酸酯(盐)、或磷酸酯(盐))类似物，其：1)不破坏化合物的生物活性并且赋予该化合物以体内有利性质，诸如摄取、作用持续时间、或作用的发生；或2)本身是无生物活性的，但在体内转变为生物活性化合物。
前药盐是酸与前药的碱性基团，诸如氨基官能团，或碱与前药的酸性基团，诸如羧基官能团，之间形成的化合物。在一个实施方式中，前药盐是药学可接受的盐。
特别优选的前药和前药盐是当此类化合物施用至哺乳动物时增加本发明的化合物的生物利用度(例如，通过使口服给药的化合物更容易被吸收入血液中)或相对于母体物种促进母体化合物至生物腔室(例如，脑或中枢神经系统)的递送的那些。优选的前药包括其中将增加水溶性或增加通过肠膜的主动转运的基团添加在本文所述的通式结构上的衍生物。参见，例如，Alexander，J.等，Journal of Medicinal Chemistry 1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrugs(前药设计)；Elsevier：Amsterdam，1985，1-92页；Bundgaard，H.，Nielsen，N.M.Journal of Medicinal Chemistry 1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和开发手册)，Harwood Academic Publ.：Switzerland，1991，113-191页；Digenis，G.A.等，Handbook of Experimental Pharmacology(实验药理学手册)1975，28，86-112；Friis，G.J.，Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)，第二版，Overseas Publ.：Amsterdam，1996，351-385页；Pitman，I.H.Medicinal Research Reviews(药物研究综述)1981，1，189-214。
如本文使用的术语“药学可接受的”是指在合理的医学判断的范围内，适合用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称的组分。“药学可接受的盐”是指任何无毒性的盐，其在施用于受者后，能够直接地或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。
通常用来形成药学可接受的盐的酸包括无机酸，诸如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因此，这样的药学可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和类似的盐。优选的药学可接受的酸加成盐，包括与诸如盐酸和氢溴酸的矿物酸形成的那些，特别是与诸如马来酸的有机酸形成的那些。
与本发明的前药的酸性官能团形成药学可接受的盐的合适的碱包括，但不限于，诸如钠、钾和锂的碱金属的氢氧化物；诸如钙和镁的碱土金属的氢氧化物；其他金属，诸如铝和锌的氢氧化物；氨、和有机胺，诸如未取代的或羟基取代的单、二或三烷基胺；二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基胺、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、二-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，诸如单-、二-、或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺、或三-(羟甲基)甲基胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，诸如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；和氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸和类似物。
如本文所使用的术语“水合物”是指，还包括化学计量或非化学计量的通过非共价分子间作用力结合的水的化合物。
如本文所使用的术语“溶剂化物”是指，还包括化学计量或非化学计量的通过非共价分子间作用力结合的溶剂的化合物，所述溶剂诸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇、或类似物。
如本文所使用的术语“多晶型物”是指化合物或其配合物的固体晶形，它们可以通过物理手段，例如，X-射线粉末衍射谱或红外光谱法来表征。相同化合物的不同多晶型物可以显示不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括，但不限于稳定性(例如，对热、光或水分)、可压缩性和密度(在制剂和产品制造中很重要)、吸湿性、可溶性、和溶解速率(可影响生物利用度)。稳定性的差异可以由化学反应性(例如，有差别的氧化，使得当由一种多晶型物组成时比当由另一种多晶型物组成时剂型更快地变色)或机械特性(例如，在动力学有利的多晶型物转变成热力学更稳定的多晶型物时片剂在储存时崩解)或两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更易于破碎)的变化而引起。多晶型物的不同物理性质可以影响其加工。例如，由于例如其颗粒的形状或粒径分布，一种多晶型物比另一种更可能形成溶剂化物或可能较难以过滤掉或洗掉杂质。
如本文所使用的术语“基本上不含其他立体异构体”是指存在小于25％的其他立体异构体，优选小于10％的其他立体异构体，更优选小于5％的其他立体异构体，且最优选小于2％的其他立体异构体，或小于″X″％的其他立体异构体(其中X是0和100之间的数，包括0和100)。获得或合成非对映体的方法是本领域中公知的，并且可以根据实践应用于最终的化合物，或应用于起始物质或中间体。其他实施方式是其中化合物是分离的化合物的实施方式。如本文所使用的术语“至少X％富含对映体的”是指至少X％的化合物是单一对映体形式，其中X是0和100之间的数，包括0和100。
如本文使用的术语“稳定化合物”是指，具有足以允许制造的稳定性的化合物，并且其在足以应用于本文所详述的目的(例如，配制成治疗性产品、用于生产治疗化合物的中间体、可分离的或可保存的中间化合物、治疗对治疗剂有响应的疾病或病症)的时期内保持化合物的完整性。
“立体异构体”是指对映体和非对映体两者。
如本文所使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任意基团。
术语“alk”或“烷基”是指具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子的直链或支链烃基。表述“低级烷基”是指1-4个碳原子的烷基(包括1和4个碳原子)。
术语“芳基烷基”是指其中烷基氢原子被芳基取代的结构部分。
术语“烯基”是指具有至少一个双键的2-10个，优选2-4个碳原子的直链或支链烃基。当烯基与氮原子连接时，优选不直接通过带有双键的碳连接此类基团。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“亚烃基二氧代”是指结构-O-R-O-的二价物种，其中R代表亚烃基。
术语“炔基”是指具有至少一个三键的2-10个，优选2-4个碳原子的直链或直链烃基。在炔基与氮原子连接时，优选不直接通过带有三键的碳连接此类基团。
术语“亚烃基”是指通过单键连接的1-5个碳原子的二价直链桥(例如，-(CH2)X-，其中x为1-5)，其可被1-3个低级烷基取代。
术语“亚烯基”是指具有一个或两个双键的2-5个碳原子的直链桥，所述双键通过单键连接并且可以被1-3个低级烷基取代。示例性的亚烯基为-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2CH＝CH-和-CH(C2H5)-CH＝CH-。
术语“亚炔基”是指其中具有三键的2-5个碳原子的直链桥，其通过单键连接，并且可以被1-3个低级烷基取代。示例性的亚炔基为-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)CH2-。
如本文所采用的术语“环烷基”和“环烯基”分别包括饱和的和部分饱和的具有3-12个碳原子，优选3-8个碳原子，且更优选3-6个碳原子的环状烃基。
术语“Ar”或“芳基”是指含有6-14个碳原子的芳族环状基团(例如6元单环、10元二环或14元三环环系)。示例性的芳基包括苯基、萘基、联苯基和蒽。
“杂芳基”是指含有1、2、3或4个环杂原子的5-12个环原子的单环或稠环(即，共享相邻的一对原子的环)基团，所述杂原子选自N、O或S，其余的环原子为C，并且另外，所述基团具有完全共轭的pi-电子体系，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的实例为，但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、异喹啉、嘌呤和咔唑。
术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基(heterocyclo)”是指完全饱和的或部分饱和的环状基团，例如，3-7元单环、7-12元二环、或10-15元三环环系，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子处连接。
术语“杂环基(heterocyclyl)”是指完全饱和或部分不饱和的环状基团，例如，3-7元单环、7-12元二环、或10-15元三环环系，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。含有杂原子的杂环基的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基可以在环或环系的任意杂原子或碳原子处连接。
术语“取代基”是指在本文描述的任何官能团上“取代的”基团，例如，在基团的任意原子处的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基。合适的取代基包括，但不限于卤素、CN、NO2、OR15、SR15、S(O)2OR15、NR15R16、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR15、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、NR15C(O)NR15R16、C(NR16)NR15R16、NR15C(NR16)NR15R16、S(O)2NR15R16、R17、C(O)R17、NR15C(O)R17、S(O)R17、S(O)2R17、R16、氧代、C(O)R16、C(O)(CH2)nOH、(CH2)nOR15、(CH2)nC(O)NR15R16、NR15S(O)2R17，其中n独立地为0-6，包括0和6。每个R15独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基。每个R16独立地为氢、烯基、炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。每个R17独立地为C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或被C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。每个R15、R16和R17中的每个C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和C1-C4烷基可以任选地被卤素、CN、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基或1，2-亚甲基二氧基取代。
术语“氧代”是指氧原子，其当与碳连接时形成羰基，当与氮连接时形成N-氧化物，并且当与硫连接时形成亚砜或砜。
术语“酰基”是指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，它们中任一个可以进一步被取代基取代。
在本文变量的任何定义中对化学基团的清单的描述包括将该变量定义为任意单个基团或列举的基团的组合。对于本文变量的实施方式的描述包括该实施方式作为任何单个实施方式或与任何其他实施方式或其部分组合。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、单独的非对映体和非对映体混合物出现。这些化合物的所有此类异构体形式均明确地包括在本发明中。本发明的化合物还可以表现为多种互变异构形式，在此情况下，本发明明确地包括本文所述的化合物的所有互变异构形式。此类化合物的所有此类异构体形式包括在本发明中。本文所述的化合物的所有晶形明确地包括在本发明中。
本发明的化合物
在一个方面，本发明提供了下式的化合物
Figure BPA00001301148100121
或其盐；或其前药、或其前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中：
R1为芳基烷基或杂芳基烷基，各自任选地被1-4个独立的Z1取代；
R3为氢、羟基、烷氧基或烷基氨基；
R6为任选取代的芳基或杂芳基、饱和或不饱和的杂环基，其中R6任选地被1-3个独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、羟基烷基、-C(O)NR7R8和Z1的基团取代；它们中的每一个可以被进一步任选地取代；
R7和R8各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基，或R7和R8与氮一起形成杂环基或杂芳基；
每个Z1为卤素、CN、NO2、OR15、SR15、S(O)2OR15、NR15R16、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR15、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、NR15C(O)NR15R16、C(NR16)NR15R16、NR15C(NR16)NR15R16、S(O)2NR15R16、R17、C(O)R17、NR15C(O)R17、S(O)R17、S(O)2R17、R16、氧代、C(O)R16、C(O)(CH2)nOH、(CH2)nOR15、(CH2)nC(O)NR15R16、NR15S(O)2R17，其中n独立地为0-6，包含0和6；
每个R15独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
每个R16独立地为氢、烯基、炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或用C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基；
每个R17独立地为C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或用C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。
在一个实施方式中，本发明提供如下化合物，其中R6为任选取代的芳基或杂芳基、饱和或不饱和的杂环基，其中R6被烷基或-C(O)NR7R8取代。还在另一个实施方式中，R6为取代的杂环基，其中R6被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基烷基取代。
在进一步的实施方式中，R6为取代的芳基，其中R6被-C(O)NR7R8取代。在又一个实施方式中，R6为取代的杂芳基，其中R6被-C(O)NR7R8取代。
在一个实施方式中，本发明提供了其中R1为任选地用1-4个独立的Z1取代的芳基烷基的化合物。
在进一步的实施方式中，每个Z1独立地为卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供了其中R3为H的化合物。
在某些实施方式中，本发明提供了式II的化合物：
Figure BPA00001301148100131
或其盐；或前药、或其前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中：
R6为任选取代的芳基或杂芳基、饱和或不饱和的杂环基，其中R6任选地被烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、羟基烷基或-C(O)NR7R8取代；且
R7和R8各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基，或R7和R8与氮一起形成杂环基或杂芳基。
本发明的代表性的化合物描绘在表1中。在这些实例中，手性碳原子处的立体化学独立地为RS、R、或S。本文描绘的结构，包括表1的结构，可以含有某些-NH-、-NH2(氨基)和-OH(羟基)基团，其中相应的氢原子不明确地出现；然而，它们将被视情况读作-NH-、-NH2或-OH。在某些结构中，画出了杆键(stick bond)，意味着描绘甲基。
表1
Figure BPA00001301148100141
Figure BPA00001301148100151
Figure BPA00001301148100161
本发明的代表性化合物列举如下：
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基-甲酰胺(1)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-吡唑-4-基甲酰胺(2)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-甲基吡唑-4-基)甲酰胺(3)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-异噁唑-4-基甲酰胺(4)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]甲酰胺(5)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基]甲酰胺(6)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6-甲氧基(3-吡啶基))甲酰胺(7)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[6-(N-甲基氨基甲酰基)(3-吡啶基)]甲酰胺(8)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]甲酰胺(9)；
N-(1-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)吡唑-4-基){6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}甲酰胺(10)；
6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(吡啶-4-基)-甲酰胺(11)；
6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(吡啶-3-基)-甲酰胺(12)；
6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(嘧啶-5-基)-甲酰胺(13)；
6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(14)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(4-甲氧基苯基)甲酰胺(15)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(4-吗啉-4-基苯基)甲酰胺(16)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-苯甲酰胺(17)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲酰胺(18)；
6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-甲基-6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基))甲酰胺(19)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-甲基-6-氧(3-哌啶基))甲酰胺(20)；
6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基))甲酰胺(21)；
6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]1，3-噻唑-2-基)甲酰胺(22)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(4，5，6，7-四氢-1，3-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)甲酰胺(23)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-(4-哌啶基)吡唑-4-基)甲酰胺(24)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-{4-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基}甲酰胺(25)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(哌嗪基羰基)苯基]甲酰胺(26)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[1-(2-甲氧基乙基)-6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基)]甲酰胺(27)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-乙基-6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基))甲酰胺(28)；和
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(2-甲氧基(4-吡啶基))甲酰胺(29)。
本文通式化合物的合成可以容易地由普通合成化学技术人员来实现。例如，相关方法和中间体在本文中公开。本文提及的每一篇专利、专利申请和出版物，不管其在传统的杂志中或仅可通过互联网获得，均整体地引入本文以供参考。
合成本文通式化合物的其他方式可以容易地从本文引用的参考文献进行改动。这些方法的变化形式和其优化在普通技术人员的能力范围内。
上面显示的具体方式和化合物不意在限制。本文图解中的化学结构描绘了一些变量，它们因此用在本文通式化合物中相应位置的化学基团定义(结构部分、原子等)来相应地定义，不管是否由相同的变量名称来识别(例如，R1、R2、R、R′、X等)。化合物结构中的化学基团用于合成另一种化学结构的适合性在本领域普通技术人员的能力范围内。合成本文通式化合物和它们的合成前体的其他方法，包括在本文图解中没有明确显示的途径内的那些，在本领域普通技术人员的化学手段的范围内。如果需要尽量减小副产物的竞争，优化反应条件的方法是本领域中已知的。本文所述的方法还可以另外地包括本文具体描述的步骤之前或之后的步骤，以加入或去除合适的保护基，从而最终能够合成本文的化合物。另外，各个合成步骤可以以可变的次序或顺序进行以得到所需化合物。可用于合成可应用化合物的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)在本领域中是已知的，并且包括，例如，R.Larock，Comprehensive Organic Transformations(综合有机物转化)，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第三版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的Fieser和Fieser试剂)，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂百科全书)，John Wiley and Sons(1995)以及它们随后的版本中所述的那些。
本文描述的方法预期将一种通式化合物转变为另一种通式化合物。转变过程是指一种或多种化学转化作用，其可以原位进行，或分离中间化合物来进行。转化作用可以包括使用本领域中已知的技术和方案将起始化合物或中间体与另外的试剂反应，所述技术和方案包括本文引用的参考文献中的那些。中间体可以纯化(例如，过滤、蒸馏、升华、结晶、研磨、固相萃取和色谱法)或不经纯化而使用。
本发明预想的取代基和变量的组合，仅是导致稳定化合物形成的那些。
本发明还提供组合物，其包括有效量的本文任何通式的化合物，或如果适用，所述化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药；以及可接受的载体。优选地，本发明的组合物为药用用途而配制(“药物组合物”)，其中所述载体是药学可接受的载体。考虑到与制剂其他成分相容、并且在药学可接受的载体的情况下，所述载体必须是“可接受的”，在典型用于药物中的量下不损害其接受者。
可用于本发明的药物组合物的药学可接受的载体、佐剂和赋形剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、例如人血清白蛋白的血清蛋白、例如磷酸盐的缓冲物质、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的那些。在某些实施方式中，本文的通式化合物透皮(例如，利用透皮贴片)给药。其他制剂可以方便地以单位剂型存在，例如，片剂和持续释放胶囊，以及在脂质体中存在，并可以通过药学领域中已知的任何方法来制备。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA(第17版，1985)。
这样的制备方法包括使例如构成一种或多种辅助成分的载体的成分与要施用的分子相缔合的步骤。一般地，通过将活性成分与液体载体、脂质体或细分散的固体载体或两者进行均匀地和紧密地缔合，然后如有必要使产品成型，来制备组合物。
在某些优选的实施方式中，所述化合物口服给药。适合于口服给药的本发明的组合物可以作为离散单位存在，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、小袋或片剂；作为粉剂或颗粒剂；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂，或包裹在脂质体中，以及作为丸剂等等。软明胶胶囊可用于含有这样的悬浮液，其可以有益地提高化合物的吸收率。
片剂可以通过压缩或模压，任选的与一种或多种辅助成分来制成。压制的片剂可以通过将自由流动形式的活性成分例如粉剂或颗粒剂，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合，在适合的机器中压缩来制备。模压的片剂可以通过在适合的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制成。片剂任选地可以被包衣或刻痕，并且可以被配制以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。配制这种药学活性成分(例如本文的那些和本领域已知的其他化合物)的缓慢或受控释放的组合物的方法的是本领域已知的，并且在一些授权的美国专利中描述，其中一些包括但不限于美国专利第4,369,172号和第4,842,866号、以及其中引用的参考文献。可以使用包衣将化合物递送到肠(参见，例如，美国专利第6,638,534、5,217,720、和6,569,457、6,461,631、6,528,080、6,800,663号和其中引用的参考文献)。对于本发明的化合物的有用的制剂是肠丸粒的形式，其中肠层包含羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸盐。
在口服用途的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地也添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适合于局部给药的组合物包括锭剂(lozenge)，其包括在调味基质中的成分，调味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄耆胶；和软锭剂(pastille)，其包括在惰性基质中的活性成分，惰性基质是例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶。
适合于肠胃外给药的组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封的安瓿瓶和小瓶，并可以保存在冷冻干燥的(冻干)条件中，仅需要在使用前即刻添加无菌的液体载体，例如注射用水。临时的注射溶液和悬浮液可以从无菌的粉剂、颗粒剂和片剂来制备。
这样的注射溶液可以是例如无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂(例如，Tween 80)和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如1，3-丁二醇溶液中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的赋形剂和溶剂之中，可以使用甘露醇、水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸和它的甘油酯衍生物在注射剂的制备中是有用的，天然的药学可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式也是一样。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇类稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可以以用于直肠给药的栓剂形式来施用。这些组合物可以通过将本发明的化合物与适合的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因而将在直肠中融化释放活性组分。这种材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入剂来给药。根据药物制剂领域公知的技术来制备这种组合物，并且可以将其制备为盐水的溶液，并使用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物、和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
当希望的治疗涉及通过局部施用容易达到的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给药是特别有用的。为了局部用于皮肤，药物组合物应配制为含有悬浮于或溶解于载体的活性组分的适合的软膏剂。用于局部施用本发明的化合物的载体包括但不限于，矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可以用适合的洗液或乳膏剂配制，其含有悬浮于或溶解于载体中的活性化合物。适合的载体包括但不限于，矿物油、单硬脂酸山梨糖醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂或以适合的灌肠制剂的形式局部地施用到低位肠道。局部透皮贴片和离子电渗给药也包括在本发明中。
特别有利的衍生物和前药是，当将这种化合物施用给哺乳动物时提高本发明的化合物的生物利用度的那些(例如，通过容许口服施用的化合物更容易地吸收到血液中)，或相对于母体物种能增强母体化合物向生物腔室(例如，脑或中枢神经系统)的递送的那些。优选的前药包括其中增强水溶性或穿肠膜主动转运的基团被附加到本文所述的通式结构上的衍生物。参见，例如，Alexander，J.等，Journal of Medicinal Chemistry 1988，31，318-322；Bundgaard，H.Design of Prodrugs(前药设计)，Elsevier：Amsterdam，1985，1-92页；Bundgaard，H.，Nielsen，N.M.Journal of Medicinal Chemistry 1987，30，451-454；Bundgaard，H.ATextbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)，Harwood Academic Publ.：Switzerland，1991，113-191页；Digenis，G.A.等，Handbook of Experimental Pharmacology(实验药理学手册)1975，28，86-112；Friis，G.J.，Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)，第2版，Overseas Publ.：Amsterdam，1996，351-385页；Pitman，I.H.Medicinal Research Reviews(药学研究综述)1981，1，189-214。
主体治疗剂的应用可以是局部的，以在目标部位施用。各种技术可以用于在目标部位处提供主体组合物，例如注射，使用导管、套针、抛射剂(projectile)、pluronic凝胶、支架(stent)、药物持续释放聚合物或其他提供用于内部通路的设备。
根据另一个实施方式，本发明提供一种注入可植入的药物释放装置的方法，包括将所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入的药物释放装置包括但不限于，可生物降解的聚合物胶囊或丸剂，不可降解的、可扩散的聚合物胶囊和可生物降解的聚合物薄片。
根据另一个实施方式，本发明提供一种可植入的医学设备，其包被有本发明的化合物或包括本发明的化合物的组合物，使得所述化合物是治疗活性的。
在另一个实施方式中，本发明的组合物还包括第二治疗剂。第二治疗剂包括任何化合物或治疗剂，它们当单独给药或与本文任何通式化合物一起给药时已知具有或证明有有利性质。可以与这些化合物有用地组合的药物包括其他激酶抑制剂、和/或用于治疗以上讨论的疾病和紊乱的其他化学治疗剂。
这样的试剂是本领域中详细描述的。优选地，第二治疗剂是可用于选自癌症的疾病或病症的治疗或预防的试剂。
再更优选地，与本发明的化合物共同配制的第二治疗剂是在c-met、ron、或ALK及诸如EML4-ALK和NPM-ALK的其融合蛋白介导的疾病/紊乱的治疗中有用的试剂。
在另一个实施方式中，本发明提供彼此缔合的本发明的化合物与第二治疗剂的独立剂型。如本文使用的术语“彼此缔合的”是指，所述独立剂型被包装在一起或以另外的方式彼此连接，从而容易地看出所述独立剂型预期被一同销售或给药(相互间少于24小时之内、连续地或同时地)。
在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。如本文使用的术语“有效量”是指这样的量，当以合适的给药方案施用时，该量足够降低或改善要治疗的紊乱的严重度、持续时间或发展，防止要治疗的紊乱的进展，引起要治疗的紊乱的消退，或增强或改善另一种疗法的预防或治疗效果。
在Freireich等，(1966)Cancer Chemother Rep 50：219中描述了剂量对动物和人的相互关系(根据毫克每平方米体表面积)。体表面积可以根据患者的身高和体重大致地测定。参见，例如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals(科学表格，Geigy药物)，Ardley，N.Y.，1970，537。本发明的化合物的有效量可以从约0.001mg/kg到约500mg/kg，更优选的0.01mg/kg到约50mg/kg，更优选0.1mg/kg到约2.5mg/kg。有效的剂量也可以变化，如本领域技术人员所了解的，取决于所治疗的疾病、疾病的严重度、给药途径、患者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂用法、与其他治疗方法共同使用的可能性(例如使用其他试剂)、以及治疗医师的判断。
对于包括第二治疗剂的药物组合物，第二治疗剂的有效量为在仅使用该试剂的单治疗方案中通常利用的剂量的约20％到100％之间。优选地，有效量在正常的单治疗剂量的约70％和100％之间。这些第二治疗剂的正常单治疗剂量是本领域公知的。参见，例如，Wells等编辑，Pharmacotherapy Handbook(药物治疗手册)第2版，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia(PDR药典)，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000(Tarascon袖珍药典2000)，豪华版，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)，这些参考文献的每一个整体地引入本文以供参考。
预期上文提到的某些第二治疗剂将与本发明的化合物协同地作用。当这发生时，它将容许第二治疗剂和/或本发明的化合物的有效剂量从单治疗中所需的剂量中减少。这具有的优点是：使第二治疗剂或本发明的化合物的毒副作用最小化、功效的协同改善、改善给药或使用的方便性、和/或降低化合物制品或制剂的总体花费。
治疗方法
根据另一个实施方式，本发明提供一种治疗受试者的方法，所述受试者患有疾病或紊乱或其症状(例如本文描述的那些)或对疾病或紊乱或其症状敏感，包括向所述受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物的步骤。这些疾病是本领域公知的并且也公开在本文中。
在一个方面，治疗方法涉及治疗由蛋白激酶，例如c-met、ron介导的紊乱。
在另一个方面，本发明提供一种治疗受试者中的疾病的方法，包括向所述受试者施用式I的化合物。
在另一个方面，本发明提供一种治疗受试者中的疾病的方法，包括向所述受试者施用包括式I的化合物的组合物。
在某些实施方式中，所述疾病由c-met或ron激酶介导。
在另一个实施方式中，所述疾病为癌症或增生性疾病。
还在另一个实施方式中，所述疾病是肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤、和骨的癌症、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、和肝细胞癌、乳头状肾细胞癌、或头颈部鳞状细胞癌。
在一个实施方式中，本发明的方法用来治疗患有或易发疾病或病症的受试者。所述疾病、紊乱或其症状包括，例如，由蛋白激酶(例如，c-met、ron、ALK和其融合蛋白诸如EML4-ALK和NPM-ALK)介导的那些。所述疾病或疾病症状可以是，例如，癌症或增生性疾病或紊乱。所述疾病或疾病症状可以是肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤、和骨的癌症、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、和肝细胞癌、乳头状肾细胞癌、或头颈部鳞状细胞癌。本文描绘的方法包括其中受试者被鉴别为需要具体的所述治疗的那些受试者。鉴别需要此治疗的受试者可以在受试者或卫生保健专业人员的判断之内，并且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，通过测试或诊断方法可测量的)。
在另一个实施方式中，本发明提供一种调节细胞中蛋白激酶(例如，蛋白酪氨酸激酶、本文列出的激酶)的活性的方法，包括用本文中任何化学式的一种或多种化合物与细胞接触。
在另一个实施方式中，上述治疗包括向所述患者共施用一种或多种第二治疗剂的进一步步骤。第二治疗剂的选择可以从已知可用于本文中的适应症的任何第二治疗剂中进行。另外的治疗剂包括但不限于用于治疗疾病、紊乱或其症状的药剂，包括，例如，抗癌剂、抗增生剂、抗肿瘤剂(antineoplastic agent、antitumor agent)、抗代谢物型/胸苷酸合成酶抑制物抗肿瘤剂、烷基化型抗肿瘤剂、抗生素型抗肿瘤剂，或在癌症治疗方案中一般用作基础药剂或佐剂施用的任何其他试剂(例如，制吐剂、抗贫血剂等等)，包括，例如，硫酸长春碱、长春新碱、脱乙酰长春花碱、vinestramide、脱水长春花碱、长春曲醇、长春利定、三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、吲哚昔芬(iodoxyfene)、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、来曲唑、硼嗪、依西美坦、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林(luprolide)、非那甾胺、赫塞汀、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿霉素、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素、光辉霉素、顺铂、卡铂、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、thiotephan、长春新碱、紫杉醇、泰索帝(taxotere)、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓朴替康、埃博霉素、易瑞沙(Iressa)、阿瓦斯丁(Avastin)、OSI-774、血管生成抑制剂、EGF抑制剂、MEK抑制剂、VEGF抑制剂、CDK抑制剂、Her1和Her2抑制剂和单克隆抗体。
本文使用的术语“共同施用的”是指第二治疗剂可以与本发明的化合物一起，作为单一剂型(例如，包括本发明的化合物和如上所述的第二治疗剂的本发明的组合物)的部分或作为独立的、多剂量形式来施用。或者，在本发明的化合物施用之前、或接续地、或之后，可以施用另外的试剂。在这样的联合治疗中，本发明的化合物和第二治疗剂通过常规方法来施用。包括本发明的化合物和第二治疗剂的本发明的组合物向患者的给药，不排除同一治疗剂、任何其他第二治疗剂或本发明的任何化合物在治疗过程中的其他时间向所述患者的独立给药。
这些第二治疗剂的有效量是本领域技术人员公知的，并且给药的指导可以在本文引用的专利和公开的专利申请中，以及在Wells等编辑，Pharmacotherapy Handbook(药物治疗手册)，第2版，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia(PDR药典)，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000(Tarascon袖珍药典2000)，豪华版，Tarascon Publishing，Loma Linda，Calif.(2000)和其他医学教科书中找到。然而，在本领域技术人员能力之内的是确定所述第二治疗剂的最佳有效量范围。
在本发明的一个实施方式中，当第二治疗剂被施用给患者时，本发明的化合物的有效量低于不施用第二治疗剂时它的有效量。在另一个实施方式中，第二治疗剂的有效量低于不施用本发明的化合物时它的有效量。这样，与高剂量的任一试剂相关的不希望的副作用可以被最小化。其他潜在的优点(非限制性地包括改善的给药方案和/或降低的药物成本)对于本领域技术人员将是显而易见的。
在又一个方面，本发明提供本文任何通式的化合物单独地或与上文描述的一种或多种第二治疗剂一起在制造药物中的应用，作为单一组合物或作为独立的剂型，所述药物用于治疗或预防患者本文列举的疾病、紊乱或症状。本发明的另一个方面是用于治疗或预防患者本文描述的疾病、紊乱或症状的本文通式的化合物。
在其他方面，本文的方法包括进一步包括监测患者对治疗给药的反应的方法。这样的监测可以包括作为治疗方案的标志物或指示物的受试者组织、体液、样本、细胞、蛋白质、化学标志物、遗传物质等等的定期采样。在其他方法中，通过评估相关标志物或指示物对这样的治疗的适应性，受试者被预先筛选或鉴定为需要这样的治疗。
在一个实施方式中，本发明提供一种监测治疗进展的方法。所述方法包括测定患有本文描述的紊乱或其症状或对其易感的受试者中诊断标志物(标志物)(例如，由本文的化合物调节的本文描绘的任何靶点或细胞类型)或诊断测量值(例如，筛选、测定)的水平的步骤，其中所述受试者已经施用了足以治疗所述疾病或其症状的治疗量的本文的化合物。在所述方法中测定的标志物的水平可以与健康的正常对照中或其他患病患者中标志物的已知水平相比较，以确立受试者的疾病状况。在优选的实施方式中，在晚于测定第一水平的时间点测量受试者中的标志物的第二水平，并且比较两个水平来监测疾病的进程或疗法的功效。在某些优选的实施方式中，受试者中治疗前的标志物水平在开始根据本发明的治疗之前被测定；这种标志物的治疗前水平可以与治疗开始后受试者中的标志物水平进行比较，来确定治疗的效力。
在某些方法实施方式中，受试者中的标志物或标志物活性的水平被测定至少一次。标志物水平与例如从同一患者、另一患者或正常受试者早先或随后获得的标志物水平的另一个测量值进行比较，可用于确定根据本发明的疗法是否具有期望的效果，并且由此允许视情况调整剂量水平。标志物水平的测定可以利用本领域已知的或本文描述的任何适合的采样/表达测定方法来进行。优选地，首先从受试者取出组织或体液样品。适合的样品的实例包括血液、尿、组织、口或颊细胞、以及含有根部的毛发样品。其他适合的样品是本领域的技术人员已知的。样品中蛋白质水平和/或mRNA水平(例如，标志物水平)的测定可以利用本领域已知的任何适合的技术，包括但不限于，酶免疫测定、ELISA、放射性标记/测定技术、印迹/化学发光方法、实时PCR等等来进行。
本发明还提供一种用于治疗包括本文描述的疾病、紊乱或其症状的试剂盒。这些试剂盒包括：a)包括本文的任何通式的化合物或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物的药物组合物，其中所述药物组合物处于容器中；以及b)描述利用所述药物组合物来治疗包括本文描述的疾病、紊乱或其症状的方法的说明书。
所述容器可以是能够容纳所述药物组合物的任何容器或其他密封的或可密封的设备。实例包括瓶子；分开的或多室的储器瓶，其中每个分区或隔室包括所述组合物的单剂量；分隔的箔包装(foil packet)，其中每个分区包括单剂量的所述组合物；或分配器，其分配单剂量的所述组合物。所述容器可以是本领域已知的任何常规的形状或形式，其由药学可接受的材料制成，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重新密封的袋子(例如，以容纳片剂的“重新装填物”用于放置到不同容器中)、或具有单个剂量的泡罩包装用于根据治疗时间表从包装中挤出。采用的容器可以取决于所涉及的确切剂型，例如，常规的纸板盒一般将不用于容纳液体悬浮液。可行的是，可以在单个包装中一起使用超过一个容器来将单一剂型市场化。例如，片剂可以容纳在瓶子中，瓶子接着容纳在盒子内。优选地，容器是泡罩包装。
试剂盒可以另外包括用于医师、药剂师或受试者的信息和/或说明书。这些记忆辅助物包括打印在含有药剂的每个隔室或分区上的数字，其与所指定的片剂或胶囊应当摄入的方案的天数相符，或打印在每个隔室或分区上的每周的天数，或包含相同类型信息的卡片。
本文描绘的化合物可以使用本领域中已知的方案，包括，例如，本文中描绘的那些，来评价它们的生物活性。本文的某些化合物证明了出人意料的优异的属性(例如，抑制P450、Met、Ron等；药代动力学特性等)，使得它们成为潜在治疗剂的优异候选物。
本文引用的所有参考文献，无论是以打印的、电子的、计算机可读的保存介质或其他形式，明确地整体引入本文以供参考，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、教科书、论文、技术数据表、互联网网站、数据库、专利、专利申请以及专利出版物。
实施例
5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-6-{(叔丁氧基)-N-[(叔丁基)氧基羰基]羰基氨基}哒嗪-3-甲酸(A)的合成
Figure BPA00001301148100291
步骤1：Al(400g，2.68mol)在25％氢氧化铵(3L)中的悬浮液在密封试管中在130℃下加热12h。在该试管冷却至0℃后，过滤混合物。得到的固体用水洗涤数次，并真空干燥，得到A2(284g，82％)。
步骤2：在室温下向A2(284g，2.19mol)在甲醇(3.5L)中的溶液中加入NaHCO3(368.4g，4.38mol)，然后逐滴加入溴(350g，2.19mol)。在加入完成后，混合物搅拌20h，然后过滤并用甲醇洗涤数次。滤液浓缩，且残渣溶解在水(2L)中并用乙酸乙酯萃取(2L×3)。合并的有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(2L)、饱和碳酸氢钠水溶液(2L)和盐水(2L)洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发。残渣通过柱色谱(EA∶PE＝2∶1)纯化得到A3(159.8g，35％)。
步骤3：向冷却至0℃的A4(150g，0.72mol)在甲醇(800mL)中的溶液中逐份地加入NaBH4(66g，1.74mol)。得到的混合物在室温下搅拌约1h并蒸发。在0℃下向残渣加入水(1L)，然后加入3N HCl直至pH＝6。得到的混合物用乙酸乙酯(1L×2)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到A5(148.6g，98％)。
步骤4：在0℃下向A5(147.6g，0.71mol)在THF(3L)的溶液中加入60％NaH(28.4g，0.71mol)，得到的混合物在该温度下搅拌30min，然后快速地加入A3(147g，0.71mmol)。得到的混合物在回流下加热过夜并蒸发。残渣通过柱色谱(PE∶EA＝4∶1)纯化得到进一步的中间体A6(89.3g，37.6％)。
步骤5：向A6(97g，0.288mol)在DMF(1L)中的溶液中加入Boc2O(113g，0.519mol)和DMAP(7g，58mmol)。混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。残渣通过柱色谱(PE∶EA＝10∶1)纯化得到A7(136g，88％)。
步骤6：将醋酸钠(41g，0.50mol)加入至A7(136g，0.25mol)在乙醇/DMF[(5∶1)(1200mL)]中的溶液中。将混合物脱气，然后加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(18.63g，22.5mmol)。得到的混合物在CO气氛中在90℃下加热1.5h，然后蒸发。残渣通过柱色谱纯化(PE∶EA＝1∶4)得到A8(141g，97％)。
步骤7：向A8(141g，0.246mol)在THF(650mL)中的溶液中加入1N LiOH水溶液(390mL)。得到的混合物在室温下搅拌一个周末，然后用2N HCl酸化至pH＝5，用乙酸乙酯(300mL×5)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到A(134g，99％)。
实施例1：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲酰胺(1)
Figure BPA00001301148100311
步骤1：1a(5.0g，29.3mmol)、吗啉(12.8g，146.6mmol)和TEA(10mL)在DCM(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(30mL)稀释并且分离成两层。水层用DCM(30mL×2)萃取。收集合并的有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到为黄色固体的1b(6.38g，98％)。
步骤2：1b(300mg，1.36mmol)和Pd/C(10％，300mg)在甲醇中的混合物在大气中在室温下氢化2.5h，过滤和浓缩，得到1c(258mg，100％)。
步骤3：向A(200mg，0.37mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(209mg，0.55mmol)，然后加入DIEA(95mg，0.73mmol)。得到的混合物在室温下搅拌30min，加入1c(105mg，0.55mmol)。在室温下搅拌1.5h后，蒸发溶剂并且残渣通过柱色谱纯化(PE∶EA＝1∶2)得到1d(185mg，71％)。
步骤4：向1d(185mg，0.26mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，得到的混合物在室温下搅拌1h，蒸发和用饱和Na2CO3碱化直至pH＝9，用DCM(5mL×4)萃取。合并的有机层干燥和蒸发。残渣通过柱色谱纯化(DCM∶甲醇＝1∶2)并用甲醇研磨得到1(54mg，40.7％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.64(s，1H)，8.34(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，6.65(d，1H)，6.23-6.26(m，1H)，5.34(s，1H)，3.81-3.84(m，4H)，3.44-3.48(m，4H)，1.89(d，3H)。LC-MS[M+H]+：507.0。
实施例2：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-吡唑-4-基甲酰胺2
步骤1：将2a(5.0g，73.5mmol)逐份地加入至H2SO4(35mL)，同时将温度保持在40℃以下，然后逐滴加入70％HNO3(5.06mL，80.6mmol)，同时将温度保持在55℃以下。然后将该混合物在55℃下加热5h并且冷却至0℃。该混合物用50％NaOH中和，并且得到的浆料用乙酸乙酯稀释。得到的沉淀物通过过滤去除。分离滤液并将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残渣用乙醇结晶得到2b(7.1g，85.5％)。
步骤2：2b至2的步骤类似于1b至1的步骤，得到2(6.9mg，从A至2的收率为2.6％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.87(d，2H)，7.45-7.50(m，1H)，7.27(t，1H)，7.17(s，1H)，6.25-6.32(m，1H)，1.88(d，3H)。LC-MS[M+H]+：411.0。
实施例3：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-甲基吡唑-4-基)甲酰胺3
Figure BPA00001301148100322
步骤1：将硫酸二甲酯(3.33g，26.4mmol)缓慢地加入至2b(1.0g，8.85mmol)在1N NaOH(10mL)中的升温至30℃的搅拌溶液中。在室温下搅拌3.5h后，反应混合物用乙酸乙酯萃取(10mL×4)，合并有机相，用盐水洗涤(20mL)，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。残渣用汽油研磨并过滤得到为白色固体的3a(0.98g，87％)。
步骤2：3a至3的步骤类似于1b至1的步骤，得到3(133mg，从A至3的收率为42.7％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.76(s，1H)，8.02(s，1H)，7.64(s，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.47(t，1H)，7.01(s，1H)，6.82(s，2H)，6.15-6.22(m，1H)，3.78(s，3H)，1.81(d，3H)。LC-MS[M+H]+：424.9。
实施例4：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-异噁唑-4-基甲酰胺4
Figure BPA00001301148100331
步骤1：向4a(1g，14.5mmol)在三氟乙酸酐(7mL，50.7mmol)中的溶液中以每份0.3g加入硝酸铵(1.8g，22.5mmol)，将温度保持在25-30℃之间。在加入完成后，将混合物倾倒入冰水中，并用DCM萃取(15mL×4)。萃取物用水洗涤，并且水层用DCM萃取。合并的DCM萃取物经MgSO4干燥，过滤和浓缩得到黄绿色油。该油由己烷(冷却至5℃)研磨，得到固体，将该固体过滤得到4b(0.72g，44％)。
步骤2：向4b(200mg，1.75mmol)在浓HCl(9mL)中的溶液中加入SnCl2.2H2O(1.98g，8.77mmol)。混合物在室温下搅拌1.5h，然后通过饱和Na2CO3调节至pH＝8～9并过滤。水相用EA(30×4)萃取，并且合并的萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。50mL HCl/Et2O溶液加入至滤液中并搅拌30min，然后蒸发至干燥，得到4c(125mg，59％)。
步骤3：从4c至4的合成类似于1c和1的合成，得到4(99mg，44％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝11.13(s，1H)，9.22(s，1H)，8.78(s，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.01(s，2H)，6.98(s，1H)，6.15-6.21(m，1H)，1.80(d，3H)。LC-MS[M+H]+：411.9。
实施例5：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]甲酰胺5
步骤1：向5a(500mg，3mmol)、HATU(1.71g，4.5mmol)和DIEA(1.16g，9mmol)在DMF中的溶液中加入吡咯烷(320mg，4.5mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。蒸发后，残渣通过柱色谱纯化(EA∶MeOH＝4∶1)得到5b(0.52g，79％)。
步骤2：向5b(370mg)在MeOH中的溶液中加入10％Pd/C(200mg)。混合物在室温下氢化1h。反应混合物过滤，并且蒸发滤液得到5c(276mg，86.5％)。
步骤3：从5c至5的合成类似于1c至1的合成，得到5(54.5mg，29％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝10.69(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.02(s，1H)，6.98(s，2H)，6.19-6.21(m，1H)，3.39-3.46(m，4H)，1.80-1.87(m，7H)。LC-MS[M+H]+：518.2。
实施例6：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基]甲酰胺6
Figure BPA00001301148100351
从6a至6的合成类似于5a至5的合成，得到6(53mg，44％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝10.69(s，1H)，8.35-8.39(m，1H)，7.90(d，2H)，7.79(d，2H)，7.57-7.61(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.01(s，1H)，6.99(s，2H)，6.16-6.22(m，1H)，2.76(d，3H)，1.81(d，3H)。LC-MS[M+H]+：478.0。
实施例7：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6-甲氧基(3-吡啶基))甲酰胺7
Figure BPA00001301148100352
从7a至7的合成类似于1c至1的合成，得到7(75mg，33％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.62(s，1H)，8.54(d，1H)，8.08-8.13(dd，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.02(s，1H)，6.94(s，2H)，6.78(d，1H)，6.16-6.22(m，1H)，3.81(s，3H)，1.81(d，3H)。LC-MS[M+H]+：452.0。
实施例8：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[6-(N-甲基氨基甲酰基)(3-吡啶基)]甲酰胺8
Figure BPA00001301148100361
步骤1：在室温下向8a(1.13g，6.5mmol)和Boc2O(2.8g，12.8mmol)在DMF(30mL)的溶液中加入DMAP(159mg，1.3mmol)。混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。残渣通过柱色谱纯化(EA∶PE＝1∶10)得到8b(1.05g，43％)。
步骤2：醋酸钠(373mg，4.55mol)加入至8b(849mg，2.276mol)在乙醇/DMF[(5∶1)(84mL)]中的溶液中。将混合物脱气，然后加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(186mg，0.228mmol)。得到的混合物在CO气氛中在90℃下加热1.5h，然后蒸发。残渣通过柱色谱纯化(PE∶EA＝10∶1)得到8c(0.7g，84％)。
步骤3：向8c(350mg，0.956mmol)在5mL DCM的溶液中加入TFA(1.1mL，14.34mmol)。混合物搅拌2h，然后蒸发至干燥得到8d。
步骤4：从8d至8e的合成类似于从A至5d的合成，得到8e(390mg，70.3％)。
步骤5：向8e(390mg，0.562mmol)在4mL THF中的溶液中加入2mL 1N LiOH水溶液。混合物在室温下搅拌3h，然后蒸发大部分溶剂。残渣酸化至pH＝3～4并用DCM萃取(20mL×3)，经Na2SO4干燥并蒸发得到8f(330mg，88.2％)。
步骤6：从8f至8g的合成类似于从A至5d的合成，得到8g(147mg，80.3％)。
步骤7：从8g至8的合成类似于从1d至1的合成，得到8(18.5mg，18％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝11.04(s，1H)，9.04(d，1H)，8.63-8.67(m，1H)，8.46-8.49(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.58-7.62(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.06(s，3H)，6.18-6.22(m，1H)，2.77-2.81(d，3H)，1.82(d，3H)。LC-MS[M+H]+：479.0。
实施例9：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]甲酰胺9
Figure BPA00001301148100371
步骤1：2b(0.8g，7.08mmol)、2-溴乙-1-醇(0.97g，7.76mmol)和K2CO3(1.46g，10.56mmol)在乙腈(15mL)中的溶液在60℃下加热6h，然后蒸发溶剂，并且向残渣加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，用MgSO4干燥并浓缩得到为白色固体的9a(1.05g，94％)。
步骤2：从9a至9的步骤类似于1b至1的步骤，得到9(230mg，从A至9的收率为69％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.77(s，1H)，8.06(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.47(t，1H)，7.01(s，1H)，6.86(s，2H)，6.17-6.20(m，1H)，4.84(t，1H)，4.08(t，2H)，3.66-3.72(m，2H)，1.81(d，3H)。LC-MS[M+H]+：454.9。
实施例10：N-(1-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)吡唑-4-基){6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}甲酰胺10
Figure BPA00001301148100372
步骤1：在0℃下向2b(1.0g，8.85mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入NaH(60％，0.71g，10.6mmol)，并在该温度下搅拌1h，然后加入10a(2.23g，12.4mmol)。将得到的混合物在100℃下加热一个周末，蒸发并通过柱色谱纯化得到10b(0.822g，55.5％)。
步骤2：从10a至10的步骤类似于1b至1的步骤，得到10(18.5mg，从A至10的收率为7.5％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.64(s，1H)，8.07(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(s，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，6.23-6.26(m，1H)，5.35(s，2H)，4.28-4.34(m，1H)，4.08-4.13(m，2H)，3.49-3.57(m，2H)，2.05-2.12(m，4H)，1.88(d，3H)。LC-MS[M+H]+：495.0。
实施例11：6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-甲酸吡啶-4-基酰胺
Figure BPA00001301148100381
在0℃下向A(50mg，0.092mmol)和TEA(19mg，0.18mmol)在DCM(5mL)中的混合物中逐滴加入草酰氯(23mg，0.18mmol)。在加入完成后，混合物在室温下搅拌2小时并蒸发。残渣溶解在DCM(2mL)中并在0℃下逐滴加入至11b(17mg，0.18mmol)和TEA(46mg，0.46mmol)在DCM(4mL)中的混合物中。在加入完成后，将混合物在室温下搅拌一个周末，然后蒸发。残渣溶解在DCM(3mL)和TFA(1mL)的混合物中，在室温下搅拌2小时并蒸发。得到的残渣通过饱和Na2CO3水溶液碱化至pH＝8，并用乙酸乙酯萃取(10mL×5)。合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩。残渣通过制备性TLC纯化得到标题化合物(5.1mg，13％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.94(s，1H)，8.52-8.54(d，2H)，7.62-7.64(dd，2H)，7.33-7.38(m，2H)，7.07-7.13(m，1H)，6.24-6.27(m，1H)，5.43(s，2H)，1.89-1.92(d，3H)。LC-MS[M+H]+：422.0。
实施例12：6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-甲酸吡啶-3-基酰胺
Figure BPA00001301148100391
合成类似于实施例11(36mg，最后的偶联步骤为32％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.85(s，1H)，8.79-8.80(d，1H)，8.36-8.38(dd，1H)，8.24-8.28(m，1H)，7.40(s，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.-7-7.13(q，1H)，6.23-6.29(q，1H)，5.41(s，2H)，1.89-1.91(d，3H)。LC-MS[M+H]+：422.0。
实施例13：6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-甲酸嘧啶-5-基酰胺
Figure BPA00001301148100392
合成类似于实施例11。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝9.86(s，1H)，9.16(s，2H)，8.99(s，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.08-7.14(q，1H)，6.22-6.27(q，1H)，5.47(s，2H)，1.89-1.92(d，1H)。LC-MS[M+H]+：423.0。
实施例14：6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺
合成类似于实施例11(1.0mg，最终步骤为13％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.30-7.35(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，6.79(s，1H)，6.13-6.19(m，1H)，5.16(s，2H)，4.16-4.26(m，1H)，3.48-3.78(m，2H)，1.83-1.85(d，3H)，1.60-1.60(m，6H)。LC-MS[M+H]+：429.1。
实施例15：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(4-甲氧基苯基)甲酰胺
Figure BPA00001301148100401
步骤1：A(300mg，0.55mmol)、HATU(313mg，0.82mmol)和DIEA(142mg，1.10mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h，然后加入15a(74mg，0.60mmol)。得到的混合物在室温下搅拌0.5h并蒸发。残渣通过柱色谱纯化(EA∶PE＝1∶4)得到15b(196mg，55％)。
步骤2：15b(196mg，0.30mmol)溶解在DCM(5mL)和TFA(1.5mL)的混合物中，在室温下搅拌2小时并蒸发。残渣通过饱和Na2CO3调节至pH＝8，并用乙酸乙酯萃取(10mL×5)。合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩。残渣用甲醇研磨并过滤得到15(114mg，84％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.88(d，3H)，3.80(s，3H)，5.34(s，2H)，6.21-6.29(m，1H)，6.87-6.90(m，2H)，7.06-7.11(m，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.42(s，1H)，7.58-7.62(m，2H)，9.69(s，1H)。LC-MS[M+H]+：450.9。
实施例16：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(4-吗啉-4-基苯基)甲酰胺
Figure BPA00001301148100402
合成类似于实施例15(95mg，最终步骤为51％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.88(d，3H)，3.12(t，4H)，3.86(t，4H)，5.33(s，2H)，6.24-6.26(m，1H)，6.90(d，2H)，7.05-7.11(m，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.41(s，1H)，7.60(d，2H)，9.68(s，1H)。LC-MS[M+H]+：505.9。
实施例17：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-苯甲酰胺
Figure BPA00001301148100411
合成类似于实施例15(50mg，最终步骤为32％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.90(d，3H)，5.34(s，2H)，6.23-6.29(m，1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.32-7.38(m，3H)，7.43(s，1H)，7.68-7.71(m，2H)，9.79(s，1H)。LC-MS[M+H]+：420.9。
实施例18：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲酰胺
步骤1：18a(3.04g，22mmol)、18b(3.72g，20mmol)和K2CO3(2.07g，60mmol)在CH3CN(80mL)中的混合物加热回流2.5h。过滤掉固体，并且将滤液真空蒸发。残渣通过柱色谱纯化(EA∶PE＝1∶2)得到18c(4.58g，91％)。
步骤2：向18c(160mg，0.63mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(140mg)。混合物在氢气气氛中氢化过夜。过滤掉Pd/C并将滤液蒸发得到粗制的18d(135mg，96％)，其无需纯化用于下一步。
步骤3：从18d至18的步骤类似于实施例15(131mg，从A的收率为44％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.89(d，3H)，2.57(t，4H)，2.79(t，2H)，3.73(t，4H)，4.10(t，2H)，5.34(s，2H)，6.22-6.28(m，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.06-7.08(m，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.41(s，1H)，7.57-7.62(m，2H)，9.69(s，1H)。LC-MS[M+H]+：550.0。
实施例19：6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-甲基-6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基))甲酰胺
Figure BPA00001301148100421
步骤1：向19a(1.0g，7.14mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入NaH(0.34g，8.57mmol)。悬浮液在0℃下搅拌0.5h并在0℃逐滴加入CH3I(1.1g，7.86mmol)。使得到的混合物升温至室温持续1h并蒸发。向残渣加入饱和NaHCO3(5mL)和水(5mL)。悬浮液用DCM(15mL)萃取两次。合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。残渣通过柱色谱纯化(EA∶PE＝1∶20)得到19b(693mg，63％)。
步骤2：在0℃下将还原铁粉(129mg，2.30mmol)和2N HCl(0.07mL)加入至19b(113mg，0.33mmol)在乙醇(3mL)中的搅拌溶液。得到的混合物加热回流2h并过滤。褐色固体用乙醇洗涤数次。将合并的乙醇相蒸发并将残渣溶解在乙酸乙酯(15mL)中，并用1.5NNa2CO3水溶液(20mL)洗涤。使两相混合物分离，并将水相用乙酸乙酯再次萃取(15mL×3)。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到19c(205mg，约100％)。
步骤3：19c至19的步骤类似于实施例15(70mg，从A为42％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.89(d，3H)，3.57(s，3H)，5.40(s，2H)，6.21-6.27(m，1H)，6.59(d，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.26-7.37(m，3H)，8.28(d，1H)，9.40(s，1H)。LC-MS[M+H]+：451.9。
实施例20：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-甲基-6-氧(3-哌啶基))甲酰胺
Figure BPA00001301148100431
步骤1：从19b至20a的步骤类似于18c至18d的步骤，得到20a(92mg，91％)。
步骤2：从20a至20的步骤类似于实施例15(131mg，从A为21％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.88(d，3H)，1.92-2.08(m，2H)，2.47-2.54(m，2H)，2.92(d，3H)，3.20-3.27(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，4.39-4.42(m，1H)，5.37(s，2H)，6.18-6.24(m，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.31-7.36(m，2H)，7.95(d，1H)。LC-MS[M+H]+：457.1。
实施例21：6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基))甲酰胺
Figure BPA00001301148100432
步骤1：从19a至21a的步骤类似于19b至19c的步骤，得到21a，其无需纯化用于下一步骤。
步骤2：从21a至21的步骤类似于实施例15(6.8mg，从39c为4.2％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.82(d，3H)，6.14-6.21(m，1H)，6.32(d，1H)，6.89(s，2H)，6.99(s，1H)，7.47(t，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.93(s，1H)，10.40(s，1H)，11.41(brs，1H)。LC-MS[M+H]+：437.9。
实施例22：6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]1，3-噻唑-2-基)甲酰胺的合成
Figure BPA00001301148100433
合成类似于实施例15(126mg，最终步骤为36％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.83(d，3H)，2.64-2.73(m，2H)，3.92(t，2H)，4.68(s，2H)，6.18-6.24(m，1H)，6.98-7.12(m，3H)，7.46(t，1H)，7.58-7.62(m，1H)，11.69(s，1H)。LC-MS[M+H]+：484.1。
实施例23：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(4，5，6，7-四氢-1，3-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)甲酰胺
Figure BPA00001301148100441
合成类似于实施例15(102mg，最终步骤为42％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.82(d，3H)，1.97-2.03(m，1H)，2.51-2.58(m，2H)，2.96(t，2H)，3.80(s，2H)，6.18-6.24(m，1H)，6.99(s，1H)，7.07(brs，2H)，7.48(t，1H)，7.58-7.63(m，1H)。LC-MS[M+H]+：482.9。
实施例24：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-(4-哌啶基)吡唑-4-基)甲酰胺
Figure BPA00001301148100442
合成类似于实施例10(6.8mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.87(d，3H)，2.14-2.19(m，4H)，2.99-3.06(m，2H)，3.32-3.44(m，2H)，4.42-4.50(m，1H)，6.28-6.34(m，1H)，7.14(s，1H)，7.51(t，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.70(s，1H)，8.07(s，1H)，8.69(brs，1H)，9.16-9.18(m，1H)，9.39-9.42(m，1H)，10.93(s，1H)。LC-MS[M+H]+：494.0。
实施例25：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-{4-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基}甲酰胺
Figure BPA00001301148100451
合成类似于实施例15(102mg，最终步骤为42％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.84(d，3H)，2.78(d，3H)，3.02-3.11(m，2H)，3.35-3.43(m，4H)，3.77-3.96(m，2H)，6.20-6.27(m，1H)，7.06(s，1H)，7.42-7.63(m，5H)，7.94(d，2H)，10.59(brs，1H)，10.75(s，1H)。LC-MS[M+H]+：547.1.
实施例26：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(哌嗪基羰基)苯基]甲酰胺的合成
Figure BPA00001301148100452
合成类似于实施例15(139mg，从A为70％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.85-0.86(m，1H)，1.90(d，3H)，2.88(m，4H)，3.56(brs，4H)，5.40(s，2H)，6.22-6.29(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.40-7.43(m，2H)，7.72-7.75(m，2H)，9.89(s，1H)。LC-MS[M+H]+：533.0。
实施例27：{6-氨基-5-[(2，6--氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[1-(2-甲氧基乙基)-6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基)]甲酰胺的合成
Figure BPA00001301148100461
合成类似于实施例19(157mg，从A为56％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.89(d，3H)，3.32(s，3H)，3.69(t，2H)，4.10-4.15(m，2H)，5.38(s，2H)，6.23-6.27(m，1H)，6.58(d，1H)，7-07-7.12(m，1H)，7.32-7.44(m，3H)，8.13(d，1H)，9.39(s，1H)。LC-MS[M+H]+：496.0。
实施例28：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-乙基-6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基))甲酰胺的合成
步骤1：在室温下将氢化钠(0.63g在矿物油中的60％分散体，15.8mmol)加入至化合物19a(2g，14.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中并搅拌30min。将碘乙烷(2.2g，14.4mmol)加入至反应混合物中并在室温下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到化合物28a(2g，60％)。
步骤2：化合物28a(5g，29.7mmol)、Fe(6.7g，119mmol)在AcOH(5mL)、水(50mL)和MeOH(50mL)中的混合物加热回流30min。真空去除溶剂，并且残渣通过柱色谱纯化得到化合物28b(2.5g，60％)。
步骤3：向化合物28b(1g，7.25mmol)在DMF(30ml)中的溶液中加入HATU(4.13g，10.87mmol)和化合物A(20mg，163mmol)、DIEA(3.8mL，21.74mmol)，并且该混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水处理并用EA萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，粗制产物通过快速色谱纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)得到化合物28c(3.2g，66％)。
步骤4：向化合物28c(2g，3mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。该混合物在室温下搅拌4h并蒸发。残渣通过柱色谱纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)得到28(700mg，50％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.04(s，1H)，8.23-8.24(d，1H)，7.69-7.73(dd，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.44-7.50(t，1H)，6.97(s，1H)，6.92(s，2H)，6.33-6.37(d，1H)，6.15-6.18(q，1H)，3.85-3.92(q，2H)，1.80-1.82(d，3H)，1.17-1.22(t，3H)。LC-MS[M+H]+：467.0。
实施例29：{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(2-甲氧基(4-吡啶基))甲酰胺的合成
Figure BPA00001301148100471
步骤1：4-氨基-2-氯吡啶(15g，117mmol，1.0当量)溶解在100mLTHF中。加入甲醇钠在甲醇(1.0M，234mL，234mmol，2.0当量)中的溶液，并且得到的溶液在密封试管中在140℃下回流16小时。反应混合物倾倒入500mL快速搅拌的饱和碳酸氢钠溶液中。加入500mL乙酸乙酯并且使各层分离。有机层经硫酸钠干燥，倾析并真空浓缩。SiO2上的色谱(30％乙酸乙酯/己烷)提供为黄色固体的29b(2.1g，14％)。
步骤2-3：下面的合成类似于实施例28(700mg，最终步骤为67％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝10.83(s，1H)，8.00-8.02(d，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.35-7.36(d，1H)，7.02(m，3H)，6.19-6.21(q，1H)，3.81(s，3H)，1.80-1.83(d，3H)。LC-MS[M+H]+：453.0。
实施例30：生物学数据
对c-Met和ALK的生化化验
激酶化验.如Fabian等(2005)Nature Biotechnology，vol.23，329页和Karaman等(2008)Nature Biotechnology，vol.26，127页中所述进行化验。
对于大多数化验，激酶标记的T7噬菌体株并行地生长在24孔板中的来自BL21株的大肠杆菌宿主中。大肠杆菌生长至对数期，并用来自冷冻储备液的T7噬菌体感染(感染复数～0.1)，并在32℃下振摇温育直至溶解(～90分钟)。溶解产物离心(6,000x g)并过滤(0.2mm)以去除细胞残骸。剩余的激酶在HEK-293细胞中产生，并随后用DNA标记以用于qPCR检测。抗生蛋白链菌素包被的磁珠用生物素化小分子配体在室温下处理30分钟以生成用于激酶化验的亲和树脂。配位的珠子用过量的生物素封闭，并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)、1％BSA、0.05％Tween 20、1mM DTT)洗涤，以去除未结合的配体，并减少非特异性噬菌体结合。通过将激酶、配位的亲和珠和测试化合物合并在1x结合缓冲液(20％SeaBlock、0.17x PBS、0.05％Tween 20、6mM DTT)中来组成结合反应。测试化合物制备为100％DMSO中的40x储备液，并直接稀释至化验样品中。所有反应在聚丙烯384孔板中以0.04ml的终体积进行。化验板在室温下温育并振摇1小时，并且亲和珠用洗涤缓冲液(1x PBS、0.05％Tween 20)洗涤。然后将珠子重新悬浮在洗脱缓冲液(1x PBS、0.05％Tween 20、0.5mM非生物素化亲和配体)中并在室温下温育并振摇30分钟。洗脱液中的激酶浓度通过qPCR测量。
大多数优选化合物在MET化验中提供的IC50值＜100nM，并且一些化合物在ALK化验中提供的IC50值＜100nM。
Ron生化化验
基本上根据以下步骤测定优选化合物的生物化学活性。在25μl的最终反应体积中，Ron(h)(5-10mU)与8mM MOPS pH 7.0、0.2mMEDTA、250μM KKSRGDYMTMQIG、10mM醋酸镁(MgAcetate)和[(γ-33P-ATP](比活性约为500cpm/pmol，按所需的浓度)孵育。反应通过添加MgATP混合物来启动。在室温孵育40分钟后，通过添加5μl3％磷酸溶液来停止反应。然后将10μl反应物点样在P30滤片(filtermat)上，在75mM磷酸中洗涤3次持续5分钟，并在甲醇中洗涤一次，之后干燥和闪烁计数。
c-Met受体磷酸化化验
A549细胞用于该化验中。细胞以40,000个细胞/孔的密度接种到24孔板的生长培养基(RPMI+10％FBS)中，并在37℃培养过夜用以贴壁。细胞暴露于饥饿培养基(RPMI+1％BSA)。测试化合物的稀释物添加到平板并在37℃孵育1小时。细胞然后冷却到室温15分钟，随后用40ng/ml HGF刺激15分钟。细胞用冰冷的PBS洗涤一次，然后用110μl/孔的溶解缓冲液(Cell Signaling#9803+0.2％蛋白酶抑制剂，SigmaP1860)在4℃溶解1小时。细胞溶胞产物转移到微离心管，以10000rpm在4℃旋转10分钟，并通过Human Phospho-HGF R/c-Met ELISA试剂盒(R&D，DYC2480)根据厂家的说明书定量磷酸化的HGFR。
参考的引用
在本文中引用的每一篇申请和专利、以及每一篇申请和专利中引用的每一份文件或参考文献(包括每个授权专利的审查过程中；“申请引用文件”)、和与这些申请和专利的任一个相对应和/或由其要求优先权的每一篇PCT和外国申请或专利、和每一篇申请引用文件中引用或参考的每一份文件，在此明确地引入本文以供参考。更普遍地，文件或参考文献在本文中在参考文献列表中、或在本文文章本身中被引用；并且，这些文件或参考文献的每一篇(“本文引用的参考文献”)、以及每一篇本文引用的参考文献中引用的每一份文件或参考文献(包括任何生产厂商的说明书、指南等)，在此明确地引入本文以供参考。

Claims (16)

1.一种式I的化合物：
Figure FPA00001301148000011
或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；
其中：
R1为芳基烷基或杂芳基烷基，各自任选地被1-4个独立的Z1取代；
R3为氢、羟基、烷氧基或烷基氨基；
R6为任选取代的芳基或杂芳基、饱和或不饱和的杂环基，其中R6任选地被1-3个独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、羟基烷基、-C(O)NR7R8和Z1的基团取代；其中它们中的每一个可被进一步任选地取代；
R7和R8各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基，或R7和R8与氮一起形成杂环基或杂芳基；
每个Z1为卤素、CN、NO2、OR15、SR15、S(O)2OR15、NR15R16、C1-C2全氟烷基、C1-C2全氟烷氧基、1，2-亚甲基二氧基、C(O)OR15、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、NR15C(O)NR15R16、C(NR16)NR15R16、NR15C(NR16)NR15R16、S(O)2NR15R16、R17、C(O)R17、NR15C(O)R17、S(O)R17、S(O)2R17、R16、氧代、C(O)R16、C(O)(CH2)nOH、(CH2)nOR15、(CH2)nC(O)NR15R16、NR15S(O)2R17，其中n独立地为0-6，包含0和6；
每个R15独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
每个R16独立地为氢、烯基、炔基、C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或用C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基；且
每个R17独立地为C3-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C4烷基或用C3-C6环烷基、芳基、杂环基或杂芳基取代的C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R6为任选取代的芳基或杂芳基，其中R6被烷基、烷氧基或-C(O)NR7R8取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R6为取代的芳基，其中R6被-C(O)NR7R8取代。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R6为取代的杂芳基，其中R6被烷氧基或-C(O)NR7R8取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R6为任选取代的饱和或不饱和的杂环基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地用1-4个独立的Z1取代的芳基烷基。
7.如权利要求2所述的化合物，其中每个Z1独立地为卤素。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H。
9.如权利要求1所述的化合物，具有式II：
Figure FPA00001301148000021
或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂化物或多晶型物；其中：
R6为任选取代的芳基或杂芳基、饱和或不饱和的杂环基，其中R6任选地被烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、羟基烷基或-C(O)NR7R8取代；且
R7和R8各自独立地选自H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基，或R7和R8与氮一起形成杂环基或杂芳基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基-甲酰胺(1)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-吡唑-4-基甲酰胺(2)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-甲基吡唑-4-基)甲酰胺(3)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-异噁唑-4-基甲酰胺(4)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]甲酰胺(5)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基]甲酰胺(6)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6-甲氧基(3-吡啶基))甲酰胺(7)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[6-(N-甲基氨基甲酰基)(3-吡啶基)]甲酰胺(8)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基]甲酰胺(9)；
N-(1-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基)吡唑-4-基){6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}甲酰胺(10)；
6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(吡啶-4-基)-甲酰胺(11)；
6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(吡啶-3-基)-甲酰胺(12)；
6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-哒嗪-3-基-N-(嘧啶-5-基)-甲酰胺(13)；
6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-哒嗪-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺(14)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(4-甲氧基苯基)甲酰胺(15)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(4-吗啉-4-基苯基)甲酰胺(16)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-苯甲酰胺(17)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]甲酰胺(18)；
6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-甲基-6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基))甲酰胺(19)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-甲基-6-氧(3-哌啶基))甲酰胺(20)；
6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基))甲酰胺(21)；
6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]1，3-噻唑-2-基)甲酰胺(22)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(4，5，6，7-四氢-1，3-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)甲酰胺(23)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-(4-哌啶基)吡唑-4-基)甲酰胺(24)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-{4-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基}甲酰胺(25)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[4-(哌嗪基羰基)苯基]甲酰胺(26)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-[1-(2-甲氧基乙基)-6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基)]甲酰胺(27)；
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(1-乙基-6-氧-1，6-二氢-吡啶-3-基))甲酰胺(28)；和
{6-氨基-5-[(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]哒嗪-3-基}-N-(2-甲氧基(4-吡啶基))甲酰胺(29)。
11.一种治疗受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用权利要求1所述的化合物。
12.一种治疗受试者的疾病的方法，包括向所述受试者施用包括权利要求1所述的化合物的组合物。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病由c-met、ron、或ALK或融合蛋白介导。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述融合蛋白选自EML4-ALK和NPM-ALK激酶。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病是癌症或增生性疾病。
16.如权利要求11所述的方法，其中所述疾病是肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤、和骨的癌症、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、成神经细胞瘤、和肝细胞癌、乳头状肾细胞癌、或头颈部鳞状细胞癌。
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