JP7025542B2 - Tgf-ベータ阻害剤としてのオキサジアゾール及びチアジアゾール - Google Patents
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Description
本出願は、2017年10月26日出願の米国仮出願第62/577,608号の優先権を主張し、その内容は、そのまま全体が本明細書中参照として援用される。
本発明は、国立衛生研究所により授与された助成金番号第1R01 CA175012号の下、国からの支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
式中、nは、1、2、3、及び4から選択され;式中、qは、0及び1から選択され;式中、Xは、O及びSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキル及びCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、NHPG1、及びAr1から選択され;式中、PG1は、アミン保護基であり;式中、R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、及びアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]、-(CH2)mNH(C=O)(C1-C4アルキル)、-(CH2)mN(C1-C4アルキル)(C=O)(C1-C4アルキル)、及びCy5から選択され;式中、mは、0及び1から選択され;式中、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R4a及びR4bはそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4a及びR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキル及びCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ、及びCy6から選択され、式中、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
式中、nは、1、2、3、および4から選択され;式中、qは、0および1から選択され;式中、Xは、OおよびSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキルおよびCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、およびアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、およびAr1から選択され;式中、R20aおよびR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、およびアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ1~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、および-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2および-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換され;式中、mは、0および1から選択され;式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、独立して、水素およびC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5aおよびR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、およびCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキルおよびCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。
式中、nは、1、2、3、および4から選択され;式中、qは、0および1から選択され;式中、Xは、OおよびSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキルおよびCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、およびアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、およびAr1から選択され;式中、R20aおよびR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、およびアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ1~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、および-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2および-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換され;式中、mは、0および1から選択され;式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、独立して、水素およびC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5aおよびR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、およびCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキルおよびCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。
式中、nは、1、2、3、および4から選択され;式中、qは、0および1から選択され;式中、Xは、OおよびSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキルおよびCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、およびアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、およびAr1から選択され;式中、R20aおよびR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、およびアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ1~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、および-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2および-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換され;式中、mは、0および1から選択され;式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、独立して、水素およびC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5aおよびR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、およびCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキルおよびCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。
以下に列挙するのは、本発明を説明するのに使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別であるかそれより大きな集団の一部としてかに関わらず、特定の文において特に限定されない限り、本明細書全体を通じて、それらの用語が使用される場合に適用される。
を有し、チアゾリジンジオンがその化合物の調製に使用されたかどうかを問わない。実施形態によっては、ラジカル(例えば、アルキル)は、それに結合した1つまたは複数の「置換基ラジカル」を有することにより、さらに修飾可能である(すなわち、置換アルキル)。所定のラジカル中の原子の個数は、本明細書中いずれかの箇所で否定されない限り、本発明にとって重要ではない。
これは、以下の式と等価であると理解され:
式中、nは、典型的には整数である。すなわち、Rnは、5つの独立した置換基、Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn(d)、Rn(e)を表すと理解される。そのような場合のそれぞれにおいて、5つのRnはそれぞれ、水素または列挙された置換基であることが可能である。「独立した置換基」は、各R置換基を独立して定義することが可能であることを意味する。例えば、一例において、Rn(a)がハロゲンである場合、その例においてRn(b)は、必ずしもハロゲンではない。
式中、Ryは、例えば、A1、A2、及びA3から選択される0~2つの独立した置換基を表し、この式は、以下の式の群と等価であると理解される:
1つの態様において、本発明は、TGF-βの調節不全と関連した障害、詳細には、がん、免疫機能不全、及び線維化症状を治療するのに有用な化合物に関連する。さらなる態様において、本発明は、がん、詳細には、多発性骨髄腫及び血液悪性腫瘍、免疫機能不全、ならびに線維性障害、詳細には、肝線維症、糖尿病性腎症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、PAH、NASH、表皮水疱症、及び緑内障の治療に有用な化合物に関する。
1つの態様において、開示されるのは、以下から選択される式により表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩であり:
式中、nは、1、2、3、及び4から選択され;式中、qは、0及び1から選択され;式中、Xは、O及びSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキル及びCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、NHPG1、及びAr1から選択され;式中、PG1は、アミン保護基であり;式中、R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、及びアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]、-(CH2)mNH(C=O)(C1-C4アルキル)、-(CH2)mN(C1-C4アルキル)(C=O)(C1-C4アルキル)、及びCy5から選択され;式中、mは、0及び1から選択され;式中、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R4a及びR4bはそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4a及びR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキル及びCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ、及びCy6から選択され、式中、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
式中、nは、1、2、3、及び4から選択され;式中、qは、0及び1から選択され;式中、Xは、O及びSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキル及びCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、及びAr1から選択され;式中、R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、及びアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ1~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、及び-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2及び-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換され;式中、mは、0及び1から選択され;式中、R4a及びR4bはそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4a及びR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキル及びCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。
1つの態様において、PG1は、アミン保護基である。アミン保護基の例として、カルボベンジルオキシ、p-メトキシベンジルカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバマート、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシフェニル、トシル、及び4-ニトロベンゼンスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。なおさらなる態様において、PG1は、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
1つの態様において、Xは、O及びSから選択される。さらなる態様において、Xは、Oである。なおさらなる態様において、Xは、Sである。
1つの態様において、Yは、N及びCHから選択される。さらなる態様において、Xは、Nである。なおさらなる態様において、Xは、CHである。
1つの態様において、R1は、C1-C8アルキル及びCy1から選択される。さらなる態様において、R1は、C1-C4アルキル及びCy1から選択される。なおさらなる態様において、R1は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、及びCy1から選択される。いっそうさらなる態様において、R1は、メチル、エチル、及びCy1から選択される。よりさらなる態様において、R1は、エチル及びCy1から選択される。なおさらなる態様において、R1は、メチル及びCy1から選択される。
1つの態様において、R2は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択される。さらなる態様において、R2は、水素である。
1つの態様において、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、及びAr1から選択される。さらなる態様において、R3は、NR20aR20b及びAr1から選択される。
1つの態様において、R4a及びR4bはそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択されるか;あるいは、R4a及びR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。
1つの態様において、R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy3から選択される。
1つの態様において、R6は、C1-C4アルキル及びCy4から選択される。さらなる態様において、R6は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、及びCy4から選択される。なおさらなる態様において、R6は、メチル、エチル、及びCy4から選択される。いっそうさらなる態様において、R6は、メチル及びCy4から選択される。よりさらなる態様において、R6は、エチル及びCy4から選択される。
1つの態様において、R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、及びアミン保護基から選択される。さらなる態様において、R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、水素である。
1つの態様において、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。
1つの態様において、R30は、-(CH2)mNH2及び-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される。さらなる態様において、R30は、-CH2NH2、-NH2、-CH2(C1-C4アルキルアミノ)、及び(C1-C4)アルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、R30は、-CH2NH2及び-CH2(C1-C4アルキルアミノ)から選択される。いっそうさらなる態様において、R30は、-NH2及び(C1-C4)アルキルアミノから選択される。
1つの態様において、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~3つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~2つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~1つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ無置換である。
1つの態様において、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~3つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~2つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~1つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ無置換である。
1つの態様において、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択されかつ0~3つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~2つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~1つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ無置換である。
1つの態様において、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~3つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~2つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~1つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ無置換である。
1つの態様において、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~3つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~2つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~1つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ無置換である。
1つの態様において、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。さらなる態様において、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~3つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~2つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。いっそうさらなる態様において、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~1つの非水素基で置換され、非水素基は、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。よりさらなる態様において、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。なおさらなる態様において、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ無置換である。
1つの態様において、Ar1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ1~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、及び-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2及び-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換される。さらなる態様において、Ar1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ1~3つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、及び-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2及び-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換される。なおさらなる態様において、Ar1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ1~2つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、及び-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2及び-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換される。いっそうさらなる態様において、Ar1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ非水素基で一置換され、非水素基は、-(CH2)mNH2及び-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される。
以下の化合物例は、理論予測されるものであり、本明細書中上記に記載される合成法及び必要に応じて当業者に既知と思われる他の一般方法を用いて調製可能である。理論予測化合物は、TGF-β阻害剤として活性であることが予想され、そのような活性は、本明細書中記載されるアッセイ方法を用いて測定可能である。
1つの態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも1種の開示される化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物に関する。さらなる態様において、治療上有効量の少なくとも1種の開示される化合物を含む医薬組成物の提供が可能である。なおさらなる態様において、予防上有効量の少なくとも1種の開示される化合物を含む医薬組成物の提供が可能である。いっそうさらなる態様において、本発明は、薬学上許容されるキャリア及び化合物を含む医薬組成物に関し、組成物中、化合物は、有効量で存在する。
様々な態様において、本発明は、TGF-β活性と関連した障害の治療に有用な化合物の作成法に関し、そのような障害として、例えば、がん、詳細には、多発性骨髄腫及び血液悪性腫瘍、免疫機能不全、ならびに線維性障害、詳細には、肝線維症、糖尿病性腎症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、PAH、NASH、表皮水疱症、及び緑内障などがある。そのため、1つの態様において、開示されるのは、開示される化合物の作製法である。
スキーム8B。
スキーム9B。
スキーム11B。
スキーム12B。
本発明の化合物及び医薬組成物は、TGF-β活性と関連した障害、詳細には、がん、例えば、多発性骨髄腫及び血液悪性腫瘍など、免疫療法、ならびに線維性障害、例えば、肝線維症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性腎症、筋ジストロフィー、PAH、NASH、表皮水疱症、及び緑内障などを治療または制御するのに有用である。
本明細書中開示される化合物は、TGF-β活性と関連した障害、詳細には、がん、免疫機能不全、及び線維性障害を治療または制御するのに有用である。すなわち、提供されるのは、対象に、開示される化合物を含む組成物を治療上有効量で投与することを含む方法である。さらなる態様において、本方法は、がんの治療法である可能性がある。なおさらなる態様において、本方法は、線維性障害の治療法である可能性がある。なおさらなる態様において、本方法は、免疫機能不全の治療法である可能性がある。
1つの態様において、開示されるのは、哺乳類において、TGF-β活性と関連したがんを治療する方法であり、本方法は、哺乳類に、少なくとも1種の開示される化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与することを含む。
式中、nは、1、2、3、及び4から選択され;式中、qは、0及び1から選択され;式中、Xは、O及びSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキル及びCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、NHPG1、及びAr1から選択され;式中、PG1は、アミン保護基であり;式中、R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、及びアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]、-(CH2)mNH(C=O)(C1-C4アルキル)、-(CH2)mN(C1-C4アルキル)(C=O)(C1-C4アルキル)、及びCy5から選択され;式中、mは、0及び1から選択され;式中、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R4a及びR4bはそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4a及びR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキル及びCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ、及びCy6から選択され、式中、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
式中、nは、1、2、3、及び4から選択され;式中、qは、0及び1から選択され;式中、Xは、O及びSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキル及びCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、及びAr1から選択され;式中、R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、及びアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ1~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、及び-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2及び-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換され;式中、mは、0及び1から選択され;式中、R4a及びR4bはそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4a及びR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキル及びCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。
1つの態様において、開示されるのは、哺乳類において、TGF-β活性と関連した線維性障害を治療する方法であり、本方法は、哺乳類に、少なくとも1種の開示される化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与することを含む。
式中、nは、1、2、3、および4から選択され;式中、qは、0および1から選択され;式中、Xは、OおよびSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキルおよびCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、およびアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、NHPG1、およびAr1から選択され;式中、PG1は、アミン保護基であり;式中、R20aおよびR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、およびアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]、-(CH2)mNH(C=O)(C1-C4アルキル)、-(CH2)mN(C1-C4アルキル)(C=O)(C1-C4アルキル)、およびCy5から選択され;式中、mは、0および1から選択され;式中、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、独立して、水素およびC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5aおよびR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、およびCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキルおよびCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ、およびCy6から選択され、式中、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
式中、nは、1、2、3、及び4から選択され;式中、qは、0及び1から選択され;式中、Xは、O及びSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキル及びCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、及びAr1から選択され;式中、R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、及びアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ1~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、及び-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2及び-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換され;式中、mは、0及び1から選択され;式中、R4a及びR4bはそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4a及びR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキル及びCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。
1つの態様において、開示されるのは、哺乳類において、TGF-β活性と関連した免疫機能不全を治療する方法であり、本方法は、哺乳類に、少なくとも1種の開示される化合物、またはその薬学上許容される塩を有効量で投与することを含む。
式中、nは、1、2、3、および4から選択され;式中、qは、0および1から選択され;式中、Xは、OおよびSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキルおよびCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、およびアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、NHPG1、およびAr1から選択され;式中、PG1は、アミン保護基であり;式中、R20aおよびR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、およびアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]、-(CH2)mNH(C=O)(C1-C4アルキル)、-(CH2)mN(C1-C4アルキル)(C=O)(C1-C4アルキル)、およびCy5から選択され;式中、mは、0および1から選択され;式中、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、独立して、水素およびC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5aおよびR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、およびCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキルおよびCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ、およびCy6から選択され、式中、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
式中、nは、1、2、3、及び4から選択され;式中、qは、0及び1から選択され;式中、Xは、O及びSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキル及びCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、及びAr1から選択され;式中、R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、及びアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ1~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、及び-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2及び-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換され;式中、mは、0及び1から選択され;式中、R4a及びR4bはそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4a及びR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキル及びCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。
1つの態様において、開示されるのは、哺乳類において、TGF-β活性を阻害する方法であり、本方法は、哺乳類に、少なくとも1種の開示される化合物、またはその薬学上許容される塩を治療上有効量で投与することを含む。
式中、nは、1、2、3、および4から選択され;式中、qは、0および1から選択され;式中、Xは、OおよびSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキルおよびCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、およびアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、NHPG1、およびAr1から選択され;式中、PG1は、アミン保護基であり;式中、R20aおよびR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、およびアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]、-(CH2)mNH(C=O)(C1-C4アルキル)、-(CH2)mN(C1-C4アルキル)(C=O)(C1-C4アルキル)、およびCy5から選択され;式中、mは、0および1から選択され;式中、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、独立して、水素およびC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5aおよびR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、およびCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキルおよびCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ、およびCy6から選択され、式中、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
式中、nは、1、2、3、および4から選択され;式中、qは、0および1から選択され;式中、Xは、OおよびSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキルおよびCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、およびアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、およびAr1から選択され;式中、R20aおよびR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、およびアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ1~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、および-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2および-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換され;式中、mは、0および1から選択され;式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、独立して、水素およびC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5aおよびR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、およびCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキルおよびCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。
1つの態様において、開示されるのは、少なくとも1つの細胞において、TGF-β活性を阻害する方法であり、本方法は、少なくとも1つの細胞を、有効量の少なくとも1種の開示される化合物、またはその薬学上許容される塩と接触させることを含む。
式中、nは、1、2、3、および4から選択され;式中、qは、0および1から選択され;式中、Xは、OおよびSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキルおよびCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、およびアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、NHPG1、およびAr1から選択され;式中、PG1は、アミン保護基であり;式中、R20aおよびR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、およびアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]、-(CH2)mNH(C=O)(C1-C4アルキル)、-(CH2)mN(C1-C4アルキル)(C=O)(C1-C4アルキル)、およびCy5から選択され;式中、mは、0および1から選択され;式中、Cy5は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、独立して、水素およびC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5aおよびR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、およびCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキルおよびCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ、およびCy6から選択され、式中、Cy6は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノハロゲンから選択される。
式中、nは、1、2、3、および4から選択され;式中、qは、0および1から選択され;式中、Xは、OおよびSから選択され;式中、R1は、C1-C8アルキルおよびCy1から選択され;式中、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R2は、水素、C1-C4アルキル、およびアミン保護基から選択され;式中、R3は、NR20aR20b、NHCOR21、およびAr1から選択され;式中、R20aおよびR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、およびアミン保護基から選択され;式中、Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、Ar1は、存在する場合は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ1~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH2)mNH2、-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)、および-(CH2)m[(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar1は、存在する場合は、-(CH2)mNH2および-(CH2)m(C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換され;式中、mは、0および1から選択され;式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、独立して、水素およびC1-C4アルキルから選択され;あるいは、式中、R4aおよびR4bはそれぞれ、任意選択で共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4つの非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R5aおよびR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、およびCy3から選択され;式中、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキルおよびアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;式中、R6は、C1-C4アルキルおよびCy4から選択され;ならびに、式中、Cy4は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、かつ0~4つの非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、および(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される。
1つの態様において、本発明は、開示される化合物または開示される方法の生成物の使用に関する。さらなる態様において、使用は、哺乳類でがんを治療するための医薬の製造に関する。なおさらなる態様において、使用は、哺乳類で線維性障害を治療するための医薬の製造に関する。いっそうさらなる態様において、使用は、免疫機能不全を治療するための医薬の製造に関する。
1つの態様において、本発明は、哺乳類において、TGF-βと関連した障害を治療するための医薬の製造法に関し、本方法は、治療上有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を、薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤とともに投与することを含む。
1つの態様において、開示されるのは、請求項1に記載の化合物を少なくとも1種と、及び以下のうちの1種または複数とを含むキットである:(a)TGF-β活性を上昇させることが既知である少なくとも1種の作用剤;(b)がんを治療することが既知である少なくとも1種の作用剤;(c)線維性障害を治療することが既知である少なくとも1種の作用剤;(d)免疫機能不全を治療することが既知である少なくとも1種の作用剤;(e)TGF-β機能不全と関連した障害を治療するための説明書;(f)がん治療の説明書;(g)線維性障害治療の説明書;及び(h)免疫機能不全治療の説明書。
反応は、乾燥アルゴン雰囲気下で行い、反応温度は、外部から測定した。モレキュラーシーブで乾燥させた無水溶媒は、Aldrichから購入し、そのまま反応に使用した。化合物の精製は、順次精製を行うための4つのチャネルを備えたIsco Teledyne Combiflash Rf200で行なった。Universal RediSep固形試料ロード用プレパックカートリッジ(シリカ5.0g)を用いて、粗生成物を吸着させ、12gのシリカのRediSep RfGoldシリカ(20~40μm球状シリカ)カラムに、適切な溶媒勾配を用いて精製した。純粋な試料を、高真空下、P2O5を用いて78℃で一晩乾燥させてから、分析した。反応は、E.Merck製のプレコートシリカゲル(60F254)アルミニウムプレート(0.25mm)で薄層クロマトグラフィー(TLC)を行いUV光(254nm)で可視化することにより、モニタリングした。純粋な試料を、高真空下、P2O5を用いて78℃で一晩乾燥させてから、分析した。HR-質量スペクトルデータは、Agilent LC-MSTOFで電子スプレーイオン化(ESI)により得た。1H NMRスペクトルは、Agilent/Varian MR-400分光計で、400MHzで、溶媒としてCDCl3またはDMSO-d6中で記録した。化学シフト(δ)は、ppm単位での、標準テトラメチルシラン(TMS)からの低磁場シフトである。カップリング定数(J)は、ヘルツ(Hz)単位で記録する。最終化合物の純度は、Waters HPLCに3100 Mass Detectorを装着し、Sunfire C18カラム(5μm、4.6×150mm)を用い、15分でアセトニトリル-H2O(両方とも0.1%ギ酸を含有する)の10-90%勾配を用いるHPLCにより、確認した。
a.ジアシルヒドラジド類似体調製の一般手順
撹拌子を備えた乾燥丸底フラスコに、カルボン酸(0.85mmol)及びアセトニトリル(22mL)を加えた。3-ヒドラジニル-3-オキソプロパンアミド(0.85mmol)を加え、続いてDIPEA(1.3mmol)を加えた。アルゴン下、室温で10分間撹拌した後、HATU(1.0mmol)を加え、反応物を、TLCにより完了したとみなされるまで、18~24時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、固形残渣をDCMで洗い(triturating)、得られる不均一混合物をろ過することにより、ジアシルヒドラジド類似体を得た。
上記に概略を記載したジアシルヒドラジド類似体の調製の一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル(6-(2-(3-アミノ-3-オキソプロパノイル)ヒドラジニル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバマート(1)を、黄色固体として合計収率75%で得た(361mg);1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ = 10.05-9.96 (brs, 2H), 7.89 (d, J = 1.08 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 1.34 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.11-7.07(brs, 1H), 6.88 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.98-3.90(m, 1H), 3.04 (s, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 1.68-1.43 (m, 3H), 1.43-1.27 (m, 12H). MS (APCI): m/z = 590.3 [M+Na].
上記に概略を記載したジアシルヒドラジド類似体の調製の一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル(5-(2-(3-アミノ-3-オキソプロパノイル)ヒドラジニル)-5-オキソペンタン-1,4-ジイル)ジカルバマート(2)を、黄色固体として合計収率82%で得た(390mg);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.08-9.99 (brs, 1H), 8.53-8.41 (brs, 1H), 8.32-8.24(brs, 1H), 7.89 (d, J = 10.66 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 7.48-7.37 (m,3H), 7.37-7.23 (m, 4H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H),3.04 (s, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 4H), 1.37 (s, 9H). MS (APCI): m/z = 576.3 [M+Na]
上記に概略を記載したジアシルヒドラジド類似体の調製の一般手順に従って、tert-ブチル=(S)-(3-(4-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)フェニル)-1-(2-(3-アミノ-3-オキソプロパノイル)ヒドラジニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバマート(3)を、黄色固体として合計収率48%で得た(246mg);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.21-10.05 (brs, 1H), 9.69-9.56 (brs, 1H), 7.91(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 7.46-7.39(m, 3H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.12-7.08 (brs, 1H), 6.96-6.90 (brs,1H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H),3.08-3.05 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.30 (s, 9H). MS (APCI): m/z = 624.3 [M+Na].
上記に概略を記載したジアシルヒドラジド類似体の調製の一般手順に従って、tert-ブチル=(S)-(3-(4-(((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-1-(2-(3-アミノ-3-オキソプロパノイル)ヒドラジニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバマート(4)を、黄色固体として合計収率73%で得た(382mg);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.24-10.16 (brs, 1H), 10.13-10.04 (brs, 1H),7.91-7.85 (m, 2H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.29(m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.37-4.30 (m,2H), 4.27-4.17 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.48-2.38(m, 1H), 1.29 (s, 9H). MS (APCI): m/z = 638.2 [M+Na].
上記に概略を記載したジアシルヒドラジド類似体の調製の一般手順に従って、tert-ブチル=(S)-(3-(3-(((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-1-(2-(3-アミノ-3-オキソプロパノイル)ヒドラジニル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバマート(5)を、黄色固体として合計収率78%で得た(408mg);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.24-10.16 (brs, 1H), 10.11-10.03 (brs, 1H),7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45-7.38(m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.13-7.04 (m, 2H), 7.03-6.96 (m,1H), 4.33 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.26-4.19 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.06 (s, 2H),3.00-2.93 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.30 (s, 9H). MS (APCI): m/z = 638.3 [M+Na].
ジアシルヒドラジド(0.388mmol)のアセトニトリル(16.0mL)溶液に、DMAP(118mg、0.969mmol)を加え、続いてTsCl(185mg、0.969mmol)を加えた。アルゴン下、反応物を加熱還流し、TLCにより反応が完了したとみなされるまで、6時間撹拌した。粗混合物を減圧濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで5:95のMeOH/DCMにより精製して、純粋なオキサジアゾールを得た。
上記に概略を記載したオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル(1-(5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ペンタン-1,5-ジイル)ジカルバマート(6)を、橙色固体として合計収率36%で得た(77.1mg);1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.78-7.72 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.08-7.01 (brs, 1H), 6.30-6.18 (brs, 1H), 5.70-5.57 (m, 1H), 5.27-5.16(brs, 1H), 5.03-4.88 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.85 (s, 2H),3.20-3.00 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 12H). MS (APCI): m/z = 572.2 [M+Na].
上記に概略を記載したオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル(1-(5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタン-1,4-ジイル)ジカルバマート(7)を、橙色固体として合計収率29%で得た(60.3mg);1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz,2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.97-6.90 (brs, 1H), 5.57-5.44 (brs,1H), 5.28-5.16 (brs, 1H), 5.04-4.87 (brs, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 4.23-4.11 (m,1H), 3.83 (s, 2H), 3.25-3.12 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.65-1.50(m, 2H), 1.42 (s, 9H). MS (APCI): m/z = 558.2 [M+Na].
室温で、オキサジアゾール(0.175mmol)のジクロロメタン(4.30mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(0.870mL、11.27mmol)を滴下し、室温で4時間撹拌した。過剰なTFAが全て除去されるまで、溶媒を減圧除去した。アルゴン雰囲気下、得られる油状残渣をジクロロメタン(5.00mL)に溶解させ、0℃に冷却した。塩化アシル(0.205mmol)を加え、続いてDIEA(0.392mmol、60.0μL)を滴下した。アルゴン下、混合物を室温まで昇温し、TLCにより反応が完了したとみなされるまで、6~24時間撹拌した。粗混合物を減圧濃縮し、固形残渣をDCMで洗い、得られる不均一混合物をろ過することにより、N-アシル化生成物を得た。
上記に概略を記載したN-アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、(9H-フルオレン-9-イル)メチル=(S)-(5-アセトアミド-5-(5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ペンチル)カルバマート(8)を、無色固体として合計収率63%で得た(24.0mg);ESI-MS m/z: 492.2 [M+H]+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (d, 1H, J = 8.2 Hz, NH), 7.87 (d, 2H, J =7.3 Hz, ArH), 7.70 (bs, 1H, CONH2), 7.66 (d, J = 7. 4 Hz, 2H, ArH), 7.41-7.18(m, 6H, ArH, NHFmoc, CONH2), 5.02-4.99 (m, 1H, NHCH), 4.27 (d, J = 6.9Hz, 2H, FmocCH2), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 1H, FmocCH), 3.77 (s, 2H, CH2CONH2),2.94 (q, J = 6.4 Hz, 2H, CH2NHFmoc), 1.84 (s, 3H, Ac), 1.82-1.67 (m,2H, CH2), 1.43-1.19 (m, 4H, CH2).
上記に概略を記載したN-アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=(5-(5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ベンズアミドペンチル)カルバマート(9)を、淡黄色固体として合計収率69%で得た(65.5mg);1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.83-7.77 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.34-7.27 (m, 3H), 6.95-6.84 (brs, 1H), 5.94-5.84 (brs,1H), 5.56-5.42 (m, 1H), 5.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 1H), 4.27-4.18 (m,1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.27-3.05 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.55-1.44(m, 3H).MS (APCI): m/z = 554.2 [M+H].
上記に概略を記載したN-アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=(5-(5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-ブチルアミドペンチル)カルバマート(10)を、白色固体として合計収率39%で得た(34.7mg);1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz,2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.94-6.82 (m, 2H), 6.64-6.56(m, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.46-4.29 (m, 2H), 4.27-4.15 (m,1H), 3.84 (s, 2H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 3H), 2.06-1.81 (m, 4H), 1.68-1.60(m, 3H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (APCI): m/z = 520.3 [M+H].
上記に概略を記載したN-アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=(5-(5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-(シクロヘキサンカルボキサミド)ペンチル)カルバマート(11)を、クリーム色固体として合計収率70%で得た(67.0mg);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz,2H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.71-7.64 (brs, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.32 (ddd,J = 1.2, 7.5, 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.31-4.23 (m, 2H),4.23-4.15 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.72-1.62(m, 4H), 1.46-1.08 (m, 12H). MS (APCI): m/z = 560.3[M+H].
上記に概略を記載したN-アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=(5-(5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-5-プロピオンアミドペンチル)カルバマート(12)を、白色固体として合計収率46%で得た(39.8mg);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74-7.62 (brs, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.33 (ddd,J = 1.2, 7.5, 8.6 Hz, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 5.08-5.00 (m, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H),4.23-4.16 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.96 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.88-1.69(m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz). MS (APCI): m/z = 506.2 [M+H].
上記に概略を記載したN-アシルオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=(4-アセトアミド-4-(5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブチル)カルバマート(13)を、白色固体として合計収率56%で得た(45.7mg);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz,2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72-7.60 (brs, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.36-7.28(m, 3H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.39-4.15 (m, 4H), 3.79 (s, 1H), 3.06-2.90 (m, 3H),1.89-1.79 (m, 3H), 1.77-1.22 (m, 4H). MS (APCI): m/z = 478.2 [M+H].
Fmoc保護したオキサジアゾール(0.033mmol)のアセトニトリル(2ml)またはDMF(0.5mL)溶液を、ピペリジン(6.76μL、0.068mmol)で処理した。混合物を、アルゴン下、TLCにより反応が完了したとみなされるまで、室温で4~6時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、固形残渣をDCMで洗い、得られる不均一混合物をろ過することにより、生成物を得ることにより、アミノオキサジアゾール誘導体を得た。
上記に概略を記載したアミノオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、(S)-2-(5-(1-アセトアミド-5-アミノペンチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アセトアミド(14)を、無色固体として合計収率64%で得た(7.0mg);ESI-MS m/z: 270.1 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, 1H, J = 8.2 Hz, NH), 7.70 (bs, 1H, CONH2),7.22 (bs, 1H, CONH2), 5.04-4.97 (m, 1H, NHCH), 3.77 (s, 2H, CH2CONH2),1.84 (s, 3H, Ac), 1.82-1.66 (m, 2H, CH2), 1.39-1.22 (m, 4H, CH2).HRMS計算値[C11H19N5O3+H]+:269.1488、実測値:269.1488.
上記に概略を記載したアミノオキサジアゾール類似体の調製の一般手順に従って、(S)-N-(5-アミノ-1-(5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ペンチル)ベンズアミド(15)を、黄色固体として合計収率80%で得た(8.6mg);MS(APCI): m/z = 332.2 [M+H]。
a.(S)-tert-ブチル-2-(6-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-アセトアミドヘキサノイル)ヒドラジンカルボキシラート(17)の調製
(S)-6-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-アセトアミドヘキサン酸(16)(200mg、0.487mmol)をDMF(12.2mL)に加えた混合物を迅速に撹拌しながら、そこに、tert-ブチル=ヒドラジンカルボキシラート(64.4mg、0.487mmol)を加え、続いてDIPEA(128μL、0.731mmol)を加えた。10分間撹拌後、HATU(222mg、0.585mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM-MeOHを95:5)により精製して、(S)-tert-ブチル=2-(6-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-アセトアミドヘキサノイル)ヒドラジンカルボキシラート(17)(96.3mg、0.184mmol、38%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 8.68-8.62 (brs, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H),7.60-7.51 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.90-6.83 (brs,1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45-4.29 (m, 3H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.19-3.06 (m,3H), 2.99-2.90 (brs, 1H), 2.80-2.73 (brs, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 3H),1.89-1.76 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS (APCI): m/z = 547.3 [M+Na]+.
室温で、(S)-tert-ブチル-2-(6-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-アセトアミドヘキサノイル)ヒドラジンカルボキシラート(17)(96mg、0.183mmol)のDCM(4.46mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(282μL、3.66mmol)を滴下し、室温で4時間、撹拌した。過剰なTFAが全て除去されるまで、溶媒を減圧除去した。得られる油状残渣をDMF(4.59mL)に溶解させ、次いで、3-エトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロパン酸(29.4mg、0.184mmol)を加え、続いてDIPEA(99μL、0.570mmol)を加えた。10分間撹拌後、HATU(84.0mg、0.220mmol)を加え、反応混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM-MeOHを95:5)により精製して、エチル=3-(2-(N6-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-N2-アセチル-L-リジル)ヒドラジニル)-2,2-ジメチル-3-オキソプロパノアート(18)(66.0mg、0.116mmol、63%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ = 9.00-8.93 (brs, 1H), 8.89-8.79 (brs, 1H), 7.79-7.73(m, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.46-6.34 (brs,1H), 5.16-5.03 (brs, 1H), 4.53-4.30 (m, 3H), 4.20 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 3.25-3.12(m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.57-1.39 (m, 10H),1.27 (t, J = 7.14 Hz, 3H). MS (APCI): m/z = 567.3 [M+H].
(S)-エチル=3-(2-(6-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-アセトアミドヘキサノイル)ヒドラジニル)-2,2-ジメチル-3-オキソプロパノアート(18)(66mg、0.116mmol)のアセトニトリル(4.85mL)溶液に、DMAP(28.5mg、0.233mmol)を加え、続いて塩化トシル(44.4mg、0.233mmol)を加えた。反応管を密閉し、マイクロ波条件下、20分間、120℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。油状残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM-MeOHを95:5)により精製して、エチル=(S)-2-(5-(5-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-1-アセトアミドペンチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-メチルプロパノアート(19)(17.0mg、0.031mmol、27%)を無色油状物として得た。分析進行中。MS(APCI): m/z = 549.3 [M+H].
a.ジアシルヒドラジド類似体調製の一般手順
i.(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(6-(2-アセチルヒドラジニル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバマート(20)
(S)-6-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸(0.5g、1.067mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液を撹拌しながら、そこに、アセトヒドラジド(0.079g、1.067mmol)を加え、続いて、HATU(0.406g、1.067mmol)及びDIPEA(0.373ml、2.134mmol)を加え、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。固体を粉砕し、ろ過し、濾液をDCMで洗い、乾燥させて、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(6-(2-アセチルヒドラジニル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバマート(20)を得た(0.460g、0.877mmol、収率82%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83-9.75 (m, 2H), 7.87 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 2H),7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.25(t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 1.53 (dd, J = 18.9, 10.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.34 (s, 10H), 1.18-1.29(m, 1H). MS m/z 547 [M+Na]+
2-(3H-[1,2,3」トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウム=ヘキサフルオロホスファート(V)(0.243g、0.640mmol)及びベンゾヒドラジド(0.073g、0.534mmol)を用い、一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(6-(2-ベンゾイルヒドラジニル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバマート(21)(0.201g、0.343mmol、収率64.2%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 4H),7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37(dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.91-4.01(m, 1H), 2.95 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.34 (s, 9H),1.20 (s, 2H). MS m/z 487 [M-Boc+H]+,609[M+Na]+.
(S)-6-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸(0.25g、0.534mmol)及びシクロプロパンカルボヒドラジド(0.053g、0.534mmol)を用い、一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(6-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジニル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバマート(22)(0.211g、0.383mmol、収率71.8%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz,2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21(d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.15 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 27.7 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 0.71-0.62 (m, 4H). MS m/z 451 [(M-Boc)+H]+.
i.(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(1-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンタン-1,5-ジイル)ジカルバマート(23)
不活性雰囲気下、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(6-(2-ベンゾイルヒドラジニル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバマート(0.20g、0.341mmol)をTHF(7ml)に加えた混合物を撹拌しながら、そこに、ローソン試薬(0.145g、0.358mmol)を加え、反応混合物を70℃に加熱した。加熱すると、混合物は透明溶液になった。70℃で2.5時間後、TLCは、出発物質が依然として存在することを示したので、さらに0.5当量のローソン試薬(0.145g、0.358mmol)を加え、反応混合物を1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られる残渣をMPLCで精製して、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(1-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンタン-1,5-ジイル)ジカルバマート(23)(0.142g、0.243mmol、収率71.2%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 14.9, 7.6Hz, 3H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H),7.33-7.22 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 4.27 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.16-4.19 (m, 1H), 2.96 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.4-1.47 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.24-1.34(s, 2H). MS m/z 585 [M+H]+.
不活性雰囲気下、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(6-(2-アセチルヒドラジニル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバマート(0.25g、0.477mmol)をTHF(7ml)に加えた混合物を撹拌しながら、そこに、ローソン試薬(0.202g、0.500mmol)を加え、反応混合物を70℃に加熱した。加熱すると、混合物は透明溶液になった。溶媒を減圧除去し、得られる残渣をMPLCで精製して、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(1-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンタン-1,5-ジイル)ジカルバマート(24)を得た(0.147g、0.281mmol、収率59.0%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 5.8 Hz, 1H),6.92-6.94 (m, 1H), 4.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.16 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 2.92 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67-2.52 (m, 3H), 1.78 (s, 2H), 1.34(s, 10H), 1.28 (s, 3H). MS m/z 523 [M+H]+.
不活性雰囲気下、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(6-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジニル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイル)ジカルバマート(0.211g、0.383mmol)をTHF(7ml)に加えた混合物を撹拌しながら、そこに、ローソン試薬(0.155g、0.383mmol)を加え、反応混合物を70℃に加熱した。加熱すると、混合物は透明溶液になった。70℃で2.5時間後、TLCは、出発物質が依然として存在することを示したので、さらに0.5当量のローソン試薬(0.145g、0.358mmol)を加え、反応混合物を70℃で1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られる残渣をMPLCで精製して、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(1-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンタン-1,5-ジイル)ジカルバマート(25)を得た(0.175g、0.319mmol、収率83%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.73-7.58 (m, 3H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.1 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H),2.94 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (dt, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.32-1.25(m, 2H), 0.99-0.90 (m, 2H). MS m/z 449 [(M-Boc)+H]+.
i.(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=(5-アミノ-5-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンチル)カルバマート(26)
不活性雰囲気下、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(1-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンタン-1,5-ジイル)ジカルバマート(0.140g、0.239mmol)のDCM(4ml)溶液を撹拌しながら、そこに、トリフルオロ酢酸(0.369mL、4.79mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる粘着固体を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。溶媒の減圧除去及びDCMとの共沸除去を2回行なった。粘着固体が得られ、これはそれ以上精製することなく次の工程に用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 3H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64-7.51 (m, 4H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.01 (s,1H), 4.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.15 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 2.95 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.39 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.25 (d,J = 31.9 Hz, 2H). MS m/z 485 [M+H]+.
不活性雰囲気下、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(1-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンタン-1,5-ジイル)ジカルバマート(0.147g、0.281mmol)のDCM(5ml)溶液を撹拌しながら、そこに、TFA(0.433ml、5.63mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる残渣を塩化メチレンに溶解させ、再びエバポレートして、残渣を得、これを、それ以上精製することなく次の工程に用いた。この残渣をDCM(2ml)に溶解させ、この溶液に、無水酢酸(0.027ml、0.284mmol)を加え、続いてDIPEA(0.087ml、0.497mmol)を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を減圧除去し、得られる固体を精製して、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=(5-アセトアミド-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンチル)カルバマート(27)(0.047g、0.101mmol)を白色固体として得た(2工程全体で収率36%)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H), 7.58 (dt, J = 7.5, 1.0 Hz,2H), 7.35 (dtdd, J = 36.7, 7.5, 1.2, 0.7 Hz, 4H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43-5.32(m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.46-4.35 (m, 2H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H),3.20 (dq, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.09 (dq, J = 14.0, 7.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.56 (dp, J = 14.1, 6.9 Hz, 2H), 1.43 (q, J = 7.9 Hz, 2H). MS m/z 465 [M+H]+.
不活性雰囲気下、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=tert-ブチル=(1-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンタン-1,5-ジイル)ジカルバマート(0.17g、0.310mmol)のDCM(5ml)溶液を撹拌しながら、そこに、トリフルオロ酢酸(0.597ml、7.75mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる残渣をDCMに溶解させて共沸除去することを2回行い、真空乾燥させ、それ以上精製することなく次の工程に用いた。MS m/z 449 [(M-Boc)+H]+。一般手順に従って、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=(5-アセトアミド-5-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンチル)カルバマート(28)(0.099g、0.202mmol、収率53.2%)を白色綿状固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H),7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H),7.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.06 (td, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6.9 Hz, 2H),4.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 1.87 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.74-1.77 (m, 1H), 1.39 (q, J = 6.7, 6.1 Hz, 2H),1.30 (s, 1H), 1.20-1.10 (m, 3H), 0.98-0.91 (m, 2H). MS m/z 491[M+H]+.
i.(S)-N-(5-アミノ-1-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンチル)アセトアミド(29)
(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=(5-アセトアミド-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンチル)カルバマート(0.047g、0.101mmol)のDMF(1.775ml)溶液を撹拌しながら、そこに、ピペリジン(0.030ml、0.304mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる白色固体をジエチルエーテルで洗って、(S)-N-(5-アミノ-1-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンチル)アセトアミド(29)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 5.25 (ddd, J = 19.1, 9.0, 5.8 Hz, 1H), 2.73 (s,3H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (ddt, J = 13.7, 9.3, 6.1 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 7.8 Hz, 3H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.64-1.31 (m, 4H).
不活性雰囲気下、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル=(5-アセトアミド-5-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンチル)カルバマート(26)(0.05g、0.095mmol)のDMF(1.666ml)溶液を撹拌しながら、そこに、ピペリジン(0.028ml、0.285mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる固体をジエチルエーテルで2回洗い、分取HPLCでアセトニトリル/水及び添加剤として0.05%TFAを用いて精製し、(S)-N-(5-アミノ-1-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンチル)アセトアミド(35)(0.013g、0.043mmol、収率45.0%)を白色固体として得た。HRMS:計算値C15H20N4OS [M+H]+:304.1358、実測値304.1359. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H), 7.61-7.48(m, 5H), 5.21 (td, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.02 (ddd, J = 14.7,8.8, 4.5 Hz, 1H), 1.89 (s, 4H), 1.56 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (dp, J = 15.8, 7.7Hz, 2H). HPLC:99.3% (RT)-7.12分.
対応するアミノ酸(1)をアセトニトリルに加えた混合物に、対応する酸ヒドラジド(2、1.1当量)を加え、続いてDIPEA(3当量)及びHATU(1.2当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。場合によっては、固体を粉砕し、ろ過し、乾燥させて、生成物を得た。他の場合は、溶媒を除去し、得られる残渣をMPLCで精製して、生成物(3)を得た。
密閉管中、中間体3をTHFまたはトルエンいずれかに加えた混合物を撹拌しながら、そこに、ローソン試薬(1.2当量)を加え、反応混合物を3~4時間加熱した。溶媒を除去し、得られる残渣をMPLCで精製して、所望の化合物(4)を得た。
不活性雰囲気下、化合物(4)を塩化メチレンに加えた溶液または混合物を撹拌しながら、そこにトリフルオロ酢酸(20当量)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られる残渣を、塩化メチレンに溶解させ、再び減圧エバポレートし、高真空で乾燥させた。得られる残渣は、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
化合物5の塩化メチレン溶液を撹拌しながら、そこにDIPEA(3当量)を加え、続いて無水酢酸(1.2当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。場合によっては、生成物を粉砕し、ろ過し、乾燥させて、化合物(6)を得た。他の場合は、溶媒をエバポレートし、得られる残渣をMPLCで精製して、化合物(6)を得た。
不活性雰囲気下、化合物(6)のDMF溶液に、ピペリジン(3当量)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を高真空で除去し、場合によっては、得られる残渣をジエチルエーテルで洗って、化合物を得た。他の場合は、残渣を、0.1%TFA含有アセトニトリル及び0.1%TFA含有水を溶媒系として用いて、分取HPLCに供した。
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 6.91-6.84 (m, 2H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.57 (td, J = 7.9,6.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.09 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.86-1.79 (m, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.53-1.27 (m, 6H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C18H25N4OS:345.17436;実測値:345.17383.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4)δ 5.29 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.13 (tt, J = 11.3, 3.6 Hz,1H), 2.74 (dd, J = 7.7, 6.9 Hz, 2H), 2.18-2.03 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.98-1.90(m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.76 (dtt, J = 12.8, 3.3, 1.5 Hz, 1H), 1.71-1.58 (m,2H), 1.58-1.41 (m, 4H), 1.41-1.26 (m, 1H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C14H25N4OS:297.1749;実測値:297.1744.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 5.28 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.13 (tt, J = 11.3, 3.5 Hz,1H), 2.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.99 (s, 3H),1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.76 (dtt, J = 12.7, 3.3, 1.4 Hz, 1H), 1.61-1.56(m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.40-1.25 (m,1H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C15H27N4OS:311.1906;実測値:311.1900.
1H NMR (400MHz,メタノール-d4) δ 8.31 (ddd, J = 9.0, 8.2, 6.3 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H),5.42 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22 (ddt, J = 13.7, 9.2,6.4 Hz, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 2H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C15H19F2N4OS:341.1248;実測値:341.1243.
1H NMR(400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 5.42 (td, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H),3.25 (s, 5H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.62 (dtd,J = 29.6, 14.8, 8.4 Hz, 4H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C15H20FN4OS:323.13364;実測値:323.13413.
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.54 (q, J = 7.8 Hz,1H), 3.80 (s, 2H), 3.27 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.06 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.81 (s, 5H), 1.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.52-1.30 (m, 4H), 1.24 (q, J= 9.7, 7.4 Hz, 1H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H27N4OS:359.19001;実測値:359.18994.
表題化合物を、39261:(S)-N-(5-アミノ-1-(5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ペンチル)アセトアミドから合成した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97-7.86 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz,1H), 5.75 (s, 1H), 5.39 (td, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.38 (dq, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H),3.25-3.12 (m, 1H), 2.18 (td, J = 14.1, 6.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 4H), 1.99 (s, 3H),1.62-1.52 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C17H22FN4O2S:365.1442;実測値:365.14511.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.64 (ddd, J = 4.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.27 (dt, J = 7.9,1.1 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H),7.44-7.38 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 3.52 (dd,J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 1.93 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C17H18N5OS:340.12266;実測値:340.12307.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 9.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.62 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.54-3.47(m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 1.92 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C15H16N5OS2:346.07908;実測値:346.07923.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.33 (td, J= 8.7, 6.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.12 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J =13.9, 9.0 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C15H16N5OS2:346.07908;実測値:346.07960.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.45-7.35 (m, 4H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 2H),5.35 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.9,9.1 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C21H22ClN4OS:413.11974;実測値:413.12002
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.64 (ddd, J = 4.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 8.0,1.1 Hz, 1H), 8.01-7.95 (m, 1H), 7.52 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H),5.70-5.61 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.52 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m,1H), 1.93 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C18H20N5OS:354.13831;実測値:354.13852.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H),8.39 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.40(s, 4H), 5.67 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz,1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 1.91 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C18H20N5OS:354.13831;実測値:354.13830.
表題化合物を、39245:(S)-N-(2-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-(5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)アセトアミドから合成した。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.73-8.71 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.25 (q,J = 8.1 Hz, 4H), 5.64 (dd, J = 9.2, 6.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.49 (dd, J = 13.9,6.2 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H22N5O2S:396.14887;実測値:396.14819.
表題化合物を、39263;(S)-N-(2-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-(5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)アセトアミドから合成した。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.37 (q, J = 7.9 Hz,1H), 3.34 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 3.23-3.06 (m, 2H), 2.13 (d, J = 12.8 Hz, 3H),2.05 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.54(dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 4H), 1.44 (dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 13.2 Hz,1H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C17H29N4O2S:353.20057;実測値:353.19989.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 7.7, 1.7, 1.0 Hz,1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.2, 7.7, 0.5 Hz, 1H), 7.59 (ddt, J = 8.3, 2.3,1.1 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.49-6.43 (m, 2H), 5.33 (ddd, J = 9.2, 8.1, 6.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.9, 9.2 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H18F3N4O2S:423.10971;実測値:423.10903.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.79-8.72 (m, 2H), 7.96-7.88 (m,2H), 7.35 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.49 (ddd, J = 9.9,8.2, 5.6 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 13.9, 9.8 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C17H16FN4OS:343.10234;実測値:343.10210.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.03-7.96 (m, 2H), 7.39 (s, 4H), 7.32-7.25 (m, 2H), 5.64 (dd, J = 9.2,6.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 1.92(s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H20FN4OS:371.13364;実測値:371.13347.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.74-8.71 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.40(s, 4H), 5.68 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz,1H), 1.92 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C18H20N5OS:354.13831;実測値:354.13747.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.97-7.92 (m, 2H),7.58-7.52 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 5.48 (ddd, J = 9.5, 8.4, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.22-3.19 (m, 1H), 1.82 (s, 3H).HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H21N4OS:353.14306;実測値:353.14292.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.78-8.71 (m, 2H), 8.33 (s, 1H),7.93-7.88 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 5.55-5.45 (m, 1H), 3.83 (s,2H), 3.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 1.82 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C18H20N5OS:354.13831;実測値:354.13765.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.40-7.26(m, 3H), 5.68 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz,1H), 1.93 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H20F3N4O2S:437.12536;実測値:437.12525.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (ddd, J = 7.7,1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.2, 7.7, 0.5 Hz,1H), 7.59 (ddt, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.0 Hz, 4H), 5.48 (ddd,J = 9.5, 8.1, 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.39 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 3.20 (dd,J = 13.9, 9.6 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H20F3N4O2S:437.12536;実測値:437.12497.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.64 (m, 2H), 7.50 (tt, J =9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 5.47 (ddd, J = 9.6, 8.0, 5.6 Hz, 1H),3.78 (s, 2H), 3.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 2H), 3.19 (dd,J = 13.8, 9.6 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H19F2N4OS:389.12421;実測値:389.12411.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (ddd,J = 8.7, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz,4H), 5.46 (ddd, J = 9.3, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 13.9, 5.7 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 13.8, 9.6 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H19F4N4O2S:455.11594;実測値:455.11580.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 1.1 Hz, 2H), 8.35 (s,1H), 7.34 (s, 4H), 5.51 (ddd, J = 9.2, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.43 (dd,J = 13.9, 5.5 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 13.9, 9.7 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C21H19F6N4OS:489.11783;実測値:489.11754.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.99-7.84 (m, 2H), 7.75-7.59 (m, 2H), 7.49 (dddd, J = 8.3,3.3, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 9.7, 5.7 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H15F4N4O2S:451.08464;実測値:451.08474.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 7.76 (tt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.43-7.35(m, 6H), 5.64 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.52 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz,1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H23N4OS:367.15871;実測値:367.15922.
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.02-7.95 (m, 1H), 7.84 (tt, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (tt, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.66 (dd, J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H),3.55 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H19ClF3N4O2S:471.0689;実測値:471.0689.HPLC:99.1% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 7.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H),6.79-6.64 (m, 2H), 6.58 (s, 4H), 4.84 (ddd, J = 9.0, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 3.26 (s,2H), 2.73 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H20ClN4OS:387.1046;実測値:387.1038.HPLC:99.9% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.10-8.01 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 4H), 5.64(dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 3.27-3.20(m, 1H), 1.91 (s, 3H). HRMS (ESI):m/z[M+H]+計算値C20H20F3N4O2S:437.1259;実測値:437.1251.HPLC:95.7% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15-8.03 (m, 2H), 7.81-7.73 (m,2H), 7.58-7.49 (m, 4H), 5.55 (ddd, J = 9.9, 8.3, 5.3 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 13.8,5.3 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H16F3N4O2S:433.0946;実測値:433.0937.HPLC:97.5% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.61-7.45 (m,3H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.27-7.15 (m, 2H), 5.46 (ddd, J = 9.6, 8.2, 5.6 Hz, 1H),3.38 (dd, J = 13.8, 5.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.8, 9.6 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C18H18N3OS:324.1171;実測値:324.1161.HPLC:98.3% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 9.01 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.68 (ddd, J = 8.6, 1.4,0.7 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 8.6, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddt, J = 8.4, 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.38(m, 4H), 5.75 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz,1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 1.93 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C22H22N5OS:404.1545;実測値:404.1534.HPLC:99% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.80 (td, J = 1.5,0.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 2.3, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.1 Hz, 4H), 5.49 (ddd, J = 9.7, 8.1, 5.6 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 5.8 Hz, 3H), 3.92 (s,4H), 3.42 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 13.9, 9.7 Hz, 1H), 1.80 (s,3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+:451.14;HPLC:100%(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.10-8.01 (m, 2H), 7.45 (ddt, J = 7.8, 2.0, 1.0 Hz, 2H),7.37 (s, 4H), 5.64 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 13.9,6.3 Hz, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 1.91 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C18H20N5OS:353.1310;実測値:354.1389.HPLC:95.3% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H),8.25 (ddd, J = 7.8, 1.8, 0.5 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.64-7.47(m, 2H), 6.96-6.79 (m, 2H), 6.51-6.36 (m, 2H), 5.45-5.25 (m, 1H), 4.87 (s, 2H),3.14 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.9, 9.1 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H18F3N4O2S:423.1103;実測値:423.1094.HPLC:97.2% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.37-8.19 (m, 1H), 7.79-7.73 (m,2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 5.59 (ddd, J = 9.9,8.3, 5.4 Hz, 1H), 3.61-3.38 (m, 2H), 1.77 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H16F3N4O2S:433.0946;実測値:433.0935.HPLC:95.2% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.2 Hz,1H), 8.09 (s, 2H), 7.99-7.85 (m, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.36 (s, 4H), 5.48 (ddd,J = 9.5, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 1.80 (s,3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H21N4OS:353.1436;実測値:353.1442.HPLC:98.8% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.24-7.16(m, 1H), 5.48 (ddd, J = 9.6, 8.1, 5.5 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H),3.19 (dd, J = 13.9, 9.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H17N4OS:349.1123;実測値:349.1117.HPLC:98.8% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.10 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.79-8.69 (m, 2H), 8.32 (ddd,J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H),6.49-6.41 (m, 2H), 5.38-5.21 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.02-2.89(m, 1H), 1.81 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C17H18N5OS:340.11232;実測値:340.1126.HPLC:95.1% (AUCの%).
表題化合物は、40000;(S)-N-(2-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)アセトアミドに由来する。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18-8.07 (m, 2H), 8.07-7.92(m, 2H), 7.23 (s, 4H), 5.46 (ddd, J = 9.5, 8.0, 5.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.16(dd, J = 13.9, 9.6 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C22H22F3N4O3S:479.1365;実測値:479.1363.HPLC:98.5% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 2H), 8.04-7.96 (m,2H), 7.23 (s, 4H), 5.46 (ddd, J = 9.6, 8.0, 5.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.16 (dd,J = 13.9, 9.6 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H20N5OS:378.1389;実測値:378.1381.HPLC:90% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.23-8.17 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (ddd,J = 8.0, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.65 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 4.07 (s,2H), 3.53 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.55 (q, J = 1.8 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C21H22F3N4OS:435.1466;実測値:435.1464.HPLC:100% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.32-8.20 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.65(dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.55 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 1H), 3.27 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H19F4N4OS:439.1216;実測値:439.1219.HPLC:100% (AUCの%).
a.N-(5-アミノ-1-(5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ペンチル)アセトアミド(40074)
1H NMR(400 MHz,メタノール-d4) δ 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.07-8.00 (m, 2H), 5.33 (dd, J= 8.8, 6.0 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (ddt, J = 13.6, 9.4, 6.2 Hz,1H), 2.04 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 2H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C14H20N5O2:290.1617;実測値:290.1608.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.96 (dd, J = 2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H),7.66-7.57 (m, 3H), 7.53-7.46 (m, 2H), 5.49-5.35 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 1.80 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H17N4O2:333.1352;実測値:333.1338.HPLC:97.7% (AUCの%).
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.05-7.95 (m, 2H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.38 (s, 4H), 5.56(dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.44 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.29-3.23(m, 1H), 1.94 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H21N4O2:337.16590;実測値:337.16556.
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 8.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (brs, 3H), 7.54 (s, 2H), 7.46(s, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H),3.97 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 1.83 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H23N4O3:367.1770;実測値:367.1759;MS(MM):m/z 367.0[M-HCl]+;HPLC:92.3(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 5H), 7.83-7.78 (m,1H), 7.36-7.35 (m, 4H), 5.41-5.35 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.19-3.14(m, 1H), 1.82 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H19F4N4O3:439.1393;実測値:439.1384;MS (MM):m/z = 439.1[M-HCl]+;HPLC:97.4(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (brs, 3H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H),5.42-5.36 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 1.82 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H20F3N4O3:421.1488;実測値:421.1481;MS (MM): m/z = 421.1[M-HCl]+;HPLC:98.8(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (brs, 3H), 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.39-7.33 (m,4H), 5.39-5.38 (m, 1H), 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.20-3.15 (m,1H), 1.83 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H20FN4O2:355.1570;実測値:355.1559;MS (MM): m/z = 355.1[M-HCl]+;HPLC:96.8(AUCの%).
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 8.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34-8.28 (m, 4H), 8.22 (s, 1H),8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 4H), 5.44-5.36 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 1.83 (s, 3H);HRMS (ESI):m/z [M+H]+計算値C20H20F3N4O2:405.1538;実測値:405.1540;MS (MM): m/z = 405.1[M-HCl]+;HPLC:98.6(AUCの%).
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 8.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.38 (brs, 3H), 8.06-8.01 (m, 1H),7.83 (brs, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 5.41-5.33 (m, 1H), 3.97 (s,2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 1.83 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H19F2N4O2:373.1476;実測値:373.1465;MS (MM): m/z = 373.1[M-HCl]+;HPLC:97.8(AUCの%).
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 8.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.77 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 4H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.29-3.21(m, 1H), 1.80 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H16FN4O2:351.1257;実測値:351.1255;HPLC:97.1(AUCの%).
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.47-5.46(m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1.81 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C18H16N5O2:334.1304;実測値:334.1294;HPLC:93.0(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 8.58-8.54 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 5.61 (dd,J = 9.2, 6.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.48 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 1H), 3.29-3.25 (m,1H), 1.94 (s, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C21H19F6N4O2:473.14067;実測値:473.14081.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16-7.86 (m, 2H), 7.68 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 3H), 5.42 (s, 1H), 3.65 (s, 2H),3.55-3.37 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.93-1.26 (m, 5H), 1.41-0.70 (m, 5H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C25H28F3N4O2S:505.1807;実測値:505.1883. HPLC:99.69%(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.87-7.70 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.26-7.18(m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.73 (q, J = 7.2 Hz,1H), 3.83 (s, 2H), 3.39 (dt, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.63 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 0.90 (td, J = 7.4, 5.2 Hz, 3H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C22H24F3N4O2S:465.1494;実測値:465.1564. HPLC:94.16%(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,クロロホルム-d) δ 7.82-7.62 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 0.8, 0.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 5.60 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.31 (p, J = 1.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 1H), 0.86 (dd, J = 4.5, 2.9 Hz, 2H), 0.70 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz,2H). HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C22H22F3N4O2S:463.1337;実測値:463.1410. HPLC:100%(AUCの%).
次いで、41791を、以下のとおりSFC精製に供した:カラム:Chiral Pak IA(20×250)mm 5mm;共溶媒(チャネルB)-0.4%DEA含有CH3OH;共溶媒の%-45%;合計流量-70g/分;検出UV-265nm;ABPR-100Bar;カラムオーブン温度-周辺温度;ラン時間-5分;チャネルA-超臨界流体CO2;溶解性-CH3OH。2種の鏡像異性体を収集し、立体化学を任意で割り当てた。
ピーク1:41891を、オフホワイト色固体として単離した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H)7.94(s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.24 (s, 4H), 5.49-5.43 (m, 1H),3.69 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 1.81 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z[M+H]+計算値C20H20F3N4O2S:437.1259;実測値:437.1259;MS (MM): m/z = 437.1[M+H]+;HPLC:97.9(AUCの%).
ピーク2:41892を、オフホワイト色固体として単離した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.24 (s, 4H), 5.48-5.43 (m, 1H),3.69 (s, 2H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 1.81 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z[M+H]+計算値C20H20F3N4O2S:437.1259;実測値:436.1255;MS (MM): m/z = 437.1[M+H]+;HPLC:96.0(AUCの%).
0℃で、tert-ブチル=(S)-(2-(4-シアノフェニル)-1-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)カルバマート(1、280mg、0.64mmol)のTHF(10mL)溶液に、60%NaH(77mg、1.94mmol)を、2分かけて少しずつ加え、同温度で30分間撹拌した。0℃で、これに、EtI(0.12mL、1.62mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物をCH3OH(1mL)でクエンチした。その後、溶媒を減圧除去して租生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%-20%EtOAc-ヘキサンで溶出)で精製して、tert-ブチル=(S)-(2-(4-シアノフェニル)-1-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)(エチル)カルバマートを固体として収率37%で得た。MS(MM):m/z=461.0[M-tBu]+.
0℃で、tert-ブチル=(S)-(2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-1-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)(エチル)カルバマート(3、45mg、0.07mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、TFA(0.13mL、0.18mmol)を1分かけて滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物の揮発分を減圧除去し、CH2Cl2を用いて共沸除去(2×10mL)して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、(S)-2-(4-(アミノメチル)フェニル)-N-エチル-1-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エタン-1-アミンのトリフルオロ酢酸塩を半固体として7%収率で得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28-5.24(m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 2H),1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H);MS (MM): m/z = 423.1[M-TFA]+;HPLC:>99(AUCの%).
a.N-(2-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)アセトアミド塩酸塩(41206)
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (brs, 3H), 8.08-8.05 (m, 1H),7.85-7.83 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.51-5.45 (m, 1H), 3.99 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 1.80 (s, 3H);HRMS (ESI):m/z [M+H]+計算値C19H19F2N4OS:389.1248;実測値:389.1249;MS (MM): m/z = 389.1[M-HCl]+;HPLC:94.3(AUCの%).
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (brs, 3H), 7.52-7.43 (m, 3H),7.38 (s, 4H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.08 (d, J = 5.7 Hz,2H), 3.84 (s, 3H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 1.81 (s, 3H);HRMS (ESI):m/z [M+H]+計算値C20H23N4O2S:383.1542;実測値:383.1538;MS (MM): m/z = 383.0[M-HCl]+;HPLC:91.2(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (brs, 3H), 7.79 (d, J = 1.6Hz, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H), 5.52-5.46 (m, 1H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 1.81 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C19H20FN4OS:371.1342;実測値:371.1339;MS (MM): m/z = 371.0 [M-HCl]+;HPLC:91.2(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 5H), 7.96 (d, J =4.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 4H), 5.53-5.47 (m, 1H), 3.99 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 1.81 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z[M+H]+計算値C20H18F3N4OS:421.1310;実測値:421.1307;MS (MM): m/z = 421.0[M-HCl]+;HPLC:91.8(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (brs, 3H), 7.56 (s, 2H)7.38(s, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 5.50-5.44 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.44-3.40 (m,1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.80 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C21H25N4OS:381.1749;実測値:381.1745;MS (MM): m/z = 381[M-HCl]+;HPLC:95.2%(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (brs, 3H), 8.27(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 4H), 5.53-5.47 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.46-3.37(m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 1.82 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H19BrF3N4OS:499.0415;実測値:499.0387;MS (MM): m/z = 501[M-HCl]+;HPLC:92.7(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ: 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (brs, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 5.53-5.49 (m, 1H), 4.00-3.99 (m, 2H), 3.46-3.41(m, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)1.81 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C21H22F3N4OS:435.1466;実測値:435.1463;MS (MM): m/z = 435[M-HCl]+;HPLC:>99(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24(brs, 4H), 8.11 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 5.53-5.47 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.46-3.41(m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 1.81 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C20H19ClF3N4OS:455.0920;実測値:455.0915;MS (MM): m/z = 455.2[M-HCl]+;HPLC:>99(AUCの%).
(S)-N-(1-(5-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(4-シアノフェニル)エチル)アセトアミド(8、0.60mmol)、K2CO3(251mg、1.81mmol)、及び相当するボロン酸(9、0.72mmol)を、1,4-ジオキサン(9mL)と水(1mL)の混合物に溶解させ、この溶液をアルゴンガスで20分間脱気した。これに、PdCl2(dppf)(0.06mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで75%-80%EtOAC/ヘキサンを用いて溶出させて精製し、中間体10をオフホワイト色固体として得た。MS(MM):m/z=511.2[M+H]+。中間体10及び11は、最終化合物の合成の一般手順に従って、次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18(s, 4H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 6H), 5.55-5.49 (m, 1H), 3.99 (s, 2H),3.48-3.45 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 1.82 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C26H22F4N4OS:515.1529;実測値:515.1513;MS (MM): m/z = 515[M+H]+;HPLC:98.9(AUCの%).
a.中間体4の調製
(S)-N-(2-(4-シアノフェニル)-1-(5-(5-(トリフルオロメチル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)アセトアミド(3、250mg、0.50mmol)、ラネー-Ni(20mg)、及びBoc-無水物(0.23mL、1.00mmol)をCH3OH(30mL)に溶解させ、この溶液を、室温で16時間、H2風船圧下に維持した。反応混合物を、セライト床のパッドでろ過し、CH3OH(50mL)で洗い、濾液を減圧濃縮して、tert-ブチル=(S)-(4-(2-アセトアミド-2-(5-(5-(トリフルオロメチル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)ベンジル)カルバマート(4、収率99%)を液体として得た。MS(MM):m/z=601[M+H]+。
tert-ブチル=(S)-(4-(2-アセトアミド-2-(5-(5-(トリフルオロメチル)-2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)ベンジル)カルバマート(4、250mg、0.50mmol)、10%Pd/C(50%湿潤)(50mg)のCH3OH(30mL)溶液を、室温で4時間、H2風船圧下に維持し、3時間撹拌した。反応混合物を、セライト床のパッドでろ過し、CH3OH(50mL)で洗い、濾液を減圧濃縮して、tert-ブチル=(S)-(4-(2-アセトアミド-2-(5-(3-シクロヘキシル-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)ベンジル)カルバマート(5、250mg、81%)を液体として得た。MS(MM):m/z=603[M+H]+。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (brs, 3H), 8.07 (d, J = 4.4Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 4H), 5.52-5.48 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.46-3.42(m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 7H), 1.56-1.44 (m,2H), 1.40-1.23 (m, 4H);HRMS (ESI): m/z [M+H]+計算値C26H30F3N4OS:503.2092;実測値:503.2080;MS (MM): m/z = 503[M-HCl]+;HPLC:91.4(AUCの%).
a.N-(2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-1-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)アセトアミド(42320)
(S)-N-(2-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)アセトアミド(SRI-40000、200mg、0.45mmol)の86%ギ酸(2mL、44.8mmol)溶液に、37%ホルムアルデヒド(1mL、13.43mmol)を1分かけて滴下し、80℃で6時間撹拌した。反応混合物を、氷冷した水(20mL)で希釈し、2NのNaOH溶液でpH14まで塩基性にし、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、有機層を水(30mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%-30%CH3OH/CH2Cl2で溶出)により精製して、(S)-N-(2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-1-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)アセトアミドをオフホワイト固体として、収率31%で得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.72-7.68(m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 4H), 5.51-5.46 (m, 1H), 3.52 (s, 2H),3.41-3.36 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.80 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z[M+H]+計算値C22H24F3N4O2S:465.1572;実測値:465.1565;MS (MM): m/z = 465.0[M+H]+;HPLC:98.1(AUCの%).
tert-ブチル=(S)-(4-(2-アセトアミド-2-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)ベンジル)(メチル)カルバマート(2、100mg、0.18mmol)のCF3CH2OH(2mL)溶液に、TMSCl(0.03mL、2体積)を、室温で1分かけて滴下し、同温度で16時間撹拌した。その後、揮発分を減圧除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、MSに連動させたHPLC(HPLC法:LUNA C18@10μm(21.2×250mm、10μm);移動相、A=0.05%TFA含有H2O及びB=CH3CN;流速:20mL/分、注入量:500μL、ラン時間:20分、勾配:90-15%A、10-85%B(0.0-15分);UV検出220nm)により精製し、得られた純粋画分を濃縮し、飽和NaHCO3溶液(3mL)で塩基性にし、CH2Cl2(2×3mL)で抽出し、分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(S)-N-(2-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-1-(5-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)アセトアミドを液体として収率22%で得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 4H), 6.23-6.12 (m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.93 (s, 3H);MS (MM):m/z = 451.0 [M+H]+;HPLC:>99(AUCの%).
中間体1のTHF(25mL)溶液に、-40℃で、60%水素化ナトリウム(6当量)を3分かけて少しずつ加え、同温度で30分間撹拌した。これに、-40℃で、ヨウ化メチル(10当量)を滴下し、室温で4時間撹拌した。反応混合物をCH3OH(5mL)でクエンチし、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%~30%EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製して、相当する中間体2を得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6-VT) δ: 8.18 (brs, 3H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H),7.70-7.66 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 4H), 6.26-6.24 (m, 1H),3.98 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.95 (s, 3H);MS (MM): m/z = 451[M-HCl]+;HPLC:97.3(AUCの%).
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6-VT) δ: 8.56 (s, 2H), 8.27-8.18 (m, 4H), 7.42 (s, 4H), 6.32 (m,1H), 4.0.3 (s, 2H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.99 (s, 3H);HRMS (ESI): m/z[M+H]+計算値C22H21F6N4OS:503.134;実測値:503.1338;MS (MM): m/z = 503[M-HCl]+;HPLC:98.4%(AUCの%).
化合物35を、どちらも精製タンパク質成分(潜在性TGFβ及びTSP1またはTSP1処理した細胞の馴化培地中)を用いたELISA系アッセイでTGF-β阻害能力について評価した。簡単に述べると、化合物35は、1pm、50pm、及び100pmで、それぞれ、15%、67%、及び67%阻害を示した。
代表的なチアジアゾール類似体(表i及び表ii)及びオキサジアゾール類似体(表ii)の阻害活性のまとめを以下に示す。
表I.
表II.
初期スクリーニングのため、ELISA系スクリーニングアッセイを使用した。このアッセイでは、精製ヒト血小板TSP-1を化合物とともにインキュベートし、次いで組換え潜在性TGF-β1(R&D Systemsから購入)とともにインキュベートした。活性は、活性TGF-βのみを検出する市販のELISA(R&D Systems)で測定される。化合物の存在下での活性を、阻害化合物なしのTSP-1+潜在性TGF-β試料における活性と比較する(Lu et al.(2016)Am J Pathol 186:678-690)。
図1Aを参照して、MSCを、基本(対照)培地中、集密状態まで増殖させた。細胞を、対照増殖培地、骨形成培地、あるいはTGF-β(5ng/mL)、または抽出したTSP1(10nM)、TSP1+LSKL(25μM)、TSP1+SLLK(25μMの対照ペプチド)、もしくはTSP1+抗TGF-β(5μg/mL)を含む骨形成培地で処理した。20日間毎日、培地を供給した。アルカリホスファターゼ染色は、3つ組のウェルの代表例である。
図2A及び図2Bを参照して、CAGヒト骨髄腫細胞をSCIDマウスの脛骨内髄腔に注射した。2週間後、腫瘍を生物発光により画像化し、血清lgカッパレベルを測定した。マウスを、lgカッパレベルが等しくなるように無作為に分けた。浸透圧ポンプを皮下移植し、生理食塩水またはLSKLペプチド(30mg/kg/日)を送達した(n=10/群)。処置の2週目及び4週目に、腫瘍を画像化し、血清lgカッパレベルを測定した。データは、平均±SEMである。生物発光;*p=0.019、ANOVA、血清カッパ;p=0.037、t検定。
図3A~Cを参照して、処置の4週目、CAG MM細胞を注射したマウス由来の脛骨を、固定し、ホスホル-Smad2に対する抗体で染色した。左パネルは、生理食塩水処置した2匹の異なるマウスのものであり、右パネルはLSKL処置したマウスのものである。褐色染色の画素を、動物1匹あたり4つの視野で定量した。1群あたり5~6匹の動物を分析した。データは、陽性染色の閾値を超える面積パーセントである(図3A)。図3Bは、平均±SEMを表し、図3Cは、個別データを示す。P=0.004。
図4Aを参照して、CAG MM細胞を、LSKLまたはSLLKありまたはなしで30nMのTSP1とともに6時間インキュベートした。細胞溶解液を、ホスホル-Smad2に対して免疫ブロッティングした。ブロットを剥がし、全Smad2/3及びGAPDHについてリプローブした。結果は、GAPDHに対して正規化されている(未処理の対照=1)。LSKLは、TSP1誘導型処理、すなわち活性TGF-βで処理した細胞中のルシフェラーゼ活性を低下させる(図示せず)。
a.配合物調製
ボルテックス及び超音波処理を加えながら、5.68mgの化合物番号42140に1.136mLのNMPを加えることにより、NMP原液を調製し、濃度5mg/mLの42140:01の溶液を得た。次に、静脈内配合物を調製するため、5mg/mL原液0.100mLを、新たなバイアルに入れた。ボルテックス及び超音波処理を加えながら、0.100mLのNMP及び0.400mLのPEG400を加え、続いて、ボルテックス及び超音波処理を加えながら0.400mLの生理食塩水を加えた。これにより、化合物番号42140:01の濃度が0.5mg/mLである最終溶液を得た。あるいは、経口配合物を調製するため、0.200mLの5mg/mL原液を、新たなバイアルに入れた。ボルテックス及び超音波処理を加えながら、0.400mLのPEG400を加え、続いて、ボルテックス及び超音波処理を加えながら0.400mLの生理食塩水を加えた。これにより、化合物番号42140:01の濃度が1.0mg/mLである最終溶液を得た。
表1
表1(続き)
簡単に述べると、化合物の原液を100%アセトニトリルで希釈することにより、所望の系列濃度の作業溶液を得た。作業溶液3μL(5、10、20、50、100、500、1000、5000、10000ng/mL)を、ブランクCD1マウス血漿30μLに加え、合計体積33μLで0.5~1000ng/mL(0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000ng/mL)の較正標準を得た。較正曲線に使用されるこれらとは別に、血漿について1ng/mL、2ng/mL、5ng/mL、50ng/mL、及び800ng/mLで5つの品質管理試料を調製した。これらのQC試料は、分析日に、較正標準と同様に調製した。
a.配合物調製
ボルテックス及び超音波処理を加えながら、10.46mgの化合物番号42320に2.092mLのNMPを加えることにより、NMP原液を調製し、濃度5mg/mLの42140:01の溶液を得た。次に、静脈内配合物を調製するため、5mg/mL原液0.100mLを、新たなバイアルに入れた。ボルテックス及び超音波処理を加えながら、0.100mLのNMP及び0.400mLのPEG400を加え、続いて、ボルテックス及び超音波処理を加えながら0.400mLの生理食塩水を加えた。これにより、化合物番号42320:01の濃度が0.5mg/mLである最終溶液を得た。あるいは、経口配合物を調製するため、0.200mLの5mg/mL原液を、新たなバイアルに入れた。ボルテックス及び超音波処理を加えながら、0.400mLのPEG400を加え、続いて、ボルテックス及び超音波処理を加えながら0.400mLの生理食塩水を加えた。これにより、化合物番号42320:01の濃度が1.0mg/mLである最終溶液を得た。
表7.
表7(続き)
簡単に述べると、化合物の原液を100%アセトニトリルで希釈することにより、所望の系列濃度の作業溶液を得た。作業溶液3μL(5、10、20、50、100、500、1000、5000、10000ng/mL)を、ブランクCD1マウス血漿30μLに加え、合計体積33μLで0.5~1000ng/mL(0.5、1、2、5、10、50、100、500、1000ng/mL)の較正標準を得た。較正曲線に使用されるこれらとは別に、血漿について1ng/mL、2ng/mL、5ng/mL、50ng/mL、及び800ng/mLで5つの品質管理試料を調製した。これらのQC試料は、分析日に、較正標準と同様に調製した。
a.実験方法
動物:種及び品質レベル:SDラット、SPFグレード;性別及び頭数:オス、12匹;購入時の体重範囲:260~280g;企業証明番号:SCXX(zhe)2018-0001、Zhejiang Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd。
表14.
表15.
表16.
実験中の動物の臨床的観察:実験中、全ての実験ラットにおいて、明らかな身体的及び行動的異常はなかった。
表17.
表18.
表19.
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕以下:
式中、nは、1、2、3、及び4から選択され;
qは、0及び1から選択され;
Xは、O及びSから選択され;
R 1 は、C1-C8アルキル及びCy 1 から選択され;
ここで、Cy 1 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 2 は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;
R 3 は、NR 20a R 20b 、NHCOR 21 、NHPG 1 、及びAr 1 から選択され;
ここで、PG 1 は、アミン保護基であり;
R 20a 及びR 20b はそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy 2 、及びアミン保護基から選択され;
Cy 2 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 21 は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
Ar 1 は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH 2 ) m NH 2 、-(CH 2 ) m (C1-C4アルキルアミノ)、-(CH 2 ) m [(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]、-(CH 2 ) m NH(C=O)(C1-C4アルキル)、-(CH 2 ) m N(C1-C4アルキル)(C=O)(C1-C4アルキル)、及びCy 5 から選択され;
mは、0及び1から選択され;
Cy 5 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 4a 及びR 4b はそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択されるか;
あるいは、R 4a 及びR 4b はそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4個の非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 5a 及びR 5b はそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy 3 から選択され;
ここでCy 3 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 6 は、C1-C4アルキル及びCy 4 から選択され;ならびに
ここで、Cy 4 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ、及びCy 6 から選択され、
Cy 6 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される;
から選択される式により表される構造を有する化合物、またはその薬学上許容される塩。
〔2〕R 3 は、NR 20a R 20b 、NHCOR 21 、及びAr 1 から選択され;
Ar 1 は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ1~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH 2 ) m NH 2 、-(CH 2 ) m (C1-C4アルキルアミノ)、及び-(CH 2 ) m [(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択され;ならびに
Cy 4 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕R 1 は、メチルである、前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕R 3 は、NR 20a R 20b 及びAr 1 から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔5〕Ar 1 は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ1~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH 2 ) m NH 2 、-(CH 2 ) m (C1-C4アルキルアミノ)、-(CH 2 ) m [(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]、-(CH 2 ) m NH(C=O)(C1-C4アルキル)、-(CH 2 ) m N(C1-C4アルキル)(C=O)(C1-C4アルキル)、及びCy 5 から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔6〕以下から選択される式により表される構造を有する、前記〔1〕に記載の化合物:
〔7〕以下の式により表される構造を有する、前記〔1〕に記載の化合物:
〔8〕以下の式により表される構造を有する、前記〔7〕に記載の化合物:
〔9〕以下の式により表される構造を有する、前記〔7〕に記載の化合物:
〔10〕以下:
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である、前記〔7〕に記載の化合物。
〔11〕以下の式により表される構造を有する、前記〔1〕に記載の化合物:
〔12〕以下:
から選択される化合物、またはその薬学上許容される塩である、前記〔0〕に記載の化合物。
〔13〕治療上有効量の前記〔1〕に記載の少なくとも1種の化合物、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
〔14〕対象においてTGF-β活性と関連した障害を治療する方法であって、以下:
式中、nは、1、2、3、及び4から選択され;
qは、0及び1から選択され;
Xは、O及びSから選択され;
R 1 は、C1-C8アルキル及びCy 1 から選択され;
ここで、Cy 1 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 2 は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;
R 3 は、NR 20a R 20b 、NHCOR 21 、NHPG 1 、及びAr 1 から選択され;
ここで、PG 1 は、アミン保護基であり;
R 20a 及びR 20b はそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy 2 、及びアミン保護基から選択され;
Cy 2 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 21 は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
Ar 1 は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH 2 ) m NH 2 、-(CH 2 ) m (C1-C4アルキルアミノ)、-(CH 2 ) m [(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]、-(CH 2 ) m NH(C=O)(C1-C4アルキル)、-(CH 2 ) m N(C1-C4アルキル)(C=O)(C1-C4アルキル)、及びCy 5 から選択され;
mは、0及び1から選択され;
Cy 5 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 4a 及びR 4b はそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択されるか;
あるいは、R 4a 及びR 4b はそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4個の非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 5a 及びR 5b はそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy 3 から選択され;
ここで、Cy 3 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 6 は、C1-C4アルキル及びCy 4 から選択され;ならびに
ここで、Cy 4 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ、及びCy 6 から選択され、
Cy 6 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される、
から選択される式で表される構造を有する少なくとも1種の化合物またはその薬学上許容される塩の有効量を前記対象に投与する工程を含む、方法。
〔15〕R 3 は、NR 20a R 20b 、NHCOR 21 、及びAr 1 から選択され;
Ar 1 は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ1~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH 2 ) m NH 2 、-(CH 2 ) m (C1-C4アルキルアミノ)、及び-(CH 2 ) m [(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択され;ならびに
Cy 4 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される、前記〔14〕に記載の方法。
〔16〕前記障害は、がん、線維性障害、または免疫機能不全である、前記〔14〕に記載の方法。
〔17〕前記対象は、前記投与工程の前に、前記障害を治療する必要があると診断されている、前記〔14〕に記載の方法。
〔18〕前記疾患の治療を必要としている対象を同定する工程をさらに含む、前記〔14〕に記載の方法。
〔19〕対象においてTGF-β活性を阻害する方法であって、以下の式:
式中、nは、1、2、3、及び4から選択され;
qは、0及び1から選択され;
Xは、O及びSから選択され;
R 1 は、C1-C8アルキル及びCy 1 から選択され;
ここで、Cy 1 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 2 は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;
R 3 は、NR 20a R 20b 、NHCOR 21 、及びAr 1 から選択され;
ここで、R 20a 及びR 20b はそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy 2 、及びアミン保護基から選択され;
Cy 2 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 21 は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
Ar 1 は、存在する場合は、アリール及びヘテロアリールから選択され、かつ1~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、-(CH 2 ) m NH 2 、-(CH 2 ) m (C1-C4アルキルアミノ)、及び-(CH 2 ) m [(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノ]から選択されるが、ただし、Ar 1 は、存在する場合は、-(CH 2 ) m NH 2 及び-(CH 2 ) m (C1-C4アルキルアミノ)から選択される少なくとも1つの非水素基で置換され;
ここで、mは、0及び1から選択され;
R 4a 及びR 4b はそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択されるか;
あるいは、R 4a 及びR 4b はそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4個の非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 5a 及びR 5b はそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy 3 から選択され;
ここで、Cy 3 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R 6 は、C1-C4アルキル及びCy 4 から選択され;ならびに
ここで、Cy 4 は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル、C2-C7ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH 2 、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルコキシハロアルキル、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択される、
で表される構造を有する少なくとも1種の化合物またはその薬学上許容される塩の有効量を前記対象に投与し、それにより前記対象においてTGF-β活性を阻害する工程を含む、方法。
〔20〕前記障害は、がん、線維性障害、または免疫機能不全である、前記〔19〕に記載の方法。
Claims (15)
- 以下の式:
Xは、O及びSから選択され;
R1は、C1-C8アルキル及びCy1から選択され;
ここで、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R2は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;
R3は、NR20aR20b、NHCOR21、及びNHPG1 から選択され;
ここで、PG1は、アミン保護基であり;
R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、及びアミン保護基から選択され;
Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R4a及びR4bはそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択されるか;
あるいは、R4a及びR4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4個の非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy3から選択され;
ここでCy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;及び
ここで、アミン保護基はそれぞれ、独立して、カルボベンジルオキシ、p-メトキシベンジルカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバマート、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシフェニル、トシル、及び4-ニトロベンゼンスルホニルから選択され、
により表される構造からなる化合物、またはその薬学上許容される塩。 - R3は、NR20aR20b 及びNHCOR21 から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3は、NR20aR20b である、請求項1に記載の化合物。
- 治療上有効量の請求項1に記載の少なくとも1種の化合物、及び薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
- 対象においてTGF-β活性と関連した障害を治療するための、以下の式:
Xは、O及びSから選択され;
R1は、C1-C8アルキル及びCy1から選択され;
ここで、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R2は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;
R3は、NR20aR20b、NHCOR21、及びNHPG1 から選択され;
ここで、PG1は、アミン保護基であり;
R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、及びアミン保護基から選択され;
Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R4a及びR4bはそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択されるか;
あるいは、R4a及びR4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4個の非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy3から選択され;及び
ここで、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;及び
ここで、アミン保護基はそれぞれ、独立して、カルボベンジルオキシ、p-メトキシベンジルカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバマート、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシフェニル、トシル、及び4-ニトロベンゼンスルホニルから選択される、
で表される構造からなる少なくとも1種の有効量の化合物またはその薬学上許容される塩。 - R3は、NR20aR20b、及びNHCOR21 から選択される、請求項9に記載の化合物。
- 前記障害は、がん、線維性障害、または免疫機能不全である、請求項9に記載の化合物。
- 前記対象は、投与の前に、前記障害を治療する必要があると診断されている、請求項9に記載の化合物。
- 対象においてTGF-β活性を阻害するための、以下の式:
Xは、O及びSから選択され;
R1は、C1-C8アルキル及びCy1から選択され;
ここで、Cy1は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R2は、水素、C1-C4アルキル、及びアミン保護基から選択され;
R3は、NR20aR20b、及びNHCOR21 から選択され;
ここで、R20a及びR20bはそれぞれ、存在する場合は、独立して、水素、C1-C4アルキル、Cy2、及びアミン保護基から選択され;
Cy2は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R21は、存在する場合は、C1-C4アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R4a及びR4bはそれぞれ、独立して、水素及びC1-C4アルキルから選択されるか;
あるいは、R4a及びR4bはそれぞれ、任意に共有結合して一緒になり、間にある原子と一緒になって、0~4個の非水素基で置換された三~七員のシクロアルキルを構成し、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;
R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素、C1-C4アルキル、及びCy3から選択され;及び
ここで、Cy3は、存在する場合は、C3-C8シクロアルキル及びアリールから選択され、かつ0~4個の非水素基で置換され、非水素基は、独立して、ハロゲン、-NH2、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ヒドロキシアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルアミノ、及び(C1-C4)(C1-C4)ジアルキルアミノから選択され;及び
ここで、アミン保護基はそれぞれ、独立して、カルボベンジルオキシ、p-メトキシベンジルカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバマート、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、p-メトキシフェニル、トシル、及び4-ニトロベンゼンスルホニルから選択される、
で表される構造からなる少なくとも1種の有効量の化合物またはその薬学上許容される塩。 - 前記対象は、TGF-β活性と関連した障害があると診断されている、請求項13に記載の化合物。
- 前記障害は、がん、線維性障害、または免疫機能不全である、請求項14に記載の化合物。
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