JP2008513434A - トロンボポイエチン受容体アゴニスト - Google Patents

トロンボポイエチン受容体アゴニスト Download PDF

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Abstract

血小板生成及び巨核球生成のプロモーターとして有用である、A、B、D、E、W、X、Y、Z、R1及びR2が先に定義されている、式(I)の化合物。

Description

発明の技術分野
本発明は、トロンボポエチン(TPO)擬態、及びそれらを含む組成物の調製に使用される中間体の調製法、並びに血小板生成及び巨核球生成のプロモーターとしての使用に関する。
発明の背景
巨核球は、骨髄-由来の細胞であり、これは循環血の血小板を生じることに寄与している。ほとんどの種において骨髄細胞の＜0.25％を含むが、これらは典型的骨髄細胞の容積の＞10倍を有する。Kuter et al., Proc. Natl. Acad. Aci. USA. 91: 11104-11108 (1994)参照。巨核球は、核内分裂として公知のプロセスを受け、これによりそれらは核を複製するが、細胞分裂を受けることはできず、これにより倍数体細胞を生じる。減少した血小板数に反応し、核内分裂速度は増大し、より高い倍数の巨核球が形成され、巨核球数は3-倍まで増加することがある。Harker, J. Clin. Invest. 47: 458-465 (1968)参照。対照的に、上昇した血小板数に反応し、核内分裂速度は減少し、より低い倍数の巨核球が形成され、巨核球数は50％まで減少することがある。
循環血小板の塊(mass)が、核内分裂速度及び骨髄巨核球の数を調節する正確な生理的フィードバック機構は不明である。このフィードバックループを媒介することに関連した循環するトロンボポエチン系因子は、現在トロンボポエチン(TPO)であると考えられている。より詳細に述べると、TPOは、血小板減少症に関連した状況における主要な液性調節因子であることがわかっている。例えば、Metcalf, Nature 369:519-520(1994)参照。いくつかの研究においてTPOは、血小板数を増加し、血小板サイズを増大し、及びレシピエント動物の血小板への同位体取り込みを増大することが示されている。特にTPOは、いくつかの様式で巨核球生成へ影響を及ぼすと考えられる：(1)これは、巨核球サイズ及び数の増加を生じる；(2)これは、巨核球において多倍数体の形で、DNA含量の増加を生じる；(3)これは、巨核球核内分裂を増加する；(4)これは、巨核球の増大した成熟を生じる；並びに、(5)これは、骨髄において、小型アセチルコリンエステラーゼ-陽性細胞の形で前駆細胞の割合の増加を生じる。
血小板(トロンボサイト)は、血液凝固に必要であり、それらの数が非常に低い場合に、患者は、破滅的出血により死亡するリスクがあり、TPOは、様々な出血性疾患、例えば主に血小板欠損に起因した疾患の診断及び治療の両方において有用な適用の可能性がある(Harker et al., Blood 91: 4427-4433 (1998)参照)。TPOによる現在進行中の臨床試験は、TPOは患者へ安全に投与することができることを示している(Basser et al., Blood 89: 3118-3128 (1997)；Fanucchi et al., New Engl.S.Med. 336: 404-409 (1997)参照)。加えて最近の研究は、血小板減少症、特に癌又はリンパ腫の治療としての化学療法、放射線療法又は骨髄移植から生じた血小板減少症の治療におけるTPO療法の効能を投影する基礎を提供している。(Harker, Curr. Opin. Hematol. 6: 127-134(1999)参照)。
TPOコードしている遺伝子は、クローニングされ特徴決定されている。Kuter et al., Proc. Natl. Acad.Sci. USA 91: 11104-11108 (1994)；Barley et al., Cell, 72:1117-1124 (1994)； Kaushansky et al., Nature 369:568-571(1994)；Wendling et al.. Nature 369: 571-574 (1994)；及び、Sauvage et al., Nature 369:533-538 (1994)参照。
トロンボポエチンは、少なくともふたつの形を持つ糖タンパク質であり、みかけの分子質量は251kDa及び31kDaであり、共通のN-末端アミノ酸配列を有する。Baatout, Haemostasis 27: 1-8 (1997)；Kaushansky, New Engl. J. Med. 339: 746-754 (1998)参照。トロンボポエチンは、可能性のあるArg-Arg切断部位により分離されたふたつの識別できる領域を有することがわかっている。アミノ-末端領域は、ヒト及びマウスにおいて高度に保存され、エリスロポエチン及びインターフェロン-a及びインターフェロン-bと若干の相同性を有する。カルボキシ-末端領域は、広範な種多様性を示している。
ヒトTPO受容体(TPO-R；c-mplとしても公知)のDNA配列及びコードされたペプチド配列も説明されている(Vigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5640-5644(1992)参照)。TPO-Rは、造血素増殖因子受容体ファミリーの一員であり、このファミリーは、N-末端部分に保存されたC残基及び膜貫通領域に近いWSXWSモチーフを含む、細胞外ドメインの共通の構造デザインにより特徴付けられる(Bazan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6934-6938 (1990)参照)。この受容体が造血において機能的役割を果たすことの証拠は、その発現は、マウスの脾臓、骨髄又は胎児肝に制限されること(Souyri et al., Cell 63: 1137-1147 (1990)参照)並びにヒトの巨核球、血小板及びCD34+細胞に制限されること(Methia et al., Blood 82: 1395-1401(1993)参照)という知見を含む。TPO-Rが巨核球形成の重要な調節因子であることの更なる証拠は、CD34+細胞のTPO-R RNAに対する合成オリゴヌクレオチドアンチセンスへの曝露は、赤血球又は骨髄球コロニー形成に影響を及ぼすことなく、巨核球コロニーの出現を有意に阻害するという事実である。一部の研究者は、この受容体は、G-CSF及びエリスロポエチンの受容体の状況と同様に、ホモ二量体として機能すると仮定している(Alexander et al., EMBO J. 14: 5569-5578 (1995)参照)。
血小板減少症に罹患した患者における血小板レベルの回復の遅れは、重大な問題点であり、これは血小板再生を加速することができる血液増殖因子アゴニストの研究を緊急を要するものとしている(Kuter, Seminars in Hematology 37: Supp 4: 41-49 (2000)参照)。
TPO擬態として作用することにより血小板減少症の治療を可能にする化合物を提供することは望ましいであろう。
本願明細書に明らかにされたように、予想しないことであったが、ある種のベンズイミダゾールは、TPO受容体のアゴニストとして有効であり、及び強力なTPO擬態であることが発見された。
発明の概要
本発明は、下記式の化合物：
Figure 2008513434
 又は、それらの医薬として許容できる塩に関する：(式中、
R1は、(C2-C9)ヘテロアリール又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、NH2C(O)-、R3(C1-C6)アルキル、R3(C1-C6)アルコキシ、R3(C1-C6)アルコキシカルボニル、R3(C1-C6)アルキルチオ、R3(C1-C6)アルキルスルフィニル、R3(C1-C6)アルキルスルホニル、R3(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、R3(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ、R3(C1-C6)アルキルアミノ、R3(C1-C6)アルキルカルボキシ、R3(C1-C6)アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C(O)-NH-、R3(C1-C6)アルキルアミノC(O)-NH-、アミノカルボニル(C1-C6)アルキル、R3(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(C1-C6)アルキル、アミノ-C(O)-O-、アミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R3(C1-C6)アルキルアミノ-C(O)-O-、R3(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R3(C1-C6)アルコキシ-C(O)-NH-、R3(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、R3(C1-C6)アルキル-CF2、トリフルオロメチル[(C1-C6)アルキル]a-(CF2)b-[(C1-C6)アルキル]c-(式中、aは0又は1であり、bは1、2、3又は4であり、及びcは0又は1である。)；R4R5N-、R4R5N-C(O)-、R4R5N-C(O)-NH-、R4R5N-C(O)-(C1-C6)アルキル及びR4R5N-C(O)-O-からなる群より選択される1〜3個の基により任意に置換され；
ここで、R3は、水素、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、R4R5N-、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-から選択される1〜3個の基であり；
R4及びR5は各々独立して、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換された(C1-C6)アルキルであるか；又は、
R4及びR5は、それらが結合した窒素と一緒に、4〜8員の環を形成してもよく、ここで6〜8員の環は更に任意に、O、S、S(O)、S(O)2、NH又は((C1-C6)アルキル)-N-からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく；
A、B、D、Eは各々独立して、CH、N又はCR6であり、ここでR6は、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、NH2C(O)-、R7(C1-C6)アルキル、R7(C1-C6)アルコキシ、R7(C1-C6)アルコキシカルボニル、R7(C1-C6)アルキルチオ、R7(C1-C6)アルキルスルフィニル、R7(C1-C6)アルキルスルホニル、R7(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、R7(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ、R7(C1-C6)アルキルアミノ、R7(C1-C6)アルキルカルボキシ、R7(C1-C6)アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C(O)-NH-、R7(C1-C6)アルキルアミノ C(O)-NH-、アミノカルボニル(C1-C6)アルキル、R7(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(C1-C6)アルキル、アミノ-C(O)-O-、アミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R7(C1-C6)アルキルアミノ-C(0)-0-、R7(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R7(C1-C6)アルコキシ-C(O)-NH-、R7(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、R7(C1-C6)アルキル-CF2、トリフルオロメチル[(C1-C6)アルキル]a-(CF2)b-[(C1-C6)アルキル]c-(式中、aは0又は1であり、bは1、2、3又は4であり、及びcは0又は1である。)；R8R9N-、R8R9N-C(O)-、R8R9N-C(O)-NH-、R8R9N-C(O)-(C1-C6)アルキル及びR8R9N-C(O)-O-であり；
ここで、R7は、水素、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、R8R9N-、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル又はNH2-C(O)-から選択された1〜3個の基であり；
R8及びR9は各々独立して、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換された(C1-C6)アルキルであるか；又は、
R8及びR9は、それらが結合した窒素と一緒に、4〜8員の環を形成してもよく、ここで6〜8員の環は更に任意に、O、S、S(O)、S(O)2、NH又は((C1-C6)アルキル)-N-からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく；
W、X及びYは各々独立して、C、CH、CR10、O、S、N、NH及びR10((C1-C6)アルキル)-Nからなる群より選択され；
Zは、C又はNであり；
ここで、R10は、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、NH2C(O)-、R11(C1-C6)アルキル、R11(C1-C6)アルコキシ、R11(C1-C6)アルコキシカルボニル、R11(C1-C6)アルキルチオ、R11(C1-C6)アルキルスルフィニル、R11(C1-C6)アルキルスルホニル、R11(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、R11(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ、R11(C1-C6)アルキルアミノ、R11(C1-C6)アルキルカルボキシ、R11(C1-C6)アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C(O)-NH-、R11(C1-C6)アルキルアミノC(O)-NH-、アミノカルボニル(C1-C6)アルキル、R11(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(C1-C6)アルキル、アミノ-C(O)-O-、アミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R11(C1-C6)アルキルアミノ-C(O)-O-、R11(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R11(C1-C6)アルコキシ-C(0)-NH-、R11(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、R11 (C1-C6)アルキル-CF2、トリフルオロメチル[(C1-C6)アルキル]a-(CF2)b-[(C1-C6)アルキル]c-(式中、aは0又は1であり、bは1、2、3又は4であり、及びcは0又は1である。)；R12R13N-、R12R13N-C(O)-、R12R13N-C(O)-NH-、R12R13N-C(O)-(C1-C6)アルキル及びR12R13N-C(O)-O-であり；
ここで、R11は、水素、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、R12R13N-、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-から選択された1〜3個の基であり；
R12及びR13は各々独立して、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；又は
R12及びR13は、それらが結合した窒素と一緒に、4〜8員の環を形成し、ここで6〜8員の環は更に任意に、O、S、S(O)、S(O)2、NH又は((C1-C6)アルキル)-N-からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく；並びに
R2は、R14(C6-C10)アリール、R14(C2-C9)ヘテロアリール、R14(C3-C10)シクロアルキル又はR14(C2-C9)ヘテロシクロアルキルであり；ここで、R14は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、NH2C(O)-、R15(C1-C6)アルキル、R15(C1-C6)アルコキシ、R15(C1-C6)アルコキシカルボニル、R15(C1-C6)アルキルチオ、R15(C1-C6)アルキルスルフィニル、R15(C1-C6)アルキルスルホニル、R15(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、R15(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ、R15(C1-C6)アルキルアミノ、R15(C1-C6)アルキルカルボキシ、R15(C1-C6)アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C(O)-NH-、R15(C1-C6)アルキルアミノC(O)-NH-、アミノカルボニル(C1-C6)アルキル、R15(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(C1-C6)アルキル、アミノ-C(O)-O-、アミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R15(C1-C6)アルキルアミノ-C(O)-O-、R15(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R15(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、Ri5(C1-C6)アルキル-CF2、トリフルオロメチル[(C1-C6)アルキル]a-(CF2)b-[(C1-C6)アルキル]c-(式中、aは0又は1であり、bは1、2、3又は4であり、及びcは0又は1である。)；R16R17N-、R16R17N-C(O)-、R16R17N-C(O)-NH-、R16R17N-C(O)-(C1-C6)アルキル及びR16R17N-C(O)-O-から選択された1〜3個の基であり；
ここで、R15は、水素、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、R16R17N-、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-から選択された1〜3個の基であり；
R16及びR17は各々独立して、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；又は
R16及びR17は、それらが結合した窒素と一緒に、4〜8員の環を形成してもよく、ここで6〜8員の環は更に任意に、O、S、S(O)、S(O)2、NH又は((C1-C6)アルキル)-N-からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよい。)。
本発明は更に、R1が(C2-C9)ヘテロアリールである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1が、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン及び1,2,3-トリアジンである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R2が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、XはN又はCHであり、WはO、S又はNHであり、YはN又はCHであり、及びZはCである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、XはO、S又はNHであり、WはN又はCHであり、YはN又はCHであり、及びZはCである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはO、S又はNHであり、及びZはCである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはN又はCHであり、及びZはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、XはNであり、WはSであり、YはCHであり、及びZはCである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、XはNであり、WはSであり、YはNであり、及びZはCである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、AはNであり、BはCHであり、DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、AはCHであり、BはNであり、DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、AはNであり、BはCHであり、DはCHであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、AはNであり、BはCHであり、DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、AはNであり、BはNであり、DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、AはNであり、BはNであり、DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、AはNであり、BはCHであり、DはNであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、AはCHであり、BはCHであり、DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり；XはN又はCHであり；WはO、S又はNHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはO、S又はNHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはO、S又はNHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはNであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはNであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはO、S又はNHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはCHであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはO、S又はNHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはCHであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはO、S又はNHであり；ZはCであり；AはCHであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはNであり；AはCHであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはCHであり；ZはCであり；AはCHであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはNであり；ZはCであり；AはCHであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはO、S又はNHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはO、S又はNHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはO、S又はNHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはNであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはNであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはO、S又はNHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはO、S又はNHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはO、S又はNHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはNであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはNであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはO、S又はNHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはO、S又はNHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはO、S又はNHであり；ZはCであり；AはNであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはNであり；AはNであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはCHであり；ZはCであり、AはNであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはNであり；ZはCであり；AはNであり；BはNであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはO、S又はNHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはNであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはO、S又はNHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり、AはNであり；BはNであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはO、S又はNHであり；ZはCであり；AはNであり；BはNであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはNであり；AはNであり；BはNであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはNであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはNであり；ZはCであり；AはNであり；BはNであり；DはNであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはO、S又はNHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはO、S又はNHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはO、S又はNHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはNであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはCHであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはNであり；ZはCであり；AはNであり；BはCHであり；DはNであり、及びEはNである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはO、S又はNHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはCHであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはO、S又はNHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはCであり；AはCHであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはO、S又はNHであり；ZはCであり；AはCHであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはN又はCHであり；WはN又はCHであり；YはN又はCHであり；ZはNであり；AはCHであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはCHであり；ZはCであり；AはCHであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはNであり；ZはCであり；AはCHであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、式Iの化合物に関する。
本発明は更に、以下からなる群から選択された化合物に関する：
N-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
N-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2,3-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(4-メチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(4-ジフルオロメトキシフェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-ナフチル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(3-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリジン-2-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリジン-3-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピラジン-2-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-5-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリダジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(1,3,4-トリアジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-エチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-シクロプロピルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(6-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(2,6-ジメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(2,6-ジメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
N-(4-(2,4-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
N-(5-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
N-(3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
4-(6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(4-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
4-(6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
N-(3-フェニルイソチアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
N-(3-(4-クロロフェニル)イソチアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
N-(3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
N-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
N-(3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
N-(3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
4-(6-((S)-2-ヒドロキシ-2-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-((2S,3S)-2,3,4-トリヒドロキシブチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-(N-(2-(ヒドロキシ)エチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-(N-(2,3-(ジヒドロキシ)プロピル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-(N-(2,3-(ジヒドロキシ)プロピル)-アミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-｛6-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
4-(6-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-｛6-[ビス-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
4-(6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-(6-(2,3-ジヒドロキシプロピルチオ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
4-｛6-[N-(2R及び2S)-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
4-(2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
N-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
N-(5-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
N-[1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(6-シクロプロピルメトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
4-[6-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-t1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(6-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[6-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド；
4-(6-シクロブチルメトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[2-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ピリジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド；
4-[6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
4-(6-シクロヘキシルメトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(2-メトキシ-ピリジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(9H-プリン-6-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(2-クロロ-ピリジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4N-[3-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(6-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
4-(6-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-エトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(2-エトキシ-ピリジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
4-(2-シクロプロピルメトキシ-ピリジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；
4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-[6-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；
4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-｛6-[ビス-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
2-ブチル-4-[4-(2-｛4-[3-(1,3-ジメチル-ペンチル)-ベンジル]-フェニル｝-アリル)-シクロペンタ-1,4-ジエニル]-1-メチル-ベンゼン；
N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-｛6-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；
N-[5-メチル-4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(3-エチル-2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(3-ブチル-2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-3-イソブチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
4-(6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
4-(6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
(R)N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；
(S)N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；及び
N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[(2-ヒドロキシエチル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド。
本開示を通じて使用される用語R3(C1-C6)アルキル、R7(C1-C6)アルコキシ、R15(C1-C6)アルキル及び同様の用語、例えば、R3(C1-C6)アルコキシ、R11(C1-C6)アルコキシカルボニル、R14(C2-C9)ヘテロアリール、R14(C3-C10)シクロアルキル、R15(C1-C6)アルコキシなどに関して、当業者は、R3、R7又はR15など(又はより一般には本願明細書において「R基(複数)」と称される)が水素である場合、R基が結合したその部分は、水素以外の基により効果的に置換されないことを理解するであろう。それに関して、このような用語が、ある数のR基により置換され及びR基が水素である場合、R基が結合した部分に既に存在する他の水素原子は、存在し続ける。例えば用語R3(C1-C6)アルキルにおいて、R3が水素から選択された3個の基であり及び(C1-C6)アルキルがn-ブチルラジカルである場合、得られる基は、化学式C4H9を有するn-ブチルである。別の例で用語R14(C6-C10)アリールにおいて、R14が水素から選択された2個の基であり、及び(C6-C10)アリールがフェニルラジカルである場合、得られる基は、化学式C6H5を有するフェニルラジカルである。当然その他の変更が本発明の開示の恩恵を得る当業者には容易に明らかであろう。
本発明は更に、(a)低下した巨核球形成及び血小板数、減少した造血幹細胞、低下した赤血球生成及び骨髄発生から選択された障害又は状態を治療又は予防するため；骨髄又は臍帯血の移植後の骨髄再構築を補助するため；移植前にin vitroにおいて巨核球及び幹細胞数を拡大するため；手術、細胞減少化学療法、又は放射線治療前に、正常な個体において血小板数を増加するため；後の輸血のために血小板を収集するための血小板フェレーシス前に正常な個体において血小板数を増加するため；血小板減少症患者において血小板数を増加するための、もしくは(b)ヒトを含む哺乳類においてTPO受容体を作動することにより治療又は予防することができる、障害又は状態を治療又は予防するために、本発明の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩を、そのような障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量、並びに医薬として許容できる担体を含有する、医薬組成物に関する。
本発明は更に、ヒトを含む哺乳類において、TPO受容体を作動する方法で、該哺乳類へ本発明の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩を有効量投与することを含む方法に関する。
本発明は更に、ヒトを含む哺乳類において、低下した巨核球形成及び血小板数、減少した造血幹細胞、低下した赤血球生成及び骨髄発生から選択された障害又は状態を治療又は予防するため；骨髄又は臍帯血の移植後の骨髄再構築を補助するため；移植前にin vitroにおいて巨核球及び幹細胞数を拡大するため；手術、細胞減少化学療法、又は放射線治療前に、正常な個体において血小板数を増加するため；後の輸血のために血小板を収集するための血小板フェレーシス前に正常な個体において血小板数を増加するため；並びに、血小板減少症患者において血小板数を増加するために、該哺乳類へ、そのような障害又は状態を治療するのに有効な量の、本発明の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明は更に、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト抗体、又は該物質の1種もしくは複数と同じ機構で作用する小型分子もしくはペプチドからなる群より選択される物質の治療的有効量を同時投与することを更に含む。ある態様において、この物質は、G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、Gro-β、IL-11、SCF、FLT3リガンド、LIF、IL-3、IL-6、IL-I、Progenipoietin、NESP、SD-01、IL-8、もしくはIL-S又は該物質の生物学的活性誘導体からなる群より選択される。
本発明は更に、ドナーから得られた血小板産生を増強する方法であり、血小板フェレーシス、献血又は血小板提供の前に、そのようなドナーへ、治療的有効量の、本発明の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
本発明は更に、ドナーから得られた末梢血幹細胞の数を増強する方法であり、これは白血球フェレーシス前に、そのようなドナーへ、治療的有効量の本発明の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩を投与することを含む方法に関する。ある態様において、この方法は更に、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト、接着分子アンタゴニスト又は抗体からなる群より選択される、造血細胞動員薬の治療的有効量を同時投与することを含む。ある態様において、動員薬は、G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、Gro-β、IL-8、サイトキサン、VLA-4インヒビター、SCF、FLT3リガンド、又はG-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、Gro-βもしくはIL-8の生物学的活性誘導体からなる群より選択される。ある態様において、これらの物質は、造血系悪性疾患のある型における終末分化を引き起こす。
本開示された方法、組成物、生物学的作用などを説明するために、本願明細書において使用されるある用語に関して、「減少した造血幹細胞」、「増加する血小板数」、及び「正常な個体」のような語句で使用される各々「減少した」、「増加する」、「正常」などについて、このような用語は、標準からの量的逸脱を基にした相対的量の意味で使用されることは理解されなければならない。これに関して「標準」は、当業者により認められる「正常な個体」の指標であり、及び例えばその個体が一員である統計学的群、サイズ、体重、性別などに応じて、個体間で変動してもよい。
定義
本願明細書において使用される用語「医薬として許容できる塩」は、結果としての実質的望ましくない生物学的作用(複数)、又は医薬組成物に含有される医薬組成物のいずれか他の成分となんらかの結果としての有害な相互作用(複数)を伴わずに投与することができる、現在明らかにされた化合物の医薬として許容できる酸付加塩又は医薬として許容できる塩基付加塩のいずれかを意味する。
本願明細書において使用される用語「(C1-C6)アルキル」は、本質的に1〜6個の炭素原子及び対応する数の水素原子からなる、飽和された線状又は分枝されたフリーラジカルを意味する。(C1-C6)アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルなどである。当然他の(C1-C6)アルキル基は、本開示の恩恵を受ける当業者に容易に明らかであろう。
本願明細書において使用される用語「(C3-C10)シクロアルキル」は、本質的に3〜10個の炭素原子及び対応する数の水素原子からなる少なくとも1個の環を形成する非芳香族の飽和されたフリーラジカルを意味する。このようなものとしての(C3-C10)シクロアルキル基は、単環又は多環であることができる。そのような多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加え、様々な連結、例えば、融合、架橋、スピロなどを有することができる。(C3-C10)シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル(norbornanyl)、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、オクタヒドロ-ペンタレニル、スピロ[4.5]デカニル、シクロブチルで置換されたシクロプロピル、シクロペンチルで置換されたシクロブチル、シクロプロピルで置換されたシクロヘキシルなどである。当然他の(C3-C10)シクロアルキル基は、本開示の恩恵を受ける当業者に容易に明らかであろう。
本願明細書において使用される用語「(C2-C9)ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1個の環を形成する3〜10個の原子(すなわち環原子)を有する非芳香族フリーラジカルを意味し、ここで2〜9個の環原子は、炭素であり、及び残りの環原子(複数)(すなわちヘテロ環原子(複数))は、窒素、イオウ、及び酸素からなる群より選択される。このようなものとしての(C2-C9)ヘテロシクロアルキル基は、単環又は多環であることができる。そのような多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加え、様々な連結、例えば、融合、架橋、スピロなどを有することができる。(C2-C9)ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジニル、1,3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジン-2-オニル、ピペリジン-3-オニル、クロマニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、1,4-ジオキサニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル-2-アザスピロ[4.4]ノナニル、7-オキサ-1-アザスピロ[4.4]ノナニル、7-アザビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、オクタヒドロ-1H-インドリルなどである。一般に(C2-C9)ヘテロシクロアルキル基は典型的には、炭素原子又は窒素原子を介して骨格構造に結合されている。当然他の(C2-C8)ヘテロシクロアルキル基は、本開示の恩恵を受ける当業者に容易に明らかであろう。
本願明細書において使用される用語「(C2-C9)ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環を形成する5〜10個の原子(すなわち環原子)を有する芳香族フリーラジカルを意味し、ここで2〜9個の環原子は炭素であり、及び残りの環原子(複数)(すなわちヘテロ環原子(複数))は、窒素、イオウ、及び酸素からなる群より選択される。このようなものとしての(C2-C9)ヘテロアリール基は、単環又は多環であることができる。そのような多環式シクロアルキル基の個々の環は、共有結合置換に加え、様々な連結、例えば、融合、架橋、スピロなどを有することができる。(C2-C9)ヘテロアリール基の例は、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,5-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、6,7-ジヒドロ-5H-[1]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びベンゾキサジニルなどである。一般に(C2-C9)ヘテロアリール基は典型的には、炭素原子を介して骨格構造に結合されているが、当業者は、ある他の原子、例えばヘテロ環原子は骨格構造に結合することができることを認めるであろう。当然他の(C2-C9)ヘテロアリール基は、本開示の恩恵を受ける当業者に容易に明らかであろう。
本願明細書において使用される用語「(C6-C10)アリール」は、フェニル又はナフチルを意味する。
本願明細書において使用される用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本願明細書において使用される用語「アミノ」は、窒素原子及び1〜2個の水素原子を有するフリーラジカルを意味する。このようなものとしての用語アミノは一般に、第1級及び第2級アミンを意味する。これに関して本願明細書及び添付された「特許請求の範囲」において使用されるように、第3級アミンは、一般式RR’N-(式中、R及びR'は、同じであっても異なってもよい、炭素ラジカルである。)により表される。それにもかかわらず用語「アミノ」は一般に、第1級、第2級、又は第3級アミンを説明するように使用され、当業者は、本開示においてこの用語が使用される状況における識別を容易に確定することができるであろう。
略号
CANは、アセトニトリルを意味する。
DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味する。
EtOAcは、酢酸エチルを意味する。
EtOHは、エタノールを意味する。
Hunig塩基は、ジイソプロピルエチルアミン("DIPEA")を意味する。
MeOHは、メタノールを意味する。
NaOHは、水酸化ナトリウムを意味する。
THFは、テトラヒドロフランを意味する。
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する。
本願明細書に明らかにされた化合物の追加の特徴及び利点は、以下のある態様の詳細な説明から明らかであろう。
発明の詳細な説明
本発明の開示の特定の態様が、ここで調製及びスキームに関して説明されているが、そのような態様は、本開示の原理の適用を説明することができる多くの可能性のある具体的態様のごくいくつかの単なる例及び例証としてのみであることは理解されなければならない。様々な変更及び修飾は、本開示の恩恵を受ける当業者には明らかであり、並びに添付された「特許請求の範囲」における更なる詳細として本開示の精神及び範囲内であると判断される。
特に記さない限りは、本願明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の業者により通常理解される意味と同じである。他の化合物又は方法を実践又は試験において使用することができるが、ある好ましい方法が、以下の調製及びスキームの状況において説明されている。
Figure 2008513434
Figure 2008513434
Figure 2008513434
スキーム1の反応1において、式IIの化合物は、ピリジンなどの非プロトン性溶媒中で、式IIIのアミン化合物と反応し、式Iの化合物を生じる。この反応液は、温度約70℃〜約90℃、好ましくは約80℃で、時間約15時間〜約20時間、好ましくは約18時間攪拌される。
スキーム2の反応1において、式IVのアミン化合物(式中、Rは(C1-C6)アルキル又はベンジル、好ましくはメチルである。)は、トリメチルアルミニウム又はジイソプロピルアルミニウムヒドリド、及び非プロトン性溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン又はジクロロエタン、好ましくは塩化メチレンの存在下で、式Vのアミン化合物と反応し、式Iの化合物を形成する。この反応液は、温度約室温〜約150℃、好ましくは約100℃〜約120℃で、時間約1時間〜約20時間、好ましくは約1時間〜約2時間、マイクロウェーブで密封された容器中で、又は還流温度で約10時間〜約20時間攪拌される。
スキーム3の反応1において、式VIのアミン化合物は、式VIIの化合物(式中、Xはブロモ、ヨード又はトリフリレート(triflylate)である。)と、(a)パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム又はパラジウムジベンジリデンアセトン(Pd(dba)3)、(b)パラジウムとの錯体形成が可能なリガンド、例えばホスフェン又はイミダゾリジニウム塩、好ましくはXantphos（登録商標）、(c)塩基、例えば炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はリン酸カリウム、好ましくは炭酸セシウム、並びに(d)非プロトン性溶媒、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン、好ましくはジオキサンの存在下で、反応し、式Iの化合物を形成する。この反応液は、温度約室温〜還流温度、好ましくは還流温度で、時間約1時間〜約48時間、好ましくは約20時間攪拌される。
本発明の化合物の全ての医薬として許容できる塩、プロドラッグ、互変異性体、水和物及び溶媒和物も、本発明に包含される。
天然に塩基性である本発明の化合物は、様々な無機及び有機酸と、多種多様な異なる塩を形成することが可能である。そのような塩は、動物及びヒトへ投与するために医薬として許容できなければならないが、実際には、最初に本発明の化合物を反応混合物から医薬として許容できる塩として単離し、次にこれをアルカリ試薬による処理により、遊離塩基化合物へ単純に転換し、引き続きこの遊離塩基を、医薬として許容できる酸付加塩へ転換することが望ましいことが多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、例えばメタノール又はエタノールなどの水性溶媒媒質又は適当な有機溶媒中での塩基化合物の実質的に等量の選択された鉱酸又は有機酸による処理により、容易に調製される。この溶媒を慎重に蒸発させ、所望の固形塩が得られる。
本発明の塩基化合物の医薬として許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、無毒の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩又は亜硫酸塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモ酸塩[すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ3-ナフトエート)]塩を形成するものである。
同じく天然に酸性である本発明の化合物は、例えばCOOH又はテトラゾール部分を含み、これは様々な薬理学的に許容できるカチオンと、塩基性塩を形成することが可能である。そのような塩は、動物及びヒトへ投与するために医薬として許容できなければならないが、実際には、最初に本発明の化合物を反応混合物から医薬として許容できる塩として単離し、次にこれを酸性試薬による処理により遊離酸化合物へ単純に転換し、引き続きこの遊離酸を医薬として許容できる塩基付加塩へ転換する。そのような医薬として許容できる塩基付加塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ-土類金属の塩、特にナトリウム及びカリウム塩を含む。これらの塩は、常法により調製することができる。本発明の医薬として許容できる塩基付加塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本願明細書に説明された本発明の酸性化合物と、無毒の塩基性塩を形成するものである。これらの無毒の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのような薬理学的に許容できるカチオンに由来する塩を含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次に好ましくは減圧下で、得られる溶液を蒸発乾固することにより、容易に調製することができる。あるいは、これらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液及び所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次に得られる溶液を前記と同様の様式で蒸発乾固することにより調製してもよい。いずれの場合においても、反応の完了を確実にし及び最大生成物を得るために、試薬の化学量論的量を使用することが好ましい。
同位体標識された化合物も、本発明に包含される。本願明細書において使用される「同位体標識された化合物」は、1個又は複数の原子が、通常天然に認められる原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する原子と交換されている、各々本願明細書に説明されたようなそれらの医薬用塩、プロドラッグを含む本発明の化合物を意味する。本発明の化合物へ組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば各々、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clを含む。
本発明の化合物を同位体標識することにより、これらの化合物は、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム化された(3H)及び炭素-14(14C)標識された化合物は、それらの調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。更に重水素(2H)のようなより重い同位体との置換は、より大きい代謝安定性、例えば増大したin vivo半減期又は低下した必要量から生じる、ある種の治療的利点を可能にし、このことによりある状況において好ましいことがある。それらの医薬用塩、プロドラッグを含む本発明の同位体標識された化合物は、当該技術分野において公知のいずれかの手段により調製することができる。
本発明の化合物の立体異性体(例えば、cis及びtrans異性体)及び全ての光学異性体(例えば、R及びSエナンチオマー)、更にはラセミ体、ジアステレオマー及びそのような異性体の他の混合物も、本発明により企図される。
本発明の化合物、塩、プロドラッグ、水和物及び溶媒和物は、エノール及びイミン型、並びにケト及びエナミン型を含むいくつかの互変異性体型、並びに幾何異性体及びそれらの混合物で存在することができる。そのような互変異性体型は全て、本発明の範囲に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。固形型において、通常1種類の互変異性体が主である。例え1種類の互変異性体が説明されているとしても、本発明は本化合物の全ての互変異性体を含む。
本発明は、本発明のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体は、回転により制限された異性体へ分離することができる本発明の化合物を意味する。
本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物及び少なくとも1種の医薬として許容できる担体を含有する医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物は、例えば、少なくとも1種の本発明の化合物の、医薬として許容できる担体との混合を含む、当該技術分野において公知の通常の手段により調製することができる。医薬として許容できる担体は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co.(A. R. Gennaro編集、1985)に説明されているものを含む、当該技術分野において公知のそのような担体のいずれかであることができる。
本発明の医薬組成物は、動物又はヒトの予防又は治療のために使用することができる。従って本発明の化合物は、経口、口腔内、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下)、外用、もしくは直腸投与のための医薬組成物として、又は吸入もしくは吹き込みによる投与に適当な形で製剤することができる。
経口投与のために、この医薬組成物は、結合剤(例えば、プレゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリピニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、乳糖、微晶質セルロース又はリン酸カルシウム)；滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム)；又は、湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの、医薬として許容できる賦形剤と共に、例えば、従来の手段により調製された、錠剤又はカプセル剤の形をとることができる。錠剤は、当該技術分野において周知の方法によりコートされてもよい。経口投与のための液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形をとることができるか、又はこれらは、使用前に水もしくは他の適当な溶媒により構成するための乾燥生成物として存在してもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化された食用油脂)；乳化剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム)；非-水性溶媒(例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール)；及び、保存剤(例えば、メチルもしくはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)などの、医薬として許容できる添加剤と共に、従来の手段により調製することができる。
口腔内投与に関して、組成物は、常法により製剤された錠剤又はトローチ剤の形をとってよい。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法により持続送達されるように製剤することもできる。そのような製剤の例は、米国特許3,538,214；4,060,598；4,173,626；3,119,742；及び3,492,397に開示されており、これらはその全体が本願明細書に参照として組入れられている。
本発明の化合物は、通常のカテーテル技術又は点滴を含む、注射による非経口投与のために製剤されてもよい。注射用製剤は、単位剤形、例えばアンププル中、又は反復投与用容器内で、添加された保存剤と共に、提供されてよい。この組成物は、油性又は水性ビヒクル中に、懸濁剤、液剤又は乳剤のような形をとることができ、並びに懸濁化剤、安定剤及び/又は分散剤のような製剤用物質を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌されたパイロジェン非含有水で再構成される、散剤の形であってよい。
本発明の化合物は、例えば、カカオバター又は他のグリセリドのような通常の坐薬基剤を含む、坐薬又は持続浣腸のような、直腸用組成物で製剤されてもよい。
鼻腔内投与又は吸入投与のために、本発明の化合物は、好都合なことに患者により押されるか又はポンプ注入されるポンプ式スプレー容器から、液剤又は懸濁剤の形で送達されるか、又は適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適当な気体を使用する、加圧容器又はネブライザーからのエアロゾルスプレーで提供することができる。加圧されたエアロゾルの場合、単位用量は、測定された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。加圧容器又はネブライザーは、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。吸入器又は吹送器において使用するためのカプセル剤及びカートリッジ(例えばゼラチンから形成)は、本発明の化合物及び乳糖又はデンプンのような適当な散剤基剤を含有するよう製剤することができる。
TPO-関連した病態を治療するための平均的成人への経口、非経口又は口腔内投与のための本発明の化合物の推奨用量は、例えば1日1〜4回投与される単位投与量当たりの有効成分が約0.1mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約200mgである。
平均的成人における先に説明された状態の治療のためのエアロゾル製剤は、1回の測定された投与量又はエアロゾル「パフ」が、本発明の化合物を約20μg〜約10,000μg、好ましくは約20μg〜約1000μgを含有するように調節されることが好ましい。エアロゾルによる総1日量は、約100μg〜約100mg、好ましくは約100μg〜約10mgの範囲内であろう。各回に例えば1、2又は3投与量投与する場合、投与は、1日数回、例えば2、3、4又は8回である。
平均的成人における先に説明された状態の治療のためのエアロゾル組合せ製剤は、1回の測定された投与量又はエアロゾル「パフ」が、本発明の化合物を約0.01mg〜約1000mg、好ましくは約0.01mg〜約100mg、より好ましくはそのような化合物を約1mg〜約10mg含有するように調節されることが好ましい。各回に例えば1、2又は3投与量投与する場合、投与は、1日数回、例えば2、3、4又は8回である。平均的成人における先に説明された状態の治療のためのエアロゾル製剤は、1回の測定された投与量又はエアロゾル「パフ」が、本発明の化合物を、約0.01mg〜約20,000mg、好ましくは約0.01mg〜約2000mg、より好ましくは約1mg〜約200mg含有するように調節されることが好ましい。各回に例えば1、2又は3投与量投与する場合、投与は、1日数回、例えば2、3、4又は8回である。
外用投与に関して、本発明の化合物は、軟膏剤又はクリーム剤として製剤することができる。
本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物、及びそれを投与することを含む治療又は予防の方法も包含している。本願明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、活性薬物を放出するために、生体内で自然発生又は酵素によるかのいずれかで、生体転換が必要である、親薬物分子の薬理学的誘導体を意味する。プロドラッグは、代謝状態下で切断可能な基を有する本発明の化合物の変種又は誘導体である。プロドラッグは、生理的条件下で加溶媒分解を受けるか、又は酵素分解を受ける場合に、これらはin vivoにおいて医薬として活性のある本発明の化合物となり始める。本発明のプロドラッグ化合物は、生体内で活性薬物の放出に必要とされる生体転換工程の数に応じて、シングル、ダブル、トリプルなどと称され、これは前駆体型に存在する官能基の数を示す。プロドラッグ型は、哺乳類生体において溶解度、組織適合性又は遅延された放出の利点をもたらすことが多い(Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985、及びSilverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA, 1992参照)。当該技術分野において通常公知のプロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば親酸の適当なアルコールとの反応により調製されたエステル、又は親酸化合物のアミンとの反応により調製されたアミド、又はアシル化された塩基性誘導体を形成するために反応する塩基性基を含む。更に本発明のプロドラッグ誘導体は、生体利用性を増強するために本願明細書において示されている他の特徴と組み合わせることができる。例えば遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグへ転換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は2個もしくはそれよりも多い(例えば、2、3又は4個の)アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基へペプチド結合を介して共有結合されているような化合物を含む。このアミノ酸残基は、通常3文字表示で示される20種の天然のアミノ酸を含み、更に4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン(demosine)、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは更に、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して、本発明の化合物の前記置換基に共有結合されている化合物も含む。
下記実施例は、本発明の化合物の調製を例証している。融点は補正していない。NMRデータは、百万分の一(d)で報告され、試料溶媒(特に記さない限りは重クロロホルム)からの重水ロックシグナルを参照している。質量スペクトルデータは、Gilson勾配高速液体クロマトグラフィーを装備した、Micromass ZMD APCI質量分析計を用いて得た。下記溶媒及び勾配を、分析に使用した。溶媒A；98％水/2％アセトニトリル/0.01％ギ酸、及び溶媒B；0.005％ギ酸を含有するアセトニトリル。典型的には勾配は、95％溶媒Aで開始し、100％溶媒Bで終了するよう約4分間かけて流した。その後主要溶離成分の質量スペクトルを、分子量範囲165AMUから1100AMUでスキャニングする陽イオン及び陰イオンモードにおいて得た。比旋光度を、室温で、ナトリウムDライン(589nm)を用いて得た。市販の試薬は、更に精製することなく使用した。THFはテトラヒドロフランを意味する。DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、32-63mmシリカゲルを用いて実施され及び窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で達成される、カラムクロマトグラフィーを意味する。室温又は周囲温度は、20〜25℃を意味する。全ての非水性反応は、便宜上、かつ収量を最大化するために、窒素大気下で行った。減圧下での濃縮は、回転蒸発器を使用することを意味する。
当業者は、場合によっては、調製時に保護基が必要であることを理解するであろう。標的分子が生成された後、保護基は、Greene及びWutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」(第2版、John Wiley & Sons 1991)に説明されているような、当業者に周知の方法により除去することができる。
質量分析検出を備えた分析的逆相高速液体クロマトグラフィー(LSMS)を、Polaris 2x20mm C18カラムを用いて行った。3.75分間に0.01％ギ酸水溶液中のアセトニトリル濃度を5％から100％に増加する溶離勾配を、適用した。分子イオンの同定には、質量分析計Micromass ZMDを使用した。
リポーターアッセイ
このアッセイにおいて、ヒトTPO受容体(TPOr)及びSTAT1/3反応性β-ラクタマーゼリポーターをトランスフェクションしたマウス造血IL3依存型細胞株BaF3を用い、ここで明らかにされた化合物のTPO受容体に対するアゴニスト活性を評価した。特に本アッセイは、TPOr刺激に反応したβ-ラクタマーゼ酵素活性の誘導を測定する。CCF4/AMは、CCF4由来の膜-透過性基質エステル及びβ-ラクタマーゼの蛍光基質であるが、CCF4/AMは哺乳類細胞において細胞内に蓄積されること、CCF4/AMは、内在性細胞質エステラーゼによりCCF4へ転換されることはわかっているので、これを細胞へ添加し、観察された活性をモニタリングした。基質は蛍光緑色(530nm)を発し、及びβ-ラクタマーゼで触媒された加水分解の産物は、蛍光青色(460nm)を発する。
トランスフェクションされたBaF3 IL-3依存型細胞株は、RPMI(Gibco, #12376-018)、10％熱失活したウシ胎仔血清(Hyclone SH30070.03)、250μg/ml Zeocyn (Invitrogen, #204281)、0.5mg/mlゲネチシン(Gibco, #10131-035)、10ng/ml hTpo (R&D Systems, 288-TP-025)、及び1％ペニシリン-ストレプトマイシンにおいて維持した。これらの細胞を、1:5で1週間に3回分割した。アッセイ開始の約12時間前に、これらの細胞を、約500xgで約10分間3回洗浄し、培地は、hTPOを含まない10％FBSを含むフェノールレッド非含有のRPMI(Gibco, #11835-030)と約18時間で交換した。
薬物希釈物は、RPMI及び0.1％BSA(「アッセイ培地」)中に作製し、引き続き化合物20μLを3つ組で、BioMek(Beckman-Coulter)を用いて、384-ウェルCostar透明底の黒色プレート(VWR, #29444-080)へ送達した。カラム1-18を、薬物希釈物にとっておいた。カラム19-22を、対照カラムとして使用した。特にカラム19は、細胞及び300ng/mL Peprotech hTPOを含み；カラム20は、細胞及び100ng/ml mlL3を含み；カラム21は、細胞及びアッセイ培地を含み；並びに、カラム22は、アッセイ培地のみを含んだ。細胞を、フェノールレッド非含有RPMI及びアッセイ培地の溶液中で、500xgで約10分間(各洗浄につき)3回洗浄した。最終洗浄の後、細胞を、約10mLのアッセイ培地中で再懸濁し、Trypan Blueを用いてカウントした。細胞20μLを、Multi-drop (ThermoLabSystems)を用いて、最終細胞濃度は10,000個細胞/ウェルとなるよう384-ウェルプレートのカラム1-20へ添加した。このプレートを約300xgで約1秒間回転した。インキュベーションは、5％CO2下、約37℃で約5時間行った。
ローディング液は、3種の溶液(溶液A＝DMSO中1mM CCF4/AM；溶液B及び溶液Cは、Aurora Biomed, Inc.より提供)から、以下の割合で調製した：ローディング液1mLにつき、6μLの溶液Aを、60μLの溶液Bへ添加し、激しく攪拌した。引き続き1mLの溶液Cを前記溶液と混合した。10μLのローディング液を、Multi-dropにより384-ウェルプレートの各ウェルに添加した。このプレートを、水平プレート振盪機を用い約2秒間攪拌した。暗所室温で約1時間、インキュベーションを進行した。活性を、405-20励起フィルター、2個の発光フィルター(青色チャンネル460-40及び緑色チャンネル530-10)及び425二色性(dichroic)を装着した、LJL Analyst(Molecular Devices)上で検出した。刺激指数(Stimulation Index)は以下である：[(460/530薬物試料の比/460/530刺激なしの比)]-1。報告されたEC50値は、SI薬物比をSIhTPO対照比に対してプロットすることにより計算した。
例証された化合物は全て、リポーターアッセイにおいて、EC50値50μM未満を有した。
実験
調製A：4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド塩酸塩
工程1：4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸
4,6-ジクロロピリミジン(15.0g, 100.6mmol)及び4-アミノ安息香酸(17.0g, 106.8mmol)を、濃HCl(2mL)、水(65mL)及びアセトン(45mL)の混合物中、2.5時間還流加熱した。数時間室温で静置後、固形物を収集し、アセトンで洗浄し、乾燥し、標題化合物22.7g(90％)を白色固形物として得た。
工程2：4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸
4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸(22.5g, 78.6mmol)を、メタノール(750mL)中、炭素に担持された10％Pd上で45psi、室温で3時間水素化した。その後反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、CH2Cl2/ヘキサンで摩砕した。固形物を収集し、乾燥し、標題化合物12.2g(62％)を黄色固形物として得た。
工程3：4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド塩酸塩
4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸(4.30g, 20mmol)及びチオニルクロリド(8mL)を、ジオキサン(36mL)中で3時間還流加熱した。その後反応混合物を濃縮し、固形物残渣を、エーテルで摩砕した。収集及び乾燥し、標題化合物4.78g(88％)を、淡黄色固形物として得た。LC-MS m/z (M+H)+ 230, (M-H)" 228。
調製B：4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル
工程1：4-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-ピリミジン
4,6-ジクロロピリミジン(745mg, 5.0mmol)、アゼチジン塩酸塩(561mg, 6.0mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.55g, 12.0mmol)を、イソプロパノール(50mL)中で60℃で18時間加熱した。冷却した混合物を、CH2Cl2で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、固形物へ濃縮した。これを、エーテルで摩砕し、収集し、乾燥し、標題化合物706mg(83％)を白色固形物として得た。
工程2：4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸
4-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-ピリミジン(700mg, 4.1mmol)及び4-アミノ安息香酸(1.13g, 8.25mmol)を、濃HCl(83μL)、水(0.75mL)及びブタノン(3mL)の混合液中で4日間、70℃で加熱した。冷却した混合物を濃縮し、粗標題化合物を湿った茶色固形物として得た。
工程3：4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル
4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸(≦4.1mmol)を、トルエン(5mL)及びメタノール(5mL)の混合物中に懸濁し、過剰なTMSCHN2で処理した。30分後、反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、標題化合物322mg(28％)を白色固形物として得た。LC-MS m/z (M+H)+ 285, (M-H)- 283。
調製C：4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル
工程1：4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸
4,6-ジクロロピリミジン(7.45g, 50mmol)、4-アミノ安息香酸(7.21g, 53mmol)を、濃HCl(1mL)、水(32mL)及びアセトン(22mL)の混合液中4時間、90℃で加熱した。冷却した混合物を濾過し、標題化合物9.74g(78％)を白色固形物として得た。
工程2：4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸(474mg, 1.0mmol)及びジメチルアミン(メタノール中2.0M溶液1.0mL, 2.0mmol)、及びトリエチルアミン(303mg, 3.0mmol)を、密封した反応チューブ中の、ジオキサン(15mL)中100℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、粗標題化合物を白色固形物として得た。
工程3：4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル
4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸(≦1.0mmol)を、トルエン(10mL)及びメタノール(10mL)の混合液中に懸濁し、過剰なTMSCHN2で処理した。60分後、反応液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、標題化合物334mg(65％)を乳白色固形物として得た。LC-MS m/z (M+H)+273, (M+HCO2H-H)- 317。
調製D：(3-ジメチルカルバモイルメチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-(4-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
工程1：2-カルバミミドイルスルファニルN,N-ジメチルアセトアミド
2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(16.27g, 134mmol)及びチオ尿素(10.19g, 134mmol)を、アセトン中で一緒にし、室温で16時間攪拌した。得られた固形物を収集し、乾燥し、標題化合物24.20g(91％)を白色粉末として得た。
工程2：2-(5-アミノ-[1,2.4]チアジアゾール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルアセトアミド
チオシアン酸ナトリウム(11.91g, 147mmol)を、メタノール(180mL)に溶解した。これに、2-カルバミミドイルスルファニル-N,N-ジメチルアセトアミド(24.20g, 122mmol)を添加し、引き続きメタノール(60mL)中の臭素(19.5g, 122mmol)及びメタノール(120mL)中のナトリウムメトキシド(5.86gから, ナトリウム244mmol)を同時に、-15℃で激しく撹拌しながら添加した。添加が完了した後、混合物を1時間攪拌し、水(1L)及び飽和塩化アンモニウム溶液(0.5L)の混合液へ注いだ。30分後、固形物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、標題化合物6.39g(24％)を明黄色粉末として得た。
工程3：(3-ジメチルカルバモイルメチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2-(5-アミノ-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルスルファニル)-N,N-ジメチルアセトアミド(1.09g, 5.0mmol)、ジカルボン酸ジ-t-ブチル(1.31g, 6.0mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(60mg, 0.5mmol)を、THF(25mL)中で一緒にし、室温で72時間及び60℃で8時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1N HCl及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。MgSO4上で乾燥後、濾過及び濃縮により得た黄色固形物は、クロマトグラフィーにかけ、明黄色粉末の標題化合物946mg(59％)を得た。
工程4：(3-ジメチルカルバモイルメチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール5-イル)-(4-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(3-ジメチルカルバモイルメチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(930mg,2.92mmol)、4-メトキシベンジルクロリド(915mg, 5.84mmol)及びDBU(667mg, 4.38mmol)を、ジオキサン中で80℃で一緒に4時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮により得た粘稠なガム状物は、クロマトグラフィーにかけ、粘稠な油状の標題化合物860mg(67％)を得、これは静置時に結晶化した。LC-MS m/z (M+H)+439, (M-C4H10CO2)- 337。
調製E：4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル
4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド塩酸塩(5.40g, 20mmol/調製Aから)を、メタノール(40mL)中で室温で18時間攪拌した。溶媒を除去し、固形物をエーテルで摩砕した。固形物を収集し、その後CH2Cl2と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物2.88g(63％)を、淡黄色固形物として得た。LC-MSm/z (M+H)+230, (M-H)- 228。
調製F：(3-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-(4-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
工程1：(3-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
THF(75mL)中の3-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン(1.47g, 10.0mmol)及びジカルボン酸ジ-t-ブチル(2.62g, 12.0mmol)を、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(THF中1.0M溶液24mL, 24mmol)で、数分間、氷で冷却しながら処理した。4時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮は、湿った固形物を生じ、これをヘキサン/エーテルで摩砕し、標題化合物684mg(27％)を白色固形物として得た。濾液の濃縮及びクロマトグラフィーは、標題化合物760mg(31％)を白色固形物として得た。
工程2：(3-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-(4-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(3-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.75g, 7.06mmol)、4-メトキシベンジルクロリド(2.09g, 14mmol)及びDBU(1.61g, 10.6mmol)を、ジオキサン中で80℃で3時間一緒に加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮は、粘稠なガム状物を生じ、これをクロマトグラフィーにかけ、標題化合物2.08g(80％)を白色固形物として得た。LC-MS m/z (M+H)+368。
調製G：N,N-ジメチル-N'-(5-メチルスルファニル-H[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-ホルムアミジン
5-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルアミン(2.94g, 20mmol)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.57g, 30mmol)を、ジオキサン中で80℃で4時間加熱した。冷却した反応液を濃縮し、残渣をエーテル/ヘキサンで摩砕した。固形物を収集し、乾燥し、標題化合物3.88g(96％)を乳白色固形物として得た。APCI-MS m/z (M+H)+203, APCI-MS m/z (M-CH3-H)- 203。
調製H：トリフルオロ-メタンスルホン酸2-[tert-ブトキシカルボニル-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-チアゾール-4-イルエステル
工程1：(4-オキソ-4.5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
シュードチオヒダントイン(5.82g, 50mmol)及びジカルボン酸ジ-t-ブチル(21.82g, 100mmol)を、無水THF(100mL)中で一緒にし、60℃で48時間攪拌した。冷却した混合物を、脱色する炭素(decolorizing carbon)で処理し、珪藻土を通して濾過し、THFですすいだ。濾液を濃縮し湿った固形物とし、これをヘキサンで摩砕した。得られた固形物を収集し、ヘキサンですすぎ、標題化合物9.35g(86％)を明黄褐色固形物として得た。
工程2：トリフルオロ-メタンスルホン酸 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-イルエステル
(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(3.84g, 17.7mmol)及び2,6-ルチジン(5.70g, 53.2mmol)を、無水CH2Cl2中で一緒にし、氷浴で冷却した。これに、無希釈のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(10.0g, 35.4mmol)をシリンジを用い、数分間かけて添加した。1時間後、飽和NH4Cl溶液(100mL)で反応を停止し、有機層を分離した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した。有機層へシリカゲル(〜8g)を添加し、混合物を濃縮乾固した。得られた固形物を、カラムに装加し、クロマトグラフィーにかけ、標題化合物5.18gを乳白色固形物として得た。
工程3：トリフルオロ-メタンスルホン酸 2-[tert-ブトキシカルボニル-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-チアゾール-4-イルエステル
トリフルオロ-メタンスルホン酸 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-イルエステル(5.17g, 14.8mmol)、4-メトキシベンジルクロリド(4.64g, 29.6mmol)及びDBU(3.38g, 22.2mmol)を、無水ジオキサン(75mL)中で一緒にし、80℃で加熱した。3時間後、反応液を室温に冷却し、エーテルで希釈し、1N HClで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。抽出物を濾過し、濃縮し黄色油状物とし、これをクロマトグラフィーにかけ、粘稠な油状物を得、これを静置し結晶化した。ヘキサンで摩砕後、固形物を収集し、標題化合物5.41g(78％)を白色結晶固形物として得た。LC-MS m/z (M+H)+469。
調製I：3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアンモニウムクロリド
工程1：4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル:
メタノール(40mL)中の4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル(10g, 52.9mmol)、ナトリウムメトキシド(メタノール中0.5M溶液10.6mL, 5.3mmol；0.1当量)の溶液を、室温で12〜36時間攪拌した。酢酸(0.32g, 5.3mmol)を添加し、その後NH4Cl(2.8g, 52.9mmol)を添加した。この反応液を、50℃で24時間攪拌した。反応液を冷却し、未反応の塩化アンモニウムを濾過により除去し、得られた白色固形物を、精製せずに使用した9g(82％)。
工程2：3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン
前記白色固形物(6g, 24.8mmol)の一部を、メタノール(50mL)に溶解し、-5℃に冷却した。これに臭素(3.0g, 24.8mmol)を、反応液を-5℃未満に維持しながら、5分間かけて慎重に添加した。チオシアン酸カリウム(2.4g 24.8mmol)を、反応液を-5℃未満に維持しながら、1分間かけて添加した。これらの両方の添加は、若干発熱性であった。この混合物へ、新たに調製したメタノールを溶媒とするナトリウムメトキシドの溶液(ナトリウム(1.14g, 49.6mmol)及びメタノール(30mL)から調製)を添加し、白色沈殿を形成した。反応液を室温に温め、3時間攪拌した。反応液を容積1/3に濃縮し、水(150mL)へ注ぎ、様々な白色沈殿を形成した。これを、1時間攪拌し、沈殿を濾過により収集し、標題化合物3.5g(53％)を白色固形物として得た。
工程3：3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-アンモニウムクロリド
気体HClを、エーテル中の3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミンの溶液中で泡立てた。白色固形物が形成され、溶媒をスラリーから蒸発により除去し、標題化合物を白色固形物として得、これは更に精製せずに使用した。
調製J：2-エトキシ-ピリジン-4-イルアミン
エタノール(3mL)中のナトリウム(0.28g, 12.2mmol)の溶液を、密封したチューブ中の2-クロロ-ピリジン-4-イルアミン(0.2g, 1.56mmol)に加え、この反応液を140℃で9時間加熱した。冷却した混合物を、2N HClでpH8〜9に調節した。この混合物を、80:20クロロホルム:2-プロパノールで抽出し、濃縮し及びクロマトグラフィーにかけ、標題化合物0.14g(64％)を白色固形物として得た。
調製K：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-ヨード-ベンズアミド
4-ヨード-ベンゾイルクロリド(0.76mg, 2.8mmol)及び3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン(0.5g, 1.9mmol)を、フレーム乾燥したコニカルフラスコに入れた。反応容器を2回排気し、その後窒素をフラッシュした。ピリジン(2.0mL)を添加し、反応液を105℃の油浴に1時間入れた。冷却時に、反応混合物を、丸底フラスコに移し、シリカゲル上で吸着させた。クロマトグラフィーにかけ、標題化合物0.8g(86％)を乳白色固形物として得た。
調製L：4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアンモニウムクロリド
工程1：2-クロロ-1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパン-1-オン
塩化スルフリル(2.3 ml, 28.6mmol)中の1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパン-1-オン(3.5g, 15.9mmol)の溶液を、65℃で4時間攪拌した。GC-MSにより反応が完了しない間に、粗混合液を濃縮し、そのまま使用した。
工程2：4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアミン:
前記混合物を、アセトン(60mL)中のチオ尿素(1.45g, 19.1mmol)と一緒にした。この反応液を、40℃で3日間撹拌した(あるいは、60℃で4時間経過後、反応を完了した)。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上で吸着し、クロマトグラフィーにかけ、標題化合物3.1g(71％)を得た。
工程3：4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアンモニウムクロリド
4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアミンを、エーテル中に溶解し、混合液中でHClを泡立てることにより、定量的に対応する塩酸塩へ転換した。得られた白色固形物を、濾過により収縮し、濃縮した。
調製M：4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
トリメチルアルミニウム(トルエン中2.0M溶液0.66mL)を、CH2Cl2(12mL)中の4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イルアンモニウムクロリド(0.98g, 3.1mmol)(調製L参照)の0℃の溶液へゆっくり添加した。反応液を、1.5時間かけて室温まで温めた。反応液を、3個のマイクロウェーブ用バイアルに分け、各バイアルに4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(225mg, 0.85mmol)(調製L参照)を添加した。各バイアルを、マイクロウェーブ中で120℃で50分間加熱した。これらのバイアルを一緒にし、水及びブラインで希釈し、5％メタノールを含むEtOAcで抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲル上に吸着し、クロマトグラフィーにかけ、標題化合物0.70g(44％)を得た。
調製N：4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(1.0g, 3.8mmol)を、メタノール(20mL)中の炭素上に担持された10％パラジウム(0.18g)と一緒にしパール(parr)フラスコ及び振盪機中で水素(45psi)下で3時間振盪した。溶媒を除去し、混合物をクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を提供した。
調製O：4-(3-エチル-2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン
工程1：3-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド
3-ブロモ-2-フルオロ-安息香酸(0.22g, 1.0mmol)、O,N-ジメチル-ヒドロキシルアンモニウムクロリド(0.11g, 1.1mmol)、四臭化炭素(0.32g, 1.1mmol)、トリフェニルホスフィン(0.29g, 1.1mmol)及びピリジン(87mg, 1.1mmol)を全て、CH2Cl2(10mL)中で一緒にし、室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、標題化合物0.19mg(73％)を無色の油状物として得た。
工程2：1-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-エタノン
臭化メチルマグネシウム(THF/トルエン中1.4M溶液0.8mL)を、THF(1mL)中3-ブロモ-2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(190g, 0.73mmol)の溶液へ0℃で添加し、この反応液を0℃で2時間攪拌した。希HCl水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機物をMgSO4上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、標題化合物100mg(収率64％)を無色油状物として得た。
工程3：1-(3-エチル-2-フルオロ-フェニル)-エタノン
1-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-エタノン(0.52g, 2.4mmol)、ボロン酸エチル(0.23g, 3.1mmol)、リン酸カリウム(1.5g, 7.2mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(70mg, 0.24mmol)、酢酸パラジウム(28mg, 0.12mmol)を、トルエン(10mL)及び水(0.5mL)中で一緒にし、その後100℃で3時間加熱した。反応液を冷却し、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、標題化合物210mg(収率52％)を無色の油状物として得た。
実施例1：N-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル
Phillipsらの手順(Organic Letters 2000, 2, 1165)を利用し、2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(618mg, 2.0mmol)を、白色固形物の標題化合物475mg(82％)へ転換した。
工程B：2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸
Shaferらの手順(Heterocycles 2000, 53, 1167)を利用し、2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル(470mg, 1.63mmol)を、乳白色固形物の標題化合物448mg(100％)へ転換した。
工程C：[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Nevilleらの手順(DT 2459380)を利用し、2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-カルボン酸(448mg, 1.63mmol)を、白色固形物の標題化合物298mg(48％)へ転換した。
工程D：[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-(4-ヨード-ベンゾイル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Nevilleらの手順(DT 2459380)を利用し、[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(295mg, 0.85mmol)を、黄色泡状物の標題化合物484mg (99％)へ転換した。
工程E：N-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-4-ヨード-ベンズアミド
Staffordらの手順(Tetrahedron Letters 1993, 34, 7873)を利用し、[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-(4-ヨード-ベンゾイル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(484mg, 0.85mmole)を、黄色固形物の標題化合物254mg(63％)へ転換した。
工程F：N-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
N-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-4-ヨード-ベンズアミド(250mg, 0.525mmol)、ピリミジン-4-イルアミン(75mg, 0.79mmol)、炭酸セシウム(257mg, 0.79mmol)、Pd2(dba)3(24mg,0.026mmol)、及びXantphos（登録商標）(33mg, 0.057mmol)を、乾燥したフラスコ中で一緒にし、その後これを窒素で掃流した。乾燥した窒素で掃流したジオキサン(10mL)をその後添加し、この混合物を100℃で24時間加熱した。冷却した混合物を、珪藻土を通して濾過し、THFで洗浄した。シリカゲル(〜6g)を濾液へ添加し、その後これを濃縮し乾固した。残渣をカラムに装加し、クロマトグラフィーにかけた(CH2Cl2/CH3OH)。生成物を含有する画分は、一緒にし、濃縮し、黄色固形物とし、これをエーテルで摩砕した。濾過は、黄色固形物としての標題化合物86mg(37％)を生じた。LC-MS m/z (IvHH)+ 444, (M-H)- 442。
実施例2：N-[2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例1に説明された反応と同じ配列を利用し、及び2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(工程A)で出発し、標題化合物を、黄褐色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+444, (M-H)- 442。
実施例3：N-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：2,4-ジフルオロ-チオベンズアミド
2,4-ジフルオロベンズアミド(1.57g, 10mmol)及びLawesson試薬(2.02g, 10mmol)を一緒に、室温で18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、標題化合物1.74g(100％)を固形物として得た。
工程B：2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
2,4-ジフルオロ-チオベンズアミド(1.04g, 6.0mmol)及びピルビン酸エチルブロモ(1.17g, 6.0mmol)を、エタノール中で3時間還流した。冷却後、溶媒を除去し、標題化合物1.71g(100％)を結晶固形物として得た。
工程C：2-(2.4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸
2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(1.62g, 6.0mmol)及び水酸化リチウム水和物(0.50g, 12mmol)を、水(6mL)及びTHF(7mL)の混合液中で80℃で2時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を、1Mクエン酸溶液で洗浄し、その後MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮は、標題化合物のクエン酸塩1.83gを得た。これは、pH4のフタル酸緩衝液で18時間摩砕した。固形物を収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、標題化合物0.92g(63％)を白色固形物として得た。
工程D：[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸(670mg, 2,78mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(801mg, 2.91mmol)、及びトリエチルアミン(295mg, 2.91mmol)を、t-ブタノール(5mL)中で4時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、標題化合物554mg(64％)を得た。
工程E：2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-イルアミン
[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(540mg, 1.73mmol)を、TFA(5mL)及びCH2Cl2(5mL)の混合物中で室温で90分間攪拌した。反応液を濃縮し、〜10％のN-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドが夾雑した標題化合物を得た。
工程F：N-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-イルアミン(≦1.73mmol)及び4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド塩酸塩(424mg, 1.57mmol/調製Aから)を、ピリジン(4mL)中で80℃で18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、標題化合物151mg(22％)を乳白色固形物として得た。LC-MS m/z (M+H)+410, (M-H)- 408。
実施例4：N-[2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例3に説明された反応と同じ配列を利用し、及び2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド(工程A)から出発し、標題化合物を黄色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)-458。
実施例5：N-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例3に説明された反応と同じ配列を利用し、及び4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド(工程A)から出発し、標題化合物を明茶色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例6：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミジン
Thurkaufらの手順(J. Med. Chem. 1995, 38, 2251)を利用し、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル(1.89g, 10mmol)を、茶色油状物としての標題化合物1.30g(63％)に転換した。
工程B：3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン
Goerdelerらの手順(Chem. Ber. 1954, 87, 57)を利用し、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミジン(1.03g, 5mmol)を、結晶固形物としての標題化合物330mg(25％)へ転換した。
工程C：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例3工程Fに説明された同じ手順を利用し、3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン(263mg, 1.0mmol)を、わずかに黄色の固形物としての標題化合物57mg(12％)へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+461, (M-H)- 459。
実施例7：N-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例6に説明された反応と同じ配列を利用し、及び2,4-ジフルオロ-ベンゾニトリル(工程A)から出発し、標題化合物を、黄色がかった固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+411, (M-H)-409。
実施例8：N-[3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例6に説明された反応と同じ配列を利用し、及び2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル(工程A)から出発し、標題化合物を、黄褐色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 461, (M-H)- 459。
実施例9：N-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例3工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミンを、白色固形物としての標題化合物へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+375, (M-H)- 373。
実施例10：4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
CH2Cl2(3.0mL)中の3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン(149mg, 0.57mmol/実施例6工程Bから)の懸濁液へ、トリメチルアルミニウム(トルエン中2.0M溶液0.934mL, 1.87mmol)を添加した。得られた溶液を、4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(161mg, 0.57mmol/調製Bから)の入ったマイクロウェーブチューブへ添加し、及び混合物を30分間、最高温度120℃でマイクロウェーブ処理した。冷却した反応混合物を、より大きいフラスコに移し、1.0M Rochelle塩溶液で18時間摩砕した。混合物を濾過し、固形物をCH2Cl2/メタノールで摩砕した。収集及び乾燥し、標題化合物205mg(70％)を乳白色固形物として生じた。LC-MS m/z (M+H)+516, (M-H)- 514。
実施例11：4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
実施例10に説明されたものと同じ手順を利用し、3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン(162mg, 0.61mmol/実施例6工程Bから)及び4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(167mg, 0.61mmol/調製Cから)を、標題化合物140mg(46％)の白色固形物へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+504, (M-H)- 502。
実施例12：N-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-(4-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(3-ジメチルカルバモイルメチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-(4-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(551mg, 1.25mmol/調製Dから)、3-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸(386mg, 1.87mmol)、チオフェンカルボン酸Cu(I)(357mg, 1.87mmol)及びパラジウムビス(トリ-t-ブチルホスフィン)(64mg, 0.125mmol)を、乾燥フラスコ中でN2下で一緒にした。これへ、無水THF(12mL)をシリンジで添加し、混合物を60℃で12時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、THFですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、標題化合物406mg(67％)を粘稠な油状物として得た。
工程B：[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-(4-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(403mg, 0.84mmol)を、アセトニトリル(20mL)に溶解した。これへ、水(5mL)及び硝酸セリウムアンモニウム(1.83g, 3.34mmol)を添加した。室温で18時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をTHF(20mL)に溶解し、ポリマー結合した-SO2NHNH2 (4.2ミリ当量)で処理した。2時間撹拌後、樹脂を濾過し、THFですすいだ。濾液を濃縮し、標題化合物322mg(100％)を黄色ガム状物として得た。
工程C：3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン
[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(≦0.84mmole)を、CH2Cl2(5mL)に溶解し、TFA(5mL)により室温で2時間処理した。その後反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物208mg(95％)を黄色固形物として得た。
工程D：N-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例10に説明されたものと同じ手順を利用し、3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン(200mg, 0.77mmol)及び4-(ピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸メチルエステル(176mg, 0.77mmol/調製Eから)を、乳白色固形物としての標題化合物80mg(23％)へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+459, (M-H)- 457。
実施例13：N-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例12に説明されたものと同じ反応の配列を利用し、及び3,4-ジクロロベンゼンボロン酸(工程A)から出発し、標題化合物を乳白色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 443, (M-H)- 441。
実施例14：N-[3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例12に説明されたものと同じ反応の配列を利用し、及び3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(工程A)から出発し、標題化合物を白色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 461, (M-H)- 459。
実施例15：N-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-(4-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
実施例12工程Aに説明されたものと同じ手順を利用し、(3-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-(4-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.29g, 3.5mmol/調製Eから)及び3,4-ジフルオロベンゼンボロン酸(665mg, 4.2mmol)を、標題化合物411mg(27％)の粘稠なガム状物へ転換した。
工程B：3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン
[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-(4-メトキシ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(479mg, 1.1mmol)を、無希釈のTFA(10mL)中で6時間還流した。冷却した混合物をガム状物へ濃縮し、これをTHFに溶解し、固形物K2CO3で処理した。濾過及び濃縮後、残渣をクロマトグラフィーにかけ、標題化合物126mg(54％)を白色固形物として得た。
工程C：N-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-ヨード-ベンズアミド
3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン(125mg, 0.59mmol)、4-ヨードベンゾイルクロリド(469mg, 1.76mmol)及びジメチルアミノピリジン(10mg)を、ピリジン(5mL)中で60℃で48時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を、1N HCl及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過、濃縮、及びクロマトグラフィーは、標題化合物136mg(52％)を白色固形物として生じた。
工程D：N-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例1工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、N-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-ヨード-ベンズアミド(136mg, 0.31mmol)を、黄色固形物としての標題化合物36mg(29％)へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+ 411, (M-H)- 409。
実施例16：N-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：N-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-4-ヨード-ベンズアミド
実施例15工程Cに説明された手順を利用し、3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン(1.31g, 5.0mmol/実施例6工程Bから)及び4-ヨードベンゾイルクロリド(2.66g, 10.0mmol)を、標題化合物927mg(38％)の白色粉末に転換した。
工程B：N-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例1工程Fに説明された手順を利用し、N-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-4-ヨード-ベンズアミド(370mg, 0.75mmol)を、標題化合物15mg(4％)へ転換した。 LC-MS m/z (M+H)+ 461, (M-H)- 459。
実施例17：N-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：N’-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-N,N-ジメチル-ホルムアミジン
N,N-ジメチル-N'-(5-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル)-ホルムアミジン(606mg, 3.0mmol/調製Gから)、3,4-ジフルオロベンゼンボロン酸(568mg, 3.6mmol)、チオフェンカルボン酸Cu(I)(858mg, 4.5mmol)、酢酸亜鉛(550mg, 3.0mmol)及びパラジウムビス(トリ-t-ブチルホスフィン)(307mg, 0.6mmol)を、N2下、乾燥フラスコ中で一緒にした。THF(30mL)をシリンジにより添加し、混合物を60℃で20時間加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過及び濃縮は、油状物を生成し、これをクロマトグラフィーにかけ、標題化合物291mg(36％)を黄色固形物として得た。
工程B：5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルアミン
N'-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-N,N-ジメチル-ホルムアミジン(285mg, 1.06mmol)及びp-トルエンスルホン酸(404mg, 2.12mmol)を、メタノール(20mL)中で20時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物226mg(100％)を乳白色固形物として得た。
工程C：N-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例10に説明された手順を利用し、5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルアミン(250mg, 1.17mmol)及び4-(ピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸メチルエステル(268mg, 1.17mmol/調製Eから)を、標題化合物16mg(3％)へ転換した。LC-MS m/z (MH-H)+ 411, (M-H)- 409。
実施例18：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：2-クロロ-1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン
1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン(15.0g, 72.77mmol)及び塩化スルフリル(20.0g, 148.2mmol)を一緒にし、50℃で45分間加熱した。反応混合物を濃縮し、透明な無色の油状物として標題化合物を得た。
工程B：4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン
2-クロロ-1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エタノン(17.5g, 72.77mmol)及びチオ尿素(5.7g, 75.0mmol)を、エタノール(150mL)中で18時間一緒に還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解した。分離した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し濃縮し、白色固形物を得た。これを、ヘキサンで摩砕し、収集し、白色針状物として標題化合物11.74g(62％)を得た。
工程C：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例3工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、5-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(1.49g, 5.5mmol)を、白色固形物としての標題化合物1.35g(59％)へ転換した。 LC-MS m/z (M+H)+ 460, (M-H)- 458。
実施例19-50：
実施例18に説明された反応と同じ配列を利用し、及び材料の商業的入手可能性に応じて対応する1-フェニルエタノン、2-ハロ-1-フェニル-エタノン、又はN-(4-アリール)-チアゾール-2-イルアミンから出発し、下記実施例を調製した：
実施例19：N-[4-(フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+374, (M-H)- 372。
実施例20：N-[4-(2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 392, (M-H)- 390。
実施例21：N-[4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 392, (M-H)- 390。
実施例22：N-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+392, (M-H)- 390。
実施例23：N-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+410, (M-H)- 408。
実施例24：N-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 4101 (M-H)- 408。
実施例25：N-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+410, (M-H)- 408。
実施例26：N-[4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+410, (M-H)- 408。
実施例27：N-[4-(2-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+408, (M-H)- 406。
実施例28：N-[4-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+408, (M-H)- 406。
実施例29：N-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+408, (M-H)- 406。
実施例30：N-[4-(2,3-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+442, (M-H)-440。
実施例31：N-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+442, (M-H)- 440。
実施例32：N-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+442, (M-H) - 440。
実施例33：N-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+442, (M-H)- 440。
実施例34：N-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+442, (M-H)- 441。
実施例35：N-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+442, (M-H)- 440。
実施例36：N-[4-(2-フルオロ-3-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例37：N-[4-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 426, (M-H)- 429。
実施例38：N-[4-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例39：N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例40：N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例41：N-[4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例42：N-[4-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+510, (M-H)- 508。
実施例43：N-[4-(4-メチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+388, (M-H)- 386。
実施例44：N-[4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+402, (M-H)- 400。
実施例45：N-[4-(4-ジフルオロメトキシフェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+440, (M-H)- 438。
実施例46：N-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+458, (M-H)- 456。
実施例47：N-[4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+458, (M-H)- 456。
実施例48：N-[4-(2-ナフチル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+424, (M-H)- 422。
実施例49：4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(3-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+454, (M-H)- 452。
実施例50：4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+472, (M-H)- 470。
実施例51：4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
工程A：(4-メトキシ-ベンジル)-[4-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
トリフルオロ-メタンスルホン酸2-[tert-ブトキシカルボニル-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-チアゾール-4-イルエステル(408mg, 0.87mmol/調製Hから)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-[1,3,2]ジオキサボロラン(270mg, 1.04mmol)、炭酸セシウム(567mg, 1.74mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(104mg, 0.09mmol)及び粉末4Å分子篩を、乾燥したフラスコ中で一緒にし、その後窒素で掃流した。乾燥した窒素で掃流したジオキサン(9mL)を、シリンジにより添加し、この混合物を100℃で3時間加熱した。冷却した混合物を、珪藻土を通して濾過し、THFですすいだ。濾液を油状物へと濃縮し、これをクロマトグラフィーにかけ、標題化合物345mgを粘稠なガム状物として得た。
工程B：4-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン
(4-メトキシ-ベンジル)-[4-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(340mg, 0.75mmol)を、無希釈のトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解し、5時間還流加熱した。冷却した混合物をガム状物へ濃縮し、これをTHFに再溶解し、再濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、標題化合物171mg(99％)を白色固形物として得た。
工程C：4’-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例3工程Fと同じ手順を利用し、4-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(161mg, 0.70mmol)を、固形物としての標題化合物85mg(28％)へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+428, (M-H)- 426。
実施例52：4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例51に説明された反応と同じ配列を利用し、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,3,2]ジオキサボロラン(工程A)から出発し、標題化合物を固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+472, (M-H)- 470。
実施例53：4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例51に説明された反応と同じ配列を利用し、4,4,5,5-テトラメチル-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-[1,3,2]ジオキサボロラン(工程A)から出発し、標題化合物を黄色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+443, (M-H)- 441。
実施例54：4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例51工程A、実施例15工程C及び実施例1工程Fに説明された反応と同じ配列を利用し、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例51工程A)から出発し、標題化合物を黄色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+476, (M-H)- 474。
実施例55：4-(ピリジン-2-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
工程A：4-(ピリジン-2-イルアミノ)-安息香酸tert-ブチルエステル
実施例1工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、4-ブロモ安息香酸 tert-ブチルエステル(515mg, 2.0mmol)及びピリジン-2-イルアミン(236mg, 2.4mmol)を、白色固形物としての標題化合物180mg(33％)へ転換した。
工程B：4-(ピリジン-2-イルアミノ)-安息香酸
実施例12工程Cに説明されたものと同じ手順を利用し、4-(ピリジン-2-イルアミノ)-安息香酸tert-ブチルエステル(173mg, 0.64mmol)を、白色固形物としての標題化合物へ転換した。
工程C：4-(ピリジン-2-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド
手順A工程3に説明されたものと同じ手順を利用し、4-(ピリジン-2-イルアミノ)-安息香酸(≦0.64mmol)を、白色固形物としての標題化合物89mg(52％)へ転換した。
工程D：4-(ピリジン-2-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例3工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、4-(ピリジン-2-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド(89mg, 0.33mmol)及び4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(87mg, 0.33mmol/実施例18工程Bから)を、黄色固形物としての標題化合物42mg(28％)へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+ 459, (M-H)- 457。
実施例56：4-(ピリジン-3-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例55に説明された反応と同じ配列を利用し、ピリジン-3-イルアミン(工程A)で出発し、標題化合物を黄褐色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+459, (M-H)- 457。
実施例57：4-(ピリジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例55に説明された反応と同じ配列を利用し、ピリジン-4-イルアミン(工程A)で出発し、標題化合物を黄褐色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+459, (M-H)- 457。
実施例58：4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例55に説明された反応と同じ配列を利用し、ピリダジン-4-イルアミン(工程A)から出発し、標題化合物を固形物として調製した。LG-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例59：4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例55に説明された反応と同じ配列を利用し、ピリダジン-4-イルアミン(工程A)及び4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(工程D)から出発し、標題化合物を乳白色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+408, (M-H)- 406。
実施例60：4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例55に説明された反応と同じ配列を利用し、ピリダジン-4-イルアミン(工程A)及び4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(工程D)から出発し、標題化合物を固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 410, (M-H)- 408。
実施例61：4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例55に説明された反応と同じ配列を利用し、ピリダジン-4-イルアミン(工程A)及び4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(工程D)から出発し、標題化合物を乳白色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例62：4-(ピラジン-2-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
工程A：4-(ピラジン-2-イルアミノ)-安息香酸tert-ブチルエステル
ピラジン-2-イルアミン(475mg, 5.0mmol)、4-フルオロ安息香酸tert-ブチルエステル(981mg, 5.0mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(THF中1.0Mを6.0mL, 6.0mmol)を、無水DMF(5mL)と一緒にし、80℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、エーテル/ヘキサンで摩砕した。固形副産物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、〜20％の4-フルオロ-N-ピラジン-2-イル-ベンズアミドが夾雑した標題化合物252mg(17％, 副産物の存在により調節)を黄色固形物として得た。
工程B：4-(ピラジン-2-イルアミノ)-安息香酸
実施例12工程Cに説明されたものと同じ手順を利用し、4-(ピラジン-2-イルアミノ)-安息香酸tert-ブチルエステル(238mg, 0.88mmol)を、白色固形物としての標題化合物へ転換した。
工程C：4-(ピラジン-2-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド
調製A工程3に説明されたものと同じ手順を利用し、4-(ピラジン-2-イルアミノ)-安息香酸(≦0.88mmol)を、黄色固形物としての標題化合物へ転換した。
工程D：4-(ピラジン-2-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例3工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、4-(ピラジン-2-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド(≦0.88mmol)及び4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(231mg, 0.88mmol/実施例18工程Bから)を、黄色固形物としての標題化合物42mg(10％)へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例63：4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例62に説明された反応と同じ配列を利用し、ピリミジン-2-イルアミン(工程A)から出発し、標題化合物を黄色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例64：4-(1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例62に説明された反応と同じ配列を利用し、1,3,5-トリアジン-2-イルアミン(工程A)から出発し、標題化合物を乳白色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 461, (M-H)- 459。
実施例65：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル]-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-5-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：4-(ピリミジン-5-イルアミノ)-安息香酸tert-ブチルエステル
実施例1工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、4-アミノ安息香酸tert-ブチルエステル(440mg, 2.27mmol)及び5-ブロモピリミジン(302mg, 189mmol)を、黄褐色固形物としての標題化合物387mg(76％)へ転換した。
工程B：4-(ピリミジン-5-イルアミノ)-安息香酸
実施例12工程Cに説明されたものと同じ手順を利用し、4-(ピリミジン-5-イルアミノ)-安息香酸tert-ブチルエステル(370mg, 1.37mmol)を、黄色固形物としての標題化合物へ転換した。
工程C：4-(ピリミジン-5-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド
手順A工程3に説明されたものと同じ手順を利用し、4-(ピリミジン-5-イルアミノ)-安息香酸(≦1.37mmol)を、標題化合物へ転換した。
工程D：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-5-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例3工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、4-(ピリミジン-5-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド(≦1.37mmol)及び4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(262mg, 1.0mmol/実施例18工程Bから)を、白色固形物としての標題化合物99mg(22％)へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+ 460, (M-H)- 458。
実施例66：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリダジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-ヨード-ベンズアミド
実施例15工程Cに説明されたものと同じ手順を利用し、4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(1.31g, 5.0mmol/実施例18工程Bから)を、淡黄色固形物としての標題化合物1.92g(75％)へ転換した。
工程B：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリダジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例1工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-ヨード-ベンズアミド (492mg, 1.0mmol)及びピリダジン-3-イルアミン(115mg, 1.2mmol)を、固形物としての標題化合物113mg(25％)へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例67：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(1,3,4-トリアジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例66に説明された反応と同じ配列を利用し、1,3,4-トリアジン-3-イルアミン(工程B)から出発し、標題化合物を黄色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+461, (M-H)- 459。
実施例68：4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例10に説明されたものと同じ手順を利用し、4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(調製Cから)及び4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(実施例18工程Bから)から出発し、標題化合物を白色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+503, (M-H)- 501。
実施例69：4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例10に説明されたものと同じ手順を利用し、4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(調製Bから)及び4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(実施例18工程Bから)から出発し、標題化合物を白色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+515, (M-H)- 513。
実施例70：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
調製B及び実施例10に説明された反応と同じ配列を利用し、ピロリジン(調製Bから)及び4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(実施例18工程Bから)(実施例10において)から出発し、標題化合物を白色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 529, (M-H)- 527。
実施例71：4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
調製B及び実施例10に説明された反応と同じ配列を利用し、モルホリン(調製B)及び4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(実施例18工程Bから)(実施例10において)から出発し、標題化合物を白色固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 545, (M-H)- 543。
実施例72：4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
調製A工程1、調製A工程3、及び実施例3工程Fに説明された反応と同じ配列を利用し、4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(実施例18工程Bから)(実施例3工程F)から出発し、標題化合物を固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 494, (M-H)- 492。
実施例73：4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
調製A工程1、調製A工程3、及び実施例3工程Fに説明された反応と同じ配列を利用し、4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(実施例41から)(実施例3工程Fにおいて)から出発し、標題化合物を固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+494, (M-H)- 492。
実施例74：4-(6-エチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド(207mg, 0.42mmol/実施例72から)及びエチルアミン(メタノール中2.0Mを0.21mL, 0.84mmol)を、密封したチューブ中でN-メチルピロリジン(5mL)と共に100℃に加熱した。冷却した混合物を、白色固形物へ濃縮し、これをクロマトグラフィーにかけ、固形物として標題化合物10mg(5％)を得た。LC-MS m/z (M+H)+ 503, (M-H)- 501。
実施例75：4-(6-シクロプロピルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例74に説明されたものと同じ手順を利用し、シクロプロピルアミンから出発し、標題化合物を固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+515, (M-H)- 513。
実施例76：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(6-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例74に説明されたものと同じ手順を利用し、ピペリジンから出発し、標題化合物を固形物として調製した。LC-MS m/z (M+H)+543, (M-H)- 541。
実施例77：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
調製A及び実施例3工程Fに説明された反応と同じ配列を利用し、2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(調製A工程1)及び4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(実施例18工程B)(実施例3工程Fにおいて)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 474, (M-H)- 472。
実施例78：4-(2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例1工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、4-アミノ-2,6-ジクロロピリミジン及びN-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-ヨード-ベンズアミド(実施例66工程Aから)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M-H)- 526/528。
実施例79：4-(2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
調製A工程1、調製A工程3、及び実施例3工程Fに説明された反応と同じ配列を利用し、2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(調製A工程1)及び4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(実施例18工程Bから)(実施例3工程Fから)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M-H)- 506。
実施例80：4-(2,6-ジメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例62工程A、実施例3工程E、調製A工程3及び実施例3工程Fに説明された反応と同じ配列を利用し、4-アミノ-2,6-ジメチルピリミジン(実施例62工程A)及び4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(実施例18工程Bから)(実施例3工程Fにおいて)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+488, (M-H)- 486。
実施例81：4-(2,6-ジメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
実施例62工程A、実施例3工程E、調製A工程3、及び実施例3工程Fに説明された反応と同じ配列を利用し、4-アミノ-2,6-ジメチルピリミジン(実施例62工程Aにおいて)及び4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(実施例26から)(実施例3工程Fにおいて)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 438, (M-H)- 436。
実施例82：4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
工程A：4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸メチル
調製Eに説明されたものと同じ手順を利用し、4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド塩酸塩(4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸(調製Aから)から調製し、及び調製A工程3に説明された手順を利用)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 264, (M-H)- 262。
工程B：4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
実施例10に説明されたものと同じ手順を利用し、4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸メチル及び3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン塩酸塩(親アミン (実施例6工程Bから)及びCH2Cl2中の気体HClから調製)から出発し、しかしマイクロウェーブ条件ではなく、加熱(18時間還流)を使用し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 495, (M-H)- 493。
実施例83：4-(6-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
工程A：6-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルピリミジン-4-アミン
調製B工程1に説明されたものと同じ手順を利用し、4,6-ジクロロピリミジン及び2-メトキシ-N-メチルエタンアミンから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+202。
工程B：4-(6-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸メチル
実施例1工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、6-クロロ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルピリミジン-4-アミン及び4-アミノ安息香酸メチルから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+317, (M-H)- 315。
工程C：4-(6-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
実施例10に説明されたものと同じ手順を利用し、4-(6-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸メチル及び3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミン(実施例6工程Bから)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 547, (M-H)- 545。
実施例84：4-(6-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
実施例10に説明されたものと同じ手順を利用し、4-(6-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸メチル(実施例83から)及び4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イルアミン(実施例18工程Bから)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+547, (M-H)- 545。
実施例85：N-(4-(2,4-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例51に説明された反応と同じ配列を利用し、2-(2,4-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 478, (M-H)- 476。
実施例86：N-(5-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例17に説明された反応と同じ配列を利用し、3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から出発し、及びPd2(dba)3/2-ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニルを工程Aの触媒として使用し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+477, (M-H)- 475。
実施例87：N-(3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例12に説明された反応と同じ配列を利用し、2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+477, (M-H)- 475。
実施例88：4-(6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
実施例12に説明された反応と同じ配列を利用し、工程Aでの2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸及び工程Dでの4-(6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)安息香酸メチル(調製Cから)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 520, (M-H)- 518。
実施例89：N-(4-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例51に説明された反応と同じ配列を利用し、2-フルオロ-3-(メトキシ)フェニルボロン酸から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+422, (M-H)- 420。
実施例90：4-(6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
調製B及び実施例10に説明された反応と同じ配列を利用し、N-メトキシメタンアミンから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+520, (M-H)- 518。
実施例91：4-(6-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
標題化合物を、実施例90の最終工程の副産物として単離した。LC-MS m/z (M+H)+490, (M-H)-488。
実施例92：N-(3-フェニルイソチアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例10に説明されたものと同じ手順を利用し、3-フェニルイソチアゾール-5-アミン塩酸塩(CH2Cl2中の親アミン(M.Beringer et al., Helv. Chim. Acta 1966, 49, 2466由来)及び気体HClから調製)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+374, (M-H)- 372。
実施例93：N-(3-(4-クロロフェニル)イソチアゾール-5-イル)-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例10に説明されたものと同じ手順を利用し、3-(4-クロロフェニル)イソチアゾール-5-アミン塩酸塩(CH2Cl2中の親アミン(M. Beringer et al., Helv. Chim. Acta 1966, 49, 2466の方法由来)及び気体HClから調製)から出発し、標題化合物を調製した。LC- MS m/z (M+H)+408, (M-H)- 406。
実施例94：N-(3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
工程A：2-((5-ホルムアミド)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)スルファニル)-N,N-ジメチルアセトアミド
調製Gに説明されたものと同じ手順を利用し、2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イルチオ)-N,N-ジメチルアセトアミド(調製D工程2から)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+271。
工程B：N'-(3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-N,N-ジメチルホルムアミジン
実施例12工程Aに説明されたものと同じ手順を利用し、3,4,5-トリフルオロフェニルボロン酸から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+287。
工程C：3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン
実施例17工程Bに説明されたものと同じ手順を利用し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 232, (M-H)- 230。
工程D：N-(3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例10に説明されたものと同じ手順を利用し、3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン塩酸塩(CH2Cl2中の親アミン(M. Beringer et al., Helv. Chim. Acta 1966, 49, 2466の方法から調製)及び気体HClから調製)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 429, (M-H)- 427。
実施例95：N-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例94に説明された反応と同じ配列を利用し、工程Bで3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+427, (M-H)- 425。
実施例96：N-(3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例94に説明された反応と同じ配列を利用し、工程Bで2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸で出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+461, (M-H)- 459。
実施例97：N-(3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例94に説明された反応と同じ配列を利用し、工程Bで2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸で出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 477。
実施例98：4-(6-((S)-2-ヒドロキシ2-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド(396mg, 0.80mmol, 実施例82由来)及び(S)-2-アミノ-1-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール(795mg, 5.0mmol, L. V. Nechev et al., Chem. Res. Toxicol. 2001, 14, 279由来)を、LC-MSが反応の完了を示すまで(4日間)、ジオキサン中で一緒に加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、精製した材料を水で摩砕した。濾過及び乾燥し、標題化合物196mg(40％)を得た。LC-MS m/z (M+H)+620, (M-H)- 618。
実施例99：4-(6-((2S,3S)-2.3,4-トリヒドロキシブチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
4-(6-((S)-2-ヒドロキシ-2-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド(165mg, 0.27mmol, 実施例98由来)を、メタノール(10mL)中1N HCl(1mL)で18時間処理した。混合物を、茶色固形物へ濃縮した。これを、THFへ懸濁し、MP-Carbonate（登録商標）で18時間処理した。樹脂を濾過し、濾液を茶色固形物へ濃縮し、エーテルで摩砕し、濾過及び乾燥し、標題化合物45mg(30％)を得た。LC-MS m/z (M+H)+580。
実施例100-110：
実施例98に説明されたものと同じ手順を利用し、適当なアミンから出発し、下記実施例を調製した：
実施例100：4-(6-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 561, (M-H)- 559。
実施例101：4-(6-(N-(2-(ヒドロキシ)エチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+534, (M-H)- 532。
実施例102：4-(6-(N-(2,3-(ジヒドロキシ)プロピル-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+564, (M-H)- 562。
実施例103：4-(6-(N-(2,3-(ジヒドロキシ)プロピル)-アミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+550, (M-H)- 548。
実施例104：4-｛6-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+564, (M-H)- 562。
実施例105：4-(6-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+550, (M-H)- 548。
実施例106：4-(6-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+534, (M-H)- 532。
実施例107：4-(6-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+534, (M-H)- 532。
実施例108：4-(6-[ビス-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+592, (M-H)- 590。
実施例109：4-(6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 534, (M-H)- 532。
実施例110：4-(6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 520。
実施例111：4-(6-(2,3-ジヒドロキシプロピルチオ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
実施例98に説明されたものと同じ手順を利用し、しかしアミン及び炭酸セシウム(2当量)の代わりに、3-メルカプトプロパン-1,2-ジオールから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 567, (M-H)- 565。
実施例112及び113：4-｛6-[N-(2R及び2S)-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
4-｛6-[N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド(実施例102由来)を、Chiralpak AD（登録商標）上でクロマトグラフィーにかけ、純粋なエナンチオマー(絶対的立体化学は割り当てられていない)を得た。異性体1：LC-MS m/z (M+H)+564, (M-H)- 562。異性体2：LC-MS m/z (M+H)+564, (M-H)- 562。
実施例114：4-(2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
実施例60に説明された反応と同じ配列を利用し、2-メチルピリミジン-4-アミンから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+474, (M-H)- 472。
実施例115：N-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例3工程Fに説明された反応と同じ配列を利用し、3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン(市販品)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 511, (M-H)- 509。
実施例116：N-(5-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
工程A：4-メトキシベンジル5-ブロモチアゾール-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
調製H工程3に説明されたものと同じ手順を利用し、5-ブロモチアゾール-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(G. H. Kuo et al., WO 2002/024681由来)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 399/401。
工程B：4-メトキシベンジル5-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
実施例51工程Aに説明されたものと同じ手順を利用し、4-メトキシベンジル5-ブロモチアゾール-2-イルカルバミン酸tert-ブチル及び2-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+483。
工程C：5-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-アミン
実施例51工程Bに説明されたものと同じ手順を利用し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 263, (M-H)- 261。
工程D：N-(5-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例3工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 460, (M-H)- 458。
実施例117：N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
工程A：5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-アミン
実施例116工程B及びCに説明された反応と同じ配列を利用し、工程Bにおいて2-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 263, (M-H)- 261。
工程B：N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-ヨードベンズアミド
実施例15工程Cに説明されたものと同じ手順を利用し、5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-アミンから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M-H)- 491。
工程C：N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド
実施例1工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-ヨードベンズアミドから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例118：4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
工程A：N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-ヨードベンズアミド
実施例15工程Cに説明されたものと同じ手順を利用し、4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-アミン(実施例18工程B由来)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 493, (M-H)- 491。
工程B：4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
実施例1工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-ヨードベンズアミド及び1,3,4-チアジアゾール-2-アミンから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+ 466, (M-H)- 464。
実施例119：N-[1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン
1:1氷酢酸/濃HCl中の4-フルオロ-3-トリフルオロメチルアニリン(13.9g, 0.75 mol)の懸濁液を、0℃に冷却した。水(15mL)中の硝酸ナトリウム(5.7g, 0.083 mol)溶液を、その温度を0℃に維持しながら、30分間かけて滴下した。更に30分間0℃で攪拌した後、濃HCl(100mL)中の塩化スズ二水和物(52.Og, 0.225 mol)の溶液を添加した。得られた溶液を30分間攪拌し、濾過した。濾液を、pH12へ塩基性とし、エーテルで抽出した。エーテル層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物11.0gを得た。LC-MS m/z (M+H)+ 195。
工程B：1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イルアミン
tert-ブタノール(20mL)中のカリウムtert-ブトキシド(2.8g, 0.025mol)の混合物へ、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルヒドラジン(1.04g, 0.01mol)を添加した。5分間攪拌後、tert-ブタノール(10mL)中の2,3-ジブロモプロピオニトリル(2.12g, 0.01mol)の溶液を添加し、得られた混合物を、窒素大気下で3時間還流した。水(20mL)を添加し、混合物を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した。シリカゲル上で酢酸エチル/ヘキサンを用いて精製し、標題化合物0.4gを得た。LC-MS m/z (M+H)+246。
工程C：N-[1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例3工程Fに説明されたものと同じ手順を利用し、1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イルアミンから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+443。
実施例120：N-[1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例119に説明された反応と同じ配列を利用し、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルアニリン(工程Aにおいて)から出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+443。
実施例121：4-(6-シクロプロピルメトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
工程A：4-(6-シクロプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸
シクロプロピル-メタノール(260mg, 3.6mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)中の4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸(調製A工程1参照)(150mg, 0.6mmol)及びNaH(鉱油中60％；144mg, 3.6mmol)へ、室温で添加した。反応液を、80℃で2時間温め、180℃のマイクロウェーブ反応器に1時間配置した。冷却した反応混合物を、水で希釈し、エーテルで洗浄した。水溶液を1N HClでpH〜1へ酸性とし、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、白色固形物とし、これを直接使用した。
注記：a)固形物がpHの1への調節時に形成される場合、これは収集し、更に精製せずに使用した；b)反応を、1,4-ジオキサンの代わりにDMF中で実行した；c)並びに、場合によっては、反応をマイクロウェーブでは行わなかった。
工程B：4-(6-シクロプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル
1,4-ジオキサン(3mL)中の前記4-(6-シクロプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸(〜0.6mmol)及び塩化チオニル(88mg, 0.72mmol)の溶液を、80℃で4時間攪拌した。メタノール(5mL)を添加し、反応液を更に2時間室温で攪拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、標題化合物100mg(2工程で56％)を乳白色固形物として得た。
工程C：4-(6-シクロプロピルメトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
Levinらの方法(Syn. Comm. 1982, 12, 989)により3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-アンモニウムクロリドから調製した3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミノメチルアルミニウムクロリド(トルエン中0.272M溶液0.9mL；0.24mmol)を、トルエン(2mL)中の4-(6-シクロプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(60mg, 0.2mmol)の溶液に添加し、90℃で12〜18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、その後水を添加し反応を停止し、引き続き1N HClを添加しpH〜1に調節した。この混合物を0.5時間攪拌し、その後EtOAcで抽出した。一緒にした有機物をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィーにかけ、標題化合物45mg(43％)を白色固形物として得た。LC-MS m/z (M+H)+ 531.3, (M-H)- 529.2。
実施例122-132：
実施例121に説明された反応と同じ配列を利用し、調製Jにおいて調製された対応するアルコキシ-ピリミジン-4-イルアミンから出発し、下記実施例を調製した：
実施例122：4-[6-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+611.3。
実施例123：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 491.3, (M-H)- 489.3。
実施例124：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+519.3, (M-H)- 517.3。
実施例125：4-(6-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M-H)- 503.2。
実施例126：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 549.3, (M-H)- 547.3。
実施例127：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[6-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 535.3, (M-H)- 533.3。
実施例128：4-(6-シクロブチルメトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 545.3, (M-H)- 543.3。
実施例129：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[2-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ピリジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 548.4, (M-H)- 546.3。
実施例130：4-[6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 532.3, (M-H)- 530.3。
実施例131：4-(6-シクロヘキシルメトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 573.3。
実施例132：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(2-メトキシ-ピリジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+490.3, (M-H)- 488.2。
実施例133：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド
メタノール(25mL)中に4-[6-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド(500mg, 0.82mmol)(実施例121で調製)及び炭素上に担持された10％水酸化パラジウム(II)(460mg)を含有するパールフラスコに、水素(45psi)を充填し、40℃で24時間加熱した。触媒を濾過により除去し、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、標題化合物40mg(9.5％)を白色固形物として得た。LC-MS m/z (M+H)+ 521.3。
実施例134：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-ベンズアミド
工程A：4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル
実施例1工程Fと同じ手順を用い、4-ヨード-安息香酸メチルエステル(200mg)を、黄色固形物の標題化合物50mgに転換した。
工程B：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾル-5-イル]-4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例121工程Cと同じ手順を用い、4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル50mgを、乳白色固形物の標題化合物15mgへ転換した。LC-MS m/z (M+H)+501.3。
実施例135及び136：
実施例14に説明された反応と同じ配列を用い、対応するヘテロ環から出発し、下記の実施例を調製した：
実施例135：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(9H-プリン-6-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+501.2。
実施例136：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 501.8, (M-H)- 500.9。
実施例137：4-(2-クロロ-ピリジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
実施例82の調製に説明された手順を用い、2-クロロ-ピリジニル-アミンから出発し、標題化合物を調製した。LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例138-144：
実施例82の調製に説明された手順を用い、適当なクロロ-ピリミジン又はクロロ-ピリジンと対をなす適当なチアジアゾール又はメチルチアゾールから出発し、下記化合物を調製した：
実施例138：4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 494.3。
実施例139：4N-[3-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
MS m/z (M-H)- 506.8。
実施例140：4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例141：4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 503.3。
実施例142：4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 508.2, (M-H)- 501.2。
実施例143：N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 483.3, (M-H)- 481.2。
実施例144：4-(6-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド(35mg, 0.07mmol)(実施例82参照)及びナトリウムイソプロポキシド(エタノール中の0.5M溶液0.5mL)の溶液を、90℃で12〜18時間撹拌し、別のナトリウムイソプロポキシド部分(0.51mL)を添加し、反応液をマイクロウェーブで140℃で更に30分間加熱した。反応液を水で希釈し、その後EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィーにかけ、白色固形物として標題化合物10mg(26％)を得た。LC-MS m/z (M+H)+ 559.4, (M-H)- 557.3。
実施例145及び146：
実施例21に説明された反応と同じ配列を用い、4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド(実施例82)及び適当なアルコールへのナトリウムの添加から出発し、下記実施例を調製した：
実施例145：4-(6-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-エトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例146：4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+460, (M-H)- 458。
実施例147：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
THF中の4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド(60mg, 0.12mmol)(実施例82)及びピロリジン(38mg, 0.54mmol)の溶液へ、マイクロウェーブで179℃で2.5時間加熱した。粗反応液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、標題化合物を提供した。LC-MS m/z (M+H)+ 529.3, (M-H)- 527.2。
実施例148：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド
実施例1工程Fの手順を使用し、N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-ヨード-ベンズアミドを、標題化合物へ収率64％で転換した。LC-MS m/z (M+H)+ 490.3, (M-H)- 488.3。
実施例149-152：
実施例25に説明された反応と同じ配列を使用し、適宜置換された4-アミノピリジンから出発し、下記の実施例を調製した：
実施例149：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 460.3, (M-H)- 458.2。
実施例150：4-(2-エトキシ-ピリジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2.4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 504.3。
実施例151：4-(2-シクロプロピルメトキシ-ピリジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 530.3, (M-H)- 528.3。
実施例152：N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 528.3, (M-H)- 526.3。
実施例153：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド
THF(2.5mL)中の4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド(100mg, 0.20mmol)(実施例21)及び3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルアミン(93mg, 0.59mmol)の溶液を、マイクロウェーブ中で140℃で2時間加熱した。反応混合物を、シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィーにかけ、標題化合物76mg(61％)を得た。LC-MS m/z (M+H)+ 629.4。
実施例154-180：
実施例31に説明された反応と同じ配列を使用し、適宜実施例18、実施例19又は実施例21から出発し、下記の化合物を調製した：
実施例154：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-6-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 614.4。
実施例155：4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 577.4。
実施例156：4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+517.3。
実施例157：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 503.3。
実施例158：4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 499.3, (M-H)- 497.3。
実施例159：4-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 563.2, (M-H)- 561.2。
実施例160：4-[6-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 586.3, (M-H)- 584.3。
実施例161：4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 485.3, (M-H)- 483.3。
実施例162：4-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 545.3, (M-H)- 543.3。
実施例163：4-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 559.3, (M-H)- 557.3。
実施例164：4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 596.4, (M-H)- 594.3。
実施例165：4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+517.3, (M-H)- 515.3。
実施例166：4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 577.4, (M-H)- 575.3。
実施例167：4-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 563.3, (M-H)- 561.3。
実施例168：N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 503.3, (M-H)- 501.3。
実施例169：N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+614.3, (M-H)- 612.3。
実施例170：N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 600.5。
実施例171：N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 629.4, (M-H)- 627.3。
実施例172：4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+517.3, (M-H)- 515.3。
実施例173：4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 577.3, (M-H)- 575.3。
実施例174：N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 492.4, (M-H)- 490.3。
実施例175：4-｛6-[ビス-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアゾール-5-イル]-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 580.4, (M-H)- 578.3。
実施例176：2-ブチル-4-[4-(2-｛4-[3-(1,3-ジメチル-ペンチル)-ベンジル]-フェニル｝-アルキル)-シクロペンタ-1,4-ジエニル]-1-メチル-ベンゼン
LC-MS m/z (M+H)+ 552.4, (M-H)- 550.3。
実施例177：N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 478.4, (M-H)- 476.3。
実施例178：N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-｛6-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 489.4, (M-H)- 487.4。
実施例179：N-[5-メチル-4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(調製N；0.19g, 0.81mmol)及び5-メチル-4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル-アンモニウムクロリド(調製L；0.31g, 1.1mmol)を、実施例121工程Cに説明された手順を用い、標題化合物(157mg, 42％)へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+ 474.3, (M-H)- 472.3。
実施例180-182：
実施例179に説明されたものと同じ手順を用い、適当なメチルチアゾール(調製L)から出発し、以下の化合物を調製した：
実施例180：4N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 474.3。
実施例181：N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)- 456.3, (M-H)- 454.3。
実施例182：N-[3-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 473.2, (M-H)- 471.1。
実施例183：N-[4-(3-エチル-2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-安息香酸メチルエステル(調製N；120mg, 0.53mmol)及び4-(3-エチル-2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-アンモニウムクロリド(調製O；140mg, 0.63mmol)を、実施例121工程Cに説明された手順を用い、標題化合物(60mg, 27％)へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+ 420.3。
実施例184-187：
実施例183に説明されたものと同じ手順を用い、適当なアルキルチアゾール(調製O)から出発し、下記実施例を調製した：
実施例184：N-[4-(3-ブチル-2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 448.3。
実施例185：N-[4-(2-フルオロ-3-イソブチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 448.4。
実施例186：N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 449.3, (M-H)- 447.2。
実施例187：N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド
LC-MS m/z (M+H)+ 474.3, (M-H)- 472.2。
実施例188：4-(6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
実施例98に説明されたものと同じ手順を用い、4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド(実施例 82に説明された反応と同じ配列により調製され、4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)チアゾリル-2-アミン(実施例54)から出発)及びアゼチジン-3-オールを、標題化合物へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+547。
実施例189：4-(6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド
実施例98に説明されたものと同じ手順を用い、4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド(実施例82由来)及びアゼチジン-3-オールを、標題化合物へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+532, (M-H)- 530。
実施例190：(R)N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド
実施例98に説明されたものと同じ手順を用い、4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド(実施例188由来)及び(R)-3-(メチルアミノ)プロパン-1,2-ジオールを、標題化合物へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+579, (M-H)- 577。
実施例191：(S)N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド
実施例98に説明されたものと同じ手順を用い、4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド(実施例188由来)及び(S)-3-(メチルアミノ)プロパン-1,2-ジオールを、標題化合物へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+579。
実施例192：N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド
実施例98に説明されたものと同じ手順を用い、4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド(実施例72由来)及び2-(メチルアミノ)エタノールを、標題化合物へ転換した。LC-MS m/z (M+H)+ 533, (M-H)- 531。
本開示を通じて、例えば特許、特許出願、専門雑誌、書籍などのその他の文書を参照することができる。このような文書はそれらの全体が、あらゆる目的のために、本願明細書に参照として組入れられている。
前記説明は本質的に例証及び説明であり、ここで明らかにされた全般的本発明の概念及びその好ましい態様を例証することを意図していることは、理解されなければならない。慣習的実験を通じ、本開示の恩恵を受ける当業者は、本開示の本質及び範囲から逸脱しない、明らかな修飾及び変更を認めることができる。従って本開示は、前記説明により限定されず、むしろ「特許請求の範囲」及びそれらの均等物により限定される。

Claims (15)

  1. 式Iの化合物：
    Figure 2008513434
     又は、それらの医薬として許容できる塩：(式中、
    R1は、(C2-C9)ヘテロアリール又は(C2-C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、NH2C(O)-、R3(C1-C6)アルキル、R3(C1-C6)アルコキシ、R3(C1-C6)アルコキシカルボニル、R3(C1-C6)アルキルチオ、R3(C1-C6)アルキルスルフィニル、R3(C1-C6)アルキルスルホニル、R3(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、R3(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ、R3(C1-C6)アルキルアミノ、R3(C1-C6)アルキルカルボキシ、R3(C1-C6)アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C(O)-NH-、R3(C1-C6)アルキルアミノC(O)-NH-、アミノカルボニル(C1-C6)アルキル、R3(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(C1-C6)アルキル、アミノ-C(O)-O-、アミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R3(C1-C6)アルキルアミノ-C(O)-O-、R3(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R3(C1-C6)アルコキシ-C(O)-NH-、R3(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、R3(C1-C6)アルキル-CF2、トリフルオロメチル[(C1-C6)アルキル]a-(CF2)b-[(C1-C6)アルキル]c-(式中、aは0又は1であり、bは1、2、3又は4であり、及びcは0又は1である。)；R4R5N-、R4R5N-C(O)-、R4R5N-C(O)-NH-、R4R5N-C(O)-(C1-C6)アルキル及びR4R5N-C(O)-O-からなる群より選択される1〜3個の基により任意に置換され；
    ここで、R3は、水素、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、R4R5N-、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-から選択される1〜3個の基であり；
    R4及びR5は各々独立して、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換された(C1-C6)アルキルであるか；又は、
    R4及びR5は、それらが結合した窒素と一緒に、4〜8員の環を形成してもよく、ここで6〜8員の環は更に任意に、O、S、S(O)、S(O)2、NH又は((C1-C6)アルキル)-N-からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく；並びに、そのように形成された環は、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換され；
    A、B、D、Eは各々独立して、CH、N又はCR6であり、ここでR6は、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、NH2C(O)-、R7(C1-C6)アルキル、R7(C1-C6)アルコキシ、R7(C1-C6)アルコキシカルボニル、R7(C1-C6)アルキルチオ、R7(C1-C6)アルキルスルフィニル、R7(C1-C6)アルキルスルホニル、R7(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、R7(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ、R7(C1-C6)アルキルアミノ、R7(C1-C6)アルキルカルボキシ、R7(C1-C6)アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C(O)-NH-、R7(C1-C6)アルキルアミノ C(O)-NH-、アミノカルボニル(C1-C6)アルキル、R7(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(C1-C6)アルキル、アミノ-C(O)-O-、アミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R7(C1-C6)アルキルアミノ-C(0)-0-、R7(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R7(C1-C6)アルコキシ-C(O)-NH-、R7(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、R7(C1-C6)アルキル-CF2、トリフルオロメチル[(C1-C6)アルキル]a-(CF2)b-[(C1-C6)アルキル]c-(式中、aは0又は1であり、bは1、2、3又は4であり、及びcは0又は1である。)；R8R9N-、R8R9N-C(O)-、R8R9N-C(O)-NH-、R8R9N-C(O)-(C1-C6)アルキル及びR8R9N-C(O)-O-であり；
    ここで、R7は、水素、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、R8R9N-、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル又はNH2-C(O)-から選択された1〜3個の基であり；
    R8及びR9は各々独立して、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換された(C1-C6)アルキルであるか；又は、
    R8及びR9は、それらが結合した窒素と一緒に、4〜8員の環を形成してもよく、ここで6〜8員の環は更に任意に、O、S、S(O)、S(O)2、NH又は((C1-C6)アルキル)-N-からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく；並びに、そのように形成された環は、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換され；
    W、X及びYは各々独立して、C、CH、CR10、O、S、N、NH及びR10((C1-C6)アルキル)-Nからなる群より選択され；
    Zは、C又はNであり；
    ここで、R10は、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、NH2C(O)-、R11(C1-C6)アルキル、R11(C1-C6)アルコキシ、R11(C1-C6)アルコキシカルボニル、R11(C1-C6)アルキルチオ、R11(C1-C6)アルキルスルフィニル、R11(C1-C6)アルキルスルホニル、R11(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、R11(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ、R11(C1-C6)アルキルアミノ、R11(C1-C6)アルキルカルボキシ、R11(C1-C6)アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C(O)-NH-、R11(C1-C6)アルキルアミノC(O)-NH-、アミノカルボニル(C1-C6)アルキル、R11(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(C1-C6)アルキル、アミノ-C(O)-O-、アミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R11(C1-C6)アルキルアミノ-C(O)-O-、R11(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R11(C1-C6)アルコキシ-C(0)-NH-、R11(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、R11 (C1-C6)アルキル-CF2、トリフルオロメチル[(C1-C6)アルキル]a-(CF2)b-[(C1-C6)アルキル]c-(式中、aは0又は1であり、bは1、2、3又は4であり、及びcは0又は1である。)；R12R13N-、R12R13N-C(O)-、R12R13N-C(O)-NH-、R12R13N-C(O)-(C1-C6)アルキル及びR12R13N-C(O)-O-であり；
    ここで、R11は、水素、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、R12R13N-、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-から選択された1〜3個の基であり；
    R12及びR13は各々独立して、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；又は
    R12及びR13は、それらが結合した窒素と一緒に、4〜8員の環を形成してもよく、ここで6〜8員の環は更に任意に、O、S、S(O)、S(O)2、NH又は((C1-C6)アルキル)-N-からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく；並びに、そのように形成された環は、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換され；並びに
    R2は、R14(C6-C10)アリール、R14(C2-C9)ヘテロアリール、R14(C3-C10)シクロアルキル又はR14(C2-C9)ヘテロシクロアルキルであり；ここで、R14は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、NH2C(O)-、R15(C1-C6)アルキル、R15(C3-C10)シクロアルキル、R15(C1-C6)アルコキシ、R15(C1-C6)アルコキシカルボニル、R15(C1-C6)アルキルチオ、R15(C1-C6)アルキルスルフィニル、R15(C1-C6)アルキルスルホニル、R15(C1-C6)アルキルアミノスルホニル、R15(C1-C6)アルキルスルホニルアミノ、R15(C1-C6)アルキルアミノ、R15(C1-C6)アルキルカルボキシ、R15(C1-C6)アルキル-NH-C(O)-、アミノ-C(O)-NH-、R15(C1-C6)アルキルアミノC(O)-NH-、アミノカルボニル(C1-C6)アルキル、R15(C1-C6)アルキルアミノカルボニル(C1-C6)アルキル、アミノ-C(O)-O-、アミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R15(C1-C6)アルキルアミノ-C(O)-O-、R15(C1-C6)アルキルアミノ(C1-C6)アルコキシカルボニル、R15(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル(C1-C6)アルキル、R15(C1-C6)アルキル-CF2、トリフルオロメチル[(C1-C6)アルキル]a-(CF2)b-[(C1-C6)アルキル]c-(式中、aは0又は1であり、bは1、2、3又は4であり、及びcは0又は1である。)；R16R17N-、R16R17N-C(O)-、R16R17N-C(O)-NH-、R16R17N-C(O)-(C1-C6)アルキル及びR16R17N-C(O)-O-から選択された1〜3個の基であり；
    ここで、R15は、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、R16R17N-、(C1-C6)アルキルアミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-から選択された1〜3個の基であり；
    R16及びR17は各々独立して、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換された(C1-C6)アルキルであり；又は
    R16及びR17は、それらが結合した窒素と一緒に、4〜8員の環を形成してもよく、ここで6〜8員の環は更に任意に、O、S、S(O)、S(O)2、NH又は((C1-C6)アルキル)-N-からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく；並びに、そのように形成された環は、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、((C1-C6)アルキル)2アミノ、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル及びNH2-C(O)-により任意に置換される。)。
  2. R1は、R3(C1-C6)アルキル、R3(C1-C6)アルコキシ、R3(C1-C6)アルキルチオ、R3(C1-C6)アルキルアミノ及びR3(C1-C6)アルコキシ(C1-C6)アルキルアミノ(式中、R3は先に定義されたものである。)からなる群より選択される1〜3個の基により任意に置換された(C2-C9)ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
  3. R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンである、請求項2記載の化合物。
  4. R2は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、R15(C1-C6)アルキル、R15(C1-C6)アルコキシ、R15(C1-C6)アルキルチオ、R15(C3-C10)シクロアルキル又はトリフルオロメトキシ(式中、R15は先に定義されたものである。)から選択された基により、各々任意に置換された、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルである、請求項1記載の化合物。
  5. XはN又はCHであり、WはO、S又はNHであり、YはN又はCHであり、及びZはCであるか；
    XはO、S又はNHであり、WはN又はCHであり、YはN又はCHであり、及びZはCであるか；
    XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはO、S又はNHであり、及びZはCであるか；
    XはN又はCHであり、WはN又はCHであり、YはN又はCHであり、及びZはNであるか；
    XはNであり、WはSであり、YはCHであり、及びZはCであるか；
    XはNであり、WはSであり、YはNであり、及びZはCであるか；
    AはNであり、BはCHであり、DはCHであり、及びEはCHであるか；
    AはCHであり、BはNであり、DはCHであり、及びEはCHであるか；
    AはNであり、BはCHであり、DはCHであり、及びEはNであるか；
    AはNであり、BはCHであり、DはNであり、及びEはCHであるか；
    AはNであり、BはNであり、DはCHであり、及びEはCHであるか；
    AはNであり、BはNであり、DはNであり、及びEはCHであるか；
    AはNであり、BはCHであり、DはNであり、及びEはNであるか；又は
    AはCHであり、BはCHであり、DはCHであり、及びEはCHである、請求項1記載の化合物。
  6. R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはCHであり；ZはCであり；AはCHであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、請求項1記載の化合物。
  7. R1は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1,3,5-トリアジン、1,2,4-トリアジン又は1,2,3-トリアジンであり；R2は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；XはNであり；WはSであり；YはNであり；ZはCであり；AはCHであり；BはCHであり；DはCHであり、及びEはCHである、請求項1記載の化合物。
  8. 下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    N-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-(3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    N-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(3-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(3-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2,3-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(4-メチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2,4-ジメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(4-ジフルオロメトキシフェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-ナフチル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(3-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-ブロモ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリジン-2-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリジン-3-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピラジン-2-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(ピリダジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(1,3,5-トリアジン-2-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-5-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリダジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(1,3,4-トリアジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-アゼチジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-エチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-シクロプロピルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(6-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(2,6-ジクロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(2-クロロ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(2,6-ジメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(2,6-ジメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-クロロピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
    N-(4-(2,4-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    N-(5-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    N-(3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    4-(6-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    N-(4-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    4-(6-(N-メトキシ-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    N-(3-フェニルイソチアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    N-(3-(4-クロロフェニル)イソチアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    N-(3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    N-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    N-(3-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    N-(3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    4-(6-((S)-2-ヒドロキシ-2-((S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-((2S,3S)-2,3,4-トリヒドロキシブチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-(N-(2-(ヒドロキシ)エチル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-(N-(2,3-(ジヒドロキシ)プロピル)-N-メチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-(N-(2,3-(ジヒドロキシ)プロピル)-アミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-｛6-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-｛6-[ビス-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-(6-(2,3-ジヒドロキシプロピルチオ)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    4-｛6-[N-(2R及び2S)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-N-メチル-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    4-(2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
    N-(3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    N-(5-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    N-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)ベンズアミド；
    4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
    N-[1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(6-シクロプロピルメトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    4-[6-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(6-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[6-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド；
    4-(6-シクロブチルメトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[2-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-ピリジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド；
    4-[6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-シクロヘキシルメトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(2-メトキシ-ピリジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(9H-プリン-6-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(2-クロロ-ピリジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4N-[3-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(6-イソプロポキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-イソプロポキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-エトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-エトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(2-エトキシ-ピリジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    4-(2-シクロプロピルメトキシ-ピリジン-4-イルアミノ)-N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    N-[3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；
    4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-[6-(2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-[6-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-[6-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-[6-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-[6-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；
    4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド；
    N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-ジメチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-｛6-[ビス-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-ベンズアミド；
    2-ブチル-4-[4-(2-｛4-[3-(1,3-ジメチル-ペンチル)-ベンジル]-フェニル｝-アルキル)-シクロペンタ-1,4-ジエニル]-1-メチル-ベンゼン；
    N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(6-メチルアミノ-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-｛6-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；
    N-[5-メチル-4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4N-[4-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[5-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(3-エチル-2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(3-ブチル-2-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-3-イソブチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[3-(3-ブチル-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    N-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-チアゾール-2-イル]-4-(ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド；
    4-(6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(4-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド；
    4-(6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ベンズアミド；
    (R)N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；
    (S)N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド；及び
    N-[4-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-2-イル]-4-｛6-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ｝-ベンズアミド。
  9. (a)低下した巨核球形成及び血小板数、減少した造血幹細胞、低下した赤血球生成及び骨髄発生から選択された障害又は状態を治療又は予防するため；骨髄又は臍帯血の移植後の骨髄再構築を補助するため；移植前にin vitroにおいて巨核球及び幹細胞の数を拡大するため；手術、細胞減少化学療法、又は放射線治療前に、正常な個体において血小板数を増加するため；後の輸血のために血小板を収集するための血小板フェレーシス前に正常な個体において血小板数を増加するため；血小板減少症患者において血小板数を増加するための、もしくは(b)ヒトを含む哺乳類においてTPO受容体を作動することにより治療又は予防することができる、障害又は状態を治療又は予防するための、請求項1記載の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩を、そのような障害又は状態を治療又は予防するのに有効な量、並びに医薬として許容できる担体を含有する、医薬組成物。
  10. ヒトを含む哺乳類においてTPO受容体を作動するための、有効量の請求項1記載の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩の使用。
  11. ヒトを含む哺乳類において、低下した巨核球形成及び血小板数、減少した造血幹細胞、低下した赤血球生成及び骨髄発生から選択された障害又は状態を治療又は予防するため；骨髄又は臍帯血の移植後の骨髄再構築を補助するため；移植前にin vitroにおいて巨核球及び幹細胞の数を拡大するため；手術、細胞減少化学療法、又は放射線治療前に、正常な個体において血小板数を増加するため；後の輸血のために血小板を収集するための血小板フェレーシス前に正常な個体において血小板数を増加するため；並びに、血小板減少症患者において血小板数を増加するために有効な量の、請求項1記載の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩の使用。
  12. コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト抗体、又は該物質の1種もしくは複数と同じ機構で作用する小型分子もしくはペプチドからなる群より選択される物質の治療的有効量を同時投与することを更に含み、ここでこの物質は、G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、Gro-β、IL-11、SCF、FLT3リガンド、LIF、IL-3、IL-6、IL-I、プロゲニポイエチン、NESP、SD-01、IL-8、もしくはIL-S又は該物質のいずれかの生物学的活性誘導体からなる群より選択される、請求項11記載の使用。
  13. ドナーから得られた血小板産生を増強するための、血小板フェレーシス、献血又は血小板提供の前の、有効量の、請求項1記載の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩の使用。
  14. ドナーから得られた末梢血幹細胞の数を増大するための、白血球フェレーシス前の、治療的有効量の、請求項1記載の化合物又はそれらの医薬として許容できる塩の使用。
  15. コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト、接着分子アンタゴニスト又は抗体からなる群より選択される、造血細胞動員薬の治療的有効量を同時投与することを更に含み、ここでこの動員薬は、G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、Gro-β、IL-8、サイトキサン、VLA-4インヒビター、SCF、FLT3リガンド、又はG-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、Gro-βもしくはIL-8の生物学的活性誘導体からなる群より選択される、請求項14記載の使用。
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